CN1019390B - 戊二酰亚胺抗焦虑及抗高血压化合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

制备下式作为有用的抗高血压及抗焦虑药物的戊二酰亚胺衍生物或它们的药学上可接受的酸加成盐的方法。

Description

本发明涉及制备某些戊二酰亚胺衍生物或它们的药学上可接受的酸加成盐的方法。

焦虑被认为是一种对于某些未来事件感到恐惧和担心的心态。多数情况下，人们对适当的刺激有反应，偶尔患焦虑症状。在有些人中，这种对于日常生活压力所产生的焦虑和恐惧的感觉可以产生压倒之势，使个别人成为社会上非生产力的一员，作为治疗小组所优选的基本治疗方式，在进行心理治疗的同时，用一些化疗药物被证明是治焦虑的有用的附加措施，可使严重受折磨的个人重新恢复生产能力。

苯并二氮杂 类化合物现被选作治疗焦虑的药物。特别是氯代二氮杂氧化物，安定及舒宁是常用的，然而，这类药物有极大可能被误用于患者。此外苯并二氮杂 一般具备不希望有的镇静作用，并与其它药物如酒精发生有害的相互作用。

Buspirone是近来开发的非苯并二氮杂 抗焦虑药物，据报导它大大消除了上述药物的不希望有的特征。但是，它也有某些缺点。更特殊的是，Buspirone被认为作用于多巴胺受体，其结果是展现多种多样的副作用。申请者发现了新的戊二酰亚胺一类抗焦虑药物，该药一般没有Buspirone及苯并二氮杂

的副作用。

因此，本发明涉及制备通式Ⅰ的戊二酰亚胺衍生物，它的对映 异构体，及其在药学上可接受的酸加成盐的方法。

式中R₁与R₂各自独立地代表氢，一个1到4碳的烷基，一个1到4碳的烷氧基，卤素，硝基，羟基，SO₃H，SO₂NH₂，及当R₁与R₂在一起时可在1，2，或3，4-位形成稠合的苯基，当R₁与R₂相同时，它们各自代表氢，一个1到4碳的烷基，1-4碳的烷氧基，羟基或卤素基;A和B独立地代表氧，硫或具有式-N（R）-的亚胺基其中R是氢或1-4碳的烷基;R₃是氢，1-4碳的烷基或羟乙基;n是从2到5的整数;R₄及R₅代表甲基或当它们在一起时形成环戊烷或环己烷环;

这里所用的术语“1-4碳的烷基”意思是指由1-4碳原子组成的直链或支链烷基。这里所用的1-4碳的烷基的说明例子为甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基及异丁基。

同样地，术语“1-4碳的烷氧基”是指由1-4碳形成的直链或支链烷氧基。这里所用的1-4碳的烷氧基的说明例子为甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，及异丁氧基。

术语“卤素基团”意指氟、氯或溴原子。

“药学上可接受的加成盐”的词句被扩展应用于式Ⅰ所代表的碱化合物的任何无毒的有机或无机酸的加成盐。作为可形成适宜盐的无机酸的例子包括：盐酸，氢溴酸，硫酸及磷酸及酸式金属盐如单氢正磷酸钠及硫酸氢钾。形成适宜盐的可作例子的有机酸包括单，双及三羧酸。这些酸的例子有，如醋酸，乙二醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，抗坏血酸，马来酸，羟基马来酸，苯甲酸，羟基苯甲酸，苯乙酸，肉桂酸，水杨酸，2-苯氧基苯甲酸及磺酸如甲基磺酸，2-羟乙基磺酸。可形成或单酸或双酸盐，这样的盐可以水合形式或真正无水形式存在。一般地说，这些化合物酸加成的盐为结晶物质，它们溶于水或各种亲水有机溶剂中，它们与其游离碱相比，一般显示较高的熔点及增加化学稳定性。

本发明中优选的化合物为式Ⅰ的那些化合物，其中A及B为氧。其他优选的化合物为式Ⅰ的那些化合物，其中R₃是氢，或式Ⅰ化合物其中n代表整数4，或式Ⅰ化合物其中R₄及R₅代表甲基或当其在一起形成环戊烷环。

