CN1230948A - 吡喃并吲哚和咔唑cox－2抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了可用于治疗关节炎疾病、结肠直肠癌和早老性痴呆的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐,其中R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基烷氧基、三氟烷氧基、链烷酰氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、单－或二－烷氧基、烷酰氨基或烷基磺酰氨基;R5是氢、烷基、链烯基、烷氧基烷基或烷基环烷基;R6是氢、烷基或链烯基;X是氧或碳;A是氧或NZ;Z是羟基、烷氧基、芳氧基、2—7个碳原子的羧基烷氧基、芳基氨基或1—6个碳原子的烷基磺酰氨基。

Description

吡喃并吲哚和咔唑COX-2抑制剂
发明所属领域
本发明属于抗炎和抗癌药物制剂领域并且具体地讲涉及用于治疗炎症和与炎症有关的疾病例如关节炎以及用于治疗结肠直肠癌的化合物、组合物和方法。发明背景
现已发现，前列腺素与人的一些慢性疾病的病理生理学相关，它们与作为关节炎疾病例如风湿性关节炎和骨关节炎中疼痛、水肿和血管通透性的介质有关(Lewis and Kreft,Immunopharmacol.Immunotoxicol.17,607-663(1995))。另外，现在已有人认为，前列腺素还与结肠直肠癌的病理生理学有关(Marcus,NewEng.J.Med.,333,656-657(1995))。这样，可抑制前列腺素合成的制剂可用于治疗这些疾病。
前列腺素的生物合成以前被认为是由于单一一种环氧化酶作用于花生四烯酸形成前列腺素H2(Vane et al.,Postgrad.Med.J.,66(Suppl 4),S2-S17(1990),Lewis andKreft,Immunopharmacol.Immunotoxicol.17,607-663(1995))，随后此中间体被多种末端酶转化成前列腺素家族中的各种不同的成员。对于关节炎疾病，临床使用环氧化酶抑制剂(通常称作NSAID：非甾类抗炎药)已经得到良好实施(Brooks et al,New Eng.J.Med.,324,1716-1725(1991))；但这些化合物具有严重的G.I.副作用，因为前列腺素在维持胃肠功能和肾血流方面起着重要作用(Dajani et.al.,J Physiol.Pharmacol.,46,3-16(1995)；Somasundaram et al,Scand.J.Gastroenterol.,30,289-299(1995))。在旧的单一环氧化酶模式下，显然与在G.I.组织中抑制前列腺素合成相比，在发炎组织中选择性抑制前列腺素的合成似乎不会成功，除非能够实现组织特异性。
最近存在有两种不同环氧化酶的发现已经提出了一种新的模式，其可以使得化合物在发炎组织中抑制前列腺素合成作用不同于在G.I.组织中抑制前列腺素合成作用(Hayllar,Lancet,346,521-522(1995),Lewis and Kreft,Immunopharmacol.Immunotoxicol.17,607-663(1995))。在新的模式下，在G.I.组织中负责前列腺素合成的构建环氧化酶被称作COX-1，而在发炎组织中负责前列腺素合成的诱导环氧化酶被称作COX-2。已有报导，几组NSAIDS对COX-1和COX-2的抑制能力存在差异，这就使得选择性抑制成为可能(O’Neill et al,Molec.Pharmacol.,45,245-254(1994)；Laneuville et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.,271,927-934(1994)；Mitchell et al.Proc Natl.Acad.Sci.USA,90,11693-11697(1993))。人们希望，选择性COX-2抑制剂不仅在炎症疾病中具有临床功效，而且还能具有较低的G.I.毒性，现在已有动物模型试验证据支持这种设想(Chan et.al.,J.Pharmacol Exp.Ther.274,1531-1537(1995)；Masferrer et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,3228-3232(1994)；Seibert etal.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,12013-12017(1994))。而且，这可能是NSAID依托度酸对COX-2的抑制作用选择性高十倍而具有改进的G.I.安全性的机理所在(Glaser et.al.,Eur.J.Pharmacol.281,107-111(1995))。因此，具有潜力能降低G.I.副作用的新的COX-2抑制剂显然是抗关节炎治疗所追寻的目标。另外，现已发现，在结肠直肠癌中COX-2酶被调高，而选择性COX-2抑制剂还可用于这种疾病的治疗(Sano et.al.,Cancer Res.,55,3785-3789(1995))。还有，现已发现，消炎痛，作为具有G.I.副作用的COX-2相对无选择性抑制剂可用于治疗早老性痴呆(Rogers et.al.,Neurology,43,1609-1611(1993))，这表明COX-2选择性抑制剂不仅可以用于治疗早老性痴呆，而且还是具有较低G.I.副作用的安全治疗剂。
Humber等人已描述了1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(依托度酸)的4-氧代类似物的10步合成法(J.Med.Chem.31,1712-1719(1988)；U.S.Pat.No.4,686,213)。在阻断的前列腺素合成中，4-氧代代谢产物是活性产物并且口服具有体内抗炎活性。本发明不仅公开了超出美国专利4,686,213限定范围的此化合物新的类似物，而且还详细公开了制备此代谢产物的一种改进了的4步合成法以及以前未知的4-亚氨基类似物及它们的抗COX-2酶活性。发明详述
本发明提供了可用作抗关节炎、抗癌和抗早老性痴呆制剂的下列式ⅠCOX-2抑制剂或其药物上可接受的盐：
Figure A9719799400091
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、三氟烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、其中每个烷基含有1-6个碳原子的单-或二-烷氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基；
R5是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、其中每个烷基基团含有1-6个碳原子的烷氧基烷基或者其中所述烷基含有1-6个碳原子和所述环烷基含有3-8个碳原子的烷基环烷基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的链烯基；
X是氧或碳；
A是氧或NZ；
Z是羟基、烷氧基、芳氧基、2-7个碳原子的羧基烷氧基、芳基氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基。
本发明提供了C-1链烷酸的两种R和S立体异构体以及所述R和S立体异构体的混合物。在本申请中，当没有指明C-1链烷酸的绝对构型时，本发明所述产物的命名试图包括两种R和S对映体及这两者的混合物。术语烷基、链烯基和炔基包括直链及支链基团两种。术语卤素包括氟、氯、溴和碘。
优选的是，所述芳基是可任意被一个或多个下列取代基的一-、二-或三-取代的苯基，所述取代基例如是1-6个碳原子的烷基、7-10个碳原子的芳烷基、1-6个碳原子的烷氧基、氰基、卤素、硝基、2-7个碳原子的羧基烷氧基、-CF3、-OCF3、-OCH2CF3、氨基、每个烷基含有1-6个碳原子的二烷氨基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、1-6个碳原子的烷硫基、SO3H、PO3H和CO2H。
本发明优选的化合物包括其中R6是氢的化合物；其中R6是氢和R5是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基或者其中每个烷基基团含有1-6个碳原子的烷氧基烷基的化合物；其中R6是氢和R5是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基或者其中每个烷基基团含有1-6个碳原子的烷氧基烷基，并且A是氧的化合物；和其中R6是氢，R5是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基或者其中每个烷基基团含有1-6个碳原子的烷氧基烷基，X是CH2或氧并且A是NZ，其中Z是OH或其中每个烷基基团含有1-6个碳原子的NHSO2烷基的化合物。
所述可供药用的盐包括由有机酸和无机酸衍生的盐，例如，但不仅限于，乙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸及类似公知的可接收的酸。羧酸盐，优选碱金属盐，例如，当R6是氢时，作为羧酸的盐也可制备成钠盐或锂盐。
其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上定义的所述式Ⅰ化合物及其药物上可接受的盐可由下述方法制备，所述方法包括：
(a)氧化下列式Ⅱ化合物或其盐
Figure A9719799400111
