CZ24499A3 - Derivát chromanu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents
Derivát chromanu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDFInfo
- Publication number
- CZ24499A3 CZ24499A3 CZ99244A CZ24499A CZ24499A3 CZ 24499 A3 CZ24499 A3 CZ 24499A3 CZ 99244 A CZ99244 A CZ 99244A CZ 24499 A CZ24499 A CZ 24499A CZ 24499 A3 CZ24499 A3 CZ 24499A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- carbon atoms
- optionally substituted
- halogen
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 7
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 73
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 58
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 51
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 43
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 6
- -1 cyano, formyl Chemical group 0.000 claims description 342
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 299
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 284
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 217
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 109
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 55
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 42
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 37
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 36
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 32
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 19
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 8
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 6
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical group NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 2
- 150000008371 chromenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 26
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 101100434846 Caenorhabditis elegans lap-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101100216020 Mus musculus Anpep gene Proteins 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 126
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 107
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 100
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 91
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 40
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 28
- 150000001843 chromanes Chemical class 0.000 description 25
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 24
- 239000002585 base Substances 0.000 description 22
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 18
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 14
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 14
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 13
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 12
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- ZGROZVHFENRYAI-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-7-nitrochromen-6-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZGROZVHFENRYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 3
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- MUMWINPWHXQIMI-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-7-nitrochromen-6-yl)-4-hydroxybenzamide Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 MUMWINPWHXQIMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RECCURWJDVZHIH-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 RECCURWJDVZHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 1-Phenylurea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=CC=C1 LUBJCRLGQSPQNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100422538 Escherichia coli sat-2 gene Proteins 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 description 2
- UCGFRIAOVLXVKL-UHFFFAOYSA-N benzylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=CC=C1 UCGFRIAOVLXVKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000059 bradycardiac effect Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GMEGXJPUFRVCPX-UHFFFAOYSA-N butylthiourea Chemical compound CCCCNC(N)=S GMEGXJPUFRVCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- LMYQWQCDUHNQLF-UHFFFAOYSA-N hexylthiourea Chemical compound CCCCCCNC(N)=S LMYQWQCDUHNQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- IYQZQZGPNSKVPY-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-yl)-2-(4-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(=O)NC(C(=C1)[N+]([O-])=O)=CC2=C1OC(C)(C)C1OC12 IYQZQZGPNSKVPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCBFSBLOISBTGE-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-yl)-2-(4-phenylphenyl)acetamide Chemical compound C1=C2C3OC3C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 GCBFSBLOISBTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTXJMMCSCCMLLB-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromo-4-hydroxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydrochromen-6-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(O)C(Br)C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 DTXJMMCSCCMLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 2
- KIYXXKTUEPCNLC-UHFFFAOYSA-N pentylthiourea Chemical compound CCCCCNC(N)=S KIYXXKTUEPCNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MONRWRVYLOHUFA-UHFFFAOYSA-N pentylurea Chemical compound CCCCCNC(N)=O MONRWRVYLOHUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- YDAKEVOYUPFWFX-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methylthiourea Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(N)=S YDAKEVOYUPFWFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRRRAGZCAVAWEE-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methylurea Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(N)=O XRRRAGZCAVAWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSVCHHBHKGCSQ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(N)=O BLSVCHHBHKGCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRHPDONOCLCOOR-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 CRHPDONOCLCOOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZQYKWORLVIIF-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 KJZQYKWORLVIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIQHPJLAUGLTNX-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)methylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 DIQHPJLAUGLTNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIYSPOVJUBYXBI-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)methylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=C(C#N)C=C1 WIYSPOVJUBYXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFRZTMXDWOXIO-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 YLFRZTMXDWOXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISIFPVOJHJASJW-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 ISIFPVOJHJASJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQZBVVPYTDHTIP-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 IQZBVVPYTDHTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCPZCBGTVXMSPQ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylthiourea Chemical compound COC1=CC=C(CNC(N)=S)C=C1 KCPZCBGTVXMSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEYDYKHFODVPIK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylurea Chemical compound COC1=CC=C(CNC(N)=O)C=C1 WEYDYKHFODVPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGUKYDVWVXRPKK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 PGUKYDVWVXRPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNZSYIMZOJHWNX-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methylthiourea Chemical compound CC1=CC=C(CNC(N)=S)C=C1 UNZSYIMZOJHWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWQOSUOSPHUYTM-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methylurea Chemical compound CC1=CC=C(CNC(N)=O)C=C1 CWQOSUOSPHUYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSHKWHLXNDUST-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 DMSHKWHLXNDUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPIVWQBEIBMEOI-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound CSC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 NPIVWQBEIBMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMUKXYWDBWHQBL-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MMUKXYWDBWHQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTVLKCKOMVXJQH-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 JTVLKCKOMVXJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLYAANPIHFKKMQ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BLYAANPIHFKKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXTVGKSGJADFU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LXXTVGKSGJADFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBZERKDGUOLBE-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-2-phenylpyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 MZBZERKDGUOLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WROPMDUJGWMIFK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-amine Chemical compound CC1(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C2C2C1O2 WROPMDUJGWMIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMQAQIYAMSIFEK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-7-nitrochromen-6-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(N)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 OMQAQIYAMSIFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTEJBMQXKFTAJI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropylthiourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(N)=S BTEJBMQXKFTAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNMUWVPABAFRL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropylurea Chemical compound CC(C)(C)CNC(N)=O XTNMUWVPABAFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWHUNCOQKBNKR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutan-2-ylurea Chemical compound CC(C)C(C)(C)NC(N)=O MRWHUNCOQKBNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical class NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCRARVMZPCWNM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,2-dimethyl-7-nitrochromen-6-yl)acetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(NC(=O)CCl)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 OQCRARVMZPCWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVNTUOOQQICLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ylthiourea Chemical compound CCC(C)(C)NC(N)=S WYVNTUOOQQICLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVUWGANMOQIFHZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ylurea Chemical compound CCC(C)(C)NC(N)=O OVUWGANMOQIFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGTMILHZLXZRGF-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylthiourea Chemical compound CC(C)CNC(N)=S RGTMILHZLXZRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYGVZNIJABPMQM-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-2-ylthiourea Chemical compound CC(C)(C)C(C)NC(N)=S ZYGVZNIJABPMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANRFNSRGCDLCS-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-2-ylurea Chemical compound CC(C)(C)C(C)NC(N)=O CANRFNSRGCDLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSPHEIRDIXSNAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutylthiourea Chemical group CC(C)(C)CCNC(N)=S CSPHEIRDIXSNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUCPQMWUBBCJQN-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutylurea Chemical group CC(C)(C)CCNC(N)=O IUCPQMWUBBCJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFBYUNKTKRVOE-UHFFFAOYSA-N CCC(C=C1)=CC=C1OC.I Chemical compound CCC(C=C1)=CC=C1OC.I DTFBYUNKTKRVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000026914 Congenital cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXAIQSXNOEQGM-UHFFFAOYSA-N Isopropylthioharnstoff Natural products CC(C)NC(N)=S POXAIQSXNOEQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N N-ethylthiourea Chemical compound CCNC(N)=S GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- UHGKYJXJYJWDAM-UHFFFAOYSA-N Propylthiourea Chemical compound CCCNC(N)=S UHGKYJXJYJWDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N benzylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- WFDOLCYFWRFQEG-UHFFFAOYSA-N butan-2-ylthiourea Chemical compound CCC(C)NC(N)=S WFDOLCYFWRFQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBRSBDUOPJQVMP-UHFFFAOYSA-N butan-2-ylurea Chemical compound CCC(C)NC(N)=O CBRSBDUOPJQVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N butylurea Chemical compound CCCCNC(N)=O CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000004674 formic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- SREODFDYYHHVNY-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ylthiourea Chemical compound CCCCC(C)NC(N)=S SREODFDYYHHVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYMUIXDPMCIPKU-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ylurea Chemical compound CCCCC(C)NC(N)=O CYMUIXDPMCIPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUVJQIPDVWOVNP-UHFFFAOYSA-N hexylurea Chemical compound CCCCCCNC(N)=O JUVJQIPDVWOVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N lithium azide Chemical compound [Li+].[N-]=[N+]=[N-] GUWHRJQTTVADPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- OGUSVMMCBOFCIO-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-yl)acetamide Chemical compound C12OC2C(C)(C)OC2=C1C=C(NC(=O)C)C([N+]([O-])=O)=C2 OGUSVMMCBOFCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKLSFAVXZOMRGP-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C3OC3C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QKLSFAVXZOMRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[9-[4-(methanesulfonamido)phenyl]-2-oxobenzo[h][1,6]naphthyridin-1-yl]-2-methylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=C)C(C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=CC(C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)=CC=C1N=C2 SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004676 n-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004888 n-propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylurea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N)=CC=CC2=C1 FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCGVEGFEGJLZDW-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylthiourea Chemical group C1=CC=CC2=CC(NC(=S)N)=CC=C21 JCGVEGFEGJLZDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRSYBIDUQWAWBO-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylurea Chemical group C1=CC=CC2=CC(NC(=O)N)=CC=C21 MRSYBIDUQWAWBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M nitrite group Chemical group N(=O)[O-] IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ACLZYRNSDLQOIA-UHFFFAOYSA-N o-tolylthiourea Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(N)=S ACLZYRNSDLQOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006247 phenyl propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N propylurea Chemical compound CCCNC(N)=O ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical class C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical compound NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 125000006296 sulfonyl amino group Chemical group [H]N(*)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- RYOCWONLFFPYMN-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiourea Chemical compound CC(C)(C)NC(N)=S RYOCWONLFFPYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N tert-butylurea Chemical compound CC(C)(C)NC(N)=O JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- DVUVKWLUHXXIHK-UHFFFAOYSA-N tetraazanium;tetrahydroxide Chemical compound [NH4+].[NH4+].[NH4+].[NH4+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-] DVUVKWLUHXXIHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Coloring (AREA)
Description
Derivát chromenu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká chromanových derivátů majících bradykardiální účinnost a vhodných pro ošetřování srdeční nedostatečnosti savců včetně lidí a farmaceutických prostředků, které je obsahuj í.
Dosavadní stav techniky
Japonská vyložená přihláška vynálezu číslo Sho 51-1477, japonská vyložená přihláška vynálezu číslo Sho 56-57785, japonská vyložená přihláška vynálezu číslo Sho 56-57786 a evropský patentový spis číslo EP-A 15743 se týkají derivátů benzopyranu, které jsou vhodné pro ošetřování vysokého krevního tlaku. V japonské vyložené přihlášce vynálezu číslo Hei 5-1059 se popisují deriváty benzopyranu, které jsou vhodné pro ošetřování peptického vředu. Z literatury však není známa možnost použití derivátů benzopyranu k ošetřování patologické nedostatečnosti srdce.
Nedostatečnost srdce je stav nedostatečné funkce srdce, což je onemocnění založené na potlačení kontrakce srdečních svalů. Pro ošetřování tohoto stavu se klinicky používá léčiv posilujících kontrakce srdečního svalu. Problémem těchto léčiv je však, že se energie srdečního svalu nadbytečně spotřebovává vzrůstem srdeční rychlosti na základě zvýšení srdeční frekvence a jsou tedy problémy, které je nutno řešit se zřetelem na účinky ke zlepšení zotavování při dlouhodobém podání těchto léčiv. Je proto žádoucí vyvinout účinnou látku, která by snižovala spotřebu energie srdečního svalu snížením srdeční frekvence .
• · • · · · • · · · · · 4 • 4 ·· ··
Výsledkem intenzivní studie chromanových derivátů je objevení sloučeniny podle vynálezu, která má silné bradykardiální působení a je užitečná jako léčivo pro ošetřování nedostatečnosti srdce.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát chromanu obecného vzorce I
kde znamená
R1 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, fenylovou skupinou, která jako taková je ‘sama popřípadě substituována skupinou symbolu R2 , nebo je alkoxyskupina substituována formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupi«· « » · ·
D · · • · · « • · « nou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která jako taková je sama popřípadě substituována skupinou symbolu R2, nebo je cykloalkylová skupina substituována formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo znamená nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, formamidoskupinu, kyanamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, přičemž tato alkylaminoskupina a dialkylaminoskupina je popřípadě substituována' atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo znamená alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a 1ky1su1fony1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylmočovinovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1thiomočovinovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, diarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu, arylaikylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, arylsulfonylaminoskupinu, arylalkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, diarylaikylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, arylkarbonylo• ·
R2
R1 9 vou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylalkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ary 1 karbonyloxyskupinu, arylalkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylmočovinoskupinu, arylalkylmočovinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylthiomočovinoskupinu, ary laikyíthiomočovinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž ary laikylaminoskupina, diarylalkylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupi na, ary1 a 1 kýl karbony 1aminoskup ina, arylsulfonylaminoskupina, arylalky1 sulfonylaminoskupina, arylalkylaminokarbonylová skupina, diarylalkylaminokarbonylová skupina, ary 1 karbony 1ová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylkarbonyloxyskupina, arylalkylkarbonyloxyskupina, arylmočovinoskupina, ary 1 a 1kylmočovinoskupina, arylthiomočovinoskupina a arylalkylthiomočovinoskupina, kde alkylový podíl má vždy 1 až 6 atomů uhlíku, jsou popřípadě substituovány skupinou symbolu R1 9 atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která jako taková je sama popřípadě substituována skupinou symbolu R2, nebo je skupina symbolu R19 substituována formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou,
R3 a R4 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 »· · · · ·
až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo hydroxylovou skupinou, nebo R3 a R4 vytvářejí spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku,
Rs hydroxylovou skupinu nebo alkylkarbonyloxyskupinu nebo vytváří vazbu spolu se skupinou symbolu R6,
R6 atom vodíku, nebo vytváří vazbu spolu se skupinou symbolu R5 ’
R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je popřípadě substituována skupinou symbolu R19 , dále znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2 , nebo znamená skupinu obecného vzorce C(=Y1)Z1R10 nebo C(=Y1)R10> kde znamená Y1 atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR11 , kde znamená R11 atom vodíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Z1 atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR13, kde má R13 stejný význam jako R10 a R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je popřípadě substituována skupinou symbolu R19, dále znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2, nebo
·· ···· • · ·
R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-buty1enovou skupinu nebo
1,5-pentylenovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2, nebo jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo
R7 a R8 znamená dohromady skupinu obecného vzorce (CH2)ιX1(CH2)P kde znamená a p vždy 1, 2 nebo 3, přičemž jejich suma je 3, 4 nebo 5,
X1 atom kyslíku, atom síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2, nebo
R7 a R8 znamená dohromady skupinu obecného vzorce (CH2 )qZ1C(=Y1 ) nebo (CH2)qC(=Y1) kde znamená q 2, 3 nebo 4 a Z1 a Y1 mají shora uvedený význam, nebo
R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrrolylovou, pyrazo1ylovou, imidazolylovou,
1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazoly1ovou, nebo 1,2,34-tetrazolylovou, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány skupinou symbolu R15, která má stejný význam jako shora charakterizovaná skupina R10, n O nebo celé číslo 1 až 4,
X skupinu C=O, CH2, SO2 nebo NR16, kde R16 má stejný význam jako shora charakterizovaná skupina R14,
9
9999 99 — 7 *- ♦ ♦ · · ' 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9999999 99
Y skupinu NR17, kde R17 má stejný význam jako shora charakterizovaná skupina R14, v případě, kdy X znamená
i.
skupinu C=0, CH2, SO2 a skupinu C=0, jestliže X znamená skupinu NR16,
Z chybí nebo znamená skupinu CH2 nebo skupinu NR18, kde
R18 má stejný význam jako shora charakterizovaná skupina R1 4 , skupinu obecného
7N
kde znamená
R9 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená • 4 44
4 4 4
4444
Λ · · θ · · · · alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, nebo znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2, nebo znamená hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, formamidovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosu1fony 1ovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karboxylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu, m celé číslo 1 až 3 a
R12 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho soli.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu silně snižují rychlost srdce a jsou užitečné pro zlepšování srdeční funkce a může se jich proto používat jakožto léčiv pro ošetřování nedostatečnosti srdce.
Jednotlivé skupiny a významy v obecném vzorci I jsou nyní blíže objasněny:
Symbol n znamená normální, symbol i znamená iso, sym9 9 9 ·999 99
9 9 · · · — 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 999 99 9 bol s znamená sekundární, symbol t znamená terciární, symbol c znamená cyklo, symbol o znamená orto, symbol m znamená meta, symbol p znamená para.
Atomem halogenu se míní atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu. S výhodou je jím míní atom fluoru, chloru nebo bromu.
Alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku se míní příkladně skupina methylová, ethylová, n-propylová, i-propylová, nbutylová, i-butylová, s-butylová a t-butylová, 1-pentylová, 2pentylová, 3-pentylová, i-pentylová, neopentylová, 2,2-dimethylpropylová, 1-hexylová, 2-hexylová, 3-hexylová, 1-methyl-npentylová, 1,1,2-trimethy1-n-propylová, 1,2,2-trimethy1-n-propylová, 3,3-dimethyl-n-butylová, trifluormethylová, trifluorethylová, pentafluorethylová, kyanomethylová a hydroxymethylová skupina. Jako výhodné se uvádějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, i-propylová a n-butylová skupina.
Alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku se míní příkladně methoxyskupina, trifluormethoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, i-propoxyskupina, n-butoxyskupina, i-butoxyskupina, s-butoxyskupina, t-butoxyskupina, 1-pentyloxyskupina, 2pentyloxyskupina, 3-pentyloxyskupina, i-pentyloxyskupina, neopenty loxyskupina, 2,2-dimethylpropoxyskupina, 1-hexyloxyskupina, 2-hexyloxyskupina, 3-hexyloxyskupina, 1-methy1-n-pentyloxyskupina, 1,1,2-trimethyl-n-propoxyskupina, ί,2,2-trimethy1n-propoxyskupina, 3,3-dimethy1-n-butoxyskupina. Jako výhodné se uvádějí methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina a i-propoxyskupina.
Arylovou skupinou se míní příkladně skupina fenylová, bifenylylová, naftylová, antrylová a fenantrylová skupina. Jako výhodné se uvádějí skupina fenylová, bifenylylová a naftylová skupina.
44
4 4 4 atomv uhlíku se míní
- 1 (1 -· · j- v 4 « · ·
Cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 příkladně skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina. Jako výhodné se uvádějí skupina cyklopropylová, cyklobutylová a cyklohexylová skupina.
Alky 1aminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku se míní příkladně methylaminoskupina, ethy1aminoskupina, n-propylaminoskupina, i-propy1aminoskupina, c-propylaminoskupina, n-butylaminoskupina, i-butylaminoskupina, s-butylaminoskupina, t-butylaminoskupina, c-butylaminoskupina, 1-penfry 1aminoskupina, 2-pentylaminoskupina, 3-pentylaminoskupina, i-pentylaminoskupina, neopenty1aminoskupina, t-penty 1aminoskupina, c-pentylaminoskupina, 1-hexylaminoskupina, 2-hexylaminoskupina, 3-hexylaminoskupina, c-hexylaminoskupina, 1-methy1-n-pentylaminoskupina,
1,1,2-trimethyl-n-ppropylaminoskupina, 1,2,2-trimethyl-n-propylaminoskupina, 3,3-dimethyl-n-butylaminoskupina. Jako výhodné se uvádějí methylaminoskupina, ethylaminoskupina, n-propylaminoskupina, i-propylaminoskupina a n-buty1aminoskupina.
Dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu se míní příkladně dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, di-n-propylaminoskupina, di-i-propylaminoskupina, di-c-propylaminoskupina, di-n-butylaminoskupina, di-i-butylaminoskupina, di-s-buty1aminoskupina, di-t-butylaminoskupina, di-c-butylaminoskupina, di-l-pentylaminoskupina, di-2-penty1aminoskupina, di-3-pentylaminoskupina, di-i-pentylaminoskupina, di-neopentylaminoskupina, dit-pentylaminoskupina, di-c-pentylaminoskupina, di-1-hexylaminoskupina, di-2-hexylaminoskupina, di-3-hexylaminoskupina, di-c-hexylaminoskupina, di-(1-methy1n-pentyl)aminoskupina, di-(1,1,2-trimethyl-n-ppropy1laminoskupina, di-(1,2,2-trimethyl-n-propy1)aminoskupina, di-(3,3-dimethy1-n-butyl)aminoskupina, methyl(ethyl)aminoskupina, methyl (n-propyl laminoskupina, methy1(i-propyllaminoskupina, methyl (c-propyl laminoskupina, methy1(n-buty1)aminoskupina, met• 4 • · · • · · ·· ·♦··
11·-··
-L A . * *· butyl)aminoskupina, butyllaminoskupina, butyl)aminoskupina, butyl)aminoskupina, butyl)aminoskupina, butyl)aminoskupina, butyl)aminoskupina, butyl)aminoskupina, butyl)aminoskupina, hy1(i-buty1)aminoskupina, methyl(s-butyl)aminoskupina, methyl(t-buty1)aminoskupina, methy1(c-butyl)aminoskupina, ethyl(npropyl)aminoskupina, ethyl(i-propyl)aminoskupina, ethyl(c-propyl)aminoskupina, ethyl(n-butyl)aminoskupina, ethyl(i-butyl)aminoskupina, ethyl(s-butyl)aminoskupina, ethyl(t-butyl)aminoskupina, ethyl(c-butyl)aminoskupina, n-propy1(i-propy1)aminoskupina, n-propyl(c-propyl)aminoskupina, n-propyl(n-butyl)aminoskupina, n-propyl(i-buty1)aminoskupina, n-propyl(s-butyl)aminoskupina, n-propyl(t-butyl)aminoskupina, n-propy1(c-butyl)aminoskupina, i-propy1(c-propyl)aminoskupina, i-propy1(n-buty1)aminoskupina, i-propy1(i-buty1laminoskupina, i-propyl(si-propyl(t-butyl)aminoskupina, c-propyl(n-butyl)aminoskupi na c-propyl(sbutyl) aminoskupina c-propyl(c-butyl)aminoskupina n-butyl(s-butyl)aminoskupina n-butyl(c-butyl)aminoskupina i-butyl(t-butyl)aminoskupina s-butyl(t-butyl)aminoskupina t-butyl(c-butyl)aminoskupina. Jako výhodné se uvádějí dimethylaminoskupina, diethylaminoskupina, di-npropylaminoskupina, di-i-propylaminoskupina a di-n-butylaminoskupina .
, i-propyl(c, c-propyl(i, c-propyl(t, n-butyl(i, n-butyl(t, i-butyl(s, i-butyl(c, s-butyl(c —
Arylalkylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně benzylaminoskupina, o-methylbenzylaminoskupina, m-methylbenzylaminoskupina, p-methylbenzylaminoskupina, o-chlorbenzylaminoskupina, m-chlorbenzylaminoskupina, p-chlorbenzylaminoskupina, o-fluorbenzylaminoskupina, m-fluorbenzylaminoskupina, p-fluorbenzylaminoskupina, o-methoxybenzylaminoskupina, m-methoxybenzy1aminoskupina, p-methoxybenzy1aminoskupina, p-nitrobenzylaminoskupina, p-kyanbenzylaminoskupina, fenethylaminoskupina, o-methylfenethylaminoskupina, m-methylfenethylaminoskupina, p-methylfenethylaminoskupina, ochlorfenethylaminoskupina, m-chlorfenethylaminoskupina, p99 9999 χ · · « · *» ·
9* »9 ♦ 9 9 * * · • · · · · » 9 ·« · * · * • «9 • 99 99 99 chlorfenethy1aminoskupina, o-fluorfenethy1aminoskupina, mfluorfenethylaminoskupina, p-fluorfenethylaminoskupina, o-methoxyfenethylaminoskupina, m-methoxyfenethy1aminoskupina, pmethoxyfenethylaminoskupina, nitrofenethylaminoskupina, kyanofenethylaminoskupina, fenylpropylaminoskupina, fenylbutylaminoskupina, fenylpentylaminoskupina, fenylhexylaminoskupina, naftylaminoskupina, bifenylylaminoskupina, antrylaminoskupina a fenantrylaminoskupina. Jako výhodné se uvádějí benzylaminoskupina, p-methylbenzylaminoskupina, fenethylaminoskupina, pmethoxyfenethylaminoskupina a fenylpropylaminoskupina.
Alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně methy1 karbony 1aminoskupina, ethy 1 karbony 1 ami noskupina , n-propylkarbonylaminoskupina, i-propylkarbonylaminoskupina, n-butylkarbonylaminoskupina, i-butylkarbonylaminoskupina, s-buty1 karbony1aminoskupina, t-butylkarbony1aminoskupina, 1-pentylkarbonylaminoskupina, 2-pentylkarbonylaminoskupina, 3-pentylkarbonylaminoskupina, bonylaminoskupina, neopentylkarbonylaminoskupina, bony lami noskup ina, 1-hexylkarbonylaminoskupina, nylaminoskupina, 3-hexylkarbonylaminoskupina. Jako výhodné se uvádějí methylkarbonylaminoskupina, ethylkarbonylaminoskupina, n-propylkarbonylaminoskupina, i-propylkarbonylaminoskupina a n-butylkarbonylaminoskupina.
i-penty1kart-pentylkar2-hexylkarboArylkarbonylaminoskupinou se míní příkladně benzoylaminoskupina, 1-naftylkarbonylaminoskupina, 2-naftylkarbonylaminoskupina, o-methylbenzoylaminoskupina, m-methylbenzoylaminoskupina, ρ-methylbenzoylaminoskupina, o-chlorbenzoylaminoskupina, m-chlorbenzoylaminoskupina, p-chlorbenzoylaminoskupina, ofluorbenzoylaminoskupina, m-fluorbenzoylaminoskupina, p-fluorbenzoylaminoskupina, o-methoxybenzoylaminoskupina, m-methoxybenzoylaminoskupina, p-methoxybenzoylaminoskupina, p-nitrobenzoylaminoskupina, p-kyanbenzoylaminoskupina, p-fenylbenzoylaminoskupina. Jako výhodné se uvádějí benzoylaminoskupina a p13
fluorbenzoy1aminoskupina.
Arylalkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně fenylacetylaminoskupina, o-methylfeny 1acety1aminoskupina, m-methy1f enylácety 1aminoskupina, p-methy1fenylacetylaminoskupina, o-chlorfenylacetylaminoskupina, m-chlorfenylacetylaminoskupina, p-chlorfeny1acety1aminoskupina, o-fluorfenylacetylaminoskupina, m-fluorfeny1acety1aminoskupina, ρ-fluorfenylacetylaminoskupina, o-methoxyfenylacetylaminoskupina, m-methoxyfenylacetylaminoskupina, pmethoxyfenylacetyl aminoskupina , p-ni trcřf enyl acety1aminoskupina, p-kyanofenylacetylaminoskupina, 2-fenylethylkarbonylaminoskupina, 3-fenylethylkarbonylaminoskupina, 4-fenylbutylkarbonylaminoskupina, 5-feny1penty1 karbonylaminoskupina a 6-fenylhexylkarbonylaminoskupina. Jako výhodné se uvádějí fenylacetylaminoskupina a 2-feny1ethy1 karbony1aminoskupina.
Alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně methylsulfonylaminoskupina, ethy 1 su 1 fony 1 aminoskupina , n-propylsulfonylaminoskupina, i-propylsulfonylaminoskupina, n-butylfulfonylaminoskupina, i-butylsulfonylaminoskupina, s-buty1su1fony1aminoskupina, t-butylsulfonylaminoskupina, 1-pentylsulfonylaminoskupina, 2-pentylsulfony1aminoskupina, 3-pentylsulf ony 1aminoskupina, fonylaminoskupina, neopentylsulfonylaminoskupina, fonylaminoskupina, 1-hexylsulfonylaminoskupina, 2-hexy1 sulfonylaminoskupina, 3-hexylsulfonylaminoskupina. Jako výhodné se uvádějí methylsulfonylaminoskupina, ethylsulfonylaminoskupina, n-propylsulfonylaminoskupina i-propylsulfonylaminoskupina a nbutylsulfonylaminoskupina.
i-pentylsult-pentylsulArylsulfonylaminoskupinou se míní příkladně benzensulfonylaminoskupina a p-toluensulfonylaminoskupina.
Alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku se • · ·
míní příkladně skupina methylaminokarbonylová, ethy1aminokarbonylová, n-propylaminokarbonylová, i-propylaminokarbonylová, n-butylaminokarbonylová, i-butylaminokarbonylová, s-butylaminokarbonylová, t-butylaminokarbonylová, 1-pentylaminokarbonylová, 2-pentylaminokarbonylová, 3-pentylaminokarbonylová, ipentylaminokarbonylová, neopentylaminokarbonylová, t-pentylaminokarbonylová, 1-hexy1aminokarbony1ová, 2-hexy1aminokarbonylová a 3-hexylaminokarbonylová skupina. Jako výhodné se uvádějí skupina methylaminokarbonylová, ethylaminokarbonylová, npropylaminokarbonylová, i-propylaminokarbonylová a n-butylaminokarbonylová skupina.
Dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku se míní příkladně skupina dimethylaminokarbonylová, diethylaminokarbonylová, di-n-propylaminokarbonylová, di-i-propylaminokarbonylová, di-c-propylaminokarbonylová, di-n-butylaminokarbonylová, di-i-butylaminokarbonylová, di-s-butylaminokarbonylová, di-t-butylaminokarbonylová, di-c-butylaminokarbonylová, di—1— pentylaminokarbonylová, di-2-pentylaminokarbonylová, di-3-pentylaminokarbonylová, di-i-pentylaminokarbonylová, di-neopentylaminokarbonylová, di-t-pentylaminokarbonylová, di-c-pentylaminokarbonylová, di-1-hexy1aminokarbonylová, di-2-hexylaminokarbonylová a di-3-hexylaminokarbonylová skupina. Jako výhodné se uvádějí skupina dimethylaminokarbonylová, diethylaminokarbonylová, di-n-propy1aminokarbonylová, di-i-propylaminokarbonylová di-c-propylaminokarbonylová a di-n-butylaminokarbonylová skupina.
Arylalkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně skupina benzylaminokarbonylová, o-methylbenzylaminokarbonylová, m-methylbenzylaminokarbonylová, p-methylbenzylaminokarbonylová, o-chlorbenzy1aminokarbony lová, m-chlorbenzylaminokarbonylová, ρ-chlorbenzylaminokarbonylová, o-fluorbenzylaminokarbonylová, m-fluorbenzy1aminokarbonylová, ρ-fluorbenzylaminokarbonylová, o-methoxyben-
zylaminokarbonylová, m-methoxybenzylaminokarbonylová, p-methoxybenzylaminokarbonylová, p-nitroxybenzylaminokarbonylová, pkyanobenzylaminokarbonylová, fenethylaminokarbonylová, p-methy1fenethylaminokarbonylová, p-chlorfenethy1aminokarbonylová, p-kyanofenethylaminokarbonylová, 3-f enylpropy 1aminokarbonylová, 4-fenylbutylaminokarbonylová, 5-feny1penty1aminokarbony1ová a 6-feny1hexy1aminokarbony1ová skupina. Jako výhodné se uvádějí skupina benzylaminokarbonylová, p-methýlbenzylaminokarbonylová, p-chlorbenzylaminokarbonylová, p-fluorbenzylaminokarbonylová a fenethylaminokarbonylová skupina.
Alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně skupina methylkarbonylová, ethy 1 karbony 1 ová , n-propylkarbonylová, i-propylkarbonylová, nbuty1 karbony 1ová, i-butylkarbonylová, s-buty1 karbony 1ová a tbutylkarbonylová, 1-pentylkarbonylová, 2-penty1 karbony1ová, 3pentylkarbonylová, i-pentylkarbonylová, neopentylkarbonylová, t-pentylkarbonylová, 1-hexy1 karbony 1ová, 2-hexylkarbonylová,
3- hexylkarbonylová skupina. Jako výhodné se uvádějí skupina methylkarbonylová, ethylkarbonylová, n-propylkarbonylová, ipropylkarbonylová a n-butylkarbonylová skupina.
Arylkarbonylovou skupinou se míní příkladně skupina benzoylová, ρ-methylbenzoylová, p-t-butylbenzoylová, p-methoxybenzoylová, p-chlorbenzoylová, p-nitrobenzoylová a p-kyanobenzoylová skupina. Jako výhodné se uvádějí skupina benzoylová, p-nitrobenzoy1ová a ρ-kyanobenzoylová skupina.
Ary laikylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně skupina fenylacetylová, p-methylfenylacetylová, p-t-butylfenylacetylová, p-methoxyfenylacetylová, p-chlorfenylacetylová, p-nitrofenylacetylová, pkyanofenylacetylová, ρ-fenethylkarbonylová, 3-fenylpropylová,
4- fenylbutylová, 5-fenylpentylová a 6-feny1hexylová skupina. Jako výhodné se uvádějí fenylacetylová a fenethylkarbonylová ·· ···· ··
skupina.
Alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, n-propoxykarbonylová, i-propoxykarbonylová, n-butoxykarbonylová, i-butoxykarbonylová, s-butoxykarbonylová a t-butoxykarbonylová, 1-pentyloxykarbonylová, 2-penty1oxykarbonylová, 3-pentyloxykarbonylová, i-pentyloxykarbonylová, neopentyloxykarbonylová, t-pentyloxykarbonylová, 1-hexyloxykarbonylová, 2-hexyloxykarbonylová, 3-hexyloxykarbonylová skupina. Jako výhodné se uvádějí skupina methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, n-propoxykarbonylová, i-propoxylkarbonylová, n-butoxykarbonylová, i-butoxykarbonylová, s-butoxykarbonylová a tbutoxykarbonylová skupina.
Aryloxykarbonylovou skupinou se míní příkladně skupina fenoxykarbonylová, o-methylfenoxykarbonylová, p-methy1fenoxykarbonylová, p-ch1orfenoxykarbony1ová, ρ-fluorfenoxykarbony1ová, ρ-methoxyfenoxykarbonylová, p-nitrofenoxykarbonylová, pkyanofenoxykarbonylová, 1-naftoxykarbonylová a 2-naftoxykarbonylová skupina.
Arylalkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně skupina benzyloxykarbonylová, o-methylbenzyloxykarbonylová, p-methylbenzyloxykarbonylová, p-chlorbenzyloxykarbonylová, ρ-fluorbenzyloxykarbonylová, p-methoxybenzyloxykarbonylová, p-nitroxybenzyloxykarbonylová, ρ-kyanobenzyloxykarbonylová, 1-naftyloxymethylkarbonylová, 2-naftyloxymethylkarbonylová a pyridyImethyloxykarbonylová skupina.
Alky 1 karbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně skupina methylkarbonyloxyskupina, ethylkarbonyloxyskupina, n-propylkarbonyloxyskupina, i-propylkarbonyloxyskupina, n-butylkarbonyloxyskupina, i-butylkarbo17 nyloxyskupina, s-butylkarbonyloxyskupina, a t- butylkarbonyloxyskupina, 1-pentylkarbonyloxyskupina, 2-pentylkarbonyloxyskupina, 3-pentylkarbonyloxyskupina, i-pentylkarbonyloxyskupina, neopentylkarbonyloxyskupina, t-pentylkarbonyloxyskupina, 1-hexylkarbonyloxyskupina, 2-hexylkarbonyloxyskupina, 3-hexylkarbonyloxyskupina, 1-methyl-n-pentylkarbonyloxyskupina, 1,1,2— trimethyl-n-propylkarbonyloxyskupina, 1,2j2-trimethy1-n-propylkarbonylxyskupina a 3,3-dimethyl-n-butylkarbonyloxyskupina. Jako výhodné se uvádějí methylkarbonyloxyskupina, ethylkarbonylxyskupina, n-propylkarbonyloxyskupina, i-propylkarbonyloxyskupina, n-butylkarbonyloxyskupina a t-buty1 karbony1oxyskupina.
Arylkarbonyloxyskupinou se míní příkladně skupina benzoyloxyskupina, o-methylbenzoyloxyskupina, ρ-methylbenzoyloxyskupina, ρ-chlorbenzoyloxy, ρ-fluorbenzoyloxyskupina, p-methoxybenzoy1oxyskupi na, ρ-nitrobenzoyloxyskupina, p-kyanbenzoy1 oxyskupina, 1-naftylkarbonyloxyskupina a 2-nafty1 karbony1oxyskupina .
Ary laikylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně benzylkarbonyloxyskupina, omethylbenzylkarbonyloxyskupina, ρ-methylbenzylkarbonyloxyskupina, p-chlorbenzylkarbonyloxyskupina, p-fluorbenzylkarbonyloxyskupina, ρ-methoxybenzylkarbonyloxyskupina, p-nitrobenzy1karbonyloxyskupina, p-kyanobenzylkarbonyloxyskupina, 1-naftyloxymethy1 karbonyloxyskupina, 2-naf tyloxymethylkarbony1oxyskupina a pyridylmethyloxykarbonyloxyskupina.
Alkylmočovinovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně skupina methylmočovinová, ethy lmočovinová, n-propylmočovinová, i-propylmočovinová, n-butylmočovinová, i-butylmočovinová, s-butylmočovinová, t-butylmočovinová, 1-pentylmočovinová, 2-pentylmočovinová, 3-pentylmočovinová, i-pentylmočovinová, neopentylmočovinová, t-pentylmočovinová, 1-hexylmočovinová, 2-hexylmočóvinová, 3-hexylmočo18
·· ·· vínová, 1-methyl-n-pentylmočovinová, 1,1,2-trimethy1-n-propy1močovinová, 1,2,2-trimethyl-n-propylmočovinová a 3,3-dimethy1n-butylmočovinová skupina.
Arylmočovinovou skupinou se míní příkladně skupina feny lmočovinová, o-methylfenylmočovinová, p-methylfenylmočovinová, p-ch1orfenylmočovinová, p-fluorfenylmočovinová, p-methoxyfenylmočovinová, p-nitrofenylmočovinová, p-kyánofenylmočovinová, 1-naftylmočovinová a 2-naftylmočovinová skupina.
Ary 1 al ky lmočovinovou skupinou·'^ 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně skupina benzylmočovinová, o-methy1benzylmočovinová, p-methy1benzylmočovinová, p-chlorbenzylmočovinová, p-fluorbenzy1močovinová, p-methoxybenzylmočovinová, p-nitrobenzylmočovinová, p-kyanobenzylmočovinová, 1naftalmethylmočovinová, 2-naftalmethylmočovinová a pyridylmethylmočovinová skupina.
Alky 1thiomočovinovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně skupina methylthiomočovinová, ethy1thiomočovinová, n-propylthiomočovinová, i-propylthiomočovinová, n-butylthiomočovinová, i-butylthiomočovinová, s-butylthiomočovinová, t-butylthiomočovinová, 1-pentylthiomočovinová, 2-pentylthiomočovinová, 3-pentylthiomočovinová, i-pentylthiomočovinová, neopenty1thiomočovinová, t-pentylthiomočovinová, 1-hexylthiomočovinová, 2-hexylthiomočovinová, 3-hexylthiomočovinová, 1-methy1-n-pentylthiomočovinová, 1,1,2-trimethy1-npropy 1 thiomočovinová, 1,2,2-trimethy1-n-propy1thiomočovinová a 3,3-dimethy1-n-buty1thiomočovinová skupina.
Ary 1thiomočovinovou skupinou se míní příkladně skupina fenylthiomočovinová, o-methylfenylthiomočovinová, p-methylthiofenylmočovinová, p-chlorfeny1thiomočovinová, p-fluorfeny1thiomočovinová, p-methoxyfeny1thiomočovinová, p-nitrofenylthiomočovinová, p-kyanofeny1thiomočovinová, 1-naftylthiomočo9 ·
• · · · · vínová a 2-naftylthiomočovinová skupina.
Arylalkylthiomočovinovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu se míní příkladně skupina benzy1thiomočovinová, o-methylbenzy1thiomočovinová, p-methylbenzy1thiomočovinová, p-chlorbenzylthiomočovinová, p-fluorbenzylthiomočovinová, p-methoxybenzy1thiomočovinová, p-nitrobenzylthiomočovinová, p-kyanobenzylthiomočovinová, 1-naftalmethylthiomočovinová, 2-naftalmethy1thiomočovinová a pyridylmethylthiomočovinová skupina.
Jakožto výhodné sloučeniny, které se mohou používat podle vynálezu, se uvádějí následující sloučeniny:
(1)
Chromanové deriváty nebo jejich soli obecného vzorce I, kde skupina symbolu R1 je na chromanovém jádru v poloze 7 nebo 8, skupina symbolu Z je na chromanovém jádru v poloze 6 a kombinace -X-Y-Z- je -C(O)-NH-, -C(O)-NMe-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-NH-CH2-, -SO2-NH- nebo -NH-C(O)-NH- .
(2)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (1), kde znamená R3 a R4 vždy alkylovou skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinou.
(3)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (2), kde znamená R5 hydroxylovou skupina nebo s R6 vytváří vazbu.
(4)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (1), kde znamená R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou • * ·· ·♦·« • ♦ · ·· *·
I · · · » · * 9
99 999 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkénylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, alkenylová, alkinylové a cykloalkylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dále substituovanou formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitToskupinou nebo znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-buty1enovou skupinu nebo
1,5-penty1enovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2 shora charakterizovanou, nebo jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo až 4 atomy uhlíku nebo substituována skupinou
R7 a R8 znamená dohromady skupinu obecného vzorce (CH2) 1X1(CH2)P kde znamená 1 a p vždy 1, 2 nebo 3, přičemž jejich suma je 3, 4 nebo 5, X1 atom kyslíku, atom síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atom vodíku, alkylovou skupinu s fenylovou skupinu, která je popřípadě symbolu R2, shora definovanou nebo
R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrrolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, 1,2,3triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, nebo 1,2,3,4-tetrazolylovou, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány skupinou symbolu R15 , která má stejný význam jako shora charakterizovaná skupina R10.
(5)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (3), kde znamená R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, alkenylová, alkinylová a,cykloalkylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dole substituovanou formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou nebo znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-buty1enovou skupinu nebo
1,5-penty1enovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2 shora charakterizovanou, nebo jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo
R7 a R8 znamená dohromady skupinu obecného vzorce (CH2)1X1(CH2)P kde znamená lap vždy 1, 2 nebo 3, přičemž jejich suma je 3, 4 nebo 5, X1 atom kyslíku, atom síry, skupinu NR14, kde znamená
R14 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou ·· ···· » » · ··· ··· symbolu R2 , shora definovanou nebo
R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrrolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, 1,2,3triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, nebo 1,2,3,4-tetrazolylovou, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány skupinou symbolu R15 , která má stejný význam jako shora charakterizovaná skupina R10.
(6)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (1), kde znamená R1 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo hydroxylovou skupinou, nebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, formamidoskupinu, kyanamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu, ary laikylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, arylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, diarylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylalkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylkarbo00 ·0·0 • « ·
0 ♦ »0 0
0 0
nylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu nebo ary laikylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
(7)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (4), kde znamená R1 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo hydroxylovou skupinou, nebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná·' atomem halogenu, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, formamidoskupinu, kyanamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu, ary laikylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminokarbonylovou skupinu, alky 1aminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, arylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, diarylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, a 1ky1 karbony 1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylalkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylkarbony laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu nebo arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (5), (8) ·· ···· • · * ··· ··· kde znamená R1 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo hydroxylovou skupinou, nebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, formamidoskupinu, kyanamidoskupinu, aminoskupinu, aikylaminoskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, di a 1ky1aminokarbony1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, ary 1alky1aminokarbony 1 skup i nu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, diarylaiky 1aminokarbony1skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, a 1ky1 karbony 1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém skupinu, ary laikyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylkarbony 1 aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu nebo arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
alkoxykarbonylovou skupinu podílu, aryloxykarbonylovou (9)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (6), kde znamená R9 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo znamená hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, aminoskupinu, aikylaminoskupínu s 1 až 6 atomy uhlí25 ····
9 9
999 9 9
9
99 * 9 4
9 4
999 994 ku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s Γ až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosulfonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu.
(10)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (7), kde znamená R9 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo znamená hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky1su1fony 1aminoskupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosulfonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu.
(11)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (8), kde znamená R9 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, ft « ft · ·· ···· I» · · • · ft· ·· ·· • · * ♦ • · · · ft ft·· ft·· • ft ft ·· ·· která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo znamená hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alky 1 sulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, a 1ky1aminokarbony1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupi-nu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosulfonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu.
(12)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (9), kde znamená R3 a R4 vždy methylovou skupinu.
(13)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (10), kde znamená R3 a R4 vždy methylovou skupinu.
(14)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (11), kde znamená R3 a R4 vždy methylovou skupinu.
(15)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (14), kde znamená R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová a cykloalkylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována atomem halogenu, • · k · · · · hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dále substituovanou formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou nebo znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo
R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylenovou skupinu nebo
1,5-pentylenovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,.nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2 shora charakterizovanou, nebo jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo a 1ky1 karbony 1oxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, nebo až 4 atomy uhlíku nebo substituována skupinou
R7 a R8 znamená dohromady skupinu obecného vzorce (CH2)1X1(CH2)p kde znamená lap vždy 1, 2 nebo 3, přičemž jejich suma je 3, 4 nebo 5, X1 atom kyslíku, atom síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atom vodíku, alkylovou skupinu s fenylovou skupinu, která je popřípadě symbolu R2, shora definovanou nebo
R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrrolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány skupinou symbolu R15, která má stejný význam jako shora charakterizovaná skupina R10,
W znamená skupinu obecného vzorce nebo
• 9 ·
• * • · 9 · » ·»·· • · • » · · • 9 99
9 9 9
9 · 9 » 9 4 9 9 ·
kde znamená R9 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2, shora charakterizovanou, nebo znamená hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, formamidovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a 1ky1su1fony 1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbony lovou skupinú', alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosu1fony1ovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo karboxylovou skupinu.
(16)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (15), kde znamená R1 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, formamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu, ary 1 a 1ky1 karbony 1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
0··· ··
0 0 0 0
000 0 *
0 0 0 0 • 0 0 0
0000000 ·· • 00 0· 00 0 0 0 0 • 0 0 0 0
0 000 000 C 0 0
000 00 00 (17)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (16), kde znamená R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylenovou skupinu nebo 1,5-penty1enovou skupinu nebo R7 a R8 znamená dohromady skupinu obecného vzorce (CH2)1X1(CH2)p kde znamená 1 a p vždy 1, 2 nebo 3, přičemž jejich suma je 3, 4 nebo 5, X1 atom kyslíku, atom síry, skupinu NR14 , kde znamená R14 atom vodíku, alkylovou.skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou'Vázány, vytvářejí skupinu pyrrolylovou nebo imidazolylovou.
(18)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (17), kde znamená kombinace -X-Y-Z- skupinu -C(O)-NH-, -C(O)-NMe~, nebo -NH-C(O)-NH- .
(19)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (18), kde znamená R1 atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu, arylalky lkarbony laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
(20)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (19), kde znamená R1 nitroskupinu nebo kyanoskupinu.
(21)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (20), kde znamená R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku a R8 atom vodíku nebo R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-buty1enovou skupinu nebo R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrrolylovou.
(22)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (21), kde znamená R1 nitroskupinu a R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrroly1ovou, kombinace -X-Y-Z- skupinu -C(O)-NH- a R9 atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 azomy uhlíku.
(23)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (21), kde znamená R1 nitroskupinu a R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-buty1enovou skupinu a R9 atom vodíku, fluoru nebo chloru, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo nitroskupinu .
(24)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (21), kde znamená R1 nitroskupinu a R7 cykloperopylovou skupinu, R8 atom vodíku, R9 atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, fenylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo acetamidoskupinu a kombinace -X-Y-Z- znamená skupinu -C(O)-NH-.
(25)
Chromanové deriváty nebo jejich soli podle odstavce (21), kde znamená R1 nitroskupinu a R7 methylovou nebo isopropylovou skupinu, R8 atom vodíku a R9 atom vodíku, methoxyskupinu, fenylovou skupinu, nitroskupinu nebo acetamidoskupinu.
Bez záměru na jakémkoliv omezení jsou dále uvedeny příkladné sloučeniny, které mají účinnost podle vynálezu a mohou
·· * • · · se proto použít pro výrobu farmaceutických prostředků podle vynálezu. V tabulkách uvedené symboly mají následující význam:
| bond | vazba |
| Me | methylová skupina |
| Et | ethylová skupina |
| Pr | propylová skupina |
| Bu | butylová skupina |
| Ac | acetylová skupina (COCH3) |
| vazba |
• · • · • *
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | co | NH | - | |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH,),- | 1 | co | NH | - | |
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | ch2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| c2f5 | Me | Me | bond | Me | H | :1 | co | NH | - | |
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 2 | co | NH | - | |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CHgOMe | Me | Me | OH | H | -(CHj,),- | 1 | co | NH | - | |
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(CHj>)4- | 3 | co | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | co | NH | - | |
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | ||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | co | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | co | NH | - | |
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH,),- | 1 | co | NH | - | |
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH,),- | 1 | co | NH | - | |
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 4 | co | NH | - | |
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | co | NH | - | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | - | |
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
··
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| Η | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1. | CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | - |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ch2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | (θΗ2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| c2f5 | Me | Me | bond | Me | H | 1 | co | NH | - | |
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | - | |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 3 | co | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CHO | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | co | NH | - | |
| OH | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | ||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | co | NH | ||
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | co | NH | - | |
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | co | NH | - | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 2 | co | NH | - | |
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | 2 |
| Η | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | - |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ch2 | |
| CH2CF3 | Et | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| c2f5 | Me | Me | bond | Me H | 4 | CO | NH | - | ||
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | - | |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 3 | co | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)„- | 1 | co | NH | - | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CHO | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CH2 | NH | - | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | co | NH | - | |
| OH | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(ch2)4- | 1 | co | NH | - | ||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | NH | co | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | co | NH | - | |
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(ch2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CHj),- | 1 | co | NH | - | |
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | co | NH | - | |
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | co | NH | - | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 2 | co | NH | - | |
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | co | NH | . - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
• # • φ φφφφ » φ φ φφ «· k Φ Φ <
» Φ Φ I • φ Φ · · I
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| Η | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | . co | NH | - | |
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | ch2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- | Ί | co | NH | - | |
| c2f5 | Me | Me | bond | Me | H | 1 | co | NH | - | |
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | - | |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 3 | co | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | ||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | co | NH | - | |
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | co | NH | - | |
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | co | NH | - | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | - | |
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| Η | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | ch2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(ch2)4-. | 1 | co | NH | - | |
| c2f5 | Me | Me | bond | Me H | 1 | co | NH | - | ||
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | - | |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | co | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | ||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | co | NH | - | |
| NH2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | “(ch2)4- | 1 | co | NH | - | |
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | co | NH | - | |
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | co | NH | - | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | - | |
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me H | 1 | co | NH | - | |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
• · · ·· · · * • · · ♦ · • · · · · · 9 9 9 9 9
9 9 9
9999999 99
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| Η | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 . | , OO | NH | - | |
| F | Me | Me | OH | H | -(OH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | CH2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- | co | NH | - | ||
| c2f5 | Me | Me | bond | Me | H | 1 | co | NH | - | |
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | - | |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | co | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CHO | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | CH2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | ||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | co | NH | - | |
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | CH2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | co | NH | - | |
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | co | NH | - | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | - | |
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| R1 | R3 | R4 | R5 R6 | R7 R8 | n | X | Y | Z |
| Η | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | |
| F | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | Me | OH H | Et H | 1 | co | NH | - |
| cf3 | Me | Et | OH H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | ch2 |
| CH2CF3 | Et | Me | OH H | -(ch2)4- | 1 | co | NH | - |
| c2f5 | Me | Me | bond | Me H | 1 | co | NH | - |
| OMe | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | - |
| OCF3 | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | Me | Me | OH H | -(CH,),- | 1 | co | NH | - |
| c-Pr | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 3 | co | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| CN | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| CHO | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - |
| CO2H | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| OH | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| NHCHO | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH |
| NHCN | Me | Me | OH H | c-Pr H | 1 | co | NH | - |
| nh2 | Me | Me | OAc H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| NHMe | Me | Me | OAc H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| NMe2 | Me | Me | OAc H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| NHCOMe | Me | Me | OH H | -(ch2)4- | 1 | co | NH | ch2 |
| NHSO2Me | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| conh2 | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 4 | co | NH | - |
| CONHMe | Me | Me | OH H | -(ch2)4- | 3 | co | NH | - |
| CONMe2 | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | - |
| COMe | Me | Me | OH H | Et H | 1 | co | NH | - |
| CO2Me | Me | Me | OH H | Me H | 1 | co | NH | - |
| CO2Ph | Me | Me | OAc H | Ac H | 1 | co | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | η | X | Y | Z |
| Η | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ,00 | NH | - | |
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | 00 | NH | - | |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | 00 | NH | - | |
| Me | Me | Me | OH | H | Et | Η | 1 . | 00 | NH | - |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | 00 | NH | CH2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | C0 | NH | - | |
| c2f5 | Me | Me | bond | Me | Η | 1 | C0 | NH | - | |
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | C0 | NH | - | |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | 00 | NH | - | |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | C0 | NH | - | |
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | 00 | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | 00 | NH | - | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | 00 | NH | - | |
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| OH | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(ch2)4- | 1. | co | NH | - | ||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ΝΗ | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | co | NH | - | |
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CONH2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | co | NH | - | |
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 3 | co | NH | - | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 2 | co | NH | - | |
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | Η | 1 | co | NH | - |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | Η | 1 | co | NH | - |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | Η | 1 | co | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | 2 |
| Η | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | - |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | ch2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| c2f5 | Me | Me | bond | Me | H | 1 | CO | NH | - | |
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | - | |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| OH | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | ||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | co | NH | - | |
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | co | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | CO | NH | - | |
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | - | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | - | |
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | - |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | - |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - |
·· ···♦ 0 · • 000
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | η | X | Y | Z |
| Η | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ( CO | NH | - | |
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| Me | Me | Me | OH | H | Et | Η | 1 | CO | NH | - |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ch2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| c2f5 | Me | Me | bond | Me | Η | 1 | CO | NH | - | |
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | - | |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | co | NH | - | |
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | ||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | co | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | co | NH | - | |
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | co | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 4 | co | NH | - | |
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | co | NH | - | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 2 | co | NH | - | |
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | Η | 1 | co | NH | - |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | Η | 1 | co | NH | - |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | Η | 1 | co | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - |
·· ···· « 9 9
9 9 ·
9« 99 « 9 9 ·
9 9 9
999 999
9
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | 2 |
| Η | Me | Me | OH | H | -<CH2)4- | 1 | co | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | co | NH | - | |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | ch2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- | A | co | NH | - | |
| c2f5 | Me | Me | bond | Me | H | 1 | co | NH | - | |
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | co | NH | - | |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | co | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | ||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | CO | NH | - | |
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | CO | NH | - | |
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | - | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | - | |
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | - |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | - |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | CO | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - |
·· ···· • · • ···
| R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 R8 n | X | Y | Z |
| Η | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | - |
| F | Me | Me | OH | H | Et H 1 | co | NH | - |
| Br | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 2 | co | NH | - |
| Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
| cf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 2 , | co | NH | - |
| ch2cf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
| c2f5 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | ch2 |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | ch2 | NH | - |
| c-Pr | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | NH | CO | NH |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
| CHO | Me | Me | OH | H | Et H 1 | co | NH | - |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
| OH | n-Bu | n-Bu | OH | H | Me H 1 | co | NH | - |
| CH2OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 2 | co | NH | - |
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 3 | co | NH | - |
| NHCN | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
| nh2 | Me | Me | OH | H | c-Pr H 1 | co | NH | - |
| NHMe | Me | Me | OH | H | •(CH2)4- 4 | co | NH | - |
| NMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | NH | CO | NH |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | - |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | ch2 | NH | ch2 |
| conh2 | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
| CONHMe | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | n-Bu H 1 | co | NH | - |
| COMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
| CO2Ph | Me | Me | bond | -(CH2)4- 1 | co | NH | - | |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | co | NH | - |
• 4 44 » 4 4 4 ► 4 4 4
444 444
4
44 >··· • 4 4 • · ·Φ ······· • 4 • 4 • · • · * • ·
| R1 | R3 | R4 | R5 R6 | R7 R8 | n |
| νο2 | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 0 |
| νο2 | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 |
| νο2 | Me | Me | OH H | -(CHa),- | 2 |
| νο2 | Me | Me | OH H | Et H | 3 |
| νο2 | Me | Me | OH H | i-Pr H | 4 |
| νο2 | Me | Me | OH H | -(CHzh- | 1 |
| νο2 | Me | Me | OH H | -(ch2)5- | 1 |
| CN | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 0 |
| CN | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 |
| CN | Me | Me | OH H | -(CH2)4- | 2 |
| CN | Me | Me | OH H | Et H | 3 |
| CN | Me | Me | OH H | i-Pr H | 4 |
| νο2 | -(CH2)2- | OH H | -(CHs),- | 1 | |
| νο2 | -(CH2)3- | OH H | -(CH2)4- | 1 | |
| νο2 | -(CH2)4- | OH H | -{CH2)4- | 1 | |
| νο2 | -(CH2)5- | OH H | -(ch2)4- | 1 | |
| νο2 | Et | Et | OH H | c-Pr Η | 0 |
| νο2 | Et | Et | OH H | -(CH2)4- | 1 |
| νο2 | Et | Et | OH H | -(CH2)4- | 2 |
| νο2 | Et | Et | OH H | -(CH2)4- | 3 |
| νο2 | Et | Et | OH H | -(CH2)4- | 4 |
| CN | Et | Et | OH H | -(ch2)4- | 1 |
| νο2 | n-Pr | n-Pr | OH H | -(CH2)4- | 1 |
| CN | n-Pr | n-Pr | OH H | -(CH2)4- | 1 |
| νο2 | i-Pr | i-Pr | OH H | -(CH2)4- | 1 |
| CN | i-Pr | i-Pr | OH H | -(ch2)4- | 1 |
| νο2 | n-Bu | n-Bu | OH H | -(CH2)4- | 1 |
| νο2 | i-Bu | i-Bu | OH H | -(CH2)4- | 1 |
| νο2 | t-Bu | t-Bu | OH H | -(CH2)4- | 1 |
| νο2 | n-Pe | n-Pe | OH H | -(CH2)4- | 1 |
| νο2 | n-Hex n-Hex | OH H | -(CH2)4- | 1 |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | 2 |
| Η | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2. | CO | NH | ch2 | |
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ch2 | |
| Br | Me | Me | OH | H | Et | Η | 2 | CO | NH | ch2 |
| Me | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| cf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4-^ | 1 | CO | NH | - | |
| CH2CF3 | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | ||
| c2f5 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| OCF3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CH2 | NH | - | |
| c-Pr | Me | Me | OH | H | n-Pr H | 1 | ch2 | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CHah- | 1 | ch2 | NH | - | |
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | co | NH | - | |
| CH2OH | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | ch2 | NH | ch2 | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | n-Bu H | 2 | ch2 | NH | ch2 | |
| nh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | ch2 | NH | ch2 | |
| NHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | ch2 | NH | ch2 | |
| NMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | so2 | NH | - | |
| NHCOMe | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- | 1 | so2 | NH | - | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | Ac | H | 1 | so2 | NH | - |
| conh2 | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | so2 | NH | - | ||
| CONHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | so2 | NH | - | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | so2 | NH | - | |
| COMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| CO2Ph | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | 2 |
| Η | OH | H | H | H | 1 | co | NH | CH2 |
| F | OH | H | Ph | H | 1 | co | NH | ch2 |
| Br | bond | Me | H | 2 | co | NH | ch2 | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | co | NH | ch2 |
| cf3 | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | ch2 |
| ch2cf3 | OH | H | i-Pr | H | 1 | co | NH | ch2 |
| c2f5 | OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | ch2 |
| OMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | CH2 | NH | - |
| ocf3 | OH | H | ch=ch2 | H | 1 | ch2 | NH | - |
| CH2OMe | OH | H | ch2cch | H | 1 | ch2 | NH | - |
| c-Pr | OH | H | c-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| no2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| CN | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| CHO | OH | H | p-MeOPh | H | 1 | ch2 | NH | - |
| CO2H | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | ch2 | NH | - |
| OH | OH | H | Ac | H | 4 | ch2 | NH | ch2 |
| CH2OH | OH | H | COEt | H | 2 | ch2 | NH | ch2 |
| NHCHO | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| NHCN | OH | H | coch2ch2oh | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| nh2 | bond | COPh | H | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| NHMe | bond | -(CH2)5- | 1 | so2 | NH | - | ||
| NMe2 | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | so2 | NH | - | |
