JPH03112984A - チオクロマン―１，１―ジオキシド誘導体及びその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、平滑筋弛緩作用を有する新規チオクロマン−
１，１−ジオキシド誘導体に関する。

本発明のチオクロマン−１，１−ジオキシド誘導体は、
カリウムチャネル（Ｋチャネル）を活性化することによ
り、平滑筋弛緩作用を発現する新しいタイプの化合物で
ある。

（従来の技術および発明が解決しようとする課題） 平滑筋弛緩薬としては、従来から収縮系と弛緩系に作用
するものが知られており、前者では各種の興奮性化学伝
達物質受容体遮断薬およびカルシウム拮抗薬が、また、
後者では抑制性化学伝達物質受容体刺激薬およびニトロ
化合物などが代表としてあげられる。最近、この平滑筋
弛緩薬ににチャネルを活性化することにより。

平滑筋弛緩作用を発現する新しいタイプの薬物が報告さ
れている。Ｋチャネルは、太い動脈（特に冠および脳動
脈）ならびに気管の平滑筋では、一般の興奮性組織とは
異なり、早期かつ強く活性化され、これらの組織がむや
みに興奮しない様に機能している（内径の確保）が、に
チャネルの生理機能に傷害を受けると、一般の興奮性組
織と同様に電気的興奮が起り１強い収縮張力が局所的に
発生する。冠動脈、脳動脈。

気管支平滑筋のスパスム（空線）は、狭心症。

脳血管障害、喘息などの病気を引き起こすと言われてお
り、その治療、予防にはにチャネル活性薬が有用である
と考えられる。

（課題を解決するための手段） 本発明者等は、にチャネルを活性化する化合物について
検討を重ねた結果、下記一般式（Ｉ）で示されるチオク
ロマン−１，１−ジオキシド誘導体が有効であることを
見出し９本発明を完成した。すなわち９本発明は、一般
式 ［式中、Ｒ１は水酸基な　Ｒ２は水素原子又はＲ＋と一
体となり単結合を、Ｒ３は低級アルキル基を。

Ｒ４は水素原子又はＲ３と一体となりアルキレン基又は
アルケニレン基を　Ｒ５は水素原子、ハロゲン原子、シ
アノ基又は式−〇Ｒ’で示される基（式中、　Ｒ６は低
級アルキル基又はアリールスルホニル基を意味する。）
を意味する。以下同様。］で示されるチオクロマン−１
，１−ジオキシド誘導体である。

また２本発明は、下記一般式（［）で示されるチオクロ
マン誘導体又はその塩、更には、下記一般式（ｍ）で示
されるチオクロマン化合物に関する。

７ （式中、Ｒ″は水素原子、・・ロゲン原子、シアノ基又
は式−〇Ｒ’で示される基（式中　Ｒ６は低級アルキル
基又はアリールスルホニル基を意味する。）を　Ｒ７は
アミノ基又はアジド基を、Ｒ８は水酸基又はＲ７と一体
となりエーテル（−０−）基を意味する。以下同様。） （式中、Ｒ１は水酸基をＩ　Ｒ２は水素原子又はＲ１と
一体となり単結合を、Ｒ３は低級アルキル基を。

Ｒ４は水素原子又はＲ３と一体となりアルキレン基又は
アルケニレン基を意味する。以下同様。）本発明の化合
物を更に説明するとつぎの通りである。一般式で示され
る化合物の基の定義において「低級アルキル基」とは、
炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭素鎖を意味し、
具体的には、たとえば、メチル基、エチル基、ｎプロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基。

ｎ−ヘキシル基、　　１ｓｏ−プロピル基、　　ｓｅｅ
　−１ｓｏ−又はｔｅｒｔ−ブチル基、　　１ｓｏ−又
はｎｅ。

ペンチル基、　　１ｓｏ−又はｎｅｏ−ヘキシル基、１
゜２．２−トリメチルプロピル基等である。［了り−／
ｌ／スルホニル基」トシテハ、フェニルスルホニル基、
ナフチルスルホニル基等であり、また。

「ハロゲン原子」としてはフッ素原子、塩素原子、臭素
原子、ヨウ素原子である。

また「アルキレン基」としては、エチレン基。

トリメチレン基、１又は２−メチルエチレン基。

１又は２−エチルエチレン基、１又は３−メチルトリメ
チレン基、１又は２又は３−エチルトリメチレン基、１
，２又は１．３又は２，３−ジメチル）　ＩＪメチレン
基、１，２又は１，３又は２，３−ジエチルエチルトリ
メチレン基、　　１．２　３トリエチルトリメチレン基
、テトラメチレン基。

１又は２又は３又は４−メチルテトラメチレン基、ペン
タメチレン基、１又は２又は３又は４又は５−メチルペ
ンタメチレン基等である。

更に、「アルケニレン基」としては、ビニレン基、プロ
ペニレン基、■又は２又は３−ブテニレンＬ　　ｌ、　
　３−ブタジェニレン基、１又ハ２又は３又は４−メチ
ル−１，３−ブタジエンレン基、１又は２又は３又は４
又は５−エチル−１３又は２，４−ペンタジエニレン基
、１，３．５−ヘキサトリエニレン基等である。

