SK7599A3 - Chroman derivatives and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents
Chroman derivatives and pharmaceutical composition containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- SK7599A3 SK7599A3 SK75-99A SK7599A SK7599A3 SK 7599 A3 SK7599 A3 SK 7599A3 SK 7599 A SK7599 A SK 7599A SK 7599 A3 SK7599 A3 SK 7599A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- optionally substituted
- carbon atoms
- hydroxyl
- Prior art date
Links
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical class C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 72
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 51
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 41
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- -1 cyano, formyl Chemical group 0.000 claims description 324
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 309
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 181
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 120
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 117
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 105
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 54
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 45
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 39
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 39
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 35
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical class [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 25
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005125 aryl alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 9
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 8
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea group Chemical group NC(=O)N XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005093 alkyl carbonyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 115
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 111
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 97
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 90
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 59
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 37
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- 150000001843 chromanes Chemical class 0.000 description 21
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- 125000004672 ethylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 15
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 14
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 14
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 14
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 9
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 9
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 8
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 8
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- WEYDYKHFODVPIK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylurea Chemical compound COC1=CC=C(CNC(N)=O)C=C1 WEYDYKHFODVPIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000638 benzylaminocarbonyl group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)NC(=O)* 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 5
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 5
- RYOCWONLFFPYMN-UHFFFAOYSA-N tert-butylthiourea Chemical compound CC(C)(C)NC(N)=S RYOCWONLFFPYMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 4
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 4
- SQKIZTPMVWJSLG-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-yl)-2-phenylacetamide Chemical compound C1=C2C3OC3C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 SQKIZTPMVWJSLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QKLSFAVXZOMRGP-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C3OC3C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 QKLSFAVXZOMRGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZGROZVHFENRYAI-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-7-nitrochromen-6-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C=CC(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 ZGROZVHFENRYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JSPQBFOFUCKECH-UHFFFAOYSA-N (3-amino-2,2-dimethyl-7-nitrochromen-6-yl)-(4-hydroxyphenyl)methanone Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)C=2C(=CC3=C(C=C(C(O3)(C)C)N)C=2)[N+](=O)[O-])C=C1 JSPQBFOFUCKECH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RECCURWJDVZHIH-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(Cl)C=C1 RECCURWJDVZHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)thiourea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=S)C=C1 SRYLJBWDZZMDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OMQAQIYAMSIFEK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-7-nitrochromen-6-amine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(N)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 OMQAQIYAMSIFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GMEGXJPUFRVCPX-UHFFFAOYSA-N butylthiourea Chemical compound CCCCNC(N)=S GMEGXJPUFRVCPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000022900 cardiac muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 2
- GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N epibromohydrin Chemical compound BrCC1CO1 GKIPXFAANLTWBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006735 epoxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 125000006260 ethylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 2
- LMYQWQCDUHNQLF-UHFFFAOYSA-N hexylthiourea Chemical compound CCCCCCNC(N)=S LMYQWQCDUHNQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUVJQIPDVWOVNP-UHFFFAOYSA-N hexylurea Chemical compound CCCCCCNC(N)=O JUVJQIPDVWOVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- DTXJMMCSCCMLLB-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromo-4-hydroxy-2,2-dimethyl-7-nitro-3,4-dihydrochromen-6-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(O)C(Br)C(C)(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 DTXJMMCSCCMLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006252 n-propylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- MONRWRVYLOHUFA-UHFFFAOYSA-N pentylurea Chemical compound CCCCCNC(N)=O MONRWRVYLOHUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- XRRRAGZCAVAWEE-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)methylurea Chemical compound CC1=CC=CC=C1CNC(N)=O XRRRAGZCAVAWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLSVCHHBHKGCSQ-UHFFFAOYSA-N (2-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(N)=O BLSVCHHBHKGCSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJZQYKWORLVIIF-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)methylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=C(Cl)C=C1 KJZQYKWORLVIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVEFWRUIYOXUGG-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(Cl)C=C1 XVEFWRUIYOXUGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFMJROANUIRGBS-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(C#N)C=C1 LFMJROANUIRGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFRZTMXDWOXIO-UHFFFAOYSA-N (4-cyanophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(C#N)C=C1 YLFRZTMXDWOXIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISIFPVOJHJASJW-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)methylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 ISIFPVOJHJASJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRWKXKNZRVALNZ-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C(F)C=C1 BRWKXKNZRVALNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQZBVVPYTDHTIP-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1 IQZBVVPYTDHTIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGUKYDVWVXRPKK-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)urea Chemical compound COC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 PGUKYDVWVXRPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWQOSUOSPHUYTM-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methylurea Chemical compound CC1=CC=C(CNC(N)=O)C=C1 CWQOSUOSPHUYTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMSHKWHLXNDUST-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)urea Chemical compound CC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 DMSHKWHLXNDUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPIVWQBEIBMEOI-UHFFFAOYSA-N (4-methylsulfanylphenyl)urea Chemical compound CSC1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 NPIVWQBEIBMEOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMUKXYWDBWHQBL-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methylthiourea Chemical compound NC(=S)NCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MMUKXYWDBWHQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLYAANPIHFKKMQ-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)thiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BLYAANPIHFKKMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXXTVGKSGJADFU-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)urea Chemical compound NC(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 LXXTVGKSGJADFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis($l^{1}-oxidanyl)ethene Chemical group [O]C([O])=C ILFIRBGRMCGNOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 1-(2H-benzotriazol-5-yl)-3-methyl-8-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carbonyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-2,4-dione Chemical compound CN1C(=O)N(c2ccc3n[nH]nc3c2)C2(CCN(CC2)C(=O)c2cnc(NCc3cccc(OC(F)(F)F)c3)nc2)C1=O YIWGJFPJRAEKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBZERKDGUOLBE-UHFFFAOYSA-N 1-oxido-2-phenylpyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 MZBZERKDGUOLBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- WROPMDUJGWMIFK-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-amine Chemical compound CC1(C)OC2=CC([N+]([O-])=O)=C(N)C=C2C2C1O2 WROPMDUJGWMIFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTEJBMQXKFTAJI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropylthiourea Chemical compound CC(C)(C)CNC(N)=S BTEJBMQXKFTAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTNMUWVPABAFRL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropylurea Chemical compound CC(C)(C)CNC(N)=O XTNMUWVPABAFRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWHUNCOQKBNKR-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutan-2-ylurea Chemical compound CC(C)C(C)(C)NC(N)=O MRWHUNCOQKBNKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 2,6-di-tert-butylpyridine Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=CC(C(C)(C)C)=N1 UWKQJZCTQGMHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethylamino)phenyl]acetic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=C(CC(O)=O)C=C1 KQGHTOZUPICELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical class NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCRARVMZPCWNM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2,2-dimethyl-7-nitrochromen-6-yl)acetamide Chemical compound [O-][N+](=O)C1=C(NC(=O)CCl)C=C2C=CC(C)(C)OC2=C1 OQCRARVMZPCWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYVNTUOOQQICLA-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ylthiourea Chemical compound CCC(C)(C)NC(N)=S WYVNTUOOQQICLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVUWGANMOQIFHZ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbutan-2-ylurea Chemical compound CCC(C)(C)NC(N)=O OVUWGANMOQIFHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGTMILHZLXZRGF-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropylthiourea Chemical compound CC(C)CNC(N)=S RGTMILHZLXZRGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANRFNSRGCDLCS-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-2-ylurea Chemical compound CC(C)(C)C(C)NC(N)=O CANRFNSRGCDLCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSPHEIRDIXSNAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutylthiourea Chemical compound CC(C)(C)CCNC(N)=S CSPHEIRDIXSNAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUCPQMWUBBCJQN-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutylurea Chemical compound CC(C)(C)CCNC(N)=O IUCPQMWUBBCJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N ANTU Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=S)N)=CC=CC2=C1 PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- DTFBYUNKTKRVOE-UHFFFAOYSA-N CCC(C=C1)=CC=C1OC.I Chemical compound CCC(C=C1)=CC=C1OC.I DTFBYUNKTKRVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006414 CCl Chemical group ClC* 0.000 description 1
- 101100434846 Caenorhabditis elegans lap-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026914 Congenital cardiac disease Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N Ethylurea Chemical compound CCNC(N)=O RYECOJGRJDOGPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- POXAIQSXNOEQGM-UHFFFAOYSA-N Isopropylthioharnstoff Natural products CC(C)NC(N)=S POXAIQSXNOEQGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 101100216020 Mus musculus Anpep gene Proteins 0.000 description 1
- KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N N-Methylthiourea Chemical compound CNC(N)=S KQJQICVXLJTWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N N-ethylthiourea Chemical compound CCNC(N)=S GMEHFXXZSWDEDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N N-methylthiourea Natural products CNC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N N-phenylthiourea Chemical compound NC(=S)NC1=CC=CC=C1 FULZLIGZKMKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- UHGKYJXJYJWDAM-UHFFFAOYSA-N Propylthiourea Chemical compound CCCNC(N)=S UHGKYJXJYJWDAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N benzylurea Chemical compound NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 RJNJWHFSKNJCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- WFDOLCYFWRFQEG-UHFFFAOYSA-N butan-2-ylthiourea Chemical compound CCC(C)NC(N)=S WFDOLCYFWRFQEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBRSBDUOPJQVMP-UHFFFAOYSA-N butan-2-ylurea Chemical compound CCC(C)NC(N)=O CBRSBDUOPJQVMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N butylurea Chemical compound CCCCNC(N)=O CNWSQCLBDWYLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 210000005242 cardiac chamber Anatomy 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N ethanol;hexane Chemical compound CCO.CCCCCC GCFHZZWXZLABBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000010247 heart contraction Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SREODFDYYHHVNY-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ylthiourea Chemical compound CCCCC(C)NC(N)=S SREODFDYYHHVNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYMUIXDPMCIPKU-UHFFFAOYSA-N hexan-2-ylurea Chemical compound CCCCC(C)NC(N)=O CYMUIXDPMCIPKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002697 manganese compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N methylurea Chemical compound [14CH3]NC(N)=O XGEGHDBEHXKFPX-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- OGUSVMMCBOFCIO-UHFFFAOYSA-N n-(2,2-dimethyl-5-nitro-1a,7b-dihydrooxireno[2,3-c]chromen-6-yl)acetamide Chemical compound C12OC2C(C)(C)OC2=C1C=C(NC(=O)C)C([N+]([O-])=O)=C2 OGUSVMMCBOFCIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N n-[5-[9-[4-(methanesulfonamido)phenyl]-2-oxobenzo[h][1,6]naphthyridin-1-yl]-2-methylphenyl]prop-2-enamide Chemical compound C1=C(NC(=O)C=C)C(C)=CC=C1N1C(=O)C=CC2=C1C1=CC(C=3C=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=3)=CC=C1N=C2 SFMJNHNUOVADRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002004 n-butylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ASDUTYZHLDZCEG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylmethylthiourea Chemical compound C1=CC=C2C(CNC(=S)N)=CC=CC2=C1 ASDUTYZHLDZCEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylurea Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=O)N)=CC=CC2=C1 FVSUYFWWFUVGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXMFTOMEDWLAD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylmethylthiourea Chemical compound C1=CC=CC2=CC(CNC(=S)N)=CC=C21 VOXMFTOMEDWLAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACLZYRNSDLQOIA-UHFFFAOYSA-N o-tolylthiourea Chemical compound CC1=CC=CC=C1NC(N)=S ACLZYRNSDLQOIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- KIYXXKTUEPCNLC-UHFFFAOYSA-N pentylthiourea Chemical compound CCCCCNC(N)=S KIYXXKTUEPCNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006678 phenoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006247 phenyl propyl amino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940051841 polyoxyethylene ether Drugs 0.000 description 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N potassium oxide Chemical compound [O-2].[K+].[K+] CHWRSCGUEQEHOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001950 potassium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N propylurea Chemical compound CCCNC(N)=O ZQZJKHIIQFPZCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical class C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 125000006253 t-butylcarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(C(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N tert-butylurea Chemical compound CC(C)(C)NC(N)=O JLEHSYHLHLHPAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073455 tetraethylammonium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M tetraethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC LRGJRHZIDJQFCL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKEOXUSOEGMVTL-UHFFFAOYSA-N trimethyl-$l^{3}-bromane Chemical compound CBr(C)C BKEOXUSOEGMVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/68—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with nitrogen atoms directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
- C07D311/70—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4 with two hydrocarbon radicals attached in position 2 and elements other than carbon and hydrogen in position 6
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Coloring (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka chrománových derivátov majúcich bradykardiálnu účinnosť, ktoré sú vhodné na ošetrovanie srdcovej nedostatočnosti cicavcov vrátane ludí a farmaceutických prostriedkov, ktoré ich obsahujú.
Doterajší stav techniky
Japonská vyložená prihláška vynálezu číslo Sho 51-1477, japonská vyložená prihláška vynálezu číslo Sho 56-57785, japonská vyložená prihláška vynálezu číslo Sho 56-57786 a európsky patentový spis číslo EP-A 15743 sa týkajú derivátov benzopyránu, ktoré sú vhodné na ošetrovanie vysokého krvného tlaku. V japonskej vyloženej prihláške vynálezu číslo Hei 5-1059 sa opisujú deriváty benzopyránu, ktoré sú vhodné na ošetrovanie peptického vredu. Z literatúry však nie je známa možnosť použitia derivátov benzopyránu na ošetrovanie patologickej nedostatočnosti srdca.
Nedostatočnosť srdca je stav nedostatočnej funkcie srdca, čo je ochorenie založené na potlačení kontrakcie srdcových svalov. Na ošetrovanie tohto stavu sa klinicky používajú liečivá posilňujúce kontrakcie srdcového svalu. Problémom týchto liečiv je však, že sa energia srdcového svalu nadbytočné spotrebováva vzrastom srdcovej rýchlosti na základe zvýšenia srdcovej frekvencie a sú teda problémy, ktoré je nutné riešiť s ohľadom na účinky k zlepšeniu zotavovania pri dlhodobom podaní týchto liečiv. Je preto žiadúce vyvinúť účinnú látku, ktorá by znižovala spotrebu energie srdcového svalu znížením srdcovej frekvencie.
Výsledkom intenzívnej štúdie chrománových derivátov je objavenie zlúčeniny podľa vynálezu, ktorá má silné bradykardiálne pôsobenie a je užitočná ako liečivo na ošetrovanie nedostatočnosti srdca.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je derivát chrománu všeobecného vzorca I
kde znamená
atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, alebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou sa 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, fenylovou skupinou, ktorá ako taká je sama prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, alebo je alkoxyskupina substituovaná formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou sa 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou,
alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, ktorá ako taká je sama prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, alebo je cykloalkylová skupina substituovaná formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, alebo znamená nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, formamidoskupinu, kyánamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, diaľky laminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, pričom táto alkylaminoskupina a dialkylaminoskupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, alebo znamená alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylmočovinovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkyltiomočovinovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, diarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, arylsulfonylaminoskupinu, arylalkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, diarylalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6
R19 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, arylkarbonylovú skupinu, arylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxykarbonylovú skupinu, arylalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonyloxyskupinu, arylalkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylmočovinoskupinu, arylalkylmočovinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryltiomočovinoskupínu, arylalkyltiomočovinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom arylalkylaminoskupina, diarylalkylaminoskupina, aryl karbonylaminoskupina, arylalkylkarbonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, arylalkylsulfonylaminoskupina, arylalkylaminokarbonylová skupina, diarylalkylaminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylkarbonyloxyskupina, arylalkylkarbonyloxyskupina, arylmočovinoskupina, arylalkylmočovinoskupina, aryltiomočovinoskupina a arylalkyltiomočovinoskupina, kde alkylový podiel má vždy 1 až 6 atómov uhlíka, sú prípadne substituované
Ί Q skupinou symbolu R atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá ako taká je sama prípadne substituon vaná skupinou symbolu R , alebo je skupina symbolu
R19 substituovaná formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou,
R3 a R4 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxylovou skupinou, alebo R3 a R4 vytvárajú spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,
R5 hydroxylovú skupinu alebo alkylkarbonyloxyskupinu alebo vytvára väzbu spolu so skupinou symbolu R6,
R6 atóm vodíka, alebo vytvára väzbu spolu so skupinou symbolu R5,
R7 a R8 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná skupinou symbolu R19, ďalej znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, alebo znamená skupinu všeobecného vzorca C(=Y1)Z1R10 alebo C(=Y1)R10, kde znamená Y1 atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR11, 11, kde znamená R atóm vodíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Z1 atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR , kde má R rovnaký význam ako R10 a R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná skupinou symbolu RF9, ďalej znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, alebo
R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylénovú skupinu alebo
1,5-pentylénovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná n
skupinou symbolu R , alebo sú pripadne substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alebo
R7 a R8 znamená dohromady skupinu všeobecného vzorca (CH2)ixl(CH2)p kde znamená lap vždy 1, 2 alebo 3, pričom ich suma je 3, 4 alebo 5,
X1 atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá , T je pripadne substituovaná skupinou symbolu R , alebo
R7 a R8 znamená dohromady skupinu všeobecného vzorca (CH2) Z1C(=Y1) alebo (CH2) C(=Y1) kde znamená q 2, 3 alebo 4 a Z a Y majú hore uvedený význam, alebo
R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú, pyrazolylovú, imidazolylovú, 1,2,3triazolylovú, 1,2,4-triazolylovú, alebo 1,2,3,4-tetrazolylóvú, pričom sú všetky tieto skupiny prípadne substituované skupinou symbolu R15, ktorá má rovnaký výΊ A znám ako hore charakterizovaná skupina R , n 0 alebo celé číslo 1 až 4,
X skupinu C=0, CH2, S02 alebo NR16, kde R16 má rovnaký význam ako hore charakterizovaná skupina R14,
skupinu NR17, kde R17 má rovnaký význam ako hore charakterizovaná skupina R14, v prípade, keď X znamená skupinu C=0, CH2, S02 a skupinu C=0, keď X znamená skupinu NR16, chýba alebo znamená skupinu CH2 alebo skupinu NR18, kde R18 má rovnaký význam ako hore charakterizovaná skupina skupinu všeobecného vzorca
kde znamená
R9 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo
znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, alebo znamená hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, formamidovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminosulfonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, karboxylovú skupinu alebo arylkarbonylovou skupinu, m celé číslo 1 až 3 a
R12 alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,
a jeho soli.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu silne znižujú rýchlosť srdca a sú užitočné pri zlepšovaní srdcovej funkcie a môžu sa preto používať ako liečivá na ošetrovanie nedostatočnosti srdca.
Jednotlivé skupiny a významy vo všeobecnom vzorci I sú teraz bližšie objasnené:
Symbol n znamená normálny, symbol i znamená izo, symbol s znamená sekundárny, symbol t znamená terciárny, symbol c znamená cyklo, symbol o znamená orto, symbol m” znamená metá, symbol p znamená para.
Atómom halogénu sa rozumie atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu. S výhodou je ním rozumie atóm fluóru, chlóru alebo brómu.
Alkylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumie príkladne skupina metylová, etylová, n-propylová, i-propylová, n-butylová, i-butylová, s-butylová a t-butylová, 1-pentylová, 2-pentylová, 3-pentylová, i-pentylová, neopentylová, 2,2-dimetylpropylová, 1-hexylová, 2-hexylová, 3-hexylová, 1-metyln-pentylová, 1,1,2-trimetyl-n-propylová, 1,2,2-trimetyl-n-propylová, 3,3-dimetyl-n-butylová, trifluórmetylová, trifluóretylová, pentafluóretylová, kyanometylová a hydroxymetylová skupina. Ako výhodné sa uvádzajú skupina metylová, etylová, n-propylová, i-propylová a n-butylová skupina.
Alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumie príkladne metoxyskupina, trifluórmetoxyskupina, etoxyskupina, npropoxyskupina, i-propoxyskupina, n-butoxyskupina, i-butoxyskupina, s-butoxyskupina, t-butoxyskupina, 1-pentyloxyskupina, 2-pentyloxyskupina, 3-pentyloxyskupina, i-pentyloxyskupina, neopentyloxyskupina, 2,2-dimetylpropoxyskupina, 1-hexyloxyskupina, 2-hexyloxyskupina, 3-hexyloxyskupina, 1-metyl-n-pentyloxyskupina, 1,1,2-trimetyl-n-propoxyskupina, 1,2,2-trimetyln-propoxyskupina, 3,3-dimetyl-n-butoxyskupina. Ako výhodné sa uvádzajú metoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina a ipropoxyskupina.
Arylovou skupinou sa rozumie príkladne skupina fenylová, bifenylylová, naftylová, antrylová a fenantrylová skupina.
Ako výhodné sa uvádzajú skupina fenylová, bifenylylová a naftylová skupina.
Cykloalkylovou skupinou s 3 až 6 atómami uhlíka sa rozumie príkladne skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová a cyklooktylová skupina. Ako výhodné sa uvádzajú skupina cyklopropylová, cyklobutylová a cyklohexylová skupina.
Alkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumie príkladne metylaminoskupina, etylaminoskupina, n-propylaminoskupina, i-propylaminoskupina, c-propylaminoskupina, n-butylaminoskupina, i-butylaminoskupina, s-butylaminoskupina, t-butylaminoskupina, c-butylaminoskupina, 1-pentylaminoskupina,
2-pentylaminoskupina, 3-pentylaminoskupina,i-pentylaminoskupina, neopentylaminoskupina, t-pentylaminoskupina, c-pentylaminoskupina, 1-hexylaminoskupina, 2-hexylaminoskupina, 3hexylaminoskupina, c-hexylaminoskupiria, 1-metyl-n-pentylaminoskupina, 1,1,2-trimetyl-n-ppropylaminoskupina, 1,2,2-trimetyln-propylaminoskupina, 3,3-dimetyl-n-butylaminoskupina. Ako výhodné sa uvádzajú metylaminoskupina, etylaminoskupina, n-propylaminoskupina, i-propylaminoskupina a n-butylaminoskupina.
Dialkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele sa rozumie príkladne dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, di-n-propylaminoskupina, di-i-propylaminoskupina, di-c-propylaminoskupina, di-n-butylaminoskupina, di-i-butylaminoskupina, di-s-butylaminoskupina, di-tbutylaminoskupina, di-c-butylaminoskupina, di-l-pentylaminoskupina, di-2-pentylaminoskupina, di-3-pentylaminoskupina, di-i-pentylaminoskupina, di-neopentylaminoskupina, di-tpentylaminoskupina, di-c-pentylaminoskupina, di-l-hexylaminoskupina, di-2-hexylaminoskupina, di-3-hexylaminoskupina, di-c-hexylaminoskupina, di-(1-metyl-n-pentyl)aminoskupina, di-(l,1,2-trimetyl-n-propyl)aminoskupina, di11 (1,2,2-trimetyl-n-propyl)aminoskupina, di-(3,3-di-metyln-butyl)aminoskupina, metyl(etyl)aminoskupina, metyl-(npropyl)aminoskupina, metyl(i-propyl)aminoskupina, metyl-(cpropyl)aminoskupina, metyl(n-butyl)aminoskupina, metyl(ibutyl)aminoskupina, metyl(s-butyl)aminoskupina, metyl-(tbutyl)aminoskupina, metyl(c-butyl)aminoskupina, etyl(npropyl)aminoskupina, etyl(i-propyl)aminoskupina, etyl(cpropyl)aminoskupina, etyl(n-butyl)aminoskupina, etyl(ibutyl)aminoskupina, etyl(s-butyl)aminoskupina, etyl(tbutyl)aminoskupina, etyl(c-butyl)aminoskupina, n-propyl(i-propyl)aminoskupina, n-propyl(c-propyl)aminoskupina, n-
propy1(n-butyl)aminoskupina, n-propyl(i-butyl)aminoskupina, n-propyl(s-butyl)aminoskupina, n-propyl(t-butyl)aminoskupina, n-propyl(c-butyl)aminoskupina, i-propyl(c-propyl)aminoskupina, i-propyl(n-butyl)aminoskupina, i-propyl(i-butyl)amino skupina, i-propyl(s-butyl)aminoskupina, i-propyl(t-butyl)aminoskupina, i-propyl(c-butyl)aminoskupina, c-propyl(nbutyl)aminoskupina, c-propyl(i-butyl)aminoskupina, c-propyl (s-butyl)aminoskupina, c-propyl(t-butyl)aminoskupina, cpropyl(c-butyl)aminoskupina, n-butyl(s-butyl)aminoskupina, n-butyl(c-butyl)aminoskupina, i-butyl(t-butyl)aminoskupina, s-butyl(t-butyl)aminoskupina, t-butyl(c-butyl)aminoskupina.
-butyl(i-butyl)aminoskupina, n-butyl(t-butyl)aminoskupina, i-butyl(s-butyl)aminoskupina, i-butyl(c-butyl)aminoskupina, s-butyl(c-butyl)aminoskupina, Ako výhodné sa uvádzajú dimetylaminoskupina, dietylaminoskupina, di-n-propylaminoskupina, di-i-propylaminoskupina a di-n-butylaminoskupina.
Arylalkylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne benzylaminoskupina, o-metylbenzylaminoskupina, m-metylbenzylaminoskupina, p-metylbenzylaminoskupina, o-chlórbenzylaminoskupina, m-chlórbenzylaminoskupina, p-chlórbenzylaminoskupina, o-fluórbenzylaminoskupina, m-fluórbenzylaminoskupina, p-fluórbenzylaminoskupina, o-metoxybenzylaminoskupina, m-metoxybenzylaminoskupina, p-metoxy12
benzylaminoskupina, p-nitrobenzylaminoskupina, p-kyánbenzylaminoskupina, fenetylaminoskupina, o-metylfenetylaminoskupina, m-metylfenetylaminoskupina, p-metylfenetylaminoskupina, ochlórfenetylaminoskupina, m-chlórfenetylaminoskupina, p-chlórfenetylaminoskupina, o-fluórfenetylaminoskupina, m-fluórfenetylaminoskupina , p-fluórfenetylaminoskupina, o-metoxyfenetylaminoskupina , m-metoxyfenetylaminoskupina, p-metoxyfenetylaminoskupina , nitrofenetylaminoskupina, kyanofenetylaminoskupina, fenylpropylaminoskupina, fenylbutylaminoskupina, fenylpentylaminoskupina, fenylhexylaminoskupina, naftylaminoskupina, bifenylylaminoskupina, antrylaminoskupina a fenantrylaminoskupina. Ako výhodné sa uvádzajú benzylaminoskupina, p-metylbenzylaminoskupina, fenetylaminoskupina, p-metoxyfenetylaminoskupina a fenylpropylaminoskupina.
Alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne metylkarbonylaminoskupina, etylkarbonylaminoskupina, n-propylkarbonylaminoskupina, i-propylkarbonylaminoskupina, n-butylkarbonylaminoskupina, i-butylkarbonylaminoskupina, s-butylkarbonylaminoskupina, t-butylkar bonylaminoskupina, 1-pentylkarbonylaminoskupina, 2-pentylkarbonylaminoskupina, 3-pentylkarbonylaminoskupina, i-pentylkarbonylaminoskupina, neopentylkarbonylaminoskupina, t-pentylkar bonylaminoskupina, 1-hexylkarbonylaminoskupina, 2-hexylkarbo nylaminoskupina, 3-hexylkarbonylaminoskupina. Ako výhodné sa
uvádzajú metylkarbonylaminoskupina, etylkarbonylaminoskupina, n-propylkarbonylaminoskupina, i-propylkarbonylaminoskupina a n-butylkarbonylaminoskupina.
Arylkarbonylaminoskupinou sa rozumie príkladne benzoylaminoskupina, 1-naftylkarbonylaminoskupina, 2-naftylkarbonylaminoskupina, o-metylbenzoylaminoskupina, m-metylbenzoylaminoskupina, p-metylbenzoylaminoskupina, o-chlórbenzoylaminoskupina, m-chlórbenzoylaminoskupina, p-chlórbenzoylaminoskupina, ofluórbenzoylaminoskupina, m-fluórbenzoylaminoskupina, p-fluór benzoylaminoskupina, o-metoxybenzoylaminoskupina, m-metoxybenzoylaminoskupina, p-metoxybenzoylaminoskupina, p-nitrobenzoylaminoskupina, p-kyánbenzoylaminoskupina, p-fenylbenzoylaminoskupina. Ako výhodné sa uvádzajú benzoylaminoskupina a p-fluórbenzoylaminoskupina.
Arylalkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne fenylacetylaminoskupina, o-metylfenylacetylaminoskupina, m-metylfenylacetylaminoskupina, p-metylfenylacetylaminoskupina, o-chlórfenylacetylaminoskupina, m-chlórfenylacetylaminoskupina, p-chlórfenylacetylaminoskupina, o-fluórfenylacetylaminoskupina, m-fluórfenylacetylaminoskupina, p-fluórfenylacetylaminoskupina, ometoxyfenylacetylaminoskupina, m-metoxyfenylacetylaminoskupina, p-metoxyfenylacetylaminoskupina, p-nitrofenylacetylaminoskupina, p-kyanofenylacetylaminoskupina, 2-fenyletylkarbonylaminoskupina, 3-fenyletylkarbonylaminoskupina, 4-fenylbutylkarbonylaminoskupina, 5-fenylpentylkarbonylaminoskupina a 6-fenylhexylkarbonylaminoskupina. Ako výhodné sa uvádzajú fenylacetylaminoskupina a 2-fenyletylkarbonylaminoskupina.
Alkylsulfonylaminoskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne metylsulfonylaminoskupina, etylsulfonylaminoskupina, n-propylsulfonylaminoskupina, i-propylsulfonylaminoskupina, n-butylfulfonylaminoskupina, i-butyl-
sulfonylaminoskupina, s-butylsulfonylaminoskupina, t-butylsul fonylaminoskupina, 1-pentylsulfonylaminoskupina, 2-pentylsulfonylaminoskupina, 3-pentylsulfonylaminoskupina, i-pentylsulfonylaminoskupina, neopentylsulfonylaminoskupina, t-pentylsul fonylaminoskupina, 1-hexylsulfonylaminoskupina, 2-hexylsulfo nylaminoskupina, 3-hexylsulfonylaminoskupina. Ako výhodné sa uvádzajú metylsulfonylaminoskupina, etylsulfonylaminoskupina, n-propylsulfonylaminoskupina i-propylsulfonylaminoskupina a nbutylsulfonylaminoskupina.
Arylsulfonylaminoskupinou sa rozumie príkladne benzénsulfonylaminoskupina a p-toluénsulfonylaminoskupina.
Alkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumie príkladne skupina metylaminokarbonylová, etylaminokarbonylová, n-propylaminokarbonylová, i-propylaminokarbonylová, n-butylaminokarbonylová, i-butylaminokarbonylová, s-butylaminokarbonylová, t-butylaminokarbonylová, 1-pentylaminokarbonylová,
2- pentylaminokarbonylová, 3-pentylaminokarbonylová, i-pentylaminokarbonylová, neopentylaminokarbonylová, t-pentylaminokarbonylová, 1-hexylaminokarbonylová, 2-hexylaminokarbonylová a
3- hexylaminokarbonylová skupina. Ako výhodné sa uvázajú skupina metylaminokarbonylová, etylaminokarbonylová, n-propylaminokarbonylová, i-propylaminokarbonylová a n-butylaminokarbonylová skupina.
Dialkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka sa rozumie príkladne skupina dimetylaminokarbonylová, dietylaminokarbonylová, di-n-propylaminokarbonylová, di-i-propylaminokarbonylová, di-c-propylaminokarbonylová, di-n-butylaminokarbonylová, di-i-butylaminokarbonylová, di-s-butylaminokarbonylová, di-t-butylaminokarbonylová, di-c-butylaminokarbonylová, di-l-pentylaminokarbonylová, di-2-pentylaminokarbonylová, diI
3-pentylaminokarbonylová, di-i-pentylaminokarbonylová, dineopentylaminokarbonylová, di-t-pentylaminokarbonylová, di-cpentylaminokarbonylová, di-l-hexylaminokarbonylová, di-2-hexylaminokarbonylová a di-3-hexylaminokarbonylová skupina. Ako výhodné sa uvádzajú skupina dimetylaminokarbonylová, diétylaminokarbonylová, di-n-propylaminokarbonylová, di-i-propylaminokarbonylová di-c-propylaminokarbonylová a di-n-butylaminokarbonylová skupina.
Arylalkylaminokarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne skupina benzylaminokarbonylová, o-metylbenzylaminokarbonylová, m-metyl15 p-metylbenzylaminokarbonylová, m-chlórbenzylaminokarbonylová, o-fluórbenzylaminokarbonylová, p-fluórbenzylaminokarbonylová, o-chlórp-chlórm-fluóro-metbenzylaminokarbonylová, benzylaminokarbonylová, benzylaminokarbonylová, benzylaminokarbonylová, oxybenzylaminokarbonylová, m-metoxybenzylaminokarbonylová, pmetoxybenzylaminokarbonylová, p-nitroxybenzylaminokarbonylová, p-kyanobenzylaminokarbonylová, fenetylaminokarbonylová, pmetylfenetylaminokarbonylová, p-chlórfenetylaminokarbonylová, p-kyanofenetylaminokarbonylová, 3-fenylpropylaminokarbonylová,
4-fenylbutylaminokarbonylová, 5-fenylpentylaminokarbonylová a 6-fenylhexylaminokarbonylová skupina. Ako výhodné sa uvádzajú skupina benzylaminokarbonylová, p-metylbenzylaminokarbonylová, p-chlórbenzylaminokarbonylová, p-fluórbenzylaminokarbonylová a fenetylaminokarbonylová skupina.
Alkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne skupina metylkarbonylová, etylkarbónylová, n-propylkarbonylová, i-propylkarboriylová, nbutylkarbonylová, i-butylkarbonylová, s-butylkarbonylová a tbutylkarbonylová, 1-pentylkarbonylová, 2-pentylkarbonylová, 3pentylkarbonylová, i-pentylkarbonylová, neopentylkarbonylová, t-pentylkarbonylová, 1-hexylkarbonylová, 2-hexylkarbonylová, 3-hexylkarbonylová skupina. Ako výhodné sa uvádzajú skupina metylkarbonylová, etylkarbonylová, n-propylkarbonylová, ipropylkarbonylová a n-butylkarbonylová skupina.
sa rozumie príkladne skupina p-t-butylbenzoylová, p-metoxyp-nitrobenzoylová a p-kyanobenArylkarbonylovou skupinou benzoylová, p-metylbenzoylová, benzoylová, p-chlórbenzoylová, zoylová skupina. Ako výhodné sa uvádzajú skupina benzoylová, p-nitrobenzoylová a p-kyanobenzoylová skupina.
Arylalkylkarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne skupina fenylacetylová, p-metylfenylacetylová, p-t-butylfenylacetylová, p-met oxyfenylacetylová, p-chlórfenylacetylová, p-nitrofenylacetylová, p-kyanofenylacetylová, p-fenetylkarbonylová, 3-fenylpropylová, 4-fenylbutylová, 5-fenylpentylová a 6-fenylhexylová skupina. Ako výhodné sa uvádzajú fenylacetylová a fenetylkarbonylová skupina.
Alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, n-propoxykarbonylová, i-propoxykarbonylová, n-butoxykarbonylová, i-butoxykarbonylová, s-butoxykarbonylová a t-butoxykarbonylová, 1-pentyloxykarbonylová, 2-pentyloxykarbonylová, 3-pentyloxykarbonylová, i-pentyloxykarbonylová, neopentyloxykarbonylová, t-pentyloxykarbonylová, 1-hexyloxykarbonylová, 2-hexyloxykarbonylová, 3-hexyloxykarbonylová skupina. Ako výhodné sa uvádzajú skupina metoxykarbonylová, etoxykarbonylová, n-propoxykarbonylová, i-propoxylkarbonylová, n-butoxykarbonylová, i-butoxykarbonylová, s-butoxykarbonylová a t-butoxykarbonylová skupina.
Aryloxykarbonylovou skupinou sa rozumie príkladne skupina fenoxykarbonylová, o-metylfenoxykarbonylová, p-metylfenoxykarbonylová, p-chlórfenoxykarbonylová, p-fluórfenoxykarbonylová, p-metoxyfenoxykarbonylová, p-nitrofenoxykarbonylová, p-kyanofenoxykarbonylová, 1-naftoxykarbonylová a 2-naftoxykarbonylová skupina.
Arylalkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne skupina benzyloxykarbonylová, o-metylbenzyloxykarbonylová, p-metylbenzyloxykarbonylová, p-chlórbenzyloxykarbonylová, p-fluórbenzyloxykarbonylová, p-metoxybenzyloxykarbonylová, p-nitroxybenzyloxykarbonylová, p-kyanobenzyloxykarbonylová, 1-naftyloxymetylkarbonylová, 2-naftyloxymetylkarbonylová a pyridylmetyloxykarbonylová skupina.
Alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne skupina metylkarbonyloxyskupina, etylkarbonyloxyskupina, n-propylkarbonyloxyskupina, i-propylkarbonyloxyskupina, n-butylkarbonyloxyskupina, ibutylkarbonyloxyskupina, s-butylkarbonyloxyskupina, a t-butylkarbonyloxyskupina, 1-pentylkarbonyloxyskupina, 2-pentylkarbonyloxyskupina, 3-pentylkarbonyloxyskupina, i-pentylkarbonyloxyskupina, neopentylkarbonyloxyskupina, t-pentylkarbonyloxyskupina, 1-hexylkarbonyloxyskupina, 2-hexylkarbonyloxyskupina, 3-hexylkarbonyloxyskupina, 1-metyl-n-pentylkarbonyloxyskupina, 1,1,2-trimetyl-n-propylkarbonyloxyskupina, 1,2,2trimetyl-n-propylkarbonylxyskupina a 3,3-dimetyl-n-butylkarbonyloxyskupina. Ako výhodné sa uvádzajú metylkarbonyloxyskupina, etylkarbonylxyskupina, n-propylkarbonyloxyskupina, i-propylkarbonyloxyskupina , n-butylkarbonyloxyskupina a t-butylkarbonyloxyskupina.
Arylkarbonyloxyskupinou sa rozumie príkladne benzoyloxyskupina, o-metylbenzoyloxyskupina, p-metylbenzoyloxyskupina, p-chlórbenzoyloxyskupina, p-fluórbenzoyloxyskupina, p-metoxybenzoyloxyskupina, p-nitrobenzoyloxyskupina, p-kyánbenzoyloxyskupina, 1-naftylkarbonyloxyskupina a 2-naftylkarbonyloxyskupina.
Arylalkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne benzylkarbonyloxyskupina, o-metylbenzylkarbonyloxyskupina, p-metylbenzylkarbonyloxyskupina, p-chlórbenzylkarbonyloxyskupina, p-fluórbenzylkarbonyloxyskupina, p-metoxybenzylkarbonyloxyskupina, p-nitrobenzylkarbonyloxyskupina, p-kyanobenzylkarbonyloxyskupina, 1-naftyloxymetylkarbonyloxyskupina, 2-naftyloxymetylkarbonyloxyskupina a pyridylmetyloxykarbonyloxyskupina.
Alkylmočovinovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne skupina metylmočovinová, etylmočovinová, n-propylmočovinová, i-propylmočovinová, n-butylmočovinová, i-butylmočovinová, s-butylmočovinová, t-butylmočovinová, 1-pentylmočovinová, 2-pentylmočovinová, 3-pentylmočovinová, i-pentylmočovinová, neopentylmočovinová, t-pentylmočovinová, 1-hexylmočovinová, 2-hexylmočovinová, 3-hexylmočovinová, 1-metyl-n-pentylmočovinová, 1,1,2-trimetyl-n-propylmočovinová, 1,2,2-trimetyl-n-propylmočovinová a 3,3-dimetyln-butylmočovinová skupina.
Arylmočovinovou skupinou sa rozumie príkladne skupina fény lmočovinová, o-metylfenylmočovinová, p-metylfenylmočovinová, p-chlórfenylmočovinová, p-fluórfenylmočovinová, p-metoxyfenylmočovinová, p-nitrofenylmočovinová, p-kyanofenylmočovinová, 1-naftylmočovinová a 2-naftylmočovinová skupina.
Arylalkylmočovinovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne skupina benzylmočovinóvá, o-metylbenzylmočovinová, p-metylbenzylmočovinová, p-chlórbenzylmočovinová, p-fluórbenzylmočovinová, p-metoxybenzylmočovinová, p-nitrobenzylmočovinová, p-kyanobenzylmočovinová, 1-naftylmetylmočovinová, 2-naftylmetylmočovinová a pyridylmetylmočovinová skupina.
Alkyltiomočovinovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne skupina metyltiomočovinová, etyltiomočovinová, n-propyltiomočovinová, i-propyltiomočovinová, n-butyltiomočovinová, i-butyltiomočovinová, s-butyltiomočovinová, t-butyltiomočovinová, 1-pentyltiomočovinová, 2-pentyltiomočovinová, 3-pentyltiomočovinová, i-pentyltiomočovinová, neopentyltiomočovinová, t-pentyltiomočovinová, 1-hexyltiomočovinová, 2-hexyltiomočovinová, 3-hexyltiomočovinová, 1-metyl-n-pentyltiomočovinová, 1,1,2-trimetyl-npropyltiomočovinová, 1,2,2-trimetyl-n-propyltiomočovinová a 3,3-dimetyl-n-butyltiomočovinová skupina.
Aryltiomočovinovou skupinou sa rozumie príkladne skupina fenyltiomočovinová, o-metylfenyltiomočovinová, p-metyltiofenylmočovinová, p-chlórfenyltiomočovinová, p-fluórfenyltiomočovinová , p-metoxyfenyltiomočovinová, p-nitrofenyltiomočovinová, p-kyanofenyltiomočovinová, 1-naftyltiomočovinová a 2-naftyltiomočovinová skupina.
Arylalkyltiomočovinovou skupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele sa rozumie príkladne skupina benzyltiomočovinová, o-metylbenzyltiomočovinová, p-metylbenzyltiomočovinová, p-chlórbenzyltiomočovinová, p-fluórbenzyltiomočovinová, p-metoxybenzyltiomočovinová, p-nitrobenzyltiomočovinová, pkyanobenzyltiomočovinová, 1-naftylmetyltiomočovinová, 2-naftylmetyltiomočovinová a pyridylmetyltiomočovinová skupina.
Ako výhodné zlúčeniny, ktoré sa môžu používať podlá vynálezu, sa uvádzajú nasledujúce zlúčeniny:
(D
Chrománové deriváty alebo ich soli všeobecného vzorca I, kde skupina symbolu R1 je na chrománovom jadre v polohe 7 alebo 8, skupina symbolu Z je na chrománovom jadre v polohe 6 a kombinácia -X-Y-Z- je -C(O)-NH-, -C(O)-NMe-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-NH-CH2-, -SO2-NH- alebo -NH-C(O)-NH- .
<2)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (1), kde znamená R3 a R4 vždy alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxylovou skupinou.
(3)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (2), kde znamená R5 hydroxylovú skupinu alebo s R6 vytvára väzbu.
(4)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (1), kde znamená R a R° na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ďalej substituovanou formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo
R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylénovú skupinu alebo
1,5-pentylénovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2 hore charakterizovanou, alebo sú prípadne substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alebo
R7 a R8 znamená dohromady skupinu všeobecného vzorca (CH2)jX1(CH2)p kde znamená lap vždy 1, 2 alebo 3, pričom ich suma je 3, 4 alebo 5, X1 atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou n
symbolu R , hore definovanou alebo
R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvá.rajú skupinu pyrolylovú, pyrazolylovú, imidazolylovú, 1,2,3triazolylovú, 1,2,4-triazolylovú, alebo 1,2,3,4-tetrazolylovú, pričom sú všetky tieto skupiny prípadne substituované skupinou symbolu R15, ktorá má rovnaký význam ako hore cha* . 1 Π rakterizovana skupina R .
(5)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (3), kde znamená R7 a R8 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dole substituovanou formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo
R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylénovú skupinu alebo 1,5-pentylénovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2 hore charakterizovanou, alebo sú prípadne substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alebo
R7 a R8 znamená dohromady skupinu všeobecného vzorca (CH2)1X1(CH2 )p kde znamená lap vždy 1, 2 alebo 3, pričom ich suma je 3, 4 alebo 5, X1 atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fénylovu skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R , hore definovanou alebo
R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú, pyrazolylovú, imidazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,2,4-triazolylovú, alebo 1,2,3,4-tetrazolylovú, pričom sú všetky tieto skupiny prípadne substituované skupinou symbolu R15, ktorá má rovnaký význam ako hore charakterizovaná 1 Ω skupina Rx .
(6)
Chrománové deriváty alebo ich soli podľa odseku (1), kde znamená R1 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxylovou skupinou, alebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, formamidoskupinu, kyánamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupínu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, arylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, diarylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylovú skupinu, arylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxykarbonylovú skupinu, arylalkyloxykarbonylovú skupinu š 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu alebo arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele.
(7)
Chrománové deriváty alebo ich soli podľa odseku (4), kde znamená R1 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxylovou skupinou, alebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, formamidoskupinu, kyánamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, arylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, diarylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylovú skupinu, arylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxykarbonylovú skupinu, arylalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu alebo arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele.
(8)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (5), kde znamená R1 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxylovou skupinou, alebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, formamidoskupinu, kyánamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, arylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, diarylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka ’ v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylovú skupinu, arylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxykarbonylovú skupinu, arylalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu alebo arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele.
(9)
Chrománové deriváty alebo ich soli podľa odseku (6), kde znamená R9 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminosulfonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karboxylovú skupinu.
(10)
Chrománové deriváty alebo ich soli podľa odseku (7), kde znamená R9 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminosulfonylovú skupinu, alkyl sulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karboxylovú skupinu.
(11)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (8), kde znamená R9 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovou skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminosulfonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karboxylovú skupinu.
(12)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (9), kde znamená R3 a R4 vždy metylovú skupinu.
(13)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (10), kde znamená R3 a R4 vždy metylovú skupinu. 14 (14)
Chrománové deriváty kde znamená R3 a R4 vždy alebo ich soli podlá odseku (11), metylovú skupinu.
(15)
Chrománové deriváty alebo ich soli podľa odseku (14), kde znamená R a R na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová a cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, ďalej substituovanou formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituována atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo
R7, a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylénovú skupinu alebo
1,5-pentylénovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovou skúpin nou, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R hore charakterizovanou, alebo sú prípadne substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alebo
R7 a R8 znamená dohromady skupinu všeobecného vzorca (CH2)1X1(CH2)p kde znamená lap vždy 1, 2 alebo 3, pričom ich suma je 3, 4 alebo 5, X1 atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, hore definovanou alebo
R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú, pyrazolylovú, imidazolylovú, pričom sú všetky tieto skupiny prípadne substituované skupinou symbolu R15, ktorá má rovnaký význam ako hore charakterizovaná skupina R·’·8,
W znamená skupinu všeobecného vzorca
kde znamená R9 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, hore charakterizovanou, alebo znamená hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, formamidovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminosulfonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo karboxylovú skupinu.
(16)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (15), kde znamená R1 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, formamidoskupinu, amino skupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele.
(17)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (16), kde znamená R7 a R8 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo R a R znamena spolu dohromady 1,4-butylénovú skupinu alebo 1,5-pentylénovú skupinu alebo R7 a R8 znamená dohromady skupinu všeobecného vzorca (CH2)jX1(CH2)p kde znamená lap vždy 1, 2 alebo 3, pričom ich suma je 3, 4 alebo 5, X atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú alebo imidazolylovú.
(18)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (17), kde znamená kombinácia -X-Y-Z- skupinu -C(O)-NH-, -c(o)-NMe-, alebo -NH-C(O)-NH- .
(19)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (18), kde znamená R1 atóm vodíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele.
(20)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (19), kde znamená R1 nitroskupinu alebo kyanoskupinu.
(21)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (20), kde znamená R7 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a R8 atóm vodíka alebo R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylénovú skupinu alebo R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú.
(22)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (21), kde znamená R1 nitroskupinu a R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú, kombinácia -X-Y-Z- skupinu -C(O)-NH- a R9 atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
(23)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (21),
Ί 7 Q kde znamená R nitroskupinu a R a R° znamená spolu dohromady
1,4-butylénovú skupinu a R9 atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, metylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo nitroskupinu .
(24)
Chrománové deriváty alebo ich soli podlá odseku (21), 17 R kde znamena R nitroskupinu a R' cyklopropylovu skupinu, R° atóm vodíka, R9 atóm vodíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, fenylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu alebo acetamidoskupinu a kombinácia -X-Y-Z- znamená skupinu -C(O)-NH-.
(25)
Chrománové deriváty alebo ich soli podľa odseku (21), kde znamená R1 nitroskupinu a R7 metylovú alebo izopropylovú skupinu, R8 atóm vodíka a R9 atóm vodíka, metoxyskupinu, fenylovú skupinu, nitroskupinu alebo acetamidoskupinu.
Bez zámeru na akékoľvek obmedzenie sú d'alej uvedené príkladné zlúčeniny, ktoré vykazujú účinnosť podľa vynálezu a môžu sa preto použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu. V tabuľkách uvedené symboly majú nasledujúci význam:
bond väzba
| Me | metylová skupina |
| Et | etylová skupina |
| ” Pr | propylová skupina |
| Bu | butylová skupina |
| Ac | acetylová skupina (COCH3) |
| II _ II | väzba |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| H | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CHz),- | 1 | CO | NH | ||
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | CH2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| c2f5 | Me | Me | bond | Me | H | Ί | CO | NH | ||
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CHah- | 1 | CO | NH | ||
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH^- | 1 | CO | NH | ||
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(CHa),- | 3 | CO | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH^- | 1 | CO | NH | ||
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CHa),- | 1 | ch2 | NH | ||
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CHzh- | 1 | CO | NH | |||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | CO | NH | ||
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | CO | NH | ||
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | ||
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | CO | NH | |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - |
XI Lr4 __R’R3
| R1 | R3 | R4 | R5 | R5 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| H | Me | Me | OH | H | “(CH2)4- | 1. | CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | “(CH2)4. | 1 | CO | NH | ||
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | CH2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | ~(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| c2f5 | Me | Me | bond | Me H | 1 | CO | NH | |||
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| OCF3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| c-Pr | Me | Me | OH | H | (CH2)4-. | 3 | CO | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| OH | Me | Me | OH | H | ’(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | |||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | (CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | CO | NH | ||
| nh2 | Me | Me | OAc | H | (CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 4 | CO | NH | ||
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | ||
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me H | 1 | CO | NH | ||
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | CO | NH | |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| H | Me | Me | OH | H | (CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(ch2)4. | 1 | CO | NH | ||
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CF3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4. | 2 | CO | NH | CH2 | |
| CH2CF3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| c2f5 | Me | Me | bond | Me H | 1 | CO | NH | |||
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CN | Me | Me | OH | H | (θΗ2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CHO | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | (CH2)4- | 1 | CO | NH | |||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ΝΗ | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | CO | NH | ||
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| N'HCOMé | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| conh2 | Me | Me | OH | H | -<ch2)4- | 4 | CO | NH | ||
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | ||
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me H | 1 | CO | NH | ||
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | CO | NH | |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | (CH2)4- | 1 | CO | NH |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | x | Y | Z |
| H | Me | Me | OH | H | <CH2)4’ | 1 | CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -<ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ch2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- | ?1 | CO | NH | ||
| c2f5 | Me | • Me | bond | Me | H | 1 | CO | NH | ||
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| OH | Me | Me | OH | H | -(ch2)4. | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | |||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | ΝΗ | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | CO | NH | ||
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHCOMe | Me | Me . | OH | H | ’(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| conh2 | Me | Me | OH | H | -<ch2)4- | 4 | CO | NH | ||
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 3 | CO | NH | ||
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | CO | NH | |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - |
γ-λ RVR? N 6 Ο\^(°Η2)η~Χ_Υ“Ζγχ/Λ^Η5 R1JX^0XR3
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ch2 | |
| CH2CF3 | Et | Me | OH | H | -(ch2)4-. | 1 | CO | NH | ||
| c2f5 | Me | Me | bond | Me H ' | 1 | CO | NH | |||
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -<ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 3 | CO | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | |||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | CO | NH | ||
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CONH2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | CO | NH | ||
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | ||
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 2 | CO | NH | ||
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me H | 1 | CO | NH | ||
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | CO | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | x | Y | Z |
| H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 . | CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ch2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(ch2)4- | ’Ί | CO | NH | ||
| θ2^5 | Me | Me | bond | Me | H | 1 | CO | NH | ||
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| OCF3 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | . -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 3 | CO | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | |||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | CO | NH | ||
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | CO | NH | ||
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | ||
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 2 | CO | NH | ||
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | CO | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R5 | R7 | R8 | n | x | Y | Z |
| H | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - | |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(ch,),- | 1 | CO | NH | ||
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH,),- | 2 | CO | NH | CH, | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| c2f5 | Me | Me | bond | Me H | 1 | CO | NH | |||
| • OMe | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 2 | CO | NH | ||
| ocf3 | Me | Me | OH | H | (CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 3 | CO | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | CH, | NH | ||
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH,),- | 1 | CO | NH | |||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | (CH,),- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | CO | NH | ||
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| NHMe | Me | Me | OAc | H | (CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2),- | 1 | CO | NH | CH, | |
| NHSO,Me | Me | Me | OH | H | “(CH2),- | 1 | CO | NH | ||
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(ch2),- | 4 | CO | NH | ||
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(ch2),- | 3 | CO | NH | ||
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(ch2),- | 2 | CO | NH | ||
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO,Me | Me | Me | OH | H | Me H | 1 | CO | NH | ||
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | CO | NH | |
| CO,CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | x | Y | Z |
| H | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | .CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | (ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 . | CO | NH | |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | •ch2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| c2f5 | Me | Me | bond | Me H | 1 | CO | NH | |||
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| OCF3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| C'Pr | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 3 | co | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4· | 1 | CO | NH | ||
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| OH | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1. | CO | NH | |||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | CO | NH | ||
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | ~(gh2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | CO | NH | ||
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | ||
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | Me | . Me | OH | H | Me H | 1 | CO | NH | ||
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | CO | NH’ | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - |
| Η | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - |
| F | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | - |
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | Me | OH | H | Et H | 1 | CO | NH | |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | CH2 |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- v | 1 | CO | NH | |
| c2f5 | Me | Me | bond | Me H | 1 | CO | NH | ||
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | |
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 3 | CO | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | |
| CHO | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | ch2 | NH | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | CO | NH | |
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CH2 | NH | ch2 |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | CO | NH | |
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | |
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | |
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ch2 |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | |
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | CO | NH | |
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | |
| COMe | Me | Me | OH | H | Et H | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me H | 1 | CO | NH | |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac H | 1 | CO | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 . | .. CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ch2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- | Ί | CO | NH | ||
| c2f5 | Me | Me | bond | Me | H | 1 | CO | NH | ||
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| OCF3 | Me | Me | OH | H | (CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| c-Pr | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CHO | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| OH | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | |||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | CO | NH | ||
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 4 | CO | NH | ||
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 3 | CO | NH | ||
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | CO | NH | - |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| F | Me | Me | OH | H | (ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Br | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| Me | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| cf3 | Me | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ch2 | |
| ch2cf3 | Et | Me | OH | H | -(CH2)4- | • 1 | CO | NH | ||
| c2f5 | Me | Me | bond | Me | H | Ί | CO | NH | ||
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| c-Pr | Me | Me | OH | H | (CH2)4- | 3 | CO | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | CO | NH | ||
| OH | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CH2OH | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | |||
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | CO | NH | ||
| nh2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHMe | Me | Me | OAc | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NMe2 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| conh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | CO | NH | ||
| CONHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | ||
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | CO | NH | ||
| COMe | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | |
| CO2Ph | Me | Me | OAc | H | Ac | H | 1 | CO | NH | |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | - |
| Η | Et | Et | OH | H | *(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| F | Me | Me | OH | H | Et H 1 | CO | NH | |
| Br | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 2 | CO | NH | |
| Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| cf3 | Me | Me | OH | H | -(CH,),- 2> | CO | NH | |
| ch2cf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- i | CO | NH | |
| c2f5 | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | ch2 |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| CHgOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | CH2 | NH | |
| c-Pr | Me | Me | OAč | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | NH | CO | NH |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| CHO | Me | Me | OH | H | Et H 1 | CO | NH | |
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| OH | n-Bu | n-Bu | OH | H | Me H 1 | CO | NH | |
| ch2oh | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 2 | CO | NH | |
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 3 | CO | NH | |
| NHCN | Me | Me | OAc | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| nh2 | Me | Me | OH | H | c-Pr H 1 | CO | NH | |
| NHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 4 | CO | NH | |
| NMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | NH | CO | NH |
| NHCOMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | ch2 | NH | CH2 |
| conh2 | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| CONHMe | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | n-Bu H 1 | CO | NH | |
| COMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | |
| CO2Ph | Me | Me | bond | -(CH2)4- 1 | CO | NH | ||
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- 1 | CO | NH | - |
| / V 0 | RVR? |
| fy^-s-a | i.R5 ς |
| \---/ | | 1 i Tr4 |
| R1 |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 R8 | n |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 0 |
| no2 | Me | Me | bond | -(ch2)4- | x 1 | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et H | 3 |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr H | 4 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)3- | 1 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(^2)5· | 1 |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 0 |
| CN | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 |
| GN | Me | Me | OH | H | Et H | 3 |
| CN | Me | Me | OH | H | i-Pr H | 4 |
| NO2 | -(CH2)2- | OH | H | -(CHs),- | 1 | |
| no2 | -(CH2)3- | OH | H | -(CH2)4- | 1 | |
| no2 | -(ch2)4- | OH | H | -(CH2)4- | 1 | |
| no2 | -(CH2)5- | OH | H | -(CH2)4- | 1 | |
| no2 | Et | Et | OH | H | c-Pr H | 0 |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH,),- | 1 |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- | 2 |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH,),- | 3 |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- | 4 |
| CN | Et | Et | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| NO2 | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(ch2)4- | 1 |
| CN | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| NO2 | i-Pr | i-Pr | OH | H | -(CH,),- | 1 |
| CN | i-Pr | i-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| NO2 | n-Bu | n-Bu | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| no2 | i-Bu | i-Bu | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| no2 | t-Bu | t-Bu | OH | H | 1 | |
| no2 | n-Pe | n-Pe | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| no2 | n-Hexn-Hex | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | .2? | CO | NH | ch2 | |
| F | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | ; co | NH | ch2 | |
| Br | Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | ch2 |
| Me | Et | Et | OH | H | -(CHjh- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| cf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4-„, | 1 | CO | NH | - | |
| ch2cf3 | Me | Me | bond | -(CHz)4- | 1 | CO | NH | ch2 | ||
| c2f5 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| ocf3 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | |
| CH2OMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CH2 | NH | ||
| c-Pr | Me | Me | OH | H | n-Pr H | 1 | ch2 | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| CHO | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 1 | ch2 | NH | ||
| CO2H | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| OH | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ||
| CH2OH | Me | Me | OH | H | c-Pr H | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| NHCHO | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | ch2 | NH | ch2 | |
| NHCN | Me | Me | OH | H | n-Bu H | 2 | ch2 | NH | ch2 | |
| nh2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 | ch2 | NH | ch2 | |
| NHMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | ch2 | NH | ch2 | |
| NMe2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | SO2 | NH | ||
| NHCOMe | Et | Et | OH | H | -(ch2)4- | 1 | SO2 | NH | ||
| NHSO2Me | Me | Me | OH | H | Ac | H | 1 | so2 | NH | |
| conh2 | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | so2 | NH | |||
| CONHMe | Me | Me | OAc | H | -(ch2)4. | 1 | so2 | NH | ||
| CONMe2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | so2 | NH | - | |
| COMe | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| CO2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| CO2CH2Ph | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH |
| H | OH | H |
| F | OH | H |
| Br | bond | |
| Me | OH | H |
| cf3 | OH | H |
| ch2cf3 | OH | H |
| c2f5 | OH | H |
| OMe | OH | H |
| ocf3 | OH | H |
| CH2OMe | OH | H |
| c-Pr | OH | H |
| no2 | OH | H |
| CN | OH | H |
| CHO | OH | H |
| CO2H | OH | H |
| OH | OH | H |
| CH2OH | OH | H |
| NHCHO | OH | H |
| NHCN | OH | H |
| nh2 | bond | |
| NHMe | bond | |
| NMe2 | OH | H |
| NHCOMe | OH | H |
| NHSO2Me | OH | H |
| CONH2 | OH | H |
| CONHMe | OH | H |
| CONMe2 | OH | H |
| COMe | OH | H |
| CO2Me | OH | H |
| CO2Ph | OH | H |
| CO2CH2Ph OH | H |
ΗΗ
PhΗ
ΜθΗ
EtΗ n-PrΗ ϊ-ΡγΗ n-BuΗ t-BuΗ
CH=CH2Η
CH2CCHΗ c-PrΗ
EtΗ i-PrΗ p-MeOPhΗ c-PentylΗ
AcΗ
COEtΗ
CO-n-BuΗ
COCH2CH2OH Η COPhΗ
-(CH2)5-(CH2)2O(CH2)2-(CH2)2NH(CH2)2-(CH2)3CO-(CH2)4COMeH
EtH n-PrH i-PrH c-PrH i-BuH
| 1 | CO | NH | ch2 |
| 1 | CO | NH | ch2 |
| 2 | CO | NH | ch2 |
| 2 | CO | NH | ch2 |
| 1 | CO | NH | ch2 |
| 1 | CO | NH | ch2 |
| 1 | CO | NH | ch2 |
| 1 | ch2 | NH | |
| 1 | ch2 | NH | |
| 1 | ch2 | NH | |
| 1 | ch2 | NH | |
| 1 | ch2 | NH | |
| 1 | ch2 | NH | |
| 1 | ch2 | NH | |
| 1 | ch2 | NH | |
| 4 | ch2 | NH | ch2 |
| 2 | ch2 | NH | ch2 |
| 1 | ch2 | NH | ch2 |
| 1 | ch2 | NH | . CH2 |
| 1 | ch2 | NH | ch2 |
| 1 | so2 | NH | - |
| 1 | so2 | NH | |
| 1 | so2 | NH | - |
| 1 | so2 | NH | - |
| 1 | so2 | NH | - |
| 1 | NH | CO | NH |
| 1 | NH | CO | NH |
| 1 | NH | CO | NH |
| 1 | NH | CO | NH |
| 1 | NH | CO | NH |
| 1 | NH | CO | NH |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z . |
| H | OH | H | H | H | o : | NH | CO | NH |
| F | OH | H | Ph | H | 2 | CO | NH | |
| Br | bond | Me | H | 2 | CO | NH | ||
| Me | OH | H | Et | H | 3 | CO | NH | |
| cf3 | OH | H | n-Pr | H... | 4 | CO | NH | |
| ch2cf3 | OH | H | i-Pr | H | 3 | CO | NH | |
| θ2^5 | OH | H | n-Bu | H | 4 | CO | NH | |
| OMe | OH | H | t-Bu | H | 0 | CO | NH | |
| ocf3 | OH | H | ch=ch2 | H | 2 | CO | NH | |
| CH2OMe | OH | H | ch2cch | H | 2 | CO | NH | |
| c-Pr | OH | H | c-Pr | H | 0 | CO | NH | |
| no2 | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | |
| CN | OH | H | i-Pr | H | 2 | CO | NH | |
| CHO | OH | H | p-MeOPh | H | 3 | CO | NH | |
| CO2H | OH | H | c-Pentyl | H | 4 | CO | NH | |
| OH | OH | H | Ac | H | 3 | CO | NH | |
| CH2OH | OH | H | COEt | H | 2 | CO | NH | |
| NHCHO | OH | H | CO-n-Bu | H | 2 | CO | NH | |
| NHCN | OH | H | COCH2CH2ÔH | H | 2 | CO | NH | |
| nh2 | bond | COPh | H | 3 | CO | NH | ||
| NHMe | bond | -(CH2)5- | 2 | CO | NH | |||
| NMe2 | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 2 | CO | NH | ||