另一组优选的化合物为式Ⅰ的那些化合物，其中A及B独立地为氧或具有式-N（R₆）-的亚胺基，其中R₆是氢或1-4碳的烷基。

尚有另一些优选的化合物为那些，其中R₁及R₂在一起形成稠合苯环，稠合到式Ⅰ中末端苯环上标示的1，2-或3，4-位;A及B是氧及R₃代表氢。

本发明中最优选的化合物是式Ⅰ的那些化合物，其中R₁，R₂， R₃是氢原子，A及B都是氧基，n为整数2或4，R₄和R₅在一起形成环戊烷环，那就是，相应地，为化合物8-[2-（1，4-苯并二恶烷-2-基甲氨基）乙基]8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9-二酮及8-[2-（1，4-苯并二恶烷-2-基甲氨基）-丁基]-8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9-二酮。

本发明的式Ⅰ戊二酰亚胺衍生物用与已知技术相类似的标准工艺的任何方式来制备，。本发明的化合物用式Ⅱ的相应的杂环甲氨基亲核试剂与式Ⅲ的戊二酰亚胺底物缩合而制备，如图1所示。

其中R₁，R₂，R₃，R₄，R₅，A，B及n为如上述式Ⅰ中所定义的及L代表一个适当的离去基团。这个简单的亲核缩合反应最好以等克分子的亲核试剂Ⅱ与底物Ⅲ反应，大约1-24小时来完成，取决于反 应物，进行反应的溶剂及温度。反应温度可在25℃到大约150℃范围内，最好在大约60℃到大约150℃。

由于所用反应物是典型的结晶固体，所以这一反应应选用溶剂，合适的溶剂包括任何惰性溶剂，最好是沸点范围在60℃到150℃的那些溶剂，如石油醚，氯化碳氢化合物如四氯化碳，二氯乙烷，二氯甲烷或氯仿;氯化的芳香化合物如1，2，4-三氯苯或邻-二氯苯;二硫化碳;醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃或对-二恶烷;芳香溶剂如苯，甲苯或二甲苯;或醇溶剂如乙醇。特别优选的溶剂是那些已知可以促进亲核反应的溶剂如二甲基亚砜及二甲基甲酰胺。

式Ⅰ产物可用任何一种适宜的方法分离，如过滤以除去任何固体物质，然后从滤液中蒸除溶剂。式Ⅰ的戊二酰亚胺可以提纯，如用本领域内已知的标准技术制备它们的苦味酸或草酸复合物。

结构Ⅱ的一级胺亲核试剂，其中R₃是氢，可以容易地制备，如，用还原结构Ⅳ的相应的氰基衍生物的方法。

Ⅳ

其中R₁，R₂，A及B如上述结构Ⅰ中所规定的。还原反应可用许多还原剂系统包括应用氢氯及催化金属如钯碳，阮内镍，铂，铑，钌 或氧化铂的催化还原;乙硼烷;硼氢化钠;溶解的金属还原剂用锂，钠，钙，锌，镁，锡或铁在液氨中或低分子量的脂肪胺或钠，铝或锌汞齐，锌，锡或铁在羟基的溶剂中或在矿酸水溶液的存在下;或锂铝氢来完成。

结构Ⅱ亲核试剂可用结构Ⅳ的氰基化合物与1-2克分子当量，最好约1.5克分子当量的锂铝氢在适当溶剂中反应来制备，反应在约30分钟到24小时内进行，最好在大约1-5小时，取决于反应物，溶剂及温度。适宜的温度是从-78℃到60℃，最好约在20℃。适宜的溶剂包括醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃（THF），对-二恶烷，1，2-二甲氧基乙烷（DME），二甘醇二甲醚或芳香溶剂如苯，甲苯或二甲苯。