また、−数式（ｎ）で示される化合物は、場合により塩
を形成する。このような塩としては。

塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸との塩であるか又は、　酢
酸、　シュウ酸、ｐ−）ルエンフルホン酸等の有機酸と
の塩である。

本発明の化合物うちあるものは、チオクロマン環の３位
および４位（場合によりさらにチオクロマン環の置換基
中）に不斉炭素原子を有しており、異性体が存在する。

本発明の目的化合物には、純粋に単離された各光学活性
体およびそれらのラセミ体混合物を包含する。また、３
位および４位の立体配位に基づ（ｃｉｓまたはｔｒａｎ
ｓ異性体も包含するが、好ましい配位はｔｒａｎｓ異性
体である。

（製造法） 本発明の化合物は。

つぎの反応式で示される 方法によって製造することができる。

第１製法 （Ｉａ） （Ｉ） 第２製法 （Ｉａ） 第３製法 （Ｉｂ） 第４製法 ０式中、Ａはアルキレン基又はアルケニレン基を９Ｍは
アルカリ金属を、Ｘはノ・ロゲン原子。

アシルオキシ基等の脱離基を、Ｙは／％ロゲン原子を意
味する。以下同様。］ （第１製法） 第１製法は一般式（ＩＩａ）で示されるチオクロマン誘
導体に、一般式（ＴＶ）で示されるアミド陰イオンをベ
ンゼン、トルエン、キシレン、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシドなどの反応に関与しない有機溶媒中、水冷下乃至
室温下で反応させることにより行うことができる。

尚、ここでＭの意味するアルカリ金属とはリチウム、カ
リウム、ナトリウム等である。

（第２製法） 第２製法は９本発明化合物（Ｉ）のうちＲ４が水素原子
である化合物（Ｉａ）の製造法である。

即ち、一般式（ＩＩｂ）で示される化合物に、一般式（
Ｖ）で示されるアシル化剤を過剰量反応させ、更に得ら
れる化合物（ＶＩ）をアルカリ加水分解することにより
行うことができる。アシル化反応は。

無溶媒あるいはベンゼン、トルエン、塩化メチレン、ク
ロロホルムなどの反応に関与しない有機溶媒中、過剰量
の酸ノ・ロゲン化物、酸無水物などを水冷下ないし室温
下、あるいは加温下で反応させることにより行うことが
できる。

ここでＸの意味する「ハロゲン原子」としては前述の通
りであり、また「アシルオキシ基」としてはアセチルオ
キシ基、プロパノイルオキシ基、インブチルオキシ基、
バレリルオキシ基。

インバレリルオキシ基、ピバロイルオキシ基。

ベンゾイルオキシ基等である。

次にここで得られた化合物（Ｖｌ）は単離するかあるい
はせずしてアルカリ加水分解し、目的化合物（Ｉａ）と
する。アルカリ加水分解は、水、アセトニトリル、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、アルコール等の溶媒中、
水酸化ナトリウム。

水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム等で処理することにより行われる。

（第３製法） 第３製法は９本発明化合物（Ｉ）のうちでＲ３とＲ４が
一体となってアルキレン基又はアルケニレン基である化
合物（Ｉｂ）の製造法である。

即ち、一般式（Ｉｂ）で示される化合物は一般式（ｎｂ
）　　で示される化合物に、ベンゼン、トルエン、塩化
メチレン、クロロホルムなどの反応に関与しない有機溶
媒中、一般式（■）で示されるハロゲン置換酸ハロゲン
化物を反応させ化合物（■）とし９次いでこの化合物に
水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドなどの強塩
基を作用させ閉環反応を行うことにより得ることができ
る。閉環反応は、テトラヒドロフラン、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどの反応に関与しない
有機溶媒中で行われる。

また９反応温度は水冷下乃至室温で行うのが好適である
。

（第４製法） 第４製法は９本発明の目的化合物のうち、−般式（Ｉ）
においてＲ５が式−ＯＲ’で示される基である化合物の
製造法である。

本製造法は一般式（ＩＩＩ）で示される化合物にヨウ化
メチル、臭化エチル、ヨウ化イソプロピル。

ヨウ化イソブチル等の低級アルキルハロゲン化物に代表
される任意のハロゲン化剤又は塩化ベンゼンスルホニル
、塩化ナフタレンスルホニル等のアリールスルホニル化
剤を作用させることにより行われる。この反応は、炭酸
カリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基、あるいはト
リエチルアミン、ピリジンなどの有機塩基の存在下に行
うのが好適である。また９反応溶媒としてハ、ヘンゼン
、トルエン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒド
ロフラン、ジメチルホルムアミド等の反応に関与しない
有機溶媒である。