| NHCOMe | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 3 | CO | NH | ||
| NHSO2Me | OH | H | -(CH2)3CO- | 2 | CO | NH | ||
| conh2 | OH | H | -(CH2)4CO- | 2 | CO | NH | ||
| CONHMe | OH | H | Me | H | 2 | CO | NH | |
| CONMe2 | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | |
| COMe | OH | H | n-Pr | H | 2 | CO | NH | |
| CO2Me | OH | H | i-Pr | H | 2 | CO | NH | |
| CO2Ph | OH | H | c-Pr | H | 2 | CO | NH | - |
| CO2CH2Ph | OH | H | i-Bu | H | 2 | CO | NH | - |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R® | n | x | Y | Z |
| H | OH | H | ch=ch2 | H | 1 | CO . | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 ' | CO | NH | |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | CO | NH | ||
| Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | CO | NH | |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | co | NH | |
| C2F5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | CO | NH | |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | CO | NH | |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | CO | NH | |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | CO | NH | |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | CO | NH | |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | CO | NH | |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | ||
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | ||
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHSO2Me | OH | H · | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| CONH2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | CO | NH | ||
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | CO | NH | ||
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | CO | NH | ||
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | CO | NH | ||
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | CO | NH |
1;
| Η | OH | H | CH=CH2 | H | 1 .> | CO | NH |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | CO | NH |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | CO | NH |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | CO | NH |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | CO | NH |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | CO | NH |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | CO | NH |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | CO | NH |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | cô | NH |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | CO | NH |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | CO | NH |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | CO | NH |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH |
| conh2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | CO | NH | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | OH | H | -(ΟΗ2)2ΝΗ(ΟΗ2)2- | 1 | CO | NH | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | CO | NH | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | CO | NH |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | x | Y | Z |
| H | OH | H | ch=ch2 | H | 1 | CO | NH | |
| F | OH . | H | ch2cch | H | 1 | CO | NH | |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | CO | NH | ||
| Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | |
| cf3 | OH | H | í-Pr | H | 2 | CO | NH | |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H . | 2 | CO | NH | |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | CO | NH | |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | CO | NH | |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | CO | NH | |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | CO | NH | |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | CO | NH | |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | CO | NH | |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | ||
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | ||
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| conh2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | CO | NH | ||
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | CO | NH | ||
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | CO | NH | ||
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | CO | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | CO | NH | - |
| Η | OH | H | CH=CH2 | H | 1 | CO | NH |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | CO | NH |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H; | 2 | CO | NH |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | CO | NH |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | CO | NH |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | CO | NH |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | CO | NH |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | T | CO | NH |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | CO | NH |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | CO | NH |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | CO | NH |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | CO | NH |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH |
| conh2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | CO | NH | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | CO | NH | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | CO | NH | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | CO | NH |
| Η | OH | H | ch=ch2 | H | 1 | CO | NH |
| F | OH | H | ch2cch | H | t' ·' | CO | NH |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | CO | NH |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | CO | NH |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | CO | NH |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | CO | NH |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | CO | NH |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | CO | NH |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | CO | NH |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | CO | NH |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH |
| NHCHO | OH | H | í-Bu | H | 1 | CO | NH |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | CO | NH |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH |
| CONH2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH |
| CONMe2 | OH | H | (θΗ2)5- | 1 | CO | NH | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2) | 2* | 1 | CO | NH |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | CO | NH | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | CO | NH |
R1 R5 R6 R7 R8 n X Y Z
| H | OH | H | ch=ch2 | H | 1' ·' | CO | NH |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | CO | NH |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH |
| cf3 | OH | H | i-Pr | Hv. | 2 | CO | NH |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | CO | NH |
| c2f5 | OH | H | c-Penty! | H | 1 | CO | NH |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | CO | NH |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | CO | NH |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | CO | NH |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | CO | NH |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | CO | NH |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH |
| OH | OH | H | Í-Pr | H | 1 | NH | CO |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | CO | NH |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | CO | NH |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | CH2 | NH | |
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | |
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH |
| CONH2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | CO | NH | |
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2) | 2 | 1 | CO | NH |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2) | *2' | 1 | CO | NH |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | CO | NH | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | CO | NH |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | x | Y | Z |
| H | OH | H | CH=CH2 | H | 1 | CO | NH | |
| F | OH | H | CH2CCH | H | 1 ' | CO | NH | - |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | CO | NH | ||
| Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | CO | NH | |
| CH2CF3 | OH | H | p-MeOPh | H . | 2 | CO | NH | |
| C2F5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | CO | NH | |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | CO | NH | |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | CO | NH | |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | CO | NH | |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | CO | NH | |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | CO | NH | |
| . nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | ||
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | ||
| NMe2 | ÔH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| CONH2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| CONMe2 | OH | H | *(CH2)5- | 1 | CO | NH | ||
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | CO | NH | ||
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | CO | NH | ||
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | CO | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | CO | NH | - |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | x | Y | Z |
| H | OH | H | ch=ch2 | H | 1 | CO | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | CO | NH | |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | CO | NH | ||
| Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | CO | NH | - |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | CO | NH | |
| C2F5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | CO | NH | |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | CO | NH | |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | CO | NH | |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | CO | NH | |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | CO | NH | |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| co2h | OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| oh | OH | H | í-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| ch2oh | OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | CO | NH | |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | ||
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | ||
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| C0NH2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | CO | NH | ||
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | CO | NH | ||
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2) | 2' | 1 | CO | NH | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | CO | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | CO | NH | - |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | x | Y | Z |
| H | OH | H | CH=CH2 | H | 1 | CO | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | : CO | NH | |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | CO | NH | ||
| Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | CO | NH | |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | CO | NH | |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | Ί | CO | NH | |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | CO | NH | |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | CO | NH | |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | CO | NH | |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | CO | NH | |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | CO | NH | |
| NH2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | ||
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | ||
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| CONH2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| CONMe2 | OH | H | (CFI2)5- | 1 | CO | NH | ||
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2) | 2 | 1 | CO | NH | |
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2) | 2” | 1 | CO | NH | |
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | CO | NH | - | |
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | CO | NH | - |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | x | Y | Z |
| H | OH | H | CH=CH2 | H | 1 | • CO | NH | |
| F | OH | H | ch2cch | H | 1 | CO | NH | |
| Br | bond | c-Pr | H | 1 | CO | NH | ||
| Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | |
| cf3 | OH | H | i-Pr | H | 2 | CO | NH | |
| ch2cf3 | OH | H | p-MeOPh | H | 2 | CO | NH | |
| c2f5 | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | CO | NH | |
| OMe | OH | H | Ac | H | 1 | CO | NH | |
| ocf3 | OH | H | COEt | H | 1 | CO | NH | |
| CH2OMe | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| c-Pr | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | CO | NH | |
| no2 | OH | H | COPh | H | 1 | CO | NH | |
| CN | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | |
| CHO | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| CO2H | OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| OH | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| CH2OH | OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| NHCHO | OH | H | i-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| NHCN | OH | H | H | H | 1 | CO | NH | |
| nh2 | bond | Ph | H | 1 | ch2 | NH | ||
| NHMe | bond | Me | H | 1 | ch2 | NH | ||
| NMe2 | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHCOMe | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| NHSO2Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| CONH2 | OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| CONHMe | OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| CONMe2 | OH | H | -(CH2)5- | 1 | CO | NH | ||
| COMe | OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 1 | CO | NH | ||
| CO2Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 1 | CO | NH | ||
| CO2Ph | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | CO | NH | ||
| CO2CH2Ph | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | CO | NH | - |
| H | OH | H |
| F | OH | H |
| Br | bond | |
| Me | OH | H |
| cf3 | OH | H |
| ch2cf 3 | OH | H |
| C2F5 | OH | H |
| OMe | OH | H |
| OCF3 | OH | H |
| CH2OMe | OH | H |
| c-Pr | OH | H |
| no2 | OH | H |
| CN | OH | H |
| CHO | OH | H |
| CO2H | OH | H |
| OH | OH | H |
| CH2OH | OH | H |
| NHCHO | OH | H |
| NHCN | OH | H |
| nh2 | bond | |
| NHMe | bond | |
| NMe2 | OH | H |
| NHCOMe | OH | H |
| NHSO2Me | OH | H |
| CONH2 | OH | H |
| CONHMe | OH | H |
| CONMe2 | OH | H |
| COMe | OH | H |
| CO2Me | OH | H |
| CO2Ph | OH | H |
| CO2CH2Ph OH | H |
ch=ch2h ch2cchh c-PrH
EtH i-PrH p-MeOPhH c-PentylH
AcH
COEtH
CO-n-BuH
COCH2CH2OH H COPhH
MeH
EtH n-PrH i-PrH c-PrH i-BuH
HH
PhH
MeH
EtH n-PrH i-PrH n-BuH t-BuH
-(CH2)5-(CH2)2O(CH2)2-(CH2)2NH(CH2)2· -(CH2)3CO-(CH2)4CO-
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | co | NH | - |
| 2 | CO | NH | - |
| 2 | CO | NH | - |
| 2 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | ·- |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | NH | CO | NH |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CH2 | NH | - |
| 1 | ch2 | NH | - |
| 1 | ch2 | NH | - |
| 1 | ch2 | NH | - |
| 1 | ch2 | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
| 1 | CO | NH | - |
R8 R7
| R2 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 R8 | n |
| no2 | Me | Me | OH | H | (CH,),-· | 0 |
| no2 | Me | Me | bond | -(CH2)4- | ; 1 | |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 4 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)3- | 1 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)s- | 1 |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH,),- | 0 |
| CN | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | |
| CN | Me | Me | OH | H | (CH,),- | 2 |
| CN | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 |
| CN | Me | Me | OH | H | (CH,),- | 4 |
| no2 | -(CH2)2- | OH | H | -(CH,),- | 1 | |
| no2 | -(CH2)3- | OH | H | -(CH,)4- | 1 | |
| no2 | (CH2),- | OH | H | (CH2)4- | 1 | |
| no2 | -(CH^5- | OH | H | (CH,),- | 1 | |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH,),- | 0 |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH,),- | 1 |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH2),- | 2 |
| no2 | Et | Et | OH | H | -(CH,),- | 3 |
| no2 | Et | Et | OH | H | (CH2),- | 4 |
| CN | Et | Et | OH | H | (CH2),- | 1 |
| no2 | n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2),- | 1 |
| CN | n-Pr | n-Pr | OH | H | (CH,),- | 1 |
| no2 | i-Pr | i-Pr | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| CN | i-Pr | i-Pr | OH | H | -(CH2),- | 1 |
| no2 | n-Bu | n-Bu | OH | H | (CH2)4- | 1 |
| no2 | i-Bu | i-Bu | OH | H | -(CH2),- | 1 |
| no2 | t-Bu | t-Bu | OH | H | (CH2),- | 1 |
| no2 | n-Pe | n-Pe | OH | H | -(CH2),- | 1 |
| no2 | n-Hex n-Hex | OH | H | -(CH2)4- | 1 |
| R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | x | Y | Z |
| Me | Me | OH | H | H | H | 4 | CO | NH | |
| Me | Me | bon | d | Ph | H | 3 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | Me | Me | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | Et | Et | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | n-Pr | n-Pr | 1 | ch2 | NH | |
| Me | Me | bond | i-Pr | H | 1 | CO | NH | ||
| Me | Me | OH | H | i-Pr | i-Pr | 1 | CO | NH | |
| Me | Mé | OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| Et | Et | OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | t-Bu | H | 2 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | CH=CH2 | H | 1 | CO | NH | CH2 |
| Me | Me | OH | H | ch2cch | H | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | n-Pentyl | H | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | c-Pentyl | H | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | n-Hexyl | H | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | p-MeOPh | H | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | Ac | H | 2 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | Ac | Me | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | Ac | Et | 0 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | COEt | H | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | CO-n-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | COCH2CH2OH | H | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | COPh | H | 1 | NH | CO | NH |
| Me | Me | OH | H | COCH2Ph | H | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | -(CHájOtCHa | )2' | 1 | CO | NH | |
| Me | Me | OH | H | -(CH2)2NH(CH | 2)2' | 1 | CO | NH | |
| n-Pr | n-Pr | OH | H | -(CH2)3CO- | 1 | CO | NH | ||
| Me | Me | OH | H | -(CH2)4CO- | 1 | CO | NH | - |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | x | Y | Z |
| CN | Me | Me | OH | H | H | H | 1 · | CO | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | ch2 |
| no2 | H | H | OH | H | Me | Me | 2 | CO | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | Et° | 1 | CO | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | CO | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | bond | Me | Me | 1 | CH2 | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | ch2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| CN | H | H | OH | H | Et | Et | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | (CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| CN | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | ch2 | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 2 | ch2 | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 2 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | Me | 1 | so2 | NH | |
| no2 | Me | Me- | OH | H | -(CH2)4- | 1 | so2 | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | so2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | so2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 1 | so2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | so2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | •(CH2)4- | 0 | NH | CO | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 1 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| ΟΝ | Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | CH2 |
| CN | Me | Me | bond | -(CH2)4- | ' 2 | CO | NH | ch2 | ||
| CN | Me | Me | OH | H | Me | H | 2 | CO | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | Me | Me | 2 | CO | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | Et | H | 3 | CO | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | Et | Et | 2 | CO | NH | ch2 |
| CN | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 2 | CO | NH | ch2 |
| H | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 2 | CO | NH | ch2 |
| no2 | H | H | bond | Me | Me | 2 | CH2 | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | ch2 | NH | ||
| no2 | Me | Me. | OH | H | Me | H | 2 | ch2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | ch2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 2 | ch2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 2 | ch2 | NH | |
| no2 | H | H | OH | H | Et | Et | 2 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | ch2 | NH | ch2 | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 2 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | Me | 2 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | so2 | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 2 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 2 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 2 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 2 | NH | CO | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 2 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 2 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 2 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 2 | NH | CO | NH |
| R1 | R3 | R4 | R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| no2 | H | H | OH | H | i-Pr | H | 3 | CO | NH | CH2 |
| no2 | Me | Me | bond | -(CH2)4- | 3 | CO | NH | ch2 | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 3 | CO | NH | ch2 |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Me | Me | 3 | CO | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 3 | CO | NH | ch2 |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Et | Et | 3 | CO | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 3 | CO | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 3 | CO | NH | ch2 |
| CO2Me | Me | Me | bond | Me | Me | 3 | ch2 | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | ch2 | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 3 | ch2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 3 | ch2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 3 | ch2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 3 | ch2 | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | Et | Et | 4 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(ch2)4- | 3 | ch2 | NH | ch2 | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 3 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 3 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 4 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 3 | ch2 | NH | ch2 |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | Me | 3 | so2 | NH | |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | so2 | NH | ||
| no2 | Me | Me | OH. | H | Me | H | 3 | so2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 3 | so2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 4 | so2 | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 3 | so2 | NH | - |
| no2 | Me | Me | OH | H | -(CH2)4- | 3 | NH | CO | NH | |
| no2 | Me | Me | OH | H | Me | H | 3 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | Et | H | 3 | NH | CO | NH |
| CO2Me | Me | Me | OH | H | n-Pr | H | 4 | NH | CO | NH |
| no2 | Me | Me | OH | H | i-Pr | H | 3 | NH | CO | NH |
| R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| bond | Ph | H | 0 | CÓ | NH | ||
| OH | H | Me | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | Me | Me | 2 | CO | NH | |
| OH | H | Et | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | Et | Et | 2 r | CO | NH | |
| OH | H | n-Pr | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | n-Pr | n-Pr | 2 | CO | NH | |
| bond | i-Pr | H | 2 | CO | NH | ||
| OH | H | i-Pr | i-Pr | 2 | CO | NH | |
| OH | H | c-Pr | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | n-Bu | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | t-Bu | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | CH=CH2 | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | ch2cch | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | n-Pentyl | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | c-Pentyl | H | 3 | CO | NH | |
| OH | H | n-Hexyl | H | 3 | CO | NH | |
| OH | H | p-MeOPh | H | 3 | CO | NH | |
| OH | H | Ac | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | Ac | Me | 2 | CO | NH | |
| OH | H | Ac | Et | 4 | CO | NH | |
| OH | H | COEt | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | CO-n-Bu | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | COCH2CH2OH | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | COPh | H | 3 | CO | NH | |
| OH | H | COCH2Ph | H | 3 | CO | NH | |
| OH | H | “(CH2)2O(CH2)2- | 2 | CO | NH | ||
| OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 2 | CO | NH | ||
| OH | H | -(CH2)3CO- | 2 | CO | NH | - | |
| OH | H | -(CH2)4CO- | 3 | CO | NH | - |
| R5 | R6 | R7 | R8 | n | x | Y | Z |
| OH | H | H | H | 3 | CO | NH | CH2 |
| bond | -(CH2)4- | 1 | CO | NH | ch2 | ||
| OH | H | Me | H | 1 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | Me | Me | 1 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | Et | H | 1 ... | CO | NH | ch2 |
| OH | H | Et | Et | 3 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | i-Pr | H | 1 | CO | NH | ch2 |
| bond | Me | Me | 4 | ch2 | NH | ||
| OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ||
| OH | H | Me | h: | 1 | ch2 | NH | |
| OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | |
| OH | H | i-Pr | H | 1 . | ch2 | NH | |
| OH | H | Et | Et | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | -(CH2)4- | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| OH | H | Me | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | Et | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | i-Pr | H | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | Me | Me | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | -(CH2)4- | 1 | so2 | NH | ||
| OH | H | . Me | H | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | Et | H | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | i-Pr | H | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | -(CH2)4- | 1 | NH | CO | NH | |
| OH | H | Me | H | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | Et | H | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | i-Pr | H | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | c-Pr | H | p-OEt | 1 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | |
| OH | H | Me | Me | p-OMe | 1 |
| OH | H | Me | Me | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | Et | H | p-OMe | 1 |
| OH | H | Et | Et | p-OMe | 1 |
| OH | H | c-Pr | H | p-OMe | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 |
| OH | H | c-Pr | H | p-OMe | 2 |
| OH | H | -(CH2)4- | m,p-(OMe)2 | 2 | |
| OH | H | Me | H | P-F | 1 |
| OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHMe | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | c-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | -(CH2)4- | m-OMe | 1 | |
| OH | H | c-Pr | H | m-OMe | 1 |
| OH | H | Et | H | m-OMe | 1 |
| OH | H | c-Pr | H | o-OMe | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | m-OMe | 1 |
| OH | H | c-Pr | H | p-NO2 | 1 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-CN | 1 | |
| OH | H | . Me | H | p-NMe2 | 1 |
| bond | Et | H | p-Me | 1 | |
| OH | H | c-Pr | H | p-OH | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | p-CI | 1 |
| OH | H | -(CH2)4· | p-Ac | 1 | |
| OH | H | Me | H | p-CO2Me | 1 |
| OH | H | Et | H | p-NHAc | 1 |
| OH | H | c-Pr | H | p-NHAc | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | p-NHAc | 1 |
| (R9)m<-A | R8\ , N | R7 |
| V-ch2-x-y-z. | rRS | |
| 02N^ | χΛ0- |
| R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | m | x | Y | Z |
| OH | H | Et | H | p-OMe | . 1 | CO | NMe | |
| OH | H | c-Pr | H | m,p-OCH2O- | 1 | CO | NH | * |
| OH | H | Me | H | p-OMe | 1 | CO | NH | CH2 |
| OH | H | Me | Me | p-F · | 1 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | Et | H | p-OMe | 1 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | Et | Et | p-Me | 1 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | n-Pr | H | m,p-(0Me)2 | 2 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 | CO | NH | ch2 |
| bond | Me | Me | p-Br | 1 | ch2 | NH | ||
| OH | H | -(CH2)4- | m,p-(0Me)2 | 2 | ch2 | NH | ||
| OH | H | Me | H | m,p-Me3 | 3 . | ch2 | NH | |
| OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 | ch2 | NH | |
| OH | H | n-Pr | H | p-NMe2 | 1 | ch2 | NH | |
| OH | H | c-Pr | H | p-OMe | 1 | ch2 | NH | |
| OH | H | Et | Et | p-NHMe | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | -(CH2)4- | m-OMe | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| OH | H | Me | H | p-NH2 | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | Et | H | p-NHCONH2 | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | n-Pr | H | p-CN | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | i-Pr | H | p-NO2 | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | Me | Me | p-Ac | 1 | so2 | NH | |
| OH | H | -(CH2)4- | p-CO2Me | 1 | so2 | NH | ||
| OH | H | Me | H | p-CONH2 | 1 | so2 | NH | |
| OH | H | Et | H | p-COPh | 1 | so2 | NH | |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHAc | 1 | so2 | NH | |
| OH | H | i-Pr | H | p-CF3 | 1 | so2 | NH | - |
| ÓH | H | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | NH | CO | NH | |
| OH | H | Me | H | p-OMe | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 | NH | CO | NH |
| OH | H | n-Pr | H | p-OCF 3 | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 | NH | CO | NH |
6S
| R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | m |
| OH | H | H | H | p-CI | 1 |
| bond | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | ||
| OH | H | Me | H | p-OMe | 1 |
| OH | H | Me | Me | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | Et | H | p-OMe | 1 |
| OH | H | Et | Et | p-ÓMe | 1 |
| OH | H | n-Pr | H | p-OMe | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 |
| bond | Me | Me | p-OMe | 1 | |
| OH | H | -(CH2)4- | m,p-(OMe)2 | 2 | |
| OH | H | Me | H | p-F | 1 . |
| OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHMe | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | c-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 |
| OH | H | -(CH2)4- | m-OMe | 1 | |
| OH | H | Me | H | m-OMe | 1 |
| OH | H | Et | H | m-OMe | 1 |
| OH | H | n-Pr | H | o-OMe | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | m-OMe | 1 |
| OH | H | Me | Me | p-NO2 | 1 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-CN | 1 | |
| OH | H | Me | H | p-NMe2 | 1 |
| OH | H | Et | H | p-Me | 1 |
| OH | H | n-Pr | H | p-CI | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | p-CI | 1 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-Ac | 1 | |
| OH | H | Me | H | p-CO2Me | 1 |
| OH | H | Et | H | p-NHCONH2 | 1 |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHAc | 1 |
| OH | H | i-Pr | H | p-NHCONH2 | 1 |
| OH | H | H | H | p-CI | 1 | 2 |
| bond | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | 2 | ||
| OH | H | Me | H | p-OMe | 1 | 2 |
| OH | H | i-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 1 |
| OH | H | Et | H | p-OMe j/ | 1 | 2 |
| OH | H | c-Pr | H | p-OMe | 1 | 2 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | 2 | |
| OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 | 2 |
| bond | Me | Me | p-OMe | 1 | 2 | |
| OH | H | -(CH2)4- | m,p-(OMe)2 | 2 | 2 | |
| OH | H | -(CH2)4- | p-F | 1 | 1 | |
| OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 2 |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHMe | 1 | 2 |
| OH | H | i-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 2 |
| OH | H | c-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 2 |
| OH | H | -(CH2)4- | m-OMe | 1 | 2 | |
| OH | H | Me | H | m-OMe | 1 | 3 |
| OH | H | Et | H | m-OMe | 1 | 2 |
| OH | H | n-Pr | H | o-OMe | 1 | 4 |
| OH | H | i-Pr | H | m-OMe | 1 | 2 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-NO2 | 1 | 1 | |
| OH | H | -(CH2)4- | p-CN | 1 | 2 | |
| OH | H | c-Pr | H | p-NMe2 | 1 | 1 |
| OH | H | -(CH2)4- | p-Me | 1 | 1 | |
| OH | H | -(ch2)4· | p-Cl | 1 | 1 | |
| OH | H | c-Pr | H | p-Ph | 1 | 1 |
| OH | H | -(CH2)4· | p-Ac | 1 | 4 | |
| OH | H | Me | H | p-CO2Me | 1 | 2 |
| OH | H | i-Pr | H | p-NO2 | 1 | 1 |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHAc | 1 | 2 |
| OH | H | i-Pr | H | p-NHCONH2 | 1 | 2 |
| R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | m | X | Y | Z |
| OH | H | H | H | p-CI | 1 | CO | NH | CH? |
| bond | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | CO | NH | ch2 | ||
| OH | H | Me | H | p-OMe | 1 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | Me | Me | p-F | 1 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | Et | H | p-OMe | 1 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | Et | Et | p-Me | 1 | CO | NH | ch2 |
| .OH | H | n-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 | CO | NH | ch2 |
| OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 | CO | NH | ch2 |
| bond | Me | Me | p-Br | 1 | ch2 | NH | ||
| OH | H | -(CH2)4- | m,p-(OMe)2 | 2 | ch2 | NH | ||
| OH | H | Me | H | m,p-Me3 | 3 | ch2 | NH | |
| OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 | ch2 | NH | |
| OH | H | n-Pr | H | p-NMe2 | 1 | ch2 | NH | |
| OH | H | i-Pr | H | p-t-Bu | 1 | ch2 | NH | |
| OH | H | Et | Et | p-NHMe | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | -(CH2)4- | m-OMe | 1 | ch2 | NH | ch2 | |
| OH | H | Me | H | p-NH2 | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | Et | H | p-nhconh2 | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | n-Pr | H | p-CN | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | i-Pr | H | p-NO2 | 1 | ch2 | NH | ch2 |
| OH | H | Me | Me | p-Ac | 1 | so2 | NH | |
| OH | H | -(CH2)4- | p-CO2Me | 1 | so2 | NH | ||
| OH | H | Me | H | p-CONH2 | 1 | so2 | NH | |
| OH | H | Et | H | p-COPh | 1 | so2 | NH | |
| OH | H | n-Pr | H | p-NHAc | 1 | so2 | NH | |
| OH | H | i-Pr | H | p-CF3 | 1 | so2 | NH | - |
| OH | H | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | NH | CO | NH | |
| OH | H | Me | H | p-OMe | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 | NH | CO | NH |
| OH | H | n-Pr | H | p-OCF3 | 1 | NH | CO | NH |
| OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 | NH | CO | NH |
| R1 | R5 | R6 | R7 | R8 | R9 | m | n |
| no2 | OH | H | c-Pr | H | m-Ph | 1 | 1 |
| CO2Me | bond | -(CH2)4 | p-OMe | 1 | 2 | ||
| CO2Me | OH | H | Me | H | p-OMe | 1 | 1 |
| CO2Et | OH | H | Me | Me | P-F | 1 | 1 |
| CO2Me | OH | H | Et | H | p-OMe .. | 1 | 1 |
| no2 | OH | H | c-Pr | H | o-Ph | 1 | 1 |
| CO2Me | OH | H | n-Pr | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 1 |
| CO2Me | OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 | 1 |
| no2 | OH | H | Et | H | p-NO2 | 1 | 1 |
| CO2Et | OH | H | -(CH2)4- | m,p-(OMe)2 | 2 | 1 | |
| GO2Me | OH | H | Me | H | m,p-Me3 | 3 | 1 |
| CO2Me | OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 1 |
| CO2Et | OH | H | n-Pr | H | p-NMe2 | 1 | 1 |
| CO2Et | OH | H | i-Pr | H | p-t-Bu | 1 | 2 |
| CO2Et | OH | H | Et | Et | p-NHMe | 1 | 1 |
| CO2H | OH | H | -(CH2)4 | I - | m-OMe | 1 | 1 |
| co2h | OH | H | Me | H | p-NH2 | 1 | 1 |
| co2h | OH | H | Et | H | p-nhconh2 | 1 | 1 |
| Ac | OH | H | n-Pr | H | p-CN | 1 | 1 |
| CO2H | OH | H | i-Pr | H | p-NO2 | 1 | 1 |
| co2h | OH | H | Me | Me | p-Ac | 1 | 3 |
| Ac | OH | H | -(CH2)4- | p-CO2Me | 1 | 1 | |
| Ac | OH | H | Me | H | p-CONH2 | 1 | 1 |
| Ac | OH | H | Et | H | p-COPh | 1 | 1 |
| Ac | OH | H | n-Pr | H | p-NHAc | 1 | 1 |
| Ac | OH | H | i-Pr | H | p-CF3 | 1 | 4 |
| Ac | OH | H | -(CH2)4- | p-OMe | 1 | 1 | |
| CO2Me | OH | H | Me | H | p-OMe | 1 | 1 |
| CO2Me | OH | H | Et | H | m,p-(OMe)2 | 2 | 1 |
| CO2Me | OH | H | n-Pr | H | p-OCF3 | 1 | 1 |
| CO2Me | OH | H | i-Pr | H | p-OMe | 1 | 1 |
| R5 | R6 | R7 | R8 | n | X | Y | Z |
| OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| bond | Ph | H | 0 | CO | NH | ||
| OH | H | i-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| OH | H | Me | Me | 1 | CO | NH | |
| OH | H | Et | H | 1 | CO | NH | |
| OH | H | Et | Et | 1 · | CO | NH | |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| OH | H | n-Pr | n-Pr | 1 | CO | NH | |
| bond | i-Pr | H | 1 | CO | NH | ||
| OH | H | i-Pr | i-Pr | 1 | CO | NH | |
| OH | H | c-Pr | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | n-Bu | H | J | CO | NH | |
| OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH | |
| OH | H | ch=ch2 | H | 1 | CO | NH | |
| OH | H | ch2cch | H | 1 | CO | NH | |
| OH | H | n-Pentyl | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | c-Pentyl | H | 3 | CO | NH | |
| OH | H | n-Hexyl | H | 3 | CO | NH | |
| OH | H | p-MeOPh | H | 3 | CO | NH | |
| OH | H | Ac | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | Ac | Me | 2 | CO | NH | |
| OH | H | Ac | Et | 4 | CO | NH | |
| OH | H | COEt | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | CO-n-Bu | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | COCH2CH2OH | H | 2 | CO | NH | |
| OH | H | COPh | H | 3 | CO | NH | |
| OH | H | COCH2Ph | H | 3 | CO | NH | |
| OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 2 | CO | NH | ||
| OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 2 | CO | NH | ||
| OH | H | -(CH2)3CO- | 2 | CO | NH | ||
| OH | H | -(CH2)4CO- | 3 | CO | NH |
| OH | H | c-Pr | H | 1 | CO | NH |
| bond | Ph | H | 0 | CO | NH | |
| OH | H | i-Pr | H | 1 | CO | NH |
| OH | H | Me | Me | 1 | CO | NH |
| OH | H | Et | H | 1 | CO | NH |
| OH | H | Et | Et | 1 | CO | NH |
| OH | H | n-Pr | H | 1 | CO | NH |
| OH | H | n-Pr | n-Pr | 1 | CO | NH |
| bond | i-Pr | H | 1 | CO | NH | |
| OH | H | i-Pr | i-Pr | 1 | CO | NH |
| OH | H | c-Pr | H | 2 | CO | NH |
| OH | H | n-Bu | H | 1 | CO | NH |
| OH | H | t-Bu | H | 1 | CO | NH |
| OH | H | ch=ch2 | H | 1 | CO | NH |
| OH | H | ch2cch | H | T | CO | NH |
| OH | H | n-Pentyl | H | 2 | CO | NH |
| OH | H | c-Pentyl | H | 3 | CO | NH |
| OH | H | n-Hexyl | H | 3 | CO | NH |
| OH | H | p-MeOPh | H | 3 | CO | NH |
| OH | H | Ac | H | 2 | CO | NH |
| OH | H | Ac | Me | 2 | CO | NH |
| OH | H | Ac | Et | 4 | CO | NH |
| OH | H | COEt | H | 2 | CO | NH |
| OH | H | CO-n-Bu | H | 2 | CO | NH |
| OH | H | COCH2CH2OH | H | 2 | CO | NH |
| OH | H | COPh | H | 3 | CO | NH |
| OH | H | COCH2Ph | H | 3 | CO | NH |
| OH | H | -(CH2)2O(CH2)2- | 2 | CO | NH | |
| OH | H | -(CH2)2NH(CH2)2- | 2 | CO | NH | |
| OH | H | -(CH2)3CO- | 2 | CO | NH | |
| OH | H | -(CH2)4CO- | 3 | CO | NH |
- 74 Zlúčeniny podľa vynálezu majú asymetrické atómy uhlíka v polohe 3a 4 pyránového kruhu a zahŕňajú preto opticky aktívne zlúčeniny založené na asymetrických atómoch uhlíka. Také opticky aktívne zlúčeniny môžu byt použité podlá vynálezu ako racemické modifikácie. Okrem toho sú zahrnuté cis- a transizoméry založené na priestorovom usporiadaní v polohe 3 a 4 pyránového kruhu. Použitie transizoméru je výhodné. V prípade, že zlúčeniny môžu vytvárať soli, môžu sa používať ich farmaceutický prijatelné soli ako účinné látky podlá vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa pripravujú nasledujúcimi spôsobmi:
Ako je zrejmé z nasledujúcej reakčnej schémy, získajú sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde znamená R7 a R8 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, alebo fenylovú skupinu, alebo kde symboly R7 a R8 tvoria spolu skupinu 1,4-butylénovú alebo 1,5-pentylénovú, alebo kde symboly R a R tvoria spolu skupinu (CH2)jX (CH2)p, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2) a zlúčeniny všeobecného vzorca (3) v inertnom rozpúšťadle.
