DE60217147T2

DE60217147T2 - Lactamderivate zur verwendung als humane 11cby rezeptorantagonisten

Info

Publication number: DE60217147T2
Application number: DE60217147T
Authority: DE
Inventors: Anne Sula Cambridge ARMSTRONG; Wolfgang Dieter HAMPRECHT; Martin Harlow JONES; Richard David Harlow WITTY; A. Kamal Research Triangle Park AL-BARAZANJI; Mohammad St. Andrew Street Hertford TADAYYON
Original assignee: SmithKline Beecham Ltd
Current assignee: SmithKline Beecham Ltd
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2007-10-31
Anticipated expiration: 2022-10-16
Also published as: IL161074A0; BR0213242A; IL160872A0; DE60217147D1; WO2003033476A1; ATE356119T1; CO5580778A2; JP2005508966A; NO20041504L; ZA200402672B; JP2005510487A; CZ2004498A3; GB0124627D0; RU2004110053A; MXPA04003534A; CA2463508A1; CN1596247A; NO20041503L; NZ531911A; HUP0402346A2

Description

Diese Erfindung betrifft neue Lactam-Derivate, die Antagonisten an den humanen 11CBy-Rezeptoren sind, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen und ihre Verwendung in der Therapie.
WO 01/21577 (Takeda) betrifft eine Verbindung der Formel:
worin Art eine cyclisch Gruppe ist, die Substituenten aufweisen kann, X ein Abstandhalter mit einer Hauptkette mit 1 bis 6 Atomen ist, Y eine Bindung oder ein Abstandhalter mit einer Hauptkette mit 1 bis 6 Atomen ist, Ar ein monocyclischer aromatischer Ring ist, der mit einem 4- bis 8-gliedrigen nicht-aromatischen Ring kondensiert sein kann und weitere Substituenten aufweisen kann; R¹ und R² unabhängig Wasserstoff oder eine Kohlenwasserstoff-Gruppe sind, die Substituenten aufweisen kann; R¹ und R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Heteroring bilden können, der Substituenten aufweisen kann; R² einen Spiroring zusammen mit Ar bilden kann; oder R² zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Heteroring bilden kann, der Substituenten aufweisen kann; oder ein Salz davon; und wobei die Verbindungen Antagonisten eines Melamin-konzentrierenden Hormons sind. Solche Verbindungen werden als nützlich zur Prävention oder Behandlung von Fettsucht vorgeschlagen.
Wir haben jetzt eine neue Gruppe von Verbindungen gefunden, die ein nützliches Aktivitätsprofil als Antagonisten des humanen 11CBy-Rezeptors (auch als MCHR1 bezeichnet), offenbart in Nature 400, 261-265 (1999), aufweisen.
Zusammenfassung der Erfindung
Die Erfindung stellt somit Verbindungen der Formel (I):
ein Salz oder Solvat davon bereit, worin:
M O oder CH₂ ist;
L eine 2- oder 3-gliedrige Alkylenkette ist, die an den Phenylring der Formel (I) über einen R⁶-Substituenten gebunden sein kann, der sich in der ortho-Stellung relativ zur Gruppe M befindet, unter Bildung einer bicyclischen Struktur;
worin M-L zusammen gegebenenfalls mit wenigstens einer Einheit substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Ethyl, Hydroxy und C_1-3-Alkoxy besteht;
(i) R¹ und R² jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Phenyl substituiert sein kann, und gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiertem C_3-6-Cycloalkyl besteht;
oder (ii) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bilden, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, die aus N, S und O ausgewählt sind, worin der 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Ring und der 7- bis 10-gliedrige bicyclische heterocyclische Ring. gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe, die aus Phenyl besteht, und aus einem bis vier C_1-3-Alkyl ausgewählt ist;
R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxy, C_1-2-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, C_2-3-Alkenyl, Benzyl und -C(R^a)NOR^b besteht, worin R^a und R^b jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Methyl, Methoxymethyl, Methoxymethoxy und Methoxyethoxy besteht, und n 1, 2, 3 oder 4 ist;
QY ein bicyclischer kondensierter heterocyclischer Ring ist, worin Q und Y jeweils ein Ring der bicyclischen kondensierten heterocyclischen Gruppe sind, worin der Y-Ring 1 bis 3 Stickstoffe enthält und an den Phenylring der Formel (I) über ein Stickstoffatom gebunden ist und der Q-Ring ein 5- oder 6-gliedriger Aryl- oder heterocyclischer Ring mit einer Gruppe ZR³ ist; Z an den Q-Ring gebunden ist;
Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer direkten Bindung, NH, NCH₃, O, S und CH₂ besteht; und
R³ eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, Alk-2-en-1-yl, Cycloalkyl und Cycloalk-2-en-1-yl besteht, worin das Aryl, Alk-2-en-1-yl, Cycloalkyl und Cycloalk-2-en-1-yl gegebenenfalls 1- bis 3-mal mit einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C_1-3-Alkyl-, Halogen-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- und Methylthio-Gruppen besteht.
Die Erfindung schließt auch Ausführungsformen zu (i) einer pharmazeutischen Formulierung, die eine Verbindung der Formel (I) umfaßt, (ii) zur Verwendung einer Verbindung der Formel (I) oder einer pharmazeutischen Formulierung, die die Formel (I) umfaßt, in der Therapie und (iii) zu Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) ein.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
In der vorliegenden Erfindung schließen Verweise auf Salze, wenn nicht anders angegeben, sowohl physiologisch akzeptable Salze als auch nicht-physiologisch akzeptable Salze von Verbindungen der Formel (I) ein. Die Verbindungen der Formel (I) und Salze davon können Solvate (z.B. Hydrate) bilden, und die Erfindung schließt alle solche Solvate ein.
Wie hier verwendet, bedeutet "eine Verbindung der Erfindung" oder eine Verbindung der Formel (I) eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon.
Wie hier verwendet, bedeutet der Begriff "gegebenenfalls", daß das anschließend beschriebene Ereignis (die Ereignisse) auftreten kann oder nicht, und schließt sowohl ein Ereignis (Ereignisse) ein, das auftritt, als auch Ereignisse ein, die nicht auftreten.
Der Begriff "Alkyl" als Gruppe oder Teil einer Gruppe (z.B. Alkoxy, Alkylamino, etc.) bezeichnet eine lineare oder verzweigte Alkyl-Gruppe. Das Alkyl enthält 1 bis 6 Kohlenstoffatome, wenn nicht anders angegeben. Beispiele für solche C_1-6-Alkyl-Gruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Neopentyl oder Hexyl ein.
Der Begriff "Alk-2-en-1-yl" bezeichnet eine lineare oder verzweigte C_3-6-Alk-2-en-1-yl-Gruppe.
Der Begriff "Cycloalkyl" bezeichnet nicht-aromatische monocyclische carbocyclische Ringe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, die mit einer Einheit substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxy, C_1-3-Alkoxy und Halogen besteht.
Der Begriff "Halogen" bezeichnet die Elemente Fluor, Chlor, Brom und Iod, wenn nicht anders angegeben.
Der Begriff "Cycloalk-2-en-1-yl" bezeichnet eine C_5-7-Cycloalk-2-en-1-yl-Gruppe.
Der Begriff "Aryl" bezeichnet bevorzugt Phenyl, aber schließt auch kondensierte Arylringe wie Naphthyl ein.
Die Begriffe "Heterocyclyl" und "heterocyclisch" bezeichnen ein Ringsystem, das aus C und wenigstens einem anderem Atom zusammengesetzt ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, aus N, O und S besteht. Heterocyclen können heteroaromatisch wie nach folgend definiert sein oder nicht. Mit anderen Worten sind heteroaromatische Verbindungen Heterocyclen, aber nicht alle Heterocyclylen sind heteroaromatisch.
Die Begriffe "Heteroaryl" und "heteroaromatisch" bezeichnen ein monocyclisches oder bicyclisches aromatisches Ringsystem, das aus C und wenigstens einem anderen Atom zusammengesetzt ist, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus N, O und S besteht.
Die Begriffe "Mitglieder" (und Varianten davon, z.B. "gliedrig") im Zusammenhang mit heterocyclischen oder Heteroaryl-Gruppen bezeichnen die gesamten Atome, Kohlenstoff und Heteroatome (N, O und/oder S), die den Ring bilden. So ist ein Beispiel für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring Piperidin, und ein Beispiel für einen 6-gliedrigen Heteroarylring ist Pyridin.
In Formel (I) ist M O oder CH₂. Am meisten bevorzugt ist M O.
L in Formel (I) ist eine 2- bis 3-gliedrige Alkylenkette (d.h. (CH₂)₂ oder (CH₂)₃). Bevorzugt ist L (CH₂)₂. Wenn die Gruppe L an den Phenylring der Formel (I) über einen Substituenten R⁶ gebunden ist, befindet sich R⁶ in der ortho-Stellung zur Gruppe M. Beispiele für die resultierende bicyclische Struktur schließen 1,4-Benzodioxan, Benzopyran, 1,2-Dihydrobenzopyran, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin und 1,2-Dihydronaphthalin ein.
In Formel (I) sind in (i) R¹ und R² jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Phenyl substituiert sein kann, und C_3-6-Cycloalkyl besteht, das gegebenenfalls mit 1 bis 4 C_1-6-Alkyl-Gruppen substituiert ist. Wenn R¹ und R² unabhängig C_1-6-Alkyl darstellen, dann schließen bevorzugte Beispiele für solche Gruppen R¹ und R² Methyl und Isopropyl ein.
Alternativ bilden in (ii) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring (der 1, 2 oder 3 Heteroatome enthält, die aus N, O und S ausgewählt sind), worin der 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Ring und der 7- bis 10-gliedrige bicyclische heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe, die aus Phenyl besteht, und 1 bis 4 C_1-3-Alkyl-Gruppen ausgewählt ist.
Wenn R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden oder angebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden, schließen Beispiele für solche Ringe Azetidinyl, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl ein, wobei die Ringe mit 1 bis 4 Methyl-Gruppen oder einer Phenyl-Gruppe substituiert sein können (z.B. Pyrrolidinyl, 2-Methylpyrrolidinyl, 2,5-Dimethylpyrrolidinyl, Piperidyl, 2-Methylpiperidinyl, 2,6-Dimethylpiperidinyl, 2,2,6,6-Tetramethylpiperidinyl oder 4-Phenylpiperidinyl).
Wenn R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom einen verbrückten heterocyclischen Ring bilden, schließen Beispiele für solche Gruppen 7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl oder 2-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-8-yl ein.
Bevorzugt ist die Gruppe NR¹R² eine tertiäre Amino-Gruppe; besonders bevorzugt ein 4- bis 8-gliedriger heterocyclischer Ring, der mit 1 bis 4 Methyl-Gruppen substituiert sein kann; oder ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus. In der am meisten bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist NR¹R² eine Pyrrolidinyl-Gruppe.
Jedes R⁶ ist gleich oder verschieden und ist unabhängig aus der Gruppe ausgewählt, die aus Hydroxy, C_1-2-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, C_2-3-Alkenyl, Benzyl und -C(R^a)NOR^b besteht, worin R^a und R^b jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Methyl, Methoxymethyl, Methoxymethoxy und Methoxyethoxy besteht. Typischerweise ist R⁶ ein Substituent des Phenylrings der Formel (I), der sich bevorzugt in der ortho-Stellung relativ zum Substituenten M befindet. Bevorzugte Beispiele für R⁶ schließen Hydroxy, Methoxy, Methoxymethoxy, Methoxyethoxy und Methoxymethyl ein. Am meisten bevorzugt ist R⁶ Methoxy. In der Formel ist n 1, 2, 3 oder 4.
QY ist ein bicyclischer kondensierter heterocyclischer Ring, worin Q und Y jeweils ein Ring aus der bicyclischen kondensierten heterocyclischen Gruppe sind, worin der Y-Ring 1 bis 3 Stickstoffe enthält und an den Phenylring der Formel (I) durch einen Stickstoff gebunden ist und der Q-Ring ein 5- oder 6-gliedriges Aryl oder Heteroaryl mit einer Gruppe ZR³ ist, die an den Q-Ring gebunden ist.
Die kondensierte bicyclische heterocyclische Gruppe QY ist bevorzugt ein 5,5-, 5,6-, 6,5- oder 6,6-bicyclisches heterocyclisches System.
In Gruppe QY ist Q zweckmäßig ein aromatischer Ring wie Benzol, Thiophen, Furan oder Pyridin. Y in QY ist über ein Stickstoffatom darin an den Rest des Moleküls in Formel (I) gebunden und enthält gegebenenfalls ein oder zwei weitere Stickstoffatome. Bevorzugt enthält der Ring auch eine Carbonyl-Gruppe benachbart zum verknüpfenden Stickstoffatom.
Wenn Y ein 5-gliedriger Ring ist, enthält er entweder zwei Carbonyl-Gruppen oder eine Carbonyl- und eine Methylen-Gruppe zusätzlich zum Stickstoffatom. Wenn Y ein 5-gliedriger Ring ist, dann ist Q bevorzugt ein Benzolring, und besonders bevorzugt ist QY ein Isoindol-1,3-dion.
Wenn Y ein 6-gliedriger Ring ist, enthält er bevorzugt eine Carbonyl-Gruppe und entweder zwei zusätzliche Stickstoffatome oder einen einzelnen zusätzlichen Stickstoff und eine Einheit, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Carbonyl, Thiocarbonyl und Methyliden besteht. Die Einheit kann gegebenenfalls mit einem Mitglied substituiert sein, das aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Methoxy, Methylthio und S(O)CH₃ besteht. Wenn Y ein 6-gliedriger Ring ist, ist Q bevorzugt ein Benzol- oder Thiophenring.
Beispiele für geeignete QY-Gruppen schließen Isoindol-1,3-dion, 2,3-Dihydro-isoindol-1-on, 3H-Benzo[d](1,2,3)triazin-4-on, 3H-Chinazolin-4-on, 1H-Chinazolin-2,4-dion, 3H-Thieno[2,3-d]-1-triazin-4-on, 3H-Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, 3H-Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on, 2-Thioxo-2,3-dihydro-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on und 2-Methylsulfanyl-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on ein.
Z ist aus der Gruppe ausgewählt, die aus einer direkten Bindung, NH, OCH₃, O, S und CH₂ besteht. Bevorzugt schließen Beispiele für geeignete Gruppen Z eine Bindung, Sauerstoff, Schwefel, CH₂ oder NH ein. Am meisten bevorzugt ist die Gruppe Z eine Bindung oder ein Sauerstoffatom.
R³ ist eine Gruppe, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, Alk-2-en-1-yl, Cycloalkyl und Cycloalk-2-en-1-yl besteht, worin das Aryl, Alk-2-en-1-yl, Cycloalkyl und Cycloalk-2-en-1-yl gegebenenfalls 1- bis 3-mal mit einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C_1-3-Alkyl, Halogen, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl und Methylthio-Gruppen besteht. Beispiele für geeignete Gruppen R³ schließen Phenyl ein, das gegebenenfalls mit ein oder zwei Gruppen substituiert ist, die ausgewählt sind aus Halogen (z.B. Fluor, Chlor oder Brom), Hydroxy, C_1-3-Alkoxy (z.B. Methoxy), C_1-4-Alkyl (z.B. Methyl, Ethyl, t-Butyl und Halogenalkyle wie Trifluormethyl) und Cyano. R³ kann auch C_5-7-Cycloalkyl (z.B. Cyclohexyl), C_5-7-Cycloalk-2- en-1-yl (z.B. Cyclohex-2-en-1-yl oder Cyclopent-2-en-1-yl) oder C_2-6-Alk-2-en-1-yl (z.B. 3-Methyl-prop-2-en-1-yl oder 2-Methyl-prop-2-en-1-yl) sein. Bevorzugt ist die Gruppe R³ Phenyl oder eine substituierte Phenyl-Gruppe; und am meisten bevorzugt ist R³ Phenyl.
Beispiele für geeignete bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen die hier in den Beispielen beschriebenen ein.
Spezifisch schließen die am meisten bevorzugten Verbindungen der Erfindung ein: 3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)phenyl]-7-phenyl-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on; 3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-6-phenyl-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on und physiologisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
Die Verbindungen der Formel (I) bilden Säureadditionssalze und können als solche dosiert werden. Zur Verwendung in der Medizin werden Säureadditionssalze einer Verbindung der Formel (I) diejenigen sein, die mit physiologisch akzeptablen anorganischen und organischen Säuren gebildet werden. Beispiele für solche geeigneten Säuren schließen Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Milchsäure, Maleinsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure und Weinsäure ein.
Andere Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) können jedoch in der Herstellung und/oder Isolierung einer Verbindung der Formel (I) oder eines physiologisch akzeptablen Salzes davon nützlich sein und werden als Teil der vorliegenden Erfindung erwogen.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind Antagonisten eines humanen 11CBy-Rezeptors, der in Nature, 400, 261-265 (1999) offenbart wird. Entsprechend wird angenommen, daß diese Verbindungen eine Rolle in der Behandlung (Prävention, Prophylaxe, Linderung oder Korrektur) von Dysfunktionen oder Krankheiten spielen, die ohne Beschränkung einschließen: Infektionen wie bakterielle, pilzliche, Protozoen- und virale Infektionen, insbesondere durch HIV-1 oder HIV-2 verursachte Infektion; Schmerz; Krebs; Diabetes; Fettsucht; Ernährungsabnormalitäten wie Anorexie und Bulimie; Trinkabnormalitäten (zu viel oder zu wenig Flüssigkeitsaufnahme); Asthma; Parkinson-Krankheit; sowohl akute als auch Stauungs-Herzinsuffizienz; Hypertonie; Harnverhaltung; Osteoporose; Angina pectoris; Myokardinfarkt; Geschwüre; Allergien; gutartige Prostatahypertrophie; psychotische und neurologische Störungen, einschließlich Angstzustand, Schizophrenie, Depression (major), manische Depression (bipolare Depression), Delirium, Demenz und/oder schwere mentale Retardierung; und Dyskinesien (u.a. wie Huntington-Krankheit und Gilles de la Tourette-Syndrom); nachfolgend werden alle der obigen Zustände (Krankheiten, Dysfunktionen, Abnormalitäten etc.) kollektiv als "die Störungen" bezeichnet. Bevorzugt sieht dieser Aspekt der Erfindung die Behandlung (einschließlich Prophylaxe) einer oder mehrerer der Störungen vor, die aus Diabetes, majorer Depression, manischer Depression (bipolarer Störung), Angstzustand, Schizophrenie und Schlafstörungen ausgewählt sind. Bevorzugt unter diesen Störungen sind Fettsucht, Diabetes (speziell Diabetes mellitus), majore Depression und Angstzustand.