| NHCOMe | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | so2 | NH | - | |
| NHSO2Me | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | so2 | NH | - | |
| conh2 | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | so2 | NH | - | |
| CONHMe | OH | H | Me | H | 1 | NH | co | NH |
| CONMe2 | OH | H | Et | H | 1 | NH | co | NH |
| COMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | NH | co | NH |
| CO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CO2Ph | OH | H | c-Pr | H | 1 | NH | co | NH |
| CO2CH2Ph | OH | H | i-Bu | H | 1 | NH | CO | NH |
« · ·· ···· • · • · · · *· • 9 9 9
9 9 · * *·· 999
9
R1 R5 R6 R7 R8 η X Y Z
| H | OH | H |
| F | OH | H |
| Br | bond | |
| Me | OH | H |
| cf3 | OH | H |
| ch2cf3 | OH | H |
| c2f5 | OH | H |
| OMe | OH | H |
| ocf3 | OH | H |
| CH2OMe | OH | H |
| c-Pr | OH | H |
| no2 | OH | H |
| CN | OH | H |
| CHO | OH | H |
| CO2H | OH | H |
| OH | OH | H |
| CH2OH | OH | H |
| NHCHO | OH | H |
| NHCN | OH | H |
| nh2 | bond | |
| NHMe | bond | |
| NMe2 | OH | H |
| NHCOMe | OH | H |
| NHSO2Me | OH | H |
| conh2 | OH | H |
| CONHMe | OH | H |
| CONMe2 | OH | H |
| COMe | OH | H |
| CO2Me | OH | H |
| CO2Ph | OH | H |
| CO2CH2Ph | OH | H |
Η H
Ph H
Me H
Et H n-Pr H i-Pr H n-Bu H t-Bu H
CH=CH2 H
CH2CCH H c-Pr H
Et H ϊ-Pr H p-MeOPh H c-Pentyl H
Ac H
COEt H
CO-n-Bu H
COCH2CH2ÓH H COPh H
-(CH2)5-(CH2)2O(CH2)2-(CH2)2NH(CH2)2-(CH2)3CO-(CH2)4COMe H
Et H n-Pr H i-Pr H c-Pr H i-Bu H
| 0 ; | NH | co | NH |
| 2 | CO | NH | - |
| 2 | CO | NH | - |
| 3 | CO | NH | - |
| 4 | CO | NH | - |
| 3 | CO | NH | - |
| 4 | CO | NH | - |
| 0 | CO | NH | - |
| 2 | CO | NH | - |
| 2 | CO | NH | - |
| 0 | CO | NH | - |
| 2 | CO | NH | - |
| 2 | CO | NH | - |
| 3 | CO | NH | - |
| 4 | CO | NH | - |
| 3 | CO | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| 3 | co | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| 3 | co | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| 2 | co | NH | - |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| Η | OH | H | ch=ch2 | H | 1 | CO | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | co | NH | - |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | co | NH | - | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | co | NH | - |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | co | NH | - |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H j | -2 | co | NH | - |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | co | NH | - |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | co | NH | - |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | co | NH | - |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | co | NH | - |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHSO2Me | OH | H · | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| conh2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | co | NH | - | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | co | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | co | NH | - |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| Η | OH | H | CH=CH2 | H | 1 .· | CO | NH | - |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | CO | NH | - |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | co | NH | - | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | co | NH | - |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | co | NH | - |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | Hr | 2 | co | NH | - |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | co | NH | - |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | co | NH | - |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | co | NH | - |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| NHCHO | OH | H | í-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | co | NH | - |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| CONH2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONMe2 | OH | H | -<CH2)5- | 1 | co | NH | - | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Me | OH | H | -{CH2)2NH(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | co | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | co | NH | - |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | 2 |
| Η | OH | H | CH=CH2 | H | 1 | CO | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | co | NH | - |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | co | NH | - | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | co | NH | - |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | co | NH | - |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H .v | ; 2 | co | NH | - |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | co | NH | - |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | co | NH | - |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | co | NH | - |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | co | NH | - |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| conh2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | co | NH | - | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | co | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | co | NH | - |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| H | OH | H | ch=ch2 | H | 1' | CO | NH | |
| F | OH | H | CH2CCH | H | 1 | co | NH | - |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | co | NH | - | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | co | NH | - |
| cf3 | OH | H | i-Pr | 2 | co | NH | - | |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | co | NH | - |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | co | NH | - |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | co | NH | - |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | co | NH | - |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | co | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | co | NH | - |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| conh2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | co | NH | - | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | co | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | co | NH | - |
• · · ·
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | 2 |
| Η | OH | H | CH=CH2 | H | 1 | co | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 ' | co | NH | - |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | CO | NH | - | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | co | NH | - |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | co | NH | - |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | Hí;, | 2 | co | NH | - |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | co | NH | - |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | co | NH | - |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | co | NH | - |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | co | NH | - |
| NH2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| CONH2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | co | NH | - | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2 | >2’ | 1 | co | NH | - |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2 | )2‘ | 1 | co | NH | - |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | co | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | co | NH | - |
• ·
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| Η | OH | H | ch=ch2 | H | 1 ' | CO | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | co | NH | - |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | co | NH | - | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | co | NH | - |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H>, | 2 | co | NH | - |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | co | NH | - |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | co | NH | - |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | co | NH | - |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | co | NH | - |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | co | NH | - |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | CH2 | NH | - | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| conh2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | co | NH | - | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | co | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | co | NH | - |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| Η | OH | H | CH=CH2 | H | 1 | CO | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 ·' | CO | NH | - |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | CO | NH | - | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | - |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | CO | NH | - |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | CO | NH | - |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | CO | NH | - |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | CO | NH | - |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| c-Pr | OH | H | coch2ch2oh | H | 1 | co | NH | - |
| NO2 | OH | H | COPh | H | 1 | co | NH | - |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | co | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | co | NH | - |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| conh2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | co | NH | - | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2): | 2 | 1 | co | NH | - |
| C02Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | co | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | co | NH | - |
•4 44·· ο ο —····
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| Η | OH | H | ch=ch2 | H | 1' | CO | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | co | NH | - |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | co | NH | - | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | co | NH | - |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H. | 2 | co | NH | - |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | co | NH | - |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | co | NH | - |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| OCF3 | OH | H | COEt | H | 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | co | NH | - |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | co | NH | - |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | 00 | NH | - |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | co | NH | - |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| conh2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | co | NH | - | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | co | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | co | NH | - |
44
4 4 4
4 4 4 • 444 444
4
44 ·· ···· 4 4 4 — 4 4 44
4
4
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| Η | OH | H | CH=CH2 | H | 1 | co | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | : CO | NH | - |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | co | NH | - | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | co | NH | - |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | co | NH | - |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | co | NH | - |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | co | NH | - |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | co | NH | - |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | co | NH | - |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | co | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | co | NH | - |
| NH2 | bond | Ph | H | 1 | CH2 | NH | - | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| conh2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | co | NH | - | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | co | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | co | NH | - |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| Η | OH | H | CH=CH2 | H | 1 | . CO | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | co | NH | - |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | co | NH | - | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | co | NH | |
| CFg | OH | H | i-Pr | H | 2 | co | NH | - |
| CH2CF3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | co | NH | - |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | co | NH | - |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | co | NH | - |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | co | NH | - |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | co | NH | - |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | co | NH | - |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| CONH2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | co | NH | - | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | co | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | co | NH | - |
···· ·· ♦ · ♦ · • · ·· · · • · · ·
9 9
99 9 · ·
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| Η | OH | H | ch=ch2 | H | 1 | co | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | co | NH | - |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | co | NH | - | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | co | NH | - |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | co | NH | - |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | co | NH | - |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | co | NH | - |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | CO | NH | - |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | co | NH | - |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | co | NH | - |
| NO2 | OH | H | COPh | H | 1 | co | NH | - |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| NHCHO | OH | H | j-Bu | H | 1 | CO | NH | - |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | CO | NH | - |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | CH2 | NH | - | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | - | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| CONH2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH | - |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH | - |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | co | NH | - | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | co | NH | - | |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | CO | NH | - | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | co | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | co | NH | - |
R2
| R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 R8 | n |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4< | 0 |
| no2 | Me | Me | bond | -(CH2)4- | \ 1 | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)3- | 1 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)5- | 1 |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 0 |
| CN | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 |
| no2 | -(CH2)2- | OH | H | -(CH2)4- | 1 | |
| no2 | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ||
| no2 | -(CH2)4- | OH | H | -(CH2)4- | 1 | |
| no2 | -(CH2)5- | OH | H | -(CH2)4- | 1 | |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- | 0 |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- | 3 |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- | 4 |
| CN | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| N02 | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| CN | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| no2 | i-Pr | i-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| CN | i-Pr | i-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| no2 | n-Bu | n-Bu | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| no2 | i-Bu | í-Bu | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| no2 | t-Bu | t-Bu | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| no2 | n-Pe | n-Pe | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| no2 | n-Hex n-Hex | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | 2 |
| Me | Me | OH | H | H | H | 4 | co | NH | |
| Me | Me | bon | d | Ph | H | 3 | ' co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | Me | Me | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | Et | Et , | . 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | n-Pr | n-Pr | 1 | ch2 | NH | - |
| Me | Me | bond | i-Pr | H | 1 | co | NH | - | |
| Me | Me | OH | H | i-Pr | i-Pr | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | c-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| Et | Et | OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | t-Bu | H | 2 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | CH=CH2 | H | 1 | co | NH | CH2 |
| Me | Me | OH | H | ch2cch | H | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | n-Pentyl | H | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | n-Hexyl | H | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | p-MeOPh | H | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | Ac | H | 2 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | Ac | Me | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | Ac | Et | 0 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | COEt | H | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | COPh | H | 1 | NH | CO | NH |
| Me | Me | OH | H | COCH2Ph | H | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | -(CHájOfCHa | >2' | 1 | co | NH | - |
| Me | Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH; | 2)2' | 1 | co | NH | - |
| n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | co | NH | - | |
| Me | Me | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | co | NH | - |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| CN | Me | Me | OH | H | H | H | 1 ? | CO | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | co | NH | ch2 | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | co | NH | ch2 |
| no2 | H | H | OH | H | Me | Me | 2 | co | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | co | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | Et ’ | 1 | co | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | co | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | bond | Me | Me | 1 | ch2 | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | ch2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | í-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| CN | H | H | OH | H | Et | Et | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CN | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | ch2 | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 2 | ch2 | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 2 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | Me | 1 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | so2 | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 1 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 0 | NH | CO | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | 2 |
| CN | Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | bond | -(ch2)4- | 2 | CO | NH | ch2 | ||
| CN | Me | Me | OH | H | Me | H | 2 | CO | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | Me | Me | 2 | co | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | Et | H | 3 | co | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | Et | et | 2 | co | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 2 | co | NH | ch2 |
| H | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 2 | co | NH | ch2 |
| N02 | H | H | bond | Me | Me | 2 | ch2 | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | ch2 | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 2 | ch2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | ch2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 2 | ch2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 2 | ch2 | NH | - |
| no2 | H | H | OH | H | Et | Et | 2 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | ch2 | NH | ch2 | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 2 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | Me | 2 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | .2 | so2 | NH | - | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 2 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 2 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 2 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | •(CH2)4- | 2 | NH | CO | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 2 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 2 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 2 | NH | CO | NH |
•φ φφφφ
- 63 -·
νο2 η Ν02 Me Ν02 Me
CO2Me Me Ν02 Me
CO2Me Me
N02 no2
Me
Me
CO2Me Me no2 no2 no2 no2 no2
Me
Me
Me
Me
Me
CO2Me Me
H OH H Me bond Me OH Me OH Me OH Me OH Me OH Me OH Me bond Me OH Me OH Me OH Me OH Me OH Me OH
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H
H i-Pr H
-(CH2)4Me H
Me Me
Et H
Et Et n-Pr H i-Pr H
Me Me
-(CH2)4Me
Et n-Pr i-Pr
Et no2 no2 no2 no2 no2 no2
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me OH H Me OH H
Me OH Me OH Me OH Me OH
H
H
H
H
CO2Me Me no2 no2 no2 no2 no2 no2 no2
Me
Me
Me
Me
Me
Me
Me
CO2Me Me NOo Me
Me OH H Me OH. H Me OH Me OH Me OH Me OH Me OH Me OH Me OH Me OH
H
H
H
H
H
H
H
H
-(CH2)4Me
Et n-Pr i-Pr
Me
-(CH2)4Me
Et n-Pr i-Pr
Me
Et n-Pr i-Pr
H
H
H
H
Et
H
H
H
H
Me
H
H
H
H
H
H
H
H
-(CH2)43
3 3
3 3 3 3
3 3 3
3
CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH NH
CH2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2
CH2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2
SO2 so2 so2 so2 so2
SOo ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2
NH
NH
NH
NH
NH
NH CO
NH CO
NH CO
NH CO
NH CO
| R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| bond | Ph | H | 0 | CÓ | . NH | - | |
| OH | H | Me | H | 2 | CO | NH | - |
| OH | H | Me | Me | 2 | CO | NH | - |
| OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | - |
| OH | H | Et | Et | 2 i | CO | NH | - |
| OH | H | n-Pr | H | 2 | CO | NH | - |
| OH | H | n-Pr | n-Pr | 2 | CO | NH | - |
| bond | i-Pr | H | 2 | CO | NH | - | |
| OH | H | i-Pr | i-Pr | 2 | CO | NH | - |
| OH | H | c-Pr | H | 2 | CO | NH | - |
| OH | H | n-Bu | H | 2 | CO | NH | - |
| OH | H | t-Bu | H | 2 | CO | NH | - |
| OH | H | ch=ch2 | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | ch2cch | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | n-Pentyl | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | c-Pentyl | H | 3 | co | NH | - |
| OH | H | n-Hexyl | H | 3 | co | NH | - |
| OH | H | p-MeOPh | H | 3 | co | NH | - |
| OH | H | Ac | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | Ac | Me | 2 | co | NH | - |
| OH | H | Ac | Et | 4 | co | NH | - |
| OH | H | COEt | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | CO-n-Bu | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | COCH2CH2OH | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | COPh | H | 3 | co | NH | - |
| OH | H | COCH2Ph | H | 3 | co | NH | - |
| OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 2 | co | NH | - | |
| OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 2 | co | NH | - | |
| OH | H | -(CH2)3CO- | 2 | co | NH | - | |
| OH | H | -(CH2)4CO- | 3 | co | NH | - |
• · ···· ·· ,· · · · · · • · · · · · • · · · *
0 0 0
000000« 0« 0 • 0 00
0 0 • 0 0
0 0 0 0 0
0 « · 0 0
| R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| OH | H | H | H | 3 | co | NH | CH2 |
| bond | -(CH2)4- | 1 | co | NH | ch2 | ||
| OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | Me | Me | 1 | co | NH | ch2 |
| OH | H | Et | H | 1 > | co | NH | ch2 |
| OH | H | Et | Et | 3 | co | NH | ch2 |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | ch2 |
| OH | H | i-Pr | H | 1 | co | NH | ch2 |
| bond | Me | Me | 4 | CH2 | NH | - | |
| OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | - | |
| OH | H | Me | H | 1 | ch2 | NH | - |
| OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | - |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | - |
| OH | H | Et | Et | 1 | ch2 | NH | CH2 |
| OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| OH | H | Me | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | Me | Me | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | -(CH2)4- | 1 | so2 | NH | - | |
| OH | H | . Me | H | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | Et | H | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | i-Pr | H | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| OH | H | Me | H | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | Et | H | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | m |
| OH | H | c-Pr | H | p-OEt | 1 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | |
| OH | H | Me | Me | p-OMe | 1 |
| OH | H | Me | Me | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | Et | H | p-OMe | 1 |
| OH | H | Et | Et | p-OMe | 1 |
| OH | H | c-Pr | H | p-OMe | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 |
| OH | H | c-Pr | H | p-OMe | 2 |
| OH | H | -(CH2)4- | m,p-(OMe)2 | 2 | |
| OH | H | Me | H | p-F | 1 |
| OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHMe | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | c-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | -(CH2)4- | m-OMe | 1 | |
| OH | H | c-Pr | H | m-OMe | 1 |
| OH | H | Et | H | m-OMe | 1 |
| OH | H | c-Pr | H | o-OMe | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | m-OMe | 1 |
| OH | H | c-Pr | H | p-NO2 | 1 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-CN | 1 | |
| OH | H | Me | H | p-NMe2 | 1 |
| bond | Et | H | p-Me | 1 | |
| OH | H | c-Pr | H | p-OH | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | p-CI | 1 |
| OH | H | (6^2)4' | p-Ac | 1 | |
| OH | H | Me | H | p-CO2Me | 1 |
| OH | H | Et | H | p-NHAc | 1 |
| OH | H | c-Pr | H | p-NHAc | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | p-NHAc | 1 |
·· ···· ·· ··
I · · <
ι · · «
OH H OH Η OH H OH H OH H OH H OH H OH H bónd OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H OH H ÓH H OH H OH H OH H
OH H
Et c-Pr
Me
Me
Et
Et n-Pr i-Pr
Me
-(CH2)4Me
Et n-Pr c-Pr
Et
-(CH2)4Me
Et n-Pr i-Pr
Me
-(CH2)4Me
Et n-Pr i-Pr
Me
Et n-Pr i-Pr
H
H
H
Me
H
Et
H
H
Me
H
H
H
H
Et
H
H
H
H
Me
H
H
H
H (CH2)4H H H H p-OMe m,p-OCH2Op-OMe p-F p-OMe p-Me m,p-(OMe)2 p-OMe p-Br m,p-(OMe)2 m,p-Me3 m,p-(OMe)2 p-NMe2 p-OMe p-NHMe m-OMe p-NH2 p-NHCONH2 p-CN p-NO2 p-Ac p-CO2Me p-CONH2 p-COPh p-NHAc p-cf3 p-OMe p-OMe m,p-(OMe)2 p-OCF3 p-OMe
CO NMe CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH
CH2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2 so2 so2 so2 so2 so2 so2
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
CH2
CH2
CH2
CH2 ch2
CH2
CH2 ch2 ch2 ch2 ch2 ch2
NH
NH
NH
NH
NH
NH CO
NH CO
NH CO
NH CO
NH CO ···· • 0 • · ··
000 ··< 0 <
0· (R9)m
H ch2-c-n.
no2
| R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | m |
| OH | H | H | H | p-CI | 1 |
| bond | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | ||
| OH | H | Me | H | p-OMe | 1 |
| OH | H | Me | Me | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | Et | H | p-OMe | 1 |
| OH | H | Et | Et | p-ÓMe | 1 |
| OH | H | n-Pr | H | p-OMe | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 |
| bond | Me | Me | p-OMe | 1 | |
| OH | H | -(CH2)4- | m,p-(OMe)2 | 2 | |
| OH | H | Me | H | p-F | 1 |
| OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHMe | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | c-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | -(CH2)4- | m-OMe | 1 | |
| OH | H | Me | H | m-OMe | 1 |
| OH | H | Et | H | m-OMe | 1 |
| OH | H | n-Pr | H | o-OMe | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | m-OMe | 1 |
| OH | H | Me | Me | p-NO2 | 1 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-CN | 1 | |
| OH | H | Me | H | p-NMe2 | 1 |
| OH | H | Et | H | p-Me | 1 |
| OH | H | n-Pr | H | p-CI | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | p-CI | 1 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-Ac | 1 | |
| OH | H | Me | H | p-CO2Me | 1 |
| OH | H | Et | H | p-NHCONH2 | 1 |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHAc | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | p-NHCONH2 | 1 |
• 4 • ·
4 4 4 • · · 4
444 444 «
·· • 4 4444 44
4 4 4 · 4 • ··· · · • 4 4 4 4 • 4 4 4
| R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | m | n |
| OH | H | H | H | p-CI | '1 | 2 |
| bond | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | 2 | ||
| OH | H | Me | H | p-OMe | 1 | 2 |
| OH | H | i-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 1 |
| OH | H | Et | H | p-OMe | 1 | 2 |
| OH | H | c-Pr | H | p-OMe | 1 | 2 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | 2 | |
| OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 | 2 |
| bond | Me | Me | p-OMe | 1 | 2 | |
| OH | H | -(CH2)4- | m,p-(OMe)2 | 2 | 2 | |
| OH | H | -(CHs),- | P-F | 1 | 1 | |
| OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 2 |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHMe | 1 | 2 |
| OH | H | i-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 2 |
| OH | H | c-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 2 |
| OH | H | -(CH2)4- | m-OMe | 1 | 2 | |
| OH | H | Me | H | m-OMe | 1 | 3 |
| OH | H | Et | H | m-OMe | 1 | 2 |
| OH | H | n-Pr | H | o-OMe | 1 | 4 |
| OH | H | i-Pr | H | m-OMe | 1 | 2 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-NO2 | 1 | 1 | |
| OH | H | -(CH2)4- | p-CN | 1 | 2 | |
| OH | H | c-Pr | H | p-NMe2 | 1 | 1 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-Me | 1 | 1 | |
| OH | H | -(CH2)4- | p-CI | 1 | 1 | |
| OH | H | c-Pr | H | p-Ph | 1 | 1 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-Ac | 1 | 4 | |
| OH | H | Me | H | p-CO2Me | 1 | 2 |
| OH | H | i-Pr | H | p-NO2 | 1 | 1 |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHAc | 1 | 2 |
| OH | H | i-Pr | H | p-NHCONH2 | 1 | 2 |
·· ·ftft · » ftft • ft »·· • ft ·· • · · · • ftft · • ft · ftftft • ·
| R5 | R& | R7 | R8 | R9 | m | X | Y | 2 |
| OH | H | H | H | p-CI | 1 | co | NH | ch2 |
| bond | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | co | NH | ch2 | ||
| OH | H | Me | H | p-OMe | 1 | co | NH | ch2 |
| OH | H | Me | Me | P-F | 1 | co | NH | ch2 |
| OH | H | Et . | H | p-OMe | 1 | co | NH | ch2 |
| OH | H | Et | Et | p-Me | 1 | co | NH | ch2 |
| .OH | H | n-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 | co | NH | ch2 |
| OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 | co | NH | ch2 |
| bond | Me | Me | p-Br | 1 | ch2 | NH | - | |
| OH | H | -(CH2)4- | m,p-(OMe)2 | 2 | ch2 | NH | - | |
| OH | H | Me | H | m,p-Me3 | 3 | ch2 | NH | - |
| OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 | ch2 | NH | - |
| OH | H | n-Pr | H | p-NMe2 | 1 | ch2 | NH | - |
| OH | H | i-Pr | H | p-t-Bu | 1 | ch2 | NH | - |
| OH | H | Et | Et | p-NHMe | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | -(CH2)4- | m-OMe | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| OH | H | Me | H | p-NH2 | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | Et | H | p-NHCONH2 | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | n-Pr | H | p-CN | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | i-Pr | H | p-NO2 | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | Me | Me | p-Ac | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | -(CH2)4- | p-CO2Me | 1 | so2 | NH | - | |
| OH | H | Me | H | p-CONH2 | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | Et | H | p-COPh | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHAc | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | i-Pr | H | p-CF3 | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | NH | CO | NH | |
| OH | H | Me | H | p-OMe | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 | NH | CO | NH |
| OH | H | n-Pr | H | p-OCF3 | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 | NH | CO | NH |
• 9 9 99 99
9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 · 999999
9 9 9 9
999 99 99 ···· __· 9 9
999
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | m | n |
| no2 | OH | H | c-Pr | H | m-Ph | 1 | 1 |
| CO2Me | bond | -(CH2)4 | p-OMe | 1 | 2 | ||
| CO2Me | OH | H | Me | H | p-OMe | 1 | 1 |
| CO2Et | OH | H | Me | Me | P-F | 1 | 1 |
| CO2Me | OH | H | Et | H | p-OMe _ | 1 | 1 |
| no2 | OH | H | c-Pr | H | o-Ph | 1 | 1 |
| CO2Me | OH | H | n-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 1 |
| CO2Me | OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 | 1 |
| no2 | OH | H | Et | H | p-NO2 | 1 | 1 |
| CO2Et | OH | H | -(CH2)4- | m,p-(OMe)2 | 2 | 1 | |
| CO2Me | OH | H | Me | H | m,p-Me3 | 3 | 1 |
| CO2Me | OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 1 |
| CO2Et | OH | H | n-Pr | H | p-NMe2 | 1 | 1 |
| CO2Et | OH | H | i-Pr | H | p-t-Bu | 1 | 2 |
| CO2Et | OH | H | Et | Et | p-NHMe | 1 | 1 |
| CO2H | OH | H | -(CH2)4 | - | m-OMe | 1 | 1 |
| co2h | OH | H | Me | H | p-NH2 | 1 | 1 |
| co2h | OH | H | Et | H | p-nhconh2 | 1 | 1 |
| Ac | OH | H | n-Pr | H | p-CN | 1 | 1 |
| CO2H | OH | H | i-Pr | H | p-NO2 | 1 | 1 |
| co2h | OH | H | Me | Me | p-Ac | 1 | 3 |
| Ac | OH | H | -(GH2)4 | p-CO2Me | 1 | 1 | |
| Ac | OH | H | Me | H | p-CONH2 | 1 | 1 |
| Ac | OH | H | Et | H | p-COPh | 1 | 1 |
| Ac | OH | H | n-Pr | H | p-NHAc | 1 | 1 |
| Ac | OH | H | i-Pr | H | p-CF3 | 1 | 4 |
| Ac | OH | H | -(CH2)< | r | p-OMe | 1 | 1 |
| CO2Me | OH | H | Me | H | p-OMe | 1 | 1 |
| CO2Me | OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 1 |
| CO2Me | OH | H | n-Pr | H | p-ocf3 | 1 | 1 |
| CO2Me | OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 | 1 |
| R5 | R6 | R7 | R® | n | X | Y | Z |
| OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| bond | Ph | H | 0 | CÓ | NH | - | |
| OH | H | i-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | H | Me | Me | 1 | co | NH | - |
| OH | H | Et | H | 1 | co | NH | - |
| OH | H | Et | Et | 1 | co | NH | - |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | co | NH | - |
| OH | H | n-Pr | n-Pr | 1 | co | NH | - |
| bond | i-Pr | H | 1 | co | NH | - | |
| OH | H | i-Pr | i-Pr | 1 | co | NH | - |
| OH | H | c-Pr | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | n-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| OH | H | t-Bu | H | 1 | co | NH | - |
| OH | H | CH=CH2 | H | 1 | co | NH | - |
| OH | H | ch2cch | H | 1 | co | NH | - |
| OH | H | n-Pentyl | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | c-Pentyl | H | 3 | co | NH | - |
| OH | H | n-Hexyl | H | 3 | co | NH | - |
| OH | H | p-MeOPh | H | 3 | co | NH | - |
| OH | H | Ac | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | Ac | Me | 2 | co | NH | - |
| OH | H | Ac | Et | 4 | co | NH | - |
| OH | H | COEt | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | CO-n-Bu | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | COCH2CH2OH | H | 2 | co | NH | - |
| OH | H | COPh | H | 3 | co | NH | - |
| OH | H | COCH2Ph | H | 3 | co | NH | - |
| OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 2 | co | NH | - | |
| OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 2 | co | NH | - | |
| OH | H | -(CH2)3CO- | 2 | co | NH | - | |
| OH | H | -(CH2)4CO- | 3 | co | NH | - |
9999 99 · · » • 999 9 9
9 9 9 9 <9 9 9 9 >999 999 99 • 9 9 9
999 999
9
99
3H H c-Pr Η 1 bond Ph HO
3H H i-Pr H 1
3H H Me Me 1
3H H Et H 1
Z)H H Et Et 1
H n-Pr Fi 1
3H H n-Pr n-Pr 1 bond >·ΡΓ Fi 1 □H H i-Pr i-Pr 1
DH H c-Pr H 2 □Η H n-Bu H 1 □Η H t-Bu H 1 □Η H CH=CH2 H 1 □Η H CH2CCH H 1 □H Fi n-Pentyl H 2
OH Fi c-Pentyl H 3
OH H η-Hexyl H 3
OH H p-MeOPh H 3
OH H Ac H 2
OH H Ac Me 2
OH H Ac Et 4
OH H COEt H 2
OH H CO-n-Bu H 2
OH H COCH2CH2OH H 2
OH H COPh H 3
OH H COCH2Ph H 3
OH H -(CH2)2O(CH2)2- 2
OH H -(CH2)2NH(CH2)2- 2
OH H -(CH2)3CO- 2
OH H -(CH2)4CO- 3
CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH CO NH •ft ···· ftft ftftft ftftft • ftftft · · ft ftftftft « ftftft ·· ftft ft ftft · • ftft · • ftft ftftft • · • ft ftft
Sloučeniny podle vynálezu mají asymetrické atomy uhlíku v poloze 3a 4 pyranového kruhu a zahrnují proto opticky aktivní sloučeniny založené na asymetrických atomech uhlíku. Takové opticky aktivní sloučeniny mohou být použity podle vynálezu jako racemické modifikace. Kromě toho jsou zahrnuty cisa trans-isomery založené na prostorovém uspořádání v poloze 3 a 4 pyranového kruhu. Použití transisomeru je výhodné. Mohouli sloučeniny vytvářet soli, může se používat jejich farmaceuticky přijatelných solí jako účinných látek podle vynálezu.
Sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu se připravují následujícími způsoby:
Jak je zřejmé z následujícího reakčního schéma, získají se sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená R7 a Rs na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkénylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, nebo fenylovou skupinu, nebo kde symboly R7 a Rs tvoří spolu skupinu 1,4-buty1enovou nebo 1.5-pentylenovou, nebo kde symboly R a Rs tvoří spolu skupinu (CH2 ) 1 X1 (CH2 )p, reakcí sloučeniny obecného vzorce (2) a sloučeniny obecného vzorce (3) v inertním rozpouštědle.
(2)
HNR7R8 (3)
(I)
44 • 4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
4444 • 4 • 44· • 4
4 4
4
4 4 4 4
4 4 4
444 444 44 4
Jako rozpouštědla pro reakci sloučeniny obecného vzorce (2) se sloučeninou obecného vzorce (3) se uvádějí například náledující rozpouštědla:
sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; aminová rozpouštědla jako dimethylformamid a dimethy1acetamid; etherová rozpouštědla jako ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dichlorethan; alkoholová rozpouštědla jako methanol, ethanol nebo propanol. Reakce se může provádět také v nepřítomnosti rozpouštědla. Z rozpouštědel se dává přednost alkoholovým rozpouštědlům.
Teplota při těchto reakcích je obvykle -20 °C až teplota zpětného toku použitého reakčního rozpouštědla, s výhodou 60 až 100 “C.
Molární poměr sloučeniny obecného vzorce (3) ke sloučenině obecného vzorce (2) 0,5 až 4,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R7 a R8 neznamenají atomy vodíku, se mohou získat reakcí sloučeniny obecného vzorce (6), která se získá odstraněním chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (5) (sloučenina obecného vzorce (5) se může připravit o sobě známými způsoby popsanými v literatuře [například J.M. Evans a kol., J. Med. Chem. 27, str. 1127, 1984; J. Med. Chem. 29, str. 2194, 1986; J.T. North a kol., J. Org.
3397, 1995; japonská vyložená přihláška vynále56-57785; japonská vyložená přihláška vynálezu
Sho 56-57786; a japonská vyložená přihláška vynálezu Sho 58-18880]) reakcí s chloridem kyseliny obecného vzorce (7) v přítomnosti zásady nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce (6) s karboxylovou kyselinou (8) za použtí kondenzačního Činidla.
Chem. 60, str zu číslo Sho číslo číslo
4444 • 4 • ···
4 · 44
4·4 4 4 4 4
4 4
444
44
4 4 • 4 4
444 *44 *
44
(6)
Ο
W“(CH2)n- C-CI (7) zásada
O
W-(CH2)n—C-OH (8) kondenzační činidlo
OH
R4
R3
Ze sloučeninu obecného vzorce (2) se sloučenina obecného vzorce (12), kde znamená X skupinu C=O, Y skupinu NH a Z vazbu, může připravovat o sobě známými způsoby popsanými v literatuře (například J.M. Evans a kol., J. Med. Chem. 27, str. 1127, 1984; J. Med. Chem. 29, str. 2194, 1986; J.T. North a kol., J. Org. Chem. 60, str. 3397, 1995, japonská vyložená φφ φφφ· ·Φ • · · φ φ φφφφ · · φ φ · φ φ • φφφ ······· ·· přihláška vynálezu Číslo Sho 56-57785, hláška vynálezu číslo Sho 56-57786 a hláška vynálezu číslo Sho 58-18880).