HNR7R8 (3)
(D
- 75 Ako rozpúšťadlá pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (2) so zlúčeninou všeobecného vzorca (3) sa uvádzajú napríklad nasledujúce rozpúšťadlá: sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; halogénované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; alkoholové rozpúšťadlá ako metanol, etanol alebo propanol. Reakcia sa môže vykonávať tiež v neprítomnosti rozpúšťadla. Z rozpúšťadiel sa venuje prednosť alkoholovým rozpúšťadlám.
Teplota pri týchto reakciách je zvyčajne -20°C až teplota spätného toku použitého reakčného rozpúšťadla, s výhodou 60 až 100°C.
Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (3) k zlúčenine všeobecného vzorca (2) je 0,5 až 4,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R7 a R8 neznamenajú atómy vodíka, sa môžu získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (6), ktorá sa získa odstránením chrániacej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (5) (zlúčenina všeobecného vzorca (5) sa môže pripraviť známymi spôsobmi opísanými v literatúre [napríklad J.M. Evans a kol., J. Med. Chem. 27, str. 1127, 1984; J. Med. Chem. 29, str. 2194, 1986; J.T. North a kol.,
J. Org. Chem. 60, str. 3397, 1995; japonská vyložená prihláška vynálezu číslo Sho 56-57785; japonská vyložená prihláška vynálezu číslo Sho 56-57786; a japonská vyložená prihláška vynálezu číslo Sho 58-18880]) reakciou s chloridom kyseliny všeobecného vzorca (7) v prítomnosti zásady alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (6) s karboxylovou kyselinou (8) pri použití kondenzačného činidla.
Ο
W-(CH2)n-C-CI (7) zásada
O
W-(CH2)n— C-OH (8) kondenzačné činidlo
Zo zlúčeniny všeobecného vzorca (2) sa zlúčenina všeobecného vzorca (12), kde znamená X skupinu C=0, Y skupinu NH a Z väzbu, môže pripravovať známymi spôsobmi opísanými v literatúre (napríklad J.M. Evans a kol., J. Med. Chem. 27, str. 1127, 1984; J. Med. Chem. 29, str. 2194, 1986; J.T. North a kol., J.
Org. Chem. 60, str. 3397, 1995, japonská vyložená prihláška vynálezu číslo Sho 56-57785, japonská vyložená prihláška vynálezu číslo Sho 56-57786 a japonská vyložená prihláška vynálezu číslo Sho 58-18880).
Osobitne je možné zlúčeninu všeobecného vzorca (12) získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (9) s chloridom kyseliny všeobecného vzorca (7) v prítomnosti zásady alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (9) s kyselinou karboxylovou všeobecného vzorca (8) v prítomnosti kondenzačného činidla za získania zlúčeniny všeobecného vzorca (10) a získaná zlúčenina všeobecného vzorca (10) sa premení na brómhydrín všeobecného vzorca (11) imidom kyseliny N-brómjantárovej a potom sa brómhydrín podrobí epoxidácii v prítomnosti zásady. Zlúčenina všeobecného vzorca (10) môže byť priamo podrobená epoxidácii použitím peroxidu.
O it
kondenzačné činidlo (10)
Ο ιι
W—(CH2)n-C-NH ... n zásada
O
peroxid ·
R1 (12)
O
Zlúčeninu všeobecného vzorca (12) je možné získať tak, že po odstránení chrániacej acetylovej skupiny zo zlúčeniny všeobecného vzorca (4) použitím zásady, sa nechá nechránená zlúčenina reagovať s chloridom kyseliny všeobecného vzorca (7) v prítomnosti zásady, alebo sa nechá reagovať s karboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (8) v prítomnosti kondenzačného činidla.
odstránenie chrániacej skupiny
O
W~(CH2)n—C-CI (7)
------------------->
zásada
O
W-(CH2)n—C-OH (8) kondenzačné činidlo
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (2) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (14), kde znamená X skupinu CH2, Y skupinu NH a Z väzbu, spracovaním zlúčeninou všeobecného vzorca (13), ktorá sa získa redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (10) redukčným činidlom hore opísaným spôsobom. Zlúčenina všeobecného vzorca (13) sa získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (9) so zlúčeninou všeobecného vzorca (15) v prítomnosti zásady alebo redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (17) pri použití vhodného redukčného činidla.
Ο
redukčné činidlo
R4
R3
(14)
W-(CH2)n-CH2Hal(15)
(13)
Ο
W-(CH2)n— C—Η <16>
R4
R3
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (2) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (20), kde znamená X skupinu SO2, Y skupinu NH a Z väzbu, spracovaním zlúčeninou všeobecného vzorca (19), ktorá sa získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (9) so zlúčeninou všeobecného vzorca (18) v prítomnosti zásady hore opísaným spôsobom.
zásada
(19)
W-(CH2)n— SO2CI (18)
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (2) sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (23), kde znamená X skupinu NH, Y skupinu C=0 a Z skupinu NH, spracovaním zlúčeninou všeobecného vzorca (22), ktorá sa získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (9) so zlúčeninou všeobecného vzorca (21) hore opísaným spôsobom.
W-(CH2)n-NCO (21)
O
(23)
- 83 Zo zlúčenín všeobecného vzorca I, ako je zrejmé z nasledujúcej reakčnej schémy, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (26), kde znamená R7 a R8 na sebe nezávisle atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca C(=YX)ZXR10, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (24), ktorá sa ľahko získa spracovaním so zlúčeninou všeobecného vzorca (2) s amoniakom (konverzia zlúčeniny všeobecného vzorca (2) na zlúčeninu všeobecného vzorca (24) je známa a je možné ju uskutočniť napríklad spôsobom podľa japonskej vyloženej prihlášky vynálezu číslo Sho 58-67683, japonskej vyloženej prihlášky vynálezu číslo Sho 58-18880 a japonskej vyloženej prihlášky vynálezu číslo Sho 58-201776) a zlúčeniny všeobecného vzorca (25) v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady.
NH3
-------------->.
Y'
R1oZ1C-CI(25) zásada
(26)
Zlúčenina všeobecného vzorca (24) sa získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2) s amoniakom v inertnom rozpúšťadle .
Ako rozpúšťadlo pre túto reakciu prichádzajú do úvahy nasledujúce rozpúšťadlá: sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; halogénované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; alkoholové rozpúšťadlá ako metanol, etanol alebo propanol. Z rozpúšťadiel sa venuje prednosť alkoholovým rozpúšťadlám.
Reakčná teplota pri tejto reakcii je zvyčajne od ľadovej až po teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla, s výhodou 40 až 80°C.
Reakcia sa s výhodou uskutočňuje v tlakovej sklenenej skúmavke alebo v autokláve.
Ako rozpúšťadlá pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (24) a zlúčeniny všeobecného vzorca (25) prichádzajú do úvahy nasledujúce rozpúšťadlá: sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; halogénované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; alkoholové rozpúšťadlá ako metanol, etanol alebo propanol. Reakcia sa môže vykonávať tiež v neprítomnosti rozpúšťadla. Z rozpúšťadiel sa venuje prednosť halogénovaným rozpúšťadlám.
Medzi zásady použité v reakcii patria napríklad trialkylamíny ako trietylamín a etyldiizopropylamín, pyridínamíny, ako pyridín, 2,6-lutidín, 2,6-di-terc.-butylpyridín a 2,6-di-terc.butyl-4-metylpyridín, s výhodou trietylamín, etyldiizopropylamín a pyridín.
Reakčná teplota pri tejto reakcii je zvyčajne -20°C až teplota spätného toku použitého rozpúšťadla, s výhodou 0 až 60°C.
Molárny pomer zásady k zlúčenine všeobecného vzorca (25) je 0,5 až 2,0, s výhodou 1,0 až 1,5.
Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (25) k zlúčenine všeobecného vzorca (24) je 0,5 až 2,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako je zrejmé z nasledujúcej schémy, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (28), v ktorej znamenajú symboly R a R na sebe nezávisle (CH2)QZ1C(=Y1) reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (27), v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti zásady.
Ako rozpúšťadlo pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca (27) a zásady prichádzajú do úvahy nasledujúce rozpúšťadlá:
sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; halogénované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; alkoholové rozpúšťadlá ako metanol, etanol alebo propanol. Reakcia sa môže vykonávať v neprítomnosti rozpúšťadla. Výhodnými rozpúšťadlami sú sulfoxidové a amidové rozpúšťadlá.
Ako vhodné zásady pre reakciu sa príkladne uvádzajú hydrid sodný, hydrid draselný, alkoxidy draselné ako t-butoxid draselný, alkoxidy sodné ako metoxid sodný a etoxid sodný, tetraalkylhydroxidy amóniové ako tetrametylamóniumhydroxid a tetraetylamóniumhydroxid, kvarterné halogenidy amóniové ako trimetylbenzylamóniumbromid, anorganické soli alkalických kovov, ako uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, hydroxid draselný, uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný a hydroxid sodný. Výhodné sú alkoxid sodný a tetraalkylamóniumhydroxid.
Reakčná teplota pri tejto reakcii je zvyčajne -20 °C až teplota spätného toku použitého rozpúšťadla, s výhodou 0 až 60°C.
Molárny pomer zásady k zlúčenine všeobecného vzorca (27) je 0,5 až 2,0, s výhodou 1,0 až 1,5.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako je zrejmé z nasledujúcej schémy, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (30), kde znamená R7 a R8 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, pyrolylovú skupinu, sa pripravuje zo zlúčeniny všeobecného vzorca (24).
(24)
Zlúčenina všeobecného vzorca (30) sa získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (24) sa zlúčeninou všeobecného vzorca (29) v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti kyslého katalyzátoru.
Ako rozpúšťadlo pre túto reakciou prichádzajú do úvahy nasledujúce rozpúšťadlá: sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; halogénované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; alkoholové rozpúšťadla ako metanol, etanol alebo própanol. Reakcia sa môže uskutočňovať tiež v neprítomnosti rozpúšťadla. Ako rozpúšťadlo môže byť použitý tiež kyslý katalyzátor ako taký.
Reakčná teplota pri tejto reakcii je zvyčajne od ľadovej až po teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla, výhodná je teplota spätného toku.
Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (29) k zlúčenine všeobecného vzorca (24) je 0,5 až 4,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Ako kyslý katalyzátor sa používa kyselina chlorovodíková, sírová, mravčia, octová a propiónová.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako ukazuje nasledujúca schéma, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (33), a zlúčenina všeobecného vzorca (34), kde znamená R7 a R8 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, pyrazolylovú skupinu, zo zlúčeniny všeobecného vzorca (2) v dvoch krokoch.
NH2NH2- h2o
Zlúčenina všeobecného vzorca (31) sa získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2) s hydrazínmonohydrátom v inertnom rozpúšťadle.
Ako rozpúšťadlo pre túto reakciu prichádzajú do úvahy nasledujúce rozpúšťadlá: sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éte rové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; halogénované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; alkoholové rozpúšťadlá ako metanol, etanol alebo propanol. Z rozpúšťadiel sa venuje prednosť alkoholovým rozpúšťadlám.
Reakčná teplota pri tejto reakcii je zvyčajne od ľadovej až po teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla, s výhodou 40 až 80°C.
Molárny pomer hyrazínmonohydrátu k zlúčenine všeobecného vzorca (2) je 0,5 až 10,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Zlúčenina všeobecného vzorca (33) a všeobecného vzorca (34) sa získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (31) so zlúčeninou všeobecného vzorca (32) v inertnom rozpúšťadle.
Ako rozpúšťadlo pre túto reakciou prichádzajú do úvahy nasledujúce rozpúšťadlá: sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; halogénované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; alkoholové rozpúšťadlá ako metanol, etanol alebo propanol. Reakcia sa môže uskutočňovať tiež v neprítomnosti rozpúšťadla.
Reakčná teplota pri tejto reakcii je zvyčajne od ľadovej až po teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla.
Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (32) k zlúčenine všeobecného vzorca (31) je 0,5 až 5,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (33) a všeobecného vzorca (34) sa izolujú spôsobmi známymi v organickej chémii, ako je rekryštalizácia alebo stĺpcová chromatografia.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako ukazuje nasledujúca schéma, sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca (36), kde znamená R a R spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, imidazolylovú skupinu, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2) so zlúčeninou všeobecného vzorca (35) v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti hydridu sodného. Výhodná je prítomnosť katalyzátoru fázového prenosu, ako je 18-crown-6.
(35)
Ako rozpúšťadlo pre túto reakciu prichádzajú do úvahy nasledujúce rozpúšťadlá: sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; halogénované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; a aromatické rozpúšťadlá ako benzén a toluén. Výhodné sú aromatické rozpúšťadlá.
Reakčná teplota pri tejto reakcii je zvyčajne od ladovej až po teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla.
Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (35) k zlúčenine všeobecného vzorca (2) je 0,5 až 5,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako ukazuje nasledujúca schéma, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (38), kde znamená R7 a R8 spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú viazané, 1,2,4-triazolylovú skupinu, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2) so zlúčeninou všeobecného vzorca (37) v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti hydridu sodného. Prítomnosť katalyzátoru fázového prenosu, ako je 18-crown-6, je výhodná.
(37)
(38)
Ako rozpúšťadlo pre túto reakciu prichádzajú do úvahy nasledujúce rozpúšťadlá: sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; halogénované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; a aromatické rozpúšťadlá ako benzén a toluén. Výhodné sú aromatické rozpúšťadlá.
Reakčná teplota pri tejto reakcii je zvyčajne od ľadovej až po teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla.
Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (37) k zlúčenine všeobecného vzorca (2) je 0,5 až 5,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako ukazuje nasledujúca schéma, sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (40), kde 7 fí znamená R a R spolu s atomom dusíka, ku ktorému sú viazané, 1,2,4-triazolylovú skupinu, reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2) sa zlúčeninou všeobecného vzorca (39) v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti hydridu sodného. Prítomnosť katalyzátoru fázového prenosu, ako je 18-crown-6, je výhodná.
(40)
Ako rozpúšťadlo pre túto reakciu prichádzajú do úvahy nasledujúce rozpúšťadla: sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán;
halogénované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; a aromatické rozpúšťadlá ako benzén a toluén. Výhodné sú aromatické rozpúšťadlá.
Reakčná teplota pri tejto reakcii je zvyčajne od ľadovej až po teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla.
Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (39) k zlúčenine všeobecného vzorca (2) je 0,5 až 5,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Zlúčenina všeobecného vzorca (40), môže byť pripravená zo zlúčeniny všeobecného vzorca (2) v dvoch krokoch, ako ukazuje nasledujúca schéma.
a z ido zlúčenina
---------------------->-
r17—ξξ—r17 (42)
(40)
Zlúčenina všeobecného vzorca (41) sa získa reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (2) s azidovými zlúčeninami, ako je azid sodný, lítny a trimetylsilylazid v inertnom rozpúšťadle.
Ako rozpúšťadlo pre túto reakciu prichádzajú do úvahy nasledujúce rozpúšťadlá: sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; halogénované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; a aromatické rozpúšťadlá ako benzén a toluén. Výhodné sú aromatické rozpúšťadlá.
Reakčná teplota pri tejto reakcii je zvyčajne od ľadovej až po teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla.
Molárny pomer azidovej zlúčeniny k zlúčenine všeobecného vzorca (2) je 0,5 až 5,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Zlúčenina všeobecného vzorca (40) sa môže pripravovať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (41) so zlúčeninou všeobecného vzorca (42) v inertnom rozpúšťadle.
Ako rozpúšťadlo pre túto reakciu prichádzajú do úvahy nasledujúce rozpúšťadlá: sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; halogénované rozpúšťadlá, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán; a aromatické rozpúšťadlá, ako benzén a toluén. Prednosť majú aromatické rozpúšťadlá.
Reakčná teplota pri tejto reakcii je zvyčajne 5°C až 140°C, s výhodou 80 až 120°C.
Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (42) k zlúčenine všeobecného vzorca (41) je 0,5 až 5,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Je výhodné uskutočňovať túto reakciu v skúmavke z tlakového skla alebo v autokláve.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako ukazuje nasledujúca schéma, môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (43), kde znamená R5 alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele pripravená reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) s acylačným činidlom v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti vhodnej zásady.
(43)
Rozpúšťadlá vhodné pre reakciu sú: sulfoxidy ako dimetylsulfoxid; amínové rozpúšťadlá ako dimetylformamid a dimetylacetamid; éterové rozpúšťadlá ako etyléter, dimetoxyetán a tetrahydrofurán; halogénované rozpúšťadla, ako dichlórmetán, chloroform a dichlóretán. Reakcia sa môže uskutočňovať tiež v neprítomnosti rozpúšťadla.
Reakčná teplota pri tejto reakcii je zvyčajne od ľadovej až po teplotu spätného toku použitého rozpúšťadla.
Zásadou, použitou pri tejto reakcii, je trietylamín, pyridín, diizopropyletylamín a DBU (diazabicykloundecén).
Ako acylačné činidlo sa používajú halogenidy kyselín, napríklad chloridy a bromidy kyselín alebo anhydridy kyselín.
Molárny pomer zlúčeniny všeobecného vzorca (I) k acylačnému činidlu je 0,5 až 4,0, s výhodou 1,0 až 2,0.
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), ak ukazuje nasledujúca schéma, môže byť zlúčenina všeobecného vzorca (44), kde R7 a R8 tvoria spoločne väzbu, získaná reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v inertnom rozpúšťadle v prítomnosti anorganických zásad, ako je uhličitan draselný, hydroxid sodný, hydroxid draselný a hydrid sodný alebo organických zásad, ako je tetraalkylamóniumhydroxid.
(44)
Zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), sa môžu pripraviť opticky aktívne izoméry, napríklad spôsobmi optického štiepenia racemických modifikácií (japonská vyložená prihláška vynálezu číslo Hei 3-141286, americký patentový spis číslo USA číslo 5 097 037 a európsky patentový spis číslo EP-A-409 165). Opticky aktívne izoméry zlúčenín všeobecného vzorca (6) a (24) sa môžu pripravovať spôsobmi asymetrickej syntézy (japonská národná publikácia číslo Hei 5-507645, japonská vyložená prihláška vynálezu číslo Hei 5-301878, japonská vyložená prihláška vynálezu číslo Hei 7-285983, európsky patentový spis číslo EPA-535377 a americký patentový spis číslo U.S. 5 420 314).
Ako bolo hore uvedené, je vynález založený na objave, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú silný účinok na srdcový rytmus. Pretože zlúčenina podľa vynálezu nepôsobí na spomaľovanie kardiálnych funkcií, ale skôr pôsobí na znižovanie rýchlosti srdca, môžu pôsobiť na zlepšovanie sťahov srdcových svalov i keď sú podávané v rovnakom množstve ako je nutné na expresiu kardiotonickej aktivity. Vzhľadom na ich pôsobenie sa má zato, že zlúčeniny podľa vynálezu môžu znižovať množstvo kyslíka spotrebovávaného srdcovými svalmi, a preto znižovať pohybové zaťaženie srdcových svalov a vykonávať anti-stenokardiackú aktivitu. Okrem toho sa tiež predpokladá, že pôsobia na , predlžovanie účinnej liečbe vzdorujúcej periódy a tým vykonávať antiarytmické účinky. Očakáva sa preto, že zlúčeniny podľa vynálezu sa hodia na liečbu kardiovaskulárnych porúch s uvažovaním spotreby kyslíka, spotreby energie alebo metabolizmu spôsobených hybnosťou srdca a tiež na liečbu iných srdcových porúch v podstate s uvažovaním pôsobenia zlúčenín na znižovanie srdcovej frekvencie. Napríklad sú zlúčeniny podľa vynálezu užitočné ako liečivá na srdcovou nedostatočnosť cicavcov vrátane ľudí a tiež ako liečivo na ošetrovanie kardiovaskulárnych porúch spôsobujúcich nedostatočnosť srdca, ako napríklad liečivo na ošetrovanie ischemickej kardiopatie, liečivo na ošetrovanie vysokého krvného tlaku, liečivo na ošetrovanie kardi atického zadržovania kvapalín, liečivo na ošetrovanie pulmonárnej hypertenzie, liečivo na ošetrovanie valvulitídy, liečivo na ošetrovanie kongenitálnych kardiálnych porúch, liečivo na ošetrovanie kardiomuskulárnych porúch, liečivo na ošetrovanie pulmonárneho edému, liečivo na ošetrovanie angíny pektoris, liečivo na ošetrovanie infarktu myokardu, liečivo na ošetrovanie arytmie a liečivo na ošetrovanie arteriálnej fibrilácie.
Vynález sa tiež týka farmaceutického prostriedku, ktorý obsahuje účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca I na ošetrovanie hore uvedených chorôb.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu sa môžu podávať parenterálne vstrekovaním (subkutánne, intravenózne, intramuskulárne alebo intraperitoneálne), v podobe mastí, čapíkov alebo aerosolov alebo orálne v podobe tabliet, kapsúl, granúl, piluliek, sirupov, kvapalín, emulzií alebo suspenzií.
Farmakologické alebo veterinárne prostriedky podlá vynálezu obsahujú zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá vynálezu v hmotnostnom množstve približne 0,01 až 99,5 %, s výhodou približne 0,1 až 30 %, vždy vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedku.
Prostriedky podlá vynálezu môžu obsahovať aj ďalšie farmakologicky alebo veterinárne účinné látky. Môžu tiež obsahovať niekolko zlúčenín všeobecného vzorca I podlá vynálezu.
Klinicky podávaná dávka zlúčenín podlá vynálezu závisí napríklad od veku, telesnej hmotnosti, citlivosti alebo symptómov ošetrovaného jedinca. Všeobecne je účinná denná dávka približne 0,003 až 1,5 g, s výhodou približne 0,01 až 0,6 g pre dospelého jedinca. Podávané množstvo môže však z uvedených hraníc vybočovať.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu spracovávať na rôzne vhodné prostriedky v závislosti od spôsobu podávania, známymi spôsobmi výroby farmaceutických prostriedkov.
Tablety, kapsuly, granuly alebo pilulky na orálne podanie sa môžu vyrábať pri použití excipientov, ako sú napríklad biely cukor, laktóza, glukóza, škrob alebo manitol; spojív, ako sú napríklad hydroxypropylcelulóza, sirupy, arabská guma, želatína, sorbitol, tragakantová želatína, metylcelulóza alebo polyvinylpyrolidón; rozptylovacích činidiel, ako sú napríklad škrob, karboxymetylcelulóza (CMC) alebo jej vápenatá soľ, kryštalický celulózový prášok alebo polyetylénglykol (PEG); mazadiel, ako sú napríklad mastenec, stearát horečnatý alebo vápenatý, oxid kremičitý; a činidiel, ako sú napríklad laurát sodný a glycerol.
Injekcie, roztoky (kvapaliny), emulzie, suspenzie, sirupy alebo aerosóly sa môžu pripravovať pri použití rozpúšťadiel účinnej látky, ako sú voda, etanol, izopropanol, propylénglykol, 1,3-butylénglykol alebo polyetylénglykol; povrchovo aktívnych činidiel, ako sú polyoxyetylénsorbitánové estery mastných kyselín, polyoxyetylénestery mastných kyselín, polyoxyetylénéter hydrogenovaného ricínového oleja a lecitín; suspenzačných činidiel, ako sú deriváty celulózy, napríklad sodná soľ derivátov karboxymetylcelulózy ako metylcelulóza alebo prírodné kaučuky ako tragant alebo arabská guma; alebo konzervačných činidiel, ako sú para-hydroxybenzoová kyselina, benzalkóniumchlorid a soli sorbovej kyseliny.
Masti, ktoré sú endemickými prostriedkami, sa môžu pripravovať pri použití napríklad bielej vazelíny, kvapalného parafínu, vyšších alkoholov, makrogélového alebo hydrofilného masťového základu alebo hydrogélového základu. Čapíky sa môžu pripravovať pri použití napríklad kakaového masla, polyetylénglykolu, lanolínu, triglyceridov mastnej kyseliny, kokosového oleja a polysorbátu.
100
Vynález bližšie objasňujú, žiadnym spôsobom však neobmedzujú nasledujúce príklady praktického rozpracovania. Percentá a diely sú hmotnostné, pokiaí to nie je uvedené inak.