Es wurde berichtet, daß die Überexpression des MCH-Gens in der Maus mit Fettsucht und Insulinresistenz verbunden ist (D.S. Ludwig et al., Melanin-concentrating hormone oberexpression in transgenic mice leads to obesity and insulin resistance. J. Clin. Invest. 2001, 107(3): 379-386). In-vitro-Daten zeigten, daß MCH die Insulinszernierung in sowohl CRI-Glals auch RINm5F-Zellinien stimuliert (M. Tadayyon et al., Expression of melanin-concentrating hormone receptors in insulin-producing cells: MCH stimulates insulin release in RINm5F und CRI-G1 cell-1ines, BBRC 2000, 275: 709-712).
In diesem Patent offenbaren wir auch, daß MCH überraschend zur Blutglucoseregulation durch Erhöhung von Plasmaglucagonspiegeln in bewußten instrumentierten Ratten beiträgt. Zusätzlich beanspruchen wir die Verwendung von 11CBy-Antagonisten zur Inhibierung von MCH-induzierter Hyperglykämie durch Reduzierung von MCH-induzierter Hyperglukagonämie. Somit werden solche Antagonist zusätzlich zu anderen wichtigen Implikationen von 11CBy-Antagonisten bei Fettsucht und neurologischen Indikationen eine therapeutische Implikation für die Behandlung von Diabetes mellitus haben.
Die Verabreichung solcher Verbindungen an ein Säugetier kann durch orale (einschließlich sublinguale), parenterale, nasale, rektale oder transdermale Verabreichung erfolgen. Eine zur Behandlung der hier zuvor beschriebenen Störung wirksame Menge hängt von den gewöhnlichen Faktoren ab, wie zum Beispiel von der Natur und Schwere der behandelten Störungen und dem Gewicht des Säugetiers. Jedoch wird eine Einheitsdosis normalerweise 1 bis 1000 mg, in geeigneter Weise 1 bis 500 mg, zum Beispiel eine Menge im Bereich von 2 bis 400 mg, wie zum Beispiel 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 und 400 mg der aktiven Verbindung enthalten. Einheitsdosen werden normalerweise einmal oder mehr als einmal pro Tag verabreicht werden, zum Beispiel 1-, 2-, 3-, 4-, 5- oder 6-mal am Tag, besonders gewöhnlich 1- bis 4-mal am Tag, so daß die tägliche Gesamtdosis normaler weise im Bereich von 1 bis 1000 mg für einen Erwachsenen von 70 kg ist, zum Beispiel 1 bis 500 mg, d.h. im Bereich von ca. 0,01 bis 15 mg/kg/Tag, besonders gewöhnlich 0,1 bis 6 mg/kg/Tag, zum Beispiel 1 bis 6 mg/kg/Tag.
Es ist stark bevorzugt, daß Verbindungen der Formel (I) oder physiologisch akzeptable Salze oder Solvate davon in Form einer Einheitsdosiszusammensetzung verabreicht werden, wie zum Beispiel als orale (einschließlich sublinguale), nasale, rektale, topische oder parenterale (speziell intravenöse) Einheitsdosiszusammensetzung.
Solche Zusammensetzungen werden durch Vermischen hergestellt und sind in geeigneter Weise zur oralen oder parenteralen Verabreichung angepaßt und können als solche in Form von Tabletten, Kapseln, oralen flüssigen Zubereitungen, Pulvern, Granalien, Lutschtabletten, rekonstituierbaren Pulvern, injizierbaren und infundierbaren Lösungen oder Suspensionen oder Suppositorien sein. Oral verabreichbare Zusammensetzungen sind bevorzugt, insbesondere geformte orale Zusammensetzungen, da sie zweckmäßiger für die allgemeine Verwendung sind.
Tabletten und Kapseln zur oralen Verabreichung werden gewöhnlich in einer Einheitsdosis angeboten und enthalten herkömmliche Exzipienten wie Bindemittel, Füllstoffe, Verdünnungsmittel, Tablettierungsmittel, Schmiermittel, Sprengmittel, Färbemittel, Aromen und Benetzungsmittel. Die Tabletten können gemäß allgemein fachbekannten Verfahren überzogen werden. Geeignete Füllstoffe zur Verwendung schließen Cellulose, Mannit, Lactose oder ähnliche Mittel ein. Geeignete Sprengmittel schließen Stärke, Polyvinylpyrrolidon und Stärke-Derivate wie Natriumstärkeglykolat ein. Schmiermittel schließen zum Beispiel Magnesiumstearat ein. Geeignete pharmazeutisch akzeptable Benetzungsmittel schließen Natriumlaurylsulfat ein.
Diese festen oralen Zusammensetzungen können durch herkömmliche Verfahren des Vermischens, Abfüllens, der Tablettierung oder dgl. hergestellt werden. Wiederholte Mischvorgänge können zur Verteilung des aktiven Mittels in denjenigen Zusammensetzungen verwendet werden, die große Mengen an Füllstoffen einsetzen. Solche Vorgänge sind natürlich fachüblich.
Orale flüssige Zubereitungen können in Form von zum Beispiel wäßrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen oder Elixieren sein oder können als trockenes Produkt zur Rekonstituierung mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung angeboten werden. Solche flüssigen Zubereitungen können herkömmliche Additive wie Suspendiermittel, zum Beispiel Sorbit, Sirup oder Methylcellulose, Gelatine, Hydroxyethyl cellulose, Carboxymethylcellulose, Aluminiumstearatgel oder hydrierte eßbare Fette; Emulgatoren, zum Beispiel Lecithin, Sorbitanmonooleat oder Gummi arabicum; nicht-wäßrige Träger (die eßbare Öle einschließen können), zum Beispiel Mandelöl, fraktioniertes Kokosöl, ölige Ester wie Ester von Glycerin, Propylenglykol oder Ethylalkohol; Konservierungsmittel, zum Beispiel Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoat oder Sorbinsäure; und nach Wunsch herkömmliche Aromen oder Färbemittel enthalten.
Orale Formulierungen schließen auch herkömmliche Formulierungen mit anhaltender Freisetzung ein, wie zum Beispiel Tabletten oder Granalien mit einem magensaftresistenten Überzug.
Zur parenteralen Verabreichung werden fluide Einheitsdosisformen hergestellt, die die Verbindung und einen sterilen Träger enthalten. Die Verbindung kann in Abhängigkeit vom Träger und der Konzentration entweder suspendiert oder gelöst sein. Parenterale Lösungen werden normalerweise durch Auflösen der Verbindung in einem Träger und Filtersterilisieren vor dem Abfüllen in ein geeignetes Fläschchen oder eine Ampulle und Versiegeln hergestellt. Vorteilhaft werden ebenfalls Hilfsstoffe wie ein Lokalanästhetikum, Konservierungsmittel und Puffermittel im Träger gelöst. Zur Steigerung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach dem Abfüllen in Fläschchen eingefroren und das Wasser unter Vakuum entfernt werden.
Parenterale Suspensionen werden in der im wesentlichen gleichen Weise hergestellt, außer daß die Verbindung im Träger suspendiert anstelle gelöst wird und durch Kontakt mit Ethylenoxid sterilisiert wird, bevor sie im sterilen Träger suspendiert wird. Vorteilhaft wird ein Tensid oder Benetzungsmittel in der Zusammensetzung zur Erleichterung der gleichförmigen Verteilung der Verbindung der Erfindung eingeschlossen.
Nach üblicher Praxis werden die Zusammensetzungen gewöhnlich von geschriebenen oder gedruckten Anweisungen zur Verwendung in der betreffenden medizinischen Behandlung begleitet.
Erfindungsgemäße Verbindungen können allein oder in Verbindung mit anderen Verbindungen, wie zum Beispiel therapeutischen Verbindungen, eingesetzt werden.
Keine nachteiligen toxikologischen Wirkungen werden für die Verbindungen der Erfindung erwartet, wenn sie erfindungsgemäß verabreicht werden.
Entsprechend stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der Störungen bereit, welche eine Verbindung dieser Erfindung oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon und einen pharmazeutisch verwendbaren Träger umfaßt.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Verbindung dieser Erfindung oder eines physiologisch akzeptablen Salzes oder Solvats davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehrerer der Störungen bereit. In noch einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Verbindung der Formel (I) oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon als Therapeutikum bereit, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe einer oder mehreren der Störungen.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung stellt Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) bereit. Wenn nicht anders angegeben, sind R¹, R², R³, R⁶, Z, Q, Y, M und L wie in Formel (I) definiert.
So können Verbindungen der Formel (I), worin Y ein 5-gliedriger Ring ist, der zwei Carbonyl-Gruppen enthält, durch Reaktion eines Anilins der Formel (II):
worin R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben oder geschützte Derivate davon sind, mit einem geeigneten Anhydrid (III), einer Orthodicarbonsäure (IV) oder einem Imid (V) wie nachfolgend dargestellt:
worin R³, Z und Q die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben, unter herkömmlichen Bedingungen zur Bildung der erforderlichen Imid-Gruppe Y hergestellt werden.
Die Reaktion wird unter Verwendung eines Kupplungsmittels, z.B.
Dicyclohexylcarbodiimid, zweckmäßig auf einem Harzträger, in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. Dichlormethan, oder einem Amid wie N,N-Dimethylformamid oder einer Mischung daraus und gegebenenfalls in Gegenwart einer tertiären organischen Base wie 4-Dimethylaminopyridin oder Diethylisopropylamin, die auch zweckmäßig auf einem Harzträger ist, durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I), worin Y ein 5-gliedriger Ring ist, der eine einzelne Carbonyl-Gruppe enthält, können durch Reduktion der entsprechenden Verbindung der Formel (I), worin Y ein 5-gliedriger Ring ist, der zwei Carbonyl-Gruppen enthält, unter Verwendung eines herkömmlichen zweistufigen Reduktionsverfahrens hergestellt werden. Zum Beispiel durch Reduktion mit einem geeigneten Hydrid wie einem Borhydrid, gefolgt von Behandlung mit einem Wasserstoffdonor wie Triethylsilan in Gegenwart einer geeigneten Säure, z.B. Trifluoressigsäure.
Verbindungen der Formel (I), worin Y ein 6-gliedriger Heterocyclus ist, können durch Cyclisierung der Verbindung der Formel (VI):
worin R³, Z, Q, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben, hergestellt werden. So können Verbindungen der Formel, worin Y eine Pyrimidin-4-on-Einheit ist, durch Erwärmen einer Verbindung der Formel (VI) mit Ameisensäure oder einem geeigneten Orthoester, z.B. Triethylorthoformiat, in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Halogenkohlenwasserstoff, z.B. Dichlorethan, gefolgt von Behandlung mit einer starken Base wie 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-on (DBU) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin Y ein Pyrimidin-2,4-dion ist, können durch Behandeln des Amins (VI) mit einem Carboxylierungsmittel wie Carbonyldiimidazol und einer starken Base wie DBU in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel wie Dichlorethan hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin Y ein 1,2,3-Triazin-4-on ist, können durch Diazotierung der Verbindung der Formel (VI), gefolgt von Behandlung mit einer starken Base, z.B. DBU, hergestellt werden. So kann die Reaktion durch Umsetzen einer Lösung aus Amin (VI) in einem Lösungsmittel wie Dichlormethan mit einem Alkylnitrit, z.B. Butyl- oder Amylnitrit, in Gegenwart einer geeigneten organischen Carbonsäure, z.B. Trifluoressigsäure, gefolgt von Zugabe der starken Base durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin Y ein Pyrimidinring ist, der eine Thiocarbonyl-Gruppe oder einen Alkylthio-Substituenten in der 2-Stellung enthält, können aus dem Thioharnstoff (VII):
worin R³, Z, Q, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben oder geschützte Derivate davon sind und Alk C_1-4-Alkyl ist, hergestellt werden. So können Verbindungen der Formel (I), worin Y eine 2-Thiocarbonyl-Gruppe enthält, durch Erwärmen des Thioharnstoffs (VII) in einem geeigneten hochsiedenden Lösungsmittel wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Toluol, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin Y ein Pyrimidinon mit einer Alkylthio-Gruppe in der 2-Stellung ist, können durch Reaktion von Verbindung (VII) mit dem geeigneten Alkylhalogenid in einem aprotischen polaren Lösungsmittel wie DMF und in Gegenwart einer geeigneten Base wie einem tertiären Amin oder einem Alkali- oder Erdalkalimetallcarbonat, z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin Y ein Pyrimidinon-Derivat ist, unsubstituiert in der 2-Stellung, können aus dem entsprechenden Pyrimidinon mit einer Alkylthio-Gruppe in der 2-Stellung durch Reaktion mit Raney-Nickel in einem Lösungsmittel wie einem Alkanol, zum Beispiel Ethanol, hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I) können auch durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII):
worin Q, Y, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben oder eine dazu umwandelbare Gruppe sind und T eine Abgangs- oder substituierbare Gruppe ist, z.B. Halogen, mit einer Verbindung hergestellt werden, die die Gruppe R³Z einführen kann.
So können Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Bindung ist und R³ eine Aryl-Gruppe ist, aus dem Halogenid der Formel (VIII) mit der entsprechenden Arylboronsäure unter Verwendung einer Suzuki-Kupplungs reaktion oder mit dem entsprechenden Arylzinn-Reagens unter Verwendung einer Stille-Substitutionsreaktion hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin Z eine Methyl-Gruppe ist, können durch Behandeln einer Verbindung der Formel (VIII) mit einer entsprechenden Organozink- oder Organomagnesium-Verbindung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators hergestellt werden. Die Reaktion wird in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem Ether (z.B. THF) durchgeführt, und die Organozink- oder Organomagnesium-Verbindung ist eine, die die Gruppe R³CH₂ einführen kann.
Verbindungen der Formel (I), worin Z NH oder NCH₃ ist, können durch Umsetzen des Halogenids der Formel (VIII) mit dem entsprechenden Amin R³NH₂ oder R³NHCH₃ in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter Standard-Buchwald-Bedingungen hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin Z Schwefel ist, können durch Reaktion einer Verbindung der Formel (VIII) mit dem Thiol R³SH in Gegenwart einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydrid in einem aprotischen Lösungsmittel wie einem Ether, z.B. THF, hergestellt werden. In ähnlicher Weise können Verbindungen der Formel (I), worin Z Sauerstoff ist, durch die Reaktion der Verbindung der Formel (VIII) mit der Verbindung R³OH in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids und in einem aprotischen Lösungsmittel, zum Beispiel DMF, hergestellt werden.
Die Aniline der Formel (II) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch analoge Verfahren hergestellt werden, die für die Herstellung der bekannten Verbindungen beschrieben werden. So können Verbindungen der Formel (II), worin L und (R⁶)_n zur Bildung einer cyclischen Gruppe wie in Formel (I) definiert sind, unter Verwendung der in WO 01/2577 A2 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II), worin M O oder S ist, können durch Reaktion des Nitrochlorbenzols (X):
worin R⁶ und n die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben oder eine dazu umwandelbare Gruppe ist, mit der Verbindung (XI):
worin M O oder S ist und L, R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben oder R¹ und R² geschützte Derivate davon sind, in Gegenwart einer starken Base wie Natriumhydrid in einem polaren aprotischen Lösungsmittel wie DMF, gefolgt von Reduktion der Nitro-Gruppe zu Amino unter Verwendung herkömmlicher Mittel wie Wasserstoff und mit einem Palladiumkatalysator oder Eisen und Ammoniumchlorid hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II), worin M CH₂ ist, können durch Umsetzen eines aktivierten Derivats der Säure (XII):
worin R⁶ und n die Bedeutungen wie in Formel (I) definiert haben und L₁ eine 1- oder 2-gliedrige Alkylenkette ist, mit dem Amin HNR¹R², worin R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben, gefolgt von Reduktion des resultierenden Amids mit Boran in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran und anschließender Reduktion der Nitro-Gruppe unter Verwendung herkömmlicher Verfahren wie oben dokumentiert hergestellt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (I) durch Alkylierung des Amins R¹R²NH, worin R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben oder geschützte Derivate davon sind, durch Reaktion mit einer Verbindung der Formel (XIII):
worin R⁶, n, M und L die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben und hal ein Halogen ist, in Gegenwart einer geeigneten Base und eines polaren Lösungsmittels wie DMF und durch anschließende Erzeugung der erforderlichen primären Amino-Gruppe durch Reaktion der entsprechenden Nitro-Gruppe unter Verwendung eines herkömmlichen Verfahrens hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (X), (XI), (XII) und (XIII) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch analoge Verfahren zu denjenigen hergestellt werden, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden.
Das Anhydrid (III) ist entweder eine bekannte Verbindung oder kann durch analoge Verfahren zu denjenigen hergestellt werden, die zur Herstellung bekannter Verbindungen beschrieben werden. So können die Verbindungen aus dem Anhydrid (IX):