反応温度は室温下あるいは加温下で行うのが好適である
。

次に本発明化合物のうち他の目的化合物である一般式（
ＩＩ）又は（ＩＩＩ）で示される化合物の製造法を以下
に説明する。

（第５製法） （ＩＸ） （Ｉａ） （第６製法） （ｒＩａ） （第７製法） （第８製法） （Ｉｄ） （ｎｂ） （ｎｂ） Ｎ。

（ｍ） （式中１’　　Ｒ？は低級アルキル基を意味する。以下
同様。） （第５製法） 本製造法は前記第１製法において、−数式（Ｉ［ａ）で
示される化合物の製造法である。この製造法は２式（Ｉ
Ｘ）で示される２、２−ジメチルチオクロメン誘導体に
、適当な酸化剤を３〜５倍モル量反応させることにより
行うことができる。ここで原料化合物（ＩＸ）は、シン
セシス［５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　］。

（２）、　１４９頁（１９８７）に記載されている方法
、もしくはそれに準じた方法によって製造することがで
きる。

この反応は、過酸化水素水、過酢酸、過安息香酸９ｍ−
クロロ過安息香酸等を用い、塩化メチレン、クロロホル
ム、１．２−ジクロロエタン等の反応に関与しない有機
溶媒中、水冷下、室温下乃至加温下、あるいは還流下に
行われる。

さらに、場合によっては、４．４’−チオビス　（６−
ｔｅｒｔ−ブチル−ｍ−クレゾール）等のラジカル消去
剤を触媒量添加して行ってもよい。

（第６製法） 本製造法は、主に第２製法における一般式（ＩＩｂ）で
示される化合物の製造法である。　この製造法は第５製
法で得られた化合物（ＩＩａ）に、メタノール、エタノ
ール等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンあるいはジエチルエーテルのような反応に関与しない
有機溶媒中。

過剰量の濃アンモニア水、あるいはアンモニアガスを水
冷下ないし加温下で作用させることにより行うことがで
きる。尚２本製造法により得られる一般式（ｎｂ）の化
合物の３位及び４位は一般にｔｒａｎｓ配位である。

（第７製法） 第７製法は、主に第３製法における一般式（ＩＩｂ）で
示される化合物の製造法である。即ち。

この方法は、ジャーナル・オブ・オルガノメタリ　ノ　
り　−　ケ　ミ　ス　ト　リ　−［Ｊ、　　Ｏｒｇａｎ
ｏｍｅｔ、　　Ｃｈｅｍ、コ。

３４６、Ｃ７，（１９８８）に記載されている方法に準
じて、化合物（ＩＩａ　）に等モルないし２倍モル量の
トリメチルシリルアジドおよびオルトチタン酸テトライ
ンプロピルをベンゼン、塩化メチレン、アセトニトリル
、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中、室温乃至加
温下で反応させてアジドアルコール（ＩＩｃ）とし９次
いでこの化合物を単離するかあるいはせずして適当な還
元剤を用いて還元して（ｎｂ）を得る。

還元法としては、ラネーニッケル触媒、パラジウム触媒
等を用いる接触水素化、トリフェニルホスフィンなどの
リン化合物、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウム
アルミニウムを還元剤として用いる方法が適用される。

（第８製法） この製法は７本発明化合物のうち、６位が低級アルコキ
シ基である式（Ｉｄ）で示される化合物を水酸基を有す
る化合物（ＩＩＩ）とする製造法である。この化合物（
ＩＩＩ）は、その後、前述の第４製法により、６位に低
級アルコキシ基又はアリールスルホニル基を有する他の
目的化合物（Ｉｃ）に変換される。

反応は一般式（Ｉ　ｄ）で示される化合物を例えば三臭
化ホウ素、臭化水素、塩化アルミニウム。

ヨウ化トリメチルシリル、ヨウ化水素酸等で処理するこ
とにより行われる。

上記第１〜８製法中に述べられている各反応の反応時間
は５種々の反応条件を考慮して適宜決定される。また、
各反応によって得られる生成物の単離精製は容易に行う
ことができる。

即ち９反応終了後９反応液を過剰の水または氷水中に注
ぎ、適当な有機溶媒９例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、ベンゼン、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどで有
機物を抽出し、乾燥後、溶媒を留去して得られる残渣を
再結晶。

もしくはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製することにより行うことができる。

再結晶およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーに用
いる有ｉ溶媒は、ヘキサン、ベンゼン。

塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトン、
エタノール、メタノールなどから適当な溶媒を用いても
、あるいはこれらの混合溶媒を用いてもよい。

さらに、第６製法の反応のように、場合によっては反応
の進行に伴い生成物が結晶として析出してくることもあ
り、この場合は、それを沢取し、上記と同様の適当な有
機溶媒で再結晶すれば、より簡便に単離精製が可能であ
る。

（発明の効果） 本発明によって提供される化合物はに＋チャンネル活性
化作用を有しており、狭心症や心筋梗塞などの虚血性心
疾患をはじめ、高血圧症、うっ血性心不全、不整脈及び
末梢血管障害等で循環器疾患の予防及び治療剤として有
用である。