式Ⅱ的二级胺，其中R不是氢，可用两方法之一制备。

a）直接烷化相应的一级胺，（式Ⅱ，R₃＝H）用适当的卤代烷，甲苯磺酸酯或甲基磺酸酯在一适宜的溶剂中，如乙腈，在一当量或过量的有机或无机碱如碳酸钾的存在下;或

b）酰化有关的一级胺，（式Ⅱ，R₃＝H）用适宜的酰氯在适当溶剂中如二氯甲烷在一或多克分子当量的有机氮碱如三（低烷基）胺，或芳香胺例如吡啶存在下，吡啶可以大大过量，因此也作为反应的溶剂，这样得到的胺可用标准操作如用乙硼烷或锂铝氢还原成相应的式Ⅱ的二级胺。

许多结构Ⅳ的氰基衍生物在先前技术中是已知的。申请者将结构Ⅴ的化合物，在那里R₁，R₂，A及B是在结构Ⅰ中所定义的，与2-溴或最好是2-氯丙烯腈反应以制备这些氰基衍生物。

Ⅴ

大约等克分子量的结构Ⅴ化合物与丙烯腈在适当溶剂中与2或更多克分子的碱如碳酸钾混合，反应在温度从0℃到反应混合物的沸点在1-24小时内进行。适当溶剂包括二甲基甲酰胺;二甲基亚砜;丙酮;氯代碳氢化合物如四氯化碳，氯仿或二氯甲烷;醚类溶剂如二乙醚，四氢呋喃（THF）或二甘醇二甲醚;芳香溶剂如苯，甲苯或二甲苯;或醇溶剂如甲醇或乙醇。

式中A及B代表不同原子，或R₁及R₂不同，将得到产物的混合物，这些混合物易于分离和提纯，用通常已知的那些技艺如硅胶色谱法或分步重结晶法。此外，当结构Ⅴ化合物的R₁或R₂基为羟基时，这一羟基必须预先保护以进行上面所描述的与2-溴或2-氯丙烯腈的缩合反应。适宜的保护基包括苄基或甲基，并且脱保护基最好在结构Ⅱ化合物上完成。脱保护基可用通常已知的技艺的任何合适的方法，如苄基的催化还原或用酸处理如氢溴酸或三溴化硼。

结构Ⅲ化合物的离去基团可以是已知技艺的任何一种基团，例如硫酸或磺酸酯如甲苯磺酸酯（OTS）或甲基磺酸酯（OMS）;碘，溴或氯;或羟基。申请者制备了结构Ⅲ底物，其中L为甲苯磺 酸酯，方法是将结构Ⅵ的相应醇

Ⅵ

其中R₄，R₅及n如在结构Ⅰ所定义的，与碱如碳酸钾处理及随后加入稍稍过量克分子的甲基苯磺酸酰氯。反应温度在-78℃到大约60℃范围，最好从0℃到室温，反应被允许在大约1小时到大约12小时进行，取决于反应物，温度和溶剂。适宜的溶剂包括二甲基甲酰胺;甲基亚砜;丙酮;芳香溶剂如苯，甲苯或二甲苯;或醚溶剂如二乙醚，四氢呋喃（THF）或1，2-二甲氧基乙烷（DME）。反应中产生的卤代氢最好用卤代氢受体与之反应。为此目的，可用一或更多的克分子当量的有机氮碱。合适的有机氮碱包括三（低烷基）胺如三乙胺，或芳香胺如吡啶，甲基吡啶或可力丁。吡啶，甲基吡啶及可力丁可以大大过量，也可作为反应溶剂。

申请者将大约等克分子量的结构Ⅶ的羟烷基胺，其中n与在结构Ⅰ中定义的一样，

与结构Ⅷ的戊二酸酐，其中R₄及R₅与结构Ⅰ中定义的一样，反应以制备结构Ⅵ的醇。最好

Ⅷ

羟胺或戊二酸酐用稍稍过量。人们如果将此反应在溶剂如苯或甲苯中进行，在反应过程中生成的水可用Dean    Stark分水器，不断除去，从而使酰胺化反应趋于完全。在反应混合物的回流温度下进行反应12-24小时。简单地除去溶剂后粗品可接着分离。