Príklady rozpracovania vynálezu
Príklady prípravy
Referenčný príklad 1
Príprava 6-(benzoylamino)-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránu (IV-1)
Benzoylchlorid (0,55 ml, 1,5 ekv.) sa pridá do roztoku v chloroformu (10 ml) 6-amino-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránu (ktorý sa pripravuje spôsobom, ktorý opísal J.M. Evans a kol., J. Med. Chem. 27, str. 1127, 1984) (700 mg, 3,18 mmol) a trietylamínu (0,58 ml, 1,3 ekv.) pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0’C počas troch hodín a pri teplote ' miestnosti počas jeden a pol hodiny. Pridá sa nasýtený roztok chloridu amónneho do získanej zmesi, reakčná zmes sa extrahuje chloroformom a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, získaný zvyšok sa čistí na sílikagéli stĺpcovou chromátografiou (pri použití ako elučného činidla systému hexán:etylacetát, 5:1), čím sa získa požadovaný produkt (570 mg, 55 % teórie) v podobe oranžovej pevnej látky.
‘H NMR (CDC13) δ : 1,45 (s, 6H), 5,87 (d, J = 10 Hz, 1H),
6,40 (d, J = 10 Hz, 1H),
7,40-8,05 (m, 7H), 8,56 (s, 1H).
101
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú rovnakým spôsobom ako podlá príkladu 1 pri použití miesto benzoylchloridu chloridov kyselín (ktoré sú obchodne dostupné alebo sa môžu pripraviť pri použití tionylchloridu zo zodpovedajúcich karboxylových kyselín) zodpovedajúcich zlúčeninám IV-2 až IV-21. Zlúčeniny IV-8 sa získajú pri použití fenylizokyanátu miesto chloridu kyseliny.
| Zlúčenina R9 | n | x | Y | Z | |
| IV-2 | H | 1 | CO | NH | |
| IV-3 | H | 2 | CO | NH | |
| IV-4 | m, p - (OMe)2 | 1 | CO | NH | |
| IV-5 | p-OMe | 1 | CO | NH | |
| IV-6 | p-Me | 1 | CO | NH | |
| IV-7 | p—Cl | 1 | CO | NH | |
| IV-8 | H | 0 | NH | CO | NH |
| IV—9 | P~F | 1 | CO | NH | |
| IV-10 | p-NO2 | 1 | CO | NH | |
| IV-11 | m, p-(OMe)2 | 2 | CO | NH | |
| IV—12 | p-OMe | 2 | CO | NH | |
| IV—13 | m-OMe | 1 | CO | NH | |
| IV—14 | o-OMe | 1 | CO | NH | |
| IV—15 | p-Ph | 1 | CO | NH | |
| IV—16 | p-OEt | 1 | CO | NH | |
| IV—17 | p-Br | 1 | CO | NH | |
| IV—18 | o-Ph | 1 | CO | NH | |
| IV-19 | m-Ph | 1 | CO | NH | |
| IV-20 | p-NHAc | 1 | CO | NH | |
| IV-21 | p-OH | 1 | CO | NH | — |
102
Zlúčenina IV-2
| ‘H NMR (CDClj) δ : 1;41 (s, | 6H), 3,73 | (S, | 2H), |
| 5,79 (d, | J = 10Hz, | 1H), | |
| 6,29 (d, | J = 10Hz·, | 1H), | |
| 7,04-7.36 | ' (m, 5H), | 7,42 | (s, 1H) |
| 8,29 (s, | 1H), 9,97 | (bs, | 1H) . |
| MS (FAB) m/z: 157, 339[M+HJ* | - |
; Zlúčenina iv-3 ‘H NMR (CDClj ) δ :
| 1,42 | (s, | 6H), 2, | 52-3 y |
| 5,78 | (d, | J = 9Hz | . 1H) |
| 6,30 | (d, | J = 9Hz | , 1H) |
| 7,14 | (s, | 5H), 7, | 43 (s |
| 8,34 | (s, | 1H), 10 | ,09 ( |
(m, 4H), r
t
157(bp), 353[M+H]*.
, 1H).
, 1H)
MS (FAB) m/z
Zlúčenina iv-4 ‘H NMR (CDCls) δ
1,44 (s, 6H), 3,69 (s, 2H), 3,87 (s, 6H),
5,80 (d, J = 9Hz, 1H),
6,31 (d, J = 9Hz, 1H),
6^83 (s, 3H), 7,47 (s, 1H)
8,29 (s, 1H), 10,04 (bs, 1H). MS (FAB) m/z: 151(bp), 399[M+H]*.
Zlúčenina IV-5
| 1H NMR (CDCla) δ : 1,39 | (s, | 6H), 3,63 | (s, 2H), 3.72 (s, 3H), |
| 5,75 | (d, | J = 9Hz, | 1H), |
| 6,23 | (d, | J = 9Hz, | 1H), |
6,61-7,21 (m, 4H), 7,39 (s, 1H)
8,25 (s, 1H), 9,94 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 369[M+H]*.
103
Zlúčenina iy-6
| ' H | NMR (CDCI3) δ : | 1,44 | (s, | 6H), 2,35 | (s, | 3H), 3,73 |
| 5,79 | (d, | J = 10Hz, | 1H), | |||
| 6/9 | (d, | J = 10Hz, | 1H), | |||
| 7/4 | (s, | 4H), 7,46 | (s, | 1H) | ||
| 8,31 | (s. | 1H), 10,02 | (bs | , 1H). | ||
| MS | (FAB) m/ž: 105, | 353[M+H] | + (bp). |
(s, 2H),
| Zlúčenina iv-7 |
| ’H NMR (CDCI3 ) δ : 1/0 (s, 6H), 3,73 (s, 2H), |
| 5,79 (d, J = 9Hz, 1H), |
| 6,28 (d, J = 9Hz, 1H), |
| 7/6 (s, 4H), 7/7 (s, 1H) |
| 8/8 (s, 1H), 10/0 (bs, 1H). |
MS (FAB) m/z:
125(bp), 373[M+H]*.
Zlúčenina iv-8
| * H NMR (CDCI3 ) δ : 1/1 | (s, 6H), | ||
| 5,78 | (d, J = | 10Hz, | 1H), |
| 6/5 | (d, J = | 10Hz, | 1H), |
| 6/0 | -7,54 (m, | 7H), | 8/6 (s, 1H) |
| 9/9 | (bs, 1H) | • | |
| MS (FAB) m/z: 157(bp), | 340[M+H]* | « |
Zlúčenina IV-9 ‘H NMR (CDCls ) δ : 1/1 (s, 6H), 3/7 (s, 2H),
5/5 (d, J = 10Hz, 1H),
6/5 (d, J = 10Hz, 1H), 6/7-7,37 (m, 4H), Ί,40 (s, 1H) 8/3 (s, 1H), 9/5 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 109(bp), 357[M+H]* , t,t. 160-162’C .
104
Zlúčenina IV-10
Ή NMR (CDCls) δ : 1,47 (s,
6H), 3,89 (s, 2H),
5,87 (d, J = 9Hz, 1H),
6,32 (d, J = 9Hz, 1H),
7^29-7.62 (m, 3H),
7,99-8.34 (m, 3H), 10)18 (bs, MS (EI) m/z: 322(bp), 383[M+], 1.1. 188-191 ’C .
Zlúčenina IV-11
| Ή | NMR (CDCI3) δ : 1,44 | (s, | 6H), | 2)53-3,20 | (m, 4H), |
| 3,80 | (s, | 6H), | |||
| 5,80 | (d, | J = | 10Hz, 1H), | ||
| 6,29 | (d, | J = | 10Hz, 1H), | ||
| 6.?70 | (s, | 3H), | 7)46 (s, | 3H) | |
| 8)27 | (s, | 1H), | 10,00 (bs | , 1H) . | |
| MS | (FAB) m/z: 96(bp), 413[M | +H]’ . |
Zlúčenina IV-12
| H NMR (CDCI3) δ : 1,45 | (s, | 6H), 2,48- | -3,18 (m, 4H), |
| 3,74 | (s, | 3H), | |
| 5,82 | (d, | J = 10Hz, | 1H), |
| 6,32 | (d, | J = 10Hz, | 1H), |
6,66-7,28 (m, 4H), 7,49 (s, 3H)
8)31 (s, 1H), 10,05 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 121(bp) ,. 383[M+H]*,t.t. 100-102 ’C .
| 'Zlúčenina IV-13 | |
| Ή NMR (CDCI3) | δ : 1,41 3.76 5.76 6.28 |
(s, 6H), 3,69 (s, 2H), (s, 3H), (d, J = 10Hz, 1H), (d, J = 10Hz, 1H),
105
6,.64-6,96 (m, 3H), 7^08-7,.36 (m, 1H)
7,41 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,99 (bs, 1H) . MS (FAB) m/z: 121(bp), 369[M+H]*, t.t. 82-83 °C .
Zlúčenina IV-14
| ‘H NMR (CDCls) δ : | 1,41 (s, 6H), 3,72 (s, 2H), 3,94 (s, 3H), 5,79 (d, J = 10Hz, 1H), 6.30 (d, J = 10Hz, 1H), 6,74-7,36 (m, 4H),.7,44 (s, 1H) 8.30 (s, 1H); 10*13 (bs, 1H). |
MS (FAB) m/z: 185(bp), 369[M+H]* , t. t. 103-Í04°C .
j Zlúčenina· IV-15 1 H NMR (CDCls) δ
1,40 (s, 6H), 3Z76 (s, 2H),
5,79 (d, J = 10Hz, 1H),
6,30 (d, J = 10Hz, 1H),
MS (FAB) m/z:
7,15-7,75 (m,
8^33 (s, 1H),
167(bp), 415[M+H]*
10H),
10.11 (bs, 1H). , 1.1. 103-105’C .
Zlúčenina IV-16 * H NMR (CDC13)
| δ : 1,40 (t, J = 7Hz, 3H), 1,44 (s, 6H), |
| 3,69 (s, 2H), 4,01 (q, J = 7Hz, 2H), |
| 5,81 (d, J = 10Hz, 1H), |
| 6,33 (d, J = 10Hz, 1H), |
6,77-7,39 (m, 4H), 7,48 (s, 1H),
8,34 (s, 1H), 10,04 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 135(bp), 383 [M+H] ’ , t-t. 102-104’C .
Zlúčenina IV-17 ‘H NMR (CDCls) δ : 1,42 (s, 6H), 3,69 (s, 2H),
106
| 5,80 | (d, J = 11Hz, | 1H), | |||
| 6,30 | (d, J = 11Hz, | 1H), | 7,09-7, | ||
| 8,28 | (s, 1H) 10,10 | (bs, | 1H). | ||
| MS (EI) | m/z: 90(bp) | ·, 416[M-1] | |||
| Zlúčenina | IV-18 | ||||
| 1 H NMR | (CDC13) δ : | 1^43 | (s, 6H), 3}ΊΊ | (s, | 2H), |
| 5,87 | (d, ’j = 10Hz, | 1H), | |||
| 6.34 f | (d, J = 10Hz, | 1H), | |||
| 7,26· | -7.43 (m, 9H), | 7,53 | (s, 1H) | ||
| 8,33 | (s, 1H), 9,95 | (bs, | 1H). |
• MS (EI) m/z: 205(bp), 415[M+1]
Zlúčenina IV-19
| H NMR (CDCla) δ : 1,43 | (s, 6H), 3,.85 | (s, |
| 5,88 | (d, J = 10Hz, | 1H), |
| 6,37 | (d, J = 10Hz, | 1H), |
7^26-7.62 (m, 10H), 8,41 (s, 1H) 10,21 (bs, 1H).
MS (EI) m/z: 353(bp), 415[M+1]
| ^lúčenina | IV-20 | |||
| lH NMR | (CDC13) | δ : 1j40 | (s, 6H), 2,10 | (s, 3H), 3,71 (s, 2H) |
| 5,83 | (d, J = 10Hz, | 1H), | ||
| 6 * 32 | (d, J = 10Hz, | 1H), | ||
| 7,13- | 7,80 (m, 6H), | 8,30 (s, 1H) | ||
| 10)01 | (bs, 1H). |
MS (EI) m/z: 106(bp), 395[M*]
Zlúčenina IV-21 ’H NMR (CDC13) δ : 1^43 (s, 6H), 3,67 (s, 2H), 5,49 (s, 1H),
107
| 5J | 81 | (d, | J = | 10Hz, 1H), | |
| θ. | 14 | (d, | J = | 10Hz, 1H), | |
| 6 y | 29 | (d, | J = | 8Hz, 2H), | |
| Ί> | 15 | (d, | J = | 8Hz, 2H), 7, | ,47 (s, 1H) |
| 8r | 39 | (s, | 1H). | , 10,04 (bs, | 1H) . |
MS (EI) m/z: 77(bp), 354[M*] ''Zlúčenina IV-22
‘HNMR (CDC13) δ : 1;43 (s, 6H), 3,66 (s, 2H), 5f91 (s, 2H),
5,84 (d, J = 10Hz, 1H),
6.33 (d, J = 10Hz, 1H),
6^78 (s, 3H), 7,49 (s, 1H),
8.33 (s, 1H), 10,10 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 135(bp), 383[M+HJ*, t.t. 136-138 °C .
‘H NMR (CDCls) δ :
| 1^40 | (s, | 6H), 1,60 | (d, |
| 3,71 | (q, | J = 7Hz, | 1H), |
| 5,74 | (d, | J = 10Hz, | 1H), |
| 6,23 | (d, | J = 10Hz, | 1H), |
J = 7Hz, 3H),
108
7,06-7,36 (m, 5H), 7,40 (s, 1H),
8,31 (s, 1H), 10;03 (bs, 1H).
MS (EI) m/z: 58(bp), 352[M+]
Zlúčenina IV-24
’H NMR (CDC13) δ : 1,39 (s, 6H), 4,19 (s, 2H),
5,78 (d, J = 10Hz, 1H),
6,29 (d, J = 10Hz, 1H) , 7,35-8,15 (m, 8H),
8,34 (s, 1H), 10,05 (bs, 1H). MS (FAB) m/z: 141(bp), 389[M+H]*, 1.1. 111-114 ’C .
Zlúčenina IV-25
| «H NMR (CDCli) δ : 1>40 (s, 6H),3,90 (s, 2H), |
| 5,79 (d, J = 10Hz, 1H), |
| 6,30 (d, J = 10Hz, 1H), |
7,30-8^00 (m, 8H),
8,33 (s, 1H), 10,15 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 141(bp), 389[M+H]+, 1.1. 152-155 C .
109
Zlúčenina IV-26
Pridá sa 60% hydrid sodný (77 mg, 1,2 ekv.) do roztoku v dimetylformamide (5 ml) zlúčeniny IV-5 (1,0 g, 2,7 mmol) pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 0°C počas 10 minút. Pridá metyljodid (0,19 ml, 1,1 ekv.) do získanej zmesi pri teplote 0°C a reakčná zmes sa mieša pri teplote 0°C a pri teplote miestnosti počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa zriedi vodou, extrahuje sa etylacetátom a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, získaný zvyšok sa čistí na silikagéli stĺpcovou chromátografiou (pri použití ako elučného činidla systému hexán:etylacetát, 2:1), čím sa získa žiadaný produkt (0,63 g, 61 % teórie) v podobe hnedastého oleje.
| H NMR (CDCla) δ : 1,50 | (s, 6H), 3,15 | (s, | 3H), |
| 3,31 | (s, 2H), 3,72 | (s, | 3H), |
| 5,79 | (d, J = 11Hz, | 1H) | t |
| 6,27 | (d, J = 11Hz, | 1H) | f |
6,60-7,33 (m, 6H). MS (FAB) m/z: 121(bp), 383[M+H]+.
Zlúčenina IV-27
MeO
O
110
Roztok v dimetylformamide (13 ml) 6-amino-2,2-dimetyl7-nitro-2H-l-benzopyránu (1,3 g, 6,0 mmol), 60% hydridu sodného (0,2 g, 1,4 ekv.) a 2-(4'-metoxyfenyl)etánjodídu sa mieša pri teplote 100°C počas 13 hodín a udržiava sa na teplote spätného toku počas troch hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, do roztoku sa pridá voda, získaný roztok sa extrahuje etylacetátom a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, získaný zvyšok sa čistí na silikagéli stĺpcovou chromátografiou (pri použití ako elučného činidla systému hexán:etylacetát, 9:1), čím sa získa žiadaný produkt (0,58 g, 27 % teórie) v podobe červeného oleja.
| 1 H NMR (CDC13 | ) δ : 1^41 | (s, | 6H), 2;95 | (t, J | = 7Hz, 2H), |
| 3j47- | 3Z52 | (m, 2H), | 3;80 | (s, 3H), | |
| 5^95 | (d, | J = 10Hz, | 1H), | ||
| 6;31 | (d, | J = 10Hz, | 1H), | 6?45 (s, 1H) | |
| 6 ? 87 | (d, | J = 9Hz, | 2H), | ||
| 7,18 | (d, | J = 9Hz, | 2H), | ||
| 7;59 | (s, | 1H), 7^99 | (bs, | 1H) . | |
| MS (EI) m/z: | 355[M+1](bp). |
Zlúčenina IV-28
TBDMSO
Roztok v dimetylformamide (1 ml) 6-(4’-hydroxybenzoyl)amino-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránu (IV-21) (0,1 g, 0,28 mmol), t-butyldimetylsilylchloridu (89 mg, 2,1 ekv.) a imidazolu (75 mg, 4,0 ekv.) sa mieša pri teplote miestnosti počas piatich hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, získaný zvyšok sa zmieša s vodou, extrahuje sa etylacetátom a vysuší sa
111 bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, čím sa získa žiadaný produkt (0,13 g, 96 % teórie) v podobe hnedastého oleja.
Ή NMR (CDClj) δ : 0 j 22 (s, 6H), 0,99 (s, 9H),
1;41 (s, 6H), 3;27 (s, 2H),
5,88 (d, J = 9Hz, *1H),
6ý37 (d, J = 10Hz, 1H),
6^86 (d, J = 8Hz, 2H),
7j21 (d,· J = 8Hz, 2H), 7}46 (s, 1H),
| 8,33 (s, 1H), MS (EI) m/z: 181(bp), 469[M*]. | 10102 | (bs, 1H). |
| Zlúčenina IV-29 | ||
| n H | ||
| V | ||
| k J o / | ||
| o2n | 0 |
Roztok v dimetylformamide (0,4 ml) delta-valerolaktámu (63 mg, 0,64 mmol) sa zmieša s 60% hydridom sodným (31 mg, 1,2 ekv.) pri teplote miestnosti a mieša sa počas dvoch a pol hodín pri teplote 65°C. Reakčná zmes sa zmieša s 0,5 ml dimetylformamidu a ochladí sa na teplotu 0°C. Pridá sa roztok v dimetylformamide (0,5 ml) 6-(chlóracetylamino)-2,2-dimetyl7-nitro-2H-l-benzopyránu (48 mg, 0,16 mmol) a získaná reakčná zmes sa mieša počas štyroch hodín pri teplote miestnosti. Do získanej reakčnej zmesi sa pridá voda, zmes sa extrahuje etylacetátom a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje, získaný roztok sa čistí chromatografiou v tenkej vrstve na silikagéli, čím sa získa žiadaný produkt (51 mg, 89 % teórie) v podobe hnedastého oleja.
112 ‘H NMR (CDCI3 ) δ :
| 1,45 | (s, | 6H), 1,80- | •2,00 (m, 4H), | |
| 2,40- | 2,65 | (m, 2H), | 3,30-3,50,(m, | 2H) |
| 4,17 | (s, | 2H), 5,97 | (d, 3 = 11Hz, | 1H) |
| 6,34 | (d, | J = 11Hz, | 1H), | |
| 7,52 | (s, | 1H), 8f33 | (s, 1H), | |
| 10.03 / | l (bs | 1H). |
t
MS (EI) m/z: 139(bp), 359[M+J.
Referenčný príklad 2
Príprava 6-(benzoylamino)-3-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7nitro-2H-l-benzopyrán-4-olu (III-I)
Zmesový roztok dimetylsulfoxidu (DMSO) (15 ml) a vody (1,2 ml) s rozpusteným 6-(benzoylamino)-2,2-dimetyl-7-nitro2H-l-benzopyránom (IV-I) (570 mg, 1,76 mmol) sa zmieša s imidom N-bróm jantárové j kyseliny (688 mg, 2,2 ekv. ) a mieša sa počas 23 hodín pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje vodným nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a získaný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán:etylacetát (3:1), čím sa získa požadovaný produkt (223 mg, 30 % teórie) v podobe žltej amorfnej látky.
113 *H NMR (CDCI3) δ : 1,40 (s, 3Η), 1^59 (s, 3Η),
4,11 (d, J = 9Hz, 1H),
4,19 (bs, 1H), 4,97 (d, J = 9Hz, 1H), 7,34-8,04 (m, 6H), 8;95 (s, 1H), 10,84 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 71(bp), 421[M+H]*.
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú sposobom podlá referenčného príkladu 2 pri použití zlúčenín IV-2 až IV-13 miesto zlúčeniny IV-1.
| Zlúčenina | R9 | n | X | Y | Z |
| III—2 | H | 1 | CO | NH | |
| III—3 | H | 2 | CO | NH | — |
| 111—4 m, | p - (OMe)2 | 1 | CO | NH | — |
| 111-5 | p-OMe | 1 | CO | NH | — |
| 111-6 | p-Me | 1 | CO | NH | |
| 111-7 | p-CI | 1 | CO | NH | — |
| 111-8 | H | 0 | NH | CO | NH |
| 111-9 | F · | 1 | CO | NH | — |
| 111-10 | N02 | 1 | CO | NH | — |
| 111-11 m, | p - (OMe)2 | 2 | CO | NH | — |
| 111-12 | p-OMe | 2 | CO | NH | — |
| 111-13 | m-OMe | 1 | CO | NH | — |
114
Zlúčenina III-2
| ’H NMR (CDC13) δ : 1,39 (s, 3H), 1,59 (s, 3,36 (d, J = 5Hz, 1H), | 3H), | ||
| 3,77 | (s, 2H), | ||
| 4,07 | (d, J = 9Hz, 1H), | ||
| 4,89 | (dd, J = 9Hz, 5Hz, | 1H), | |
| 7,19- | :7,34 (m, 5H), 7,46 | (s, | 1H), |
| 8 j 70 | (s, 1H), 9,74 (bs, | 1H). |
MS (FAB) m/z: 71(bp), 435[M+H]*.
| , Zlúčenina II1-3 |
| Ή NMR (CDCI3) δ : 1,37 (s, 3H), 1^58 (s, 3H), |
| 1 2,51-3.26 (m, 4H), |
| 4,09 (d, J = 10Hz, 1H), |
| 4^20 (d, J = 5Hz, 1H), |
| 4,87 (dd, J = 10Hz, 5Hz, 1H), |
| 7,16 (s, 5H), 7,48 (s, 1H), |
| 8,66 (s, 1H), 9,75 (bs, 1H). |
MS (FAB) m/z: 105(bp), 449[M+H]+.
| Zlúčenina | III-4 | |||||
| ‘H NMR | (CDCl,) | δ : | 1,39 | (s, | 3H), 1,59 | (s, 3H), |
| 3,70 | (s, | 2H), 3,84 | (s, 7H), | |||
| • | 4,08 | (d, | J - 9Hz, 1 | H), | ||
| 4,88 | (dd, | J = 9Hz, | 5Hz, 1H), | |||
| 6,80 | (m, | 3H), 7,48 | (s, 1H), | |||
| 8,70 | (bs, | 1H), 9,78 | i (bs, 1H). | |||
| MS (FA | B) m/z: | 151 | (bp), | 4951 | ;m+h]+ . | |
| Zlúčenina | III-5 | |||||
| Ή NMR | (CDCl3) | δ : | 1,38 | (s, | 3H), 1,59 | (s, 3H), |
| 3,70 | (s. | 2H), 3,78 | (s, 3H), |
115 (s, 1H)
1H).
4,06 (d, J = 9Hz, 1H), 4,31 (bs, 1H),
4,98 (d, J = 9Hz, 1H),
6,17-7f31 (m, 4H), 7,45
8,70 (s, 1H), 9,76
MS (FAB) m/z: 121(bp), 465[M+H]+.
(bs,
Zlúčenina II1-6 1 H NMR (CDC13 ) δ :
| 1,21 | (s, | 3H), 1,42 | (s, | 3H), |
| 2,18 | (s, | 3H), 3,54 | (s, | 3H), |
| 3,90 | (d, | J = 9Hz, | 1H), | |
| 4,73 | (d, | J = 9Hz, | 1Η)Γ | |
| 7y 00 | (s, | 4H), 7,33 | (s, | 1H) |
| 8,58 | (s, | 1H), 9,62 | (bs | , 1H) |
105(bp), 449[M+H]*.
MS (FAB) m/z
Zlúčenina II1-7 lH NMR (CDCls) δ :
| 1,48 | (s, | 3H), 1,69 | (s, 3H), 3,81 (s, 2H) |
| 4.16 ) | (d, | J = 10Hz, | 1H), |
| 5,00 | (d, | J = 10Hz, | 1H), |
| 7,35 | (s, | 4H), 7,60 | (s, 1H) |
| 8,80 | (s, | 1H), 9,92 | (bs, 1H). |
/
MS (FAB) m/z: 125(bp), 469[M+H]*.
Zlúčenina II1-8
| lH NMR (CDClj) δ : 1,31 | (s, 3H), 1,55 (s, |
| 3,99 | (d, J = 9Hz, 1H), |
| 4,73 | (d, J - 9Hz, 1H), |
3H),
6,96-7,71 (m, 7H), 8y 55 (s, 1H),·
9,40 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 71, 319, 436[M+H]* (bp).
116
Zlúčenina II1-9 *H NMR (CDC1,) δ : 1,38 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 3,74 (s, 2H),
4,07 (d, J = 9Hz, 1H),
4,17 (d, J = 5Hz, 1H),
4,88 (dd, J = 5Hz, 9Hz, 1H),
6,84-7,45 (m, 4H), 7,49 (s, 1H),
8,72 (s, 1H), 9,84 (bs, ,1H) .
MS (FAB) m/z: 109(bp), 453[M+H]* , 1.1. 153-156/C .
Zlúčenina III-10
| 1 H NMR | (CDCI3 | ) δ ; 1,39 | (s, 3H), 1,60 | (s‘ľ 3H), |
| 3,25 | (d, J = 5Hz, | 1H), | ||
| 3,87 | (s, 2H), 4,08 | (d, J = 10Hz, 1H), | ||
| 4,89 | (dd, J = 5Hz, | 10Hz, 1H), | ||
| 7,35- | 7,68 (m, 3H), | 8,03-8,35 (m, 2H), | ||
| 8,70 | (s, 1H), 9,95 | (bs, 1H). | ||
| MS (EI) | m/z; | 136(bp), 479[M+H]+, 1.1. | 171-174 °C . |
| Zlúčenina III-11 | ||||||
| ‘H NMR (CDCI3) δ : | 1,39 | (s, | 3H), | 1,59 | (s, 3H), | |
| 2,50- | 3,17 | (m, | 4H), | 3,80 (s, | 6H), | |
| 3,87 | (bs, | 1H) | , 4,08 | (d, J = | 10Hz, 1H), | |
| 4.90 | (dd, | J - | 4Hz, | 10Hz, 1H) | ||
| 6,69 | (s, | 3H), | 7,50 | (s, 1H), | ||
| 8,66 | (s, | 1H), | 9,73 | (bs, 1H). |
MS (FAB) m/z: 185(bp), 508[M+H]*.
Zlúčenina II1-12 ‘H NMR (CDCI3 ) δ : 1,40 (s, 3H), 1,60 (s, 3H),
2,50-3,20 (m, 4H), 3,74 (s, 3H),
4,10 (d, J = 9Hz, 1H), 4,30 (bs, 1H),
117
4;90 (dd, J = 4Hz, 9Hz, 1H), 6,65-7,25 (m, 4H), 7,52 (s, 1H),
8,70 (s, 1H), 9,78 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 479[M+H]*, 169-171 °C .
Zlúčenina III-13
| >H NMR (CDC13 ) δ : 1,34. | (s, | 3H), 1)54 | (s, | 3H)·, |
| 3,72 | (s, | 2H), 3,75 | (s, | 3H), |
| 4,03 | (d, | J = 9Hz, | 1H), | |
| 4,32 | (d, | J = 5Hz, | 1H), | |
| 4,85 | (dd | , J = 5Hz, | 9Hz | , 1H), |
6,65-6,97 (m, 3H), 7,09-7,42 (m, 1H),
7;44 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,80 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 465[M+H]+, 4-í. 141-142 *C .
Referenčný príklad 3
Príprava 6-(benzoylamino)-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl7-nitro-2H-l-benzopyránu (II-I)
Zmesový roztok 1,4-dioxánu (5 ml) a vody (2,5 ml) s rozpusteným 6-(benzoylamino)-3-bróm-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7nitro-2H-l-benzopyrán-4-olom (III-I) (223 mg, 0,53 mmol) sa pridá do roztoku hydroxidu sodného (25,5 mg, 1,2 ekv.) a mieša sa počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom, organická vrstva sa premyje vodným nasýteným roztokom chloridu sodného a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a získaný produkt sa čistí stĺpcovou chromáto
118 grafiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán:etylacetát (4:1), čím sa získa požadovaný produkt (147 mg, 81 % teórie) v podobe žltej pevnej látky.
’H NMR (CDC13) δ : 1,29 (s, 3H), l;60 (s, 3H),
| MS (FAB) m/z: | 3^05 (d, J = 4Hz, 1H), 3j98 (d/ J = 4HŽ, 1H), 7;40-8.10 (m, 6H), 8;97 (s, 1H). 105(bp), 341[M+H]+. |
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú spôsobom podľa referenčného príkladu 3 pri použití zlúčenín III-2 až
III-13 miesto zlúčeniny III-l.
| fQ t | JV(ch 2)„- | -x- | ) | ||
| J o2n | < | ||||
| Zlúčenina R9 | n | x | Y | z | |
| 11-2 | H | 1 | CO | NH | — |
| 11-3 | H | 2 | CO | NH | - |
| .11-4 | m, p - (OMe)2 | 1 | CO | NH | - |
| 11-5 | p-OMe | 1 | CO | NH | - |
| 11-6 | p-Me | 1 | CO | NH | - |
| 11-7 | p—Cl | 1 | CO | NH | — |
| 11-8 | H | 0 | NH | CO | NH |
| 11-9 | F | 1 | CO | NH | — |
| 11-10 | no2 | 1 | CO | NH | — |
| 11-11 | m, p - (OMe)2 | 2 | CO | NH | — |
| 11-12 | p-OMe | 2 | CO | NH | — |
| 11-13 | m-OMe | 1 | CO | NH | — |
119
Zlúčenina II-2
MS (FAB) m/z: 237(bp), 355[M+H]*.
| Zlúčenina II-3 | |||||
| »H NMR (CDCI3) | δ : 1 | ,25 | (s, | 3H), 1,35 (s, | 3H), |
| 2 | ,53- | 3,25 | ' (m, 4H), | • \ | |
| 3 | ,46 | (d, | J = 4Hz, 1H), | ||
| 3 | ,87 | (d, | J = 4Hz, 1H), | ||
| 7 | ,15 | (s. | 5H), 7,48 (s, | 1H) | |
| 8 | ,66 | (s, | 1H), 9 j85 (bs, | 1H). |
MS (FAB) m/z: 105(bp), 369[M+H]*.