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上定义，以制得上述式Ⅰ化合物或其盐，其中A是氧和R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上定义；或者
(b)将其中A是氧和R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上定义的式Ⅰ化合物或其盐与其中Z是如上定义的式H2NZ化合物反应，得到如上所述式Ⅰ化合物或其盐，其中A是NZ和R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上定义；或者
(c)将其中A、R1、R2、R3、R4、R5和X如上定义和R6是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的链烯基的上述式Ⅰ化合物进行水解，以制得上述式Ⅰ化合物或其盐，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上定义和R6是氢。
另外，本发明化合物可被转变成其盐(或者此盐可被转变成本发明化合物)。此转化反应可通过加入适宜的酸或碱进行。
本发明所述4-氧代-1,2,3,4-四氢-4H-咔唑-1-链烷酸通常可通过将相应的咔唑(将适宜的环己酮与适宜取代的苯基肼经费歇尔吲哚合成法制得)用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)或者用2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-氧鎓四氟硼酸盐(TEMPO BF4)氧化制得；相关的4-亚氨基化合物优选可通过将所述4-氧代酯与适宜取代的胺反应，随后将酯基水解制得(反应路线1)。所述原料或中间体可由市售获得或者经文献中的常规方法制得。
反应路线1
Figure A9719799400121
4-氧代-1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚-1-链烷酸可通过将相应的1,3,4,9-四氢吡喃并[3,4-b]吲哚(依次经适宜取代的β-吲哚乙醇与烷氧基烯醇醚环合制得)用2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)或者用2,2,6,6-四甲基-哌啶-1-氧鎓四氟硼酸盐(TEMPO BF4)氧化制得；相关的4-亚氨基类似物优选可通过将所述4-氧代酯与各种取代的胺反应，随后将酯基水解制得(反应路线2)。
反应路线2
另外，其他功能基化的类似物可以通过如反应路线3所示取代溴取代基制得(R1=Br)。
反应路线3
本发明所述化合物可抑制COX-2酶，所述COX-2酶被认为是与在炎症和结肠直肠癌中产生高水平前列腺素有关(表1-3)。现已发现，相对于抑制COX-1，选择性抑制COX-2酶可引起抗炎作用，而不会引起G.I.每性(Chan et.al.,J.Pharmacol Exp.Ther.274,1531-1537(1995)；Masferrer et.al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,3228-3232(1994)；Seibert et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,91,12013-12017(1994)).因此，本发明所述化合物可用于治疗炎症疾病例如风湿性关节炎。另外，选择性抑制COX-2酶的化合物被认为具有更高的安全范围。
通过如下所述对COX-2和COX-1的抑制作用对本发明所述化合物进行评价：利用以公开的rhCOX-1和rhCOX-2序列为基础的低聚核苷酸引物用未经处理的和LPS处理的人单核细胞经RT-PCR克隆人COX-1和COX-2 cDNA(Jones等人，J.Biol.Chem.,268,9049(1993))。然后，将cDNA转染至Sf9或CHO细胞，并随后转移到Glaser等人所述微粒体制备物中(Eur.J.Pharmacol.281,107-111(1995))，所述微粒体人重组酶用含有0.5mM苯酚的缓冲液(100mM Tris,pH7.8,37℃)稀释(总体积为964μl)。于37℃下，将所述酶制备物用载体(DMSO)或化合物的DMSO溶液(最终试验中DMSO占1％)预孵育30分钟。在与30μM花生四烯酸(钠盐)开始反应之前1分钟，加入过量的正铁血红素(血红素的最终浓度为1.25μM)。最终试验体积为1.0ml(100mMTris(pH7.8)、0.5mM苯酚、1.25μM整铁血红素和30μM花生四烯酸，37℃)。
将反应孵育35秒(在试验过程中测定PGH2最大累积浓度)，并通过加入50-60μl SnCl2(1mg/ml)0.1N HCl溶液使反应终止。通过此反应，PGH2被定量地转变成PGF2a(总转化率为50％)。用1N NaOH将每只试管的pH调至pH3.0-3.5并用1.5ml乙酸乙酯萃取两次(每次萃取率为75-90％)。合并的乙酸乙酯层于N2气氛下进行干燥并再溶于EIA缓冲液(2.0ml)中，并通过EIA定量测定PGF2a。
所述药理学试验结果如下文所示：表1:4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4,-b]吲哚对rhCOX-1和COX-2的抑制作用实施例   R1  R3  R4   R5   rhCOX-2抑制％(IC50)   rhCOX-1抑制％1        H    H    H     Et       (2.1μM)            42％,90μM2        H    H    H     nPr      (3.2μM)            44％,90μM3        H    H    H   CH2OCH3 8％,3μM4        H    H    Et    Et       (1.9μM)            (＞270μM)5        Cl   H    H     Et       (1.2μM)6        Br   H    H     Et       (1.1μM)7        CN   H    H     Et       7％,1μM8        H    F   烯丙基 Et       (0.37μM)            78％,3μM
表1所有化合物中R2=H表2:4-氧代-1,2,3,4-四氢-4H-咔唑对rhCOX-1和COX-2的抑制作用
Figure A9719799400151
实施例 R1  R3  R4  R5   rhCOX-2抑制％(IC50)   rhCOX-1抑制％9    H    H    H    Et         26％,3μM10    H    H    Et   Et         (20μM)            26％,90μM11    H    H    iPr  Et         40％,3μM          85％,90μM12    Cl   H    H    Et         12％,1μM          5％,30μM13    F    H    F    Et         25％,1μM14    H    F    F    Et         (0.7μM)           50％,23μM15    F    H    F    烯丙基     30％,1μM16    F    H    F    nPr        29％,1μM17    F    F    H    nPr        13％,1μM表2所有化合物中R2=H表3:4-亚氨基-1,2,3,4-四氢-4H-咔唑和1,3,4,9-四氢吡喃[3,4-b]吲哚对rhCOX-1和COX-2的抑制作用
Figure A9719799400161
实施例 R1  R3  R4  R5  X    Z      rhCOX-2抑制作用   rhCOX-1抑制％18     H    H    Et   Et    O    OH        50％,33μM      96％,90μM19     H    H    Et   Et    O  NSO2CH3  50％,33μM*    96％,90μM*20     H    H    Et   Et    CH2 OH        18％,1μM表3所有化合物中R2=H*钠盐
上述各表中所述结果表明，本发明所述化合物对人COX-2同工酶具有高的抑制作用，并因此可用于治疗炎症和与炎症有关的疾病，用作抗癌剂，以及其他的疾病状况，在这些疾况中已有人提出COX-2酶可引起产生高浓度的前列腺素。特别是，本发明所述化合物可用于治疗关节炎疾病例如风湿性关节炎；早老性痴呆和结肠直肠癌。
本发明要求保护的某些实例也表明对人COX-2同工酶具有较高选择性的抑制作用并被预期具有更高的G.I.安全范围，因此，有利于患者的依从性。
本发明所述化合物可单独或者与常规药物载体一起口服或非肠道施用。可供选用的固体载体包括一种或多种材料，这些材料也可用作调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、滑动剂(glidant)、压缩辅助剂、粘合剂或片剂崩解剂或者胶囊材料。对于粉剂，所述载体是可与所述研细的活性成份混合的研细固体。对于片剂，所述活性成份可以适宜的比例与具有所需压缩特性的载体混合并压制成所需的形状和大小。所述粉剂和片剂优选含有至多90％所述活性成份。适宜的固体载体包括例如磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、蔗糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、低熔点蜡和离子交换树脂。