φ ·· φφ φφ φφφφ φ φφφφ φ φ φφφ φφφ φ φ φ φφφ φφ φφ japonská vyložená přijaponská vyložená přiZvláště lze sloučeninu obecného vzorce (.12) získat reakcí sloučeniny obecného vzorce (9) s chloridem kyseliny obecného vzorce (7) v přítomnosti zásady nebo reakcí sloučeniny obecného vzorce (9) s kyselinou karboxylovou obecného vzorce (8) v přítomnosti kondenzačního činidla za získání sloučeniny obecného vzorce (10) a získaná sloučenina obecného vzorce (ÍO) se převede na bromhydrin obecného vzorce. (11) imidem kyseliny N-bromjantarové a pak se bromhydrin podrobí epoxidaci v přítomnosti zásady. Sloučenina obecného vzorce (10) může být přímo podrobena epoxidaci použitím peroxidu.
O
W-(CH2)n-C-CI (7) zásada
O
W-(CH2)n-C-OH (8)
O
W—(CH2)n—C-NH kondenzační činidlo
9 9 9
999 999
9
9 9 9 — ! Q _ ·· ···· ·» ‘ · · · · · • ··· 9 · • 9 9 9 9
9 9 9
9999999 99
R
NBS
zásada
,R
R3
R peroxiQ
,R4
R3
Sloučeninu obecného vzorce (12) lze získat tak, že po odstranění · chránící acetvlové skupiny ze sloučeniny obecného vzorce (4) použitím zásady, se nechá nechráněná sloučenina reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce (7) v přítomnosti • 4 ► · » · ·· ·
9
9 • ··* ·
obec99 9999 ·
• 999
zásady, nebo se nechá reagovat s karboxylovou kyselinou něho vzorce (8) v přítomnosti kondenzačního činidla.
odstranění chrání cí skupiny
R4
R3
W-(CH2)n-C-CI (7) zásada
W-(CH2)n—C-OH (8) kondenzační činidlo
O
Ze sloučenin obecného vzorce (2) se získá sloučenina obecného vzorce (14), kde znamená X skupinu CH2, Y skupinu NH a Z vazbu, zpracováním sloučeninou obecného vzorce (13), která se získá redukcí sloučeniny obecného vzorce (10) redukčním činidlem shora popsaným způsobem. Sloučenina obecného vzorce (13) se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce (9) se sloučeninou obecného vzorce (15) v přítomnosti zásady nebo redukcí sloučeniny obecného vzorce (17) za použití vhodného redukčního činidla.
·· ···· «* > «· ·· ··· · « ·· 0··· • ♦·· · · · 9 9 9 9
9 9 · · 9 9 999 999 * « · « · · ·«.·· ··· 99 999 99 99
W—(CH2)n—C—NH
R4 redukční činidlo Η , ly
-- /'^O^R3
R1 (13)
W-(CH2)n-CH2HaI(15)
(13) • · · · » · · I » · · « • · · · · <
• · · · · · • · • · · ·
Rq
R2 redukční činidlo
Ze sloučenin obecného vzorce (2) se získá sloučenina obecného vzorce (20), kde znamená X skupinu SO2, Y skupinu NH a Z vazbu, zpracováním sloučeninou obecného vzorce (19), která se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce (9) se s loučen inou obecného vzorce (18) v přítomnosti zásady shora popsaným způsobem.
zásada ·· 9999 9« 9 99 99 • 99 9 9 ·9 9999 • 949 9 9 · 9 99 9 • ··· 9 9 9 ······ • .9 9 9 9 9 9 ···· ··· 99 ··· 99 94
Ze sloučenin obecného vzorce (2) se získá sloučenina obecného vzorce (23), kde znamená X skupinu NH, Y skupinu C=0 a Z skupinu NH, zpracováním sloučeninou obecného vzorce (22), která se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce (9) se sloučeninou obecného vzorce (21) shora popsaným způsobem.
W-(CH2)n-NCO (21)
O
(23) •9 9999 ·
9 • 9 ·
Ze sloučenin obecného vzorce I, jak je zřejmé z následujícího reakčního schéma, se získají se sloučeniny obecného vzorce (26), kde znamená R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce ϋ(=ΥΜΖ^10, reakcí sloučeniny obecného vzorce (24), která se snadno získá zpracováním se sloučeninou obecného vzorce (2) s amoniakem (konverze sloučeniny obecného vzorce (2) na sloučeninu obecného vzorce (24) je známá a lze ji provést například způsobem podle japonské vyložené přihlášky vynálezu číslo Sho 58-67683, japonské vyložené přihlášky vynálezu číslo Sho 58-18880 a japonské vyložené při hlášky vynálezu číslo Sho 58-201776) a sloučeniny obecného vzorce (25) v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady.
(24)
Y1
R10Z1C—Cl( 25) zásada
(26) ·· ···· ·· • · · · ·
·· ··
Sloučenina obecného vzorce (24) se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce (2) s amoniakem v inertním rozpouštědle.
Jako rozpouštědlo pro tuto reakcí připadají v úvahu následující rozpouštědla:
sulfoxidy jako dimethy1su1foxid; aminová rozpouštědla jako dimethylformamid a dimethylacetamid; etherová rozpouštědla jako ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dichlorethan; alkoholová rozpouštědla jako methanol, ethanol nebo propanol. Z rozpouštědel se dává přednost alkoholovým rozpouštědlům.
Reakční teplota při této reakci je obvykle od ledové až po teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla, s výhodou 40 až 80 °C.
Reakce se s výhodou provádí v tlakové skleněné zkumavce nebo v autoklávu.
Jako rozpouštědla pro reakci sloučeniny obecného vzorce (24) a sloučeniny obecného vzorce (25) připadají v úvahu následující rozpouštědla:
sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; aminová rozpouštědla jako dimethylformamid a dimethylacetamid; etherová rozpouštědla jako ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dichlorethan; alkoholová rozpouštědla jako methanol, ethanol nebo propanol. Reakce se může provádět také v nepřítomnosti rozpouštědla. Z rozpouštědel se dává přednost halogenovaným rozpouštědlům.
Mezi zásady použité v reakci patří například trialkylaminy jako triethylamin a ethyldiisopropylamin, pyridinaminy, jako pyridin,. 2,6-lutidin, 2,6-di-terc.-butylpyridin a 2,6-diterc.-butyl-4-methylpyridin, s výhodou triethylamin, ethyldiisopropylamin a pyridin.
• 0 00
0 0 0
0 0 0 • 000 ·0·
0
0 « 0 ·· «000 • · · • 0 · 0 • 0 ··
Reakční teplota při této reakci je obvykle -20 °C až teplota zpětného toku použitého rozpouštědla, s výhodou O až 60 “C.
Mo1ární je 0,5 až 2,0, poměr zásady ke sloučenině obecného vzorce (25) s výhodou 1,0 až 1,5.
.. Molární poměr sloučeniny obecného vzorce (25) ke sloučenině obecného vzorce (24) 0,5 až 2,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Ze sloučenin obecného vzorce (I), jak patrno z následujícího schéma, se získá sloučenina obecného vzorce (28), ve které znamenají symboly R7 a Rs na sobě nezávisle (CH2 )s Z1 C( =YX ) reakcí sloučeniny obecného vzorce (27), v inertním rozpouštědle v přítomnosti zásady.
(27)
Jako rozpouštědlo pro reakci sloučeniny obecného vzorce (27) a zásady připadají v úvahu následující rozpouštědla:
·· ··· ·· ♦ · · 9 • 9 · * · • · · · ·· • · 9 · • · · 9 • 9 9 9 9 9 • 9 9
999999 ·· sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; aminová rozpouštědla jako dimethylformamid a dimethylacetamid; etherová rozpouštědla jako ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dich1 ořethan; alkoholová rozpouštědla jako methanol, ethanol nebo propanol. Reakce se může provádět v nepřítomnosti rozpouštědla. Výhodnými rozpouštědly jsou sulfoxidová a amidová rozpouštědla.
Jakožto vhodné zásady pro reakci se příkladně uvádějí hydrid sodný, hydrid draselný, alkoxidy draselné jako t-butoxid draselný, alkoxidy sodné jako methoxid sodný a ethoxid sodný, tetraalkylhydroxidy amoniové jako tetrame.thy 1 anioniumhydroxid a tetraethylamoniumhydroxid, quarterní halogenidy amoniové jako trimethylbenzylamoniumbromid, anorganické soli akalických kovů, jako uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a hydroxid sodný. Výhodnými jsou alkoxid sodný a tetraa1kyiamoniumhydroxid.
Reakční teplota při této reakci je obvykle -20 °C až teplota zpětného toku použitého rozpouštědla, s výhodou O až 60 C.
Molární poměr zásady ke sloučenině obecného vzorce (27) je 0,5 až 2,0, s výhodou 1.0 až 1,5.
Ze sloučenin obecného vzorce (I), jak patrno z následujícího schéma, se získá sloučenina obecného vzorce (30),kde znamená R7 a R8 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, pyrrolylovou skupinu, se připravuje ze sloučeniny obecného vzorce (24 ) .
(24)
MeO o UMe (29)
W-(CH2)n-X-Y-Z
n (30)
Sloučenina obecného vzorce (30) se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce (24) se sloučeninou obecnéhop vzorce (29) v inertním rozpouštědle v přítomnosti kyselého katalyzátzořu.
Jako rozpouštědlo pro tuto reakcí připadají v úvahu následující rozpouštědla:
sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; aminová rozpouštědla jako dimethyl f ormamid a dimethylacetamid; etherová rozpouštědla jako ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dichlorethan; alkoholová rozpouštědla jako methanol, ethanol nebo propanol. Reakce se může provádět také v nepřítomnosti rozpouštědla. Jako rozpouštědla může být použito také kyselého katalyzátoru jako takového.
Reakční teplota při této reakci je obvykle od ledové až po teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla, výhodná je teplota zpětného toku.
Molární poměr sloučeniny obecného vzorce (29) ke sloučenině obecného vzorce (24) je 0,5 až 4,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Jako kyselého katalyzátoru se používá kyseliny chlorovodíkové, sírové, mravenčí,, octové a propionové.
Ze sloučenin obecného vzorce (I), jak ukazuje následující schéma, se získá sloučenina obecného vzorce (33), a sloučenina obecného vzorce (34), kde znamená R7 a R8 spolu s atomem dusí88 • 4 44 » 4 4 4 » · 4 ·
9 444 ku, ke kterému jsou vázány, pyrazolylovou skupinu, ze slouče niny obecného vzorce (2) ve dvou krocích..
NH2NH2· h2o
Sloučenina obecného vzorce (31) se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce (2) s hydrazinmonohydrátem v inertním rozpouštědle.
Jako rozpouštědlo pro tuto reakcí připadají v úvahu následující rozpouštědla:
sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; aminová rozpouštědla jako dimethyl formamid a dimethylacetamid; etherová rozpouštědla jako • ft ···· ft ft » ft « 4 • · ft · · 4 • 4 ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dichlorethan; alkoholová rozpouštědla jako methanol, ethanol nebo propanol. Z rozpouštědel se dává přednost alkoholovým rozpouštědlům.
Reakční teplota při této reakci je obvykle od ledové až po teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla, s výhodou 40 až 80 °C.
Molární hyrazinmonohydrátu ke sloučenině obecného vzorce (2) 0,5 až 10,0, s výhodou 1,0 až 2,0. ·'Sloučenina obecného vzorce (33) a obecného vzorce (34) se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce (31) se sloučeninou obecného vzorce (3 2) v inertním rozpouštěd1e.
Jako rozpouštědlo pro tuto reakcí připadají v úvahu následující rozpouštědla:
sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; aminová rozpouštědla jako dimethy 1 formamid a dimethylacetamid; etherová rozpouštědla jako ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dichlorethan; alkoholová rozpouštědla jako methanol, ethanol nebo propanol. Reakce se může provádět také v nepřítomnosti rozpouštědla.
Reakční teplota při této reakci je obvykle od ledové až po teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla.
Molární poměr sloučeniny obecného vzorce (32) ke sloučenině obecného vzorce (31) je 0,5 až 5,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Sloučeniny obecného vzorce (33) a obecného vzorce (34) se izolují o sobě způsoby známými v organické chemii, jako je rekrystalizace nebo sloupcová chromatografie.
·· ···· • · · • ··· ·· • · ·♦ ·· • · · ·
Ze sloučenin obecného vzorce (I), jak ukazuje následující schéma, se získají sloučeniny obecného vzorce (36), kde znamená R7 a R8 spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, imidazolylovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (2) se sloučeninou obecného vzorce (35) v inertním rozpouštědle v přítomnosti hydridu sodného. Výhodná je přítomnost katalyzátoru přenosu fázové, jako je 18-crown-6.
W-(CH2)
R4
R3 n^(R17)„
H (35)
Jako rozpouštědlo pro tuto reakci připadají v úvahu následující rozpouštědla:
sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; aminová rozpouštědla jako dimethy 1 f ormamid a dimethyiacetamid; etherová rozpouštědla jako ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dich1orethan; a aromatická rozpouštědla jako benzen a toluen. Výhodnými jsou aromatická rozpouštědla.
Reakční teplota při této reakci je obvykle od ledové až po teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla.
• 9 9999 99
9 9 9 9 9
999 9 9
9 9 9 9
9 9 9
99
9 9
9 9
999 999
9
99
Molární poměr sloučeniny obecného vzorce (35) ke sloučenině obecného vzorce (2) je 0,5 až 5,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Ze sloučenin obecného vzorce (I), jak ukazuje následující schéma, se získá sloučenina obecného vzorce (38), kde znamená R7 a Rs spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 1,2,4-1 r i azo 1 y 1 ovou skupinu, rea’kcí sloučeniny obecného vzorce (2) se sloučeninou obecného vzorce (37) v inertním rozpouštědle v přítomnosti hydridu sodného. Přítomnost katalyzátoru fázového přenosu, jako je 18-crown-6, je výhodná.
(2)
Ν->4Η17)π
H (37)
Jako rozpouštědlo pro tuto reakci připadají v úvahu následující rozpouštědla:' sulfoxidy jako dimethy1su1foxid; aminová rozpouštědla jako dimethy 1formamid a dimethylacetamid; etherová rozpouštědla jako ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dichlorethan; a aromatická rozpouštědla jako benzen a toluen. Výhodnými jsou aromatická rozpouštědla.
·· ·*·· ·· · 99 99
9 9 9 9 99 9 9 9 9
999 9 9 9 9 9 9 9
999 9 9 9 999 999
9 9 9 9 9 9
9999 999 99 999 99 99
Reakční teplota při této reakci je obvykle od ledové až po teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla.
Molární poměr sloučeniny obecného vzorce (37) ke sloučenině obecného vzorce (2) je 0,5 až 5,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Ze sloučenin obecného vzorce (I), jak ukazuje následující schéma, se získá sloučenina obecného vzorce (40), kde znamená R7 a Rs spolu s atomem dusíku, ke kterému jsou vázány, 1,2,4-triazolylovou skupinu, reakcí sloučeniny obecného vzorce (2) se sloučeninou obecného vzorce (3.9) v inertním rozpouštědle v přítomnosti hydridu sodného. Přítomnost katalyzátoru fázového přenosu, jako je 18-crown-6, je výhodná.
N-,x-(R’7)n
O
N
H (39)
Jako rozpouštědlo pro tuto reakci připadají v úvahu následující rozpouštědla:
sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; aminová rozpouštědla jako dimethylformamid a dimethylacetamid; etherová rozpouštědla jako •4 4444
4 4 4 44 • 4* 44 *4 4 4 4 4 * 4 4 4 * 444 444
4 4 *44 44 ** ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dichlorethan; a aromatická rozpouštědla jako benzen a toluen. Výhodnými jsou aromatická rozpouštědla.
Reakční teplota při této reakci je obvykle od ledové až po teplotu zpětného toku použité'ho rozpouštědla.
Molární poměr sloučeniny obecného vzorce (39) ke sloučenině obecného vzorce (2) je 0,5 až 5,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Sloučenina obecného vzorce (40), může být připravena ze sloučeniny obecného vzorce (2) ve dvou krocích, jak ukazuje následující schéma.
azidosloučenina
R17—-ΞΞΞ—R17 (42)
(40) ·· ···· » · · • · ··
- 94 Sloučenina obecného vzorce (41) se získá reakcí sloučeniny obecného vzorce (2) s azidovými sloučeninami, jako je azid sodný, lithný a trimethy1si 1y1azid v inertním rozpouštědle.
Jako rozpouštědlo pro tuto reakci připadají v úvahu následující rozpouštědla:
sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; aminová rozpouštědla jako dimethy1formamid a dímethylacetamid; etherová rozpouštědla jako ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dichlorethan; a aromatická rozpouštědla jako benzen a toluen. Výhodnými jsou aromatická rozpouštědla.
Reakční teplota při této reakci je obvykle od ledové až po teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla.
Molární poměr azidové sloučeniny ke sloučenině obecného vzorce (2) je 0,5 až 5,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Sloučenina obecného vzorce (40) se může připravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce (41) se sloučeninou obecného vzorce (42) v inertním rozpouštědle.
Jako rozpouštědlo pro tuto reakci připadají v úvahu následující rozpouštědla:
sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; aminová rozpouštědla jako dimethylformamid a dímethylacetamid; etherová rozpouštědla jako ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dichlorethan; a aromatická rozpouštědla, jako benzen a toluen. Přednost se dává aromatickým rozpouštědlům.
Reakční teplota při této reakci je obvykle 5 °C až 140°C, s výhodou 80 až 120 °C.
·· 9··· *· 9 99 99 • 99 99 99 9999
9999 99 9 9999
999 9 9 9 999999 • 9 9 9 9 · 9
9999 999 99 999 99 99
Molární poměr sloučeniny obecného vzorce (42) ke sloučenině obecného vzorce (41) je 0,5 až 5,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Je výhodné provádět tuto reakci ve zkomavce z tlakového skla nebo v autoklávu.
Ze sloučenin obecného vzorce'(I), jak ukazuje následující schéma, může být sloučenina obecného vzorce (43), kde znamená Rs alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu připravena reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) s acylačním činidlem v inertním rozpouštědle, , v přítomnosti vhodné zásady.
OH
R4
R3
Rozpouštědly vhodnými pro reakci jsou: sulfoxidy jako dimethylsulfoxid; aminová rozpouštědla jako dimethy 1 formamid a dimethylaeetamid; etherová rozpouštědla jako ethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran; halogenované rozpouštědla, jako dichlormethan, chloroform a dichlorethan; Reakce se může provádět také v nepřítomnosti rozpouštědla.
4444 ·* · 4« 44 • 44 4444 4 4 4 4
4444 4· 4 »4·4 • 444 « 4 4 »44 444 • 4 4 4 4 4 4
4444 444 44 444 4* 44
Reakční teplota při této reakci je obvykle od ledové až po teplotu zpětného toku použitého rozpouštědla.
Zásadou, použitou při této reakci, je triethylamin, pyridin, diisopropylethylamin a DBU (diazabicy1oundecen).
Jako acylačního činidla se používá halogenidů kyselin, například chloridu a bromidu kyselin nebo anhydridů kyselin.
Molární poměr sloučeniny obecného vzorce (I) k acylačnímu činidlu je 0,5 až 4,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Ze sloučenin obecného vzorce (I), jak ukazuje následující schéma, může být sloučenina obecného vzorce (44), kde R7 a R8 tvoří společně vazbu, získána reakcí sloučeniny obecného vzorce (I) v inertním rozpouštědle v přítomnosti anorganických zásad, jako je uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydrid sodný nebo organických zásad, jako je tetraalkyamon i umhydrox i d.
Ze sloučenin obecného vzorce (I), se mohou připravit ·· ···· • 9 9
999
9
9 • 9 «
9 99
9 9
9 9 9
9 9
999
99
9 9 9
9 9 9
999 ···
9
99 oticky aktivní isomery, například způsoby optického štěpení racemických modifikací (japonská vyložená přihláška vynálezu číslo Hei 3-141286, americký patentový spis číslo USA číslo 5 097 037 a evropský patentový spis číslo EP-A-409 165). Opticky aktivní isomery sloučenin obecného vzorce (6) a (24) se mohou připravovat způsoby asymetrické syntesy (japonská národní publikace číslo Hei 5-507645, japonská vyložená přihláška vynálezu Číslo Hei 5-301878, japonská vy 1oženápřih1áška vynálezu číslo Hei 7-285983, evropský patentový spis číslo EP-A535377 a ametický patentový spis číslo U.S. 5 420 314).
Jak bylo shora uvedeno, je vynález založen na objevu, že sloučeniny obecného vzorce (I) mají silný účinek na srdeční rytmus. Jelikož sloučenina podle vynálezu nepůsobí na zpomalování kardiatických funkcí, ale spíše působí na snižování rychlosti srdce, mohou působit na zlepšování stahů srdečních svalů i když jsou podávány ve stejném množství jako je nutné k expresi kardiotonické aktivity. Vzhledem k jejich působení se má zato, že sloučeniny podle vynálezu mohou snižovat množství kyslíku spotřebovávaného srdečními svaly, a proto snižovat pohybové zatížení srdečních svalů a vykonávat anti-stenokardiackou aktivitu. Kromě toho se má také zato, že působí na prodlužování účinné léčbě vzdorující periody a tím vykonávat antiarytmické účinky. Očekává se proto, že sloučeniny podle vynálezu se hodí k léčení kardiovaskulárních poruch s uvažováním spotřeby kyslíku, spotřeby energie nebo metabolismu způsobených hybností srdce a také k léčení jiných srdečních poruch v podstatě s uvažováním působení sloučenin na snižování srdeční frekvence. Například jsou sloučeniny podle vynálezu užitečné jako léčiva pro srdeční nedostatečnost savců včetně lidí a také jako léčivo k ošetřování kardiovaskulárních poruch způsobujících nedostatečnost srdce, jako například léčivo pro ošetřování ischemické kardiopathie, léčivo pro ošetřování vysokého krevního tlaku, léčivo pro ošetřování kardiatického zadržování kapalin, léčivo pro ošetřování pulmonární hypertenze, léčivo • · · pro ošetřování valvulitis, léčivo pro ošetřování kongenitálních kardiálních poruch, léčivo pro ošetřování kardiomusku1árních porch, léčivo pro ošetřování pulmonárního edemu, léčivo pro ošetřování angíny pectoris, léčivo pro ošetřování infarktu myokardu, léčivo pro ošetřování arytmie a léčivo pro ošetřování atriální fibrilace.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné množství sloučeniny obecného vzorce I pro ošetřování shora uvedených chorob.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se mohou podávat parenterálně vstřikováním (subkutanně, intravenozně, intramusku1árně nebo intraperitoneá1 ně), v podobě mastí, čípků nebo aerosolů nebo orálně v podobě tablet, kapslí, granulí, pilulek, sirupů, kapalin, emulzí nebo suspenzí.
Farmakologické nebo veterinální prostředky podle vynálezu obsahují sloučeniny obcného vzorce I podle vynálezu ve hmotnostním množství přibližně 0,01 až 99,5 %, s výhodou přibližně 0,1 až 30 %, vždy vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.
Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat i další farmakologicky nebo veterinálně účinné látky. Mohou také obsahovat několik sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu.
Klinická podávaná dávka sloučenin podle vynálezu závisí například na věku, tělesné hmotnosti, citlivosti nebo symptomech ošetřovaného jedince. Obecně je účinná denní dávka přibližně 0,003 až 1,5 g, s výhodou přibližně 0,01 až 0,6 g pro dospělého jedince. Podávané množství může však z uvedených hranic vybočovat.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou zpracovávat na různé vhodné prostředky v závislosti na způsobu podávání, o sobě
0000 ·· • · · · • 0 0 0 0
0 0 0
00 0 0 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 známými způsoby výroby farmaceutických prostředků.
Tablety, kapsle, granule nebo pilulky pro orální podání se mohou vyrábět za použití excipientů, jako jsou například bílý cukr, laktóza, glukóza, škrob nebo mannitol; pojidel, jako jsou například hydroxypropy1ce1ulóza, sirupy, arabská klovatina, želatina, sorbitol, tragakantová klovatina, methylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon; rozpty1 ovacích činidel, jako jsou například škrob, karboxymethylcelulóza (CMC) nebo její vápenatá sůl, krystalický celulózový prášek nebo polyethylenglykol (PEG); mazadel, jako jsou například mastek, stearát hořečnatý nebo vápenatý, oxid křemičitý; a hladicích činidel, jako jsou například laurát sodný a glycerol.
Injekce, roztoky (kapaliny), emulze, suspenze, sirupy nebo aerosoly se mohou připravovat za použití rozpouštědel účinné látky, jako jsou voda, ethanol, isopropanol, propylenglykol, 1,3-butylenglykol nebo polyethylenglykol; povrchově aktivních činidel, jako jsou po 1yoxyethy1ensorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyethylenestery mastných kyselin, polyoxyethylenether hydrogenovaného r i cínového oleje a lecithin; suspenzačních činidel, jako jsou deriváty celulózy, například sodná sůl derivátů karboxymethy1celulózy jako methylcelulóza nebo přírodní kaučuky jako tragakanth nebo arabská klovatina; nebo konzervačních činidel, jako jsou para-hydroxybenzoová kyselina, benzalkoniumchlorid a soli sorbové kyseliny.
Masti, které jsou endermickými prostředky, se mohou připravovat za použití například bílé vazelíny, kapalného parafinu, vyšších alkoholů Macrogolového nebo hydrofilního máslového základu nebo hydrogelového základu.
Čípky se mohou připravovat za použití například kakaového másla, polyethylenglykolu, lanolinu, triglyceridů mastné kyseliny, kokosového oleje a polysorbátu.
100 -.
φ φ φφφ
Φ φ φ φ φ φφ φ · φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
Vynález blíže objasňují, nijak však neomezují následující příklady praktického provedení. Procenta a díly jsou míněny hmotnostně, pokud není uvedeno jinak.
Příklady provedení vynálezu
Příklady přípravy
Referenční říklad 1
Příprava 6-(benzoylamino)-2,2-dimethy1-7-ni t ro-2H-1-benzopyránu (IV-1)
Benzoylchlorid (0,55 ml, 1,5 ekv.) se přidá do roztoku v chloroformu (10 ml) 6-amino-2,2-dimethy1-7-nitro-2H-1benzopyranu (který se připravuje způsobem, který popsal J.M. Evans a kol., J. Med. Chem. 27, str. 1127, 1984) (700 mg, 3,18 mmol) a triethylaminu (0,58 ml, 1,3 ekv.) při teplotě 0 ’C. Reakční směs se míchá při teplotě O “C po dobu tří hodin a při teplotě místnosti po dobu jeden a půl hodin. Přidá se nasycený roztok chloridu amonného do získané směsi, reakční směs se extrahuje chloroformem a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestilije, získaný zbytek se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografii (za použití jako elučního činidla systému hexan:ethylacetát, 5:1), čímž se získá žádaný produkt (570 mg, 55 % teorie) v podobě oranžové pevné látky.
NMR (CDCla) δ : 1.45 (s, 6H), 5.87 (d, J = 10 Hz, IH),
6.40 (d, J = 10 Hz, IH),
7.40-8.05 (m, 7H), 8.56 (s, IH).
• · · · · · • · • ·
101 • ··· A · • · · · · • · · · ······ A ♦
Následující sloučeniny se získají stejným způsobem jako podle příkladu i za použití místo benzoylchloridu chloridů kyselin (které jsou obchldně dostupné nebo se mohou připravit za použití thionylchloridu z odpovídajících karboxylových kyselin) odpovídajících sloučeninám IV-2 až IV-21. Sloučeniny IV-8 se získají za použití feny1 isokyanátu místo chloridu kyseliny.
| Sloučenina R9 | n | X | Y | Z | |
| IV-2 | H | 1 | co | NH | |
| IV-3 | H | 2 | co | NH | |
| IV—4 | m, p - (OMe)2 | 1 | co | NH | |
| IV-5 | p-OMe | 1 | CO | NH | |
| IV—6 | p-Me | 1 | co | NH | |
| IV-7 | p-CI | 1 | co | NH | |
| IV-8 | H | 0 | NH | CO | NH |
| IV-9 | P-F | 1 | CO | NH | |
| IV—10 | p-NO2 | 1 | CO | NH | |
| IV-11 | m, p-(OMe)2 | 2 | CO | NH | |
| IV-12 | p-OMe | 2 | CO | NH | |
| IV—13 | m-OMe | 1 | CO | NH | |
| IV-14 | o-OMe | 1 | co | NH | |
| IV—15 | p-Ph | 1 | co | NH | |
| IV-16 | p-OEt | 1 | co | NH | |
| IV-17 | p-Br | 1 | co | NH | |
| IV-18 | o-Ph | 1 | co | NH | |
| IV-19 | m-Ph | 1 | co | NH | |
| IV-20 | p-NHAc | 1 | co | NH | |
| IV-21 | p-OH | 1 | co | NH | — |
- 102
0000 00 • 0 0 0 0 0
0 0 0 · · • 0 0 0 0 • 0 0 0
0000000 00 0 • 0 0 ·
0 0 0
0 0 0
0 0 0 0 0 0 0
00
Sloučenina iy-2 ‘H NMR (CDC13) δ ;
MS (FAB) m/z: 157,
| 1;41 (s, | 6H), 3,73 | (s, | 2H), |
| 5,79 (d, | 3 = 10Hz, | IH), | |
| 6,29 (d, | J = 10Hz, | IH), | |
| 7,04-7.36 | (m, 5H), | 7,42 | (s, |
| 8,29 (s, | IH), 9,97 | (bs, | IH) |
| 339[M+H]+ | • |
| Sloučenina iv-3 | |||||||
| lH | NMR (CDC13 | ) δ : | 1,42 | (s, 6H), | 2,52-3.,22 | (m, | 4H), |
| 5,78 | (d, J = | 9Hz, IH), , | ·.$ | ||||
| 6,30 | (d, 3 = | 9Hz, IH), | |||||
| 7,!4 | (s, 5H), | 7,43 (s, | IH) | ||||
| 8,34 | (s, IH), | 10,09 (bs | , IH) | • | |||
| MS | (FAB) m/z: | 157(bp), 353[M+H]+ | * | ||||
| Slouč | enina iv-4 | ||||||
| lH | NMR (CDCI3 | ) δ : | 1,44 | (s, 6H), | 3,69 (s, | 2H), | 3,87 |
| 5,80 | (d, 3 = | 9Hz, IH), | |||||
| 6,31 | (d, J = | 9Hz, IH), | |||||
| 6j83 | (s, 3H), | 7,47 (s, | IH) | ||||
| 8,29 | (s, IH), | 10,04 (bs | , IH) | • |
MS (FAB) m/z: 151(bp), 399[M+H]+.
6H),
Sloučenina IV-5
| ‘H NMR (CDCI,) δ : 1,39 (s, 6H), 3,63 (s, 2H), 3.72 (s, | |
| 5,75 | (d, 3 = 9Hz, IH), |
| 6,23 | (d, 0 = 9Hz, IH), |
| 6,61- | 7,21 (m, 4H), 7,39 (s, IH) |
| 8,25 | (s, IH), 9,94 (bs, IH). |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 369[M+H]*.