また９本発明化合物は循環器作用以外にも脳血管障害（
脳血管彎縮等）、呼吸器系障害（可逆性気道閉塞。

過敏性気道閉塞及びぜん息等）、消化器系障害（潰瘍、
神経性胃腸疾患、過敏性犬腸疾候群及び憩室疾患等）。

泌尿器系障害（腎結石の通過に伴う障害、排尿困難症及
び失禁等）及び生殖器系障害（早産等）等の平滑筋収縮
にともなう各種障害の治療剤としても有用である。

更に９本発明化合物は、血糖値異常（低血糖、糖尿病等
）に基づく障害の治療剤としても有用である。

本発明化合物のこれらの薬理効果は以下に示す試験方法
によって確認されたものであるが。

静脈内投与による血圧降下作用及び冠面流量増加作用お
よび冠動脈血流量による冠血管拡張作用についてはいず
れも０．３〜ｉｏｏ　ｍｇの範囲で有効であった。また
９本発明化合物のあるものは血圧降下作用及び冠血管拡
張作用の持続時間が長いことも確認された。

以下に本発明化合物のこれらの薬理効果を裏付ける試験
方法を掲記する。

試験方法 （１）心・血管系に対する作用 イヌにベンドパルビタール３０　ｍｇ／ｋｇ　ヲ静脈内
投与して麻酔し９人工呼吸下に開胸する。

被験化合物を大腿静脈より投与し、血圧、心拍数、左心
室内圧、左心室最大収縮速度、肺動脈圧、中心静脈圧、
心拍出量及び冠動脈血流量を測定した。

（２）冠血管拡張作用 イヌにベンドパルビタール３０ｒｒ＠／ｋｇヲ静脈内投
与して麻酔し２人工呼吸下に開胸し、総領動脈血により
体外循環路を介して左冠動脈回施枝を潅流する。被験化
合物を体外循環路より動脈内投与し９体外循環路に設け
た電磁流量計にて冠動脈血流量を測定した。

（実施例） 次に実施例を掲記し２本発明を更に詳細に説明する。

実施例１ ６−ジアツー２，２−ジメチルチオクロンメン７．８７
ｇを１．２−ジクロロエタンに溶解し、７０％ｍ−クロ
ロ過安息香酸３８．５５ｇおよび４．４′−チオビス−
（６−ｔ−ブチル−３−メチルフェノール）　３９０ｒ
ｎｇを加えて、４時間加熱還流する。

反応液に飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液を加え。

ジクロロメタンで抽出する。有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、飽和食塩水で順次洗い。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で溶出して得られ
る粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、６−ジアツー３，
４−エポキシ−２，２−ジメチルチオクロマン１，１−
ジオキシド７．０６ｇを得る。この化合物は次の理化学
的性状を有する。

（１）融点　　１６７〜１６９°Ｃ （１１）元素分析値（Ｃ，２Ｈ，、Ｎｏ、　Ｓとして）
Ｃ（％）　　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）計
算値　　５７，８２　　４．４５　　５．６２　　１２
．８６実測値　　５７．８６　　４，４６　　５．５９
　　１３．０４（ｎｉ　＞　　核磁気共鳴スペクトル（
ＣＤ　Ｃ１３）δ（ｐｐｍ）；　１．４６（３Ｈ，Ｓ）
、　１．７３（３Ｈ，Ｓ）、　３．７３（ＬＨ，ｄ　）
、　４．０４　（ＩＨ，ｄ　）、　７．８〜８．３　（
３Ｈ，ｍ） 実施例１と同様の方法により、実施例２〜６の化合物を
得た。

実施例７゜ 実施例３で得た６−ブロモ−３，４−エポキシ−２２−
ジメチルチオクロマン　１，１−ジオキシド９．１ｇに
エタノール３０ｍ１．２８％アンモニア水６０ｍ１を加
え、７０℃で２４時間攪拌する。反応液を濃縮し、得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（２０：　１　’）で溶
出して得られる結晶を戸車し、乾燥し、トランス−４−
アミノ−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチ
ルチオクロマン　１，１−ジオキシド７．３ｇを得る。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　１６９〜１７０℃ （１１）元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、ＢｒＮ０．Ｓとして
）（１１Ｄ Ｃ（％）　　Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）　　
Ｂｒ（％）計算値　４１，２６　４．４１　４．３７　
１０．０１　２４．９５実測値　４１，２７　４，３１
　４．４８　１０．０６　２４．９７核磁気共鳴スペク
トル（ＤＭＳＯ−ｄａ）δ（ｐｐｍ）　；　１．１７（
３Ｈ，Ｓ）、　１．３７（３Ｈ，Ｓ）。

３．７〜３．９（２Ｈ，ｍ）、　５．９９（ＩＨ，ｄ）
、　７．２０（２Ｈ，ｍ）、　８．１５（ＩＨ，ｄ） 実施例 ８゜ 実施例１で得られた６−ジアツー３，４−エポキシ−２
，２−ジメチルチオクロマン　１，１−ジオキシド１２
．２６ｇをテトラヒドロフラン６０　ｒｎｌに溶解し。

これにトリメチルシリルアジド８．１０ｇのテトラヒド
ロフラン（２３ｍｔ）溶液およびオルトチタン酸テトラ
イソプロピル１３．９８ｇのテトラヒドロフラン（２５
ｍＡ）溶液を加え、室温で１０日間攪拌する。