worin Q die Bedeutung in Formel (I) hat und T eine Abgangsgruppe ist, unter Verwendung der gleichen Reaktionsbedingungen zur Einführung der Gruppe R³Z wie oben für die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) aus den Verbindungen der Formel (VIII) beschrieben hergestellt werden.
Die ortho-Dicarbonsäure (IV) und das Imid (IV) können auch in einer analogen Weise zu derjenigen zur Herstellung des Anhydrids (III) aus der Verbindung der Formel (IX) hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (VI) können durch das nachfolgend umrissene Verfahren hergestellt werden, worin:
In den obigen Formeln haben die Gruppen M, L, R¹, R², R³, R⁶, n, Z und Q die in Formel (I) definierte Bedeutung und T ist eine substituierbare Gruppe wie in Formel (VIII) definiert.
Die Kondensation eines aktivierten Derivats, z.B. eines Säurechlorids, der Säuren (XIV) oder (XVI) mit dem Amin (II) zum Erhalt der Amide (XV) und (XVII) kann unter herkömmlichen Bedingungen zur Herstellung von Amiden aus Anilinen und einer Carbonsäure durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (XVII) können zur erforderlichen Verbindung (XV) unter Verwendung der oben beschriebenen Bedingungen für die Umwandlung einer Verbindung der Formel (VIII) zu einer Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden.
Die Carbonsäure (XIV) kann aus der entsprechenden Carbonsäure (XVI) oder einem geschützten Derivat davon durch die oben zuvor beschriebenen Bedingungen zur Einführung der Gruppe R³Z durch Substitution der Gruppe T hergestellt werden.
Alternativ können Verbindungen der Formel (VI) durch das nachfolgend umrissene Verfahren hergestellt werden, worin R¹, R², R³, R⁶, Z, Q, M und L wie in Formel (I) definiert sind:
Verbindungen der Formel (VII) können durch das nachfolgend umrissene Verfahren hergestellt werden, worin R¹, R², R³, R⁶, Z, Q, M und L wie in Formel (I) definiert sind und Alk C_1-4-Alkyl ist.
Verbindungen der Formel (VIII) können aus dem Anilin (II) und dem Anhydrid (IX) oder der Carbonsäure (XVI) unter Verwendung der oben beschriebenen allgemeinen Verfahren zur Herstellung der entsprechenden Verbindungen der Formel (I) aus dem Anilin (II) hergestellt werden.
Die Säuren der Formel (XIV) sind entweder bekannte Verbindungen oder können durch analoge Verfahren zu denjenigen hergestellt werden, die zur Herstellung der bekannten Verbindungen verwendet werden. Alternativ können sie durch das nachfolgend umrissene Verfahren hergestellt werden, worin R³, Z und Q wie in Formel (I) definiert sind.
In den obigen Verfahren wird es ersichtlich sein, daß es notwendig sein kann, die Reaktionen durchzuführen, worin eine oder mehrere der Gruppen R³, Z, Q, X, M, L, R⁶, R¹ oder R² in einer geschützten Form vorhanden sein und die Schutzgruppe(n) dann entfernt werden müssen. Die Notwendigkeit für einen solchen Schutz wird von den Fachleuten allgemein verstanden werden, und ein solcher Schutz ist ersichtlich im Umfang der vorliegenden Erfindung.
Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel (I) können in einer herkömmlichen Weise durch Behandeln der Verbindung der Formel (I) mit der entsprechenden anorganischen oder organischen Säure hergestellt werden. Zum Beispiel durch Zugabe der Säure, gegebenenfalls als Lösung in einem organischen Lösungsmittel, zu einer Lösung der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel.
Verbindungen zur Verwendung in dieser Erfindung und ihre Herstellung werden in den nachfolgenden Beispielen und Tabellen veranschaulicht.
Diese Beispiele veranschaulichen allgemeine Verfahren und Quellen für Chemikalien, die zur Herstellung von Verbindungen verwendet werden, deren Strukturen in den Datentabellen gezeigt sind, die den Beispielen folgen. Im Falle von Beispielen, die als Mitglieder eines gekoppelten Rasters ("coupled array") hergestellt werden, ist der Syntheseursprung aller Ausgangskomponenten des Rasters in den Beispielen gezeigt. Anstelle einer ausführlichen Darstellung des experimentellen Verfahrens für jeden Fall ist das Verfahren, durch das individuelle Mitglieder des Rasters hergestellt wurden, in einer Tabelle durch Verweis auf ein verwandtes Beispiel angegeben. Die Massenspektrum-Charakterisierung aller Beispiele wird in den Datentabellen bereitgestellt. Eine zusätzliche Charakterisierung wird für ausgewählte repräsentative Beispiele mit vollständigen experimentellen Verfahren bereitgestellt.
Beispiel A1
2-[4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-5-phenyl-isoindol-1,3-dion
4-Bromphthalsäureanhydrid [Apin] (2,27 g, 10 mmol) wurde in 1,2-Dichlormethan (8 ml) gelöst, und Pyridin (10 mmol, 0,81 ml) wurde hinzugegeben, gefolgt von 4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin [WO 99/01127] (2,44 g, 10 mmol) und einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin [Aldrich]. Die Mischung wurde für 16 h auf 85°C erwärmt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und auf eine Biotage Flash 40M-Kartusche aufgetragen (Elution mit Dichlormethan-Methanol-wäßrigem Ammoniak), um das 5-Brom-2-[4-(2-diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-isoindol-1,3-dion (3,05 g, 68 %) als Trifluoracetatsalz zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,06 (12H, bd), 2,92 (2H, bt), 3,05 (2H, bm), 3,88 (3H, s), 3,99 (2H, bt), 6,89-7,03 (3H, m), 7,78 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 8,06 (1H, d);
m/z [AP+] 475, 477 (M+H⁺, 100 %).
Eine Lösung dieses Materials (331 mg, 0,7 mmol) in Benzol (46 ml), Ethanol (9 ml) und wäßrigem Natriumcarbonat (2 M, 9 ml) wurde entgast und mit Phenylboronsäure (85 mg, 0,7 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium[0] (20 mg) behandelt. Die Mischung wurde für 16 h refluxiert (80°C), dann abgekühlt und durch Filterhilfe unter Spülen mit Dichlormethan filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand der Flash-Chromatographie an Kieselgel unterworfen (Elution mit Methanol-Dichlormethan-wäßrigem Ammoniak), um die Titelverbindung zu erhalten;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,06 (12H, d), 2,94 (2H, t), 3,07 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,00 (2H, t), 6,95-7,00 (3H, m), 7,35-7,52 (3H, m), 7,67 (2H, dd), 7,99 (2H, s), 8,15 (1H, s),
das bei Behandlung mit 1 M HCl in Ether zu einem weißen Feststoff kristallisierte.
Beispiel A2
5-Benzyl-2-[4-(2-diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Ein mechanisch gerührtes Stück Zinkfolie [Aldrich] (99,99 %, 0,1 mm dick, 0,5 g) in trockenem THF unter Argon wurde mit Trimethylsilylchlorid (20 μl) und dann nach 10 Minuten mit 1,2-Dibromethan (80 μl) behandelt. Die Mischung wurde für 20 Minuten gerührt und dann mit einer Lösung aus Benzylbromid (5 mmol, 0,59 ml) und THF (4,4 ml) versetzt. Die Mischung wurde bei 0°C für 2 h gerührt und dann für 1 h auf RT erwärmt. Eine 2,6 ml-Portion der resultierenden Lösung wurde zu einer Mischung aus 5-Brom-2-[4-(2-diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-isoindol-1,3-dion [Beispiel A1], Tetrakis(triphenylphosphin)palladium[0] (5 mol%, 120 mg) und THF (3 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 16 h auf 60°C erwärmt. Die resultierende Lösung wurde eingeengt und teilweise durch Flash-Chromatographie (Dichlormethan-Methanol-wäßriges Ammoniak) an Kieselgel gereinigt, bevor sie weiter durch Umkehrphasenchromatographie (aq. MeCN/TFA) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,45 (12H, m), 3,52 (2H, t), 3,84 (2H, s), 3,85 (3H, sm), 4,15 (2H, m), 4,74 (2H, t), 5,80 (1H, bs), 6,92-7,04 (3H, m), 7,19-7,35 (5H, m), 7,60 (1H, dd), 7,75 (1H, s), 7,83 (1H, d).
Beispiel A3
2-[4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-5-phenylamino-isoindol-1,3-dion
Eine Mischung aus Palladium(II)-acetat (7,5 mg, 0,04 mmol), 2-(Dicyclohexylphosphino)biphenyl [Digital] (0,06 mmol, 21 mg) und Cäsiumcarbonat (205 mg, 0,63 mmol) in 1,4-Dioxan (5 ml) wurde unter Argon für 40 Minuten mit Ultraschall behandelt. Zu dieser Suspension wurde eine Mischung aus 5-Brom-2-[4-(2-diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-isoindol-1,3-dion [Beispiel A1] (200 mg, 0,42 mmol) und Anilin (0,42 mmol, 39 mg) in 1,4-Dioxan (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 16 h auf 85°C erwärmt, dann wurde die abgekühlte Mischung durch Filterhilfe filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde der Reinigung durch präparative Umkehrphasenchromatographie (aq. MeCN, TFA) unterworfen, um die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,46 (12H, m), 3,51 (2H, t), 3,80-3,87 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,50 (2H, t), 6,4 (1H, bs), 6,94-7,03 (3H, m), 7,17-7,24 (4H, m), 7,38-7,44 (3H, m), 7,75 (1H, d).
Beispiel 4A
2-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-phenoxy-isoindol-1,3-dionhydrochlorid
Zu einer Lösung aus dem 1-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidin [Aldrich] (1,87 ml, 16 mmol) in Dimethylformamid wurde portionsweise Natriumhydrid [60%ige Dispersion in Öl] (544 mg, 16 mmol) gegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 10 Minuten wurde eine Lösung aus 1-Chlor-2-methoxy-4-nitro-Benzol [Avocado] (3 g, 16 mmol) in Dimethylformamid (10 ml) hinzugetropft. Die Reaktionsmischung wurde bei Raumtemperatur für 16 h gerührt und dann auf konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (200 ml) gelöst und mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Dichlormethan-aq. Ammoniak-Methanol als Elutionsmittel gereinigt, um 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin als braunes Öl zu liefern.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,82 (4H, m), 2,65 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,94 (3H, s), 4,24 (2H, t), 6,92 (1H, d), 7,74 (1H, d) und 7,89 (1H, dd);
MS (AP +ve): m/z 267 [M+H]⁺.
Zu einer Lösung aus 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin (2,3 g, 8,6 mmol) in Ethanol (100 ml) wurde 10 % Pd/C (50 mg) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck für 16 h gerührt, dann durch Celite filtriert und das Filtrat unter Erhalt des entsprechenden Anilins, 3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin, als brauner Feststoff aufkonzentriert.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,80 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,89 (2H, t), 3,5 (2H, brs), 3,80 (3H, s), 4,06 (2H, t), 6,20 (1H, dd), 6,29 (1H, d) und 6,75 (1H, d);
MS (AP +ve): m/z 237 [M+H]⁺.
4-Phenoxy-phthalsäure [J. Org. Chem. (1977), 42(21), 3425-31] (893 mg, 3,5 mmol) wurde in DMF (30 ml) gelöst, und polymergebundenes N-Cyclohexylcarbodiimid [Argonaut Technologies] (1,69 Moläquivalente/g, 4,1 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung aus 3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin (817 mg, 3,5 mmol) in DMF (5 ml) und einer katalytischen Menge DMAP. Die Mischung wurde für 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Harz wurde über Filterhilfe unter Spülen mit Dichlormethan abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie unter Verwendung einer Biotage F1ash40M-Kartusche gereinigt (Elution mit Dichlormethan-Methanol-wäßrigem Ammoniak). Das resultierende gelbe Öl wurde in CHCl₃ gelöst und mit etherischem HCl (1 M, 2 ml) unter Erhalt eines gelben Feststoffs behandelt. Umkristallisation aus Methanol/Diethylether ergab die Titelverbindung als cremefarbenen Feststoff (328 mg, 0,7 mmol);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 12,82 (1H, br), 7,88 (1H, dd), 7,45-7,27 (5H, m), 7,13-6,94 (5H, m), 4,57 (2H, t), 3,91 (2H, br), 3,86 (3H, s), 3,50 (2H, br), 3,07 (2H, br), 2,26-2,07 (4H, m br).
Beispiel A5
2-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-phenylamino-isoindol-1,3-dion
3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin [Beispiel A4] wurde in der gleichen Weise wie 4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin im Verfahren von Beispiel A1 zur Bildung von 5-Brom-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion verwendet;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,05 (4H, m), 3,15 (4H, bs), 3,32 (2H, t), 3,87 (3H, s), 4,43 (2H, t), 6,92-7,06 (3H, m), 7,80 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 8,07 (1H, d).
Dieses Material wurde im Verfahren von Beispiel A3 anstelle von 5-Brom-2-[4-(2-diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-isoindol-1,3-dion verwendet, um die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz zu liefern;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,12 (4H, bd), 2,5 (1H, bs), 3,08 (2H, bm), 3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,88 (2H, m), 4,12 (2H, t), 6,96 (3H, m), 7,17-7,26 (4H, m), 7,39-7,44 (3H, m), 7,73 (1H, d), 12,5 (1H, bs).
Beispiel A6
5-Benzyl-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
5-Brom-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion [Beispiel A5] wurde in der gleichen Weise wie 5-Brom-2-[4-(2-diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-isoindol-1,3-dion im Verfahren von Beispiel A2 verwendet, um die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz zu liefern;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,14 (4H, bm), 3,10 (2H, m), 3,59 (2H, bt), 3,84 (3H, s), 3,91 (2H, m), 4,15 (2H, d), 4,43 (2H, t), 6,2 (1H, bs), 6,94-6,99 (3H, m), 7,18-7,74 (7H, m), 7,85 (1H, d).
Beispiel A7
2-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-(phenylthio)-isoindol-1,3-dion
4-Fluorphthalsäureanhydrid (Acros] (0,84 g, 5 mmol) wurde in Dichlormethan (30 ml) gelöst, und polymergebundenes N-Cyclohexylcarbodiimid [Argonaut Technologies] (1,69 Moläquivalente/g, 3 g) wurde hinzugegeben, gefolgt von einer Lösung aus 3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin [Beispiel A4] (1,18 g, 5,0 mmol) und einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin. Die Mischung wurde für 16 h bei Umgebungstemperatur gerührt. Das Harz wurde über Filterhilfe abfiltriert und mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt und durch Chromatographie unter Verwendung einer Biotage Flash40M-Kartusche unter Elution mit Dichlormethan-Methanol gereinigt, um das 5-Fluor-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,12 (4H, m), 3,32 (4H, bs), 3,44 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,48 (2H, t), 6,93-7,03 (3H, m), 7,45 (1H, dt), 7,60 (1H, dd), 7,90 (1H, dd);
m/z [AP+] 458 (M+H⁺, 100 %).
Ein Teil dieses Materials (96 mg, 0,25 mmol) wurde zu einer gerührten Mischung aus Thiophenol (55 mg, 0,5 mmol) und Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 16 mg/0,4 mmol) in DMF (2 ml) gegeben und die Mischung auf 50°C erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, eingeengt und der Rückstand durch Umkehrphasenchromatographie (Acetonitril-Wasser-TFA) gereinigt, um die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz als cremefarbenen Feststoff zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,85 (4H, m), 2,74 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,22 (2H, t), 6,89-6,97 (3H, m), 7,44-7,60 (7H, m), 7,76 (1H, d).
Beispiel A8
5-[(4-Chlorphenyl)thio]-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel A7, aber unter Verwendung von 4-Chlorthiophenol [Aldrich] anstelle von Thiophenol zum Erhalt der Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A9
5-[(3-Methoxyphenyl)thio]-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel A7, aber unter Verwendung von 3-Methoxythiophenol [Aldrich] anstelle von Thiophenol zum Erhalt der Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A10
5-[(4-Hydroxyphenyl)thio]-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel A7, aber unter Verwendung von 4-Hydroxythiophenol [Aldrich] anstelle von Thiophenol zum Erhalt der Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A11
5-[(4-Fluorphenyl)thio]-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel A7, aber unter Verwendung von 4-Fluorthiophenol [Aldrich] anstelle von Thiophenol zum Erhalt der Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A12
5-[(4-Aminophenyl)thio]-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel A7, aber unter Verwendung von 4-Aminothiophenol [Aldrich] anstelle von Thiophenol zum Erhalt der Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A13
2-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5-{[4-(trifluormethyl)phenyl]thio}-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel A7, aber unter Verwendung von 4-Trifluormethylthiophenol [Aldrich] anstelle von Thiophenol zum Erhalt der Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A14
5-[(4-Methoxyphenyl)thio]-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel A7, aber unter Verwendung von 4-Methoxythiophenol [Aldrich] anstelle von Thiophenol zum Erhalt der Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A15
5-(4-Chlor-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