3H),
- 103 ·· ···* • · · • · ··
Sloučenina IV-6
| * H NMR (CDCI3 | ) δ : | 1,44 | (s, | 6H), 2,35 | (s, | 3H), 3,73 |
| 5,79 | (d, | J = 10Hz, | IH), | |||
| 6,29 | (d, | J = 10Hz, | IH), | |||
| 7,14 | (s, | 4H), 7,46 | (s, | IH) | ||
| 8,31 | (s, | IH), 10,02 | (bs | , IH). | ||
| MS (FAB) m/z: | 105, | 353[M+H]+ | (bp). | |||
| Sloučenina IV-7 | ||||||
| Ή NMR (CDC13 | ) δ : | 1,40 | (s. | 6H), 3,73 | (s, | 2H), |
5,79 (d, J = 9Hz, IH), '
6.28 (d, J = 9Hz, IH),
7,26 (s, 4H), 7,47 (s, IH)
8.28 (s, IH), 10,10 (bs, IH). MS (FAB) m/z: 125(bp), 373[M+H]+.
Slouč_enina IV-8
| 1H NMR (CDCla) δ : 1,41 | (s, 6H), | |
| 5,78 | (d, J = 10Hz, | IH), |
| 6,25 | (d, J = 10Hz, | IH), |
| 6,90 | -7,54 (m, 7H), | 8,16 (s, IH) |
| 9,69 | (bs, IH). | |
| MS (FAB) m/z: 157(bp), | 340[M+H]+. |
Sloučenina IV-9
| *H NMR (CDCls) δ : 1,41 | (s, 6H), | 3,67 | (S, | 2H), |
| 5^75 | (d, J = | 10Hz, | IH), | |
| 6f25 | (d, J = | 10Hz, | IH), | |
| 6;77 | -7.37 (m, | 4H), | 7χ40 | (s, IH) |
| 8,13 | (s, IH), | 9,95 | (bs, | IH). |
| MS (FAB) m/z: 109(bp), | 357[M+H]* | > t* · X · | 160- | 162’C . |
·· ···« ·· ··
104 ·· ··
Sloučenina iv-lQ ‘H NMR (CDC13) δ : 1,47 (s, 6H), 3,89 (s, 2H),
5,87 (d, J = 9Hz, IH),
6,32 (d, J = 9Hz, IH),
7,29-7.62 (m, 3H),
7,99-8.34 (m, 3H), 10;18 (bs, IH)
MS (El) m/z: 322(bp), 383[M+ ], t.t. 188-191 °C .
SloučeninaIV-11 lH NMR (CDC13) δ
MS (FAB) m/z: 96(bp), 413[M+H]+.
1,44 (s, 6H), 2,53-3,20 (m, 4H),
3.80 (s, 6H),
5.80 (d, J = 10Hz, IH),
5,29 (d, J = 10Hz, IH),
6,70 (s, 3H), 7,46 (s, 3H)
8,27 (s, IH), 10,00 (bs, IH).
Sloučenina IV-12 Ή NMR (CDCI3) δ
1,45 (s, 3,74 (S( 5,82 (d, 6,32 (d,
2,48-3^18 (m, 4H)
IH),
IH),
7.49 (s, 3H)
6H)
3H),
J = 10Hz J = 10Hz
6,66-7.28 (m, 4H)
8,31 (s, IH), 10,05 (bs, IH). MS (FAB) m/z: 121(bp) , 383[M+H]+ , t.t. 100-102 “C
Sloučenina IV-13 Ή NMR (CDClj) δ
1,41 (s, 6H), 3,69 (s, 2H),
3.76 (s, 3H),
5.76 (d, J = 10Hz, IH),
6,28 (d, J = 10Hz, IH),
105 ♦ · · ·· ···< » · · • · · ·
6r64-6.96 (m, 3Η), 7,08-7f36 (m, IH)
7,41 (s, IH), 8,27 (s, IH), 9>99 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 369[M+H]+, t.t. 82-83 °C .
Sloučenina iv-14
| Ή NMR (CDCI3) | δ : | 1,41 | (s, | 6H), 3.72 | (s, 2H), | 3.94 |
| 5,79 | (d, | J = 10Hz, | IH), | |||
| 6,30 | (d, | J = 10Hz, | IH), | |||
| 6,74 | -7,36 | ' (m, 4H),_ | 7/4 (s, | IH) | ||
| 8,30 | (s, | IH), 10,13 | (bs, IH) | • | ||
| MS (FAB) m/z: | 185(bp), | 369[M+H]+, t.t. | 1O3-ÍO4’C | • | ||
| oučenina IV-15 | ||||||
| 1 H NMR (CDCI3) | δ : | 1,40 | (S, | 6H), 3.76 | (s, 2H), | |
| 5,79 | (d, | J = 10Hz, | IH), | |||
| 6,30 | (d, | J = 10Hz, | IH), |
7ί15-7;75 (m, 10H),
8,33 (s, IH), 10.11 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 167(bp), 415[M+H]+ , t.t. 103-105’C .
(s,
3H),
Sloučenina 1V-16
| H NMR (CDCI3) δ : 1,40 | (t, | J = 7Hz, | 3H), 1,44 (s, | 6H), |
| 3,69 | (s, | 2H), 4,01 | (q, J = 7Hz, | 2H), |
| 5,81 | (d, | J = 10Hz, | IH), | |
| 6,33 | (d, | J = 10Hz, | IH), | |
| 6,77- | 7,39 | 1 (m, 4H), | 7,48 (s, IH) | / |
8,34 (s, IH), 10,04 (bs, IH). MS (FAB) m/z: 135(bp), 383[M+H]* , t»t. 102-104’C .
Sloučenina 1V-17 *H NMR (CDC13) δ : 1,42 (s, 6H), 3,69 (s, 2H),
106 • ft ft··· ftft ft ·· ·· __· ftft ···· ftftftft • ftftft ftft ft ftftftft ft ftftft · · · ···*·· • ftftftft ftft ftftftft ftftft ftft ftftft ftft ftft
| 5,80 (d, J = 11Hz, IH), | ||||
| 6,30 | (d, J = | 11Hz, | IH), | 7,09-7,52 (m, 5H), |
| 8,28 | (s, IH) | 10,10 | (bs, | IH). |
MS (El) m/z: 90(bp), 416[M-1]
| Sloučenina | IV-18 | ||||||
| Ή NMR | (CDCI3) | Ó : 103 | (s, | 6H), | 3,77 | (s, | 2H), |
| 5,87 | (d, ' | J = | 10Hz, | IH), | |||
| 6.34 z | (d, | J = | 10Hz, | IH), | |||
| 7,26- | 7.43 | (m, | 9H), | 7,53 | (s. | ||
| 8,33 | (s', | IH), | 9,95 | (bs, | IH) |
MS (El) m/z: 205(bp), 415[M+1]
| SloučeninaIV-19 | ||
| lH NMR (CDCla ) δ : 1,43 | (s, 6H), 3,85 | (s, 2H), |
| 5,88 | (d, J = 10Hz, | IH), |
| 6,37 | (d, J = 10Hz, | IH), |
| 7,26- | 7.62 (m, 10H), | 8,41 (s, IH) |
| 10,21 | (bs, IH). |
MS (El) m/z: 353(bp), 415[M+1]
SloučeninaIV-20
| lH NMR (CDCla) δ : 1,40 | (s, | 6H), 2,10 | (s, 3H), 3,71 (s, 2H), |
| 5,83 | (d, | J = 10Hz, | IH), |
| 6 , 32 | (d, | J = 10Hz, | IH), |
| 7,13- | 7,80 | (m, 6H), | 8,30 (s, IH) |
10,01 (bs, IH).
MS (El) m/z: 106(bp), 395[M+]
Sloučenina IV-21 *H NMR (CDCla) 5 : 1;43 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 5,49 (s, IH),
- 107
J = 10Hz, IH),
J = 10Hz, IH),
J = 8Hz, 2H),
J = 8Hz, 2H), 7,47 (s, IH)
IH), 10;04 (bs, IH).
ftft ftftftft —« ftft ft · ftft ft · ft · ft · • « ft · • · • ft ftft • ftftftft ftft ft ftft ft ft ftftftft • · ftftft ftftft ft ftft ftftft ftft ftft
| 5j81 (d, 6,14 (d, | |
| 6,29 | (d, |
| 7;15 | (d. |
| 8,39 | (s, |
MS (El) m/z: 77(bp), 354[M+]
Sloučenina iy-22
Ή NMR (CDC13) 5 : 1;43 (s, 6H), 3.66 (s, 2H), 5.91 (s, 2H),
5,84 (d, J = 10Hz, IH),
6.33 (d, J = 10Hz, IH),
6;78 (s, 3H), 7?49 (s, IH),
8.33 (s, IH), 10;10 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 135(bp), 383[M+H]* , t.t. 136-138 °C .
Sloučenina IV-23
| Ή NMR (CDCla) δ : 1,40 | (s, | 6H), 1,60 | (d, J = 7Hz, 3H), |
| 3,71 | (9/ | 3 = TRz, | IH), |
| 5,74 | (d, | 3 = 10Hz, | IH), |
| 6,23 | (d, | J = 10Hz, | IH), |
• 4
- 108
4 4 • 4
444* • 4 4 * 4 4*
4
4 * 4 4 4 4 4
4
7,06-7,36 (m, 5H), 7,40 (s, IH), 8,31 (s, IH), 10,03 (bs, IH).
MS (El) m/z: 58(bp), 352[M+]
S loučen i na IV-24
| 1H NMR (CDCla) δ : 1,39 | (s, | 6H), 4,19 | (s, 2ň), |
| 5,78 | (d, | J = 10Hz, | IH), |
| 6,29 | <d, | J = 10Hz, | IH), |
| 7,35- | •8,15 | (m, 8H), | |
| 8,34 | (s, | IH), 10,05 | (bs, IH) |
MS (FAB) m/z: 141(bp), 389[M+H]+, t.t. 111-114 °C .
SloučeninaIV-25
| >H NMR (CDCI3) δ : 1>40 (s, 5,79 (d, | 6H), 3.90 (s, 2H), | |
| J = 10Hz, | IH), | |
| 6,30 (d, | J = 10Hz, | IH), |
| 7,30-8.00 | » (m, 8H), | |
| 8,33 (s, | IH), 10,15 | (bs, IH) |
MS (FAB) m/z: 141(bp), 389[M+H]+, t.t. 152-155 °C .
• 9
9
99
109
9999
9 9 9 99
9
9
999
9
Sloučenina IV-26
Přidá se 60% hydrid sodný (77 mg, 1.2 ekv.) do roztoku v dimethylformamidu (5 ml) sloučeniny IV-5 (1,0 g, 2,7 mmol) při teplotě O °C. Reakční směs se niích.á při teplotě O °C po dobu 10 minut. Přidá methyljodid (0,19 ml, 1,1 ekv.) do získané směsi při teplotě O °C a reakční směs se míchá při teplotě 0 °C a při teplotě místnosti po dobu jedné hodiuny. Reakční směs se zředí vodou, extrahuje se ethylacetátem a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se odaestilije, získaný zbytek se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografií (za
| použití jako elučního | činidla systému hexan:ethylacetát, 2:1), | |
| čímž se získá žádaný | produkt (0,6.3 | g, 61 % teorie) v podobě |
| iehce hnědého oleje. | ||
| NMR (CDC13) δ : 1,50 | (s, 6H), 3;15 | (s, 3H), |
| 3731 | (s, 2H), 3?72 | (s, 3H), |
| 5^79 | (d, J = 11Hz, | IH), |
| 6,27 | (d, J = 11Hz, | IH), |
| 6?60- | 7.33 (m, 6H). |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 383[M+H]*.
S loučenina IV-27
MeO
O2N
O
- 110
4444 «4
4 4 4 4
4444 4 4
4 « 4 4
4 4 4
4444 444 44
44 44
4 44 4
4 4 4 4 • 4 444 444
4 4
44· 44 ·4
Roztok v dimethylformamidu (13 ml) ó-amino-2,2-dimethyl7-nitro-2H-1benzopyranu (1,3 g, 6,0 mmol), 60% hydridu sodného (0,2 g, 1,4 ekv.) a 2-(4’-methoxyfeny1)ethanjodidu se míchá při teplotě 100 °C po dobu 13 hodin a udržuje se na teplotě zpětného toku po dobu tří hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje, do roztoku se přidá voda, získaný roztok se extrahuje ethylacetátem a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpoúštědlo se oddestilije, získaný zbytek se čistí na silikagelu sloupcovou chromatografii (za použití jako elučního činidla systému hexan :ethylacetát, 9:1), čímž se získá žádaný produkt (0,58 g, 27 % teorie) v podobě červeného oleje.
| Ή NMR | (CDC1: | > ) δ : 1,,41 | (s. | 6H), 2,95 (t, | 3 = THz, | 2H), |
| 3;47- | -3.52 (m, 2H), 3,80 | (s, 3H), | ||||
| 5,95 | (d, | J = 10Hz, IH), | ||||
| 6;31 | (d, | J = 10Hz, IH), | 6,45 (s, | IH), | ||
| 6j87 | (d, | J - 9Hz, 2H), | ||||
| 7,18 | (d, | J = 9Hz, 2H), | ||||
| 7;59 | (s, | IH), 7;99 (bs, | IH). | |||
| MS (El) | m/z: | 355[M+1](bp). |
Sloučenina IV-28
Roztok v dimethylformamidu (1 ml) 6-(4 ’-hydroxybenzoy1)amino-2,2-dimethy1-7-nitro-2H-1benzopyranu (IV—21) (0,1 g, 0,28 mmol), t-buty1dimethy1si 1 v ichIoridu (89 mg, 2,1 ekv.) a imidazolu (75 mg, 4,0 ekv.) se míchá při teplotě místnosti po dobu pěti hodin. Rozpouštědlo se oddestilije, získaný zbytek se smísí s vodou. extrahuje se ethylacetátem a vysuší se ·· ···« φ · • ··· • · ·· • · · • · · «»· · · · • · * · · * bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestilije, čímž se získá žádaný produkt (0.13 g, 96 % teorie) v podobě lehce hnědého oleje.
‘H NMR (CDCls) δ : 0,22 (s, 6H), 0,99 (s, 9H),
1,41 (s, 6H), 3,27 (s, 2H),
5,88 (d, J = 9Hz, IH),
6,37 (d, J = 10Hz, IH),
6,86 (d, J = 8Hz , 2H),
7,21 (d, J = 8Hz, 2H), 7,46 (s, IH),
8,33 (s, IH), 10,02 (bs, IH) .
MS (El) m/z: 181(bp), 469[M+].
Sloučenina IV-29
Roztok v dimethylformamidu (0.4 mi) de11a-vaiero1 aktamu (63 mg. 0,64 mmol) se smící se 60% hydridem sodným (31 mg, 1,2 ekv.) při teplotě místnosti a míchá se po dobu dvou a půl hodin při teplotě 65 °C. Reakční směs se smísí s 0,5 ml dimethylformamidu a ochladí se na teplotu O “C. Přidá se roztok v dimethylformamidu (0.5 ml) 6-(chloracetylamino)-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-l-benzopýranu (48 mg, 0,16 mmol) a získaná reakční směs se míchá po dobu čtyř hodin při teplotě místnosti. Do získané reakční směsi se přidá voda, směs se extrahuje ethylacetátem a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje, získaný roztok se čistí chromatograf ií v tenké vrstvě na silikagelu, čímž se získá žádaný produkt (51 mg, 89 % teorie) v podobě lehce hnědého oleje.
- ί 12 44 4*44
4 4
4 44
4 ·· ft 4 4 4 ► 4 4 4
444 444
MS (El) m/z: 139(bp), 359[M*].
| 1,45 | (s, 6H), 1,80- | -2,00 (m, 4H), | |
| 2,40- | 2.65 (m, 2H), | 3,30-3,50,(m, | 2H) |
| 4,17 | (s, 2H), 5,97 | (d, J = 11Hz, | IH) |
| 6,34 | (d, J = 11Hz, | IH), | |
| 7,52 | (s, IH), 8f33 | (s, IH), | |
| 10.03 | (bs, IH). |
Referenční příklad 2
Příprava 6-(benzoylamino)-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7nitro-2H-l-benzopyran-4-olK.( 111 — I )
Směsný roztok dimethy1su1 foxidu (DMSO) (15 ml ) a vody (1.2 ml) s rozpuštěným 6-(benzoy1amino)-2.2-dimethy1-7-nitro2H-1-benzopyranem (IV—I) (570 mg. 1.76 mmol) se smísí s imidem N-bromjantarové kyseliny (688 mg. 2.2 ekv.) a míchá se po dobu 23 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsí se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a získaný produkt se čistí sloupcovou ehromatografii na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan:ethy1acetát (3:1), čímž se získá žádaný produkt (223 mg, 30 % teorie) v podobě žluté amorfní látky.
113
4444
4 • 444
4 4 • 4
4 4 4
44
4 4 4
4 4 4
4*4 4··
4
4 4 4
| >H NMR (CDC13) δ : 1,40 (s, 3H), 1^59 (s, 3H), | ||||
| 4,11 | (d, J = | 9Hz, IH), | ||
| 4,19 | (bs, IH) | . 4,97 (d. | J = | 9Hz, IH), |
| 7,34- | 8,04 (m. | 6H), 8,95 | (s, | IH), |
10,84 (bs, 1Η).
MS (FAB) m/z: 71(bp), 421[M+H]+.
Následující sloučeniny se referenčního příkladu i. za použití místo sloučeniny IV-1.
získají způsobem podle sloučenin IV-2 až IV-13
| Sloučenina | R9 | n | X | Y | 2 |
| II1-2 | H | 1 | CO | NH | __ |
| 111-3 | H | 2 | CO | NH | — |
| III—4 m, | p - (OMe)2 | 1 | CO | NH | — |
| II1-5 | p-OMe | 1 | co | NH | — |
| III—6 | p-Me | 1 | co | NH | — |
| II1-7 | p-CI | 1 | co | NH | — |
| 111-8 | H | 0 | NH | co | NH |
| II1-9 | F | 1 | CO | NH | — |
| 111-10 | no2 | 1 | CO | NH | — |
| 111-11 m, p-(OMe)2 | 2 | CO | NH | — | |
| 111-12 | p-OMe | 2 | CO | NH | — |
| 111-13 | m-OMe | 1 | co | NH | — |
Sloučenina III-2 1 Η NMR (CDC13)
MS (FAB) m/z: 71(bp), 435(M+H]+ .
<·· ···« ·· 1 í · · · · · <
• 9 9»· • 9 9 ·
9999·1· Μ
Λ 9β ·«
9 · « 9 • · · 9 · • · 999 *99 • 9 9
991» ·· «·
| b | 39 | (s, | 3H), 1,59 | (s, 3H), | |
| 3, | 36 | (d, | J = 5Hz, | IH), 3,77 | (s, 2H), |
| b | 07 | (d, | J = 9Hz, | IH), | |
| b | 89 | (dd, | J = 9Hz, | 5Hz, IH), | |
| b | 19- | :7.34 | (m, 5H), | 7,46 (s, | IH), |
| b | 70 | (s, | IH), 9,74 | (bs, IH). |
Sloučenina III-3 ‘H NMR (CDC13) δ : 1,37 (s, 3H), 158 (s, 3H), 2,51-3.26 (m, 4H),
4,09 (d, J = 10Hz, IH),
4^20 (d, J = 5Hz, IH),
4,87 (dd, J = 10Hz, 5Hz, IH),
7,16 (s, 5H), 7,48 (s, IH),
8,66 (s, IH), 9,75 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 105(bp), 449[M+H]+.
| Sloučenina III-4 | ||||||
| ' H NMR (CDClj ) | δ : | 1,39 | (s, 3H), | 1,59 | (s, | 3H), |
| 3,70 | (s, 2H), | 3,84 | (s, | 7H), | ||
| 4,08 | (d, J = | 9Hz, IH), | ||||
| 4,88 | (dd, J = | 9Hz, | 5Hz, | IH), | ||
| 6,80 | (m, 3H), | 7,48 | (s, | IH), | ||
| 8,70 | (bs, IH) | , 9,78 | (bs, IH) | |||
| MS (FAB) m/z: | 151(bp), | 495[M+H] | ♦ | |||
| SloučeninaIII-5 | ||||||
| ‘H NMR (CDCI3) | δ : | 1,38 | (s, 3H), | 1,59 | (s, | 3H), |
| 3,70 | (s, 2H), | 3,78 | (s, | 3H), |
·· ·· • · · • · · • · · · · · • · • · · ·
115 • · · · · • · · · · · • · · · · • · · · ······· · ·
| 4;06 (d, 4,98 (d, | 3 = 9Hz, IH), J = 9Hz, IH), | 4,31 | (bs, | |
| 6,17- | 7.31 | (m, 4H), 7,45 | (s, | IH) |
| 8,70 | (s, | IH), 9,76 (bs, | IH). |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 465[M+H]+ .
Sloučenina III-6
| * H NMR (CDCla) δ : 1,21 | (s, | 3H), 1,42 | (s, | 3H), |
| 2,18 | (s, | 3H), 3,54 | (s, | 3H), |
| 3,90 | (d, | J = 9Hz, | IH) | |
| 4,73 | (d, | 3 = 9Hz, | IH)/ | |
| 7y00 | (s, | 4H), 7,33 | (s, | IH) |
| 8,58 | (s, | IH), 9,62 | (bs, | IH) |
| MS (FAB) m/z: 105(bp), | 449[M+H]+. |
S 1 oučenina m-7
| lH NMR (CDC13) δ : 1,48 (s, 3H), 1,69 (s, | 3H), 3,81 (s, 2H), | |
| 4.16 (d, 3 = 10Hz, 5,00 (d, J = 10Hz, | IH), IH), | |
| 7,35 (s, 4H), 7,60 | (s. | IH) |
| 8,80 (s, IH), 9,92 | (bs, | IH). |
MS (FAB) m/z: 125(bp), 469[M+H]+.
| Sloučenina | III-8 | ||||||
| Ή NMR | (cdci3 ; | 1 δ : 1,31 | (s, | 3H), | 1,55 | (s | , 3H), |
| 3,99 | (d, | J = | 9Hz, | IH) | 9 | ||
| 4,73 | (d, | 3 = | 9Hz, | IH) | 9 | ||
| 6,96 | -7.71 | (m, | 7H), | 8Z | 55 (s. | ||
| 9,40 | (bs, | IH) | • | ||||
| MS (FAB | ) m/z: | 71, 319, | 436[N | [+H] * | (bp) | • |
• ·
116 ·· • · · • · · · · · • · ·· ·· • · · · · · • ·
Sloučenina, m-g >H NMR (CDC1,) δ : 1,38 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 4,07 (d, J = 9Hz, IH),
4,17 (d, J = 5Hz, IH),
4,88 (dd, J = 5Hz, 9Hz, IH),
6,84-7,45 (m, 4H), 7,49 (s, IH),
8,72 (s, IH), 9,84 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 109(bp), 453[M+H]+, t.t. 153-156 eC .
| Sloučenina UI-IO | |||||
| 1H NMR (CDC13) δ : | 1,39 | (s, | 3H), 1,60 | (s, 3H), | |
| 3,25 | (d, | J = 5Hz, | IH), | ||
| 3,87 | (s, | 2H), 4.08 | (d, J = 10Hz, | IH), | |
| 4,89 | (dd, | J = 5Hz, | 10Hz, IH), | ||
| 7,35- | -7.68 | (m, 3H), | 8,03-8,35 (m. | 2H), | |
| 8,70 | (s, | IH), 9,95 | (bs, IH). |
MS (El) m/z: 136(bp), 479[M+H]+, t.t. 171-174 C .
S loučen i na Ill-ll ‘H NMR (CDC13) δ : 1,39 (s, 3H), 1,59 (s, 3H),
2,50-3.17 (m, 4H), 3,80 (s, 6H),
3,87 (bs, IH), 4,08 (d, J = 10Hz, IH),
4.90 (dd, J = 4Hz, 10Hz, IH),
6,69 (s, 3H), 7,50 (s, IH),
8,66 (s, IH), 9,73 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 185(bp), 508[M+H]+.
Sloučenina 111-12 1 H NMR (CDCla) δ
1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H),
2,50-3.20 (m, 4H), 3,74 (s, 3H),
4,10 (d, J = 9Hz, IH), 4,30 (bs, IH), • · · · · · • · • · · ·
117 ·· ··
| 4,90 (dd, | J = 4Hz, | 9Hz, | IH), | ||
| 6,65-7,25 | (m, 4H), | 7,52 | (S, | IH), | |
| 8,70 (s, | IH), 9,78 | (bs, | IH). | ||
| MS (FAB) m/z: | 121(bp), 479[M | +H]+, ΐΛ. | , 169 | -171 | °c . |
| Sloučenina m-13 | |||||
| 1H NMR (CDC13) | δ : 1,34 (s, | 3H), 1,54 | (s. | 3H)·, | |
| 3,72 (s, | 2H), 3,75 | (s, | 3H), |
4,03 (d, J = 9Hz, IH), 4,32 (d, J = 5Hz, IH),
| 4,85 | (dd, | J = | 5Hz, | 9Hz, IH), | |
| 6,65- | 6,97 | (m, | 3H), | 7,09--7,42 (m, | IH), |
| 7,44 | (s, | IH), | 8,71 | (s, IH), 9,80 | (bs, IH) |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 465[M+H]+, 141-142 °C .
Referenční příklad 3
Příprava 6- ( benzoylamino) - 3 ,4-epoxy-3.4-dihydro-2,2-dimethy17-nitro-2H-1-benzopvranu (II —I )
Směsný roztok 1,4-dioxanu (5 ml) a vody (2,5 ml) s rozpuštěným 6-(benzoylamino)-3-brom-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7-nitro-2H-l-benzopyran-4-olem (III-I) (223 mg, 0,53 mmol) se přidá do roztoku hydroxidu sodného (25,5 mg, 1,2 ekv.) a míchá se po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a získaný produkt se čistí sloupcovou chromato118 ·· • · 0 • 0 0 0 0 0 • · · • 0 0 0 • ·
00 • 0 0 0
0 0 0
000 000
0
0 0 0 grafií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan:ethy1acetát (4:1), čímž se získá žádaný produkt (147 mg, 81 % teorie) v podobě žluté pevné látky.
Ή NMR (CDC13) δ : 1,29 (s, 3H), l;60 (s, 3H),
3,05 (d, J = 4Hz, IH),
3)98 (d, J = 4Hž, IH),
7^40-8.10 (m, 6H), 8;97 (s, 1Ή) .
MS (FAB) m/z: 105(bp), 341[M+H]*.
Následující sloučeniny se získají způsobem podle referenčního příkladu 3 za použití sloučenin III—2 až II1—13 místo sloučeniny 111 -1 .
| Sloučenina ρθ | n | X | Y | Z | |
| 11-2 | H | 1 | CO | NH | — |
| 11-3 | H | 2 | CO | NH | — |
| 11-4 | m, p - (OMe)2 | 1 | co | NH | — |
| 11-5 | p-OMe | 1 | co | NH | — |
| 11-6 | p-Me | 1 | co | NH | — |
| 11-7 | p-CI | 1 | co | NH | — |
| 11-8 | H | 0 | NH | CO | NH |
| 11-9 | F | 1 | CO | NH | - |
| 11-10 | no2 | 1 | CO | NH | — |
| 11-11 | m, p - (OMe)2 | 2 | CO | NH | - |
| 11-12 | p-OMe | 2 | CO | NH | — |
| 11-13 | m-OMe | 1 | co | NH | — |
• · • »
119 • · · ·
Sloučenina II-2
MS (FAB) m/z: 237(bp), 355[M+H]+.
·· ····
| S loučenina n-3 | ||
| *H NMR (CDC13) δ : 1,25 (s, 3H), 2,53-3.25 (m, 3,46 (d, J = 3,87 (d, J = 7,15 (s, 5H), 8,66 (s, IH), MS (FAB) m/z: 105(bp), 369[M+H]* | lr35 (s, 4H), 4Hz, IH), 4Hz, IH), 7,48 (s, 9? 85 (bs.. | 3H), IH) IH) |
| Sloučenina II-4 | ||
| ‘H NMR (CDCla) δ : 1,21 (s, 3H), | 1,54 (s, | 3H), |
| 3,47 (d, J = | 4Hz, IH), | |
| 3,67 (s, 2H), | 3,75-3.98 | (m, |
| 6,78 (s, 3H), | 7,41 (s. | IH) |
| 8,65 (s, IH), | 9,87 (bs, | IH) |
| MS (FAB) m/z: 151(bp), 415[M+H]+ | • | |
| Sloučenina II-5 | ||
| lH NMR (CDCla) δ : 1,21 (s, 3H), | 1,53 (s, | 3H), |
| 3?50 (d, J = | 4Hz, IH), | |
| 3,68 (s, 2H), | 3,74 (s, | 3H), |
| 3,90 (d, J = | 4Hz, IH), | |
| 6,77-7.37 (m, | 4H), 7,49 | 1 (s, |
| 8,72 (s, IH), | 9,93 (bs, | IH) |
| MS (FAB) m/z: 121(bp), 385[M+H]+ | • | |
| Sloučenina H-6 | ||
| ‘H NMR (CDCla) δ : 1,22 (s, 3H), | 1,56 (s, | 3H), |
120 ·· ftftftft ft ftft ~ ftftftft • · ftft ) ftft ft » ftft · • ftft ftftft • · ·· ftft
| 2, | 33 | (s, 3H), | 3,47 | (d, | J = 4 Hz, |
| 3; | 72 | (s, 2H), | 3?90 | (d, | J = 4Hz, |
| 18 | (s, 4H), | 7,50 | (s, | IH), | |
| b | 74 | (s, IH), | 9,95 | (bs. | IH). |
MS (FAB) m/z: 105(bp), 369[M+H]+
Sloučenina II-7 lH NMR (CDC13) δ
| b | 21 | (s, 3H), 1 54 | (s, | 3H), : |
| 3J | 47 | (d, J = 4Hz, | IH), | 3.71 (s, |
| 3; | 88. | (d, J = 4Hz, | IH), | |
| 7/ | 23 | (s, 4H), 7,48 | (Sy | IH) |
| θ, | 67 | (s, IH), 9,92 | (bs, | IH). |
MS (FAB) m/z: 125(bp), 389[M+H]+.
Sloučenina II-8
MS (FAB) m/z: 237(bp), 356[M+H]+.
Sloučenina 11-9 *H NMR (CDC13) δ
| b | 24 | (s, | 3H), | 1,55 | (s, 3H), |
| 3, | 50 | (d, | J = | 4Hz, | IH), |
| 3. i | 74 | (s, | 2H), | 3,88 | (d, J = 4Hz, |
| 6f | 80- | •7.45 | (m, | 4H), | 7,48 (s, IH) |
| b | 69 | (s, | IH), | 9,94 | (bs, IH). |
MS (FAB) m/z: 109(bp), 373[M+H]+
Sloučenina Ii-IQ >H NMR (CDCI3) δ : 1.,35 (S, 3H), 1,55 (s, 3H),
3,50 (d, J = 5Hz, IH),
3,87-3.93 (m, 3H), 7,40-8^70 (m, 6H), 10,15 (bs, IH).
MS (El) m/z: 83(bp), 399[M*].