在制备溶液剂、悬浮剂、乳化剂、糖浆和酏剂时，可使用液体载体。本发明所述活性成份可溶于或悬浮于可供药用的载体例如水、有机溶剂、上述两者的混合物或者可供药用的油或脂肪中。所述液体载体中可含有其他适宜的药物添加剂例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透调节剂。适于口服或非肠道施用的液体载体的适宜实例包括水(特别是含有作为上述添加剂的，例如是纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如二元醇类)以及它们的衍生物和油(例如分馏的椰子油和花生油)。对于非肠道施用的制剂，所述载体也可以是油状酯例如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙基酯。无菌液体载体可用于适于非肠道施用的无菌液体组合物中。
作为无菌溶液和悬浮液的液体药物组合物可通过例如肌内、腹膜内或皮下注射施用。无菌溶液也可经静脉内施用。口服施用的既可以是液体组合物，也可以是固体组合物剂型。
优选的是，所述药物组合物是单位剂型，例如片剂或胶囊剂。作为此类剂型，所述组合物可被细分成含有适宜量所述活性成份的单位剂型；所述单位剂型可包装的组合物，例如被包装的粉剂、小药瓶、安瓿、预装药的注射器或含有液体的小药囊。所述单位剂型可以本身是例如胶囊剂或片剂，或者可以是含有适宜量的任何此类组合物的包装剂型。
施用所述治疗活性化合物的量以及用本发明化合物和/或组合物治疗特定关节炎疾病或结肠直肠癌的剂量疗程取决于各种不同因素，包括体重、年龄、性别、受治疗者的医疗条件、疾病的严重程度、给药方式和次数以及所使用的具体化合物，而它们可以有很大不同。药物组合物可含有0.1-2000mg，优选0.5-500mg，并且最优选1-100mg范围内的活性成份。建议的活性化合物日剂量为0.01-100mg/kg体重。日剂量可为每日1-4剂施用。
下列实施例阐明了本发明有代表性化合物的制备方法。
                       实施例1
Figure A9719799400181
(1-乙基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸
于室温氮气氛下，向搅拌下的(1-乙基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸甲酯(Demerson等人,J.Med.Chem.18,189-191(1975),0.271g,1mmol)的20ml二氯甲烷-甲醇混合物(9∶1)溶液中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(0.5g,2.2mmol)。搅拌30分钟后，TLC显示转化率达到～90％，混合物用水(25ml)、乙酸乙酯(50ml)和亚硫酸钠(10ml 10％溶液)稀释，将所得混合物搅拌～10分钟(直至脱色基本完成)并用1N NaOH溶液(20ml)稀释。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，随后蒸除溶剂，得到一浅褐色粉末。经闪式色谱法纯化(45∶55乙酸乙酯∶己烷)，得到0.2g(70％)所述甲酯，将其水解(48小时，MeOH/2.5N NaOH)后，得到0.181g(95％)固体状所需产物，m.p.235-238℃。元素分析：C15H15NO4计算值：  C,65.93；H,5.53；N,5.13.实测值：  C,64.81；H,5.66；N,4.85.1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.24(s,1H),12.04(s,1H),7.2-8.1(m,4H),4.2-4.32(dd,2H),2.8-3.1(dd,2H),1.9-2.2(m,2H),0.83(t,3H)IR(KBr,cm-1):3420,2960,1720,1620,1470.MS[(-)FAB m/z]:(M-H)-272.
                         实施例2
Figure A9719799400191
(1-丙基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸
用实施例1所述方法，由(1-丙基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸甲酯(Demerson等人，J.Med.Chem.18,189-191(1975),0.286g,1mmol)制得标题化合物。经闪式色谱法纯化(45∶55乙酸乙酯∶己烷)，得到0.226g(75％)所述甲酯，将其水解(48小时，MeOH-2.5N NaOH)后，得到0.205g(95％)固体状所需产物，m.p.206-208℃。元素分析：C16H17NO4计算值：  C,66.89；H,5,96；N,4.87.实测值：  C,66.74；H,5.95；N,4.73.1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.22(s,1H),12.02(s,1H),7.1-8.0(m,4H),4.2-4.4(dd,2H),2.8-3.1(dd,2H),1.9-2.2(m,2H),1.1-1.4(m,2H),0.85(t,3H).IR(KBr,cm-1):3400,2950,1710,1620,1460.MS[(-)FAB m/z]:(M-H)-287.
                        实施例3
Figure A9719799400192
(1-甲氧基甲基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸A．(1-甲氧基甲基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸
在室温氮气氛下，向装有电磁搅拌器的50ml烧瓶中、搅拌下的β-吲哚乙醇(0.8g,5mmol)和3,4-二甲氧基-2-丁烯酸甲酯(0.96g,6mmol)的二氯甲烷(15ml，于惰性气氛下)溶液中滴加三氟化硼合乙醚(0.15ml,1.22mmol)。反应完成后(～2小时，用TLC监测)，混合物用50ml二氯甲烷稀释并用50ml pH7缓冲液使其中止反应。分层，水层用二氯甲烷洗涤。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。经闪式色谱法纯化(己烷∶EtOAc=3∶1)，得到1.15g(80％)无色结晶，将其于40ml 3∶1 MeOH:1N NaOH混合物中进行水解。反应完成后(24小时，用TLC监测)，真空除去甲醇，混合物用水(30ml)稀释，中性成份用乙酸乙酯(25ml×2)萃取。水层用1N HCl酸化，产物用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。将蒸除溶剂后所得粗产物重新溶于二氯甲烷并用己烷沉淀。最终过滤，干燥后，得到1.04g(95％)固体状所需产物，m.p.135-140℃。元素分析：C15H17NO4计算值：  C,65.45；H,6.18；N,5.09.实测值：  C,64.84；H,6.25；N,4.97.1H NMR(400MHz,DMSO):δ11.97(s,1H，宽峰),10.62(s,1H),6.9-7.2(m,4H),3.98(m,2H),3.6-3.8(dd,2H),3.3(s,3H),2.8(dd,2H)IR(KBr,cm-1):3320,2900,1700,1450.MS(EI m/z):[M+]275,244,230.B．(1-甲氧基甲基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸
于室温氮气氛下，向搅拌下的(1-甲氧基甲基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸甲酯(0.29g,1mmol)的5ml苯和5mlpH4缓冲液溶液中于1.5小时内滴加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(1.135g,5mmol)的苯(30ml)溶液。搅拌8小时后，TLC显示转化率达到～90％，混合物用水(25ml)、乙酸乙酯(50ml)和亚硫酸钠(10ml,10％溶液)稀释，将所得混合物搅拌～10分钟(直至脱色基本完成)并用1NNaOH溶液(20ml)稀释。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，随后蒸除溶剂，得到一浅褐色粉末。经闪式色谱法纯化(45∶55乙酸乙酯∶己烷)，得到0.195g(65％)所述甲酯，将其水解(24小时，MeOH-1N NaOH)后，得到0.170g(90％)标题化合物，为固体，m.p.135-140℃。元素分析：C15H15NO5计算值：  C,63.36；H,5.65；N,4.62.实测值：  C,61.60；H,5.16；N,4.70.1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.0(s,1H)7.18-7.9(m,4H),4.0-4.4(dd,2H),3.7-3.9(dd,2H),3.26(s,3H),2.8-3.2(dd,2H).IR(KBr,cm-1),3360,2900,1720,1640,1460.MS(EI):289,244.