反応液を氷水（２００ｍＬ）中に注ぎ、不溶物を戸別し
。

戸液を酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。

得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶出し、ト
ランス−４−アンド−６−ジアツー３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチルチオクロマン４．０８ｇを得る。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　１７２〜１７３．５°Ｃ （１１）元素分析値（Ｃｔ□Ｈ＋ｔＮ＋ＯｓＳとして）
Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）計算値　
４９．３１　４．１４　１９．１７　１０．９７実測値
　４９．２８　４．１５　１８．８６　１１．１３（１
１０核磁気共鳴スペクト＃　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）δ（ｐ
ｐｍ）；　　１．１９（３Ｈ，ｓ）、　１．３７（３Ｈ
，ｓ）、　４．１１（ＩＨ，ｄ）、　４．９３（ＩＨ，
ｄ）、　６．８１（ＩＨ，ｄ）。

７．９〜８．５　（３Ｈ，ｍ　） す？ ０才 ａ）で得られたトランス−４−アジド−６−ジアツー３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルチオクロマン１．１−
ジオキシド３．９３ｇおよびトリフェニルホスフィン３
．５３ｇをテトラヒドロフラン８０ｍ乙に溶解し、室温
で１８時間攪拌する。反応液に２８％アンモニア水７　
ｍｌを滴下し、室温でさらに２時間攪拌する。反応液を
水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得ら
れた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（２０：１）で溶出し、
トランス−４−アミノ−６−ジアツー３−ヒドロキシ−
２，２−ジメチルチオクロマン　１，１−ジオキシド２
．８９ｇを得る。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　１９９〜２０２°Ｃ （１１）　　元素分析値（Ｃ□Ｈ１４Ｎｔ　Ｏｓ　Ｓと
して）Ｃ（％）Ｈ（％１　　Ｎ（％）　　　Ｓ（％）計
算値　５４．１２　５．３０　１０．５２　１２．０４
実測値　５４．１５　５．２４　１０．４９　１２．２
１１Ｄ 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）
　；　　１．１９（３Ｈ，ｓ）、　１．４０（３Ｈ，ｓ
）＋２．２９（２Ｈ，ｓ）、　３．６〜４．０（２Ｈ，
ｍ）、　６．０３（ＬＨ，ａ）、　７．９７（２Ｈ，ｄ
）、　８．３６（ＩＨ，ｓ）実施例９゜ ９０％カリウムｔ−ブトキシド５００　ｒｌｌｇをジメ
チルホルムアミド５　ｔＩＵｌに懸濁し、２−ピロリド
ン０．３１　ｒｎｌを加えて１時間攪拌する。反応液を
氷冷し。

実施例２で得た３、４−エポキシ−２，２−ジメチルチ
オクロマン　１，１−ジオキシド４５０１ｔ１ｇを加え
て０°Ｃにて２２時間攪拌する。反応液に水（３０ｍｌ
　）を加え、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出する。有
機層を水（３０ｍｔｘ２）、飽和食塩水（３０ｍｔ）で
洗い。

無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、溶媒を留去する。

得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１）で溶出し、２
，２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル
）チオクロメン　１，１−ジオキシド（以下、化合物Ａ
と称する）　２８０ｒｌ１ｇおよびトランス−３−ヒド
ロキシ−２，２−）メチル−４（２−オキソ−１−ピロ
リジニル）チオクロマン１．１ジオキシド（以下、化合
物Ｂと称する）１００■を得る。これらの化合物は次の
理化学的性状を有する。

化合物Ａ （１）融点　１３５〜１３９°Ｃ （１１）　　元素分析値（Ｃ＋５Ｈ１７ＮＯ３Ｓとして
）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（灼　Ｓ（％） 計算値　６１．８２　５．８９　４．８０　１１．００
実測値　６１．１８　５．８７　４．６２　１１．１９
（１１Ｄ　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣ１３）δ（
ｐｐｍ）　；　　１．５７（６Ｈ，＋１）、　１．９〜
２．８（４Ｈ，ｍ）。

３．５８（２Ｈ，ｔ）、　６．０２（ＬＨ，ｓ）、　７
．０〜８．２（４Ｈ，ｍ） 化合物Ｂ （１）融点　１８２〜１８４℃ 元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｏＮＯ＋Ｓとして）Ｃ（％）Ｈ
（％）Ｎ（灼 計算値　５８゜２３　６．１９　４．５３実測値　５７
．７１６．１０　４．２８Ｓ　（淘 １０．３６ １０．２６ 実施例９と同様の方法により、実施例１０〜１６の化合
物を得た。

実施例　１７゜ ａ） 無水酢酸１５ｍ１に無水酢酸ナトリウム１．５３　ｇを
加え、水冷下、実施例７で得たトランス−４−アミノ−
６−フロモー３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルチオク
ロマン　１，１−ジオキシド１．０　ｇを加え、室温で
一夜攪拌する。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで
抽出し、有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。溶媒を留去して得られる残留物を戸車し、クロロ
ホルムで洗浄してトランス−４−アセトアミド−３−ア
セトキシ−６−フロモー２，２−ジメチルクロマン　１
．１−ジオキシ）’１．０ｇを得る。この化合物は次の
理化学的性状を有する。