Zlúčenina II-4 1 H NMR (CDC13) δ : 1,21 (s, 3H), 1,54 (s, 3H),
3?47 (d, J = 4Hz/ 1H),
3,67 (s, 2H), 3,75-3,98 (m, 7H),
6,78 (s, 3H), 7,41 (s, 1H)
8,65 (s, 1H), 9,87 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 151(bp), 415[M+H]*.
1’
| Zlúčenina II-5 | |||
| •H NMR (CDCI3) | δ : 1,21 | (s, | 3H), 1,53 (s, 3H), |
| 3^50 | (d, | J = 4Hz, 1H), | |
| 3,68 | (s, | 2H), 3,74 (s, 3H), | |
| 3j90 | (d, | J = 4Hz, 1H), | |
| 6,77- | -7.37 (m, 4H), 7,49 (s, 1H) | ||
| 8)72 | (s, | 1H), 9,93 (bs, 1H). |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 385[M+H]*.
_ Zlúčenina II-6 ‘H NMR (CDCI3) δ : 1,22 (s, 3H), 1,56 (s, 3H),
120
| 2, | 33 | (s, | 3H), 3,47 | (d, | J = 4 Hz, 1H), |
| 3; | 72 | (s, | 2H), 3?90 | (d, | J = 4Hz, 1H), |
| 7i | 18 | (s. | 4H), 7,50 | (s, | 1H), |
| 81 | 74 | (s, | 1H), 9,95 | (bs. | 1H) . |
MS (FAB) m/z: 105(bp), 369[M+H]+.
' Zlúčenina II-7 · ‘H NMR (CDCI3) δ : 1,21 (s, 3H), 1 54 (s, 3H) , .
3,47 (d, J = 4Hz, 1H), 3.71 (s, 2H),
3,88 (d, J = 4Hz, 1H),
7,23 (s, 4H), 7,48 (s/ 1H)
8,67 (s, 1H), 9,92 (bs, 1H). MS (FAB) m/z: 125(bp), 389[M+H]+.
Zlúčenina II-8
MS (FAB) m/z: 237(bp), 356[M+HJ*.
| Zlúčenina II-9 | |||||
| ‘H NMR (CDClj) | δ : 1 j 24 | (s, | 3H), | 1,55 | (s, 3H), |
| 3,50 | (d, | J = | 4Hz, | 1H), | |
| 3.74 / | (s, | 2H), | 3,88 | (d, J = 4Hz, 1H), | |
| 6,80- | -7.45 | ' (m, | 4H), | 7,48 (s, 1H), | |
| 8j69 | (s, | 1H), | 9,94 | (bs, 1H). |
MS (FAB) m/z: 109(bp), 373[M+H]+.
| Zlúčenina 11-10 |
| ‘H NMR (CDC13) δ : 1^35 (s, 3H) , 1,55 (s, 3H), |
| 3,50 (d, J = 5Hz, 1H), |
| 3,87-3.93 (m, 3H), 7,40-8,70 (m, 6H), |
| 10,15 (bs, 1H). |
MS (EI) m/z: 83(bp), 399[M*].
121
Zlúčenina H~H ‘H NMR (CDC13 ) δ :
| 1,24 | (s. | 3H), | 1,55 | (s, |
| 2,53- | 3;18 | ' (m, | 4H), | |
| 3,48 | (d, | J = | 4Hz, | 1H), |
| 3,82 | (s, | 6H), | 3.,89 | (d, |
| 6,71 | (s, | 3H), | 7,49 | (s, |
| 8,67 | (s, | 1H), | 9-,87 | (bs, |
t
3H),
J = 4Hz, 1H),
1H),
1H).
93-95 ’C ..·
MS (FAB) m/z:
151(bp), 429[M+H]+
Zlúčenina 11-12 * H NMR (CDClj)
MS (FAB) m/z:
1,23 (s, 3H), 2,47-3,17 (m,
3,46 (d, J = 4Hz, 1H),
3,61 (s, 3H),
6,57-7.22 (m,
8,66 (s, 1H),
71(bp), 399[M+H]+,
1,54 (s, 3H),
4H),
3,87
4H),
9,82 i t.
(d, J = 4Hz, 1H),
7,47 (s, 1H), (bs, 1H).
136-137 eC .
: Zlúčenina 11-13 * H NMR (CDC1, ) δ :
| b | 21 | (s, | 3H), 1,54 | (s, | 3H) | t |
| b | 48 | (d, | J = 4Hz, | 1H), | ||
| b | 76 | (s, | 3H), 3,88 | (d, | J = | 4Hz, 1H), |
| 6/ | 60- | •6.98 | 1 (m, 3H), | 7,08 | >“b | 40 (m, 1H), |
| b | 42 | (s, | 1H), 8;68 | (s/ | 1H) | , 9;90 (bs, |
1H) .
MS (FAB) m/z: 121(bp), 385[M+H]*.
Referenčný príklad 4
Príprava 6-(4'-fenylfenylacetylaraino)-3,4-epoxy-3,4-dihydro2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránu (11-14)
122
Roztok chloroformu (10 ml) zlúčeniny IV-15 (1,6 g, 3,86 mmol) sa zmieša s 3-chlórperoxybenzoovou kyselinou (1,46 g, 2,2 ekv.) a mieša sa počas štyroch hodín pri teplote 0°C a potom počas 24 hodín pri teplote miestnosti. Do reakčnej zmesi sa pridá vodný nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného, zmes sa extrahuje chloroformom a organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a získaný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému héxán:eťylacetát (3:1), čím sa získa požadovaný produkt (1,47 g, 89 % teórie) v podobe biede žltej amorfnej látky.
‘H NMR (CDClj) δ : 1,24 (s, 3H), 1;59 (s, 3H),
3,47 (d, J = 4Hz, 1H),
3,79 (s, 2H), 3,89 (d, J = 4Hz, 1H), 7,19-7.74 (m, 10H), 8;75 (s, 1H), 9^92 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 167(bp), 430[M‘J, mp. Ý.t 174 “C.
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú spôsobom podía referenčného príkladu 4 pri použití zlúčenín IV-14 až IV-20 miesto zlúčeniny IV-15.
123
| Zlúčenina p9 | n | X | Y | Z | |
| 11-15 | o-OMe | 1 | CO | NH | |
| 11-16 | p-NHAc | 1 | CO | NH | — |
| Zlúčenina H-15 | |||
| Ή NMR (CDCls) | δ : 1,21 | (s, | 3H), 1,54 (s, 3H), |
| 3^45 | (d, | J = 4Hz, 1H), | |
| 3,75 | (s, | 2H), 3,85 (s, 3H), | |
| 3,87 | (d, | J = 4Hz, 1H), | |
| 6,73 | -7,43 (m, 4H), 7,45 (s, 1H), | ||
| 8,71 | (s, | 1H), 10,05 (bs, 1H). |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 385[M+H]+, -i.134-135 ’C .
Zlúčenina 11-16
| * H NMR (CDC13 ) δ : 1,24 | (s, | 3H), 1,58 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), | |||
| 3,53 | (d, | J = | 4Hz, 1H), | ||
| 3,77 | (s, | 2H), | 3,95 (d, | J = 4Hz, | 1H), |
| 7,20 | (bs | , 1H) | , 7,31 (d, | J = 8Hz, | 2H), |
7,56-7,59 (m, 3H), 8^82 (s, 1H),
124
10,04 (bs, 1H). MS (FAB) m/z: 106(bp), 412[M+H]+.
Nasledujúce zlúčenina sa získa spôsobom podlá referenčného príkladu 4 pri použití zlúčenín IV-22 miesto zlúčeniny
IV-15.
Zlúčenina 11-17
| 1H NMR (CDClj ) δ : 1,22 | (s, 3H), 1,54 (s, | 3H), | |
| 3,45 | (d, J = 4Hz, 1H), | 3,64 | (s, 2H) |
| 3}88 | (d, J = 4Hz, 1H), | 5;91 | (S, 2H) |
| 6}73 | (s, 3H), 7z50 (s, | 1H), | |
| 8?72 | (s, 1H), 9Z96 (bs, | 1H) | • |
MS (FAB) m/z: 135(bp), 399[M+H]*, 146-147 ’C .
Nasledujúce zlúčenina sa získa spôsobom podlá referenčného príkladu 4 pri použití zlúčenín IV-23 miesto zlúčeniny
IV-15.
Zlúčenina 11-18
125
| 1H NMR (CDC1S) δ : 1,21 | (s, | 3H), 1,55 | (s, | 3H), |
| 1,61 | (d, | J = 7Hz, | 3H), | |
| 3,46 | (d, | J = 4Hz, | 1H), | |
| 3,78 | (q. | J = 7Hz, | 1H), | |
| 3,85 | (d, | J = 4Hz, | 1H), | |
| 7,18- | 7,41 | (m, 5H), | 7,44 | (s, |
| 8.70 1 | (s, | 1H), 9,94 | (bs, | 1H) ' t ' |
MS (EI) m/z: 105(bp), 368[M*].
Nasledujúce zlúčenina sa získa spôsobom podía referenčného príkladu 4 pri použití zlúčenín IV-26 miesto zlúčeniny
IV-15.
Zlúčenina 11-19
| H NMR (CDC13) δ : 1,32 | (s, 3H), | 1,63 | (S, 3H), |
| 3,21 | (s, 3H), | 3,24- | 3,81 (m, 7H), |
| 6,76- | 6,87 (m, | 2H), | 6,87-6.,91 (m, 2H), |
| 7,02 | (s, 1H), | 7,42 | (s, 1H). |
MS (EI) m/z: 352(bp), 398[M*].
Referenčný príklad 5
Príprava 6-(41-metoxyfenylacetylamino) - 3,4-epoxy-3,4-dihydro2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránu (11-20)
126
Roztok v etylacetáte (180 ml) zlúčeniny IV-5 (3,5 g, 9,5 mmol) sa zmieša s komplexnou zlúčeninou mangánu (zlúčenina 45) (492, mg, 5 mol %) a s fenylpyridín-N-oxidom (162,7 mg, 10 mol %). Teplota sa zníži na 0°C, reakčná zmes sa zmieša s roztokom (6,35 ml, 1,1 ekv.) chlórnanu sodného (1,645 mol/1) a reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0°C. Do reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodným nasýteným roztokom chloridu soľného a vysušia bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a získaný produkt sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli pri použití ako elučného činidla systému hexán:etylacetát (3:1), čím sa získa požadovaný produkt (2,69 g, 74 % teórie) v podobe žltých kryštálov.
(45)
127
Spektrálne hodnoty dokonale súhlasia s hodnotami pre zlúčeninu II-5.
Nasledujúce zlúčenina sa získa spôsobom podlá referen1čného príkladu 4 pri použití zlúčenín IV-16 miesto zlúčeniny IV-5.
| Π-21 | p-OEt | 1 | CO | NH | |
| 11-22 | p-OTBDMS | 1 | CO | NH | - |
| 11-23 | o-Ph | 1 | CO | NH | - |
| 11-24 | m-Ph | 1 | CO | NH |
TBDMS: terc.-butyldimetylsilyl
Zlúčenina 11-21
| Ή NMR | (CDCls | ) δ : 1,24 | (s. | 3H), l;40 (t, J | = 7Hz, 3H), |
| 1,58 | (s, | 3H), 3,48 (d, J | = 4Hz, 1H), | ||
| 3,69 | (s, | 2H), 3,90 (d, J | = 4Hz, 1H), | ||
| 4,00 | (q, | J = 7Hz, 2H), | |||
| 6,77- | 7.36 | ' (m, 4H), 7,50 | (s, 1H), | ||
| 8,74 | (s, | 1H), 9,94 (bs, | 1H) . | ||
| MS (EI) | m/z: | 107(bp), 398[M* | ], : -ť.-t 101-103 | ’C . |
128
Nasledujúce zlúčenina sa získa spôsobom podlá referenčného príkladu 5 pri použití zlúčenín IV-28 miesto zlúčeniny
IV-5.
Zlúčenina 11-22
| H NMR (CDC13) δ : 0,21 | (s, | 6H), 1,00 (s, | 9Hj·; |
| 1,33 | (s, | 3H), 1,54 (s, | 3H), |
| 3,47 | (d, | J = 5Hz, 1H), | 3,70 (s, 2H), |
| 3,90 | .(d, | J = 5Hz, 1H), | |
| 6,87 | (d, | J = 7Hz, 2H) / | |
| 7,15 | (d, | J = 7Hz, 2H), | |
| 7,94 | (s, | 1H), 8,70 (s, | 1H), |
| 9.89 | (bs | , 1H). |
MS (EI) m/z: 220(bp), 485[M*].
[a J20 + 4.0 e (CHC13 ) .
Nasledujúce zlúčenina sa získa spôsobom podlá referenčného príkladu 5 pri použití zlúčenín IV-18 miesto zlúčeniny IV-5.
| Zlúčenina 11-23 |
| ‘H NMR (CDCI3) δ : 1,24 (s, 3H), 1,57 (s, 3H) , |
| 3,52 (d, J = 4Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), |
| 3,91 (d, J = 4Hz, 1H), |
| 7,26-7.44 (m, 9H), |
| 7,57 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), |
| 9,85 (bs, 1H). |
MS (EI) m/z: 167(bp), 430[M*].
129
Nasledujúce zlúčenina sa získa spôsobom podľa referenčného príkladu 5 pri použití zlúčenín IV-19 miesto zlúčeniny
IV—5.
Zlúčenina 11-24
Ή NMR (CDCI3 ) δ : 1,23 (s, 3H), 1,57 (s, 3H),
3,52 (d, J = 4Hz, 1H), 3.87 (s, 2H),
3,94 (d, J = 4Hz, 1H),
7,52-7^62 (m, 10H),
8,83 (s, 1H), 10,11’(bs, 1H).
MS (EI) m/z: 167(bp), 431[M+1].
Nasledujúce zlúčenina sa získa spôsobom podľa referenčného príkladu 5 pri použití zlúčenín IV-22 miesto zlúčeniny IV-5.
Zlúčenina 11-25
| H | |||||
| /°W^ | ..N, | ||||
| VM | 0 O2N | XJv | < | ||
| ‘H NMR (CDClj) δ : 1,25 | (s. | 3H), 1)58 | (s, | 3H), | |
| 3,50 | (d, | J = 4Hz, | 1H), | 3)68 | (s, 2H), |
| 3,92 | (d, | J = 4Hz, | 1H), | 5,95 | (s, 2H), |
| 6)78 | (s, | 3H), 7)53 | (s, | 1H), | |
| 8,77 | (δ, | 1H), 9)99 | (bs, | 1H) | • |
MS (EI) m/z: 135(bp), 398[M*], V. 135-138 ’C .
Nasledujúce zlúčenina sa získa spôsobom podľa referenčného príkladu 5 pri použití zlúčenín IV-24 miesto zlúčeniny IV-5.
130
Zlúčenina
,21
3,48
3,90
4,26
8,78
3HK ‘H NMR (CDCla)
3H)Z ľ,57 (s,
J = 4Hz, 1H),
J * 4Hz, 1H), 2H), 7,38-8,09 (m, 8H), 1H), 9,96 (tís, 1H).
MS (EI) m/z: 141(bp), 404[M+],
Nasledujúce zlúčenina sa získa spôsobom podľa referenčného príkladu 5 pri použití zlúčenín IV-25 miesto zlúčeniny IV-5.
Zlúčenina 11-27
| * H NMR | (CDC13 | ) δ : 1,20 | (s, | 3H), 1,55 (s, 3H), |
| 3,45 | (dz | J = 4Hz, 1H), | ||
| 3,87 | (d, | J = 4Hz, 1H), | ||
| 3,91 | (s, | 2H), 7?17-7,97 (m, | ||
| 8,74 | (S, | 1H), 10,02 (bs, 1H) | ||
| MS (EI) | m/z: | 141(bp), 404[M* | J, t.t. 140-142 ’C . |
8H),
131
Nasledujúce zlúčenina sa získa spôsobom podľa referenčného príkladu 5 pri použití zlúčenín IV-27 miesto zlúčeniny
IV-5.
‘H NMR (CDC13) δ : 1,21 (s, 3H), 1,56 (s; 3H),
2,96 (t, J = 7Hz, 2H),
3,49 (d, J = 4Hz, 1H),
3,51-3,53 (m, 2H), 3,79 (s, 3H),
3,84 (d, J = 4Hz, 1H), 6,83-6,88 (m, 2H), 7,18 (d, J = 8Hz, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,87 (bs, 1H).
MS (EI) m/z: 370[M+](bp).
Nasledujúce zlúčenina sa získa spôsobom podľa referenčného príkladu 5 pri použití zlúčenín IV-29 miesto zlúčeniny IV-5.
‘H NMR (CDClj ) δ : 1,22 (s, 3H), 1,54 (s, 3H),
1,80-2,00 (m, 4H), 2,40-2;60 (m, 2H),
132
3,32-3,45 (m, 2H),
3) 50 (d, J = 4,2Hz, 1H),
3.92 (d, J = 4j2Hz, 1H),
4) 17 (s, 2H), 7;51 (s, 1H),
8,71 (s, 1H), 10,40 (bs, 1H).
MS (EI) m/z: 140(bp), 375(M* ] .
Referenčný príklad 6
Zlúčenina 11-30
Roztok v tetrahydrofuráne (0,39 ml) 6-(4-(t-butyl-dimetylsilyloxy)benzoylamino)-3,4-diepoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7nitro-2H-l-benzopyránu (11-22) (39 mg, 0,08 mmol) a tetrabutylamóniumfluoridu (1,0 ml) v tetrahydrofuráne (0,12 ml, 1,5 ekv.) sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 0°C a počas jednej hodiny pri teplote miestnosti. Do získanej reakčnej zmesi sa pridá i, voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa čistí chromátografiou v tenkej vrstve na silikagéli (pri použití ako elučného činidla systému hexán: etylacetát, 3:1), čím sa získa požadovaný produkt (24 mg, 81 % teórie) v podobe žltého oleja.
| H NMR (CDClj) δ : 1,24 | (s, | 3H), 1;57 | (s, | 3H), |
| 3)53 | (d, | J = 4Hz, | 1H), | 3,74 (s, 2H), |
| 3,94 | (d, | J = 4Hz, | 1H), | |
| 6)88 | (d, | J = 8Hz, | 2H), | |
| 7)20 | (d, | J = 8Hz, | 2H), |
133
7;58 (s, 1Η), 8,79 (s, 1H), 10,04 (bs, 1H).
MS (EI) m/z: 370[M*](bp).
[a +3.8 e (CHCI, ).
Referenčný príklad 7
Zlúčenina 11-31
Zmesový roztok 1,4-dioxánu (152 ml) a vody (76 ml) s rozpusteným 6-ačetoamido-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7nitro-2H-l-benzopyránom (pripraveným spôsobom, ktorý opísal J.M. Evans a kol., J. Med. Chem. 27, str. 1127, 1984) (7,6 g, 27 mmol) a s hydroxidom sodným (5,6 g, 5 ekv.) sa mieša počas štyroch hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa neutralizuje kyselinou chlorovodíkovou, zriedi sa nasýtený vodným soľným roztokom, extrahuje sa etylacetátom a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a získaný produkt sa prekryštalizuje zo zmesi etanolu a hexánu, čím sa získa 6-amino-3,4-epoxy-3,4-dihydro-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro2H-l-benzopyrán (1,4 g, 22 % teórie) v podobe oranžových kryštálov.
Roztok v metylénchloride (1,0 ml) 4-dimetylaminofenyloctovej kyseliny (0,10 g, 0,56 mmol) a dimetylformamid (0,01 ml) sa zmieša s tionylchloridom (0,7 g, 1 ekv.) a mieša sa počas dvoch hodín pri teplote 0°C. Reakčná zmes sa zmieša pri teplote 0°C s trietylamínom (0,08 ml, 1 ekv.) a mieša sa počas 10 minút pri teplote 0°C. Do miešaného roztoku sa pridá
134 po kvapkách roztok v dimetylformamide (0,7 ml) 6-amimo-3,4epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránu (66 mg, 0,28 mmol) a 60% hydroxid sodný (12 mg, 0,31 mmol) v priebehu 10 minút pri teplote 0°C a reakčná zmes sa mieša počas dvoch hodín pri teplote 0°C. Do reakčnej zmesi sa pridá voda, zmes sa extrahuje a organická vrstva sa vysuší bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa čistí chromatografiou v tenkej vrstve na silikagéli (pri použití ako eluč ného činidla systému hexán:etylacetát (3:1), čím sa získa požadovaný produkt (25 mg, 22 % teórie) v podobe svetle hnedého oleja.
| lH NMR (CDCla) δ : 1,24 | (s, 3H), 1,58 (s, | 3H), | 2^97 (s, | |
| 3,53 | (d, J = 4Hz, | 1H), | 3,70 | (s, 2H), |
| 3,95 | (d, J = 4Hz, | 1H), | ||
| 6,77 | (d, J = 7Hz, | 2H), | ||
| 7,20 | (d, J = 7Hz, | 2H), | ||
| 7,58 | (s, 1H), 8,82 | ! (s, | 1H), |
10,03 (bs, 1H).
MS (EI) m/z: 397[M*](bp).
Referenčný príklad 8
Zlúčenina 11-32
135
Zmesový roztok tetrahydrofuránu (0,24 ml) a metanolu (0,18 ml) s rozpusteným 6-(4-N,N-dimetylaminofenylacetylamino)-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránom (11-31) (30 mg, 0,075 mmol) a s oxidom draselným (36 mg, 8,5 ekv.) sa zmieša s tetrahydrofuránovým (0,04 ml) roztokom jódu (43 mg, 2,3 ekv.) pri teplote O’C a mieša sa pri teplote 0°C počas šiestich hodín. Do reakčnej zmesi sa pridá metylénchlorid (5 ml), nerozpustné podiely sa odfiltrujú, do filtrátu sa pridá vodný 15% roztok tiosulfátu sodného, reakčná zmes sa extrahuje metylénchloridom a vysuší sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa čistí chromátografiou v tenkej vrstve na silikagéli, čím sa získa požadovaný produkt (13 mg, 45 % teórie) v podobe žltého oleja.
| H NMR (CDCla) δ : 1,24 | (s, | 3H), 1,58 (s, | 3H), 2,85 | (s, 3H), |
| 3,53 | (d, | J = 4Hz, 1H), | 3,69 (s, | 2H), |
| 3,95 | (d, | J = 4Hz, 1H), | ||
| 6,66 | (d, | J = 7Hz, 2H), | ||
| 7,16 | (d, | J = 7Hz, 2H), | 7;58 (s, | 1H), |
| 8,82 | (s, | 1H), 10;03 (bs | i, 1H). |
MS (EI) m/z: 120(bp), 383[M*].
[a ]25 -6.0 ’ (CHC13).
Príklad 1-1
Príprava trans-6-(benzoylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl-7nitro-4-(1-pyrodinyl)-2H-l-benzopyrán-4-olu
O
136
Roztok v etanole (5 ml) 6-(benzoylamino)-3,4-epoxy-3,4dihydro-2,2-dimetyl-7-nitro-2H-l-benzopyránu (II-l) (147 mg, 0,43 mmol) sa zmieša s pyrolidínom (0 07 ml) a zahrievaním sa udržuje na teplote spätného toku počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti, zmes sa skoncentruje a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromátografiou na silikagéli (pri použití ako elučného činidla systému hexán:etylacetát 3:1),
| čím sa získa požad< | □vaný produkt | (40,3 | mg, 23 % teórie) |
| dobe hnedej pevnej | látky. | ||
| 1H NMR (CDC13 ) δ : | 1,25 (s, 3H), | 1,53 | (s,' 3H), |
| 1,79-2,14 (m, | 4H), | ||
| 2,84-3.29 (m, | 5H), | ||
| 3,57 (d, J = | 10Hz, | 1H), | |
| 4,04 (d, J = | 10Hz, | 1H), . |
7,34-8/3 (m, 6H),
8,88 (s, 1H), 11,08 (bs, 1H) .
MS (FAB) m/z: 105(bp), 412[M+H]*.
Príklad 1-2
Príprava trans-6-(fenylacetylamino)-3,4-dihydro-2,2-dimetyl7-nitro-4-(1-pyrodinyl)-2H-l-benzopyrán-4-olu
137
Roztok v etanole (3 ml) zlúčeniny II-2 (100 mg, 0,28 mmol) sa zmieša s pyrolidínom a varí sa pod spätným chladičom počas 45 minút. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti a skoncentruje sa. Získaný zvyšok sa čistí stĺpcovou chromátografiou na silikagéli (pri použití ako elučného činidla systému hexán:etylacetát 2:1), čím sa získa požadovaný produkt (47,8 mg, 40 % teórie) v podobe žltého prášku.
‘H NMR (CDCla) δ : 1,27 (s, 3H), 1,57 (s, 3H),
| MS (FAB) m/z: | 1,85-2,20 (m, 4H), 2,90-3,30 (m, 5H), 3,59 (d, J = 10Hz, 1H), 3,83 (s, 2H), 4,03 (d, J = 10Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,35 (s, 5H), 7,54 (s, 1H), 8,70 (bs, 1H) . 95(bp), 426[M+H]* . |
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú pri použití zlúčenín II-2 až 11-13 miesto zlúčeniny II-2.
- 138 -
| Zlúčenina R9 | n | X | Y | Z | • R7 R8 | |
| 1-3 | m, p-(OMe)2 | 1 | CO | NH | - | -(CH2)4- |
| 1-4 | H | 1 | CO | NH | Q1 H | |
| 1-5 | m, p-(OMe)2 | 1 | CO | NH | Et H | |
| 1-6 | H | 2 | CO | NH | ·. | -(CH2)4- |
| 1-7 | H | 2 | CO | NH | Et H | |
| 1-8 | H | 0 | NH | CO | NH | -(CH-,),- |
| 1-9 | p-OMe | 1 | CO | NH | -(ch2)4- | |
| 1-10 | p-OMe | 1 | CO | NH | Et H | |
| 1-11 | m, p-(OMe)2 | 1 | CO | NH | i-Pr H | |
| 1-12 | m, p-(OMe)2 | 1 | CO | NH | c-Pr H | |
| 1-13 | p-Me | 1 | CO | NH | -(CH^- | |
| 1-14 | p-CI | 1 | CO | NH | -(CH2)4- | |
| 1-15 | P-F | 1 | CO | NH | -(CH2)4- | |
| 1-16 | m, p-(OMe)2 | 2 | CO | NH | Et H | |
| 1-17 | p-OMe | 2 | CO | NH | Et H | |
| 1-18 | p-OMe | 2 | CO | NH | i-Pr H | |
| 1-19 | p-OMe | 2 | CO | NH | -(CH2)4- | |
| 1-20 | p-OMe | 1 | CO | NH | i-Pr H | |
| 1-21 | p-OMe | 1 | CO | NH | c-Pr H | |
| 1-22 | p-OMe | 1 | CO | NH | Me Me | |
| 1-23 | m-OMe | 1 | CO | NH | -(CH2)4- | |
| 1-24 | m-OMe | 1 | CO | NH | - | Et H |
| 1-25 | m-OMe | 1 | CO | NH | - | c-Pr H |
| Q1 : | MeO—d | y | (CH2)2- |
MeO
139
Príklad 1-3 'H NMR (CDCla) δ :
| l;20 | (s. | 3H), | 1,50 | (s, | 3H), |
| 1,80- | •2?10 | (m, | 4H), | ||
| 2,80- | •3.26 | (m, | 4H), | ||
| 3,01 | (d. | J = | 10Hz, | 1H), | |
| 3,17 | (s. | 2H), | 3,83 | (s, | 6H), |
| 3,95 | (d, | J = | 10Hz, | 1H), | |
| 6,80 | (s, | 3H), | 7j48 | (s, | 1H), |
| 8,60 | (s, | 1H), | 9)87 | (bs, | 1H) . |
MS (FAB) m/z: 151(bp), 486[M+H]+.
Príklad 1-4 ‘H NMR (CDCla) δ : 1,15 (s, 2,24-3z12 3,42 (d, 3,66 3,74 6,69 7,47 9.82
I
MS (FAB) m/z; 85(bp), 536[M+H]*.
(ä, (s, (s, (s,
| 3H), | 1,46 | (s, | 3H), |
| (m, | 6H)Z | ||
| J = | 10Hz, | 1H) | / |
| J = | 10Hz, | 1H) | r |
| 2H), | 3,80 | (s, | 6H), |
| 3H), | 7,30 | (s, | 5H), |
| 1H), | 8,56 | (s, | 1H), |
(bs, 1H).
Príklad 1-5
Ή NMR (CDCls) Ô : 0,99-1,39 (m, 1,49 (s, 3H), 3,50-4,07 (m, 6,69-6,89 (m, 7,45 (s, 1H), 9,95 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 151(bp), 460[M+H]*.
6H),
2,28-2,95 (m, 4H),
10H),
3H),
8,55 (bs, 1H),
140
Príklad 1-6 ’H NMR (CDCI3) δ :
| 1,21 | (s, | 3H), 1,49 | (s, 3H), |
| 1,72- | 2jO7 | (m, 4H), | 2,47-3,27 (m, 9H), |
| 3j52 | (d, | J = 10Hz, | 1H), |
| 3)96 | (d, | 3 = 10Hz, | 1H), |
| 7.13 1 | (s, | 5H), 7)51 | (s, 1H), |
| 8,58 | (s, | 1H), 9,82 | (bs, 1Ή), |
MS (FAB) m/z: 105(bp), 440[M+HJ*
Príklad 1-7
| H NMR (CDCI3) δ : 1,16 (t, J = 7Hz, 3H) , 1,20 (s, 3H), |
| 1,50 (s, 3H), 2)25-3,31 (m, 8H), |
| 3)46 (d, J = 10Hz, 1H), |
| 3,67 (d, J = 10Hz, 1H), |
| 7jl7 (s, 5H), 7)50 (s, 1H), |
| 8)60 (s, 1H), 9,87 (bs, 1H), |
MS (FAB) m/z: 105(bp), 414[M+H]*.