                         实施例4
Figure A9719799400211
1,8-二乙基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸A．1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸甲酯
将1,8-二乙基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸(5.0g,17.4mmol)(Demerson等人，J.Med.Chem.19,391-395(1976))溶于MeOH并滴加H2SO(2.12g,21.6mmol)。搅拌过夜后，将混合物浓缩，过滤沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到固体状所述标题化合物，4.68g,m.p.130-132℃。B．1,8-二乙基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸甲酯
将步骤A所得酯(0.5g,1.66mmol)溶于5ml 90％THF/水溶液中，并向其中加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(0.75g,3.3mmol，预先溶于5ml THF中)。将此混合物搅拌过夜，蒸除溶剂并加入50ml乙酸乙酯。有机相用2.5N NaOH、蒸馏水和盐水依次萃取，分离有机层，干燥(MgSO4)并蒸发，得到0.56g粗油状物。用CH2Cl2-EtOAc 98-2作洗脱剂，将所述油状物进行闪式色谱分离，得到0.15g固体状所需产物，m.p.187-189℃。元素分析：C18H21NO4计算值：  C,68.55；H,6.7l；N,4.44.实测值：  C,68.54；H,6.55；N,4.44.C．1,8-二乙基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸
将步骤B所得产物(1.25g,3.9mmol)、K2CO3(3.5g,25.3mmol)和60ml MeOH/H2O 1∶1溶液回流3小时。蒸除甲醇，用6N HCl将含水残余物酸化至pH1。水相用EtOAc萃取，有机相用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到玻璃状粗产物，将其与EtOAc-己烷中重结晶，得到1.1g固体状标题化合物，m.p.198-201℃。元素分析：C17H19NO4计算值：  C,67.76；H,6.36；N,4.65.实测值：  C,67.38；H,6.33；N,4.51.
                       实施例5
Figure A9719799400221
(5-氯-1-乙基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸
向5-氯-1-乙基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸(Demerson等人，J.Med.Chem.19,391-395(1976),0.990g,3.37mmol)的甲醇(30ml)溶液中加入浓HCl(0.325g)，并将混合物于室温下搅拌过夜。除去甲醇并向残余物中加入水，加入1N NaOH，混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液干燥(MgSO4)并浓缩，得到一粘性固体，将其进行研制(乙酸乙酯-己烷)，得到0.425g固体。将所述固体溶于9∶1四氢呋喃-水(5ml)中并用TEMPO+BF4 -(0.663g,2.72mmol)的9∶1四氢呋喃∶水(5ml)溶液处理。搅拌1小时后，将混合物浓缩，并向残余物中加入水。混合物用乙醚萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，得到一油状物。经闪式色谱纯化(用95∶5二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱)，得到0.240g产物，通过用1N LiOH(3ml)和THF(6ml)处理过夜将其水解。除去溶剂后，向残余物中加入水并用二氯甲烷萃取。将水层酸化(pH2)，除去所得固体，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并浓缩。将所述固体重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到一粉红色粉末(0.096g),m.p.240-243℃。
元素分析：C15H14ClNO4
计算值：  C,58.55；H,4.59；N,4.55.
实测值：  C,58.21；H,4.44；N,4.41.
                        实施例6
(5-溴-1-乙基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸A．4-(3-溴苯基亚肼基)-1-丁醇
于无水条件下，将3-溴苯基肼盐酸盐(22.5g,100mmol)和2,3-二氢呋喃(7.55ml,100mmol)的200ml无水THF溶液于环境温度下搅拌3小时。将反应混合物于EtOAc和H2O之间配分，有机相用H2O和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，蒸除溶剂，得到25.6g褐色油状产物。所述产物的纯度适用于下一步骤。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):1.6(m,2H,CH2CH2CH2),2.2(m,2H,CHCH2),3.15(m,2H,CH2OH),6.45+6.8(m,2H乙烯基H+ArH),7.05(m,2H,ArH),7.2(m,1H,ArH),9.25+9.85(s,1H,NH).B．4-溴β-吲哚乙醇和5-溴β-吲哚乙醇的1∶1混合物
于氮气氛下，将在200ml乙二醇中的腙粗产物(25.4g,98.8mmol，如步骤A所述制备)和氯化锌的混合物于160℃下加热3小时。冷却后，将反应混合物于Et2O和稀HCl之间配分，有机相用H2O和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，蒸除溶剂，得到粗产物。通过将所述粗产物溶于CH2Cl2中并将所述溶液经过一硅胶层，除去高极性杂质，再次除去溶剂，得到22.7g褐色油状4和5溴代化合物的1∶1混合物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):2.8(t,1H,ArCH2C),3.05(t,1H,ArCH2C),3.65(m,2H,OCH2C),6.9-7.5(m,4H,ArH),10.9(s,0.5H,NH),11.15(s,0.5H,NH).C．5-溴-1-乙基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸甲酯
在无水条件下，将所述β-吲哚乙醇混合物(22.6g,94.1mmol，如步骤B所述制备)和3-甲氧基-2-戊烯酸甲酯(13.5g,94.1mmol)的200ml无水CH2Cl2溶液经注射器滴加三氟化硼醚合物(13.35g,94.1mmol)处理。溶液于环境温度下搅拌2小时，然后用饱和NaHCO3和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)后，将有机相经过一硅胶层，滤饼再用CH2Cl2洗涤，将合并的有机层蒸发，得到23g区域异构体混合物产物。经闪式色谱法(硅胶，甲苯-EtOAc 9∶1)分离标题化合物，得到1.4g标题化合物，m.p.118-119℃。将回收的混合产物于Et2O和石油醚中重结晶并用纯产物接种，另外得到3.6g产物。元素分析：C16H18BrNO3计算值：  C,54.56；H,5.15；N,3.98.实测值：  C,54.34；H,5.07；N,3.98.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ0.615(t,3H,CCH3),1.95(q,2H,CCH2CH3),2.76(d,1H,CCH2CO),2.96(m,3H,CCH2),3.32(s,3H,OCH3),3.9(m,2H,CCH2O),6.93(t,1H,ArH),7.11(d,1H,ArH),7.32(d,1H,ArH),11.148(s,1H,NH).MS(m/z,EI):351/353(M)-,322/324(M-C2H5)-,278/280(b.p.,M-CH2COOH)-.D．5-溴-1-乙基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸甲酯
将所述酯(0.352g,1.0mmol，如步骤C所述制备)的10ml CH3CN-H2O(9∶1 v/v)溶液滴加到搅拌下的TEMPO-BF4的10ml CH3CN-H2O(9∶1v/v)溶液中。继续搅拌3小时，将反应混合物真空浓缩，残余物于Et2O和H2O之间配分。有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，除去溶剂，得到一黄色油状物，将其经闪式色谱(硅胶，己烷-EtOAc 2∶1)纯化，得到0.11g灰白色固体状产物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):0.817(t,3H,CCH2CH3),1.98(m,1H,CCH2CH3),2.16(m,1H,CCH2CH3),2.93(d,1H,CCH2CO),3.19(d,2H,CCH2CO),3.529(s,3H,OCH3),4.23(q,2H,CCH2O),7.15(t,1H,ArH),7.41(d,1H,ArH),7.49(d,1H,ArH),12.36(s,1H,NH).MS(m/z,EI):365/367(M)-,336/338(M-C2H5)+,276/278(b.p.,M-CH2COOCH3)+.E．(5-溴-1-乙基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基)乙酸0.33 EtOAc+0.16 Et2O
将所述酯(0.10g,0.27mmol，如步骤D所述制备)的3ml乙醇和1ml1N NaOH溶液于环境温度下搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物于Et2O和H2O之间配分，分离水相并用1N HCl酸化。混合物用Et2O萃取，有机相用Na2SO4干燥并除去溶剂，得到粗产物，将其于Et2O中重结晶，得到所述标题化合物(0.04g,44％，白色固体)。元素分析：C15H14BrNO4+0.33EtOAc+0.16Et2O计算值：  C,51.82；H,4.68；N,3.56.实测值：  C,51.88；H,4.65；N,3.47.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):0.821(t,3H,CCH2CH3),2.00(m,1H,CCH2CH3),2.15(m,1H,CCH2CH3),2.82(d,1H,CCH2CO),3.08(d,2H,CCH2CO),4.235(q,2H,CCH2O),7.14(t,1H,ArH),7.40(d,1H,ArH),7.48(d,1H,ArH),12.25(s,1H,COOH),12.357(s,1H,NH).MS(m/z,EI):351/353(M-),322/324,306/308.