结构Ⅰ的结合物是具有抗焦虑及抗高血压性质的有用的治疗药物。本发明的化合物可以口服给药，非肠道给药如皮下，静脉内，肌肉内或腹膜内或直肠给药。本发明化合物的最好的给药途径是口服，新化合物的给药量将依病人，给药方式及被治疗的焦虑和高血压的严重性而改变，给药量可以是任何有效量。化合物可能需要重复每日给药这将随病人情况及给药方式而变化。

对于口服给药，结构Ⅰ化合物抗焦虑的有效量从每天从0.005到10毫克/公斤病人体重，最好是每天从0.05到5毫克/公斤病人体重，结构Ⅰ化合物，其中R₁，R₂及R₃为氢原子，A及B为氧原子，n为4及R₄及R₅一起形成环戊烷的最佳抗焦虑剂量是每天0.1毫克/公斤，病人体重。在单位剂量形式的药物组合物中可含1-50毫克的活性成份及每天可服一次或多次。

对于非肠道给药，结构Ⅰ化合物的抗焦虑有效量从约每天0.005到10毫克/公斤病人体重，最好每天从约0.05到5毫克/公斤病人体重，一单位剂量形式的非肠道给药组合物中可含从0.1毫克到10毫克活性成份，每天可用一次或多次。

活性成份的抗高血压有效量可在每天约0.005到10毫克/公斤病人体重，最好每天从0.05到5毫克/公斤病人体重，单位剂量形式的抗高血压组合物中可含从约1到50毫克活性成份，最好从约5到25毫克活性成份，每天可服一次或多次。

当这里用作治疗焦虑症状时，病人这个术语意思是指人，当这里用作治疗高血压时，病人这个术语意思是指热血动物，例如鸟类，如鸡及火鸡，此外哺乳动物如灵长目，人类，绵羊，马，牛，猪，狗，猫，大白鼠及小鼠。

为口服给药化合物可制成固体或液体制剂如胶囊，药丸，药片，锭剂，熔融剂，粉剂，溶液，悬浮液或乳剂。固体的单位剂量形式通常用如胶囊或药片。胶囊可以是通常的明胶型含附加的赋形剂如，表面活化剂，润滑剂及惰性填充料如乳糖，蔗糖，及玉米淀粉。结构Ⅰ化合物的另一个具体物可以是与通常片剂基质如乳糖， 蔗糖，及玉米淀粉及粘合剂，如阿拉伯胶，玉米淀粉或明胶，崩解剂如马铃薯淀粉或藻朊酸，及润滑剂如硬酯酸镁合并制成片剂。

对于非肠道给药，可将化合物在生理上可接受的稀释剂与药物载体中制成溶液或悬浮液，以注射剂型给药。适合的稀释剂或载体包括无菌液体如水或油，加或不加表面活性剂或其他药剂可接受的佐药，本发明实践中可应用的各种油作为例子的有：石油，动物油植物油或合成来源的油，例如花生油，豆油及矿物油。一般来说，水，盐水，右旋糖酐的水溶液及有关的糖溶液，乙醇及乙二醇类如丙二醇或聚乙二醇是较好的液体载体，特别对于注射溶液。

下列具体实施例进一步说明本发明中所用的化合物的制备。

实例1

2-氰基苯并二噁烷[1，4]

邻苯二酚（12克，0.11克分子），碳酸钾（41.1克，0.3克分子）及2-氯代丙烯腈（8毫升，0.1克分子）混合在丙酮（200毫升）中在氮气下回流煮沸18小时，混合物冷却，滤去固体及减压蒸发溶剂，油状残留物溶于二氯甲烷中，用水洗，然后用氢氧化钾（5%）及盐酸（5%）洗。有机溶液用硫酸钠干燥和浓缩。残留物（15.73克），蒸馏（120℃，0.05毫米汞柱）得到无色油（13.25g），后者然后结晶成题述化合物（收率：83%）。

熔点：54℃

核磁共振谱（CDCl₃，60兆周）：6.85ppm（宽，单峰，4H，芳香环氢），5.05ppm（三重峰，1H，CH）4.25ppm（双重峰，2H， CH）

实例2

2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]

2-氰基-苯并二噁烷[1，4]（13.2克，82毫克分子）溶于干燥的四氢呋喃（THF）（150毫升）中，该溶液在0℃，在氮气下滴加到LiAlH₄（4.91克，122毫克分子）在干燥四氢呋喃（100毫升）的悬浮液中，混合物加热回流1.5小时，然后在冰浴中冷却，用滴加饱和氯化铵溶液以完成水解。加入干的硫酸钠，固体滤去溶剂蒸发以后得黄色油（10.1克）。在无水乙醚中用氯化氢气体做成盐酸盐，得到的固体为标题上的化合物在甲醇/乙酸乙酯混合溶剂中重结晶（收率：60%）。熔点：220℃

实例3

2-（N-异丙基-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]

2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]（Ⅱ，R＝H，1克，6毫克分子），异丙基碘（67毫升）及过量之碳酸钾混合于乙腈中在搅拌下回流48小时，滤去固体残留物，滤液缩得1.34克粗的红色油，在硅胶上用快速色谱法（甲醇/二氯甲烷8/92）纯制得0.97克（78%）纯的产物，盐酸盐在异丙醇/乙酸中重结晶得白色结晶，熔点：188℃。

实例4

2-（N-正丁基-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]

a）2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]（Ⅱ，R₃＝H，0.826克，5毫克分子）溶于25毫升二氯甲烷中在氩气下0℃进行搅拌，丙酰氯（0.5毫升，5.5毫克分子）的5毫升二氯甲烷溶液滴加到上述溶液中，混合物在室温搅拌30分钟，有机溶液用碳酸钾水溶液并在盐酸溶液中稀释，无水硫酸钠干燥蒸发，用快速色谱法纯制（硅胶，乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/1.5洗脱）得所需产物（1.05克，95%）。

b）上述酰胺（1.05克，4.75毫克分子）溶于25毫升干燥四氢呋喃（THF）然后在氩气下慢慢加到LiAlH₄（0.284克，7.12毫克分子）在5毫升干燥THF中。混合物回流搅拌4.5小时，过剩的氢化物被氯化铵的饱和溶液水解，然后混合物在无水硫酸钠上过滤及滤液浓缩得1.25克无水油。该油用萃取法纯化及0.85克（86%）2-（N-正丁基-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]。其盐酸盐在异丙醇中重结晶。熔点：184℃。

实例5

N-（4-羟丁基）3，3-四亚甲基戊二酰亚胺

4-羟基丁胺（30毫升，318.9毫克分子）加到3，3-四亚甲基戊二酸酐（56.35克，335毫克分子）在干燥甲苯（650毫升中。混合液在带有Dean-Stark分水器的烧并中加热至回流20小时，混合物冷却，蒸去溶剂及残留物溶于乙酸乙酯。有机相用5%盐酸，5%氢氧化钠，盐水洗，用硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂得到题述化合物为粘性黄色油（68.1克），用快速色谱法用乙酸乙酯和二氯甲烷5∶3的混合液洗脱可以制备纯的V（56%收率）为无色油（43克）。

实例6

N-（4-甲苯磺酰氧丁基）-3，3-四亚甲基戊二酰亚胺

N-（4-羟丁基）-3，3-四亚甲基戊二酰亚胺（43克，179.6毫克分子）溶于吡啶（600毫升）。加碳酸钠（50克），混合物在冰浴中冷至0℃在惰性气体下慢慢加甲苯磺酰氯（36.5克，197.5毫升），反应混合物在0℃搅拌1小时再在室温搅拌4.5小时。用薄板色谱检查反应终点。滤去无机盐，在真空下蒸除吡啶，油状残留物溶于二氯甲烷，用水，碳酸钠水溶液，再用水洗。硫酸钠干燥蒸去溶剂得粗品红色油（55.2g，81%），在硅胶上用快速色谱法纯化（二氯甲烷/乙酸乙酯5/1）得纯的标题所示化合物（39.7克，58%），为浅黄色油，放置变成结晶，熔点58℃。

实例7

8-[4-（1，4苯并二恶烷-2-基甲氨基）丁基]-8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9二酮

2-氨甲基苯并二恶烷[1，4]（0.97克，4.8毫克分子）溶于干燥的二甲基甲酰胺（DMF）（5毫升）中，加入碳酸钾（2克）。在搅拌下在惰性气体下加入N-（4-甲苯磺酰氧丁基-3，3-四亚甲基戊二酰亚胺（1.84克，4.8毫克分子）溶于干燥的二甲基甲酰胺（DMF）（25毫升），中混合物在120℃搅拌过夜，滤去固体及蒸去二甲基甲酰胺。油状残留物溶于乙酸乙酯，用水洗，用5%盐酸提取，用碳酸钾碱化及用乙酸乙酯提取。有机溶液最后用盐水 洗，硫酸钠干燥，溶剂在真空下除去得黄色油，粗产物在硅胶上用快速色谱法纯化（乙酸乙酯/甲醇5/1到1/1）得纯的标题所示化合物（160毫克）。从第一次萃取液中得到附加的纯物重，在盐酸气/乙醚中成盐，并在异丙醇/乙酸乙酯/乙醚中重结晶得浅黄色针状结晶，熔点：191℃。

以下基本上用相同方法但用N-甲基-2-甲氨基-苯并二噁烷[1，4];N-乙基-2-甲氨基-苯并二噁烷[1，4];N-正丙基-2-甲氨基-苯并二噁烷[1，4];或N-异丙基-2-甲氨基-苯并二噁烷[1，4];来代替上述2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]，得下列相应化合物：

8-[4-（1，4-苯并二噁烷-2-基甲基-N-甲氨基）-丁基]-8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9二酮盐酸盐，0.75HO，熔点：50℃;

8-[4-（1，4-苯并二噁烷-2-基甲基-N-乙胺基）-丁基]-8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9二酮，草酸盐，0.5HO，熔点：136℃;

8-[4-（1，4-苯并二噁烷-2-基甲基-N-正丙氨基）-丁基]-8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9二酮，草酸盐，熔点：121℃;

8-[4-（1，4-苯并二噁烷-2-基甲基-N-异丙氨基）-丁基]-8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9二酮，草酸盐，熔点：133℃;

用本质上同样的方法，但将2-氨甲基-苯并噁嗪[1，4]代替上述的2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]，得化合物8-[4-（1，4-苯并恶嗪-2-基甲基）丁基]-8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9-二酮，具有熔点151℃;

用本质上同样的方法，但用N-（4-甲苯酰氧丁基）3，3-二甲基 戊二酰亚胺代替上述N-（4-甲苯酰氧丁基）3，3-四亚甲基戊二酰亚胺，可制备化合物N-[4（1，4-苯并二噁烷2-基甲氨基）丁基]-3，3-二甲基戊二酰亚胺盐酸盐，具有熔点153℃。

实例8

（-）8-[4-（1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基）丁基]-8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9二酮。此化合物为实例7化合物的（-）旋光异构体。

8-[4-（1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基）丁基]-8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9二酮（0.91克）溶于丙酮与异丙醇的混合溶剂中，将溶于丙酮中的（+）联萘磷酸（BNP）（0.82克）加到上述溶液中，使形成白色结晶，将结晶过滤，用异丙醇，乙醇及丙酮洗。所得残留物悬浮于水用碳酸钠碱化。这样得到的游离碱用乙酸乙酯提。有机提取液干燥，蒸发后得光学上浓缩的游离碱粗品，残留的少量联萘磷酸及钾离子盐快速通过硅胶过滤以除去（乙酸乙酯/甲醇＝97/3）得纯净的游离碱（0.44克）。

在乙醚中形成盐酸盐，在乙醇中重结晶，得所期望的白色结晶。

熔点：200℃。[α]＝-44.8℃（HO，C＝0.460）。

用本质上同样的方法但用（-）联萘磷酸（BNP）代替（+）BNP，得到留下的对映异构体：（+）8-[4-（1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基）丁基]-8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9二酮，盐酸盐

熔点：199℃，[α]＝+45.1℃（水，C＝0.480）

实例9

8-[4-（1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基）乙基]-8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9二酮。

化合物2-氨甲基-苯并二恶烷[1，4]（一当量）溶于干燥的二甲基甲酰胺（DMF），然后加入过量的碳酸钾。在惰性气体下搅拌缓慢加入N-（2-甲苯磺酸酰氧乙基）-3，3-四亚甲基戊二酰亚胺（一当量）溶于干燥二甲基甲酰胺（25毫升）。反应混合物在120℃搅拌过夜;固体过滤掉，二甲基甲酰胺减压蒸去，油状残留物溶于乙酸乙酯，用水洗，用5%盐酸提取，酸提取液用碳酸钾碱化用乙酸乙酯提取，所得有机提取液用盐水洗，硫酸钠干燥，在真空中蒸去溶剂，得黄色油，粗品在硅胶上用快速色谱法纯化（醋酸乙酯洗脱），即得标题上所示化合物。在异丙醇中用一当量的浓盐酸成盐，在异丙醇中重结晶，得白色结晶。

熔点：177℃

用以下本质上相同的方法但用N-（3-甲苯磺酰氧正丙基）-及N（5-甲苯磺酰氧正戊基）-3，3-四亚甲基戊二酰亚胺，相应地可得到8-[3-（1，4苯并二噁烷2-基甲氨基）正丙基]8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9-二酮。

熔点：176℃及8-[5-（1，4苯并二噁烷2-基甲氨基）正戊基]8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9-二酮。

熔点：156℃

实例10

2，3-二氢-萘并[1，2b]二8-羟基喹啉-2及3-基腈

化合物1，2二羟萘（2克，11.2毫克分子），2-氯丙烯腈（0.95毫升）及碳酸钾（4.9克，35.4毫克分子）在氩气下混合在40毫升干燥的丙酮中，回流18小时，固体残留物过滤，滤液蒸至干。红色的油状残留物溶于乙酸乙酯，该溶液相继用水，稀氢氧化钾，盐酸溶液及盐水洗，硫酸钠干燥蒸发至干，这样得到的油（2.17克）用快速色谱法（硅胶，甲苯/己烷2/1纯制得到1.58克（67%的白色固体，该固体为两个可能有的异构体的混合物。

实例11

2-及3-（氨基甲基）2，3-二氢萘并[1，2b]二8-羟基喹啉

将上述中所得到的2，3-二氢-萘基[1，2b]二8-羟基喹啉-2及3-基腈溶于30毫升干燥四氢呋喃。此溶液缓慢滴加到LiAlH（0.45克11.2毫克分子）在氩气下，混合物在室温搅拌3小时，用氯化铵的饱和溶液水解，用二氯甲烷稀释，过滤，无水硫酸钠干燥。

蒸发后得到的油（1.61克）在硅胶上反复用快速色谱法（CH    Cl，Me    OH9/1）可得到两个几乎是纯的被分离的异构体。

Claims (5)

1、制备下式戊二酰亚胺衍生物或它们的药学上可接受的酸加成盐的方法

式中R₁及R₂代表氢，A及B是氧，R₃可以是氢，1-4碳的烷基；n可能是从2-5的整数；R₄及R₅可以是甲基或在一起可以形成环戊烷或环已烷环；该方法是将下式的亲核试剂，

其中R₁，R₂，R₃，A及B定义如上，与下式的戊二酰亚胺反应

其中n，R₄及R₅如上所定义的及L为离去基团，在25-150℃反应1-24小时，并从反应物中分离产物。

2、根据权利要求1的方法，其中温度是从60-150℃。

3、根据权利要求1的方法，其中n是整数4，R₄及R₅是甲基或在一起形成环戊烷环。

4、根据权利要求1的方法，其中亲核试剂2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]与N-（4-甲苯磺酰氧丁基）-3，3-四亚甲基戊二酰亚胺反应制备8-[4-（1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基）丁基]8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9二酮。

5、根据权利要求1的方法，其中亲核试剂2-氨甲基-苯并二噁烷[1，4]与N-（2-甲苯磺酰氧乙基）-3，3-四亚甲基戊二酰亚胺反应以制备8-[2-（1，4-苯并二噁烷-2-基甲氨基）乙基]8-氮杂螺环[4，5]癸烷-7，9二酮。