（１）融点　２１２〜２１８℃ （１１）　　元素分析値（Ｃ，、Ｈ，８Ｂｒ　ＮＯ５Ｓ
として）Ｃｐ、ｉＨ（へ）　Ｎ報　Ｓ（へ） 計算値　４４．５６　４．４９　３．４６　７．９３実
測値　４３．８２　４．３０　３，３２　７．８２（面 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳ　Ｏ−ｄａ）δ（＋）Ｐ
ｍ）　；　１．３２（６Ｈ，９）、　１．９０（３Ｈ，
Ｓ）。

２−１０　（３Ｈ＋　ｓ　）、５−１８　（Ｉ　Ｈ，ｔ
　）　−５，６１（Ｌ　Ｈ。

ｄ）、　７．４９（ＩＨ，ｄ）、　７．８（２Ｈ，ｍ）
、　８．７３（ＩＨ。

ｄ） ｂ） 鳴 ａ）の方法に従って得られたトランス−４−アセトアミ
ド−３−アセトキシ−６−ブロモ−２，２−ジメチルチ
オクロマン　１，１−ジオキシド０．３　ｇのジオキサ
ン懸濁液１０ｍ乙にＩＮ水酸化ナトリウム水溶液０．８
　ｍｌを加え、室温で５時間９反追腹が透明になるまで
攪拌する。溶媒を留去し、水を加え、クロロホルムで抽
出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を留去する。得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（２００：１）で溶出して得られる粗結晶を戸車し、
ジエチルエーテルで洗浄してトランス−４−アセトアミ
ド−６−ブロモ−３−ヒドロキシ−２２−ジメチルチオ
クロマン　１．１−ジオキシド１８０ｍｇを得る。この
化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　２１０〜２１８℃ （１１）元素分析値（Ｃ，、Ｈ，、ＢｒＮ０４Ｓとして
）ＣｅｌＦ、ＪＨｆ％ｌ　　Ｂｒｅｄ　　ＮｆｏＡＳ（
’７−１計算値　４３．１０　４．４５　２２．０６　
３．８７　８．８５実測値　４２．９５　４．４８　２
２．２７　３．８４　８．７２（ｒｉｉ）　　核磁気共
鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、　＋ＣＤ、ＯＤ）δ（ｐｐｍ
）　：　１．３５（３Ｈ，ｓ）、　１．５５（３Ｈ，５
）ｔ２．１２（３Ｈ，ｓ　）、　４．１〜４．２（ＩＨ
，ｍ）、　５．１５（ＩＨ。

ｔ　）、７．４〜７．８　（３Ｈ１ｍ　）＋　８−１５
　（Ｉ　Ｈｌｄ　）さらに、他のクロマトグラフィー画
分より、４−アセトアミド−６−ブロモー２．２−ジメ
チルチオクロメン　１．１−ジオキシド８０■を得る。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

０ｉｉ） 融点　２３５〜２４０°Ｃ 元素分析値（Ｃ＋５４ｕＢｒＮＯｓＳとして）Ｃ（％ｌ
　　Ｈ（７ｄ　　Ｂｒ１％ｊ　　Ｉ’ｌ−Ｉ　　Ｓ（９
’、）計算値　４５．３６　４．１０　２３．２１　４
．０７　９．３２実測値　４５．３９　４．１１　２３
．２４　４．０２　９．３６核磁気共鳴スペクトル（Ｃ
ＤＣＩ３） δ（ｐｐｍ）　：　１−５２　（６Ｈ９ｓ　）＋　２．
１６　（３Ｈ−ｓ　）。

６．５６（ＬＨ，ｓ）、　７．４〜７．６（２Ｈ，ｍ）
、　７．８４（ＩＨ。

ｄ） 実施例 １８゜ 実施例８で得たトランス−４−アミノ−６−ジアツー３
−ヒドロキシ−２，２−ジメチルチオクロマン　１，１
−ジオキシド２．７０ｇおよびトリエチルアミン１．４
８　ｍｌを塩化メチレン４０ｃｏ４に溶解し、水冷下に
塩化４−クロロブチリル１．１９　ｍｌを滴下し、室温
で２時間攪拌する。反応液に水を加え、クロロホルムで
抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し。

酢酸エチル−ヘキサン（３：２）で溶出して無晶粉末状
のトランス−４−（４−クロロブチリル）アミノ−６−
ジアツー３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルチオクロマ
ン　１，１−ジオキシド３．８７ｇを得る。

この化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、）δ（ｐＰｍ
）　；　１．３１（３Ｈ，９）、　１．５２（３Ｈ，Ｂ
）。