                         实施例7
5-氰基-1-乙基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸A．5-氰基-1-乙基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸甲酯
于氮气氛下，将实施例6所述化合物(0.409g,1.26mmol)和氰化铜(I)(0.202g,2.27mmol)的10ml N-甲基-2-吡咯烷酮溶液于170℃下加热5小时。冷却后，反应混合物于EtOAc和H2O之间配分，将混合物真空过滤，以除去黑色固体。分层，有机相用H2O和盐水洗涤两次。干燥(Na2SO4)后，蒸除溶剂，得到0.50g粗固体产物，将其经闪式色谱(硅胶，己烷-EtOAc 2∶1)纯化，得到0.145g所述标题化合物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):0.642(t,3H,CCH3),1.958(q,2H,CCH2CH3),2.78(d,1H,CCH2CO),2.86(m,2H,CCH2),2.99(d,1H,CCH2CO),3.53(s,3H,OCH3),3.9(m,2H,CCH2O),7.18(t,1H,ArH),7.44(d,1H,ArH),7.66(d,1H,ArH),11.482(s,1H,NH).MS[EI,m/z]:298(M+),269(M-C2H5)-,225(M-CH2CO2Me)-,195B．5-氰基-1-乙基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸甲酯
将所述酯(0.155g,0.52mmol，如步骤A所述制备)的5ml CH3CN-H2O(9∶1 v/v)溶液滴加到搅拌下的TEMPO-BF4的5ml CH3CN-H2O(9∶1 v/v)溶液中。继续搅拌48小时，将反应混合物真空浓缩，残余物于Et2O和H2O之间配分。有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，除去溶剂，得到一黄色油状物，将其经闪式色谱(硅胶，己烷-EtOAc 2∶1)纯化，得到0.110g灰白色固体状产物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):0.837(t,3H,CCH3),1.97+2.17(m,2H,CCH2CH3),2.97(d,1H,CCH2CO),3.21(d,1H,CCH2CO),3.52(s,3H,OCH3),4.29(m,2H,COCH2O),7.40(t,1H,ArH),7.68(d,1H,ArH),7.83(d,1H,ArH),12.63(s,1H,NH).MS(EI,m/z):312(M)+,283(M-C2H5)-,239(M-CH2COOCH3)-.C．5-氰基-1-乙基-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸
将所述酯(0.11g,0.35mol，如步骤B所述制备)的3ml乙醇和0.5ml 1N NaOH溶液于环境温度下搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物于Et2O和H2O之间配分，分离水相并用1N HCl酸化。混合物用Et2O萃取，有机相用Na2SO4干燥并除去溶剂，得到油状粗产物。将其用Et2O研制，得到白色固体状所述标题化合物(0.061g,58％)。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):0.841(t,3H,CCH3),2.01(m,1H,CCH2CH3),2.16(m,1H,CCH2CH3),2.87(d,1H,CCH2CO),3.10(d,1H,CCH2CO),4.29(m,2H,COCH2O),7.39(t,1H,ArH),7.67(d,1H,ArH),7.83(d,1H,ArH),12.29(s,1H,NH),12.63(s,1H,COOH).MS[EI.m/z]:298(M+),269(M-C2H5)-,253(b.p).
                              实施例8
Figure A9719799400271
8-烯丙基-1-乙基-7-氟-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸A．8-烯丙基-1-乙基-7-氟-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸甲酯
将8-烯丙基-1-乙基-7-氟-1,3,9-三氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸(0.2g,0.63mmol,Hughes等人，J.Heterocycl.Chem.27,2151-2163(1990))的20ml CH3OH溶液通过分批加入10％三甲基甲硅烷基重氮甲烷溶液处理，直至呈浅黄色。除去溶剂，得到0.21g浅黄色油状产物。1H NMR(DMSO-d6,300MHz):0.6(t,3H,CCH2CH3),1.95(m,2H,CCH2CH3),2.6(m,2H,CCH2),2.78(d,1H,CCH2CO),2.95(d,2H,CCH2CO),3.5(s,3H,OCH3),3.6(d,2H,CH2CH=CH2),3.9(m,2H,CCH2O),5.0(m,2H,CH2CH=CH2),5.95(m,1H,CH2CH=CH2),6.8(m,1H,ArH)7.25(m,1H,ArH),10.61(s,1H,NH).B．8-烯丙基-1-乙基-7-氟-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸甲酯
将所述酯(0.21g,0.63mmol，如步骤A所述制备)的10ml CH3CN-H2O(9∶1 v/v)溶液滴加到搅拌下的TEMPO-BF4的10ml CH3CN-H2O(9∶1v/v)溶液中。继续搅拌2小时，将反应混合物真空浓缩，残余物于Et2O和H2O之间配分。有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，除去溶剂，得到一黄色油状物，将其经闪式色谱(硅胶，己烷-EtOAc 2∶1)纯化，得到0.18g灰白色固体状产物。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):0.808(t,3H,CCH2CH3),1.96(m,1H,CCH2CH3),2.23(m,1H,CCH2CH3),2.91(d,1H,CCH2CO),3.266(d,2H,CCH2CO),3.51(s,3H,OCH3),3.66(d,2H,CH2CH=CH2),4.25(q,2H,CCH2O),4.97(m,2H,CH2CH=CH2),5.98(m,1H,CH2CH=CH2),7.05(m,1H,ArH)7.78(m,1H,ArH),11.719(s,1H,NH).13C NMR(DMSO-d6,400MHz):188.959,169.335,158.6097,156.25,153.73,135.64,135.557,135.132,119.998,119.2099,119.1113,115.46,110.63...MS(EI,m/z):345(M)+,316(M-C2H5)-.272(b.p.,M-CH2COOCH3)+.C．8-烯丙基-1-乙基-7-氟-4-氧代-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-乙酸
将所述酯(0.19g,0.55mmol，如步骤B所述制备)的3ml乙醇和1ml1N NaOH溶液于环境温度下搅拌过夜。蒸除溶剂，残余物于Et2O和H2O之间配分，分离水相并用1N HCl酸化。混合物用Et2O萃取，有机相用Na2SO4干燥并除去溶剂，得到0.12g粗产物，将其于Et2O-己烷中重结晶，得到所述标题化合物(0.10g,55％,mp232-234℃，灰白色固体)。元素分析：C18H18FNO4计算值：  C,65.25；H,5.48；N,4.23.实测值：  C,64.97；H,5.45；N,4.15.1H NMR(DMSO-d6,400MHz):0.809(t,3H,CCH2CH3),1.99(m,1H,CCH2CH3),2.21(m,1H,CCH2CH3),2.79(d,1H,CCH2CO),3.17(d,2H,CCH2CO),3.66(d,2H,CH2CH=CH2),4.255(q,2H,CCH2O),4.97(m,2H,CH2CH=CH7),5.98(m,1H,CH2CH=CH2),7.05(m,1H,ArH),7.78(m,1H,ArH),11.708(s,1H,NH),12.208(s,1H,COOH).MS(EI,m/z):331(M)-,302(M-C2H5)-,272(M-CH2COOCH3)-.