4-Fluorphthalsäureanhydrid (42 mg, 0,25 mmol) in DMF (0,5 ml) wurde mit 4-Chlorphenol (32 mg, 0,25 mmol) und Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 10 mg, 0,25 mmol) behandelt, Die Mischung wurde für 15 Minuten auf 140°C erwärmt, dann abgekühlt, mit Dichlormethan (5 ml) versetzt, mit 3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin [Beispiel A4] (59 mg, 0,25 mmol) versetzt, mit polymergebundenem N-Cyclohexylcarbodiimid (1,69 Moläquivalente/g, 0,5 g) versetzt, mit polymergebundenem Diethylisopropylamin-Harz [Argonaut Technologies] (3,49 Moläquivalente/g, 0,2 g) versetzt und die Mischung bei RT für 16 Stunden gerührt. Die Lösung wurde durch Filterhilfe unter Waschen mit Dichlormethan filtriert, die vereinigten organischen Phasen eingeengt und durch Umkehrphasenchromatographie (Acetonitril-Wasser-TFA) gereinigt, um die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,1 (2H, bs), 2,25 (2H, bs), 3,05 (2H, bs), 3,55 (2H, bs), 3,83 (3H, s), 3,89 (2H, bs), 4,55 (2H, bs), 6,97-7,19 (5H, m), 7,39 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,93 (1H, d), 12,7 (1H, bs).
Beispiel A16
5-(4-Fluorphenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
5-Nitro-2-phenlisoindol-1,3-dion (5,9 g, 22 mmol) wurde in DMF (40 ml) gelöst, und Natrium-4-fluorphenolat (3,1 g, 23,1 mmol) wurde hinzugegeben. Die resultierende Mischung wurde bei 100°C für 2 Stunden unter einer Argonatmosphäre gerührt. Die Mischung wurde auf RT abkühlen gelassen und dann in 4%iges wäßriges HCl gegossen. Der sich bildende gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und umkristallisiert (DCM/TBME), um (4-Fluorphenoxy)-2-phenylisoindol-1,3-dion zu liefern (2,4 g, 41 %);
MS [APCI⁺] 334 (100 %, M+H⁺).
Dieses Phthalimid (1,4 g, 4,2 mmol), Ethylenglykol (20 ml) und 25%iges wäßriges NaOH (4 ml) wurden für 16 Stunden auf 140°C erwärmt. Die resultierende Mischung wurde in 1 M wäßriges HCl gegossen, um einen orangefarbenen Niederschlag zu ergeben. Dieser wurde mit 0,1 M wäßrigem HCl und Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 4-(4-Fluorphenoxy)phthalsäure in 65%iger Ausbeute zu liefern;
m/z [APCI^–] 275 (20 %, M–H^–), 231 (100 %).
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A4, aber unter Verwendung von 4-(4-Fluorphenoxy)phthalsäure anstelle von 4-Phenoxyphthalsäure, ergab die Titelverbindung, die aus etherischer Salzsäure zum Erhalt eines weißen Feststoffs kristallisierte. Ebenfalls durch das Verfahren von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 4-Fluorphenol anstelle von 4-Chlorphenol, wurde die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz zu erhalten.
Beispiel A17
5-(4-Trifluormethyl-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 4-Trifluormethylphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A18
5-(4-Fluormethyl-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 4-Fluor-3-chlorphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A19
5-(3-Fluor-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 3-Fluorphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A20
5-(3-Chlor-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 3-Chlorphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A21
5-(3-tert-Butyl-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 3-tert-Butylphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A22
5-(3-Methoxy-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 3-Methoxyphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A23
5-(3-Methyl-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 3-Methylphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A24
5-(4-Methyl-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 4-Methylphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A25
5-(4-Cyano-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 4-Cyanophenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A26
5-(2-Cyano-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von Z-Cyanophenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A27
2-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-[2-(methylthio)phenoxy]-1H-isoindol-1,3(2H)-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 2-(Methylthio)phenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A28
5-(2-Brom-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 2-Bromphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A29
5-(2-Chlor-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 2-Chlorphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A30
5-(2-Fluor-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 2-Fluorphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A31
5-(2-Ethyl-phenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 2-Ethylphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A32
5-(2,5-Difluorphenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 2,5-Difluorphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A33
5-(2-Trifluormethylphenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 2-Trifluormethylphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A34
5-(2,4-Difluorphenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 2,4-Difluorphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A35
5-(4-Fluor-2-methoxyphenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 4-Fluor-2-methoxyphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A36
5-(2-Methoxyphenoxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A15, aber unter Verwendung von 2-Methoxyphenol [Aldrich] anstelle von 4-Chlorphenol, ergab die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz.
Beispiel A37
5-(Cyclohex-2-enyloxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A39, aber unter Verwendung von racemischem 2-Cyclohexenol [Aldrich] anstelle von 3-Methyl-2-butenol, ergab zuerst 4-(Cyclohex-2-enyloxy)phthalsäuredimethylester;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,60-2,20 (m, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,85-4,90 (m, 1H), 5,81-5,85 (m, 1H), 5,98-6,02 (m, 1H), 6,99 (d, J8,8, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,79 (d, J8,8, 1H).
Dies wurde in der gleichen Weise 4-(3-Methylbut-2-enyloxy)phthalsäuredimethylester im gleichen Beispiel verarbeitet, um die Titelverbindung als Hydrochloridsalz, ein Racemat, zu ergeben.
Beispiel A38
2-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5-(pent-2-enyloxy)-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A39, aber unter Verwendung einer 2,7:1-Mischung von Z- und E-Pent-2-enol [Aldrich] anstelle von 3-Methyl-2-butenol, ergab die Titelverbindung als 2,7:1-Mischung der Z- und E-Isomere als ihre Hydrochloridsalze.
Beispiel A39
2-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5-(3-methylbut-2-enyloxy)isoindol-1,3-dion
3-Methyl-2-butenol [Aldrich] wurde anstelle von Allylalkohol im in Angew. Chem., 1992, 104, 198-200 beschriebenen Verfahren verwendet, um 4-Allyloxyphthalsäuredimethylester herzustellen. Dies ergab 4-(3-Methylbut-2-enyloxy)phthalsäuredimethylester;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,74 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,56 (d, J6,7, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 6,98 (d, J8,6, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,79 (d, J8,6, 1H).
Dieses Material wurde durch das gleiche Verfahren behandelt, das in Angew. Chem. 1992, 104, 198-200 verwendet wird, um 4-Allyloxyphthalsäure aus 4-Allyloxyphthalsäuredimethylester herzustellen, und lieferte 4-(3-Methylbut-2-enyloxy)phthalsäure;
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1,76 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 4,62 (d, J6,8, 2H), 5,44-5,47 (m, 1H), 7,05 (d, J8,8, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,81 (d, J8,8, 1H).
Eine Mischung aus dieser Säure (67 mg, 0,27 mmol), 3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenylamin [Beispiel A4] (67 mg, 0,28 mmol) und N-Cyclohexylcarbodiimidharz (1,69 Moläquivalente/g, 0,46 g, 0,78 mmol) wurde in einer 50:50-Mischung aus DMF und Dichlormethan (1,5 ml) bei Raumtemperatur unter Argon für 16 h gerührt. Die Mischung wurde durch Filterhilfe filtriert und das Harz mehrere Male mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und der rohe Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Methanol in Dichlormethan gereinigt, um die Titelverbindung als braunes Öl zu liefern;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,78 (s, 3H), 1,82-1,87 (m, 7H), 2,62-2,80 (m, 4H), 3,01 (t, J6,0, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,22 (t, J6,4, 2H), 4,66 (d, J6,8, 2H), 5,47-5,51 (m, 1H), 6,92-7,01 (m, 3H), 7,21 (d, J8,4, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (d, J8,4, 1H),
die zum Hydrochloridsalz durch Behandlung mit etherischem Chlorwasserstoff (1 M) umgewandelt wurde.
Beispiel A40
2-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-5-(2-methylallyloxy)-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A39, aber unter Verwendung von 2-Methyl-propenol [Aldrich] anstelle von 3-Methyl-2-butenol, ergab die Titelverbindung als Hydrochloridsalz.
Beispiel A41
5-(Cyclopent-2-enyloxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A39, aber unter Verwendung von racemischem 2-Cyclopentenol [wiley] anstelle von 3-Methyl-2-butenol, ergab die Titelverbindung als Hydrochloridsalz, ein Racemat.
Beispiel A42
5-Cyclohexyloxy-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]isoindol-1,3-dion
4-(Cyclohex-2-enyloxy)-phthalsäuredimethylester [Beispiel A37] (67 mg, 0,23 mmol) wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur und Druck mit 10 % nassem Pd/C (ca. 200 mg) in THF (5 ml) für 24 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Das Rohmaterial wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit 0-20 % MeOH in DCM gereinigt, um 4-Cyclohexyloxyphthalsäuredimethylester als Öl zu liefern.
m/z (APCI+) 293 (15 %, [M+H]⁺), 179 (100), 261 (65).
Dieser wurde im Verfahren von Beispiel A39 anstelle von 4-(3-Methylbut-2-enyloxy)phthalsäuredimethylester verwendet, um die Titelverbindung zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,30-2,03 (m, 14H), 2,68-2,80 (m, 4H), 3,01 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,40-4,46 (m, 1H), 6,92-7,00 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,81 (d, 1H);
m/z (APCI–) 463 (20 % [M–H]^–), 381 (100 %).
Beispiel A43
5-(Cyclopentyloxy)-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-isoindol-1,3-dion
Verwendung des Verfahrens von Beispiel A42, aber unter Verwendung von racemischem 4-(Cyclopent-2-enyloxy)phthalsäuredimethylester [Beispiel A41] anstelle von 4-(Cyclohex-2-enyloxy)phthalsäuredimethylester, ergab die Titelverbindung als Hydrochloridsalz, ein Racemat.
Beispiele B1
2-[4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-5-phenyl-2,3-dihydro-isoindol-1-on
Beispiele B2
2-[4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-6-phenyl-2,3-dihydro-isoindol-1-on
Eine Lösung aus 5-Brom-2-[4-(2-diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-isoindol-1,3-dion [Beispiel A1] (66 mg, 0,14 mmol) wurde in THF (ml) gelöst und mit Natriumborhydrid (5,2 mg, 0,14 mmol) behandelt. Nach Rühren für 2 Stunden wurde die Mischung mit Isopropanol behandelt, für eine weitere Stunde gerührt, dann mit Essigsäure (2 Tropfen) behandelt und für 16 h bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt, um eine ca. 1:1-Mischung der 5- und 6-Brom-substituierten Isomere von 2-[4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3- methoxy-phenyl]-3-hydroxy-2,3-dihydro-isoindol-1-on zu ergeben (37 mg). Dieses Material wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und mit Triethylsilan (1 ml) und Trifluoressigsäure (0,5 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei RT für 16 Stunden gerührt, die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Methanol-Dichlormethan-aq. Ammoniak), um 2-[4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-2,3-dihydro-isoindol-1-on als eine etwa 1:1-Mischung der 5- und 6-Brom-Isomere (33 mg) zu erhalten. Eine Lösung dieses Materials in Benzol (5 ml) wurde mit wäßrigem Natriumcarbonat (2M, 1 ml), Ethanol (1 ml), Phenylboronsäure (9 mg, 0,07 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium[0] (10 mg) behandelt und die Mischung für 16 h refluxiert. Die weniger dichte Phase wurde abdekantiert, durch Filterhilfe filtriert (Spülen mit Dichlormethan), das Filtrat eingeengt und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Dichlormethan-Methanol-aq. Ammoniak) und präparativer Umkehrphasenchromatographie (aq. MeCN, TFA) gereinigt, um die Titelverbindungen als ungefähre 1:1-Mischung der Isomere als ihre TFA-Salze zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,5 (bd, 12H), 3,47 (d, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 4,88, 4,89 (2s, 2H), 6,94-7,05 (2H, m), 7,25-7,75 (7H, m), 7,84 (0,5H, dd), 7,96 (0,5H, dd), 8,08-8,17 (1H, m), 12,5 (1H, bs);
(m/z AP+) 459.
Beispiel B3
2-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-phenoxy-2,3-dihydro-isoindol-1-on
Verwendung des in Beispiel B1/B2 umrissenen Verfahrens, aber mit 2-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion [Beispiel A4] anstelle von 5-Brom-2-[4-(2-diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-isoindol-1,3-dion, ergab die Titelverbindung anstelle von 5/6-Brom-2-[4-(2-diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-2,3-dihydro-isoindol-1-on, aber als einzelnes Isomer, als TFA-Salz;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,1 (bd, 4H), 3,1 (2H, bm), 6,5 (2H, bs), 3,89 (s, 3H), 3,9 (bs, 2H), 4,43 (2H, bs), 4,7 (s, 2H), 6,90-7,44 (m, 9H), 7,93 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 12,5 (bs 1H).
Beispiel C1
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-7-phenoxy-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
Eine Lösung aus 2,4-Dinitrobenzoesäure (Aldrich] (1,06 g, 5 mmol) in Dichlormethan (20 ml) wurde mit Oxalylchlorid (2 ml) und 1 Tropfen DMF behandelt. Es erfolgte eine kräftige Gasentwicklung, die nach 1 Stunde aufhörte. Die Lösung wurde zum gelben Säurechlorid eingeengt. Eine Lösung aus Phenol (1,5 g, 15,5 mmol) in DMF (20 ml) wurde in einen zweiten mit Natriumhydrid (480 mg, 60%ige Öldispersion, 12 mmol) gefüllten Kolben gegeben. Als das gesamte Hydrid gelöst war, wurde diese Lösung mit dem Säurechlorid behandelt, portionsweise über 5 min. Die Lösung wurde dann für 12 h auf 60°C erwärmt, abgekühlt, die Lösungsmittel durch Verdampfen im Vakuum entfernt und der Rückstand mit einer Lösung von 40%igem Natriumhydroxid (50 ml) und Ethanol (50 ml) behandelt. Die Mischung wurde bei RT für 12 Stunden gerührt, dann mit 2M aq. HCl auf pH 2 angesäuert und in Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und zu einem gelben Feststoff eingeengt. Dieser wurde durch Flash-Chromatographie (Ethylacetat-Hexan) gereinigt, um 2-Nitro-4-phenoxy-benzoesäure (894 mg, 69 %) zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 4,8 (1H, bs), 7,10 (1H, dd), 7,16 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 7,26-7,31 (2H, m), 7,46 (2H, dd), 7,94 (1H, d).
Diese Säure (445 mg, 1,72 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Oxalylchlorid (2 ml) und 1 Tropfen DMF behandelt. Es erfolgte eine kräftige Gasentwicklung, die nach 1 Stunde aufhörte. Die Lösung wurde zum gelben Säurechlorid eingeengt. Dieses wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit 3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin [Beispiel A4] und Diethylisopropylamin-Polystyrol-Harzperlen (3,49 Moläquivalente/g, 0,6 g) behandelt. Die Mischung wurde für 12 Stunden geschüttelt, dann filtriert, eingeengt und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Ammoniak-Methanol-Dichlormethan) gereinigt, um N-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-nitro-4-phenoxy-benzamid als gelben Schaum (600 mg, 73 %) zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,81 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,84 (3H, s), 4,14 (2H, t), 6,84 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 7,08 (2H, d), 7,22-7,47 (5H, m), 7,56-7,60 (2H, m), 7,80 (1H, bs);
m/z [AP+] 478 (M+H⁺, 100 %).
Dieses Amin (400 mg, 0,83 mmol) wurde in Ethanol (40 ml) gelöst und mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff (250 mg) behandelt, und dann wurde die Mischung bei Atmosphärendruck für 18 Stunden hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 2-Amino-N-[3- methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-phenoxy-benzamid als cremigen Feststoff zu ergeben (380 mg, 100 %);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,99 (4H, s), 3,14 (4H, bs), 3,24 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,30 (2H, t), 5,58 (2H, bs), 6,22 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 6,98 (1H, d), 7,04 (2H, d), 7,15 (1H, t), 7,34-7,42 (3H, m), 7,57 (1H, d), 8,21 (1H, bs);
m/z [AP+] 459 (M+H⁺, 100 %).
Dieses Amin (58 mg, 0,13 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit Trifluoressigsäure (200 μl) angesäuert und dann mit Butylnitril [Aldrich] (0,1 ml) behandelt; eine braune Färbung erschien unmittelbar. Nach 1 Minute wurde die Mischung mit 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) [Aldrich] (0,5 ml) behandelt. Die Farbe verblaßte unmittelbar. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie unter Verwendung von Kieselgel (Elution mit Dichlormethan-Methanol-Ammoniak) gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,83 (4H, m), 2,69 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,90 (3H, m), 4,24 (2H, t), 7,03 (1H, d), 7,14-7,18 (4H, m), 7,30 (1H, t), 7,50-7,54 (4H, m), 8,39 (1H, d),