Príklad 1-8 ‘H NMR (CDCI3) δ : 1,18 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 2,62-3,31 (m, 5H),
3,51 (d, J = 10Hz), 3)90 (d, J = 10Hz), 6)75-7,74 (m, 7H), 8,41 (s, 1H), 9)42 (bs, 1H),
MS (FAB) m/z: 96, 427[M+HJ* (bp).
Príklad 1-9 1H NMR (CDCI3) δ : 1,20 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),
1)79-2,12 (m, 4H), 2,69-3,25 (m, 5H), 3)53 (d, J = 10Hz, 1H), 3,70 (s, 2H),
141
| 3,80 | (s, | 3H), 2,96 | (d, J = 10Hz, 1H), |
| 6,80- | -7,38 | (m, 4H), | 7,54 (s, 1H), |
| 8,71 | (s, | 1H), 9,92 | (bs, 1H), |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 456[M+H]*.
Pri klad I-10 1 H NMR (CDC13) δ :
| b | 16 | (t, | J = 7Hz-, 3H), | ||
| b | 19 | (s, | 3H), 1,50 | (s, | 3H), |
| b | 25- | •3;02 | (m, 4H), | ||
| 3, | 47 | (d, | J = 10Hz, | 1H), | |
| 3) | 70 | (d, | J = 10Hz, | 1H), | |
| 3; | 70 | (s, | 2H), 3,79 | (s, | 3H), |
| 6J | 79- | -7,.38 (m, 4H), | 7,53 | í (s, | |
| 8. 1 | 69 | (s, | 1H), 9,93 | (bs, | 1H) |
/
1H),
MS (FAB) m/z: 121(bp), 430[M+H]+..
Príklad I-11
| Ή NMR (CDC1,) δ : 0,99-1,40 (m, | 9H), | |||
| 1,47 (s, 3H), | 2,14- | 2,68 | (m, | 2H), |
| 3,04-3,61 (m, | 3H), | 3,68 | (s, | 2H), |
| 3,85 (s, 6H), | 6ί83 | (s, | 3H), | |
| 7,46 (s, 1H), | 8,75 | (s, | 1H), | |
| 9,94 (bs, 1H) | / | |||
| MS (FAB) m/z: 151(bp), 474[M+HJ* | • |
Príklad 1-12 ‘H NMR (CDClj) δ : 0,25-0,68 (m, 4H)Z
1,21 (s, 3H), 1,51 (s, 3H),
1,99-2.98 (m, 3H),
3,56 (d, J = 10Hz, 1H), 3,70 (s, 2H),
3,74 (d, J = 10Hz, 1H) ,
142
3,86 (s, 6H) , 6^83 (s, 3H),
7,49 (s, 1H), 8,76 (s, 1H),
9,91 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 151(bp), 472[M+H]4.
Príklad 1-13
| * H NMR (CDC13 ) δ : 1,19 (s, | 3H), 1,48 (s, 3H).,, | ||||
| 1.75- 2f10 2.75- 3,25 | (m, 4H), (m, 5H), | 2,32 (s, | 3H), | ||
| 3,49 | (d, | J = 10Hz, | 1H), | ||
| 3,67 | (s, | 2H), 3,91 | (d, = | 10Hz, 1H), | |
| 7,11 | (s, | 4H), 7,46 | (s, 1H), | ||
| 8,62 | (s, | 1H), 9,83 | (bs, 1H) | • | |
| MS (FAB) m/z: | 105(bp), | 440[M+H]+ . |
Príklad 1-14
Ή NMR (CDCls) δ : 1,21 (s, 3H), 1,50 (s, 3H),
1,75-2,17 (m, 4H), 2,72-3,22 (m, 5H),
3,52 (d, J = 10Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,00 (d, J = 10Hz, 1H),
7,04-7,44 (m, 4H), 7,52 (s, 1H),
8,63 (s, 1H), 9,92 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 125(bp), 460[M+H]+.
Príklad 1-15
Ή NMR (CĽC13) δ : 1,22 (s, 3H), 1,51 (s, 3H),
1,78-2,10 (m, 4H), 2,70-2,85 (m, 5H),
3,54 (d, J = 10Hz, 1H), 3,74 (s, 2H),
3,97 (d, J = 10Hz, 1H),
6,85-7,50 (m, 4H), 7,54 (s, 1H),
8,67 (s, 1H), 9,95 (bs, 1H).
143
MS (FAB) m/z: 185, 444[M+H]*.
Príklad 1-16
H NMR (CDC13) δ : 1,18 (t, J - 7Hz, 3H), 1,21 (s, 3H),
1.50 (s, 3H), 2,35-3^.22 (m, 8H),
3.40- 4,00 (m, 8H), 6,71 (s,, 3H),
7.51 (s, 1H), 8,62 (s, 1H)’,
9,89 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 151, 474[M+H]*.
Príklad 1-17 lH NMR (CDCI,) δ : 1,28 (t, J = 7Hz, 3H), 1,21 (s, 3H),
1.51 (s, 3H), 2,39-3^19 (m, 7H),
3.40- 3,87 (m, 5H), 6,67-7,28 (m, 4H),
7,53 (s, 1H), 8j64 (s, 1H),
9,88 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 444[M+H]*.
| Príklad | 1-18 | i | |||||
| »H NMR | (CDCI3) δ : 1,08-1,32 | (m, | 9H), | 1,48 | (s, | 3H), | |
| 2,16-3,61 | (m, | 8H), | 3,73 | (s, | 3H), | ||
| 6,63-7,26 | (m, | 4H), | 7.48 / | (s, | 1H), | ||
| 8,72 (s, | 1H), | 9,86 | (bs, | 1H) | / | ||
| MS (FAB) m/z: | 121(bp), 458[M | +HJ* | , 1.1. 109- | -111 | 'C . |
Príklad 1-19 ‘H NMR (CDCI3) δ : 1,27 (s, 3H), 1,54 (s, 3H),
1,80-2,20 (m, 4H), 2,50-3.,35 (m, 9H),
3,57 (d, J = 10Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,00 (d, J = 10Hz, 1H),
6,66-7,30 (m, 4H), 7,55 (s, 1H),
144
8,65 (s, 1H), 9,89 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 47O[M+HJ*.
Príklad 1-20
| 1 H NMR | (CDC13) δ : | 1,08-1,33 (m, | 9H), 1;48 (s, | 3H), |
| 2,14-2,70 (m, | 2H), 3,06-3,64 | (m, 3H) | ||
| 3,72 (s, 2H), | 3.,79 (s, 3H), | |||
| 6,81-7.42 (m, | 4H), | |||
| 7,52 (s, 1H), | 8,55 (s, 1H), | |||
| 9,97 (bs, 1H) | • | |||
| MS (FAB) m/z: 121(bp), 444[M+H]+ | , 115-117 | ’C . | ||
| Príklad | 1-21 | |||
| 1 H NMR | (CDCls ) δ : | 0^25-0.65 (m, | 4H), 1,20 (s, | 3H), |
| 1,50 (s, 3H), | 2,07-2,95 (m, | 3H), | ||
| 3,68 (m, 2H), | 3,73 (s, 3H), |
/
3H),
4H), (s,
6,77-7,45 (m,
8,55 (bs, 1H).
3,81
7,56
9^97
MS (FAB) m/z: 121(bp), 442[M+H]*.
(s,
1H), (s, 1H),
Príklad 1-22 ‘H NMR (CDC13) δ :
| h | 19 | (s, | 3H), | 1,50 | (s, 3H), |
| 2> | 50 | (s, | 6H), | 2,97 | (bs, 1H), |
| 3. | 59- | 3.94 | (m. | 7H), | 6,81-7.44 |
| 7) | 58 | (s, | 1H), | 8,79 | (s, 1H), |
| 9/ | 97 | (bs, | 1H) | • |
(m, 4H),
MS (FAB) m/z: 121(bp), 430[M+H]« , t±. 156-158 C .
145
Príklad 1-23 1 H NMR (CDCI3) δ :
| 1,20 | (s, | 3H), 1,50 | (s, 3H), | ||
| 1,76- | -2,10 | (m, 4H), | 2,50-3,22 | (m, | 5H), |
| 3,51 | (d, | J = 10Hz, | 1H), 3,72 | (s, | 2H), |
| 3,80 | (s, | 3H), 3.96 | (d, J = 1 | 0Hz, | 1H), |
| 6,70- | -7,00 | (m, 3H), | 7,12-7,48 | (m, | 1H), |
| 7,50 | (s, | 1H), 8,-67 | (s, ÍH)·,·. | 9χ90 | (bs, |
1H) .
MS (FAB) m/z: 121(bp), 456[M+H]
Príklad 1-24 1 H NMR (CDCI3) δ : 1,15 (t, J =
1.50 (s, 3H),
3,55-3,91 (m,
6j66-7,-01 (m,
7.51 (s, 1H), MS (FAB) m/z: 121(bp), 430[M+H]+
7Hz, 3H), 1,18 (s, 3H),
2,36-2,96 (m, 4H),
7H),
3H), 7,14-7,46 (m, 1H),
8,66 (s, 1H),
t. 106-109
9,91 (bs, 1H) ‘C Príklad 1-25 1 H NMR (CDC1, ) δ :
| 0,32-0,66 | (m, | 4H), | 1,20 | (s, | 3H), |
| 1,49 (s, | 3H), | 2;08- | -2,82 | (m, | 3H), |
| 3,62-3,92 | (m, | 2H), | 3.72 ) | (s, | 2H), |
| 3,79 (s, | 3H), | 6,67- | -6,97 | (m, | 3H), |
| 7,12-7,32 | (m, | 1H), | 7.,48 | (s, | 1H), |
| 8,67 (s, | 1H), | 9,90 | (bs, | 1H) | • · |
MS (FAB) m/z: 185(bp), 442[M+H]+.
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú pri 11-10 a 1114 až 11-16 miesto zlúčeniny II-2.
použití zlúčenín
146
| Zlúčenina | R9 | n | X | Y | Z | R7 | R8 |
| 1-26 | o-OMe | 1 | CO | NH | c-Pr | H | |
| 1-27 | p-Ph | 1 | . CO | NH | c-Pr | H | |
| 1-28 | p-NO2 | 1 | CO | NH | -(CH2)4 | - | |
| 1-29 | p-no2 | 1 | CO | NH | Et | H | |
| 1-30 | p-no2 | 1 | CO | NH | c-Pr | H | |
| 1-31 | p-no2 | 1 | CO | NH | i-Pr | H | |
| 1-32 | p-NHAc | 1 | CO | NH | c-Pr | H | |
| í-33 | p-NHAc | 1 | CO | NH | Et | H |
Príklad 1-26
| ’H NMR (CDCI3) δ : 0,20- | 0,67 | (m, | 4H), | 1,19 (s, | 3H), |
| 1,49 | (s, | 3H), | 2,17- | 2,94 (m, | 3H), |
| 3,64 | (m, | 2H), | 3,75 | (s, 2H), | 3.86 (s, 3H), |
| 6,73- | 7.44 | (m, | 3H), | 7,48 (s, | 1H), |
| 8,78 | (s, | 1H), | 10.02 | (bs, 1H) | • |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 442[M+HJ*.
Príklad 1-27
Ή NMR (CDC13) δ : 0,30-0,62 (m, 4H), 1,19 (s, 3H),
147
| 1,50 | (s. | 3H), | 2,|15-2,70 (m, | 3H), |
| 3,62 | (m, | 2H), | 3,79 (s, 2H), | |
| 7,15- | -7,70 | (m, | 10H), 8,80 (s, | 1H), |
| 9,99 | (bs, | 1H) | • |
MS (FAB) m/z: 109(bp), 524[M+H]+.
Príklad 1-28 *H NMR (CDCI3) δ : 1,21 (s, 3H), 1,51 (s, 3H),
1,19-1,96 (m, 4H); 2,92-2,94 (m, 2H),
3,07-3,11 (m, 2H), 3,22 (s, 1H),
3,57 (d, J = 10Hz, 1H), 3,89 (s, 2H),
3,98 (d, J = 10Hz, 1H),
7,55 (d, J = 8Hz, 2H), 7,63 (s, 1H),
8.27 (d, J = 8Hz, 2H),
8,70 (s, 1H), 10,15 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 471[M*J (bp).
Príklad 1-29
‘H NMR (CDCI3 ) δ : 1,22 (t, J = 7Hz, 3H), 1,26 (s, 3H),
1,58 (s, 3H), 2,67-2,76 (m, 2H),
3,61 (d, 3 = 10Hz, 1H),
3.75 (d, J = 10Hz, 1H), 3.97 (s, 2H),
7.33 (s, 1H), 7,61 (d, J = 8Hz, 2H),
8.33 (d, J = 8Hz, 2H), 8,75 (s, 1H), 10,23 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 445[M+H]* (bp).
'11
Príklad 1-30 ‘H NMR (CDCI3) δ : 0,41-0,53 (m, 4H), 1,20 (s, 3H),
1,52 (s, 3H), 2^,33-2,36 (m, 1H),
3,65 (d, J ~ 10Hz, 1H),
148
| 3,72 | (d, J - 10Hz, 1H), 3)91 | (s, 2H) | ||
| 7,55 | (d, J = 9Hz, 2H), | |||
| 7.64 | (s, 1H), 8,28 (d, J = 9 | Hz, 2H), | ||
| 8,84 | (s, 1H), 10,20 (bs, 1H) | • | ||
| MS (FAB) m/z: | 90(bp), 457[M+H]*. | |||
| príklad | 1-31 | |||
| 1 H NMR | (CDCI3 | ) δ : 1^15 | (s, 3H), 1)24-1)26 (m, | 6H), |
| 1^50 | (s, 3H), 3)27-3,35 (m, | 2H), | ||
| 3)60 | (d, J = 9Hz, 1H),\3)9O | (s, 2H), | ||
| 7,55 | (d, J = 9Hz, 2H), 7)60 | (s, 1H), | ||
| 8,25· | -8,28 (m, 2H), 8)82 (s, | 1H), |
10)18 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 185(bp), 459[M+Hp.
Príklad 1-32
| ‘H NMR (CDCI3 ) δ : 0)41-0,54 (m, 4H), 1,20 (s, 3H), 1,51 (s, |
| 3H), 2,19 (s, 3H), 2,35-2,37 (m, 1H), |
| 2,92 (s, 1H), 3.,64 (d, J = 9Hz, 1H), |
| 3,71 (d, J = 10Hz, 1H), 3^77 (s, 2H), |
| 7,19 (bs, 1H), 7,30-7)32 (m, 2H), |
| 7,55-7)59 (m, 3H), 8,97 (s, 1H), |
10)01 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 106(bp), 469[M+H]*.
Príklad 1-33 ‘H NMR (CDC13) : 1,13-1)17 (m, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 2χ 62-2, 77 (m, 2H),
149
3,55 (d, J = 10Hz, 1H),
3,79 (d, J = 10Hz, 1H), 3,75 (s, 2H),
7,26-7,31 (m, 3H), 7,55-7,57 (m, 3H),
8,70 (s, 1H), 9^98 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 457[M*J (bp).
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú pri použití zlúčenín
11-17 miesto zlúčeniny II-2.
| Príklad | 1-34 | |||||
| ‘H NMR | (CDClj; | ) δ : 0,32· | -0,67 (m, | 4H), 1,19 | (s, | 3H), |
| 1,50 | (s, 3H), | 2,16-2,82 | (m, | 3H), | ||
| 3,56 | -3.77 (m, | 4H), 5,90 | (s, | 2H), | ||
| 6,76 | (S, 3H), | 7.50 (s. | 1H), | |||
| 8,79 | (s, 1H), | 9,96 (bs, | 1H) | • | ||
| MS (FAB) m/z: | 135(bp), | 456[M+H]+ | , ť.-t. 140 | -142 | °C . |
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú pri použití zlúčenín 11-18 miesto zlúčeniny II-2.
O
O o2n
150
Príklad 1-35 t
| H NMR (CDC13) δ : 0,28-0,65 (m, | 4H), | 1,18 (s, 3H), |
| 1,48 (s, 3H), | 1?62 | (d, J = 7Hz, |
| 2,15-2)90 (m, | 3H),. | 3,47-4,03 (m; |
| 7,10-7,40 (m, | 5H), | 7,47 (s, 1H)Z |
| 8,80 (s, 1H), | 9,95 | (bs, 1H). |
MS (FAB) m/z: 105(bp), 426[M+H]’.
t
3H),
3H),
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú pri použití zlúčenín
11-19 miesto zlúčeniny II-2.
| Príklad | 1-36 | |||
| •H NMR | (CDC13) | δ : 1)50 | (t, J = 7Hz, 3H), 1,25 | (s, 3H), |
| 1,51 | (s, 3H), 2,05-2,93 (m, | 2H), |
3,25-3,65 (m, 10H), 3;71 (s, 3H),
6,60-7,40 (m, 6H).
MS (FAB) m/z: 121(bp), 444[M*].
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú pri použití zlúčenín 11-20 až 11-24 a 11-30 až 11-32 miesto zlúčeniny II-2.
151
| Zlúčenina | R9 | n | R7 | R® |
| 1-37 | p-OMe | 1 | i-Pr | H |
| 1-38 | p-OMe | 1 | c-Pr | H |
| 1-39 | p-OEt | 1 | c-Pr | H |
| 1-40 | p-OTBDMS | 1 | c-Pr 2 | H |
| 1-41 | p-OH | 1 | c-Pr | H |
| 1-42 | p-NMe2 | 1 | c-Pr | H |
| 1-43 | p-OMe | 2 | c-Pr | H |
| 1-44 | m-OMe | 1 | c-Pr | H |
| 1-45 | m,p-(OMe)2 | 2 | c-Pr | H |
| 1-46 | P-NO2 | 1 | c-Pr | H |
| 1-47 | o-Ph | 1 | c-Pr | H |
| 1-48 | m-Ph | 1 | c-Pr | H |
| 1-49 | p-NHMe | 1 | c-Pr | H |
TBDMS:terc.-butyldimetylsilyl
Príklad 1-37
| NMR (CDC13) δ : 1,08-1,32 | (m, | 9H), | 1,47 (s, | 3H), |
| 2,287-2,69 | (m, | 2H), | 3,03-3,57 | (m, 3H) |
| 3,67 (s, | 2H), | 3,77 | (s, 3H), | |
| 6,75-7^35 | (m, | 4H), | 7,45 (s, | 1H), |
| 8,77 (s. | 1H), | |||
| 9,90 (bs, | 1H) | • |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 444[M+HJ* , £/£117-118 ’C .
[a ]2B + 10.69 · (CHCls)
152 príklad 1-38
Ή NMR (CDC13) δ : 0j32-0,65 (m, 4H), 1,19 (s, 3H),
| 1,49 | (s, | 3H), | 2,10-2,82 | (m, | 3H), |
| 3,64 | (m, | 2H) , | 3,68 (s, | 2H), | |
| 3,77 | (s, | 3H), | 6,75-7,37 | (m, | 4H), |
| 7 ,52 | (s, | 1H), | 8,80 (s, | 1H), | |
| 9,91 | (bs, | 1H) | • | ·. |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 444[M+H]+, Ť. t 103-104 °C .
| [a | -7.53 | Q | (CHCI3) | • | ||||
| Príklad | 1-39 | |||||||
| ‘H | NMR | (CDCI3 | ) δ | : 0,35- | 0760 (m, | 4H), 1,19 | (s, | 3H), |
| 1,40 | (t, J = | 7Hz, 3H), | ||||||
| 1,50 | (s, 3H), | 2,18-2,80 | (m, | 3H), | ||||
| 3,68- | 3.85 (m, | 4H), | ||||||
| 4,08 | (q, J = | 7Hz, 2H), | ||||||
| 6,78- | •7,39 (m, | 4H), 7,52 | (s, | 1H), | ||||
| 8,81 | (s, 1H), | 9,92 (bs, | 1H) | • | ||||
| MS | (FAB) m/z: | 107(bp), 4 | t56[M+H] + | • | ||||
| Príklad | 1-40 | |||||||
| ‘H | NMR | (CDCI3 | ) δ | : 0,24 | (s, 6H), | 0,48-0,58 | (m, | 4H), |
1,00 (s, 9H), 1,20 (s, 3H),
1,51 (s, 3H), 2,50-2,60 (m, 1H),
3,65-3,71 (m, 4H),
6,80 (d, J = 9Hz, 2H),
7.15 (d, J = 9Hz, 2H),
7,75 (s, 1H), 8,80 (s, 1H),
9,88 (bs, 1H).
MS (EI) m/z: 524(bp), 542[M*].
153
Príklad 1-41
| ‘H NMR (CDClj) δ : 0,38- | 0,51 | (m, | 4H), 1,19 (s, | 3H), |
| 1,50 | (s, | 3H ), | 2)33-2,35 (m, | 1H), |
| 3,64- | 3,70 | (m, | 2H), | |
| 3,74 | (s, | 2H), | 6,87 (m, 2H), | |
| 7,19 | (d, | J = | 7Hz, 2H), 7,59 | (s, 1H), |
| 8;85 | (s. | 1H), | 10,02 (bs, 1H) | • |
MS (EI) m/z: 108(bp), 427[M+).
| Príklad 1-42 | ||||||
| 1 H NMR (CDC13) | δ : 0)38- | 0,58 | (m. | 4H), 1,19 | (s, | 3H), |
| 1,50 | (s, | 3H), | 2,36-2.,37 | (m, | 1H), | |
| 2)96 | (s. | 6H), | 3,62-3,69 | (m, | 4H), | |
| 6;76 | (d, | J = | 6Hz, 2H), | |||
| 7;20 | (d, | 3 = | 6Hz, 2H), | |||
| 7)58 | (s, | 1H), | 8)88 (s, | 1H), |
10;01 (bs, 1H).
MS (EI) m/z: 122(bp), 455[M+).
Príklad 1-43
| ‘H NMR (CDC13) δ : 0} 36- | 0,53 | (m, 4H), | 1,18 (s, | 3H), |
| 1)48 | (s, | 3H), 2,32 | -2,37 (m, | 1H), |
| 2,70 | (m, | 2H), 2,98 | (m, 2H), | |
| 3,62 | (d, | J = 10Hz, | 1H), | |
| 3,70 | (d. | J = 10Hz, | 1H), | |
| 6,80 | (d, | J = 9Hz, | 2H), | |
| 7,12 | (d, | J = 9Hz, | 2H), 7,58 | (s, 1H), |
| 8)81 | (s, | 1H), 9,96 | (bs, 1H) | • |
MS (EI) m/z: 440(bp), 456[M*].
154
Príklad 1-44 [α ]20 -9.0 ’ (CHCla ).
Príklad 1-45
| 1H NMR (CDCI3) δ : 0,39- | 0,56 | (m, 4H), | lr26 (s, | 3H), |
| 1,52 | (s, | 3H), 2f36 | -2,41 (m, | 1H), |
| 2,77 | (t, | J = 8Hz, | 2H), | |
| 3,03 | (t, | J = 8Hz, | 2H), | |
| 3,72 | (d, | J = 10Hz, | 1H), | |
| 3,74 | (d, | J = 10Hz, | 1H), | |
| 3,85 | (s, | 3H), 3,86 | (S, 3H), | |
| 6,77- | •6,79 | i (m, 3H), | 7,63.(s, | 1H), |
| 8,86 | (s, | 1H), 10,03 (bs, 1H) | • |
MS (EI) m/z: 469(bp), 486[M*].
Príklad
1-46 [a r
-9.8 Λ (CHCI3).
Príklad
1-47
MS [a
NMR (CDCI3 ) δ
| : °r | 37- | •0,53 | (m, | 4H), | 1,19 | (s, | 3H), |
| b | 50 | (s, | 3H), | 2,29- | -2,34 | (m, | 1H), |
| 3, | 64 | (d, | J = | 10Hz, | 1H), | ||
| 3/ | 69 | (d, | 3 = | 10Hz, | 1H), | ||
| 3) | 79 | (s, | 2H), | 7;25- | -7,43 | (m, | 9H), |
| 7i | 58 | (s, | •1H), | 8,79 | (S, | 1H), | |
| 9, | 81 | (bs, | 1H) | Φ |
(EI) m/z: 470(bp), 488[M*J.
(CHCI,).
-2.3 e
Príklad
1-48 ‘H NMR (CDClj ) δ : 0,37-0,53 (m, 4H), 1,18 (s,
1,49 (s, 3H), 2,33-2,38 (m,
3H),
1H),
155
I
3,63 (d, J = 10Hz, 1H),
3,70 (d, J = 10Hz, 1H),
3,85 (s, 2H), 7,24-7.61 (m, 10H),
8,87 (s, 1H), 10,08 (bs, 1H) .
MS (EI) m/z: 470(bp), 488[M*].
[a P 0 -8.4 “ (CHC13).
Príklad 1-49
| ‘H NMR (CDC13 ) δ : 0,35-0.53 (m, | 4H), 1,19 | (s, | 3H), |
| 1,51 (s, 3H), | 2,34-2,39 | (m, | 1H), |
| 2/4 (s, 3H), | 3,62-3,72 | • (m, | 4H), |
| 6,59-6,66 (m, | 2H), | ||
| 7,14-7,16 (m, | 2H), | ||
| 7,58 (s, 1H), | 8,88 (s, | 1H), | |
| 10,01 (bs, 1H) | • |
MS (EI) m/z: 440[M*] (bpj.
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú pri použití zlúčenín
11-25 miesto zlúčeniny II-2.
Príklad 1-50
| ‘H NMR (CDCla) δ : 0 | ,29-0,66 | (m, 4H), | 1,20 | (s, | 3H), |
| 1 | ,49 (s, | 3H), 2,09- | -2,79 | (m, | 3H), |
| 3 | ,59-3,77 | (m, 4H), | 5,90 | (s, | 2H), |
156
6,76 (s, 3H), 7.51 (s, 1H),
8,79 (s, 1H), 9,96 (bs, 1H).
MS (EI) m/z: 135(bp), 455[M+].
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú pri použití zlúčenín 11-26 miesto zlúčeniny II-2.
Príklad 1-51
| Ή NMR (CDC13) δ : 0,32 | -0,62 | (m, | 4H), | 1,12 (s, 3H), |
| 1,43 | (s, | 3H), | 2,32 | (m, 1H), |
| 2,84 | (m, | 1H), | 3,57 | (m, 2H), |
| 4,17 | (s, | 2H), | 7,32- | 8.02 (m, 8H), |
| 8.78 / | (s, | 1H), | 9,89 | (bs, 1H). |
| MS (FAB) m/z: 141(bp), | 462[M+H]4 | , mp. | 185-188’C . |
í1
O
157
Ή NMR (CDC13) δ
1,08-1,33 (m, 9H), 1,45 (s, 3H),
2,21-2)66 (m, 2K), 3,01-3,71 (m, 3H),
4,18 (s, 2H), 7,24-8,14 (m, 8H),
8,77 (s, 1H), 9,86 (bs, 1H) . MS (EI) m/z: 141(bp), 463[M+].
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú pri použití zlúčenín 11-27 miesto zlúčeniny II-2.
Príklad 1-53
| Ή NMR (CDC13) δ : 0,21-0,61 (m, | 4H), | 1,16 | (s, | 3H), |
| 1,46 (s, 3H), | 2,01- | 2,71 | (m, | 3H), |
| 3,61 (m, 2H), | 3,89 | (s, | 2H), | |
| 7,14-7,91 (m. | 8H), | 8,76 | (s. | 1H), |
| 9,99 (bs, 1H) | • | |||
| MS (FAB) m/z: 141(bp), 462[M+H]+ | • |
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú pri použití zlúčenín
11-28 miesto zlúčeniny II-2.
158
Príklad 1-54
| 1H NMR (CDClj) δ : 0,39- | •0,55 | (m, 4H), 1,18 | (s, | 3H j, |
| 1,48 | (s, | 3H), 2,27-2,32 | (m, | 1H), |
| 2,96 | (t, | J = 7Hz, 2H), | ||
| 3,48- | 3,53 | (m, 2H), | ||
| 3,66 | (d, | J = 10Hz, 1H), | ||
| 3,71 | (d, | J = 10Hz, 1H), | ||
| 3,79 | (s. | 3H), 6,85-6,88 | (m, | 3H), |
| 7,19 | (d, | J .= 9Hz, 2H), | 7,62 | (s, 1H) |
7,72-7.75 (m, 1H).
MS (EI) m/z: 428[M+].
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú pri použití zlúčenín
11-29 miesto zlúčeniny II-2.
‘H NMR (CDC13 ) δ : 0,44-0,54 (m, 4H), 1,20 (s, 3H),
1,49 (s, 3H), 1,85-2,05 (m, 4H),
2^35-2,65 (m, 3H), 3,35-3,55 (m, 2H),
159
3,66 (s, 2H), 4,20 (s, 2H) ,
7,54 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 10,37 (bs, 1H).
MS (EI) m/z: 113(bp), 432[M*].
[a ]25 -12?7 e (CHC13).
| Zlúčenina | R9 | n | R7 | R8 |
| 1-56 | p-OMe | 1 | c-Pr | H |
| .1-57 | p-OMe . | .1 | i-Pr | H |
Príklad 1-56 [a ]2S +7,2 0 (CHCI3 ).
Príklad 1-58
Príprava trans—6—(fenylacetylamino)-3,4-dihydro—2,2—dimetyl— 7-nitro-4-(1-pyrolyl)-2H-l-benzopyrán-4-olu
160
6-(Fenylacetylamino)-3,4-epoxy-3,4-dihydro-2,2-dimetyl7-nitro-2H-l-benzopyrán (II-2) sa vnesie do etanolového (10 ml) roztoku 6,9% amoniaku a mieša sa v tlakovej sklenenej skúmavke pri teplote 80°C počas štyroch hodín. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a aminoalkohol (117 g) sa získa v podobe hnedého oleje. Aminoalkohol (117 g) sa rozpustí v kyseline octové (3 ml), pridá sa 2,5-tetrahydrofurán (45 μΐ, 1,1 ekv.) a zahrievaním sa udržuje na teplote spätného toku počas dvoch a pol hodín. Reakčná zmes sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti, pridá sa nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a reakčná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organické vrstvy sa spoja, premyjú sa vodou a vysušia sa bezvodým síranom sodným. Rozpúšťadlo sa oddestiluje a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromátografiou na silikagéli (pri použití ako elučného činidla systému hexán: etylacetát 2:1), čím sa získa požadovaný produkt (50 mg) v podobe oranžových kryštálov. Kryštály sa prekryštalizujú zo systému chloroform/éter, čím sa získa oranžový prášok (39 mg, 29 % teórie) s teplotou topenia 174 až 176°C.