                       实施例9
Figure A9719799400291
[1-乙基-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基)]乙酸
向1-乙基-1,2,3,4-四氢-咔唑-1-乙酸(Asselin等人，J.Med.Chem.19,787-792(1976),0.289g(1.12mmol))的甲醇(10ml)溶液中加入浓硫酸(0.29g)并将混合物于室温下搅拌过夜。除去甲醇并向残余物中加入水，加入1N NaOH，混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状酯，将其溶于9∶1四氢呋喃-水(3ml)并冷却至0℃。将2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(0.130g,0.574mmol)溶于四氢呋喃(1.1ml)并滴加到所述冷却的溶液中。2小时后，除去溶剂，残余物用乙酸乙酯处理，用1N NaOH洗涤数次，干燥(MgSO4)并浓缩，得到一油状物。经闪式色谱分离(用2％乙酸乙酯-二氯甲烷洗脱)，得到所述酯，用实施例5所述方法(LiOH,H2O/THF)将其水解成所述标题化合物，所得标题化合物为白色固体(0.077g),m.p.214-216℃。元素分析：C16H17NO3计算值：  C,70.83；H,6.32；N,5.16.实测值：  C,70.54；H,6.41；N,5.10.
                   实施例10
Figure A9719799400292
[1,8-二乙基-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基)]乙酸
按照实施例9所述方法，用0.490g(1.71mmol)1,8-二乙基-1,2,3,4-四氢-咔唑-1-乙酸(Asselin等人，J.Med.Chem.19,787-792(1976))制得所述标题化合物。所得标题化合物为白色粉末(0.197g),m.p.212-214℃。
元素分析：C18H21NO3
计算值：  C,72.22；H,7.07；N,4.68.
实测值：  C,72.29；H,7.03；N,4.61.
                    实施例11
Figure A9719799400301
[1-乙基-8-异丙基-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基)]乙酸
按照实施例9所述方法，用0.490g(1.71mmol)1,8-二乙基-1,2,3,4-四氢-咔唑-1-乙酸(Asselin等人，J.Med.Chem.19,787-792(1976))制得所述标题化合物。所得标题化合物为浅黄色固体(0.027g,55％)，熔点为240-242℃。
元素分析：C19H23NO3
计算值：  C,72.82；H,7.40；N,4.47.
实测值：  C,72.24；H,7.51；N,4.26.
                   实施例12
Figure A9719799400311
[1-乙基-5-氯-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基)]乙酸A．[1-乙基-5-氯-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基)]乙酸甲酯
将3-氯苯基肼(154mmol)和27.9g 1-乙基-2-氧代环己烷乙酸甲酯(Asselin等人，J.Med.Chem.19,787-792(1976),140.6mmol)的甲苯溶液回流43小时(Dean-Stark分水器)。除去溶剂，得到56.5g腙粗产物，通过在300ml含有17ml BF3醚合物的乙酸中回流1.5小时，使其环合。然后将反应混合物冷却并倾入750ml冰/水中，用3×200mlEt2O萃取。合并的乙醚萃取液依次用100ml H2O、2×115ml 0.5N HCl、2×100ml 2.5N NaOH(加入100ml H2O以分层)和115ml H2O洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，得到39.5g红色液体。用柱色谱分离(硅胶，用CH2Cl2洗脱)，得到5和7氯代酯异构体的1∶1混合物，经HPLC(己烷/乙酸乙酯梯度液)将其分离，得到纯的5-氯代酯，m.p.101-104℃(注意：所述7-氯代酯为液体)。B．[1-乙基-5-氯-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基)]乙酸0.4C4H8O2
按照实施例5所述方法，用0.76g(2.49mmol)1-[乙基-5-氯-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基)]乙酸甲酯制得所述标题化合物，为白色固体，202-205℃。
元素分析：C16H10CINO3·0.4C4H8O2
计算值：  C,61.99；H,5.68；N,4.11.
实测值：  C,62.19；H,5.76；N,3.90.
MS:(EI m/z)[M-]305/307
                        实施例13
(1-乙基-5,8-二氟-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸A．(1-乙基-5,8-二氟-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸甲酯
按照实施例12步骤A所述方法，用20.6g(0.104mol)1-乙基-2-氧代-环己烷乙酸甲酯[(Asselin等人，J.Med.Chem.19,787-792(1976)]和2,5-二氟苯基肼制得所述标题化合物，得到一结晶固体(7.35g,23％)，熔点为97-99℃。
元素分析：C17H19F2NO2
计算值：  C,66.44；H,6.23；N,4.56
实测值：  C,66.15；H,6.13；N,4.42B．(1-乙基-5,8-二氟-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸
按照实施例5所述方法，用0.200g(0.622mmol)步骤A所制备的酯制得所述标题化合物，所得标题化合物为白色粉末(0.095g,50％)，熔点为226-229℃。
元素分析：C16H15F2NO3
计算值：  C,62.54；H,4.92；N,4.56
实测值：  C,62.78；H,5.07；N,4.23
               实施例14
(7,8-二氟-1-乙基-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸
于室温氮气氛下，向搅拌下的(7,8-二氟-1-乙基-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸甲酯(按照实施例12步骤A所述方法，由2,3-二氟苯基肼制得，0.31g,1mmol)的5ml苯和5ml pH4缓冲液溶液中于1.5小时内滴加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(0.522g,2.3mmol)的苯(30ml)溶液。搅拌4小时后，TLC显示转化率达到～90％，混合物用水(25ml)、乙酸乙酯(50ml)和亚硫酸钠(10ml,10％溶液)稀释，将所得混合物搅拌～10分钟(直至脱色基本完成)并用1N NaOH溶液(20ml)稀释。反应混合物用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，蒸除溶剂，得到一浅褐色粉末。经闪式色谱法纯化(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到0.240g(72％)所述甲酯，将其水解(24小时，MeOH-1N NaOH)后，得到0.200g(90％)白色固体状所需产物，m.p.259-261℃。元素分析：C16H15NO3F2计算值：  C,62.54；H,4.92；N,4.56.实测值：  C,62.60；H,5.16；N,3.90.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.30(s,1H),12.20(s,1H),7.18-7.72(m,2H),2.75-3.05(dd,2H),2.2-2.6(m,4H),1.88(m,2H).IR(KBr,cm-1):3240,2950,1700,1660,1530,1465MS(EI m/z):307,278,248.