121 ·· 4444 ·· · ·· ·· • 44 4 · ·· 4444
4444 44 4 ·444
444 4 4 4 444444
4 4 4 4 4 4
4444 444 44 4·· ·· ··
Sloučenina 11-11
| NMR (CDCla) | δ : 1,24 | (s, | 3H), 1,55 (s, | 3H), | |
| 2,53 | -3.18 | ; (m, 4H), | |||
| 3,48 | (d, | J = 4Hz, IH), | |||
| 3,82 | (s, | 6H), 3.,89 (d, | J = 4Hz, IH), | ||
| 6,71 | (s, | 3H), 7,49 (s. | IH), | ||
| 8,67 | (s, | IH), 9-,87 (bs. | IH). | ||
| MS | (FAB) m/z: | 151(bp), | 429 [M+H]*, t T. 93- | •95 eC,.^ | |
| Sloučenina 11-12 | |||||
| 1 H | NMR (CDCla) | δ : 1,23 | (s, | 3H), 1,54 (s, | 3H), |
2,47-3.17 (m, 4H),
3f46 (d, J = 4Hz, IH),
3,61 (s, 3H), 3,87 (d, J = 4Hz, IH), 6,57-7.22 (m, 4H), 7,47 (s, IH),
8,66 (s, IH), 9,82 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 71(bp), 399[M+H]+, ř.t· 136-137 °C .
Sloučenina 11-13
Ή NMR (CDC13) 6
| b | 21 | (s, | 3H), 1,54 | (s, | 3H), | |
| 3; | 48 | (d, | J = 4Hz, | IH), | ||
| 3; | 76 | (s, | 3H), 3,88 | (d, | J = 4Hz, | IH), |
| 6z | 60- | -6.98 | (m, 3H), | 7,08 | -7,40 (m, | IH), |
| b | 42 | (s, | IH), 8,68 | (s, | IH), 9.90 | (bs. |
IH) .
MS (FAB) m/z: 121(bp), 385[M+H]+.
Referenční příklad 4
Příprava 6-(4’-fenylfenylacetylamino)-3,4-epoxy-3,4-dihydro2,2-dimet hy1-7-nitro-2H-1-benzopyranu (11-14)
Roztok chloroformu (10 ml) sloučeniny IV-15 (1,6 g, 3,86 mmol) se smísí se 3-c‘hlorperoxybenzoovou kyselinou (1,46 g, 2,2 ekv.) a míchá se po dobu čtyř hodin při teplotě O C a posléze po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Do reakční směsi se přidá vodný nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného, směs se extrahuje chloroformem a organická vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití jako elučního činidla systému hexan:ethy1acetát (3:1), čímž se získá žádaný produkt (1.47 g. 89 % teorie) v podobě bledě žluté amorfní látky.
*H NMR (CDC13) δ : 1,24 (s, 3H), 1;59 (s, 3H),
3,47 (d, J = 4Hz, IH),
3,79 (s, 2H), 3,89 (d, J = 4Hz, IH), 7,19-7.74 (m, 10H), 8,75 (s, IH),
9^92 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 167(bp), 43O[M*]Z mp. £ l74 «c .
Následující sloučeniny se získají způsobem podle referenčního příkladu 4 za použití sloučenin IV-14 až IV-20 místo sloučeniny IV-15.
ΦΦ
Φ
Φ
ΦΦΦ
Φ
Φ Φ
123
ΦΦ φφφφ φφ · φφφ φ * ·· • 9·9 · · · • Φ Φ Φ Φ · φ ΦΦΦΦ φφφφ ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦ
ΦΦ
ΦΦΦ
Φ
ΦΦ
| S1oučenina | R9 | n | X | Y | Z |
| 11-15 | o-OMe | 1 | co | NH | — |
| 11-16 | p-NHAc | 1 | co | NH | — |
sloučenina 11-15
| H NMR (CDClj) δ : 1,21 (s, 3H), 1,54 (s, 3H), | ||
| 3^45 | (d, J = 4Hz, IH), | |
| 3,75 | (s, 2H), 3,85 (s, | 3H), |
| 3,87 | (d, J = 4Hz, IH), |
6,73-7.43 (m, 4Η), 7,45 (s, IH),
8,71 (s, IH), 10,05 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 385[M+H]+, -i.Ů 134-135 eC .
Sloučenina 11-16 1H NMR (CDC13) δ
3H),
1,24 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,19 (s,
3,53 (d, J = 4Hz, IH),
3,77 (s, 2H), 3,95 (d, J = 4Hz, IH),
7,20 (bs, IH), 7,31 (d, J = 8Hz, 2H),
7,56-7.59 (m, 3H), 8^,82 (s, IH), ·· ·· ···· • · • · · ·
124 •99 999
9
99
10,04 (bs, IH)
MS (FAB) m/z: 106(bp), 412[M+H]+.
Následující sloučenina se získá způsobem podle referenčního příkladu 4 za použití sloučenin IV-22 místo sloučeniny IV-15.
Sloučenina II-17
1 H NMR (CDC13) δ
| 1,22 | (s, 3H), 1,54 (s, | 3H), | |
| 3,45 | (d, J = 4Hz, IH), | 3.64 | (s, 2H) |
| 3,88 | (d, J = 4Hz, IH), | 5.91 | (s, 2H) |
| 6}73 | (s, 3H), 7,50 (s, | IH), | |
| 8,72 | (s, IH), 9,96 (bs, | IH). |
MS (FAB) m/z: 135(bp), 399[M+H]+, 146-147 °C .
Následující sloučenina se získá způsobem podie referenční ho příkladu 4 za použití sloučenin IV—23 místo sloučeniny IV-15.
Sloučenina 11-18
O
O2N
125 ···· • · • ···
44
4 4 4
4 4 4
444 444
4
44
| lH NMR (CDClj) δ : 1,21 | (s, | 3H), 1,55 | (s, | 3H), |
| 1,61 | (d, | J = 7Hz, | 3H), | |
| 3,46 | (d, | J = 4Hz, | IH), | |
| 3,78 | (q, | J = 7Hz, | IH), | |
| 3,85 | (d, | J = 4Hz, | IH), | |
| 7,18- | •7.41 | (m, 5H), | 7.44 | (s, IH), |
| 8.70 1 | (S, | IH), 9,94 | (bs, | IH) . |
MS (El) m/z: 105(bp), 368[M+].
Následující sloučenina se získá způsobem podle referenčního příkladu 4 za použití sloučenin IV-26 místo sloučeniny IV-15.
Ή NMR (CDC13) δ : 1,32 (s, 3H), 3,21 (s, 3H), 6,76-6.87 (m, 7,02 (s, IH),
MS (El) m/z: 352(bp), 398[M+].
1,63 (s, 3H),
3,24-3,81 (m, 7H),
2H), 6,87-6.,91 (m, 2H), 7,42 (s, IH).
Referenční příklad 5
Pří prava 6-(4’-methoxyf enylacetylamino)-3,4-epoxy-3,4-dihydro2,2-dimethyl-7-nitro-2H-l-benzopyranu (11-20) *»
126 ·« ···«
I* · • · · ·
Η
Ο
MeO
Referenční příklad 6
Roztok v ethylacetátu (180 ml) sloučeniny IV-5 (3,5 g, 9,5 mmol) se smísí s komplexní sloučeninou manganu (sloučenina 45) (492, mg, 5 mol %) a s feny1pyridin-N-oxidem (162,7 mg, 10 mol %). Teplota se sníží na·O ’C, reakční směs se smíchá s roztokem (6,35 ml. 1,1 ekv.) chlornanu sodného (1.645 mol/1) a reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě O “C. Do reakční směsi se přidá voda a směs se extrahuje ehtylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodným nasyceným roztokem solanky a se vysuší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a získaný produkt se čistí sloupcovou chromatografií na silikageíu za použití jako elučního činidla systému hexan:ethylacetát (3:1). čímž se získá žádaný produkt (2,69 g, 74 % teorie) v podobě žlutých krystalů.
Ph Ph
127 *· ··*· * · • ··♦ • v · • · ·· • · · # · · · • · · • 4 999
99
9 9 9 • · · ·
999 999 · · ·· 99
Spektrální hodnoty dokonale souhlasí s hodnotami sloučeninu II-5.
pro
Následující sloučenina se získá způsobem cmho přikladu 4 za použití sloučenin IV-16 IV-5.
podle místo referens loučeniny
| - · R® Sloučenina n | n | X | Y | Z | |
| Π-21 | p-OEt | 1 | CO | NH | - |
| 11-22 | p-OTBDMS | 1 | co | NH | - |
| 11-23 | o-Ph | 1 | co | NH | - |
| 11-24 | m-Ph | 1 | co | NH | - |
TBDMS: řerí-butyidimethylsilyl
Sloučenina u-21
| ‘H NMR | (CDCla | ) δ : 1,24 | (s, | 3H), l;40 | (t, J | = 7Hz, | 3H), |
| 1,58 | (s, | 3H), 3,48 | (d, J | = 4Hz, | IH), | ||
| 3,69 | (S, | 2H), 3,90 | (d, J | = 4Hz, | IH), | ||
| 4,00 | (q. | J = 7Hz, | 2H), | ||||
| 6,77- | 7.36 | ' (m, 4H), | 7,50 | (s, IH) | t | ||
| 8,74 | (s, | IH), 9,94 | (bs, | IH) ... | |||
| MS (El) | tn/z: | 107(bp), 398[M+ | ] , : t-t. 10 | 1-103 | °C . |
• · · · · · • · · • ftftft
28 ft· ftft ft ftft · » ftft · • ftft ftftft • · • · ftft
Následující sloučenina se získá způsobem podle referenčního příkladu 5 za použití sloučenin IV-28 místo sloučeniny IV-5.
Sloučenina n-22
| * H NMR | (CDCla | ) δ : 0,21 | (s, | 6H), l?00 (s, | 9H)·,' |
| 1,33 | (s, | 3H), 1,54 (s, | 3H), | ||
| 3,47 | (d, | J = 5Hz, IH), | 3,70 | ||
| 3,90 | ,(d, | J = 5Hz, IH), | |||
| 6,87 | (d, | J = 7Hz, 2H), | |||
| 7,15 | (d. | J = 7Hz, 2H), | |||
| 7,94 | (s, | IH), 8,70 (s, | IH), | ||
| 9.89 | (bs, | IH) . | |||
| MS (El) | m/z: | 220(bp), 485[M+ | ]- |
[a ]20 + 4.0 ° (CHCI, ) .
Následující sloučenina se získá způsobem podle referenčního příkladu 5 za použití sloučenin IV-18 místo sloučeniny
IV-5 .
Sloučenina n-23 lH NMR (CDCla) δ : 1,24 (s, 3H), 1,57 (s, 3H),
3,52 (d, J = 4Hz, IH), 3,80 (s, 2H),
3,91 (d, J = 4Hz, IH),
7,26-7.44 (m, 9H),
7,57 (s, IH), 8,74 (s, IH),
9,85 (bs, IH).
MS (El) m/z: 167(bp), 430[M+].
·· • · · · · · • · • · · ·
129 • · · podle referenmísto sloučeniny ·· ·· » · · · • · · • · · · · · • · • * · ·
Následující sloučenina se získá způsobem čního příkladu 5 za použití sloučenin IV-19
IV-5.
Sloučenina 11-24
Ή NMR (CDC13) δ : 1,23 (s, 3H), 3,52 (d, J = 3,94 (d, J = 7,52-7.62 (m, 8,83 (s, IH),
MS (El) m/z: 167(bp), 431[M+1].
1,57 (s, 3H), 4Hz, IH), 3.87 4HŽ, IH),
10H),
10,11 (bs, IH) (s.
2H),
Následující sloučenina se získá způsobem podle referenčního příkladu 5 za použití sloučenin IV-22 místo sloučeniny IV-5.
Sloučenina 11-25
1H NMR (CDC13) δ : 1,25 (s, 3H), 1,58 (s, 3H),
3,50 (d, J = 4Hz, IH), 3,68 (s, 2H),
3,92 (d, J = 4Hz, IH), 5,95 (s, 2H),
6,78 (s, 3H), 7?53 (s, IH),
8,77 (s, IH), 9;99 (bs, IH).
MS (El) m/z: I35(bp), 398[M+], i.R 135-138 °C .
Následující sloučenina se získá způsobem podle referenčního příkladu 5 za použití sloučenin IV-24 místo sloučeniny IV-5 .
·· ··
- 130 • · · · · · I · · • · ·· ·» ··
Sloučenina II-26
Ή NMR (CDCI3) δ : 1,21 (s, 3H), 1,57 (s, 3H>,
3,48 (d, J = 4Hz, IH),
3,90 (d, 3 = 4Hz, IH),
4,26 (s, 2H), 7,38-8,09 (m, 8H),
8,78 (s, IH), 9,96 (bš, IH) .
MS (El) m/z: 141(bp), 404[M+].
Následující sloučenina se získá způsobem podle referenčního přikladu 5 za použiti sloučenin IV—25 místo sloučeniny IV-5 .
Sloučenina 11-27
*H NMR (CDCI3) Ó : 1,20 (s, 3H), 1,55 (s, 3H),
3,45 (d, J = 4Hz, IH),
3,87 (d, J = 4Hz, IH),
3,91 (s, 2H), 7,17-7,97 (m, 8H), 8j74 (s, IH), 10,02 (bs, IH).
MS (El) m/z: 141(bp), 404[M+], t.t. 140-142 °C .
99 •9 9999 9·
9 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9 9
9999999 99
- 131
Následující sloučenina se získá způsobem podle referenčního přikladu 5 za použití sloučenin IV-27 místo sloučeniny IV-5.
S loučenina n-28
lH NMR (CDC13) δ : 1,21 (s, 3H), 1,56 (s; 3H),
2,96 (t, J = 7Hz, 2H),
3,49 (d, J = 4Hz, IH),
3,51-3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 3H),
3,84 (d, J = 4Hz, IH),
6,83-6,88 (m, 2H),
7,18 (d, J = 8Hz, 2H), 7,62 (s, IH),
7,87 (bs, IH).
MS (El) m/z: 370[M+](bp).
Následující sloučenina se získá způsobem podle referenčního příkladu 5 za použití sloučenin IV-29 místo sloučeniny
IV-5.
*H NMR (CDClj) δ : 1,22 (s, 3H), 1,54 (s, 3H),
1,80-2.00 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 2H), ·4 » · 4 <
132 • · · ·· ·
| 3,32-3,45 (m, 2H), | |||
| 3,50 | (d, | J = 4,2Hz, | IH) |
| 3.92 ) | (d, | J = 4,2Hz, | IH) |
| 4,17 | (s, | 2H), 7,51 | (s, |
| 8,71 | (s, | IH), 10,40 | (bs |
ΙΗ), , ΙΗ).
375[M*].
MS (El) m/z: 140(bp),
Referenční příklad 6
S loučenina 11-30
Roztok v tetrahydrofuranu (0.39 ml) 6-{4-(t-buty1-dimethy 1 s i 1 y 1 oxy ) benzoy lami no ) -3 . 4-d i epoxv-3 . 4-d ihydro- 2.2-dimet hy1-7-nitro-2H-1-benzopyránu (11-22) (39 mg, 0.08 mmol! a tetrabutvlamoníumfluoridu 1.0 v tetrahydrofuranu (0,12 ml. 1.5 ekv.) se mícha po dobu jedné hodiny při teplotě O °C a po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti. Do získané reakční směsi se přidá, voda a smés se extrahuje ethylacetátem. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí chromatografii v tenké vrstvě na silikagelu (za použiti jako elučního činidla systému hexan: ethylacetát, 3:1), čímž se získá žádaný produkt (24 mg. 81 % teorie) v podobě žlutého oleje.
| lH NMR (CDC13) δ : 1,24 | (s, | 3H), 1,57 | (S, | 3H), |
| 3,53 | (d, | J = 4Hz, | IH), | 3,74 (s, |
| 3,94 | (d, | J = 4Hz, | IH), | |
| 6,88 | (d, | J = 8Hz, | 2H), | |
| 7,20 | (d, | J = 8Hz, | 2H), |
W w w w » 4 4 4 » 4 4 4
444 444
133
444444 4· 4 • 4 4 · · 4 4
444 · 4 · • · · · · ·
4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 44 444
7,58 (s, IH), 8,79 (s, IH), 10;04 (bs, IH).
MS (El) m/z: 370[M+](bp).
[a ]2 0 +3.8 0 (CHCI, ).
Referenční příklad 7 ·
SloučeninaII-31
Směsný roztok 1.4-dioxanu (152 ml) a vody s rozpuštěným 6-acetoamido-3.4-epoxy-3.4-dihydro-2,2-dimethyl7-nitro-2H-1-benzopyranem (připraveným způsobem, který popsal J.M. Evans a kol., J. Med. Chem. 27. str. 1127. 1984) (7.6 g. 27 mmol) a s hydroxidem sodným (5.6 g, 5 ekv.) se míchá po dobu čtvr hodin při teploté místnosti. Reakční směs se neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou zředí se nasycenou vodnou solankou extrahuje se ethylacetátem a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a získaný produkt se překrvstaluje ze směsi ethanolu a hexanu, čímž se získá 6-amino3.4-epoxy-3.4-d ihydro-3.4-d i hydro-2.2-d ime thy1-7-n i t ro-2H-1 benzopyran (1,4 g, 22 % teorie) v podobě oranžových krystalů.
Roztok v methylenchloridu (1,0 ml) 4-dimethy1aminofeny1octové kyseliny (0,10 g. 0,56 mmol) a dimethylformamid (0.01 ml) se smísí s t h i ony 1 ch 1 or i dern (0,7 g, 1 ekv.) a míchá se po dobu dvou hodin při teplotě 0 “C. Reakční směs se smísí při teplotě O ’C s triethylaminem (0,08 ml, 1 ekv.) a míchá se po dobu 10 minut při teplotě 0 C. Do míchaného roztoku se přidá (76 ml) φφ ··
134 φ φ
Φ Φ φφφφ φ · φ φφφ » φ φ · φφφ φ·«
Φ I φφ φφ po kapkách roztok v dimethy1formaidu (0,7 ml) 6-amimo-3,4-epoxy-3.4-dihydro-2,2-dimethyi-7-nitro-2H-l-benzopyranu (66 mg, 0,28 mmol) a 60% hydroxid sodný (12 mg, 0.31 mmol) v průběhu 10 minut při teplotě 0 “C a reakční směs se míchá po dobu dvou hodin při teplotě 0 “C. Do reakční směsi se přidá voda. směs se extrahuje a organická vrstva se vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí chromatografii v tenké vrstvě na silikagelu (za použili jako elučního činidla systému hexan:ethy1acetát daný produkt (25 mg, 22 % teorie) oleje.
(3:1). číinž se získá žáv podobě světle hnědého *H NMR (CDC13) δ
1,24 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,97 (s, 6H),
3,53 (d, J = 4Hz, IH), 3,70 (s, 2H),
3,95 (d, J = 4Hz, IH),
6,77 (d, J = 7Hz, 2H),
7,20 (d, J = 7Hz, 2H),
7,58 (s, IH), 8,82 (s, IH),
10,03 (bs, IH).
MS (El) m/z: 397[M+](bp)
Referenční příklad 8 Sloučenina 11-32
MeHN
- 135 ·· 44·4 44 « 4 4 4 4 4 •··· 4 · • · · · · • 4 4« ···«··· ·* · • · 44 • 4 * 4 • «4 4 • · · 4 « · « « ··
Směsný roztok tetrahydrofuranu (0.24 ml) a methanolu (0,18 ml) s rozpuštěným 6-(4-N.N-dimethy1aminofeny1acety1amino)-3 ,4-epoxy-3,4-dihydro-2.2-dimethv1-7-ni t ro-2H-l-benzopyraném (11-31) (30 mg. 0.075 mmol) a s oxidem draselným (36 mg. 8.5 ekv.) se smísí s tetrahydrofuranovým (0.04 ml) roztokem jodu (43 mg. 2.3 ekv.) při teplotě O °C a míchá se při teplotě 0 “C po dobu šesti hodin. Do reakční směsi sé přidá methylenchlorid (5 ml), nerozpustné podíly se odfiltrují, do filtrátu se přidá vodný 15% roztok thiosulfátu sodného, reakční směs se extrahuje methylenchloridem a vysuší se bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí chromatografií v tenké vrstvě na silikagelu. čímž se získá žádaný pro-
| dukt (13 mg. 45 % teorie | ) v podobě žlutého oleje. |
| ‘H NMR (CDC13) δ : 1,24 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 2,85 (s, 3,53 (d, J = 4Hz, IH), 3,69 (s, 2H), 3,95 (d, 3 = 4Hz, IH), 6,66 (d, 3 = 7Hz, 2H), 7,16 (d, 3 = 7Hz, 2H), 7.58 (s, IH), 8,82 (s, IH), 10,03 (bs, IH) . MS (El) m/z: 120(bp), 383[M+]· [c ]25 -6.0 0 (CHC13). |
Pří k1 ad I-1
Příprava trans-6-(benzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimethyl-7nitro-4-(1-pyrrodinyl)-2H-l-benzopvran-4-olu
O
136 • 9 9999 • · 9
999
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
9 9 9
Roztok v ethanolu (5 ml) 6-(benzoylamino)-3.4-epoxy3.4-dihydro-2.2-dimethy1-7-nitro-2H-1-benzopvranu ( II-l ) (147 mg, 0,43 mmol) se smísí s pvr ro 1 i d i není (O 07 ml) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti, směs se zkoncentruje a zbytek se čisti sloupcovou chromatografii na silikagelu (za použití jako elučního činidia systému hexan :'et hy 1 ace t át 3:1). čímž se získá žádaný produkt (40.3 mg, 23 % teorie) v podobě hnědé pevné látky.
| 1,25 (s, 3H), | 1,53 | (s, 3H), |
| 1,79-2.14 (m. | 4H), | |
| 2,84-3.29 (m, | 5H), | |
| 3,57 (d, J = | 10Hz, | IH), |
| 4,04 (d, J = | 10Hz, | IH), |
| 7,34-8.03 (m, | 6H), | |
| 8,88 (s, IH), | 11,08 | (bs, IH) |
MS (FAB) m/z: 105(bp), 412[M+H]+
Příklad 1-2
Příprava trans-6-(fenyiacety1amino)-3,4-dihvdro-2,2-dimethy17-nitro-4-(1-pyrrodinyl)-2H-1-benzopyran-4-o lu
O o2n o
99
9 9 9
9 9 9
999 999 ·
·· ·· ·· ···· ·· • · · 9 9
999 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 999 99
- 137
Roztok v ethanolu (3 ml) sloučeniny II—2 (100 mg, 0,28 mmol) se smísí s pyrrolidinem a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a zkoncentruje se. Zí skaný zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan:ethy1acetát 2:1). čímž se získá žádaný produkt (47,S mg. 40 % teorie) v podobě žluťé'ho prášku.
Ή NMR (CDC13) δ : 1,27 (s, 3H), 1.57 (s, 3H),
1,85-2.20 (m, 4H),
2,90-3.30 (m, 5H),
3,59 (d, J = 10Hz, IH), 3,83 (s, 2H),
4,03 (d, J = 10Hz, IH),
7,23 (s, IH), 7,35 (s, 5H),
7,54 (s, IH), 8,70 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 95(bp), 426[M+H]+.
Následující sloučeniny se II—2 až 11-13 místo sloučeniny získají za použití II-2 .
s 1 oučen in ·· ·
9 99
9 9
9 9
9 9
99 9
138 ·· ···· • · • ···
94
4 4 4
9 4 4
444 444
4
9 9 9
| loučenina R9 | n | X | Y | Z | R7 | R8 | |
| 1-3 | m, p-(OMe)2 | 1 | co | NH | - | -(CH2)4- | |
| 1-4 | H | 1 | co | NH | - | Q1 | H |
| 1-5 | m, p-(OMe)2 | 1 | co | NH | Et | H | |
| 1-6 | H | 2 | co | NH | -(CH2)4- | ||
| 1-7 | H | 2 | co | NH | - | Et | H |
| 1-8 | H | 0 | NH | co | NH | -(CH2)4- | |
| 1-9 | p-OMe | 1 | CO | NH | - | -(CH2)4- | |
| 1-10 | p-OMe | 1 | CO | NH | - | Et | H |
| 1-11 | m, p-(OMe)2 | 1 | CO | NH | - | i-Pr | H |
| 1-12 | m, p-(OMe)2 | 1 | CO | NH | - | c-Pr | H |
| 1-13 | p-Me | 1 | co | NH | - | -(CHJ,- | |
| 1-14 | p-CI | 1 | co | NH | - | -(CH2)4- | |
| 1-15 | p-F | 1 | co | NH | - | -(CH2)4- | |
| 1-16 | m, p-(OMe)2 | 2 | co | NH | - | Et | H |
| 1-17 | p-OMe | 2 | co | NH | - | Et | H |
| 1-18 | p-OMe | 2 | co | NH | - | i-Pr | H |
| 1-19 | p-OMe | 2 | co | NH | - | -(CH2)4- | |
| 1-20 | p-OMe | 1 | co | NH | - | i-Pr | H |
| 1-21 | p-OMe | 1 | co | NH | - | c-Pr | H |
| 1-22 | p-OMe | 1 | co | NH | - | Me | Me |
| 1-23 | m-OMe | 1 | co | NH | - | -(CH2)4- | |
| 1-24 | m-OMe | 1 | co | NH | - | Et | H |
| 1-25 | m-OMe | 1 | co | NH | - | c-Pr | H |
Q1 : MeO—A ň—(CH2)2MeO
- 139 1« 9909
I · 9 • 999 ·· 99 • 9 9 · • 9 · · • · · 99 0
9
99
Příklad 1-3
| 1 H | NMR | (CDC13) δ : | 1,20 | (s. | 3H), | 1,50 | (s, | 3H), |
| 1,80· | -2.10 | (m, | 4H), | |||||
| 2,80- | -3.26 | (m, | 4H), | |||||
| 3,01 | (d, | J = | 10Hz, | IH), | ||||
| 3,17 | (s, | 2H), | 3,83 | (s, | 6H), | |||
| 3,95 | (d, | J = | 10Hz, | IH), | • ·. | |||
| 6,80 | (s, | 3H), | 7,48 | (s, | IH), | |||
| 8,60 | (s, | IH), | 9,87 | (bs, | IH) . | |||
| MS | (FAB) m/z: 151(bp), - | 486[M+H]+ | • | |||||
| Příklad | 1-4 | |||||||
| lH | NMR | (CDC13) δ : | 1,15 | (s, | 3H), | 1,46 | (s, | 3H), |
| 2,24· | -3;12 | : (m, | 6H), | |||||
| 3,42 | (d. | J = | 10Hz, | IH), | ||||
| 3,66 | (d. | J = | 10Hz, | IH), | ||||
| 3,74 | (s, | 2H), | 3,80 | (s, | 6H), | |||
| 6,69 | (s, | 3H), | 7,30 | (s, | 5H), | |||
| 7,47 | (S, | IH), | 8,56 | (S, | IH), |
9,82 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 85(bp), 536[M+H]+.
Příklad 1-5 1H NMR (CDC13) : 0,99-1.39 (m, 6H),
1,49 (s, 3H), 2,28-2,95 (m, 4H) 3,50-4,07 (m, 10H),
6,69-6,89 (m, 3H),
7,45 (s, IH), 8,55 (bs, IH),
9,95 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 151(bp), 460[M+H]* ·· » · · 9 ► 9 9 9
999 999
9
99 ·· ····
140 - * · • · ···· Μ*
Příklad 1-6 ‘Η NMR (CDC13) δ
| 1,21 | (s, | 3H), | 1,49 | (s, | 3H), |
| 1,72- | 2,07 | ’ (m, | 4H), | 2,47 | -3,27 |
| 3,52 | <a, | J = | 10Hz, | IH), | |
| 3,96 | (a, | J = | 10Hz, | IH), | |
| 7.13 1 | (s, | 5H), | 7,51 | (s, | IH), |
| 8,58 | (s, | IH), | 9,82 | (bs. | 1Ή), |
MS (FAB) m/z: 105(bp), 440[M+H]+.
Příklad 1-7
| 1 H | NMR | (CDC13) δ | : 1,16 (t, | J = | 7Hz, 3H),1.20 | (s, 3H), | |
| 1,50 (s, | 3H), | 2,25- | 3,31 (m, | 8H), | |||
| 3,46 (d, | J = | 10Hz, | IH), | ||||
| 3,67 (d, | J = | 10Hz, | IH), | ||||
| 7,17 (s, | 5H), | 7,50 | (s, IH), | ||||
| 8,60 (s, | IH), | 9,87 | (bs, IH), | ||||
| MS | (FAB) m/z: 105(bp), 414[M+H]+ | • | |||||
| Pří k1 ad | 1-8 | ||||||
| ‘H | NMR | (CDC13) δ | : 1,18 (s, | 3H), | 1,48 | (s, 3H), | |
| 2,62-3.31 | (m, | 5H), | |||||
| 3,51 (d, | J = | 10Hz), | |||||
| 3,90 (d, | J = | 10Hz), | |||||
| 6,75-7.74 | (m, | 7H), | 8,41 (s, | IH), | |||
| 9,42 (bs, | IH) | / | |||||
| MS | (FAB) m/z: 96, | 427[M+H]+ | (bp) | • | |||
| Příklad | 1-9 | ||||||
| Ή | NMR | (CDCls) δ | : 1,20 (s, | 3H), | 1,50 | (s, 3H), |
1,79-2.12 (m, 4H), 2,69-3.25 (m, 5H),
3^53 (d, J = 10Hz, IH), 3,70 (s, 2H), ·· ···· ·· • · · · ·
9 99 9 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 999 99
- 141
99 99
9 9 9 9
9 9 9 9 · ·· 9 9 99
9 9
999 99 99
| 3, | 80 | (s, | 3H), 2,96 | (d, 3 = 10Hz, IH), |
| 6, | 80- | -7,38 | (m, 4H), | 7,54 (s, IH), |
| 8) | 71 | (s, | IH), 9,92 | (bs, IH), |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 456[M+H]+.
Příklad 1-10
Ή NMR (CDClj) δ : 1^16 (t, J = 7Hzf, 3H),
1,19 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,25-3,02 (m, 4H),
3,47 (d, J = 10Hz, IH),
3,70 (d, J = 10Hz, IH),
| 3, | 70 | (s, | 2H), 3;79 | (s, | 3H), |
| 6, | 79- | -7.38 | (m, 4H), | 7,53 | (s, IH), |
| 8; | 69 | (s, | IH), 9,93 | (bs, | IH), |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 430[M+H]+.
Příklad 1-11
Ή NMR (CDClj) δ : 0,99-1,40 (m, 9H),
| b | 47 | (s. | 3H), 2,14- | -2^68 | (m. | 2H), |
| 3/ | 04- | -3.61 | (m, 3H), | 3,68 | (s, | 2H), |
| 3, | 85 | (s. | 6H), 6.,83 | (s. | 3H), | |
| 7; | 46 | (s, | IH), 8,75 | (s, | IH), | |
| 9I | 94 | (bs, | IH), |
MS (FAB) m/z: 151(bp), 474[M+H]*.