‘H NMR (CDČlj) δ : 1,26 (s, 3H), 1,51 (s, 3H),
2.46 (bs, 2H), 3,60 (s, 2H),
3.86 (d, J = 10Hz, 1H),
4.86 (d, 10Hz, 1H), 6,06-6^27 (m, 2H), 6,49-6.69 (m, 2H), 7,21 (s, 5H),
7.47 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 9,46 (bs, 1H).
MS (FAB) m/z: 422[M+H]4.
161
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobným spôsobom ako podľa príkladu 1-58 pri použití zlúčeniny II-5 miesto zlúčeniny II-2.
| Zlúčenina | R9 | n |
| 1-59 | p-OMe | 1 |
| 1-60 | p-OMe | 2 |
| 1—61 | m, p-(OMe)2 | 1 |
Príklad 1-59
| (CDC13) δ : 1,26 | (s, | 3H), | 1,51 | (s. | 3H), |
| 2,47 | (bs, | 1H) | , 3,56 | ' (s. | 2H), |
| 3,74 | (s, | 3H), | |||
| 3,87 | (d, | J = | 10Hz, | 1H), | |
| 4,87 | (ä, | J = | 10Hz, | 1H), | |
| 6,02- | 6.27 | (m, | 2H), | ||
| 6,48- | 7.28 | (m, | 6H), | 7,53 | (s, 1H), |
| 7,92 | (s, | 1H), | 9,55 | (bs, | 1H). |
MS (FAB) m/z: 121(bp), 452[M+H]*.
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobným spôsobom ako podľa príkladu 11-12 pri použití zlúčeniny II-5 miesto zlúčeniny II-2.
162
Príklad 1-60 1H NMR (CDCls) Ó :
| 1,29 (s, 3H), 1,54 | (s, 3H), | |
| 2,32-3.17 (m, 5H), | ||
| 3,91 (d, J = 10Hz, | 1H), | |
| 4,91 (d, J = 10Hz, | 1H), | |
| 6,14-6,34 (m, 2H), | 6,58-6,75 | (m, |
| 7,03-7,35 (m, 5H), | 7,59 (s,. | 1H), |
| 7,90 (s, 1H), 9,54 | (bs, 1H). |
2H),
MS (FAB) m/z: 96(bp), 436[M+H]+
Nasledujúce zlúčeniny sa získajú podobným spôsobom ako podlá príkladu II-4 pri použití zlúčeniny II-5 miesto zlúčeniny II-2.
Príklad 1-61
Ή NMR (CDC13) δ : 1,29 (s, 3H),
2)75 (bs,
3,87-4,07
1H) (m.
lr54 (s, 3H),
3,59 (s, 2H),
7H),
4,96 (d, J
6,17-6)32 (m,
7,60 (s, 1H),
9,67 (bs, 1H). MS (FAB) m/z: 151(bp), 482[M+H]*.
= 9Hz, 1H),
2H), 6,62-6)92
7.,97 (s, 1H), (m,
5H),
Farmaceutické prostriedky
Príklad 1
Tablety
| účinná látka | 100 g |
| laktóza | 240 g |
| kryštalický celulózový prášok | 580 g |
| kukuričný škrob | 330 g |
| hydroxypropylcelulóza | 80 g |
163 vápenatá soľ karboxymetylcelulózy 140 g stearát horečnatý 30 g celkom 1500 g
Hore uvedené zložky (celková hmotnosť 1500 g) sa zmiešajú známym spôsobom a tabletujú sa za získania 10000 cukrom potiahnutýh tabliet, pričom každá obsahuje 10 ml účinnej látky.
Príklad 2
Kapsuly
| účinná látka | 100 g |
| laktóza | 400 g |
| kryštalický celulózový prášok | 950 g |
| stearát horečnatý | 50 g |
| celkom | 1500 g |
Hore uvedené zložky (celková hmotnosť 1500 g) sa zmiešajú známym spôsobom a vnášajú sa do želatínových kapúsl za získania 10000 kapsúl, pričom každá obsahuje 10 ml účinnej látky.
Príklad 3
Mäkké kapsuly
účinná látka
PEG 400 triglycerid nasýtenej mastnej kyseliny pepermintový olej polysorbát celkom
100 g
444 g
1445 g g
g
2000 g
Hore uvedené zložky (celková hmotnosť 2000 g) sa zmiešajú známym spôsobom a vnášajú sa do mäkkých želatínových kapsúl číslo 3 za získania 10000 kapsúl, pričom každá obsahuje 10 ml účinnej látky.
164
Príklad 4
Masť
| účinná látka | 1,0 g |
| kvapalný parafín | 10,0 g |
| cetanol | 20,0 g |
| biela vazelína | 68,4 g |
| etylparabán | 0,1 g |
| e-metanol | 0,5 g |
| celkom | 100,0 g |
Hore uvedené zložky (celková hmotnosť 100 g) sa zmiešajú známym spôsobom za získania masti obsahujúcej v 100 g 1 g účinnej látky.
Príklad 5 čapíky účinná látka
Witepsol H15*
Witepsol W35*
Polysorbat 80 celkom * obchodný názov triglyceridovej
g
475 g
514 g
9
1000 g zlúčeniny
Hore uvedené zložky (celková hmotnosť 1000 g) sa zmiešajú za roztopenia známym spôsobom a lejú do foriem na čapíky. Po vychladnutí sa získa 1000 čapíkov s hmotnosťou 1 g, pričom každý obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad 6
Injekcie účinná látka destilovaná voda na vstrekovanie
Účinná látka sa rozpustí v destilovanej vode.
mg ml
165
Pôsobenie zlúčenín podlá vynálezu na rýchlosť. srdca
Usmrtí sa samček morčaťa Hertley. Rýchlo sa vyberie srdca a izoluje sa pravá artéria zo srdcových komôr. Artéria sa zavesí do orgánovej kúpele obsahujúcej Krebs-Henseleitov roztok prevzdušňovaný zmesou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého pri teplote 31’C. Aplikované diastolické napätie je 1 g a vyvinuté napätie sa merí izometricky pri použití prevodníka posunu sily. Preparáty sa vyvažujú v kúpelovom roztoku s nahradzovaním roztoku. Po vyvažovacej perióde sa kumulatívne pridáva izoproterenol na stanovenie maximálnej odozvy. Artéria sa potom premyje a vyvažuje 60 minút s nahradzovaním roztoku. Potom sa každá zlúčenina (10, 30, 100 a 300 μΜ) kumulatívne pridáva do preparátu. Zaznamenané hodnoty vyjadrujú percentuálne maximálnu odozvu navodenú predchádzajúcim vystavením pôsobeniu izoproterenolu. Ako vyplýva z nasledujúcej tabulky, skúšané zlúčeniny spôsobujú od koncentrácie závislé negatívne chronotropné pôsobenie.
Claims (28)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát chrománu všeobecného vzorca I (I) kde znamenáR1 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, alebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou sa 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, fenylovou skupinou, ktorá ako taká je sama prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, alebo je alkoxyskupina substituovaná formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, ktorá ako taká je sama prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, alebo je cykloalkylová skupina substituovaná formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, alebo znamená nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovou skupinu,168 formamidoskupinu, kyánamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, pričom táto alkylaminoskupina a dialkylaminoskupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou, alebo znamená alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkylmočovinôvú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkyltiomočovinovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, diarylalkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylamino> .1 skupinu, arylalkylkarbonylaminoskupmu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, arylsulfonylaminoskupinu, arylalkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, diarylalkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, arylkarbonylovú skupinu, arylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxykarbonylovú skupinu, arylalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonyloxyskupinu, arylalkylkarbonyloxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka-169 v alkylovom podiele, arylmočovinoskupinu, arylalkylmočovinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryltiomočovinoskupinu, arylalkyltiomočovinoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, pričom arylalkylaminoskupina, diarylalkylaminoskupina, arylkarbonylaminoskupina, arylalkylkarbonylaminoskupina, arylsulfonylaminoskupina, arylalkylsulfonylaminoskupina, arylalkylaminokarbonylová skupina, diarylalkylaminokarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina, arylalkylkarbonylová skupina, aryloxykarbonylová skupina, arylalkyloxykarbonylová skupina, arylkarbonyloxyskupina, arylalkylkarbonyloxyskupina, arylmočovinoskupina, arylalkylmočovinoskupina, aryltiomočovinoskupina a arylalkyltiomočovinoskupina, kde alkylový podiel má vždy 1 až 6 atómov uhlíka, sú prípadne substituovanéΊ Q skupinou symbolu RR2 atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka,R19 atóm halogénu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovoú skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá ako taká je sama prípadne substituovaná n η q skupinou symbolu R , alebo je skupina symbolu R substituovaná formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou,R3 a R4 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxylovoú skupinou, alebo R3 a R4 vytvárajú spolu s atómom uhlíka, na ktorý sú viazané, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka,170R5 hydroxylovú skupinu alebo alkylkarbonyloxyskupinu alebo vytvára väzbu spolu so skupinou symbolu R6,R6 atóm vodíka, alebo vytvára väzbu spolu so skupinouK symbolu R ,R7 a R8 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná skupinou symbolu R19, ďalej znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, alebo znamená skupinu všeobecného vzorca (2(=7^)2¼10 alebo C(=Y1)R10, kde znamená Y1 atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR11, kde znamená R atóm vodíka, kyanoskupinu, nitroskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, Z1 atóm kyslíka, atóm síry alebo skupinu NR , kde má R rovnaký význam ako R10 a R10 znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, ! alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná skupinou symbolu R^9, ďalej znamená fenylovú skupinu, ktorá jeO pripadne substituovaná skupinou symbolu R, aleboR7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylénovú skupinu alebo1,5-pentylénovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, alebo sú prípadne substituované171 atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka vR7 a R8 znamená dohromady skupinu kde znamená lap vždy 1, 2 alebo 3, alebo 5,X1 atóm kyslíka, mená R·1·4 alkylovom podiele, alebo všeobecného vzorca (CH2)jX1(CH2)p pričom ich suma je 3, 4 atóm síry, skupinu NR14, kde znaatóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, alebo7 QR a R znamena dohromady skupinu všeobecného vzorca (CH2)qZ1C(=Y1) alebo (CH2)qC(=Y1) kde znamená q 2, 3 alebo 4 a Z1 a Y1 majú hore uvedený význam, aleboR7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú, pyrazolylovú, imidazolylovú, 1,2,3triazolylovú, 1,2,4-triazolylovú, alebo 1,2,3,4-tetrazolylovú, pričom sú všetky tieto skupiny prípadne substituované skupinou symbolu R^^, ktorá má rovnaký význam ako hore charakterizovaná skupina R10,0 alebo celé číslo 1 až 4,X skupinu C=0, CH2, SO2 alebo NR16, kde R16 má rovnaký význam ako hore charakterizovaná skupina R14,Y skupinu NR17, kde R17 má rovnaký význam ako hore charakterizovaná skupina R14, v prípade, keď X znamená skupinu C=0, CH2, S02 a skupinu C=0, keď X znamená skupinu NR16,172 chýba alebo znamená skupinu CH2 alebo skupinu NR18, kde R18 má rovnaký význam ako hore charakterizovaná skupina skupinu všeobecného vzorca (R9)m iiS* kde znamenáR9 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu alebo alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka prípadne substituovanú atómom halogénu, alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, alebo znamená hydroxylovú skupinu, nitro173 skupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, formamidovú skupinu, aminoskupinu, alkylaininoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, diaľky laminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminosulfonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, karboxylovú skupinu alebo arylkarbonylovou skupinu, m celé číslo 1 až 3 aR12 alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, a jeho soli.
- 2. Derivát chrománu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, η kde skupina symbolu R je na chrománovom jadre v polohe 7 alebo 8, skupina symbolu Z je na chrománovom jadre v polohe 6 a kombinácia -X-Y-Z- je -C(O)-NH-, -C(O)-NMe-, -C(O)-NH-CH2-, -CH2-NH-, -CH2-NH-CH2-, -SO2-NH- alebo -NH-C(O)-NH- .
- 3. Derivát chrománu podľa nároku 2 všeobecného vzorca I, kde znamená R3 a R4 vždy alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituovanú atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka alebo hydroxylovou skupinou.
- 4. Derivát chrománu podľa nároku 3 všeobecného vzorca I, kde znamená R5 hydroxylovú skupinu alebo s R6 vytvára väzbu.174
- 5. Derivát chrománu podľa nároku 2 všeobecného vzorca I,7 fí kde znamena R a R na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, d’alej substituovanou formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou R , pričom R znamená atóm halogénu, hydroxylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, aleboR7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylénovú skupinu alebo1,5-pentylénovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovou skúpin nou, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R hore charakterizovanou, alebo sú prípadne substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aleboR7 a R8 znamená dohromady skupinu všeobecného vzorca (CH2)1X1(CH2)p kde znamená lap vždy 1, 2 alebo 3, pričom ich suma je 3, 4 alebo 5, X1 atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, hore definovanou alebo175R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú, pyrazolylovú, imidazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,2,4-triazolylovú, alebo 1,2,3,4-tetrazolylovú, pričom sú všetky tieto skupiny prípadne substituované skupinou symbolu R15, ktorá má rovnaký význam ako skupina symbolu R10.
- 6. Derivát chrománu podlá nároku 4 všeobecného vzorca I, kde znamená R7 a R8 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkenylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, alkinylovú skupinu s 2 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, pričom alkylová, alkenylová, alkinylová a cykloalkylová skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, dolu substituovanou formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitroskupinou alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aleboIR7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylénovú skupinu alebo1,5-pentylénovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovou skúpi-O nou, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R hore charakterizovanou, alebo sú prípadne substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aleboR7 a R8 znamená dohromady skupinu všeobecného vzorca kde znamená lap vždy 1, 2 alebo 3, pričom ich suma je 3, 4176 alebo 5, X1 atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, hore definovanou aleboR7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú, pyrazolylovú, imidazolylovú, 1,2,3-triazolylovú, 1,2,4-triazolylovú, alebo 1,2,3,4-tetrazolylovú, pričom sú všetky tieto skupiny prípadne substituované skupinou symbolu R15, ktorá má rovnaký význam ako je hore uvedené.
- 7. Derivát chrománu podlá nároku 2 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxylovou skupinou, alebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, formamidoskupinu, kyánamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, arylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, diarylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylovú skupinu, arylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxykarbonylovú sku177 pinu, arylalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu alebo arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.v alkylovom podiele.
- 8. Derivát chrománu podľa nároku 5 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxylovou skupinou, alebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, formamidoskupinu, kyánamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, arylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, diarylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylovú skupinu, arylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxykarbonylovú skupinu, arylalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu alebo arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele.178
- 9. Derivát chrománu podľa nároku 6 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, alebo hydroxylovou skupinou, alebo znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, formamidoskupinu, kyánamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami,uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, arylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, diarylalkylaminokarbonylskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylovú skupinu, arylalkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aryloxykarbonylovú skupinu, arylalkyloxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu alebo arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele.
- 10. Derivát chrománu podľa nároku 7 všeobecného vzorca I, kde znamená R9 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená179 hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminosulfonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karboxylovou skupinu.
- 11. Derivát chrománu podľa nároku 8 všeobecného vzorca I, kde znamená R9 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami | 1 uhlíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminosulfonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karboxylovú skupinu.
- 12. Derivát chrománu podľa nároku 9 všeobecného vzorca I, kde znamená R9 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka,180 ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminosulfonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo karboxylovú skupinu.
- 13. Derivát chrománu podľa nároku 10 všeobecného vzorca I, kde znamená R3 a R4 vždy metylovú skupinu.
- 14. Derivát chrománu podľa nároku 11 všeobecného vzorca I, kde znamená R3 a R4 vždy metylovú skupinu.
- 15. Derivát chrománu podľa nároku 12 všeobecného vzorca I, kde znamená R3 a R4 vždy metylovú skupinu.
- 16. Derivát chrománu podľa nároku 15 všeobecného vzorca I, kde znamená R7 a R8 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami Uhlíka, pričom alkylová a cykloalkylovú skupina je prípadne substituovaná atómom halogénu, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 2 až 6 atómami uhlíka, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíku alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, d’alej substituovanou formylovou skupinou, kyanoskupinou alebo nitro181 skupinou alebo znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituována atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka, aleboR7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylénovú skupinu alebo1,5-pentylénovú skupinu, ktoré sú prípadne substituované alkylovou skupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2 hore charakterizovanou, alebo sú prípadne substituované atómom halogénu, hydroxylovou skupinou, alkoxyskupinou s 1 až 4 atómami uhlíka alebo alkylkarbonyloxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aleboR7 a R8 znamená dohromady skupinu všeobecného vzorca (CH2)1X1(CH2)p kde znamená lap vždy 1, 2 alebo 3, pričom ich suma je 3, 4 alebo 5, X3· atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR3·4, kde znamená R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, hore definovanou aleboR7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú, pyrazolylovú, imidazolylovú, pričom sú všetky tieto skupiny prípadne substituované skupinou symbolu R15, ktorá má rovnaký význam ako hore charakterizovaná skupinaW znamená skupinu všeobecného vzorca kde znamená R9 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, alkoxyskupinou s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená182 fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná skupinou symbolu R2, hore charakterizovanou, alebo znamená hydroxylovú skupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, formamidovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkylsulfonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, alkoxylkarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminosulfonylovú skupinu, alkylsulfonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo karboxylovú skupinu.
- 17. Derivát chrománu podľa nároku 16 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 atóm vodíka, atóm halogénu, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná atómom halogénu, alebo znamená cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, formylovú skupinu, karboxylovú skupinu, hydroxylovú skupinu, formamidoskupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, aminokarbonylovú skupinu, alkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, dialkylaminokarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele alebo alkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele.183
- 18. Derivát chrománu podľa nároku 17 všeobecného vzorca I, kde znamená R7 a R8 na sebe nezávisle atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka alebo R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4butylénovú skupinu alebo 1,5-pentylénovú skupinu alebo R7 a R8 znamená dohromady skupinu všeobecného vzorca (CH2)iX1(CH2)p, kde znamená lap vždy 1, 2 alebo 3, pričom ich suma je 3, 4 alebo 5, X1 atóm kyslíka, atóm síry, skupinu NR14, kde znamená R14 atóm vodíka, alkylovú skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka alebo R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú alebo imidazolylovú.
- 19. Derivát chrománu podľa nároku 18 všeobecného vzorca I, kde znamená kombinácia -X-Y-Z- skupinu -C(O)-NH-, -C(O)-NMe-, alebo -NH-C(O)-NH- .
- 20. Derivát chrománu podľa nároku 19 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 atóm vodíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, karboxylovú skupinu, aminoskupinu, alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom alkylovom podiele, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele, arylkarbonylaminoskupinu, arylalkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele alebo alkoxykarbonylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom podiele.
- 21. Derivát chrománu podľa nároku 20 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 nitroskupinu alebo kyanoskupinu.
- 22. Derivát chrománu podľa nároku 21 všeobecného vzorca I, kde znamená R7 alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka alebo cykloalkylovú skupinu s 3 až 6 atómami uhlíka a R8 atóm vodíka alebo R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylénovú skupinu alebo R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú.184
- 23. Derivát chrománu podľa nároku 22 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 nitroskupinu a R7 a R8 spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané, vytvárajú skupinu pyrolylovú, kombinácia-X-Y-Z- skupinu -C(O)-NH- a R9 atóm vodíka alebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka.
- 24. Derivát chrománu podľa nároku 22 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 nitroskupinu a R7 a R8 znamená spolu dohromady 1,4-butylénovú skupinu a R9 atóm vodíka, fluóru alebo chlóru, metylovú skupinu, metoxyskupinu, etoxyskupinu alebo nitroskupinu.
- 25. Derivát chrománu podľa nároku 22 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 nitroskupinu a R7 cykloperopylovú skupinu, R8 atóm vodíka, R9 atóm vodíka, metoxyskupinu, etoxyskupinu, fenylovú skupinu, nitroskupinu, hydroxylovú skupinu, metylaminoskupinu, dimetylaminoskupinu alebo acetamidoskupinu a kombinácia -X-Y-Z- znamená skupinu -C(O)-NH-.
- 26. Derivát chrománu podľa nároku 22 všeobecného vzorca I, kde znamená R1 nitroskupinu a R7 metylovou alebo izopropylovú skupinu, R° atóm vodíka a R? atóm vodíka, metoxyskupinu, fenylovú skupinu, nitroskupinu alebo acetamidoskupinu.i
- 27. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje ako účinnú látku derivát chrománu podľa nároku 1 alebo jeho soľ.
- 28. Farmaceutický prostriedok na ošetrovanie nedostatočnosti srdca, vyznačujúci sa tým, že obsahuje ako účinnú látku derivát chrománu podľa nároku 1 alebo jeho soľ.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19781996 | 1996-07-26 | ||
| PCT/JP1997/002583 WO1998004542A1 (en) | 1996-07-26 | 1997-07-25 | Chroman derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK7599A3 true SK7599A3 (en) | 1999-07-12 |
Family
ID=16380875
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK75-99A SK7599A3 (en) | 1996-07-26 | 1997-07-25 | Chroman derivatives and pharmaceutical composition containing the same |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6066631A (sk) |
| EP (1) | EP0934296B1 (sk) |
| KR (1) | KR20000023843A (sk) |
| CN (1) | CN1226243A (sk) |
| AT (1) | ATE242230T1 (sk) |
| AU (1) | AU713573B2 (sk) |
| CA (1) | CA2261143A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ24499A3 (sk) |
| DE (1) | DE69722644T2 (sk) |
| HU (1) | HUP9902456A3 (sk) |
| IL (1) | IL128170A0 (sk) |
| LT (1) | LT4578B (sk) |
| NO (1) | NO990265L (sk) |
| NZ (1) | NZ333870A (sk) |
| SK (1) | SK7599A3 (sk) |
| TW (1) | TW491844B (sk) |
| WO (1) | WO1998004542A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA976654B (sk) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998004542A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Chroman derivatives |
| DE19730989A1 (de) * | 1997-07-18 | 1999-01-21 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-Derivate |
| CA2334412A1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Indan derivatives |
| ATE311378T1 (de) | 1999-09-17 | 2005-12-15 | Nissan Chemical Ind Ltd | Benzopyran derivate |
| GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| WO2005037830A1 (en) | 2003-10-10 | 2005-04-28 | Wyeth | Piperidinylchromen-6-ylsulfonamide compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands |
| TWI346112B (en) | 2004-02-25 | 2011-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Benzopyran compound |
| GB0412986D0 (en) | 2004-06-10 | 2004-07-14 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| US7576212B2 (en) | 2004-12-09 | 2009-08-18 | Xention Limited | Thieno[2,3-B] pyridines as potassium channel inhibitors |
| GB0525164D0 (en) | 2005-12-09 | 2006-01-18 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
| GB0815782D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815784D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB0815781D0 (en) | 2008-08-29 | 2008-10-08 | Xention Ltd | Novel potassium channel blockers |
| GB201105659D0 (en) | 2011-04-01 | 2011-05-18 | Xention Ltd | Compounds |
| NO3175985T3 (sk) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| WO2013112932A1 (en) | 2012-01-27 | 2013-08-01 | Gilead Sciences, Inc. | Combination therapies using late sodium ion channel blockers and potassium ion channel blockers |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1495526A (en) * | 1974-05-31 | 1977-12-21 | Beecham Group Ltd | Chroman derivatives |
| JPS5657786A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-20 | Beecham Group Ltd | Chromanol derivative* its manufacture and medicinal composition containing it |
| DE3064286D1 (en) * | 1979-09-28 | 1983-08-25 | Beecham Group Plc | Chromanol derivatives, a process for their preparation and a pharmaceutical composition comprising them |
| JPS5657785A (en) * | 1979-09-28 | 1981-05-20 | Beecham Group Ltd | Chromanol derivative* its manufacture and medicinal composition containing it |
| ZM7682A1 (en) * | 1981-09-25 | 1983-05-23 | Beecham Group Plc | Active compounds |
| DE3364145D1 (de) * | 1982-04-08 | 1986-07-24 | Beecham Group Plc | Antihypertensive benzopyranols |
| EP0093535B1 (en) * | 1982-04-28 | 1986-12-30 | Beecham Group Plc | Novel chromenes and chromans |
| GB8324547D0 (en) | 1983-09-14 | 1983-10-19 | Beecham Group Plc | Compounds |
| JP2876712B2 (ja) * | 1989-07-17 | 1999-03-31 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性ピラノベンゾオキサジアゾール誘導体 |
| US5097037A (en) * | 1989-07-17 | 1992-03-17 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for the optical resolution of pyranobenzoxadiazole compounds |
| ES2113374T3 (es) | 1990-03-21 | 1998-05-01 | Res Corp Technologies Inc | Catalizadores quirales y reacciones de epoxidacion catalizadas por los mismos. |
| JPH05301878A (ja) * | 1991-08-30 | 1993-11-16 | Nissan Chem Ind Ltd | 不斉エポキシ化反応 |
| US5352814A (en) * | 1991-08-30 | 1994-10-04 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Asymmetric epoxidation reaction |
| JP3323292B2 (ja) | 1993-07-07 | 2002-09-09 | 日本無線株式会社 | レーダ画像真位置計測装置 |
| JP2734457B2 (ja) * | 1994-02-23 | 1998-03-30 | 日産化学工業株式会社 | 不斉エポキシ化反応 |
| ES2156880T3 (es) * | 1994-02-23 | 2001-08-01 | Nissan Chemical Ind Ltd | Procedimiento de epoxidacion asimetrica utilizando complejos de manganeso opticamente activos. |
| WO1997023209A1 (fr) * | 1995-12-25 | 1997-07-03 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Agent therapeutique contre l'insuffisance cardiaque |
| WO1998004542A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Chroman derivatives |
-
1997
- 1997-07-25 WO PCT/JP1997/002583 patent/WO1998004542A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-07-25 IL IL12817097A patent/IL128170A0/xx unknown
- 1997-07-25 AU AU36349/97A patent/AU713573B2/en not_active Ceased
- 1997-07-25 EP EP97933023A patent/EP0934296B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-07-25 CZ CZ99244A patent/CZ24499A3/cs unknown
- 1997-07-25 DE DE69722644T patent/DE69722644T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-07-25 CN CN97196736A patent/CN1226243A/zh active Pending
- 1997-07-25 AT AT97933023T patent/ATE242230T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-07-25 NZ NZ333870A patent/NZ333870A/xx unknown
- 1997-07-25 ZA ZA9706654A patent/ZA976654B/xx unknown
- 1997-07-25 CA CA002261143A patent/CA2261143A1/en not_active Abandoned
- 1997-07-25 TW TW086110615A patent/TW491844B/zh active
- 1997-07-25 SK SK75-99A patent/SK7599A3/sk unknown
- 1997-07-25 HU HU9902456A patent/HUP9902456A3/hu unknown
-
1999
- 1999-01-18 KR KR1019997000359A patent/KR20000023843A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-01-19 US US09/232,645 patent/US6066631A/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-21 NO NO990265A patent/NO990265L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-02-23 LT LT99-017A patent/LT4578B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US6066631A (en) | 2000-05-23 |
| EP0934296B1 (en) | 2003-06-04 |
| ZA976654B (en) | 1998-02-10 |
| CN1226243A (zh) | 1999-08-18 |
| AU3634997A (en) | 1998-02-20 |
| ATE242230T1 (de) | 2003-06-15 |
| CA2261143A1 (en) | 1998-02-05 |
| NO990265D0 (no) | 1999-01-21 |
| DE69722644D1 (de) | 2003-07-10 |
| WO1998004542A1 (en) | 1998-02-05 |
| NO990265L (no) | 1999-03-25 |
| AU713573B2 (en) | 1999-12-02 |
| EP0934296A1 (en) | 1999-08-11 |
| IL128170A0 (en) | 1999-11-30 |
| TW491844B (en) | 2002-06-21 |
| NZ333870A (en) | 2000-08-25 |
| HUP9902456A3 (en) | 2002-04-29 |
| LT99017A (en) | 1999-07-26 |
| DE69722644T2 (de) | 2004-05-06 |
| CZ24499A3 (cs) | 1999-05-12 |
| KR20000023843A (ko) | 2000-04-25 |
| LT4578B (lt) | 1999-11-25 |
| HUP9902456A2 (hu) | 2001-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK7599A3 (en) | Chroman derivatives and pharmaceutical composition containing the same | |
| US4048317A (en) | Chroman derivatives | |
| US4062870A (en) | Chroman derivatives | |
| US5221681A (en) | Substituted benzoxazepines and benzothiazepines | |
| AU2002232182B2 (en) | 4-aminobenzopyran derivatives | |
| JPH11209366A (ja) | クロマン誘導体及び心不全治療薬 | |
| US5130322A (en) | Chroman derivatives | |
| WO2000012492A1 (en) | Benzoxazine derivatives | |
| US5112839A (en) | Chroman derivatives | |
| EA002633B1 (ru) | Способ синтеза производных хинолина | |
| JP4129601B2 (ja) | クロマン誘導体 | |
| JP4240173B2 (ja) | インダン誘導体 | |
| Hegde et al. | Aromatization reactions of 2-cyclohexenones and 1, 3-cyclohexadien-1-amines with iodine/sodium alkoxide | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| US6486178B1 (en) | Indane derivatives | |
| JP3066594B2 (ja) | アニリン誘導体及びその製造法 | |
| CA2129813C (en) | 5-aminoflavone derivatives | |
| KR100649959B1 (ko) | 나프토피란계 광변색 염료의 제조방법 | |
| JP3468589B2 (ja) | ５−アミノフラボン誘導体 | |
| IE63766B1 (en) | Benzoxazine derivatives | |
| JPH09235227A (ja) | 心不全治療薬 | |
| Nishiyama et al. | Syntheses of 4, 7‐Dimethyl‐6‐phenyl‐5, 6, 7, 8‐tetrahydro‐4H‐1, 3, 6‐dioxazocin‐2‐ones and its related compounds | |
| JP2000143646A (ja) | ベンズオキサジン誘導体 | |
| JPH0569830B2 (sk) | ||
| JPH03112984A (ja) | チオクロマン―１，１―ジオキシド誘導体及びその中間体 |