                     实施例15
Figure A9719799400331
(1-烯丙基-5,8-二氟-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸A．(1-烯丙基-5,8-二氟-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸甲酯
向1-烯丙基-2-氧代环己烷乙酸甲酯[用J.Med.Chem.19,787(1976)类似方法制得：19.68g,0.094mol]的甲苯(200ml)溶液中加入2,5-二氟苯基肼(15g,0.104mol)，将混合物回流24小时，同时在Dean-Stark分水器中收集水。除去甲苯，向残余物中加入冰醋酸(200ml)和三氟化硼醚合物(17.34g,0.122mol)。回流1小时后，将混合物倾入到冰(500ml)中并用乙醚萃取。合并的萃取液依次用水、0.5NHCl、0.5N NaOH和水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到一黑色油状物。将所述油状物经过一厚硅胶层(用5-15％乙醚-己烷洗脱)，得到8.58g(28％)橙色油状物，将其静置结晶，m.p.78-80℃。B．(1-烯丙基-5,8-二氟-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸甲酯
将TEMPO+BF4 -[Bobbitt,J.M.等人，Heterocycles 30:1131(1990)；0.760g,3.13mmol]的9∶1乙腈-水(20ml)溶液滴加到步骤A所制备酯(0.5g,1.56mmol)的9∶1乙腈-水(20ml)溶液中。反应于室温下搅拌2.5小时，然后除去溶剂。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取，干燥(MgSO4)并浓缩，得到一固体。所述固体用闪式色谱纯化(用95∶5二氯甲烷-乙酸乙酯洗脱)，得到一白色固体(0.450g,86％),m.p.179-181℃。
元素分析：C18H17F2NO3.
计算值：  C,64.86；H,5.14；N,4.20.
实测值：  C,64 55；H,4.98；N,4.08.C．(1-烯丙基-5,8-二氟-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸
向步骤B所制备酯(0.250g,0.075mmol)的四氢呋喃(6ml)溶液中加入1N氢氧化锂(3ml)并将混合物搅拌过夜。除去溶剂后，向残余物中加入水并用二氯甲烷萃取。将水层酸化(pH2)并收集所得固体，溶入乙酸乙酯中，干燥(MgSO4)并浓缩。残余物进行重结晶(乙酸乙酯-己烷)，得到0.120g(50％)白色固体，m.p.205-206℃。
元素分析：C17H15F2NO3
计算值：  C,63.95；H,4.74；N,4.39
实测值：  C,63.84；H,4.57；N,4.32
                   实施例16
(5,8-二氟-4-氧代-1-丙基-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸A．(5,8-二氟-1-丙基-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸甲酯
于Parr氢化器中，将实施例15步骤A所制备的酯(1.0g,3.13mmol)和10％钯/碳(0.050g)于甲醇(30ml)中的混合物在50psi下开始振荡2小时。除去催化剂并浓缩滤液，得到0.940g(94％)白色固体，m.p.104-106℃。B．(5,8-二氟-4-氧代-1-丙基-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸甲酯
按照实施例15步骤B所述方法，用0.855g(2.66mmol)步骤A所述酯制得所述标题化合物，为一白色固体(0.690g,77％)，熔点为205-207℃。
元素分析：C18H19F2NO3
计算值：  C,64.47；H,5.71；N,4.18.
实测值：  C,64.38；H,5.68；N,4.10.C．(5,8-二氟-4-氧代-1-丙基-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸
按照实施例15步骤C所述方法，用0.550g(1.64mmol)步骤B制备的酯制得所述标题化合物，得到一白色固体(0.271g,51％)，熔点为236-238℃。
元素分析：C17H17F2NO3
计算值：  C,63.55；H,5.33；N,4.36.
实测值：  C,63.34；H,5.25；N,4.28.
                     实施例17
Figure A9719799400361
(5,7-二氟-1-丙基-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸A．(5,7-二氟-1-丙基-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸甲酯
于室温下，将2,5-二氟苯基肼盐酸盐(10mmol)、2-丙基-2-(甲氧羰基)甲基环己酮(Asselin等人，J.Med.Chem.19,787-792(1976),11mmol)和乙酸钠(12mmol)的混合物于甲醇(50ml)中搅拌0.5-4小时，直至反应完成(TLC监测)。蒸除甲醇后，将残余物重新溶于乙酸乙酯(100ml)，用1N HCl(50ml)、pH7缓冲液(50ml)、盐水洗涤并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂，得到基本上纯的腙。将后者溶于冰醋酸(20ml)并在加入三氟化硼醚合物(10-12mmol)后迅速加热至回流。在回流状态下继续搅拌，直至腙完全消耗掉(通常为20-45分钟)。冷却后，混合物用饱和碳酸氢钠溶液(100ml)骤冷并用乙酸乙酯(2×100ml)萃取。合并的有机相用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，将蒸除乙酸乙酯后所得粗产物经闪式色谱纯化(2-10％EtOAc-己烷)并用于下一步骤。B．(5,7-二氟-1-丙基-4-氧代-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸
于室温氮气氛下，向搅拌下的(5,7-二氟-1-丙基-2,3,4,9-四氢-1H-(咔唑-1-基))乙酸甲酯(0.32g,1mmol)的5ml苯和5ml pH4缓冲液溶液中于1.5小时内滴加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(0.522g,2.3mmol)的苯(30ml)溶液。搅拌4小时后，TLC显示转化率达到～90％，混合物用水(25ml)、乙酸乙酯(50ml)和10％亚硫酸钠(10ml)稀释，将所得混合物搅拌～10分钟(直至脱色基本完成)并用1N NaOH溶液(20ml)稀释。反应混合物用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，随后蒸除溶剂，得到一浅褐色粉末。经闪式色谱法纯化(1∶1乙酸乙酯∶己烷)，得到0.210g(63％)所述甲酯。水解(24小时，MeOH-1N NaOH)，得到0.182g(90％)白色固体状所需产物，m.p.250-252℃。
元素分析：C17H17NO3F2
计算值：  C,62.54；H,4.92；N,4.56.
实测值：  C,62.15；H,5.10；N,4.24.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.2(s,1H),12.1(s,1H),6.8-7.1(m,2H),
2.6-2.9(dd,2H),2.0-2.3(m,2H),0.84(t,3H).
IR(KBr,cm-1)；3250,2950,1700,1630,1450
MS[(-)FAB m/z]:320
                 实施例18[1,8-二乙基-4-羟基亚氨基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基]乙酸A．[1,8-二乙基-4-羟基亚氨基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基]乙酸甲酯
将实施例4步骤B所述酯(0.5g,1.6mmol)、羟胺盐酸盐(0.17g,2.4mmol)和25ml吡啶回流3.5小时。将反应混合物倾入水中，用CHCl3萃取。有机相用1.0N HCl、水、稀NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发，得到一固体粗产物，将其经过一硅胶和硅藻土层过滤纯化。分离得到0.33g固体状所述产物，m.p.188-190℃。
元素分析：C18H22N2O4
计算值：  C,65.44；H,6.71；N,8.48.