die aus Ether-HCl als Hydrochloridsalz kristallisiert wurde, ein blaßgelber Feststoff.
Beispiel C2
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-7-phenoxy-3H-chinazolin-4-on
2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxyj-phenyl]-4-phenoxy-benzamid [Beispiel C1] (50 mg, 0,11 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst und mit Triethylorthoformiat (Aldrich] (2 ml) behandelt und dann für 12 h refluxiert. Die Mischung wurde abgekühlt und DBU (0,1 ml) hinzugegeben. Das Lösungsmittel wurde verdampft und dann der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Ammoniak-Methanol-Dichlormethan), um die Titelverbindung zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,86 (4H, m), 2,69 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,88 (3H, t), 4,24 (2H, t), 6,89-3,93 (2H, m), 7,01 (1H, d), 7,12-7,26 (5H, m), 7,43 (2H, t), 8,07 (1H, d), 8,31 (1H, dd);
die aus Ether-HCl als Hydrochloridsalz kristallisiert wurde, ein weißer Feststoff.
Beispiel C3
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-7-phenoxy-1H-chinazolin-2,4-dion
2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-phenoxy-benzamid [Beispiel C1] (62 mg, 0,14 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) gelöst und mit Carbonyldiimidazol (50 mg, 0,31 mmol) und DBU (0,1 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 4 h bei RT gerührt, dann wurde das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Ammoniak-Methanol-Dichlormethan), um die Titelverbindung zu erhalten;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,79 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,46 (1H, d), 6,76-6,83 (3H, m), 6,98 (1H, d), 7,09 (2H, d), 7,23-7,27 (1H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,8 (1H, bs);
die aus Ether-HCl als Hydrochloridsalz kristallisiert wurde, ein weißer Feststoff.
Beispiel C4
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methyl-7-phenoxy-3H-chinazolin-4-on
2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-phenoxy-benzamid [Beispiel C1] (50 mg, 0,11 mmol) wurde in 1,2-Dichlorethan (5 ml) gelöst und mit Triethylorthoacetat [Aldrich] (2 ml) behandelt und dann für 12 h auf 100°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit DBU (0,1 ml) versetzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und dann der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit aq. Ammoniak-Methanol-Dichlormethan), um die Titelverbindung als weißen Feststoff zu erhalten;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,82 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,67 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,22 (2H, t), 6,72 (1H, d), 6,77 (1H, dd), 7,00-7,04 (2H, m), 7,12-7,22 (3H, m), 7,26 (1H, t), 7,42 (2H, t), 8,22 (1H, d).
Beispiel C5
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-7-phenyl-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
3-Nitrobiphenyl (3,0 g, 15 mmol) wurde in DMF (7,5 ml) und trockenem Chloroform (16,5 ml) gelöst. Diese Mischung wurde zu einer gerührten vorgekühlten Mischung aus Kalium-tert-butoxid (7,2 mg, 60 mmol) in DMF (20 ml) und THF (25 ml) mit einer solchen Geschwindigkeit getropft, daß die Temperatur zwischen –69 und –73°C gehalten wurde. Als die Zugabe beendet war, wurde die Mischung für eine weitere Minute gerührt und dann mit Essigsäure (1,5 ml) in Ethanol (5 l) behandelt und auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Die Mischung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natrium bicarbonat (50 ml) behandelt und mit Dichlormethan (3 × 50 ml) extrahiert, die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und eingeengt und dann der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Ether-Hexan) gereinigt. Dies ergab ein gelbes Material, das aus 30 bis 50 % Dichlormethyl-substituiertem 3-Nitrobiphenyl und Ausgangsmaterial bestand. Die Mischung wurde in Acetonitril (10 ml) gelöst und mit einer Lösung aus Silbertrifluormethansulfonat (15 mmol, 3,84 g) in Wasser (5 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 16 h in der Dunkelheit refluxiert, dann abgekühlt, die Mischung im Vakuum auf konzentriert, filtriert und das Filtrat mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde eingeengt und durch Flash-Chromatographie gereinigt, um 3-Nitrobiphenyl-4-carbaldehyd zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,51-7,58 (3H, m), 7,29 (3H, s), 7,51-7,58 (3H, m), 7,69 (2H, dd), 8,03, 8,08 (2H, 2xd), 8,34 (1H, d), 10,49 (1H, s).
Dieser Aldehyd (454 mg, 2,0 mmol) wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst und mit Natriumperborattetrahydrat (385 mg, 2,5 mmol) behandelt, die Mischung wurde auf 50°C für 48 h erwärmt, dann abgekühlt, zu einer Paste auf konzentriert und mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen. Der Rückstand wurde in einem Exsikkator getrocknet, um 3-Nitrobiphenyl-4-carbonsäure als weißen Feststoff zu liefern (420 mg, 87 %).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 5,5 (1H, bs), 7,48-7,56 (4H, m), 7,30 (1H, bs), 7,50-7,77 (3H, m).
Diese Säure (417 g, 1,72 mmol) wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit Oxalylchlorid (2 ml) und 1 Tropfen DMF behandelt. Eine kräftige Gasentwicklung erfolgte, die nach 1 Stunde aufhörte. Die Lösung wurde zum gelben Säurechlorid eingeengt. Dieses wurde in Dichlormethan (10 ml) gelöst und mit 3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin [Beispiel C1] (472 mg, 2 mmol) und Diethylisopropylamin-Polystyrol-Harzperlen (1,0 g, 3,6 mmol-Äquivalente) behandelt. Die Mischung wurde für 12 Stunden geschüttelt, dann filtriert, eingeengt und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Ammoniak-Methanol-Dichlormethan), um N-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-nitro-4-phenyl-benzamid als gelben Schaum zu ergeben (563 mg, 71 %);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,78 (4H, bs), 2,61 (4H, bs), 2,91 (2H, t), 3,79 (3H, s), 4,10 (2H, t), 6,80 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,42-7,50 (3H, m), 7,57 (2H, d), 7,66 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 8,20 (2H, dd). m/z [AP+] 462 (M+H⁺, 100 %).
Dieses Amin (560 mg, 1,3 mmol) wurde in Ethanol (20 ml) gelöst und mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff (100 mg) behandelt, und dann wurde die Mischung bei Atmosphärendruck für 6 Stunden hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-phenyl-benzamid als cremigen Feststoff zu ergeben (518 mg, 99 %);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,82 (4H, m), 2,68 (4H, m) 2,96 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,16 (2H, t), 5,6 (2H, bs), 6,86-6,97 (4H, m), 7,35-7,58 (7H, m), 7,89 (1H, bs).
m/z [AP+] 431 (M+H⁺ 100.0 %).
Dieses Amin wurde in der Weise von 2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-phenoxy-benzamid in Beispiel C1 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,86 (4H, m), 2,73 (4H, m), 3,05 (2H, t), 3,91 (3H, t), 4,29 (2H, t), 7,06 (1H, d), 7,18-7,24 (2H, m), 7,47-7,57 (3H, m), 7,76 (2H, d), 8,06 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,49 (1H, d),
die aus Et₂O/HCl als blaßgelber Feststoff kristallisierte.
Beispiel C6
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-7-phenyl-3H-chinazolin-4-on
Verwendung von 2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-phenyl-benzamid [Beispiel C5] in der Weise von 2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-phenoxy-benzamid in Beispiel C2 ergab die Titelverbindung als cremigen Feststoff;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,83 (4H, m), 2,69 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,90 (3H, t), 4,24 (2H, t), 6,92-6,96 (2H, m), 7,03 (1H, d), 7,43-7,53 (3H, m), 7,72 (2H, d), 7,79 (1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,42 (1H, d).
Beispiel C7
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-7-phenyl-1H-chinazolin-2,4-dion
Verwendung von 2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-phenyl-benzamid [Beispiel C5] in der Weise von 2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-phenoxy-benzamid in Beispiel C3 ergab die Titelverbindung;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,82 (4H, m), 2,67 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,83 (3H, s), 4,21 (2H, t), δ,81 (1H, d), 6,85 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,45-7,52 (4H, m), 7,62 (2H, d), 7,66 (1H, s), 8,21 (1H, d);
die aus Diethylether/HCl als cremiger Feststoff kristallisierte.
Beispiel C8
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methyl-7-phenoxy-3H-chinazolin-4-on
Verwendung von 2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-phenyl-benzamid [Beispiel C5] in der Weise von 2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-phenoxy-benzamid in Beispiel C4 ergab die Titelverbindung;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,85 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,69 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,87 (3H, t), 4,24 (2H, t), 6,76 (1H, d), 6,83 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,41-7,52 (3H, m), 7,70-7,91 (3H, m), 7,91 (1H, d), 8,32 (1H, d).
Beispiel C9
7-Allyloxy-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-3H-chinazolin-4-on-hydrochlorid
4-Allyloxy-2-nitro-benzoesäureallylester [J. Org. Chem. 1987, 52(18), 4086] (0,21 g, 0,8 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und mit 40%igem Natriumhydroxid (5 ml) versetzt. Die Mischung wurde für 16 h gerührt und dann mit 2M Salzsäure auf pH 2 angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat (3 × 25 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert, um 4-Allyloxy-2-nitrobenzoesäure als braunen Feststoff zu liefern (0,16 g);
¹H-NMR (DMSO) δ: 4,72-4,74 (m, 2H), 5,29-5,45 (dd, 2H), 5,99-6,07 (m, 1H), 7,28-7,31 (dd, 1H), 7,49-7,50 (d, 1H), 7,82-7,87 (d, 1H), 13,45 (bs, 1H).
Diese Säure (0,16 g, 0,72 mmol) wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst und mit Oxalylchlorid (0,2 ml) versetzt, gefolgt von 1 Tropfen DMF. Die Mischung wurde unter Argon für 1 h gerührt und aufkonzentriert, um 4-Allyloxy-2-nitrobenzoylchlorid zu liefern, einen orangefarbenen Feststoff (0,173 g). Dieser wurde in Dichlormethan (5 ml) erneut gelöst und zu einer gerührten Lösung aus 3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin [Beispiel C1] (154 mg, 0,66 mmol) und Triethylamin (72,8 mg, 0,72 mmol) in 5 ml Dichlormethan getropft. Die Mischung wurde für 90 Minuten gerührt, dann wurde die Lösung mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Der Rückstand wurde getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert, um 4-Allyloxy-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-2-nitro-benzamid als braunen Feststoff zu liefern (191,5 mg);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,93 (bs, 4H), 3,04 (bm, 4H), 2,80-2,81 (bm, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,21 (bm, 2H), 4,61-4,63 (bd, 2H), 5,30-5,47 (dd, 2H), 5,98-6,08 (m, 1H), 6,75-6,77 (d, 1H), 6,96-6,99 (dm, 1H), 7,14-7,17 (dm, 1H), 7,49-7,50 (d, 2H), 7,57-7,59 (d, 1H), 8,59 (s, 1H).
Eine Lösung dieses Materials (191,5 mg, 0,43 mmol) in Methanol wurde zu einer gerührten Suspension aus Eisenpulver (72,6 mg, 1,3 mmol) und Ammoniumchlorid (115,8 mg, 2,17 mmol) in Wasser (5 ml) getropft. Die Mischung wurde für 90 min auf 80°C erwärmt und dann heiß durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan (10 ml) und Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit gesättigtem Natriumhydrogencarbonat basisch gemacht. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan (3 × 10 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert, um 4-Allyloxy-2-amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-benzamid als gelbes Gummi zu liefern;
¹H-NMR (DMSO) δ: 1,76-1,82 (bm, 4H), 2,62-2,64 (bm, 4H), 2,92-2,85 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,12-4,16 (t, 2H), 4,51-4,53 (m, 2H), 5,28-5,42 (m, 2H), 5,63 (bs, 2H), 5,99-6,06 (m, 1H), 6,18-6,19 (d, 1H), 6,26-6,29 (dd, 1H), 6,85-6,91 (m, 3H), 7,29-7,38 (d, 1H), 7,62 (s, 1H).
Dieses Material wurde in der gleichen Weise wie 2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-4-phenoxy-benzamid [Beispiel C1] im Verfahren von Beispiel C2 behandelt, um 7-Allyloxy-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-3H-chinazolin-4-on zu liefern, das aus Ether-HCl kristallisiert wurde, um die Titelverbindung als gelben Feststoff zu ergeben (21,5 mg);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,11-2,25 (bs, 4H), 3,06 (bs, 2H), 3,54-3,57 (bd, 2H), 3,88 (bs, 5H), 4,62 (bs, 2H), 4,69-4,72 (dm, 2H), 5,35-5,53 (dd, 2H), 6,03-6,10 (m, 1H), 6,96 (bs, 2H), 7,07-7,10 (d, 1H), 7,17-7,21 (dd, 1H), 7,31-7,32 (d, 1H), 8,23-8,27 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,85 (bs, 1H).
Beispiel D1
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-6-phenoxy-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-on
5-Chlor-2-nitrobenzoesäure [Aldrich] (600 mg, 3 mmol) wurde in Dichlormethan (5 ml) suspendiert und mit Oxalylchlorid (2 ml) und DMF (1 Tropfen) behandelt. Beim Rühren erfolgte ein unmittelbares Schäumen, das nach 1 Stunde aufhörte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand in Dichlormethan (10 ml) gelöst und nacheinander mit DIEA-Harz (3,1 mmol/g, 1,95 g) und 3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin (650 mg, 3 mmol) behandelt. Die Mischung wurde bei RT für 16 Stunden gerührt, dann filtriert, eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie (Methanol-Dichlormethan-wäßriges Ammoniak) gereinigt, um 5-Chlor-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-nitro-benzamid als gelben Schaum zu liefern;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,86 (4H, m), 2,68 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,87 (3H, s), 4,16 (2H, t), 6,87 (1H, d), 6,94 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,56-7,64 (3H, m), 8,09 (1H, d);
m/z [AP+] 420 (100 %, (M+H⁺), 422.
Eine Lösung dieses Materials (21,0 mg, 0,5 mmol) in DMF (2 ml) wurde mit Phenol (94 mg, 1 mmol) und Natriumhydrid (60%ge Öldispersion, 36 mg, 0,9 mmol) behandelt und dann die Mischung für 48 h auf 60°C erwärmt. Die Lösung wurde abgekühlt, eingeengt und der Rückstand in Dichlormethan suspendiert und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (Elution mit Methanol-Dichlormethan-wäßriges Ammoniak) gereinigt, um N-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-nitro-5-phenoxy-benzamid (200 mg, 84 %) als gelbes Wachs zu liefern;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,80 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,12 (2H, t), 6,83 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 7,03-7,11 (4H, m), 7,26-7,41 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,77 (1H, m), 8,11 (1H, d),
m/z (AP+] 420 (100 % M+H⁺).
Eine Lösung dieses Amins (100 mg, 0,24 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff (50 % naß, 100 mg) behandelt und bei RT für 12 Stunden hydriert. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-phenoxy-benzamid als weißen wachsartigen Feststoff zu ergeben, von dem ein Teil aus Et₂O/HCl kristallisiert wurde, um das Hydrochloridsalz zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,99-2,11 (6H, m), 2,97 (2H, bs), 3,39 (2H, bs), 3,77 (3H, s), 4,38 (2H, bs), 5,5 (2H, bs), 6,66 (1H, d), 6,78-6,98 (6H, m), 7,20-7,24 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,06 (1H, brs), 12,5 (1H, brs), m/z [AP+] 448 (100 %, M+H⁺).
Eine Lösung der freien Base dieses Amins (58 mg, 0,13 mmol) in Dichlormethan (2 ml) wurde mit 5 Tropfen TFA angesäuert und dann mit Butylnitril (100 μl) behandelt. Eine tieforangefarbene Färbung bildete sich unmittelbar. Nach 1 Minute wurde DBU hinzugetropft, bis eine basische Reaktion eintrat. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Methanol-Dichlormethan-wäßrigem Ammoniak), um die Titelverbindung zu ergeben, die als blaßgelbes HCl-Salz bei Behandlung mit 1M HCl in Ether kristallisierte;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2,11, 2,25 (4H, 2xm), 3,07 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,61 (2H, t), 7,08 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,16-7,27 (2H, m), 7,45 (2H, t), 7,64 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 8,20 (1H, d), 12,9 (1H, bs).
Beispiel D2
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-6-phenoxy-3H-chinazolin-4-on
Eine Lösung aus 2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-phenoxy-benzamid [Beispiel D1] (25 mg, 0,055 mmol) in 1,2-Dichlorethan (1 ml) wurde mit Triethylorthoformiat (2 ml) behandelt und die Mischung für 16 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, 1 Tropfen DBU hinzugegeben und die Mischung eingeengt. Der Rückstand wurde der Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Methanol-Dichlormethan-wäßrigem Ammoniak unterworfen, um die Titelverbindung zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,83 (4H, m), 2,67 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,88 (3H, s), 4,22 (2H, t), 6,89-6,92 (2H, m), 7,01 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,38 (2H, t), 7,53 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,05 (1H, s);