２．０〜２．３（２Ｈ，ｍ）、　２．４〜２．６（２Ｈ
，ｍ）、　３．６１（２Ｈ，ｔ）、　４．２４（ＩＨ，
ｄ）、　５．１３（ＩＨ，ｔ）ｔ６．７５（ＩＨ，ｄ）
、　７．７２（２Ｈ，ｄ）、　７．９８（ＩＨ，ｄ）（
１１）質量スペクトル（ＦＡＢ）　３７１（Ｍ＋１）ｂ
） ａ）の方法に従って得られたトランス−４−（４−クロ
ロブチリル）アミノ−６−ジアツー３−ヒドロキシ−２
，２−ジメチルチオクロマン　１．１−ジオキシド２．
７８ｇをジメチルホルムアミド１００ｍ１に溶解し、水
冷下にカリウムｔ−ブトキシド０．８８ｇを加え、０℃
で１８時間攪拌する。反応液を氷水４００ｍｔ中に注ぎ
、酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し。

得られた残留物をエタノールから再結晶して、トランス
−６−ジアツー３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−４
−（２−オキソ−１−ピロリジニル）チオクロマン　１
．１−ジオキシド１．９７　ｇを得る。この化合物は次
の理化学的性状を有する。

（１）融点　２８６〜２９０℃ （１１）元素分析値（Ｃｌ６Ｈ１８Ｎ２０４　Ｓとして
）Ｃ（７，Ｉ　　Ｈ（％ｊＮ（へ）　Ｓ（イ）計算値　
５７，４７　５．４３　８，３８　９．５９実測値　５
７．１５　５，４３　８．２３　９．５３（ｉｉｉ）　
　核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ２）δ（ｐｐｍ
）　；　１．２５（３Ｈ，８）、　１．４２（３Ｈ，８
）。

１．８〜２．２　（２Ｈ，ｍ　）、　２．２〜２．５　
（２Ｈ，ｍ）、　２．８〜３．２（ＩＨ，ｍ）、　３．
２〜３．６（ＬＨ，ｍ）、　４．２４（ＩＨ。

Ｑ）、５．０１（ＩＨ，ｄ）、６．１７（ＩＨ，ｄ）、
７．６５（ＩＩ（、ｄ）、７．９４（２Ｈ，ｄ）実施例
　１９ ６０％水素化ナトリウム０．２２ｇをジメチルスルホキ
シド１０ｍ１に懸濁し、これを実施例１８ａ）で得たト
ランス−４−（４−クロロブチリル）アミノ−６−ジア
ツー３−ヒドロキシ−２，２−−）メチルチオクロマン
　１，１−ジオキシド１．００ｇのジメチルスルホキシ
ド（１８ｍｔ）溶液を滴下し、室温で１８時間攪拌する
。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層
を無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し、得
られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチル−ヘキサン（３：１）で溶出して得ら
れる粗結晶をエタノールから再結晶し、６−ジアツー２
．２−ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル
）チオクロメン　１．１−ジオキシド２５４ｍｇを得る
。この化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　２１４〜２１７６Ｃ （１１）元素分析値（Ｃ＋６Ｈ１６Ｎ２０．Ｓとして）
Ｃ（ＯＡ　Ｈ（％Ｉ　　Ｎ（％ｌ　５（（４）計算値　
６０．７４　５．１０　８．８５　１０．１４実測値　
６０，８２　４．９５　８．７１　１０．２７（ｉｉｉ
）　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、）δ（ｐｐｍ
）　；１５４　（６Ｈ，ｓ　）、２．０〜２．４　（２
Ｈ２ｍ　）＋２．４〜２．７（２Ｈ，ｍ）、　３．５６
（２Ｈ，ｔ）、　６．０４（ＩＨ。

ｓ）、　７．３９（ＩＨ，ｄ）、　７．７２（ＩＨ，ｄ
ｄ）、　８．０７（ＩＨ，ｄ） 実施例　２０゜ ａ） 実施例１３で得られた　６−メドキシー２．２−ジメチ
ル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）チオクロメ
ン　１．１−ジオキシド１．０Ｏｇを塩化メチレン１５
ｍ１に溶解し、−７８℃で三臭化ホウ素の塩化メチレン
溶液（ＬＭ）１５ｍｔを滴下し、室温で１６時間攪拌す
る。反応液を氷冷し、メタノール２０ｍ１を滴下した後
、溶媒を留去する。残留物に水を加え。

酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー釦付し、クロロホ
ルムーア七トン（１：１）で溶出して得られる粗結晶を
エタノールから再結晶して６−ヒドロキシ−２，２−ジ
メチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）チオク
ロメン　１．１−ジオキシド５８５■を得る。この化合
物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　２８４〜２８６°Ｃ （１１）元素分析値（Ｃ＋ｓＨ＋ｙＮＯ４Ｓとして）Ｃ
（７→　Ｈ（％ｊ　　ＮＰＡ　Ｓ（濁計算値　５８，６
２　５，５７　４．５６　１０．４３実測賃　５８．５
６　５，５５　４．５１　１０．３５（ｉｉｉ）　　核
磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ＰＰｍ）；
　　１．４０（６Ｈ，８）、１．９−２．３（２Ｈ，ｍ
）。