Příklad 1-12 Ή NMR (CDClj) δ :
0,25-0.68 (m, 4H),
1,21 (s, 3H), 1,51
1,99-2.98 (m, 3H),
3,56 (d, J = 10Hz,
3,74 (d, J = 10Hz, (s, 3H),
IH), 3,70 (s, 2H), lH)z « ·
- 142
999 999
9
99
3,86 (s, 6H), 6^83 (s, 3H),
7,49 (s, IH), 8,76 (s, IH),
9,91 (bs, IH).
·· ·«·· • · · • ··· • · • · ·· · • · ·· • · ·
9 9 9
9 9
999
| MS (FAB) m/z: | 151(bp), | 472[M+H]*. | ||
| Příklad 1-13 | ||||
| Ή NMR (CDCla: | ) δ : 1,19 | (s, | 3H), 1^48 | (s, 3H),. |
| 1,75 | -2,10 | (m, 4H), | 2?32 (s, 3H), | |
| 2,75 | -3,25 | (m, 5H), | ||
| 3^49 | (d, | 3 = 10Hz, | IH), | |
| 3,67 | (s, | 2H), 3^91 | (d, ,3 = 10Hz, IH) | |
| 7,11 | (s, | 4H), 7^46 | (S, IH), | |
| 8,62 | (s, | IH), 9^83 | (bs, IH). |
MS (FAB) m/z: 105(bp), 440[M+H]+.
Příklad 1-14
| 1 H | NMR | (CDC13 ) δ : | 1,21 (s, 3H), | 1,50 | (s, | 3H), | ||
| 1,75-2.17 (m. | 4H), | 2,72 | -3,22 | (m, | 5H), | |||
| 3,52 (d, 3 = | 10Hz, | IH), | 3,72 | (s, | 2H), | |||
| 4,00 (d, 3 = | 10Hz, | IH), | ||||||
| 7,04-7.44 (m, | 4H), | 7,52 | (s, | IH), | ||||
| 8,63 (s, IH), | 9,92 | (bs, | IH). | |||||
| MS | (FAB) m/z: 125(bp), 460[M+H]+ | |||||||
| Příklad | 1-15 | |||||||
| 1 H | NMR | (CDCla ) δ : | 1,22 (s, 3H), | 1,51 | (s, | 3H), | ||
| 1,78-2.10 (m, | 4H), | 2}70 | -2,85 | (m, | 5H), | |||
| 3,54 (d, J = | 10Hz, | IH), | 3,74 | (s, | 2H), | |||
| 3,97 (d, J = | 10Hz, | IH), | ||||||
| 6,85-7.50 (m, | 4H), | 7,54 | (s. | IH), | ||||
| 8,67 (s, IH), | 9,95 | (bs, | IH). |
143 tt »ttt 4« 4 «4 *·
0·· 0 0 00 0000 • 000 0 > 0 0 00 0 0 000 · 0 0 000000
0 0 0 0 0 0 0000 000 ·· 000 00 «·
MS (FAB) m/z: 185, 444[M+H]*.
Příklad 1-16 *H NMR (CDCla) δ : 1,18 (t, J = 7Hz, 3H), 1.21 (s, 3H),
1.50 (s, 3H), 2,35-3,22 (ra, 8H), 3,40-4.00 (m, 8H), 6,71 (s,, 3H),
7.51 (s, IH), 8,62 (s, IH),
9,89 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 151, 474[M+H]*.
Příklad 1-17 ‘H NMR (CDC13) δ : 1,28 (t, J = 7Hz, 3H), 1.21 (s, 3H),
1.51 (s, 3H), 2,39-3^19 (m, 7H), 3j40-3.87 (m, 5H), 6,67-7,28 (m, 4H), 7,53 (s, IH), 8j64 (s, IH),
9.88 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 444[M+H]+.
Příklad 1-18
| Ή NMR (CDCI3) δ : 1,08-1,32 | (m, 9H), | 1,48 | (s, | 3H), |
| 2,16-3,61 | (m, 8H), | 3,73 | (s, | 3H), |
| 6,63-7,26 | (m, 4H), | 7.48 1 | (s, | IH), |
| 8.72 (s, / | IH), 9,86 | (bs, | IH) |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 458[M+H]*, t.t. 109-111 °C .
Příklad 1-19
Ή NMR (CDCI3) δ : 1,27 (s, 3H), 1,54 (s, 3H),
1,80-2,20 (m, 4H), 2,50-3,35 (m, 9H),
3,57 (d, J = 10Hz, IH), 3,78 (s, 3H), 4,00 (d, J = 10Hz, IH),
6,66-7,30 (m, 4H), 7,55 (s, IH),
MS (FAB) m/z: 121(bp), 470[M+H]+.
144 • ft ftftftft Λ · • ftftft ftft • · • · ·» · · · • ftft ftft • ftft *· • ft ftftftft • ftftftft • · ftftft ftftft « ftft ftftft ftft ftft
8,65 (s, IH),
9,89 (bs, IH)
Příklad 1-20
Ή NMR (CDC13) δ : 1,08-1,33 (m, 2,14-2,70 (m,
3,72 (s, 2H),
6,81-7.42 (m,
7,52 (s, IH),
9,97 (bs, IH)
MS (FAB) m/z: 121(bp), 444[M+H]*
9H), 1;48 (s, 3H),
2H), 3,06-3,64 (m, 3H), 3.(79 (s, 3H),
4H),
8,55 (s, IH),
t.t 115-117 °C .
| Příklad | 1-21 | ||||||
| Ή NMR | (CDCla) δ : 0^25 | -0.65 | 1 (m, | 4H), | 1,20 | (s, | 3H), |
| 1,50 | (s, | 3H), | 2,07- | -2.95 | (m, | 3H), | |
| 3,68 | (m, | 2H), | 3,73 | (s, | 3H), | ||
| 3,81 | (s, | 3H), | 6y 77- | -7,45 | (m, | 4H), | |
| 7,56 | (s, | IH), | 8,55 | (s, | IH), | ||
| 9,97 | (bs, | IH) . | |||||
| MS (FAB) m/z: 121(bp), | 442 [M | [+H] * . |
Příklad 1-22 lH NMR (CDCla) δ : 1;19 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),
2,50 (s, 6H), 2.,97 (bs, IH), 3,59-3.94 (m, 7H), 6,81-7.44 (m, 4H),
7,58 (s, IH), 8,79 (s, IH),
9,97 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 430[M+H]+, t ±. 156-158 °C .
• · · · · · > — · · • · · ·
- 145 ·· ··
Příklad 1-23 1H NMR (CDC13)
MS (FAB) m/z: 121(bp), 456[M+H]+.
| l?20 | (s, | 3H), 1,50 | (s, 3H), | |
| 1,76- | 2.10 | (m, 4H), | 2,50-3,22 (m, | 5H), |
| 3,51 | (d, | J = 10Hz, | IH), 3,72 (s, | 2H), |
| 3,80 | (s, | 3H), 3.96 | (d, J = 10Hz, | IH), |
| 6,70- | 7,00 | (m, 3H), | 7,12-7,48 (m, | IH), |
| 7 ,50 | (s, | IH), 8,-67 | (s, IH)·, .9,90 | (bs, |
IH)
Příklad 1-24
Ή NMR (CDC13) δ : 1,15 (t, J = 7Hz, 3H), 1;18 (s, 3H),
1.50 (s, 3H), 2,36-2,96 (m, 4H),
3,55-3,91 (m, 7H),
6,66-7.^01 (m, 3H), 7,14-7;46 (m, IH),
7.51 (s, IH), 8,66 (s, IH), 9,91 (bs, IH)
MS (FAB) m/z: 121(bp), 430[M+H]+, 106-109 °C .
Příklad 1-25 lH NMR (CDC13)
0,32-0.66 (m, 4H), 1.20 (s, 3H),
1,49 (s, 3H), 2,08-2,82 (m, 3H), 3,62-3,92 (m, 2H), 3,72 (s, 2H),
3,79 (s, 3H), 6,67-6,97 (m, 3H), 7,12-7,32 (m, IH), 7,48 (s, IH),
8,67 (s, IH), 9,90 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 185(bp), 442[M+H]+.
Následující sloučeniny se získají za použití sloučenin I I —10 a 11-14 až 11-16 místo sloučeniny II —2.
• · · · · · i4« s-:..
| Compound | R9 | n | X | Y | Z | R7 | R8 |
| 1-26 | o-OMe | 1 | co | NH | - | c-Pr | H |
| 1-27 | p-Ph | 1 | . co | NH | - | c-Pr | H |
| 1-28 | p-NO2 | 1 | co | NH | -(CH2)4 | - | |
| 1-29 | p-NO2 | 1 | co | NH | - | Et | H |
| 1-30 | p-NO2 | 1 | co | NH | - | c-Pr | H |
| 1-31 | p-NO2 | 1 | co | NH | - | i-Pr | H |
| 1-32 | p-NHAc | 1 | co | NH | - | c-Pr | H |
| 1-33 | p-NHAc | 1 | co | NH | - | Et | H |
Příklad 1-26 >H NMR (CDC13) S : 0,20-0,67 (m, 4H), 1,19 (s, 3H),
1,49 (s, 3H), 2,17-2,94 (m, 3H),
3,64 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 6,73-7.44 (m, 3H), 7,48 (s, IH),
8,78 (s, IH), 10.02 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 442[M+H]+.
Příklad 1-27
Ή NMR (CDCI3) δ : 0,30-0,62 (m, 4H), 1,19 (s, 3H),
- 147
1,50 (s, 3H), 2,15-2,70 (m, 3H),
3,62 (m, 2H), 3,79 (s, 2H),
7,15-7.70 (m, 10H), 8,80 (s, IH),
9,99 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 109(bp), 524[M+H]+.
Příklad 1-28
Ή NMR (CDCla) δ : 1,21 (s, 3H), 1,51 (s, 3H),
1,19-1,96 (m, 4H), 2,92-2,94 (m, 2H),
3,07-3,11 (m, 2H), 3,22 (s, IH),
3.57 (d, J = 10Hz, IH), 3,89 (s, 2H),
3,98 (d, J = 10Hz, IH),
7,55 (d, J = 8Hz, 2H), 7,,63 (s, IH),
8,27 (d, J = 8Hz, 2H),
8,70 (s, IH), 10,15 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 471[M+] (bp).
Příklad 1-29 *H NMR (CDC13) 5 : 1,22 (t, J = 7Hz, 3H), 1.26 (s, 3H),
1.58 (s, 3H), 2,67-2,76 (m, 2H),
3,61 (d, J = 10Hz, IH),
3.75 (d, J = 10Hz, IH), 3.97 (s, 2H),
7.33 (s, IH), 7,61 (d, J = 8Hz, 2H),
8.33 (d, J = 8Hz, 2H), 8,75 (s, IH), 10.23 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 445[M+H]+ (bp).
Příklad 1-30 1H NMR (CDCla) δ : 0,41-0,53 (m, 4H), 1,20 (s, 3H),
1,52 (s, 3H), 2^33-2,36 (m, IH),
3,65 (d, J = 10Hz, IH), φ φ φφφφ ··
- 14*8 :
• · · · • · · ······· φ · ·· ·· • φ φ · • · · φ φ φφφ ··φ φ φ φ φ φ φ
3,72 (d, J = ΙΟΗζ, ΙΗ), 3,91 (s, 2Η),
7,55 (d, J = 9Ηζ, 2Η),
7,64 (s, ΙΗ), 8,28 (d, J = 9Hz, 2Η), 8,84 (s, ΙΗ), 10,20 (bs, ΙΗ).
MS (FAB) m/z: 90(bp), 457[Μ+Η]+.
Příklad 1-31
| Ή | NMR | (CDCI3 | ) δ : | 1^15 | (s, 3H), 1,24 | -1,26 (m, | 6H), | |
| 1^50 | (s, 3H), 3,27 | -3,35 (m, | 2H), | |||||
| 3,60 | (d, J = 9Hz, | IH), 3,90 | (s, | 2H), | ||||
| 7,55 | (d, J = 9Hz, | 2H), 7,60 | (s, | IH), | ||||
| 8,25- | 8.28 (m, 2H), | 8,82 (s, | IH), | |||||
| 10,18 | i (bs, IH). | |||||||
| MS | (FAB) m/z: | 185(bp), 4 | 59[M+H]+. | |||||
| Pří k | : 1 ad | 1-32 | ||||||
| ‘H | NMR | (CDClj | ) δ : | 0,41- | 0,54 (m, 4H), | 1,20 (s, | 3H), | 1,51 |
| 3H), | 2,19 (s, 3H), | 2,35-2,37 | (m, | IH), | ||||
| 2,92 | (s, IH), 3,64 | (d, J = 9 | Hz, | IH), | ||||
| 3,71 | (d, J = 10Hz, | IH), 3,77 | (s, | 2H), | ||||
| 7,19 | (bs, IH), 7,3 | 0-7,32 (m, | 2H) | t | ||||
| 7 j 55- | 7,59 (m, 3H), | 8,97 (s, | IH), |
10,01 (bs, ΙΗ) MS (FAB) m/z: 106(bp), 469[M+H]*.
Příklad 1-33 ’H NMR (CDCI3) δ : 1,13-1,17 (m,
1,50 (s, 3H),
2Z 62-2, 77 (m,
3H), 1,19 (s, 3H),
2,18 (s, 3H),
2H), • · . , Λ ·· ···· ··
149»-·· · • · · · · ·· · ·
3,55 (d, J = 10Hz, 1Η),
3,79 (d, J = ΙΟΗζ, 1Η), 3,75 (s, 2Η), 7,26-7.31 (ra, 3Η), 7,55-7,57 (ra, 3Η),
8,70 (s, IH), 9^98 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 457[M+] (bp) .
Následující sloučeniny se získají za povžití sloučenin 11 — 17 místo sloučeniny II—2-
Pří k1 ad 1-34
| Ή NMR (CDCls) δ : 0,32-0,67 (m, 4H), | 1,19 | (s, | 3H), |
| 1,50 (s, 3H), 2,16- | 2,82 | (m, | 3H), |
| 3,56-3.77 (m, 4H), | 5,90 | (s, | 2H), |
| 6,76 (s, 3H), 7.50 | (s. | IH), | |
| 8,79 (s, IH), 9,96 | (bs. | IH) | • |
| MS (FAB) m/z: 135(bp), 456[M+H]+, | 140 | -142 | °C . |
Následující sloučeniny se získají za použití sloučenin II—18 místo sloučeniny II—2.
A A AAAA • A ··
Příklad 1-35 1 H NMR (CDC13) δ
| 28-0,65 | (m, | 4H), | 1,18 (s, | 3H), | |
| b | 48 (s, | 3H), | 1.62 | (d, J = | 7Hz, 3H), |
| b | 15-2)90 | (m, | 3H), | 3,47-4,0 | 3 (m, 3H), |
| b | 10-7,40 | (m, | 5H), | 7,47 (s, | IH), |
| b | 80 (s, | IH), | 9,95 | (bs, IH) | • |
MS (FAB) m/z: 105(bp), 426[M+H]+.
Následující sloučeniny se získají za použití sloučenin 11-19 místo sloučeniny II-2.
MeO
Příklad 1-36 Ή NMR (CDCI3) δ
1.50 (t, J = 7Hz , 3H), 1,25 (s, 3H),
1.51 (s, 3H), 2,05-2,93 (m, 2H), 3,25-3,65 (m, 10H), 3,71 (s, 3H),
6,60-7,40 (m, 6H) MS (FAB) m/z: 121(bp), 444[M+j.
Následující sloučeniny se získají za použití sloučenin 11-20 až 11-24 a II-3O až 11-32 místo sloučeniny II—2.
· 4
| Sloučenina | R9 | n | R7 | R8 |
| 1-37 | p-OMe | 1 | i-Pr | H |
| 1-38 | p-OMe | 1 | c-Pr | H |
| 1-39 | p-OEt | 1 | c-Pr | H |
| 1-40 | p-OTBDMS | 1 | c-Pr ;' | H |
| 1-41 | p-OH | 1 | c-Pr | H |
| 1-42 | p-NMe2 | 1 | c-Pr | H |
| 1-43 | p-OMe | 2 | c-Pr | H |
| 1-44 | m-OMe | 1 | c-Pr | H |
| 1-45 | m,p-(OMe)2 | 2 | c-Pr | H |
| 1-46 | P-NO2 | 1 | c-Pr | H |
| 1-47 | o-Ph | 1 | c-Pr | H |
| 1-48 | m-Ph | 1 | c-Pr | H |
| 1-49 | p-NHMe | 1 | c-Pr | H |
TBDMS: řert-butyldimethylsilyl
Příklad 1-37 »H NMR (CDC13) δ : 1,08-1,32 (m, 9H), 1,47 (s, 3H),
2,28-2,69 (m, 2H), 3,03-3,57 (m, 3H),
3,67 (s, 2H), 3.77 (s, 3H),
6,75-7,35 (m, 4H), 7,45 (s, IH),
8,77 (s, IH),
9,90 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 444[M+H]*, f/t 117-118 ’C .
[α P5 + 10.69 ° (CHCI3)
9999 . r / · ·
- 151 -* ···
99 ♦ · · • · · • · 9 · · ·
9
9 9 9
Příklad 1-38
| H NMR (CDC13 ) δ : 0/2-0.65 (m, 4H), 1,19 (s, 3H), | ||||
| 1,49 | (s, | 3H), | 2,10-2,82 (m, | 3H), |
| 3,64 | (m, | 2H), | 3,68 (s, 2H), | |
| 3,77 | (s, | 3H), | 6,75-7,37 (m, | 4H), |
| 7/2 | (s, | IH), | 8/0 (s, IH), |
9,91 (bs, IH).
| MS | (FAB) m/z: | 121(bp), | 444[M+H]+ | , Yt 103- | -104 | °c · | |
| ta | ]” | -7.53 | ° (CHCI3 | ). | |||
| Pří klad | 1-39 | ||||||
| 1 H | NMR | (CDC13 : | ) δ : 0,35 | -0760 (m, | 4H), 1.19 | (s, | 3H), |
| 1,40 | (t, J = | 7Hz, 3H), | |||||
| 1,50 | (s, 3H), | 2,18-2/0 | (m, | 3H), | |||
| 3,68 | -3.85 (m, | 4H), | |||||
| 4,08 | (q, J = | 7Hz, 2H), | |||||
| 6,78 | -7.39 (m, | 4H), 7,52 | (s, | IH), | |||
| 8/1 | (s, IH), | 9/2 (bs. | IH) , |
MS (FAB) m/z: 107(bp), 456[M+H]+.
Příklad 1-40
H NMR (CDCla) δ : 0,24 (s 1,00 (s
7,75 (s 9/8 (b
MS (El) m/z: 524(bp), 542[M*]
6H), 0,48-0/8 (m, 9H), /20 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2/0-2/0 (m, 3/5-3.71 (m, 4H),
6,80 (d, J = 9Hz, 2H),
7,15 (d, J = 9Hz, 2H),
IH), 8/0 (s, IH),
4H),
IH),
9/8 (bs, IH).
• Φ 9999
152 -ίί··
ΦΦ ΦΦ • Φ · Φ
I Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ
Φ Φ
ΦΦ ΦΦ
Příklad 1-41 ‘Η NMR (CDC13) δ : 0,38-0.51 (m, 4Η), 1,19 (s, 3Η),
1,50 (s, 3Η), 2,33-2,35 (m, IH), 3,64-3.70 (m, 2H),
3,74 (s, 2H), 6,87 (m, 2H),
7,19 (d, J = 7Hz, 2H), 7,59 (s, IH),
8,85 (s, IH), 10,02 (bs, IH).
MS (El) m/z: 108(bp), 427[M*].
| Příklad 1-42 | |||||
| lH NMR (CDC13 | ) δ : 0,38- | 0.58 (m, | 4H), 1,19 | (s, | 3H), |
| 1,50 | (s, 3H), | 2,36-2,.37 | (m, | IH), | |
| 2,96 | (s, 6H), | 3,62-3,69 | (m, | 4H), | |
| 6,76 | (d, J = | 6Hz, 2H), | |||
| 7,20 | (d, J = | 6Hz, 2H), | |||
| 7,58 | (s, IH), | 8,88 (s, | IH), | ||
| 10,01 | (bs, IH | ). | |||
| MS (El) m/z: | 122(bp), 45 | 5[M+]. |
| Pří] | klad 1-43 | ||||||
| H | NMR (CDC13 | ) δ : 0 j36- | •0.53 | (m, 4H), | 1,18 | (s. | 3H), |
| 1,48 | (s, | 3H), 2,32 | -2,37 | (m, | IH), | ||
| 2,70 | (m. | 2H), 2,98 | (m, | 2H), | |||
| 3,62 | (d, | J = 10Hz, | IH), | ||||
| 3,70 | (d, | J = 10Hz, | IH), | ||||
| 6,80 | (d. | J = 9Hz, | 2H), | ||||
| 7,12 | (d, | J = 9Hz, | 2H), | 7,58 | (s, IH), | ||
| 8,81 | (s, | IH), 9,96 | (bs, | IH), | |||
| MS | (El) m/z: | 440(bp), 456[M+ | ]. |
•4 4444 • 4 · * ~ · · ♦ 444 — 153—···· · · ·
4 4 4 4 4
4 4 4 4
4**4444 4 4 44* ·*
4 4
4 4
444 444
4
4 4 4
| Příklad 1-44 | ||
| [α Γ | -9.0 ° (CHCla). | |
| Pří klad | 1-45 | |
| Ή NMR | (CDC13) δ : 0,39-0.56 (m, 4H), 1,26 (s, | 3H), |
| 1,52 (s, 3H), 2,36-2,41 (m, 2,77 (t, J = 8Hz, 2H), 3,03 (t, J = 8Hz, 2H), 3,72 (d, J = 10Hz, IH), 3,74 (d, J = 10Hz, IH), 3,85 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), | IH), | |
| 6,77-6.79 (m, 3H), 7,63 (s, | IH), | |
| 8,86 (s, IH), 10,03 (bs, IH) | • | |
| MS (El) | m/z: 469(bp), 486[M+]. | |
| Příklad | 1-46 | |
| ta ]20 | -9.8° (CHC13). | |
| Příklad | 1-47 | |
| 1 H NMR | (CDCla) δ : 0,37-0,53 (m, 4H), 1,19 (s, | 3H), |
| 1,50 (s, 3H), 2,29-2,34 (m, 3,64 (d, J = 10Hz, IH), 3,69 (d, J = 10Hz, IH), | IH), | |
| 3,79 (s, 2H), 7,25-7,43 (m, 7,58 (s, IH), 8,79 (s, IH), 9,81 (bs, IH). | 9H), | |
| MS (El) | m/z: 470(bp), 488[M+]. | |
| ta ]25 | -2.3 0 (CHCla). | |
| Příklad | 1-48 | |
| Ή NMR | (CDCla) δ : 0,37-0,53 (m, 4H), 1,18 (s, | 3H), |
| 1,49 (s, 3H), 2,33-2,38 (m, | IH), |
- 13 4·-·· • · · · ·· ·· • · · · • · · · • · · · · · ·
| 3,63 (d, J = 10Hz, IH), 3,70 (d, J = ICHz, IH), 3,85 (s, 2H), 7,24-7.61 8,87 (s, IH), 10,08 (bs, | |
| MS (El) m/z: 470(bp), 488[M+ | ]· |
[α ]20 -8.4 ° (CHC13).
(m, 10H), IH).
Příklad 1-49 *H NMR (CDC13
| 35-0.53 (m, | 4H), 1,19 | (s, | 3H) | |
| b | 51 (s, 3H), | 2,34-2,39 | (m, | IH) |
| 2^ | 84 (s, 3H), | 3,62-3,72 | (ra, | 4H) |
| 61 | 59-6.66 (m, | 2H), | ||
| Λ | 14-7.16 (m, | 2H), | ||
| 7I | 58 (s, IH), | 8,88 (s, | IH), | |
| 10 | ,01 (bs, IH) | • |
MS (El) m/z:
440[M+] (bp).
Následující sloučeniny se získají za použití sloučenin 11-25 místo sloučeniny II-2.
Příklad 1-50
1H NMR (CDC13) δ
| H NMR (CDC13) δ : 0,29-0,66 (m, | 4H), | 1 | ,20 | (s, 3H), |
| 1,49 (s, 3H), | 2,09· | -2 | l79 | (m, 3H), |
| 3,59-3,77 (m, | 4H), | 5 | ,90 | (s, 2H), |
99 99
4 · ·· « • · · · ·
A 9 949 449
9 4
444 94 44
- 155 »· ·*«<· ·« ·_ * · · «
944 4 4
4 4 4 4
4 4 9
4999444 99
6,76 (s, 3H), 7,51 (s, IH),
8,79 (s, IH), 9,96 (bs, IH).
MS (El) m/z: 135(bp), 455[M+].
Následující sloučeniny se získají za použití sloučenin 11-26 místo sloučeniny 11-2.
Příklad 1-51 ‘H NMR (CDC13)
MS (FAB) m/z: 141(bp),
| 0,32- | 0,62 | (m, 4H), | 1,12 | (s, | 3H), |
| 1,43 | (s, | 3H), 2,32 | (m, | IH), | |
| 2,84 | (m, | IH), 3,57 | (m, | 2H), | |
| 4,17 | (s, | 2H), 7,32- | •8.02 | (m. | 8H), |
| 8.78 t | (s, | 1H), 9,89 | (bs, | IH) | • |
462[M+H] mp. 185-188°C .
Příklad 1-52
.OH *· » 9 « 9
9 9 9
999 999
9
99 «· ····
156 ϊί·* »« 9 t · 9β
9 ·
9 9 9 · • · 9 ·
99 9 ‘Η NMR (CDC13 ) δ : 1,08-1,33 (m, 2,21-2,66 (m, 4,18 (s, 2H), 8,77 (s, IH),
MS (El) m/z: 141(bp), 463[M+].
9H), 1,45 (s, 3H),
2K), 3,01-3,71 (m, 3H)ř 7,24-8,14 (m, 8H),
9,86 (bs, IH).
Následující sloučeniny se 11-2/ místo sloučeniny II-2.
získají za použití sloučenin
Příklad 1-53
Ή NMR (CDCI3) δ : 0,21-0,61 (m, 4H), 1,16 (s, 3H),
1,46 (s, 3H), 2,01-2,71 (m, 3H), 3,61 (ra, 2H), 3,89 (s, 2H), 7,14-7,91 (m, 8H), 8,76 (s, IH),
9,99 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 141(bp), 462[M+H]+.
Následující sloučeniny se získají za použití sloučenin 11-28 místo sloučeniny II-2.
• · · · · · » · · • · · · • · ·
Příklad 1-54
| Ή NMR | (CDCla | ; ) δ : | 0,39- | 0,55 | (m, 4H), 1,18 | (s, | 3H), |
| 1,48 | (s, | 3H), 2,27-2,32 | (m, | IH), | |||
| 2,96 | (tz | J = 7Hz, 2H), | |||||
| 3,48- | 3,53 | (m, 2H), | |||||
| 3,66 | (d, | J = 10Hz, IH), | |||||
| 3,71 | (d, | J = 10Hz, IH), | |||||
| 3,79 | (s. | 3H), 6,85-6,88 | (m, | 3H), | |||
| 7,19 | (d, | J = 9Hz, 2H), 7 | ,62 | (s, | |||
| 7,72- | 7.75 | (m, IH). | |||||
| MS (El) | m/z: | 428[M+ | ]. |
Následující sloučeniny se ískají za použití sloučenin
11-29 místo sloučeniny II-2.
Příklad 1-55
Ή NMR (CDC13) δ : 0,44-0,54 (m, 1,49 (s, 3H), 2,35-2,65 (m,
4H), 1,20 (s, 3H), 1,85-2,05 (m, 4H),
3H), 3,35-3,55 (m, 2H),
158 • · ···· ·· ·· » · · 9 ► · · · • · · · · · • · • · · ·
3,66 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 7,54 (ε, IH), 8,78 (s, IH), 10,37 (bs, IH).
MS (El) m/z: 113(bp), 432[M+].
[a ]2S -12,7 0 (CHC13 ) .
| s1oučen i na | R9 | n | R7 | R8 |
| 1-56 | p-OMe | 1 | c-Pr | H |
| 1-57 | p-OMe | 1 | i-Pr | H |
Příklad 1-56 [a ]25 +7,2 ° (CHC13 ).
Příklad 1-57 [a ]2S -10,9 ° (CHC13 ) .
Příklad I-5S
Příprava t rans-6-(f eny1acety 1amino i-3.4-di hvdro-2,2-dimet hyl7-nitro-4-(1-pyrrolyl1-2H-l-benzopyran-4-o lu
159
999999 99 9 99 99
99 99 9999
9999 9 9 9 9 99 9
999 9 9 9 999999
9 9 9 9 9 9
999 999 99 999 99 99
6-(Fenvlacetylamino >-3,4-epoxv-3,4-dihvdro-2.2-d imet hy17-nitro-2H-1-benzopyran . (II-2 ) se vnese do ethanolového (10 ml) roztoku 6.9% amoniaku a míchá se v tlakové skleněné zkumavce při teplotě 80 °C po dobu čtvr hodin. Rozpouštědlo se oddestiluje a aminoalkohol (117 g) se získá v podobě hnědého oleje. Aminoalkohol (117 g) se rozpustí v kyselině octové (3 ml), přidá se 2,5-tetrahydrofuran (45 μΐ, 1,1 ekv.) a zahříváním se udržuje na teplotě zpětného toku po dobu dva a půl hodin. Reakční směs se nechá ochladit na teplotu místnosti, přidá se nasycený vodný roztok hydrogenuhliČitanu sodného a reakční směs se extrahuje ethylacetátem. Organické vrstvy se spojí, promyjí se vodou a vysuší se bezvódým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu (za použití jako elučního činidla systému hexan:ethylacetát 2:1), čímž se získá žádaný produkt (50 mg) v podobě oranžových krystalů. Krystaly se překrysta 1uji ze systému ch1oroform/ether, čímž se získá oranžový prášek (39 mg. 29 % teorie) o teplotě tání 174 až 176 ’C,
| ‘H NMR (CDCla) ό : 1,26 | (s, | 3H), 1,51 | (s, 3H), |
| 2,46 | (bs, | 2H), 3,60 | (s, 2H), |
| 3,86 | (d, | J = 10Hz, | IH), |
| 4,86 | (d, | 10Hz, IH), | 6,06-6,27 (m, 2H), |
| 6,49- | 6.69 | (m, 2H), | 7,21 (s, 5H), |
| 7,47 | (s. | IH), 7,86 | (s, IH), |
9,46 (bs, IH). MS (FAB) m/z: 422[M+H]+.
160
4 · · · · • · · • · · · • 4 • 4 44 » 4 4 4 • · 4
444 444
Následující sloučeniny se získají podobným způsobem jako podle příkladu 1-58 za použití sloučeniny 11-5 místo sloučeniny II-2.
| Sloučenina | R9 | n |
| 1-59 | p-OMe | 1 |
| 1-60 | p-OMe | 2 |
| 1-61 | m, p-(OMe)2 | 1 |
Pří klad 1-59
Ή NMR (CDC13) δ : 1,26 (s, 3H), 1,51 (s, 3H),
2,47 (bs, IH), 3,56 (s, 2H), 3,74 (s, 3H),
3.87 (d, J = 10Hz, IH),
4.87 (d, J = 10Hz, IH),
6,02-6.27 (m, 2H),
6,48-7.28 (ro, 6H) , 7,53 (s, IH), 7f92 (s, IH), 9,55 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 452[M+H]*.