die als blaßgelbes HCl-Salz bei Behandlung mit 1M HCl in Ether kristallisierte.
Beispiel D3
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-6-phenoxy-1H-chinazolin-2,4-on
Eine Lösung aus 2-Amino-N-(3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-phenoxy-benzamid [Beispiel D1] (25 mg, 0,055 mmol) in Dichlormethan (1 ml) wurde mit Carbonyldiimidazol (16 mg, 0,1 mmol) und DBU (1 Tropfen) behandelt. Die Mischung wurde bei RT für 4 Stunden gerührt, dann eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Methanol-Dichlormethan-wäßrigem Ammoniak), um die Titelverbindung zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,84 (4H, m), 2,0 (1H, brs), 2,74 (4H, m), 3,03 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,23 (2H, t), 6,77-6,84 (2H, m), 6,98-7,03 (4H, m), 7,12 (1H, t), 7,31-7,36 (3H, m), 7,71 (1H, d);
die als weißes HCl-Salz bei Behandlung mit 1M HCl in Ether kristallisierte.
Beispiel D4
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-methyl-6-phenoxy-3H-chinazolin-4-on
Eine Lösung aus 2-Amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-phenoxy-benzamid [Beispiel D1] (25 mg, 0,055 mmol) in 1,2-Dichlorethan (1 ml) wurde mit Triethylorthoacetat (2 ml) behandelt und die Mischung für 2 Stunden auf 80°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt, 1 Tropfen DBU hinzugegeben und die Mischung eingeengt. Der Rückstand wurde der Flash-Chromatographie an Kieselgel unter Elution mit Methanol-Dichlormethan-wäßrigem Ammoniak unterworfen, um die Titelverbindung zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,83 (4Hm), 2,27 (3H, s), 2,69 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,23 (2H, t), 6,72 (1H, d), 6,77 (1H, dd), 7,00-7,06 (3H, m), 7,14 (1H, t), 7,36 (2H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,77 (1H, d);
die als weißes HCl-Salz bei Behandlung mit 1M HCl in Ether kristallisierte.
Beispiel D5
6-(4-Chlor-phenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-3H-chinazolin-4-on
4'-Chlor-4-nitro-biphenyl [J. Amer. Chem. Soc.; 68; 1946; 404] (2,74 mg, 11,7 mmol) wurde in DMF (20 ml) und THF (6 ml) gelöst und dann mit Kalium-t-butoxid (5,26 g, 47 mmol) versetzt. Die gerührte Mischung wurde auf –73°C abgekühlt, und dann wurde eine Lösung aus Chloroform in THF (6 ml) langsam hinzugegeben, wobei diese Temperatur gehalten wurde. Nach einer weiteren Minute wurde die Reaktion mit Essigsäure (5 ml) abgeschreckt. Die Mischung wurde in Wasser (200 ml) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel (unter Verwendung von Dichlormethan-Hexan als Elutionsmittel) gereinigt, um 4'-Chlor-3-(1,1-dichlor-methyl)-4-nitro-biphenyl in 63%iger Ausbeute zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,33 (s, 1H), 8,10 (d 1H), 7,7 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,55 (d, 2H), 7,50 (d, 2H).
4'-Chlor-3-(1,1-dichlormethyl)-4-nitrobiphenyl (0,4 g, 1,26 mmol) wurde in methanolischem Natriummethoxid (15 ml, 0,5 M) gelöst. Die Mischung wurde für 12 Stunden unter Argon refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand in 1,4-Dioxan (15 ml) und Wasser (1 ml) gelöst, und dann wurden einige Tropfen konzentriertes HCl hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden bei 100°C gerührt. Das Lösungsmittel wurde dann verdampft und die rohe Mischung durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Dichlormethan in Petrolether), um den 4'-Chlor-4-nitrobiphenyl-3-carbaldehyd (0,32 g, 1,26 mmol) zu liefern;
m/z (APCI–) 260 (40 %, [M–H]^–), 231 (100 %).
Dieser Aldehyd (0,32 g, 1,26 mmol) wurde in Essigsäure (5 ml) gelöst und mit Natriumperborat (0,23 g, 1,5 mmol) versetzt. Die resultierende Mischung würde bei 50°C für 16 h gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, das Lösungsmittel verdampft, Ethylacetat hinzugegeben und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, über MgSO₄ getrocknet und eingeengt, um die 4'-Chlor-4-nitrobiphenyl-3-carbonsäure zu liefern (0,14 g, 41 %);
m/z [APCI–] 276 (100 %, [M–H^–], 247 (60 %).
Diese Säure (0,14 g, 0,5 mmol) wurde in Dichlormethan (2 ml) gelöst und mit Oxalylchlorid versetzt (87 μl, 1 mmol). Die Mischung wurde für 60 min bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand zu einer Lösung aus 3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylamin [Beispiel A4] (0,10 g, 0,44 mmol) und Triethylamin (70 μl, 0,5 mmol) in Dichlormethan (4 ml) gegeben. Die Mischung wurde für 90 min bei Raumtemperatur unter Argon gerührt und dann mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von NaHCO₃ (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO₄ getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Methanol-Dichlormethan-aq. Ammoniak). 4'-Chlor-4-nitrobiphenyl-3-carbonsäure-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amid wurde in 54%iger Ausbeute erhalten;
m/z [APCI+] 496 (100 %, M+H⁺).
Eisenpulver (45 mg, 0,81 mmol) und Ammoniumchlorid (72 mg, 1,35 mmol) wurden in Wasser (2 ml) vermischt und mit 4'-Chlor-4-nitrobiphenyl-3-carbonsäure-(3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]amid (0,13 g, 0,27 mmol), gelöst in MeOH (2 ml), versetzt. Die Mischung wurde für 90 min auf 80°C erwärmt und dann heiß filtriert. Dichlormethan (30 ml) wurde zum abgekühlten Filtrat gegeben. Die organische Schicht wurde mit Wasser (10 ml), gesättigtem wäßrigem NaHCO₃ (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen, dann getrocknet und das Lösungsmittel unter Erhalt eines gelben Gummis eingeengt. Dieses wurde in 1,2-Dichlorethan (10 ml) und Triethylorthoformiat (4 ml) gelöst. Die Mischung wurde für 16 h unter Argon refluxiert, dann wurde nach Abkühlen DBU (0,2 ml) hinzugegeben und die Mischung für 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Methanol-Dichlormethan-wäßrigem Ammoniak), um die Titelverbindung als orangefarbenes Gummi zu liefern;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,78-1,86 (m, 4H), 2,65-2,78 (m, 4H), 2,99 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,54 (s, 1H);
das zum Hydrochloridsalz durch Behandlung mit einer Lösung von HCl in Ether umgewandelt wurde.
Beispiel E1
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-yl-ethoxy)-phenyl]-6-phenyl-3H-thieno[2,3-d]-1-triazin-4-on
6-Phenyl-3H-thieno[2,3-d][1,2,3]-triazinon (Indian Journal of Chemistry, 9, 1971, 1209) (100 mg, 0,44 mmol) und 3-Methoxy-(4-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylamin (103 mg, 0,44 mmol) [Beispiel A4] wurden in Xylol (5 ml) für 16 h refluxiert. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch Chromatographie an deaktiviertem neutralem Aluminiumoxid gereinigt (Elution mit Ethylacetat-Methanol), um 2-Amino-5-phenyl-thiophen-3-carbonsäure-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-amid in 38%iger Ausbeute zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10,7 (bs, 1H), 9,4 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 1,98 (m, 4H);
m/z [ES+], 438, [ES–] 436.
Dieses Material (50 mg, 0,114 mmol) wurde mit Butylnitrit (1 ml) in Dichlormethan (5 ml) bei Raumtemperatur behandelt. Das Rohprodukt wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Dichlormethan-Methanol-wäßrigem Ammoniak), um die Titelverbindung zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,87 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,67 (m, 4H), 1,82 (4H).
Beispiel E2
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-yl-ethoxy)-phenyl]-6-phenyl-3H-thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on
2-Amino-5-phenyl-thiophen-3-carbonsäure [3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-amid [Beispiel E1) (28 mg, 0,064 mmol) wurde bei 95°C in Triethylorthoformiat (5 ml) für 24 h gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, 4 Tropfen DBU hinzugegeben und die flüchtigen Stoffe entfernt. Das Rohprodukt wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Dichlormethan-Methanol-aq. Ammoniak), um die Titelverbindung zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,42 (t, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,84 (m, 4H).
Beispiel F1
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-6-phenyl-3H-thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on
Eine Lösung aus 3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-2-(methylthio)-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on [Beispiel F2] (80 mg, 0,16 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde mit Raney-Nickel [W10, 50 mg] unter Rühren bei Raumtemperatur für 1 h behandelt. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand durch präparative Umkehrphasenchromatographie gereinigt (unter Verwendung von Acetonitril-Wasser-TFA), um die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,25 (bs, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,46 (t, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,18 (m, 4H) 448.
Beispiel F2
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-phenyl]-2-(methylthio)-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on
5-Phenyl-3-aminothiophencarbonsäuremethylester [Lancaster] (2 g, 8,54 mmol) und 2,2'-Bispyridylthionat [Aldrich] (2 g, 8,54 mmol) wurden in Dichlormethan (20 ml) gelöst, und dann wurde eine Lösung von 3-Methoxy(4-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenylamin [Beispiel A4] in Dichlormethan (20 ml) hinzugegeben. Die Mischung wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde das Lösungsmittel entfernt und das Produkt durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Methanol-Dichlormethan), um 3-{3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-thioureido}-5-phenyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester in 52%iger Ausbeute zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10,60 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,83 (m, 4H);
m/z 512 (ES+) 510 (ES–).
Dieser Ester (300 mg, 0,56 mmol) und Kaliumcarbonat (162 mg, 1,17 mmol) wurden in trockenem DMF (5 ml) suspendiert und mit einer Lösung aus Methyliodid (83 mg, 0,59 mmol) in DMF (1 ml) behandelt. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Mischung eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Dichlormethan-Methanol), um die Titelverbindung in 50%iger Ausbeute zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,72 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 2,08 (m, 4H).
Beispiel F3
3-[3-Methoxy-4-(pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-6-phenyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on
3-{3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-thioureido}-5-phenyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester [Beispiel F2] (100 mg, 0,2 mmol) wurde in Toluol (10 ml) für 16 Stunden refluxiert. Das Produkt wurde aus der abgekühlten Lösung durch Filtration in 42%iger Ausbeute aufgefangen;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,80 (m, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,03 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,76 (m, 4H);
m/z [ES+] 480; (ES–) 478.
Beispiel G1
2-[3-Methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-phenyl]-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
6-Nitroindanon [J. Med. Chem., 19, 1976, 472-475] (900 mg, 5,0 mmol) wurde in Dichlormethan (25 ml) suspendiert und mit Trifluormethansulfonsäure (0,05 ml) versetzt. Die resultierende Lösung wurde auf Eis gekühlt. In einem zweiten Kolben wurde m-Chlorperoxybenzoesäure [55 %, Aldrich] (10 g) in Dichlormethan suspendiert und für mehrere Minuten gerührt. Das unlösliche Material wurde durch Filtration durch eine hydrophobe Membran entfernt und das Filtrat unter Erhalt eines weißen Pulvers eingeengt. Ein Teil dieses Materials (2,6 g) wurde portionsweise zum Indanon gegeben und die resultierende Suspension für 72 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Dichlormethan (10 ml) und wäßrigem Natriumdisulfit (20%ig; 10 ml) verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit Dichlormethan extrahiert (30 ml × 3) und die vereinigten organischen Schichten mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat (20 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO₄), um rohes 7-Nitro-chroman-2-on als braunen Feststoff zu liefern (1,1 g, ~70 % rein);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 8,01 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,14 (d, 2H), 2,86 (d, 2H).
Das rohe 7-Nitro-chroman-2-on (1,1 g, ca. 4,2 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst. Pyrrolidin (0,35 ml) wurde hinzugegeben und die Reaktionsmischung für 1 Stunde gerührt. Die Lösung wurde an Kieselerde adsorbiert und Verwendung von Methanol in Dichlormethan eluiert. 3-(2-Hydroxy-4-nitrophenyl)-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on wurde als brauner Feststoff erhalten (900 mg, 3,40 mmol);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 10,62 (br, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,92 (m, 4H);
MS (ES+) 265,2 (M+H⁺; 100 %).
Dieses Amid (900 mg, 3,4 mmol) wurde in Dimethylformamid (100 ml) gelöst und mit Kaliumcarbonat (516 mg) versetzt, gefolgt von Iodmethan (0,6 ml, 3,7 mmol). Die Lösung wurde für 5 Stunden gerührt und dann im Vakuum auf konzentriert. Das verbleibende Öl wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und H₂O (50 ml) aufgetrennt, die wäßrige Schicht mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt, um 3-(2-Methoxy-4-nitrophenyl)-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on als schwarzes Öl zu liefern (900 mg, 3,2 mmol);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,78 (dd, 1H, J = 8,2Hz, 2,2Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,2Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,2Hz), 3,93 (s, 3H), 3,46 (t, 4H, J = 6,6Hz), 3,34 (t, 2H, J = 7,7Hz), 2,55 (t, 2H, J = 7,7Hz), 1,89 (m, 4H).
Dieses Amid (900 mg, 3,2 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst und mit Boran:Tetrahydrofuran (1M, 10 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde für 4 Stunden auf 50°C erwärmt, gefolgt von einer weiteren Zugabe von Boran:THF-Lösung (10 ml). Nach Erwärmen für weitere 16 Stunden wurde ein dritter Teil (10 ml) hinzugegeben und das Erwärmen für weitere 3 Stunden fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit Methanol (10 ml) versetzt, gefolgt von konzentrierter Salzsäure (0,5 ml). Die Mischung wurde für 1 Stunde auf 80°C erwärmt und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat (50 ml) und H₂O (50 ml) aufgetrennt, die wäßrigen Phase mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Anteile mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO₄) und eingeengt. Das resultierende rohe braune Öl wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. 1-[3-(2-Methoxy-4-nitrophenyl)-propyl]-pyrrolidin wurde als klares Öl erhalten (186 mg, 22 %).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,80 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,16 (m, 4H), 1,86 (m, 2H).
Dieses Amin (186 mg, 0,7 mmol) wurde in einer 4:1-Mischung aus Ethanol:THF (20 ml) gelöst und mit Palladium auf Kohlenstoff (10 % nasse Paste; 100 mg) versetzt. Die Mischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 16 h gerührt, dann über Filterhilfe filtriert und eingeengt, um 3-Methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-phenylamin als farbloses Öl zu liefern (148 mg, 90 %);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 6,88 (m, 1H), 6,21 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (br, 2H), 2,49 (m, 8H), 1,77 (m, 6H).
Dieses Amin wurde anstelle von 3-Methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-phenylamin bei der Verwendung des Verfahrens von Beispiel A4 verwendet, um 2-[3-Methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-phenyl]-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion zu ergeben.
Beispiel G2
4-(1,3-Dioxo-5-phenoxy-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-methoxymethoxy-N-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzamid
Eine Lösung aus 2-Chlor-4-nitrophenol [Specs] (345 mg, 2 mmol) in DMF (5 ml) wurde mit Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 140 mg, 3,5 mmol) und dann mit Chlormethylmethylether (193 mg, 182 μl, 2,4 mmol) behandelt. Die Mischung wurde für 24 h gerührt, dann mit Methanol (5 ml) versetzt, die Mischung für weitere 1 h gerührt, dann eingeengt, der Rückstand in Dichlormethan gelöst, filtriert, eingeengt und der Rückstand durch Flash-Chromatographie gereinigt (Diethylether-Hexan), um 1-Chlor-2-methoxymethoxy-4-nitro-Benzol als klares Öl zu liefern;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 3,55 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,53 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 8,05 (1H, d).