实测值：  C,65.59；H,6.80；N,8.27.B．[1,8-二乙基-4-羟基亚氨基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基]乙酸0.06乙酸乙酯
将步骤A所述产物(0.182g,0.55mmol)、K2CO3(0.1g,0.71mmol)和MeOH-H2O混合物(10ml-1ml)回流3小时。将反应混合物冷却至室温并除去甲醇。向反应混合物中加入10ml H2O，然后用1N HCl将其酸化。水相用EtOAc萃取，将其干燥(MgSO4)，蒸发并用己烷研制，得到一固体，m.p.165-168℃(分解)。
元素分析：C17H20N2O4·0.06EtOAc
计算值：  C,64.38；H,6.41；N,8.71.
实测值：  C,64.08；H,6.48；N,8.21.
                  实施例19
Figure A9719799400381
[1,8-二乙基-4-(甲磺酰基-亚肼基)-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基]乙酸钠盐A．[1,8-二乙基-4-(甲磺酰基-亚肼基)-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基]乙酸甲酯
向实施例4步骤B所述酯(0.5g,1.6mmol)中加入10ml MeOH、0.4ml 1N HCl和0.37ml H2O。将混合物搅拌1分钟，随后立即一次加入CH3SO2NHNH2。搅拌过夜后，蒸除MeOH并再加入水，水相用CH2Cl2萃取两次。将有机相浓缩，得到一固体粗产物，用CH2Cl2-EtOAc95-5作洗脱剂进行闪式色谱纯化，得到0.33g固体状所述产物，M.p.80-82℃。
MS(EI,m/z):407(M)+。B．[1,8-二乙基-4-(甲磺酰基-亚肼基)-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基]乙酸钠盐
按照实施例18步骤B所述方法，用0.2g(0.49mmol)步骤A所得酯制得所述标题化合物。用乙酸乙酯研制，得到固体状所述产物0.12g,m.p.187-190℃。
MS[(-)FAB m/z]:392(M)+。
                     实施例20
Figure A9719799400391
(1,8-二乙基-4-羟基亚氨基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸
按照实施例18所述方法，用实施例10所得酯制得所述标题化合物。所得标题化合物为白色固体，m.p.203-206℃。
元素分析：C18H22N2O3
计算值：  C,68.77；H,7.05；N,8.91.
实测值：  C,68.40；H,7.11；N,8.82.

Claims (11)

1．具有下式结构的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、三氟烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、其中每个烷基含有1-6个碳原子的单-或二-烷氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基；
R5是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、其中每个烷基基团含有1-6个碳原子的烷氧基烷基或者其中所述烷基含有1-6个碳原子和所述环烷基含有3-8个碳原子的烷基环烷基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的链烯基；
X是氧或亚甲基；
A是NZ；
Z是羟基、烷氧基、芳氧基、2-7个碳原子的羧基烷氧基、芳基氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基。
2．根据权利要求1的化合物或其药物上可接受的盐，其中R6是氢。
3．根据权利要求2的化合物或其药物上可接受的盐，其中R5是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的链烯基或者其中每个烷基基团含有1-6个碳原子的烷氧基烷基。
4．根据权利要求1的化合物，该化合物是[1,8-二乙基-4-羟基亚氨基-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基]乙酸或其药物上可接受的盐。
5．根据权利要求1的化合物，该化合物是[1,8-二乙基-4-(甲磺酰基亚肼基)-1,3,4,9-四氢-吡喃并[3,4-b]吲哚-1-基]乙酸钠盐。
6．根据权利要求1的化合物，该化合物是(1,8-二乙基-4-羟基亚氨基-2,3,4,9-四氢-1H-咔唑-1-基)乙酸或其药物上可接受的盐。
7．一种治疗需要治疗的哺乳动物关节炎疾病的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的具有下式结构的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐
Figure A9719799400031
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、三氟烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、其中每个烷基含有1-6个碳原子的单-或二-烷氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基；
R5是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、其中每个烷基基团含有1-6个碳原子的烷氧基烷基或者其中所述烷基含有1-6个碳原子和所述环烷基含有3-8个碳原子的烷基环烷基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的链烯基；
X是氧或亚甲基；
A是NZ；
Z是羟基、烷氧基、芳氧基、2-7个碳原子的羧基烷氧基、芳基氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基。
8．一种治疗需要治疗的哺乳动物结肠直肠癌的方法，该方法包括给所述哺乳动物施用有效量的具有下式结构的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐。
Figure A9719799400041
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、三氟烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、其中每个烷基含有1-6个碳原子的单-或二-烷氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基；
R5是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、其中每个烷基基团含有1-6个碳原子的烷氧基烷基或者其中所述烷基含有1-6个碳原子和所述环烷基含有3-8个碳原子的烷基环烷基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的链烯基；
X是氧或亚甲基；
A是NZ；
Z是羟基、烷氧基、芳氧基、2-7个碳原子的羧基烷氧基、芳基氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基。
9．一种治疗哺乳动物早老性痴呆的方法，该方法包括给所述患者施用有效量的具有下式结构的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐
Figure A9719799400042
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、三氟烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、其中每个烷基含有1-6个碳原子的单-或二-烷氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基；
R5是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、其中每个烷基基团含有1-6个碳原子的烷氧基烷基或者其中所述烷基含有1-6个碳原子和所述环烷基含有3-8个碳原子的烷基环烷基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的链烯基；
X是氧或亚甲基；
A是NZ；
Z是羟基、烷氧基、芳氧基、2-7个碳原子的羧基烷氧基、芳基氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基。
10．一种药物组合物，该组合物含有具有下式结构的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐
Figure A9719799400051
其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、三氟烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、其中每个烷基含有1-6个碳原子的单-或二-烷氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基；
R5是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、其中每个烷基基团含有1-6个碳原子的烷氧基烷基或者其中所述烷基含有1-6个碳原子和所述环烷基含有3-8个碳原子的烷基环烷基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的链烯基；
X是氧或亚甲基；
A是NZ；
Z是羟基、烷氧基、芳氧基、2-7个碳原子的羧基烷氧基、芳基氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基。
11．一种具有下式结构的式Ⅰ化合物或其药物上可接受的盐的制备方法其中
R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、2-7个碳原子的炔基、1-6个碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、三氟烷氧基、2-6个碳原子的链烷酰氧基、羟基、卤素、三氟甲基、氰基、氨基、其中每个烷基含有1-6个碳原子的单-或二-烷氨基、2-6个碳原子的烷酰氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基；
R5是氢、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的链烯基、其中每个烷基基团含有1-6个碳原子的烷氧基烷基或者其中所述烷基含有1-6个碳原子和所述环烷基含有3-8个碳原子的烷基环烷基；
R6是氢、1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的链烯基；
X是氧或亚甲基；
A是NZ；
Z是羟基、烷氧基、芳氧基、2-7个碳原子的羧基烷氧基、芳基氨基或1-6个碳原子的烷基磺酰氨基，
该方法包括
(a)将其中A是氧和R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上定义的式Ⅰ化合物或其盐与其中Z是如上定义的式H2NZ化合物反应，得到如上所述式Ⅰ化合物或其盐，其中A是NZ和R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上定义；或者
(b)将其中A、R1、R2、R3、R4、R5和X如上定义和R6是1-6个碳原子的烷基或2-7个碳原子的链烯基的上述式Ⅰ化合物进行水解，以得到上述式Ⅰ化合物或其盐，其中A、R1、R2、R3、R4、R5、R6和X如上定义和R6是氢。
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