２．３〜２．５（２Ｈ，ｍ）、　３．５９（２Ｈ，ｔ　
）ｙ　６．１２（ＩＨ。

Ｓ）、６．６８（ＩＨ，ｄ）、６．９５（ＩＴ（、ｄｄ
）、７．７７（ＩＨ，ｄ）、１０．５７（ＩＨ，５）ｂ
） ａ）の方法に従って得られた　６−ヒドロキシ２．２−
ジメチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）チオ
クロメン　１．１−ジオキシド０．４０　ｇ　。

無水炭酸カリウム０．１９　ｇ　、　　ヨウ化イソプロ
ピル０．２３ｇおよびジメチルホルムアミド３ｍｌの混
合物を室温で一晩攪拌する。反応液を水で希釈し、酢酸
エチルで抽出する。有機層を飽和食塩水で洗い。

無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。

得られた粗結晶を酢酸エチルから再結し６−イソプロポ
キシ−２，２−ジメチル−４−（２−オキソ１−ピロリ
ジニル）チオクロメン　１．１−ジオキシド２５６ｍｇ
を得る。この化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　１８２．５〜１８４．５°Ｃ（１１）元素
分析値（Ｃ＋ａＨｚｓＮＯ４Ｓとして）Ｃ（ＯＡＨ［Ｎ
　開Ｓ　（ＯＡ 計算値　６１．８７　６．６３　４，０１　９．１８実
測値　６１．６３　６，５２　３．９４　９．１３（面
　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、）δ（ｐｐｍ）　
；　１．３６（６Ｈ，ａ）、　１．５６（６Ｈ，Ｓ）。

２．０〜２．４　（２Ｈ，ｍ）、　２．５〜２．７（２
Ｈ，ｍ）、　３．６０（２Ｈ，ｔ）、　４．６２（ＩＨ
，ｍ）、　６．０３（ＩＨ，ｓ）。

６．６２（ＩＨ，ｄ）、　６．９５（ＩＨ，ｄｄ）、　
７．９６（ＩＨ。

ｄ） 実施例２１゜ 実施例２０ａ）で得られた　６−ヒドロキシ−２，２ジ
メチル−４−（２−オキソ−１−ピロリジニル）チオク
ロメン　１．１−ジオキシドｏ、４１ｇ、　ｍ水炭酸力
１）　’）ム０．２０ｇ、　　塩化ベンゼンスルホニル
０．２６ｇおよびアセトン３．５　ｍｌの混合物を６０
℃で４時間攪拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、不
溶物を戸別する。Ｐ液を水洗し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去する。得られた粗結晶をエタノー
ルから再結晶して　２，２−ジメチル−４−（２−オキ
ソ−１−ピロリジニル）−６−（フェニルスルホニルオ
キシ）チオクロメン　１．１−ジオキシド５３９ｍｇを
得る。この化合物は次の理化学的性状を有する。

（１）融点　１９８〜２０３°Ｃ （１１）　　元素分析値Ｃ”２１　Ｈ２１ＮＯａ　Ｓ２
として）Ｃ■　Ｈ（へ）　Ｎ（暢　Ｓ報 計算値　５６．３６　４，７３　３．１３　１４．３３
実測値　５６．３４　４．７２　３．０８　１４．４０
（ｉｉｉ）　　核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、）δ
（ｐｐｍ）　；　１．５５（６Ｈ，ｓ　）、　２．０〜
２．３（２Ｈ，ｍ）。

２．４〜２．７（２Ｈ，ｍ）、　３．４７（２Ｈ，ｔ　
）、　６．０９（ＬＨ。

Ｓ）、　６．９０（ＩＨ，ｄ）、　７．０５（ＩＨ，ｄ
ｄ）、　７．５〜８．１（６Ｈ，ｍ）

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１は水酸基を、Ｒ＾２は水素原子又はＲ＾
   １と一体となり単結合を、Ｒ＾３は低級アルキル基を、
   Ｒ＾４は水素原子又はＲ＾３と一体となりアルキレン基
   又はアルケンレン基を、Ｒ＾５は水素原子、ハロゲン原
   子、シアノ基又は式 −ＯＲ＾６で示される基（式中、Ｒ＾６は低級アルキル
   基又はアリールスルホニル基を意味する。）を意味する
   。］ で表わされるチオクロマン−１，１−ジオキシド誘導体
   。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾５は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基又
   は式−ＯＲ＾６で示される基（式中、Ｒ＾６は低級アル
   キル基又はアリールスルホニル基を意味する。）を、Ｒ
   ＾７はアミノ基又はアジド基を、Ｒ＾８は水酸基又はＲ
   ＾７と一体となりエーテル（−Ｏ−）基を意味する。） で表わされるチオクロマン誘導体又はその塩。
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水酸基を、Ｒ＾２は水素原子又はＲ＾
   １と一体となり単結合を、Ｒ＾３は低級アルキル基を、
   Ｒ＾４は水素原子又はＲ＾３と一体となりアルキレン基
   又はアルケニレン基を意味する。） で表わされるチオクロマン化合物。