Dieses Material (445 mg, 2,05 mmol) wurde in DMF (5 ml) gelöst und mit N-2-Hydroxyethylpyrrolidin (288 mg, 2,5 mmol) behandelt und mit Natriumhydrid (60%ige Öldispersion, 90 mg, 2,3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde für 8 Stunden auf 80°C erwärmt, dann abgekühlt und bei RT für 30 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand der Flash-Chromatographie unterworfen (aq. Ammoniak-Methanol-Dichlormethan), um 1-[2-(2-Methoxymethoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-pyrrolidin als wachsartigen Feststoff zu liefern (449 mg, 1,5 mmol).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,81 (4H, m), 2,66 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,53 (3H, s), 4,25 (2H, t), 5,26 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 8,00 (1H, d).
Dieses Material (449 mg, 1,5 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst und für 6 Stunden bei RT auf 10 % Pd auf Kohlenstoff (100 mg) hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt, um 3-Methoxymethoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenylamin als weißen Feststoff zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,80 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,4 (2H, brs), 3,50 (3H, s), 4,07 (2H, t), 5,16 (2H, s), 6,28 (1H, dd), 6,54 (1H, d), 6,76 (1H, d).
Dieses Material wurde mit 3-Phenoxyphthalsäureanhydrid in der gleichen Weise wie für 4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin in Beispiel A4 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus verdünntem TFA in Ether als Trifluoracetatsalz kristallisierte.
Beispiel G3
2-[3-(2-Methoxy-ethoxy)-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
2-Chlor-4-nitrophenol wurde mit 2-Methoxyethylchlorid [Aldrich] anstelle von Chlormethylmethylether im Verfahren von Beispiel G2 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben, die aus verdünntem TFA in Ether als Trifluoracetatsalz kristallisierte.
Beispiel G4
2-[3-Methoxymethyl-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
1-Chlor-2-methoxymethyl-4-nitro-benzol [US-PS 5084449 A] wurde anstelle von 1-Chlor-2-methoxymethoxy-4-nitro-benzol im Verfahren von Beispiel G2 verwendet, um die Titelverbindung als weißen Feststoff als Trifluoracetatsalz zu liefern.
Beispiel G5
2-[3-Hydroxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-phenyl]-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
4-(1,3-Dioxo-5-phenoxy-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-2-methoxymethoxy-N-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-benzamid [Beispiel G2] wurde mit Trifluoressigsäure (1 ml, 1M in Dichlormethan) behandelt. Nach 30 Minuten wurde das Lösungsmittel entfernt, um die Titelverbindung als Trifluoracetatsalz zu liefern.
Beispiel G6
2-(4-[2-(2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
2,5-Dimethyl-pyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie Azetidin in Beispiel G11 behandelt, um zuerst 1-(2,5-Dimethyl-pyrrolidin-1-yl)-2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethanon zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,85 (bm, 2H), 4,12 (bm, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,11 (bm, 1H), 1,99 (bm, 1H), 1,70 (bm, 2H), 1,30 (m, 6H).
Dieses wurde in der gleichen Weise wie 1-Azetidin-1-yl-2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)-ethanol [Beispiel 19] behandelt, um 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-2,5-dimethyl-pyrrolidin zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,15 & 1,05 (d, 6H).
Dieses Material wurde in der gleichen Weise wie 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-azetidin in Beispiel G11 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben (als Mischung der meso-Isomere und Enantiomerere).
Beispiel G7
2-{4-[2-(2-Methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
2-Methylpyrrolidin wurde in der gleichen Weise wie Azetidin in Beispiel G11 behandelt, um zuerst 2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-1-(2-methyl-pyrrolidin-1-yl)-ethanon zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,23 (bm, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,53 (bm, 2H), 1,96 (bm, 4H), 1,20 (d, 3H).
Dieses wurde in der gleichen Weise wie 1-Azetidin-1-yl-2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethanon [Beispiel 19] behandelt, um 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-2-methyl-pyrrolidin zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,66 (q, 1H, J = 6,5Hz), 2,4 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,14 (d, 3H, J = 6,07Hz).
Dieses Material wurde in der gleichen Weise wie 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-azetidin in Beispiel G11 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G8
2-{4-[2-(2-Methyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
2-Methylpiperidin wurde in der gleichen Weise wie Azetidin in Beispiel G11 behandelt, um zuerst 2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-1-(2-methyl-piperidin-1-yl)-ethanon zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,72-1,65 (bm, 6H), 1,30-1,13 (bm, 6H);
m/z [AP+] 309,2 (MH⁺, 100 %).
Dies wurde in der gleichen Weise wie 1-Azetidin-1-yl-2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethanon [Beispiel 19] behandelt, um 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-2-methyl-piperidin zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,91 (bm, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,85 (bm, 2H), 1,63 (bm, 4H), 1,56-1,50 (bm, 2H), 1,32-1,21 (bm, 6H);
m/z [AP+] 323,2 (MH⁺, 100 %).
Dieses Material wurde in der gleichen Weise wie 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-azetidin in Beispiel G11 zum Erhalt der Titelverbindung behandelt.
Beispiel G9
2-{4-{2-((cis)-2,6-Dimethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
2,5-cis-Dimethylpiperidin wurde in der gleichen Weise wie Azetidin in Beispiel G11 behandelt, um zuerst 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-(cis)-2,6-dimethyl-piperidin zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,17 (q, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,84 (q, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,33 (m, 2H), 1,12 (d, 3H).
Dies wurde in der gleichen Weise wie 1-Azetidin-1-yl-2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethanon [Beispiel 19] behandelt, um 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-(cis)-2,6-dimethyl-piperidin zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,55 (bm, 2H), 1,32 (m, 3H), 1,18 (d, 6H).
Dieses Material wurde in der gleichen Weise wie 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-azetidin in Beispiel G11 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G10
2-{4-[2-(2,2,6,6-Tetramethyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
2,2,6,6-Tetramethylpiperidin wurde in der gleichen Weise wie Azetidin in Beispiel G11 behandelt, um zuerst 2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-1-(2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-yl)-ethanon zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,77 (bm 6H), 1,49 (s, 12H).
Dies wurde in der gleichen Weise wie 1-Azetidin-1-yl-2-(2-methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethanon [Beispiel 19] behandelt, um 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin zu ergeben;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,96 (m, 5H), 2,99 (t, 2H), 1,55 (bm, 2H), 1,08 (s, 12H).
Dieses Material wurde in der gleichen Weise wie 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-azetidin in Beispiel G11 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G11
2-[4-(2-Azetidin-1-yl-ethoxy)-3-methoxy-phenyl]-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
Eine Suspension aus (2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)essigsäure [FEBS Lett. (1983), 153(2), 431] (3,12 g, 15,9 mmol) in Dichlormethan (100 ml) wurde auf 0°C in einem Eisbad abgekühlt, bevor Oxalylchlorid (5,26 g, 41,7 mmol) hinzugegeben wurde. Die Reaktionsmischung wurde für 45 Minuten gerührt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt, um (2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-acetylchlorid als blaßgelben Feststoff zu ergeben (3,41 g, 100 %).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,87 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
Eine Lösung aus diesem Säurechlorid (300 mg, 1,22 mmol) wurde in Dichlormethan (12 ml) gelöst und mit Azetidin (76 mg, 1,34 mmol) behandelt, gefolgt von Triethylamin (370 mg, 3,66 mmol). Die Reaktionsmischung wurde für 16 h bei RT unter einer Argonatmosphäre gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um ein dunkelbraunes Öl zu ergeben, das durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt wurde (Elution mit Dichlormethan-Methanol-wäßrigem Ammoniak), um 1-Azetidin-1-yl-2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)-ethanon als gelbes Öl zu ergeben (150 mg, 46 %).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,88 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,37 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,34 (q, 2H).
Dieses Amid wurde in THF (15 ml) gelöst und dann mit Boran (5,6 ml, 1M Lösung in THF) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden bei 50°C unter Argon gerührt. Überschüssiges Boran wurde durch Hinzutropfen von MeOH und dann aq. HCl (2M, 200 μl) zerstört. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das verbleibende Öl zwischen Ethylacetat und einer gesättigten Lösung von wäßrigem Natriumbicarbonat (20 ml) aufgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatschichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um 1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-azetidin als blaßrotes Öl zu liefern (53 mg, 38 %);
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7,89 (dd, 1H, J = 8,9), 7,73 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,35 (t, 4H), 2,91 (t, 2H), 2,13 (t, 2H).
1-[2-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-ethyl]-azetidin (53,5 mg, 0,21 mmol) wurde in einer 1:1-Mischung aus THF und Ethanol (7 ml) gelöst und mit 10 % Palladium auf Kohlenstoffpaste (150 mg) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre für 50 Stunden bei RT gerührt. Der Katalysator wurde über Filterhilfe abfiltriert und das Filtrat eingeengt, um 4-[2-Azetidin-1-yl-ethoxy]-3-methoxy-phenylamin als braunes Öl zu ergeben (47 mg, 100 %). Dieses Material wurde mit 3-Phenoxyphthalsäureanhydrid in der gleichen Weise wie für 4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin in Beispiel A4 zum Erhalt der Titelverbindung behandelt.
Beispiel G12
2-{4-[2-(7-Aza-bicyclo[2.2.1]hept-7-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan (J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(5), 1776-81] wurde in der gleichen Weise wie Azetidin in Beispiel G11 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G13
2-{4-[2-(2-Aza-bicyclo[2.2.2]oct-2-yl)-ethoxy]-3-methoxy-phenyl}-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
7-Aza-bicyclo[2.2.2]octan [J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(5), 1776-81] wurde in der gleichen Weise wie Azetidin in Beispiel G11 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G14
2-{3-Methoxy-4-[2-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-ethoxy]-phenyl}-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
4-Phenylpiperidin [AstaTech] wurde in der gleichen Weise wie Azetidin in Beispiel G11 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G15
5-Phenoxy-2-(2-pyrrolidin-1-ylmethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-yl)-isoindol-1,3-dion
2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-6-ylamin [WO 01/21577 A2] wurde mit 3-Phenoxyphthalsäureanhydrid in der gleichen Weise wie für 4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin in Beispiel A4 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G16
Dimethyl-[7-(5-phenoxy-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-chroman-3-ylmethyl]amin
3-Dimethylaminomethyl-chroman-7-ylamin [WO 01/21577 A2] wurde mit 3-Phenoxyphthalsäureanhydrid in der gleichen Weise wie für 4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin in Beispiel A4 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G17
5-Phenoxy-2-(6-pyrrolidin-1-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-yl)-isoindol-1,3-dion
6-Pyrrolidin-1-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalin-2-ylamin [WO 01/21577 A2] wurde mit 3-Phenoxyphthalsäureanhydrid in der gleichen Weise wie für 4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin in Beispiel A4 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G18
5-Phenoxy-2-(3-pyrrolidin-1-ylmethyl-2H-chromen-7-yl)-isoindol-1,3-dion
3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-2H-chromen-7-ylamin [WO 01/21577 A2] wurde mit 3-Phenoxyphthalsäureanhydrid in der gleichen Weise wie für 4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin in Beispiel A4 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G19
5-Phenoxy-2-(6-pyrrolidin-1-ylmethyl-7,8-dihydro-naphthalin-2-yl)-isoindol-1,3-dion
6-Pyrrolidin-1-ylmethyl-7,8-dihydro-naphtalin-2-ylamin [WO 01/21577 A2] wurde mit 3-Phenoxyphthalsäureanhydrid in der gleichen Weise wie für 4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin in Beispiel A4 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G20
2-{3-Methoxy-4-[3-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-propoxy]-phenyl}-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
4-Phenyl-piperidin [Aldrich] wurde in der gleichen Weise wie Pyrrolidin im Verfahren von Beispiel G21 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G21
2-[3-Methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-phenyl]-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
Eine Lösung aus 3-Brom-1-propanol (0,685 g, 4,93 mmol), 4-Nitroguaiacol (1 g, 5,91 mmol) und Tributylphosphin (1,49 g, 7,36 mmol) in 20 ml Tetrahydrofuran wurde mit 1,1'-(Azodicarbonyl)dipiperidin (1,49 g, mmol) behandelt, hinzugegeben portionsweise über 5 min, und die resultierende Mischung wurde für 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Ethylacetat (25 ml) und 0,5 M HCl (25 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde mit 0,5 M NaOH (4 × 25 ml), Wasser (25 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen, dann getrocknet und zu einem blaßgelben Feststoff aufkonzentriert. Dieser wurde durch Flash-Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Elution mit Ethylacetat-Hexan), um 1-(3-Brom-propoxy)-2-methoxy-4-nitro-Benzol als weißen Feststoff zu ergeben (300 mg, 21 %);
¹H-NMR (DMSO) δ: 2,26-2,33 (m, 2H), 3,64-3,67 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,21-4,24 (t, 2H), 7,20-7,23 (d, 1H), 7,74-7,75 (d, 1H), 7,88-7,91 (dd, 1H).
Dieses Material (100 mg, 0,34 mmol) wurde mit Pyrrolidin (27 mg, 0,37 mmol) und Kaliumcarbonat (96,7 mg, 0,68 mmol) in DMF (100 ml) behandelt. Die Mischung wurde für 16 h auf 70°C erwärmt und die resultierende Lösung zwischen Wasser (25 ml) und Ethylacetat (25 ml) aufgetrennt. Die organische Phase wurde extrahiert und mit Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen, dann getrocknet (MgSO₄) und aufkonzentriert, um 1-[3-(2-Methoxy-4-nitro-phenoxy)-propyl]-pyrrolidin als gelbes Öl zu liefern (90 mg, 94 %);
¹H-NMR (DMSO) δ: 1,66-1,70 (m, 4H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,44-2,55 (m, 6H), 3,88 (s, 3H), 4,14-4,18 (t, 2H), 7,17-7,19 (d, 1H), 7,73-7,75 (d, 1H), 7,87-7,9 (dd, 2H).
Dieses Amin (90 mg, 0,32 mmol) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und mit 10 % Palladium auf Kohlenstoff (40 mg) behandelt, und dann wurde die Mischung unter einer Wasserstoffatmosphäre für 16 h gerührt. Die Mischung wurde durch ein Kissen aus Celite filtriert und das Filtrat aufkonzentriert, um 3-Methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-phenylamin als braunes Öl zu liefern (75 mg, 93 %);
¹H-NMR (DMSO) δ: 1,66-1,69 (m, 4H), 1,76-1,79 (m, 2H), 2,44 (bm, 6H), 3,66 (s, 3H), 3,79-3,82 (t, 2H), 4,64 (bs, 2H), 6,02-6,05 (dd, 1H), 6,24-6,25 (d, 1H), 6,61-6,63 (d, 1H).
Dieses Anilin wurde mit 3-Phenoxyphthalsäureanhydrid in der gleichen Weise wie für 4-(2-Diisopropylamino-ethoxy)-3-methoxy-phenylamin in Beispiel A4 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G22
2-{3-Methoxy-4-[3-(4-methyl-piperazin-1-yl)-propoxy]-phenyl}-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
N-Methyl-piperazin [Aldrich] wurde in der gleichen Weise wie Pyrrolidin im Verfahren von Beispiel G21 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G23
2-[4-(3-Azepan-1-yl-propoxy)-3-methoxy-phenyl]-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
Hexamethylenamin (Aldrich] wurde in der gleichen Weise wie Pyrrolidin im Verfahren von Beispiel G21 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Beispiel G24
2-[3-Methoxy-4-(3-morpholin-4-yl-propoxy)-phenyl]-5-phenoxy-isoindol-1,3-dion
Morpholin [Aldrich] wurde in der gleichen Weise wie Pyrrolidin im Verfahren von Beispiel G21 behandelt, um die Titelverbindung zu ergeben.
Die folgenden Tabellen liefern Beispiele, die die Beschränkung erläutern, aber in keiner Weise beschränken.
Tabelle A

umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel (A), eine Untergruppe der Formel (I), worin QY = eine Phthalimid-Gruppe, R⁶ = OMe und ML eine Oxyethyl-Gruppe ist:

Tabelle B

umfaßt Verbindung Verbindungen der allgemeinen Formel B, eine Untergruppe der Formel (I), worin QX = ein Benzolring, der an einen 5-gliedrigen Heterocyclus kondensiert ist, zusammengesetzt aus den Gruppen J, J' und J'' und gebunden über J''; R⁶ = OMe, ML eine Oxyethyl-Gruppe und R³ = Ph ist:

Tabelle C

umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel (C), eine Untergruppe der Formel (I), worin QY = ein Benzolring, kondensiert an einen 6-gliedrigen Heterocyclus, der aus den Gruppen J, J', J'' und J''' zusammengesetzt ist und über J''' gebunden ist; ML eine Oxyethyl-Gruppe ist und NR¹R² einen Pyrrolidinring bildet:

Tabelle D

umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel (D), eine Untergruppe der Formel (I), worin QY = ein Benzolring, kondensiert an einen 6-gliedrigen Heterocyclus, der aus den Gruppen J, J', J'' und J''' zusammengesetzt ist und über J''' gebunden ist; ML eine Oxyethyl-Gruppe ist, R⁶ = OMe:

Tabelle E

umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel (E), eine Untergruppe der Formel (I), worin QY = ein Thiophenring, kondensiert an einen 6-gliedrigen Heterocyclus, zusammengesetzt aus den Gruppen J, J', J'' und J''' und gebunden über J'''; ML eine Oxyethyl-Gruppe ist, R³ = Ph; R⁶ = OMe, Z = eine Bindung:

Tabelle F

umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel (F), eine Untergruppe der Formel (2), worin QY = ein Thiophenring, kondensiert an einen 6-gliedrigen Heterocyclus, zusammengesetzt aus den Gruppen J, J', J'' und J''' und gebunden über J'''; ML eine Oxyethyl-Gruppe ist, R³ = Ph; R⁶ = OMe; Z = eine Bindung:

Tabelle G

umfaßt Verbindungen der allgemeinen Formel (G), eine Untergruppe der Formel (I), worin QY = eine Phthalimid-Gruppe und Z O ist und R³ = Ph (= Phenyl):
Die angegebenen Beispiele zeigen einen pKi-Wert in der Bindung an die 353-Form des 11CBy-Rezeptors von > 6; die wirksamsten Beispiele würden einen pKi-Wert im Bereich von 7,5-8 haben, zum A5, C5, F1.

Die Aktivität der in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen wurde durch kompetitive Bindungstests an 11CBy-Rezeptoren wie folgt bewertet:
Radioligandenbindungsstudien
Radioligandenbindungstests wurden an gut gewaschenen Membranen aus HEK293-Zellen durchgeführt, die stabil 11CBy-Rezeptoren exprimieren. Membranen (5-15 mg Protein) wurden mit [¹²⁵I]-Melanin-konzentrierendem Hormon (0,22 nM) (erhalten von NEN) in Gegenwart und Abwesenheit von konkurrierenden Testverbindungen für 45 min bei 37°C in einem Puffer (pH 7,4) inkubiert, der 50 mM Tris und 0,2 % BSA enthielt. Unspezifische Bindung wurde unter Verwendung von 0,1 mM Melanin-konzentrierendem Hormon (erhalten von Bachem) definiert. Die Testverbindungen wurden in Konzentrationen zwischen 10 M und 10 pM in 10 Konzentrationsschritten hinzugegeben. Nach der Inkubation wurde die Reaktion durch Filtration durch GF/B-Filter angehalten und mit 4 × 1 ml von eiskaltem 50 mM Tris-Puffer gewaschen. Microscint 20 (Packard) wurde zu den Filtern hinzugegeben und die Radioaktivität unter Verwendung eines Packard TopCount gemessen.
Gebundenes cpm (Impulse pro Minute) in Gegenwart von Testverbindung wurde als Fraktion des gebundenen cpm in Abwesenheit von Testverbindung ausgedrückt und gegen die Konzentration der Verbindung aufgetragen. Daraus wurde ein IC₅₀-Wert bestimmt, aus dem der pKi-Wert berechnet wurde.
Die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen haben einen pKi-Wert von mehr als 6. Zum Beispiel haben die Verbindungen der Beispiele A5, C5 und F1 einen pKi-Wert im Bereich von 7,5-8.
Untersuchung der Wirkungen von 11CBy-Antagonisten auf Plasma-Glucagon- und Blutglucosespiegel
In chronischen CD-Ratten bei Bewußtsein mit Kanüle in der Femoralarterie und -vene erzeugte MCH mit 50 μg/kg (iv) Zunahmen von 48,7 % und 21 % in Plasmaglucagon gegenüber dem Vorbehandlungswert nach 5 bzw. 15 Minuten. Glucagonotrope Effekte von MCH erzeugten einen maximalen Anstieg der Blutglucosekonzentration nach 15 min (101 %).
Die intravenöse Verabreichung der Titelverbindung aus Beispiel A4 (pKi = 7,7) in einer Menge von 15 mg/kg 5 Minuten vor der intravenösen Bolusinjektion im Ratten-Glucagonsekretionsmodell reduzierte den Anstieg von Plasmaglucagon auf 2,7 % nach 15 min ohne Anstieg nach 5 Minuten; während Blutglucose um nur 44 % zunahm.
Tabelle 1. Plasmaglucagon-(pg/ml) und Blutglucosespiegel (mmol/l) in CD-Ratten bei Bewußtsein
In Klammern = Tieranzahl. Beispiel A4 allein erzeugte keine Veränderung von sowohl Plasmaglucagon- als auch Blutglucosespiegeln. Plasmaglucagon bestimmt durch kommerzielles RIA-Kit.

Claims

Verbindung der Formel (I), umfassend:
ein Salz oder Solvat davon, worin: M O oder CH₂ ist; L eine 2- oder 3-gliedrige Alkylenkette ist, die an den Phenylring der Formel (I) über einen R⁶-Substituenten gebunden sein kann, der sich in der ortho-Stellung relativ zur Gruppe M befindet, unter Bildung einer bicyclischen Struktur; worin M-L zusammen gegebenenfalls mit wenigstens einer Einheit substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Methyl, Ethyl, Hydroxy und C_1-3-Alkoxy besteht; (i) R¹ und R² jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, linearem oder verzweigtem C_1-6-Alkyl, das gegebenenfalls mit Phenyl substituiert sein kann, und gegebenenfalls mit einer oder mehreren C_1-6-Alkylgruppen substituiertem C_3-6-Cycloalkyl besteht; oder (ii) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring oder einen 7- bis 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring bilden, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome enthält, die aus N, S und O ausgewählt sind, worin der 4- bis 8-gliedrige heterocyclische Ring und der 7- bis 10-gliedrige bicyclische heterocyclische Ring gegebenenfalls mit einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe, die aus Phenyl besteht, und aus einem bis vier C_1-3-Alkyl ausgewählt ist; R⁶ jeweils gleich oder verschieden ist und unabhängig aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxy, C_1-2-Alkyl, C_1-3-Alkoxy, Halogen, C_2-3-Alkenyl, Benzyl und -C(R^a)NOR^b besteht, worin R^a und R^b jeweils unabhängig aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Wasserstoff, Methyl, Methoxymethyl, Methoxymethoxy und Methoxyethoxy besteht, und n 1, 2, 3 oder 4 ist; QY ein bicyclischer kondensierter heterocyclischer Ring ist, worin Q und Y jeweils ein Ring der bicyclischen kondensierten heterocyclischen Gruppe sind, worin der Y-Ring 1 bis 3 Stickstoffe enthält und an den Phenylring der Formel (I) über ein Stickstoffatom gebunden ist und der Q-Ring ein 5- oder 6-gliedriger Aryl- oder heterocyclischer Ring mit einer Gruppe ZR³ ist; Z an den Q-Ring gebunden ist; Z aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus einer direkten Bindung, NH, NCH₃, O, S und CH₂ besteht; und R³ eine Gruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Aryl, Alk-2-en-1-yl, Cycloalkyl und Cycloalk-2-en-1-yl besteht, worin das Aryl, Alk-2-en-1-yl, Cycloalkyl und Cycloalk-2-en-1-yl gegebenenfalls 1- bis 3-mal mit einem Substituenten substituiert sind, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus C_1-3-Alkyl-, Halogen-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Hydroxy-, C_1-3-Alkoxy-, Cyano-, Trifluormethyl- und Methylthiogruppen besteht.
Verbindung gemäß Anspruch 1, worin M O ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 2, worin L (CH₂)₂ ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 3, worin L an den Phenylring der Formel (I) über einen R⁶-Substituenten gebunden ist, der sich in der ortho-Stellung relativ zur Gruppe M befindet, unter Bildung einer bicyclischen Struktur.
Verbindung gemäß Anspruch 4, worin die bicyclische Struktur aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus 1,4-Benzodioxan, Benzopyran, 1,2-Dihydrobenzopyran, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin und 1,2-Dihydronaphthalin besteht.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 5, worin (i) R¹ und R² unabhängig C_1-6-Alkyl sind.
Verbindung gemäß Anspruch 6, worin R¹ und R² unabhängig Methyl und Isopropyl sind.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 5, worin (ii) R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 4- bis 8-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden.
Verbindung gemäß Anspruch 8, worin NR¹R² eine 5- oder 6-gliedrige heterocyclische Gruppe darstellt, die gegebenenfalls mit 1 bis 4 Methylgruppen oder einer Phenylgruppe substituiert ist.
Verbindung gemäß Anspruch 8 oder 9, worin NR¹R² eine Pyrrolidinylgruppe darstellt.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 10, worin QY ein 5,5-, 5,6-, 6,5- oder 6,6-bicyclischer kondensierter heterocyclischer Ring ist.
Verbindung gemäß Anspruch 11, worin QY eine Gruppe ist, aus Isoindol-1,3-dion, 2,3-Dihydro-isoindol-1-on, 3-H-Benzo[d](1,2,3)triazin-4-on, 3-H-Chinazolin-4-on, 1-H-Chinazolin-2,4-dion, 3-H-Thieno[2,3-d]-1-triazin-4-on, 3-H-Thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, 3-H-Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on, 2-Thioxo-2,3-dihydro-1-H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on und 2-Methylthio-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on ausgewählt ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 12, worin wenigstens ein R⁶ in der ortho-Stellung in Bezug auf die Gruppe M ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 13, worin R⁶ Methoxy ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 14, worin Z eine Bindung oder ein Sauerstoffatom ist.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 15, worin R³ aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus (i) Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, Hydroxy, C_1-3-Alkoxy, C_1-4-Alkyl, Cyano oder Trifluormethyl substituiert ist, (ii) C_5-7-Cycloalkyl, (iii) C_5-7-Cycloalkenyl und (iv) C_3-6-Alk-2-en-1-yl besteht.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 16, worin R³ Phenyl darstellt.
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)phenyl]-7-phenyl-3H-benzo-[d][1,2,3]triazin-4-on und physiologisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)phenyl]-6-phenyl-3H-thieno-[3,2-d]pyrimidin-4-on und physiologisch akzeptable Säureadditionssalze davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 19 oder ein physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger oder Exzipienten umfaßt.
Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 19 oder physiologisch akzeptables Salz oder Solvat davon zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1 bis 19 in der Herstellung eines Therapeutikums zur Behandlung von einem oder mehreren aus bakteriellen, pilzlichen, Protozoen- und viralen Infektionen; durch HIV-1 oder HIV-2 verursachter Infektion; Schmerz; Krebs; Diabetes; Fettsucht; Ernährungsabnormalitäten wie Anorexie und Bulimie; Trinkabnormalitäten; Asthma; Parkinson-Krankheit; sowohl akuter als auch Stauungs-Herzinsuffizienz; Hypertonie; Harnverhaltung; Osteoporose; Angina pectoris; Myokardinfarkt; Geschwüren; Allergien; gutartiger Prostatahypertrophie; psychotischen und neurologischen Störungen, einschließlich Angstzustand, Schizophrenie, Depression (major), manische Depression bipolare Depression, Delirium, Demenz und/oder schwere mentale Retardierung; und Dyskinesien (wie Huntington-Krankheit und Gilles de la Tourette-Syndrom).
Verwendung gemäß Anspruch 22 zur Behandlung von Fettsucht, Diabetes, majorer Depression, Schizophrenie, Schlafstörungen und Angstzustand.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y ein 5-gliedriger Ring ist, der zwei Carbonylgruppen enthält, umfassend das Umsetzen eines Anilins der Formel (II):
oder eines geschützten Derivats davon mit einem Anhydrid der Formel (III):
einer Orthodicarbonsäure der Formel (IV):
oder einem Imid der Formel (V):
worin R¹, R², R³, R⁶, Z, Q, Y, M und L wie in Formel (I) definiert sind.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y ein 5-gliedriger Ring ist, der eine einzelne Carbonylgruppe enthält, umfassend das Reduzieren einer Verbindung der Formel (2), worin Y ein 5-gliedriger Ring ist, der 2 Carbonylgruppen enthält.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y ein 6-gliedriger Heterocyclus ist, umfassend die Cyclisierung einer Verbindung der Formel (VI):
worin R³, Z, Q, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (2) definierten Bedeutungen haben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y ein Pyrimidin-2,4-dion ist, umfassend das Umsetzen eines Amins der Formel (VI):
mit einem Carboxylierungsmittel und einer Base in einem aprotischen Lösungsmittel, worin R³, Z, Q, R⁶, n M, L, R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y 1,2,3-Triazin-4-on ist, umfassend die Diazotierung einer Verbindung der Formel (VI):
gefolgt von der Behandlung mit einer Base, worin R³, Z, Q, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y ein Pyrimidinonring ist, der eine Thiocarbonylgruppe in der 2-Stellung enthält, umfassend das Umsetzen eines Thioharnstoffs der Formel (VII)
oder eines geschützten Derivats davon durch Erwärmen des Thioharnstoffs in einem hochsiedenden Lösungsmittel, worin R³, Z, Q, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (2) definierten Bedeutungen haben und Alk C_1-4-Alkyl ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y ein Pyrimidinon mit einer Alkylthiogruppe in der 2-Stellung ist, umfassend das Umsetzen eines Thioharnstoffs der Formel (VII)
mit einem Alkylhalogenid in einem protischen polaren Lösungsmittel, worin R³, Z, Q, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (2) definierten Bedeutungen haben oder geschützte Derivate davon sind und Alk C_1-4-Alkyl ist.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Y ein Pyrimidinonderivat ist, das in der 2-Stellung unsubstituiert ist, umfassend das Umsetzen eines entsprechenden Pyrimidinons mit einer Alkylthiogruppe in der 2-Stellung mit Raney-Nickel in einem Lösungsmittel.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII):
worin T eine Abgangstruppe ist, mit einer Verbindung, die die Gruppe R³Z einführen kann, worin Q, Y, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z eine Bindung ist und R³ eine Arylgruppe ist, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII), worin T eine Abgangsgruppe ist:
mit (i) einer Arylboronsäure in einer Suzuki-Kupplungsreaktion oder (ii) mit einem Arylzinn-Reagens in einer Stille-Substitutionsreaktion, worin Q, Y, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z eine Methylengruppe ist, umfassend das Behandeln einer Verbindung der Formel (VIII), worin T eine Abgangsgruppe ist:
mit einer Organozink- oder Organomagnesium-Verbindung in Gegenwart eines Palladiumkatalysators, worin Q, Y, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z NH oder NCH₃ ist, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII), worin T eine Abgangsgruppe ist:
mit einem Amin in Gegenwart eines Palladiumkatalysators unter Standard-Buchwald-Bedingungen, worin Q, Y, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z Schwefel ist, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII), worin T eine Abgangsgruppe ist:
mit einem Thiol in Gegenwart einer Base, worin Q, Y, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (2) definierten Bedeutungen haben.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, worin Z Sauerstoff ist, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der Formel (VIII), worin T eine Abgangsgruppe ist:
mit einem Alkohol in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids und eines aprotischen Lösungsmittels, worin Q, Y, R⁶, n, M, L, R¹ und R² die in Formel (I) definierten Bedeutungen haben.
Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Inhibierung von MCH-induzierter Hyperglykämie durch Reduzierung von MCH-induzierter Hyperglukagonämie.