Následující sloučeniny se získají podobným způsobem jako podle příkladu I-5S za použití sloučeniny 11-12 místo sloučeniny II-2.
| - 161 - | • ftft · · · · · · · · ft··· · · · · ftft · • ftftft · · ft ······ • ftftftft ftft | |
| Příklad 1-60 | ||
| Ή NMR (CDCla) δ : 1,29 | (s, 3H), 1,54 (s, | 3H), |
| 2,32- | 3.17 (m, 5H), | |
| 3,91 | (d, J = 10Hz, IH), | |
| 4,91 | (d, J = 10Hz, IH), | |
| 6,14- | 6.34 (m, 2H), 6,58 | -6,75 (m, 2H), |
| 7,03- | 7.35 (m, 5H), 7,59 | (S,.1H), |
| 7,90 | (s, IH), 9,54 (bs, | IH). |
MS (FAB) m/z: 96(bp), 436[M+H]*.
Následující sloučeniny se získají podobným způsobem jako podle příkladu 1-58 za použití sloučeniny II—4 místo sloučeniny II —2.
Příklad 1-61
Ή NMR (CDCla) δ : 1,29 (s, 3H), 1y54 (s, 3H),
2,75 (bs, IH), 3,59 (s, 2H),
3,87-4.07 (m, 7H),
4,96 (d, J = 9Hz, IH),
6,17-6.32 (m, 2H), 6,62-6,92 (m, 5H),
7/60 (s, IH), 7.,97 (s, IH),
9,67 (bs, IH).
MS (FAB) m/z: 151(bp), 482[M+H]+.
Farmaceutické prostředky
Příklad 1
Tablety účinná látka 100 g laktóza 240 g krystalický celulózový prášek 580 g kukuřičný škrob 330 g hydroxypropy1ce1u1óza 80 g Vápenatá sůl karboxymethylcelulózy 140 g stearát hořečnatý g
·· ·· • · ·
162 • · · · · · • · · • · · · • · • ·
Shora uvedené složky (celková hmotnost 1500 g) se smísí o sobě známým způsobem a tabletují se za získání 10000 cukrem povlečených tablet, přičemž každá obsahuje 10 ml účinné látky.
Příklad 2
Kaps1e účinná látka 100 g laktóza 400 g krystalický celulózový prášek ' 950 g stearát hořečnatý 50 g celkem 1500 g
Shora uvedené složky (celková hmotnost 1500 g) se smísí o sobě známým způsobem a vnášejí se do želatinových kapslí za získání 10000 kapsí, přičemž každá obsahuje 10 ml účinné látky
Příklad 3
Měkké kapsle účinná látka 100 g PEG 400 444 g triglycerid nasycené mastné kyseliny 1445 g peprmintový olej 1 g polysorbát iq g celkem 2000 g
Shora uvedené složky (celková hmotnost 2000 g) se smísí o sobě známým způsobem a vnášejí se do měkkých želatinových kapslí číslo 3 za získání 10000 kapsí, přičemž každá obsahuje ml účinné látky.
163
ΦΦ ΦΦ·· » · · • · · φ ·· φφ » Φ Φ 4
ΦΦΦ
Φ
Φ Φ
Příklad 4
Mast účinná látka kapalný parafin cet ano 1 bílá vazelina ethylparaban e-methano1 celkem
1,0 g 10,0 g 20,0 g 68,4 g 0,1 g 0.5 g 100,0 g
Shora uvedené složky (celková hmotnost 100 g) se smísí o sobě známým za získání masti obsahující ve 100 gig účinné látky.
Příklad 5 čí pky účinná látka 10 g Witepsol H15* 475g Witepsol W35* 514 g Polysorbat 80 1 g celkem 1000 g * obchodní názeb triglyceridové sloučeniny
Shora uvedené složky (celková hmotnost 1000 g) se smísí za roztavení o sobě známým způsobem a lijí do do forem na čípky. Po vychladnutí se získá 1000 čípků o hmotnosti 1 g, přičemž každý obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad 6
Injekce účinná látka destilovaná voda pro vstřikování
Účinná látka se rozpustí v destilované vodě.
mg 5 ml
99 99
9999
9 9 9 9
9 999 999
9 9
999 99 99
164 9 9 9999 » · ·
99 9 • · ·
Působení sloučenin podle vynálezu na rychlost srdce
Usmrtí se sameček morčete Hertley. Rychle se vyjme srdce a izoluje se pravá arterie ze srdečních komor. Arterie se zavěsí do oigánové lázně obsahující Krebs-Henseleitův roztok provzdušňovany směsí 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého při teplotě 31 °c. Aplikované diastolické napětí je 1 g a vyvinuté napětí se měří isometričky za použití převodníku posunu síly. Preparáty se vyvažují v lázňovém roztoku s nahrazováním roztoku. Po vyvažovači periodě se kumuiastivně přidává isoprotereno1 ke stanovení maximální odezvy. Atrium se.pak promyje a vyvažuje 60 minut s nahrazováním roztoku. Pak se každá sloučenina (10, 30, 100 a 300 uM) kumulatinvě přidává do preparátu. Zaznamenané hodnoty vyjadřují procentově maximální odezvu navozenou předchozím vystavením působení isoprotereno1u. Jak vyplývá z následující tabulky, zkoušené sloučeniny způsobují na koncentraci závislé negativní chronotropní působení. Výsledky jsou uvedeny v tabulce.
| Sloučenina | Změna rychlosti srdce (%) | |||
| 10/zM | 30μΜ | 100 μΜ | 300 μ Μ | |
| 1-2 | -9;8 | -28,1 | -37,9 | -41,2 |
| 1-3 | -13,2 | -21,5 | -31,4 | -41,3 |
| 1-5 | -8,8 | -16,9 | -30, 1 | -44,1 |
| 1-6 | -11,4 | -17,5 | -32,5 | -74,1 |
| 1-7 | -9,8 | -22,9 | -49,7 | -73,9 |
| 1-8 | -10, 1 | -25,6 | -65,9 | -87,6 |
| 1-9 | -8,5 | -14,6 | -25,4 | -65,4 |
| 1-10 | -17,9 | -29,2 | -50,0 | -59,4 |
| 1-11 | -3,9 | -7,9 | -19,1 | -38,2 |
| 1-17 | -8,5 | -11,9 | -14,4 | -19,5 |
| 1-18 | -8,2 | -15,8 | -27,8 | -34,8 |
164a.·· ···· • A • ··* • β A ·Α ··
A · AA AAAA
A A A AAAA
A AAA A A A AAA AAA
A AAAA A A
AAA AAA AA AAA AA AA
Průmyslová využitelnost
Derivát chromanu vhodný pro výrobu farmaceutických prostředků k ošetřování srdeční slabosti.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY'Derivát chromanu obecného vzorce IR5R4R3 (I) kde znamenáR1 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, formylovou skupinou. kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, fenylovou skupinou, která jako taková je sama popřípadě substituována skupinou symbolu R2, nebo je alkoxyskupina substituována formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, která je popři pádě substi tuovaná atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která jako taková je sama popřípadě substituována skupinou symbolu R2, nebo je cykloalkylová skupina substituována formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo znamená nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupí- 166 ·· ···· nu, formamidoskupinu, kyanamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, přičemž tato a 1ky1aminoskupina a di a 1ky1aminoskupina je popřípadě substituována atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou se 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou, nebo znamená alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alky 1 karbony loxyskup inu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylmočovinovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylthiomočovinovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ary1 a 1ky1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, diarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu, ary laiky 1 karbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, arylsulfony 1aminoskupinu, arylalkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylalkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, diarylalky1aminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylalkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonyloxyskupinu, arylalkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylmočovinoskupinu, arylalkylmo9 9 9 9 » A A I » · · «AAA A A «A# ·»<· ··AAA AAA •··« · * • a · · «9 9 9 9- 167R2Rl 9R3 a čovinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylthiomočovinoskupinu, arylalkylthiomočovinoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž arylalkylaminoskupina, diarylalkylaminoskupina, arylkarbonylaminoskup ina, ary1 a 1kylkarbony1aminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, ary 1 a 1kylsu1fony 1aminoskupina, arylaikylaminokarbonylová skupina, díarylaikylaminokarbonyl ová skupina, ary 1 karbony 1ová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, ary laikyloxykarbonylová skupina, arylkarbonyloxyskupina, ary 1alkylkarbonyloxyskupina, arylmocovinoskupina, arylalkylmočovinoskupina, arylthiomočovinoskupina a arylalkylthiomočovinoskupina, kde alkylový podíl má vždy 1 až 6 atomů uhlíku, jsou popřípadě substituovány skupinou symbolu R1 9 atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, atom halogenu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která jako taková je sama popřípadě substituována skupinou symbolu R2, nebo je skupina symbolu R19 substituována formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou,R4 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo hydroxylovou skupinou, nebo R3 a R4 vytvářejí spolu s atomem uhlíku, na který jsou vázány, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku,168Φ· ·Φ·Φ • φ • φφφ φ* • β • · • φφφφ • · φ · ··· φφφ φφ • ·* «φ φφ « φ* β • · · · · • Φ Φ · I ΦΦΦ • φ φ φφφ φφ φφR5 hydroxylovou skupinu nebo a 1ky1 karbony 1oxyskupinu nebo vytváří vazbu spolu se skupinou symbolu R6 ,R6 atom vodíku, nebo vytváří vazbu spolu se skupinou symbolu rs ,R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, alkenylová, alkinylóvá a cyk1oa1ky1ová skupina je popřípadě substituována skupinou symbolu R1 9 , dále znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2 , nebo znamená skupinu obecného vzorce nebo (3(=71 )R10, kde znamená Y1 atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR11, kde znamená R11 atom vodíku, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Z1 atom kyslíku, atom síry nebo skupinu NR13, kde má R13 stejný význam jako R10 a R10 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je popřípadě substituována skupinou symbolu R1 9 , dále znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2, neboR7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-buty1enovou skupinu nebo1,5-penty1enovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2, nebo jsou popřípadě substituovány1699 9 9 9 9 9 ·· »99 · · 9 • · 9 9 9 9 atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, neboR7 a R8 znamená dohromady skupinu obecného vzorce (CH2)xX1(CH2)p kde znamená lap vždy 1, 2 nebo 3, přičemž jejich suma je 3, 4 nebo 5,X1 atom kyslíku, atom síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2, neboR7 a R8 znamená dohromady skupinu obecného vzorce (CH2 )qZ1C(=Y1 ) nebo (CH2)qC(=Y1) kde znamená q 2, 3 nebo 4 a Z1 a Y1 mají shora uvedený význam, neboR7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrrolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, 1,2,3-triazolylovou, 1,2,4-triazo1y1ovou, nebo 1,2,34-tetrazolylovou, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány skupinou symbolu R15, která má stejný význam jako shora charakterizovaná skupina R10, n O nebo celé číslo 1 až 4,X skupinu C=O, CH2, SO2 nebo NR16, kde R16 má stejný význam jako shora charakterizovaná skupina R14,Y skupinu NR17, kde R17 má stejný význam jako shora charakterizovaná skupina R14, v případě, kdy X znamená skupinu C=0, CH2, SO2 a skupinu C=0, jestliže X znamená skupinu NR16, •4 4*4*- 17044 444 4 44 · 4444 444Z chybí nebo znamená skupinu CH2 nebo skupinu NR1s , kdeR18 má stejný význam jako shora charakterizovaná skupina R1 4 ,W skupi nu obecného kde znamenáR9 atom vodíku, atom halogenu. alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu nebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku popřípadě substituovanou atomem halogenu, nebo znamená fenylovou skupinu. která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2 , nebo znamená hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu. formylovou skupinu, formamidovou skupinu,- 171 aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 ,až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonýlovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxylkafbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosu1fonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karboxylovou skupinu nebo arylkarbonylovou skupinu, m celé číslo 1 až 3 aR12 alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho soli.
- 2. Derivát chromanu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde skupina symbolu R1 je na chromanovém jádru v poloze 7 nebo 8, skupina symbolu Z je na chromanovém jádru v poloze 6 a kombinace -X-Y-Z- je -C(O)-NH-, -C(O)-NMe-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-NH-CH2-, -SO2-NH- nebo -NH-C(O)-NH- .
- 3. Derivát chromanu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R3 a R4 vždy alkylovou skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxylovou skupinou.
- 4. Derivát chromanu podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená R5 hydroxylovou skupin# nebo s R6 vytváří vazbu.- 172 • φ φφφφ φφ φφ φφ
- 5. Derivát chromanu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 áž 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dále substituovanou formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou nebo znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou R3 , přičemž R2 znamená atom halogenu, hydroxylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, neboR7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-buty1enovou skupinu nebo1,5-pentylenovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2 shora charakterizovanou, nebo jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alky 1 karbony 1oxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, neboR7 a R8 znamená dohromady skupinu obecného vzorce (CH2)1X1(CH2)p kde znamená 1 a p vždy 1, 2 nebo 3, přičemž jejich suma je 3, 4 skupinu NR14 , kde znamená nebo 5, X1 atom kyslíku, atom síry, R14 atom vodíku, alkylovou skupinu s fenylovou skupinu, která je popřípadě symbolu R2, shora definovanou nebo1 až 4 atomy uhlíku nebo substituována skupinouR7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí1730 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ·0 0 0 0 0 · · · 0 0 · 0 0 0 0 0 · 0 000 0000 0 0 0 0 0 0 0000 000 «0 000 00 00 skupinu pyrrolylovou, pyrazolylovou, imidazolylovou, 1,2,3triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, nebo 1,2,3,4-tetrazolylovou, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány skupinou symbolu R15, která má stejný význam jako skupina symbolu R10.
- 6. Derivát chromanu podle nároku 4 Obecného vzorce I, kde znamená R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, alkinylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku,, přičemž alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která je popři pádě subs t i tuována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dole substituovanou formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou nebo znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, neboR7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylenovou skupinu nebo1,5-pentylenovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2 shora charakterizovanou, nebo jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, neboR7 a R8 znamená dohromady skupinu obecného vzorce (CH2)1X1(CH2)P kde znamená 1 a p vždy 1, 2 nebo 3, přičemž jejich suma je 3, 4 nebo 5, X1 atom kyslíku, atom síry, skupinu NR14, kde znamená174 ······ ·· 9 ·· «·9 9 9 «··· 9 9··9 9 99 9 9 · 9 9 9 9 • ·«· 9 · · ······ • 9 9 9 9 ··9999 999 ·· ··· 9· *·R14 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2, shora definovanou neboR7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrro ly lovou , pyrazolylovou, imidazoly lovou , 1,2,3triazolylovou, 1,2,4-triazolylovou, nebo 1,2,3,4-tetrazolylovou, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány skupinou symbolu R15 , která má stejný význam jako shora uvedeno.
- 7. Derivát chromanu podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo hydroxylovou skupinou, nebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, formamidoskupinu, kyanamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, arylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, diarylaikylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryloxykarbonylovou skupinu, ary laikyloxykarbonylovou ·· ···« ·· * · · · · • · · · · ·175 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu nebo arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
- 8. Derivát chromanu podle nároku 5 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo hydroxylovou skupinou, nebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná' atomem halogenu, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, formamidoskupinu, kyanamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialky 1 aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, arylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, diarylaikylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, a 1ky1 karbony 1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aryloxykarbonylovou skupinu, arylalkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylkarbony laminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu nebo arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
- 9.Derivát chromanu podle nároku 6 obecného vzorce I, «· ····- 176 00 ·» » 0 · 0 » 0 0 0000 000 alkoxykarbonylovou skupinu podílu, aryloxykarbonylovou kde znamená R1 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo hydroxylovou skupinou, nebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nebo znamená cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, formamidoskupinu, kyanamidoskupinu, aminoskupinu, a 1ky1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialky1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu, ary 1 a 1ky1 karbony1aminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylamínokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, ary1 a 1ky1aminokarbonyl skupi nu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, diarylaikylamínokarbonylskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, a 1ky1 karbony 1ovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylovou skupinu, arylalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém skupinu, arylalky1oxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu nebo ary laikylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
- 10. Derivát chromanu podle nároku 7 obecného vzorce I, kde znamená R9 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo znamená hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylo99 99999 99 9 999 99 ·17799 999 9 9 99 9 9 99 999 999 vém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosulfonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu.
- 11. Derivát chromanu podle nároku 8 obecného vzorce I, kde znamená R9 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo znamená hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, aminoskupinu, aikylaminoskupínu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosulfonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu.
- 12. Derivát chromanu podle nároku 9 obecného vzorce I, kde znamená R9 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo znamená hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, aminoskupinu, aikylaminoskupínu s 1 až 6 atomy uhlí99 9900 • ·0 9 001789» 9 9« 90 • · 9 9 9 99 99 9 9 « 9 9 99 999 9 9 · 9999999 9 9 9 9 9 9999 999 99 909 9* 99 ku, dialkylaminoskupinu s 1 az 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosu 1fony 1ovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo karboxylovou skupinu.
- 13. Derivát chromanu podle nároku 10 obecného vzorce I, kde znamená R3 a R4 vždy methylovou skupinu.
- 14. Derivát chromanu podle nároku 11 obecného vzorce I, kde znamená R3 a R4 vždy methylovou skupinu.
- 15. Derivát chromanu podle nároku 12 obecného vzorce I, kde znamená R3 a R4 vždy methylovou skupinu.
- 16. Derivát chromanu podle nároku 15 obecného vzorce I, kde znamená R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, přičemž alkylová a cykloalkylová skupina je popřípadě substituována atomem halogenu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atomy uhlíku, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, dále substituovanou formylovou skupinou, kyanoskupinou nebo nitroskupinou nebo znamená fenylovou skupinu, které je popřípadě substituována atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy1 7 9 ·· ····99 9 999 9 9 9 9 99 9 9 9 99999 9 9 9 9 99 99 9999 9 9 999 9999 9 9 9 9 9 99999999 99 999 99 99 uhlíku, neboR7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-buty1enovou skupinu nebo 1,5-penty1enovou skupinu, které jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylovou skupinou, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2 shora charakterizovanou, nebo jsou popřípadě substituovány atomem halogenu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo a 1ky1 karbony 1oxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, neboR7 a R8 znamená, dohromady skupinu obecného vzorce (CH2 ) 1 X1 (CH2 )P kde znamená 1 a p vždy 1, 2 nebo 3, přičemž jejich suma je 3, 4 nebo 5, X1 atom kyslíku, atom síry, skupinu NR14, kde znamenáR14 atom vodíku, alkylovou skupinu s fenylovou skupinu, která je popřípadě symbolu R2 , shora definovanou nebo1 až 4 atomy uhlíku nebo substituována skupinouR7 a Rs spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrrolylovou, pyrazo1y1ovou, imidazolylovou, přičemž jsou všechny tyto skupiny popřípadě substituovány skupinou, symbolu R15. která má stejný význam jako shora charakterizovaná skupina R10,W znamená skupinu obecného vzorce kde znamená R9 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituována atomem halogenu, nebo znamená fenylovou skupinu, která je popřípadě substituována skupinou symbolu R2 , shora charakterizovanou, nebo znamená, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, form1804« ···· • 4 ♦ 4 ··4 4 ► 4 4 » * * • 4 4 4 *4 44 amidovou skupinu, amínoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, a 1ky1su1fony 1amínoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminokarbony1ovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkoxylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminosulfonylovou skupinu, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo karboxylovou skupinu.
- 17. Derivát chromanu podle nároku 16 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, atom halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, nebo znamená cyk1oa1ky1ovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovou skupinu, karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu, formamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylaminoskupinu, ary1 a 1ky1 karbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, aminokarbonylovou skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, dialkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
- 18. Derivát chromanu podle nároku 17 obecného vzorce I, kde znamená R7 a R8 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku nebo R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylenovou skupinu nebo 1,5-pentylenovou skupinu nebo R7 a R8 znamená dohromady skupinu obecného vzorce (CH2)1X1(CH2)P kde zna44 · 44 444 4 4 4 · 44 * 4 4 · 1O1 4444 44 4 4444 “ ΙΟΙ - 4 4444 44 444 4444 4 4 4 4 4 44444 444 44 444 44 4444 4444 mená l a p vždy 1, 2 nebo 3, přičemž jejich suma je 3, 4 nebo 5, X1 atom kyslíku, atom síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrrolylovou nebo imidazo1ylovou.
- 19. Derivát chromanu podle nároku 18 obecného vzorce I, kde znamená kombinace -X-Y-Z- skupinu -C(O)-NH-, -C(O)-NMe-, nebo -NH-C(O)-NH- .
- 20. Derivát chromanu podle nároku 19 obecného vzorce I, kde znamená R1 atom vodíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovou skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, alkyIkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, ary 1 karbony 1aminoskupinu, arylalkyIkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.
- 21. Derivát chromanu podle nároku 20 obecného vzorce I, kde znamená R1 nitroskupinu nebo kyanoskupinu.
- 22. Derivát chromanu podle nároku 21 obecného vzorce I, kde znamená R7 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 6 atomy uhlíku a R8 atom vodíku nebo R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylenovou skupinu nebo R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrrolylovou.
- 23. Derivát chromanu podle nároku 22 obecného vzorce I, kde znamená R1 nitroskupinu a R7 a R8 spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytvářejí skupinu pyrrolylovou, kombinace -X-Y-Z- skupinu -C(O)-NH- a R9 atom vodíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 azomy uhlíku.• ft ftft·· ft* * ftft ftft ftft· ···· ftftftft — 100— ···· ·· · ···· iOZ *” · ···· ·· ··· ft·· ft ftftftft ftft • ftftft ftftft ftft ftftft ftft ftft
- 24. Derivát chromenu podle nároku 22 obecného vzorce I, kde znamená R1 nitroskupinu a R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-buty1enovou skupinu a R9 atom vodíku, fluoru nebo chloru, methylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu nebo nitroskupinu.
- 25. Derivát chromanu podle nároku 22 obecného vzorce I, kde znamená R1 nitroskupinu a R7 cykloperopylovou skupinu, R8 atom vodíku, R9 atom vodíku, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, fenylovou skupinu, nitroskupinu, hydroxylovou skupinu, methylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo acetamidoskupinu a kombinace -X-Y-Z- znamená skupinu -C(O)-NH~.
- 26. Derivát chromanu podle nároku 22 obecného vzorce I, kde znamená R1 nitroskupinu a R7 methylovou nebo isopropylovou skupinu, R8 atom vodíku a R9 atom vodíku, methoxyskupinu, fenylovou skupinu, nitroskupinu nebo acetamidoskupinu.
- 27. Farmaceutický prostředek, vyznačující se t í m , že obsahuje jako účinnou látku derivát chromanu podle nároku 1 nebo jeho sůl.
- 28. Farmaceutický prostředek pro ošetřování nedostatečnosti srdce, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku derivát chromanu podle nároku 1 nebo jeho sůl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19781996 | 1996-07-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ24499A3 true CZ24499A3 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=16380875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ99244A CZ24499A3 (cs) | 1996-07-26 | 1997-07-25 | Derivát chromanu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6066631A (cs) |
| EP (1) | EP0934296B1 (cs) |
| KR (1) | KR20000023843A (cs) |
| CN (1) | CN1226243A (cs) |
| AT (1) | ATE242230T1 (cs) |
| AU (1) | AU713573B2 (cs) |
| CA (1) | CA2261143A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ24499A3 (cs) |
| DE (1) | DE69722644T2 (cs) |
| HU (1) | HUP9902456A3 (cs) |
| IL (1) | IL128170A0 (cs) |
| LT (1) | LT4578B (cs) |
| NO (1) | NO990265L (cs) |
| NZ (1) | NZ333870A (cs) |
| SK (1) | SK7599A3 (cs) |
| TW (1) | TW491844B (cs) |
| WO (1) | WO1998004542A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA976654B (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HUP9902456A3 (en) * | 1996-07-26 | 2002-04-29 | Nissan Chemical Ind Ltd | Chroman derivatives |
| DE19730989A1 (de) | 1997-07-18 | 1999-01-21 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
| EP1085009B1 (en) * | 1998-06-03 | 2004-11-10 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Indan derivatives |
| HUP0202690A3 (en) * | 1999-09-17 | 2005-02-28 | Nissan Chemical Ind Ltd | Benzopyran derivative having antiarrhytmic activity |
| GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| WO2005037830A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-28 | Wyeth | Piperidinylchromen-6-ylsulfonamide compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| TWI346112B (en) | 2004-02-25 | 2011-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Benzopyran compound |
| GB0412986D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7576212B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
| GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| GB0815782D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815781D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815784D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB201105659D0 (en) | 2011-04-01 | 2011-05-18 | Xention Ltd | Compounds |
| NO3175985T3 (cs) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| CA2862670A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1495526A (en) * | 1974-05-31 | 1977-12-21 | Beecham Group Ltd | Chroman derivatives |
| JPS5657785A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-20 | Beecham Group Ltd | Chromanol derivative* its manufacture and medicinal composition containing it |
| JPS5657786A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-20 | Beecham Group Ltd | Chromanol derivative* its manufacture and medicinal composition containing it |
| DE3064286D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
| ZM7682A1 (en) * | 1981-09-25 | 1983-05-23 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| EP0091748B1 (en) * | 1982-04-08 | 1986-06-18 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| EP0093535B1 (en) * | 1982-04-28 | 1986-12-30 | Beecham Group Plc | Novel chromenes and chromans |
| GB8324547D0 (en) | 1983-09-14 | 1983-10-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
| JP2876712B2 (ja) * | 1989-07-17 | 1999-03-31 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 |
| US5097037A (en) * | 1989-07-17 | 1992-03-17 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds |
| AU648301B2 (en) | 1990-03-21 | 1994-04-21 | Research Corporation Technologies, Inc. | Chiral catalysts and epoxidation reactions catalyzed thereby |
| US5352814A (en) * | 1991-08-30 | 1994-10-04 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Asymmetric epoxidation reaction |
| JPH05301878A (ja) * | 1991-08-30 | 1993-11-16 | Nissan Chem Ind Ltd | 不斉エポキシ化反応 |
| JP3323292B2 (ja) | 1993-07-07 | 2002-09-09 | 日本無線株式会社 | レーダ画像真位置計測装置 |
| EP0669339B1 (en) * | 1994-02-23 | 2001-05-23 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Asymmetric epoxidation process using optically active manganese complexes |
| JP2734457B2 (ja) * | 1994-02-23 | 1998-03-30 | 日産化学工業株式会社 | 不斉エポキシ化反応 |
| WO1997023209A1 (fr) * | 1995-12-25 | 1997-07-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Agent therapeutique contre l'insuffisance cardiaque |
| HUP9902456A3 (en) * | 1996-07-26 | 2002-04-29 | Nissan Chemical Ind Ltd | Chroman derivatives |
-
1997
- 1997-07-25 HU HU9902456A patent/HUP9902456A3/hu unknown
- 1997-07-25 AU AU36349/97A patent/AU713573B2/en not_active Ceased
- 1997-07-25 TW TW086110615A patent/TW491844B/zh active
- 1997-07-25 NZ NZ333870A patent/NZ333870A/xx unknown
- 1997-07-25 ZA ZA9706654A patent/ZA976654B/xx unknown
- 1997-07-25 AT AT97933023T patent/ATE242230T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 CN CN97196736A patent/CN1226243A/zh active Pending
- 1997-07-25 WO PCT/JP1997/002583 patent/WO1998004542A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-07-25 CA CA002261143A patent/CA2261143A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-25 SK SK75-99A patent/SK7599A3/sk unknown
- 1997-07-25 CZ CZ99244A patent/CZ24499A3/cs unknown
- 1997-07-25 DE DE69722644T patent/DE69722644T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 EP EP97933023A patent/EP0934296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 IL IL12817097A patent/IL128170A0/xx unknown
-
1999
- 1999-01-18 KR KR1019997000359A patent/KR20000023843A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-19 US US09/232,645 patent/US6066631A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-21 NO NO990265A patent/NO990265L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-02-23 LT LT99-017A patent/LT4578B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUP9902456A3 (en) | 2002-04-29 |
| SK7599A3 (en) | 1999-07-12 |
| HUP9902456A2 (hu) | 2001-05-28 |
| WO1998004542A1 (en) | 1998-02-05 |
| US6066631A (en) | 2000-05-23 |
| CN1226243A (zh) | 1999-08-18 |
| NO990265L (no) | 1999-03-25 |
| EP0934296B1 (en) | 2003-06-04 |
| TW491844B (en) | 2002-06-21 |
| ZA976654B (en) | 1998-02-10 |
| DE69722644T2 (de) | 2004-05-06 |
| CA2261143A1 (en) | 1998-02-05 |
| ATE242230T1 (de) | 2003-06-15 |
| AU713573B2 (en) | 1999-12-02 |
| NZ333870A (en) | 2000-08-25 |
| IL128170A0 (en) | 1999-11-30 |
| NO990265D0 (no) | 1999-01-21 |
| AU3634997A (en) | 1998-02-20 |
| KR20000023843A (ko) | 2000-04-25 |
| LT99017A (en) | 1999-07-26 |
| LT4578B (lt) | 1999-11-25 |
| DE69722644D1 (de) | 2003-07-10 |
| EP0934296A1 (en) | 1999-08-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE60217147T2 (de) | Lactamderivate zur verwendung als humane 11cby rezeptorantagonisten | |
| CZ24499A3 (cs) | Derivát chromanu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| AU2005278962C1 (en) | Isoindolin-1-one derivatives | |
| SK2242004A3 (en) | Quinoline compound | |
| KR19980039641A (ko) | 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법 | |
| JO2425B1 (en) | Method for manufacturing vinyl acetate acid derivatives | |
| US20060287321A1 (en) | Novel Lactam Derivatives | |
| TW589305B (en) | 4-aminobenzopyran derivatives | |
| HU186523B (en) | Process for producing quinoline derivatives | |
| WO2000012492A1 (en) | Benzoxazine derivatives | |
| US5498628A (en) | Naphthamide derivatives | |
| US4914104A (en) | Imidazo [1,5-a]pyrimidine derivatives and process for their preparation | |
| IE902676A1 (en) | Chroman derivatives | |
| SK288112B6 (sk) | Benzopyran compound and pharmaceutical composition comprising it | |
| US4771047A (en) | Benzazepine derivatives | |
| JP4129601B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
| US5440036A (en) | 1,4-benzoxazine derivatives | |
| JPH05202054A (ja) | アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類 | |
| JP2021519759A (ja) | ２−シアノピリミジン−４−イル カルバメート誘導体もしくはウレア誘導体またはその塩及びそれを含む医薬組成物 | |
| US4374067A (en) | Intermediates for the preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins and methods for preparing the intermediates | |
| US6486178B1 (en) | Indane derivatives | |
| JPH09235227A (ja) | 心不全治療薬 | |
| US4461728A (en) | Preparation of 4-phenyl-1,3-benzodiazepins | |
| JP2000355577A (ja) | インダン誘導体 | |
| CN1019390B (zh) | 戊二酰亚胺抗焦虑及抗高血压化合物的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |