CN86104611A - 治疗剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

制备通式I新喹诺酮的方法，式中X，R，R1，R2，及R3的定义与说明书相同，喹诺酮母核上2位或3位之间的虚线表示可选择的键，但3个已知的化合物1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺和6，7-二甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺除外。新化合物具有抗高血压作用，可用作抗高血压剂。该类化合物还可用治疗心力衰竭和局部缺血心脏病。

Description

本发明是关于制备具有抗高血压作用的新的喹诺酮类化合物的方法。
本发明是基于我们发现的有通式Ⅰ的喹诺酮类并具有抗高血压的作用，
Figure 86104611_IMG18
Ⅰ
其中X是有选择取代的苯环残基;R是低级烷基;R3是氢或低级烷基;R1和R2（可相同或不同）是氢，低级烷基，或者与它们相连的氮原子一起形成五元至七元饱和杂环，该杂环可以有选择地含有选自氮，氧和硫原子的另外杂原子，并可由1个或多个低级烷基有选择地取代;喹诺酮母核的2位和3位之间的虚线表示有选择的键，并具有抗高血压作用。该化合物可使患有高血压的哺乳动物的血压降低。
式Ⅰ的三个化合物以前已有叙述。Hiroaki    Yanagisawa等在Chem.Pharm.Bull，21（5）1080～1089（1973）描述了列属于各种喹啉和1，5-二氮杂萘衍生物的化合物1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺和6，7-二甲氧基-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺。用该文献中制备的化合物进行抗微生物作用的试验，但它们的作用不显著。
用本发明的方法制备的新化合物具有上面所定义的式Ⅰ结构，条件是虚线表示一个键，R是甲基，R1和R3是氢;并且
（a）当R2是氢时，那么4-喹诺酮母核的稠合苯环可带有1个或多个除6，7-二甲氧基以外的取代基;
b）当R2是甲基时，那么稠合的苯环至少可带有1个取代基。
新化合物的上述限制性条件称为“限制性条件A”。
式Ⅰ的更具体的化合物可用式Ⅱ表示，
Ⅱ
其中，以限制性条件A为条件，R，R1，R2和R3的定义同上，并且R4，R5和R6（可相同或不同）代表氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，卤素，氟化低级烷基，氟化低级烷氧基，由1至3个，尤其是1或2个选自低级烷基，低级烷氧基，卤素和三氟甲基的基团选择性取代的苯基。
术语“低级”表示带有1至4个碳原子的基团。在上述基团中，烷链可以是直链或带支链的，例如甲基，乙基，正-或异-丙基，正、仲、异-或叔-丁基。术语“卤素”优先地是氟、氯或溴。当基团-NR1R2是饱和杂环时，它可以是吡咯烷-1-基，哌啶子基，4-甲基-哌嗪-1-基，吗啉代，硫代吗啉代成全氢吖庚因-1-基。
式Ⅰ和Ⅱ中，R优先选用甲基或乙基，最好是甲基;R1是氢或甲基和R2是甲基，R3是氢或甲基。
在式Ⅱ中，R6最好是氢。R4和R5最好是氢，低级烷基（例如甲基），低级烷氧基（例如甲氧基），卤素（例如氯或氟），以及氟化低级烷基（例如三氟甲基）。
一般来讲，本发明的化合物中，2，3位间有键的化合物优于无键的化合物。本发明中R3是氢的化合物通常优于R3是低级烷基的化合物。
本发明最好的一组化合物具有式ⅡA，
Figure 86104611_IMG20
ⅡA
其中，以限制性条件A为条件，虚线代表有选择的键;R是低级烷基（例如甲基）;R3是氢或甲基;R1是氢或甲基;R2是甲基;R4是氢，低级烷氧基（例如甲氧基），或卤素（例如氯或氟）;R5是氢，低级烷基（例如甲基），卤素（例如氯或氟），或氟化低级烷基（例如三氟甲基）。
在式ⅡA的化合物中，R优先选用甲基。最好的化合物是其中R为甲基，R3是氢并且有可选择键存在的化合物。
本发明另一组最好的化合物具有式ⅡB，
Figure 86104611_IMG21
其中，以限制性条件A为条件，R1是氢或甲基并且R5是氢，甲基，卤素或三氟甲基。在式ⅡB中的卤素最好是氯和氟。
本发明特别优选的化合物还包括下列新化合物：
A    7-氯代-1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺
B    7-氟代-1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺
C    1，N-二甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺
D    6-甲氧基-1，N，N-三甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺
E    7-氯代-6-甲氧基-1，N，N-三甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺
化合物A是最好的。
本技术领域的技术人员可明显看出，当式Ⅰ的化合物2，3位间可选择的键不存在并且R3是氢时，式Ⅰ的化合物有一手性中心，因此可以有两个对映体形式。本发明包括两个对映体及其混合物。当2，3位间可选择的键不存在并且R3是甲基时，式Ⅰ的化合物有两个手性中心，因此存在非对映异构的形式。本发明包括各个非对映异构的形式和它们的混合物。
下文所用术语“活性化合物”，表示具有通式Ⅰ的新喹诺酮。在治疗应用时，活性化合物可以通过口服给药，直肠给药，肠胃外给药或局部给药，最好是口服给药。因此治疗配方可以采用适宜口服，直肠，肠胃外或局部给药的已知药用配方的任何形式。在这类配方中适用的药用载体也是药剂学技术领域熟知的。
口服给药的配方是优先选用的配方，对于口服剂型例如片剂，胶囊剂，糖浆剂和水剂或油状混悬液，它们是已知的药用剂型。
式Ⅰ化合物的治疗作用可由符合规格的实验室动物的试验来证实。这些试验包括，例如给自发性高血压型的大白鼠口服本发明的化合物和通过十二指肠给药，将本发明化合物给予血压正常型的大白鼠。因此，式Ⅰ化合物能够降低患高血压的哺乳动物的血压。对于包括人体在内的哺乳动物肠内给药的适宜剂量，一般在0.1～25毫克/公斤/天的范围之内，更常用0.5～10毫克/公斤/天，可以一次或分次给药。胃肠外给药的适宜剂量一般为0.01～2.5毫克/公斤/天，特别是0.05～1.0毫克/公斤/天。最好是口服给药。
通过式Ⅲ的磺酰氯与式R1R2NH的胺反应，可以制备式Ⅰ新的化合物（其中2，3位间有可选择的键存在并且R3是氢）。该反应可使用由胺与磺酰氯反应制备磺酰胺的已知方法完成。
Figure 86104611_IMG22
式Ⅲ中间产物是新的，并且可由氯磺酸与式Ⅳ的喹诺酮反应制备。该反应可用已知的氯磺化方法来完成。
Figure 86104611_IMG23
式Ⅰ的新化合物（其中2，3位间有可选择的键存在）还可由式Ⅴ化合物（其中R7是R）与式R3C（OR8）3的原链烷酸三（低级烷基）酯反应而制得。
Figure 86104611_IMG24
式R3（COR8）3中R8是低级烷基，最好是甲基或乙基，例如原甲酸三（低级烷基）酯或原乙酸三（低级烷基）酯。该反应可通过同时加热反应物和适宜的稀释剂来完成，稀释剂可以是在该反应条件下呈惰性的液体或者是过量的原链烷酸三（低级烷基）酯。在有酸（例如乙酸）存在下，通常反应会完成得更好。
式Ⅴ的中间产物是新的，条件是当R1，R2和R7是氢，X代表带有至少一个除低级烷基，低级烷氧基或卤素以外取代基的苯环残基。式Ⅴ的新化合物可按Hiroaki Yanagisawa等人。在Chem.Pharm.Bull.21（5），1080-1089（1973），上所描述的制备式Ⅴ已知化合物相类似的方法制备。
式Ⅴ化合物（其中，R1和R2中仅仅一个为氢）可由式Ⅵ的苯甲酸酯（其中R9是低级烷基，最好是甲基或乙基）与式Ⅶ或式Ⅷ的锂化甲磺酰胺反应制备。
LiCH2SO2NR1Li Ⅶ
LiCH2SO2NR1R2Ⅷ
在式Ⅶ中，R1是低级烷基。在式Ⅷ中，R1和R2是低级烷基或与它们所连接的氮原子一起共同形成前面所述的杂环。
式Ⅶ和式Ⅷ的化合物可通过适当的甲磺酰胺（式Ⅸ）
CH3SO2NR1R2Ⅸ
其中R1是低级烷基和R2是氢或低级烷基，或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起共同形成前述的杂环，与正丁基锂在适宜的液体稀释剂（例如四氢呋喃）中，于惰性气体和-50℃至-80℃下进行反应而制备。为了与式Ⅵ的酯继续进行反应，通常在-50至-80°下将酯加入锂化甲基磺酰胺中，并且使反应混合物逐渐暖至室温。
式Ⅰ的新化合物（其中2，3位间有可选择的键存在，并且R3是氢）也可由式Ⅹ的化合物烷基化来制备。
Figure 86104611_IMG26
烷基化可通过应用式R-Z或式（R）2SO4烷基化剂，以适当的烷基化反应方法来完成，式R-Z中Z是氯，溴或碘。当R1或R2之一是氢时，应选择对喹啉氮原子能优先进行烷基化的条件。
式Ⅹ的中间产物是新的，条件是当R1和R2是氢时，X代表带有至少一个除低级烷基、低级烷氧基或卤素以外取代基的苯环残基。式Ⅹ的化合物可由式Ⅴ的化合物（其中R7是氢）与原甲酸三（低级烷基）酯，最好是与原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯反应而制备。
式Ⅰ的新化合物（其中有可选择的键存在，R1是氢而R2是氢或低级烷基）可由式Ⅺ的化合物脱苄基作用而制备。
Figure 86104611_IMG27
其中R10是氢、低级烷基或R11，而R11是苄基或能脱苄基的取代苄基，例如4-硝基苄基或4-甲氧基苄基。脱苄基作用通常是将式Ⅺ的化合物与适宜的酸一起加热进行的，适宜的酸包括甲磺酸，三氟乙酸或浓硫酸。
式Ⅺ的中间产物是新的，并且可按上述的式Ⅴ化合物与原链烷酸三（低级烷基）酯〔或R3（COR3）3〕反应相类似的方法来制备。
式Ⅺ的化合物（其中R3是氢）也可由式Ⅲ的化合物与式R10R11NH的胺反应制得。
式Ⅰ的新化合物（其中R1是氢或低级烷基，R2是低级烷基）也可由相应化合物（其中R1和R2是氢或R1是氢而R2是低级烷基）的烷基化来制备。烷基化可以通过与适宜的烷基化剂（例如烷基碘）反应来完成，而反应条件与已知的磺酰胺N-烷基化相类似。
式Ⅰ的新化合物（其中2，3位间可选择的键不存在）可由式Ⅴ的化合物（其中R7是R）与式R3-CHO的醛，或与它的醛缩二（低级烷基）醇反应制备。例如，式Ⅴ的化合物（其中R7是R）与甲醛或二甲氧基甲烷反应，得到式Ⅰ的化合物（其中2，3位间可选择的键不存在，并且R3是氢）。多聚甲醛通常是甲醛方便的来源。
式Ⅰ的新化合物（其中有可选择的键存在）也可通过用氧化相应化合物（其中2，3位间可选择的键不存在）的方法来制备。该氧化作用可用已知类似反应的类似方法完成。该氧化作用是将空气或氧气通到2，3-二氢化合物的合适液体溶液或悬浮液中，最好在有催化剂如钯/碳存在下进行。最好是碱性条件下进行该氧化反应。例如，该反应可在钯/碳催化剂和氢氧化钠水溶液存在下，于20°至80°进行。
如上所述，本发明的喹诺酮类的治疗活性已由下述试验证实，这些试验包括：（A）口服这些化合物对自发性高血压型大白鼠的反应，（B）由十二指肠给这些化合物对正常血压型大白鼠的反应，这些试验以下列方法进行：
试验A：
选用体重范围为180～240克的Aoki-Okamoto品系的自发性高血压雌性大白鼠。将大白鼠分为四组，服用试验化合物前禁食过夜。以下列方法测量血压。将大白鼠置于一温度保持在38℃的箱内，它们的尾巴从箱孔伸出。在箱内30分钟后，将一可充气的套筒套在大白鼠尾根，并用气搏传感器监视动脉搏动，由此测得血压。将大于所预定的血压的压力施于上述套筒，并使压力慢慢降低。动脉搏动再次出现时的套筒压力即为血压。将大白鼠从箱内取出，以一定剂量给每一组大白鼠口服试验化合物0.25%羧甲基纤维素水混悬剂或溶液剂。除记录给药前血压读数外，给药后1.5和5小时各测血压一次。以原始对照数据为根据，如果化合物降低血压等于或大于最小有意义的减少（P＜0.01），那么该化合物则为有效。
试验B
选用体重为210～240克的雄性正常血压大白鼠（Wistar品系）。将大白鼠麻醉，插管置于颈动脉和十二指肠处。通过连接于动脉插管的压力传感器记录血压。试验化合物以0.25%羧甲基纤维素水混悬剂或溶液剂经十二指肠给药。给药前记录血压，30分钟再测血压。每一剂量水平用三只大白鼠测量，数据的平均值作为标准结果。在用药后30分钟内引起明显的、与用药有关的使血压降低14%或以上者为有效化合物。
在试验A和试验B两者或其中之一试验中，给药剂量为90毫克/公斤或以下，实例1-21的最终产物均有效。
通过下列非限定性实例对本发明作进一步说明，其中混合溶剂的组成是以体积计算。新化合物用下列一种或一种以上的光谱技术进行定性：核磁共振，红外和质谱。温度为摄氏温度单位。
实例1
（a）1-甲基-4-喹诺酮（2克）与氯磺酸（5毫升）在125°下加热2小时。将该反应混合物冷至室温，然后小心地倒入碎冰（300毫升）中。通过过滤收集析出的固体，然后干燥，得到新化合物1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯，熔点313～315°。
（b）上述磺酰氯（2克）加入到氨水（比重0.88;50毫升）中，然后在室温下搅拌30分钟。反应混合物用二氯甲烷（4×20毫升）萃取并且合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，浓缩并用甲醇结晶残余物，得到化合物1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点230～231°。
实例2
将1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯（2.4克）和二甲基胺的乙醇溶液（33%重量/重量;50毫升）组成的混合物在室温下搅拌30分钟。过滤出沉淀固体，然后和二氯甲烷（100毫升）一起煮沸。混合物过滤，并且将滤液蒸发至干，得到的固体用甲醇结晶，得到新化合物1，N，N-三甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，为白色固体，熔点225～226°。
实例3
将1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯（3.56克）和甲胺水溶液（30%重量/体积;100毫升）的混合物在室温下搅拌1小时。过滤出沉淀的固体，用水洗涤并用乙酸水溶液结晶，得到化合物1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点248～250°。
实例4
（a）7-氯代-1-甲基-4-喹诺酮（6.9克）和氯磺酸（14毫升）搅拌并且在140°加热2小时。反应混合物冷至室温并且小心地滴加到冰水中（200毫升）。收集形成的固体，用水洗涤并且在空气中干燥，得到新化合物7-氯代-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯，熔点＞300°。
（b）上述磺酰氯（6.5克）和甲胺水溶液（30%重量/体积;220毫升）在室温下搅拌3小时。收集所得固体，用水洗涤并且用二氯甲烷/工业甲基化酒精1∶1结晶。收集产物并在水（200毫升）和二氯甲烷（200毫升）间进行分配。分出有机层，用无水硫酸钠干燥并且蒸发至干。残余物用工业甲基化酒精结晶，得到新化合物7-氯代-1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点220～223°。
实例5
（a）1，7-二甲基-4-喹诺酮（4.31克）与氯磺酸（11.95毫升）在140°搅拌2.5小时，然后冷至室温，并小心地倒入冰水（1升）中。收集得到的白色固体，用水洗涤并且干燥，以得到新化合物1，7-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯，熔点＞300°。
（b）上述磺酰氯（3.43克）加到甲胺的乙醇溶液（33%重量/重量;150毫升）中，并在室温下搅拌26小时。混合物在水（500毫升）和二氯甲烷（500毫升）间进行分配。分出二氯甲烷层，并且用无水硫酸镁干燥，蒸发。所得的固体产物用工业甲基化酒精结晶，得到新化合物1，7，N-三甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点237～240°。
实例6
（a）将碘代甲烷（11.6毫升）加入到搅拌着的7-氟代-4-羟基喹啉（25克）、无水碳酸钾（21.7克）和二甲基甲酰胺（120毫升）组成的悬浮液中，继续在室温搅拌15小时。再进一步加入碘代甲烷（5.8毫升）和无水碳酸钾（10.85克），混合物在40°进一步搅拌2.5小时。然后冷却混合物至室温，并且倒入水（750毫升）中。收集所得固体并用水结晶，得到7-氟代-1-甲基-4-喹诺酮，熔点146～149°。
（b）上述喹诺酮（5.69克）和氯磺酸（15.3毫升）搅拌并且于140°加热2小时，然后冷至室温，小心地倒入冰水（400毫升）中。过滤收集所得固体，用水洗涤并干燥，得到新化合物7-氟代-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯，熔点194～196°。
（c）上述磺酰氯（2.51克）和甲胺的乙醇溶液（33%重量/重量;120毫升）在室温下搅拌24小时，然后加到水（300毫升）中并用二氯甲烷（3×500毫升）萃取。合并萃取液，用无水硫酸镁干燥并蒸发，得固体产物。该固体产物在硅胶上用高压液相色谱法纯化，用乙酸乙酯洗脱。蒸发乙酸乙酯，所得产物用甲醇结晶，得到新化合物7-氟代-1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点255～257°。
实例7
（a）将1-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（13克），邻苯二甲酸二丁酯（125毫升）和铜粉（1.25克）搅拌并在305°下加热5分钟。混合物冷至室温并过滤。在冰冷却的滤液中通入氯化氢气体30分钟。收集所得固体并干燥。产物用异丙醇（100毫升）煮沸纯化，冷却混合物至室温并收集，得到新化合物1-甲基-7-三氟甲基-4-喹诺酮盐酸盐，熔点212～219°（分解）。
（b）上述喹诺酮盐酸盐（11.5克）和氯磺酸（60毫升）搅拌并在120～130°加热4小时。然后反应混合物冷却至室温，并仔细地倒入冰水（400毫升）中。收集所得固体，用水（100毫升）洗涤并干燥，得到新化合物1-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯，熔点262～265°。
（c）上述磺酰氯（8克）加入到甲胺的乙醇溶液（33%重量/重量;150毫升）中，室温下搅拌24小时。收集所得固体并同水（50毫升）一起搅拌。收集产物，然后用工业甲基化酒精结晶，并趁热过滤，得到新化合物1，N-二甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点218～219°。
实例8
（a）在室温下，将碘代甲烷（6.9毫升）加入到搅拌着的由6-氟代-4-羟基喹啉（16.3克）、无水碳酸钾（15.2克）的和无水四氢呋喃（100毫升）组成的悬浮液中，继续搅拌18小时。再加入碘代甲烷（1.8毫升）和无水碳酸钾（3.8克），并在室温下继续搅拌4小时。加入浓氨水（比重0.88;100毫升），将混合物蒸发干燥。残余物用水（200毫升）处理，并用二氯甲烷（2×400毫升）萃取。萃取液干燥并蒸发至干。残余物用乙酸乙酯结晶，得到新化合物6-氟代-1-甲基-4-喹诺酮，熔点88～89°。
（b）用与实例6（b）相类似的方法，将上述喹诺酮与氯磺酸反应，得到新化合物6-氟代-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯，熔点＞300°。
（c）用与实例6（c）相类似的方法，将上述磺酰氯与甲胺的乙醇溶液反应。产物在水和二氯甲烷中分配而离析出来。得到新化合物6-氟代-1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点284～285°（分明）。
实例9
7-氯代-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯（7.3克）和二甲胺（溶于工业甲基化酒精中，33%重量/重量溶液;150毫升）的混合物在室温下搅拌72小时。合并沉淀和由蒸发滤液而得到的残余物，用工业甲基化酒精结晶。产物放在水下研磨，收集和干燥，得到新化合物7-氯代-1，N，N-三甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点207～209°。
实例10
1-甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯（12.4克）加到搅拌着的二甲基胺的工业甲基化酒精溶液（33%重量/重量;230毫升）中，混合物在室温下静置27小时。混合物蒸发至干，残余物用工业甲基化酒精重结晶，用活性炭脱色，得到新化合物1，N，N-三甲基-4-氧代-7-三氟甲基-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点221～223°。
实例11
（a）7-氯代-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯（9.2克）分批加入到搅拌着的苄胺（10.5毫升）的无水乙醇（300毫升）溶液中。混合物在室温下搅拌24小时，然后蒸发至干。残余物用工业甲基化酒精结晶，得到新化合物N-苄基-7-氯代-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点208～210°。
（b）上述N-苄基磺酰胺（2.4克）加到甲磺酸（25毫升）中，并在蒸汽浴上加热。混合物搅拌并加热10分钟，倒在冰（150克）上，用饱和碳酸氢钠水溶液中和。收集所得固体产物，干燥并用工业甲基化酒精结晶，得到新化合物7-氯代-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点235～237°。
实例12
（a）在氩气中，于-70至-60°，向搅拌着的N-甲基甲磺酰胺（13.6克）的无水四氢呋喃（160毫升）溶液中加入正-丁基锂的己烷溶液（2.5M;100毫升）。混合物在-78°下搅拌1小时，在-70°～-60°下再加入2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯（10克）的无水四氢呋喃（50毫升）溶液。混合物搅拌2小时，此时温度升至10°。混合物倒入冰（500克）中，用5NHCl酸化至pH1，然后用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH7。用二氯甲烷（3×500毫升）萃取所得固体产物。萃取液干燥并蒸发，得残余物。残余物用乙醚研磨，得到固体物，收集和干燥，用乙酸乙酯结晶，得到新化合物1-（2-氨基-3，4，5-三甲氧基苯基）-2-（N-甲基氨磺酰基）乙酮，熔点125～127°。
（b）上述乙酮（7.41克）和原甲酸三乙酯（150毫升）的混合物搅拌并加热至沸腾。加入冰醋酸（1毫升），将搅拌着的混合物回流下煮沸50分钟。混合物冷却至室温。过滤收集固体产物，用乙醚洗涤并干燥，得到新化合物4-羟基-6，7，8-三甲氧基-N-甲基喹啉-3-磺酰胺，熔点254～255°。
（c）上述磺酰胺（6.1克）、无水碳酸钾（1.28克）、无水二甲基甲酰胺（100毫升）和碘代甲烷（1.16毫升）的混合物搅拌并于40°下加热18小时，室温下放置72小时，于40°加热6小时。再加入碘代甲烷（0.58毫升）和碳酸钾（0.64克），于40°搅拌混合物48小时。过滤混合物，将滤液蒸发至干，得到残余物，该残余物用煮沸的工业甲基化酒精（250毫升）萃取。萃取液冷却，得到沉淀物，沉淀物用工业甲基化酒精再结晶，得新化合物6，7，8-三甲氧基-1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点184～186°。
实例13
（a）用与实例12（a）所述相似的方法，用正-丁基锂与N-甲基甲磺酰胺反应，将产物再和2-氨基-5-甲氧基苯甲酸乙酯反应，得到新化合物1-（2-氨基-5-甲氧基苯基）-2-（N-甲基氨磺酰基）乙酮，熔点117～118°。
（b）用与实例12（b）所述相似的方法，用原甲酸三乙酯与上述乙酮反应，得到新化合物4-羟基-6-甲氧基-N-甲基喹啉-3-磺酰胺，熔点293～294°。
（c）上述磺酰胺（1.96克）、无水碳酸钾（0.68克）和无水二甲基甲酰胺（50毫升）的混合物在室温下搅拌1小时。加入碘代甲烷（0.6毫升），混合物在40°下搅拌4.5小时。冷却至室温后，加入浓氨水（比重0.88;2毫升）并继续搅拌30分钟。混合物蒸发至干。残余物与工业甲基化酒精（50毫升）一起煮沸30分钟。收集不溶物质，用水和工业甲基化酒精洗涤，干燥，得到新化合物6-甲氧基-1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点：262～264°。
实例14
（a）用与实例12（a）所述相类似的方法，用正-丁基锂与N，N-二甲基甲磺酰胺反应，产物与2-氨基-5-甲氧基苯甲酸乙酯反应，得到新化合物1-（2-氨基-5-甲氧基苯基）-2-（N，N-二甲基氨磺酰基）乙酮，熔点198～200°。
（b）用与实例12（b）所述相类似的方法，用原甲酸三乙酯与上述乙酮反应，得到新化合物4-羟基-6-甲氧基-N，N-二甲基喹啉-3-磺酰胺，熔点＞300°。
（c）用与实例13（c）所述相类似的方法，上述磺酰胺用碘代甲烷在室温下甲基化15.5小时，得到新化合物6-甲氧基-1，N，N-三甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点199～201°。（用工业甲基化酒精重结晶）。
实例15
（a）向搅拌着的水合氯醛（123.5克）的水（1650毫升）溶液中加入无水硫酸钠（500克）的水（640毫升）溶液，再加入硫酸钠+水合物（644克）。然后再加入4-甲氧基-3-甲基苯胺（94克）在浓盐酸（59毫升）和水（400毫升）的混合物中的溶液，再加入盐酸羟胺（151克）的水（690毫升）溶液。混合物煮沸5分钟，然后室温下放置过夜。收集固体产物，用水洗涤并干燥，得新化合物N-（4-甲氧基-3-甲基苯基）-2-肟基乙酰胺，熔点163～165°。
（b）上述乙酰胺（50克）在保持65～70°下，于45分钟内分批加入浓硫酸（130毫升）中。混合物再搅拌10分钟，并注入冰（1公斤）中。收集固体产物，用水洗涤并干燥，得到新化合物5-甲氧基-6-甲基-1-H-吲哚-2，3-二酮，并混有一些5-甲氧基-4-甲基-1-H-吲哚-2，3-二酮，混合物熔点182～184°。
（c）将过氧化氢（100体积，80毫升）的水溶液在1.5小时内逐滴加入到搅拌着的上述吲哚-2，3-二酮（56克）和氢氧化钠（100克）的水（1800毫升）溶液中，温度保持在低于35°。该溶液用稀硫酸（2.5M）酸化至pH4。收集所得固体，用水洗涤并干燥，得到新化合物2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸，熔点193～196°。
（d）上述苯甲酸（31.8克）、无水乙醇（500毫升）和浓硫酸（10毫升）的混合物回流下煮沸60小时。蒸发除去大部分溶剂，将残余物倒入过量的饱和碳酸氢钠水溶液中。混合物用二氯甲烷（3×300毫升）萃取。萃取液干燥并蒸发，得油状物，该油状物放置固化，得到新化合物2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸乙酯。留下的反应水溶液用浓盐酸酸化至pH2，蒸发至干，用煮沸的无水乙醇（2×500毫升）萃取固态残余物。将浓硫酸（20毫升）加到萃取液中，回流下煮沸混合物60小时。用上述相类似的方法处理混合物，可进一步得到一定量的2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯甲酸乙酯，熔点60～62°。
（e）用与实例12（a）相类似的方法，用正-丁基锂与N，N-二甲基甲磺酰胺反应，产物与上述的苯甲酸酯反应，得到新的化合物1-（2-氨基-5-甲氧基-4-甲基苯基）-2-（N，N-二甲基氨磺酰基）乙酮，熔点228～230°（分解）。用工业甲基化酒精/乙酸乙酯/二氯甲烷1∶1∶1重结晶）。
（f）用与实例12（b）相类似的方法，用原甲酸三乙酯与上述乙酮反应，得到新化合物4-羟基-6-甲氧基-7，N，N-三甲基喹啉-3-磺酰胺，熔点295～297°。
（g）用与实例13（c）相类似的方法，在室温下用碘代甲烷将上述磺酰胺甲基化，得到新化合物6-甲氧基-1，7，N，N-四甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点232～233°。（用工业甲基化酒精重结晶）。
实例16
（a）7-氯代-6-氟代-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯（67克）、氢氧化钠（12克）、水（350毫升）和工业甲基化酒精（175毫升）的混合物在回流下煮沸65小时。混合物冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH1。收集所得沉淀物，用水洗涤并干燥，得到新化合物7-氯代-6-氟代-4-羟基喹啉-3-羧酸，熔点263～265°（分解）。
（b）在氩气和搅拌下，加热上述羧酸（10.0克）使其熔化，直至二氧化碳停止放出（10分钟）。混合物冷却至室温。用乙酸乙酯洗涤固态产物并干燥，得到新化合物7-氯代-6-氟代-4-羟基喹啉，熔点＞300°。
（c）上述4-羟基喹啉（38.5克）、氢氧化钾（31克）和水（500毫升）的混合物在室温下搅拌，在10分钟内将硫酸二甲酯（36毫升）滴入。搅拌4小时后，再滴加硫酸二甲酯（10毫升），继续搅拌15小时。再加入浓氨水（比重0.88;100毫升）并且继续搅拌1小时。收集固态产物，用水洗涤、干燥，并用含有微量工业甲基化酒精的乙酸乙酯结晶，得到新化合物7-氯代-6-氟代-1-甲基-4-喹诺酮，熔点227～228°（分解）。
（d）用与实例4（a）相类似的方法，在140°下用氯磺酸（25毫升）与上述喹诺酮反应1小时，得到新化合物7-氯代-6-氟代-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯，熔点＞300°。
（e）在0～5°，将上述磺酰氯（8.65克）于15分钟内分批加入到搅拌着的甲胺的乙醇溶液（33%;200毫升）中。混合物搅拌3小时，然后蒸发至干。残余物和水一起搅拌，过滤，用更多的水洗涤，干燥，用工业甲基化酒精/乙酸乙酯1∶1结晶，再用工业甲基化酒精/水9∶1再结晶，得到新化合物7-氯代-6-氟代-1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点235～236°。
实例17
（a）用与实例12（a）相类似的方法，用正-丁基锂与N，N-二甲基甲磺酰胺反应，反应产物再与2-氨基-4-氯代-5-甲氧基苯甲酸乙酯反应，得到新化合物1-（2-氨基-4-氯代-5-甲氧基苯基）-2-（N，N-二甲基氨磺酰基）乙酮，熔点59～62°。
（b）用与实例12（b）相类似的方法，上述乙酮与原甲酸三乙酯反应，得到新化合物7-氯代-4-羟基-6-甲氧基-N，N-二甲基喹啉-3-磺酰胺，熔点316～318°。
（c）用与实例13（c）所述相类似的方法，在室温下，上述4-羟基喹啉用碘代甲烷甲基化，得到新化合物7-氯代-6-甲氧基-1，N，N-三甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点133°～135°（分解）。（用甲醇结晶）。
实例18
7-氯代-6-氟代-1-甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰氯（8.73克）在室温下加入到搅拌着的二甲基胺的乙醇溶液（33%;170毫升）中。混合物搅拌70小时，然后蒸发至干。残余物和水（50毫升）一起搅拌30分钟。收集固态产物，干燥并用工业甲基化酒精结晶，得到新化合物7-氯代-6-氟代-1，
N，N-三甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点219～221°（分解）。
实例19
（a）用与实例12（a）所述相类似的方法，N-甲基甲磺酰胺与正-丁基锂反应，反应产物与4-氟代-2-甲基氨基苯甲酸甲酯反应，得到新化合物1-（4-氟代-2-甲基氨基苯基）-2-（N-甲基氨磺酰基）乙酮，熔点140～142°。
（b）上述乙酮（5.0克）、多聚甲醛（0.58克）和冰醋酸（100毫升）的混合物回流下煮沸4小时。溶液蒸发至干，加入饱和碳酸氢钠水溶液（30毫升）。混合物用乙酸乙酯（3×50毫升）萃取。合并的萃取液经干燥，蒸发，得固态残余物，该残余物和乙醚（50毫升）一起研磨。收集产物并干燥，得到新化合物7-氟代-1，N-二甲基-4-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-3-磺酰胺，熔点134～136°。
实例20
将1-（4-氟代-2-甲基氨基苯基）-2-（N-甲基氨磺酰基）乙酮（6.0克）和原乙酸三乙酯（50毫升）的混合物搅拌并在120°下加热20小时，然后在回流下煮沸16小时。混合物过滤，滤液蒸发至干。用二氯甲烷/甲醇4∶1（30毫升）萃取残余物，留下产物的残余物（批量1）。从萃取液中可得到更多的产物（批量2）。萃取液在固体硅胶（商品名为Kieselgel    60，颗粒直径为0.040～0.063毫米，E.Merck    of    Darmstadt，W.Germany）上进行快速层析〔在J.Org.Chem.43.2923-5（1978）中已有叙述〕，用二氯甲烷/甲醇4∶1作洗脱剂。2个批量的产物合并，用甲醇/乙醚1∶3结晶，得到新化合物7-氟代-1，2，N-三甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点184°。
实例21
（a）用与实例12（a）所述相类似的方法，N，N-二甲基甲磺酰胺与正-丁基锂反应，反应产物与4-氟代-2-甲基氨基苯甲酸甲酯反应，得到新化合物1-（4-氟代-2-甲基氨基苯基）-2-（N，N-二甲基氨磺酰基）乙酮，熔点：120～124°。
（b）上述乙酮（3克）和原乙酸三乙酯（27毫升）的混合物在回流下煮沸48小时，然后冷却至室温。收集固体产物，用工业甲基化酒精再结晶，得到新化合物7-氟代-1，2，N，N-四甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺，熔点244～247.5°。
实例22
在制备胶囊剂中，将100份（重量）的活性化合物和250份（重量）的乳糖解聚集并混合，将混合物填入到硬明胶胶囊中，每粒胶囊含100毫克活性化合物。
实例23
片剂由下列成分制备：
份数（按重量计）
活性化合物    100
乳糖    100
玉米淀粉    22
聚乙烯吡咯烷酮    10
硬脂酸镁    3
将活性化合物，乳糖和一部分淀粉解聚集，混合，所得混合物用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒。干燥的颗粒与硬脂酸镁和剩下的淀粉混合。然后混合物用压片机压片，每片含100毫克活性化合物。
实例24
用实例23的方法制成片剂。按普通的方法，将片剂用20%邻苯二甲酸乙酸纤维素和3%邻苯二甲酸二乙酯的乙醇/二氯甲烷1∶1溶液制成包有肠溶衣的片剂。
实例25
在栓剂的制备中，100份（重量）的活性化合物掺入1300份（重量）甘油三酯栓剂基质，混合物制成栓剂，每粒栓剂含100毫克活性化合物。
勘误表
Figure 86104611_IMG28

Claims (16)

1、制备式Ⅰ喹诺酮的方法
Figure 86104611_IMG3
其中X是有选择取代的苯环残基；R是低级烷基；R3是氢或低级烷基；R1和R2(可相同或不同)是氢，低级烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成五元至七元饱和杂环，该杂环可有选择地含有选自氮，氧或硫原子的另外杂原子，并可有选择地由1个或多个低级烷基取代；喹诺酮母核的2位和3位之间的虚线表示可选择的键，如果当虚线代表一个键时，R是甲基，R1和R3是氢；并且
(a)当R2是氢时，那么4-喹诺酮母核的稠合苯环可带有1个或多个除6，7-二甲氧基以外的取代基；并且
(b)当R2是甲基时，那么稠合的苯环可带有至少一个取代基，该方法的特征在于：
(a)式Ⅲ磺酰氯与R1R2NH式的胺反应，得到式Ⅰ化合物，其中2，3位间有可选择的键存在，并且R3是氢，或者
Figure 86104611_IMG4
(b)式VA化合物
Figure 86104611_IMG5
与式R3C(OR8)3(其中R8是低级烷基)的原链烷酸三(低级烷基)酯反应，得到式Ⅰ化合物，其中2，3位间有可选择的键存在，或者
(c)将式Ⅹ化合物烷基化，
Figure 86104611_IMG6
Ⅹ
得到式Ⅰ化合物，其中2，3位有可选择的键存在，并且R3是氢，或者
(d)使式Ⅺ化合物进行脱苄基，
Figure 86104611_IMG7
Ⅺ
其中R10是氢，低级烷基或R11，而R11是苄基或能脱苄基的取代苄基，得到式Ⅰ化合物，其中R1是氢或低级烷基，R2是氢，或者
(e)将R1和R2均为氢，或者R1为氢、R2为低级烷基的式Ⅰ化合物烷基化，得到相应的式Ⅰ化合物，其中R1为氢或低级烷基，R2为低级烷基，或者
(f)将式ⅤA化合物
Figure 86104611_IMG8
VA
与式R8CHO的醛或它的醛缩二(低级烷基)醇反应，得到式Ⅰ化合物，其中2，3位间可选择的键不存在，或者
(g)将式Ⅰ化合物(其中2，3位间可选择的键不存在)氧化，得到相应的式Ⅰ化合物，其中2，3位间有可选择的键存在。
2、按照权利要求1所述的方法，其特征在于式Ⅰ化合物具有式ⅡA，
Figure 86104611_IMG9
ⅡA
其中虚线代表可选择的键;R是甲基;R3是氢或甲基;R1是氢或甲基;R2是甲基;R4是氢，低级烷氧基或卤素;R5是氢，低级烷基，卤素或氟化的低级烷基。
3、按照权利要求2所述制备式ⅡA化合物的方法，其中2，3位间有可选择的键存在，R3是氢，R，R1，R2，R4和R5的定义同权利要求2，其特征在于将式ⅢA化合物
ⅢA
与式R1R2NH的胺反应。
4、按照权利要求2所述制备式ⅡA化合物的方法，其中2，3位间有可选择的键存在，R3是氢，R，R1，R2，R4和R5的定义同权利要求2，其特征在于将式ⅤB化合物
Figure 86104611_IMG11
ⅤB
与原甲酸三（低纸烷基）酯反应。
5、按照权利要求2所述制备式ⅡA化合物的方法，其中2，3位间有可选择的键存在，R3是氢，R，R1，R2，R4和R5的定义同权利要求2，其特征在于将式ⅩA化合物
Figure 86104611_IMG12
ⅩA
烷基化。
6、按照权利要求2所述制备式ⅡA化合物的方法，其中有可选择的键存在，R是甲基，R3是氢，R1是氢或甲基，R2是氢，R4和R5的定义同权利要求2，其特征在于使式ⅩⅠA化合物进行脱苄基反应，
Figure 86104611_IMG13
ⅪA
其中R10是氢，甲基或R11，而R11是苄基或能脱苄基的取代苄基。
7、按照权利要求2所述制备式ⅡA化合物的方法，其中2，3位间可选择的键不存在，R3是氢，R，R1，R2，R4和R5的定义同权利要求2，其特征在于将式ⅤB化合物
Figure 86104611_IMG14
ⅤB
与甲醛反应。
8、按照权利要求2所述制备式ⅡA化合物的方法，其中有可选择的键存在，R3是氢，R，R1，R2，R4和R5的定义同权利要求2，其特征在于将相应的式ⅡA没有双键的化合物进行氧化。
9、按照权利要求2所述的方法，其特征在于式Ⅰ化合物是7-氯代-1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺。
10、制备药用配方的方法，该方法包括将药用载体和治疗有效量的式Ⅰ喹诺酮混合，
Figure 86104611_IMG15
Ⅰ
其中X是有选择取代的苯环残基;R是低级烷基;R3是氢或低级烷基;R1和R2（可相同或不同）是氢，低级烷基，或者它们与所连接的氮原子一起形成五元至七元饱和杂环，该杂环可有选择地含有选自氮，氧或硫的另外杂原子并且可由1个或多个低级烷基有选择地取代;喹诺酮母核的2位和3位之间的虚线表示可选择的键。
11、按照权利要求10所述的方法，其中喹诺酮具有式Ⅱ，
Figure 86104611_IMG16
Ⅱ
其中R，R1，R2，R3和虚线的定义同权利要求10，R4，R5和R6（可相同或不同）是氢，低级烷基，低级烷氧基，低级烷硫基，低级烷基亚硫酰基，卤素，氟化的低级烷基，氟化的低级烷氧基，或选自低级烷基，低级烷氧基，卤素和三氟甲基的1至3个基团有选择取代的苯基。
12、按照权利要求10或11所述的方法，其中R3是氢。
13、按照权利要求11所述的方法，其中喹诺酮具有式ⅡA
ⅡA
其中虚线表示可选择的键;R是低级烷基;R3是氢或甲基;R1是氢或甲基;R2是甲基;R4是氢，低级烷氧基或卤素，R5是氢，低级烷基，卤素或氟化的低级烷基。
14、按照权利要求13所述的方法，其中有可选择的键存在，R是甲基，R3是氢。
15、按照权利要求14所述的方法，其中R4是氢，甲氧基，氯或氟;R5是氢，甲基，氯，氟或三氟甲基。
16、按照权利要求15所述的方法，其中喹诺酮是7-氯代-1，N-二甲基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-磺酰胺。
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