JP2000515887A - Ｃｏｘ―２のピラノインドール系およびカルバゾール系阻害薬 - Google Patents

Ｃｏｘ―２のピラノインドール系およびカルバゾール系阻害薬

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コーフィールド，クレイグ・ユージーン
ファイリ，アメデオ・アーテュロ
カギアノ，トーマス・ジョゼフ
グリーンフィールド，アレキサンダー・アレクシー
クブラク，デニス・マイケル
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、関節炎障害、結腸直腸癌およびアルツハイマー病の治療に有用な、式(Ｉ)： ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アラルコキシ、トリフルオロアルコキシ、アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ、アルカンアミドまたはアルカンスルホンアミド；Ｒ5は、水素、アルキル、アルケニル、アルコキシアルキルまたはアルキルシクロアルキル；Ｒ6は、水素、アルキルまたはアルケニル；Ｘは、酸素または炭素；Ａは、酸素またはＮＺ；Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、炭素数２〜７のカルボキシアルキルオキシ、アリールアミノまたは炭素数１〜６のアルキルスルホニルアミノ］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＣＯＸ-２のピラノインドール系およびカルバゾール系阻害薬 発明の分野 本発明は、抗炎症性および抗癌性の医薬品の分野におけるものであり、特に炎 症および炎症関連障害（例えば、関節炎）を治療したり、結腸直腸癌を治療する ための化合物、組成物および方法に関する。 発明の背景 プロスタグタンジンは、いくつかの慢性ヒト疾患の病態生理学に関連すること が示されている。それらは、慢性関節リウマチおよび骨関節症などの関節炎疾患 における疼痛、浮腫および血管透過性の媒介物として関連する(ルイス(Lewis)お よびクレフト(Kreft)、イムノファーマコロジー・アンド・イムノトキシコロジ ー(Immunopharmacol．Immunotoxicol.),17,607-663(1995))。さらに、プロスタ グランジンは、結腸直腸癌の病態生理学に関連すると考えられている(マーカス( Marcus)、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(New Eng．J． Med.),333,656-657(1995))。かくして、プロスタグランジン合成を阻害する薬剤 は、これらの疾患を治療するのに有用でありうる。 従来、プロスタグランジンの生合成は、アラキドン酸に単一のシクロオキシゲ ナーゼ酵素が作用してプロスタグランジンＨ2を与えることによると考えられた( ベイン(Vane)ら、ボストグラデュエイト・メディスン・ジャーナル(Postgrad．M ed．J.),66(補遺4),S2-S17(1990)；ルイス(Lewis)およびクレフト(Kreft),イム ノファーマコロジー．アンド・イムノトキシコロジー(Immunopharmacol．Immuno toxicol.),17,607-663(1995))。この中間体は、その後、より遠位の酵素により プロスタグランジン類の様々なメンバーに変換される。シクロオキシゲナーゼ阻 害薬（ＮＳＡＩＤと呼ばれることが多い；非ステロイド系の抗炎症薬）の臨床上 の有用性は、関節炎障害において十分に確立されている(ブルックス(Brooks)ら 、ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディスン(New Eng．J．Med.),3 24,1716-1725(1991))；しかし、これらの化合物は、プロスタグランジンが胃腸 の働 きおよび腎血流を維持する上で重要であることから、胃腸における重大な副作用 を有する(ダヤニ(Dajani)ら、ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・フ ァーマコロジー(J．Physiol．Pharmacol.),46,3-16(1995)；ソマサンダラム(Som asundaram)ら、スカンジナビアン・ジャーナル・オブ・ガストロエンテロロジー (Scand．J．Gastroenterol.),30,289-299(1995))。シクロオキシゲナーゼ酵素は 単一であるという古い概念図式では、胃腸組織におけるプロスタグランジン合成 の阻害に対して、炎症組織におけるプロスタグランジン合成を選択的に阻害する ことは、組織特異性がない限り、ありえなかった。 最近、２つの異なるシクロオキシゲナーゼ酵素が存在するという発見から新し い概念図式が現れた。この概念図式によれば、炎症組織におけるプロスタグラン ジン合成の阻害を胃腸組織におけるプロスタグランジン合成の阻害から分離する 化合物が導かれる(ヘイラー(Hayllar)ら、ランセット(Lancet),346,521-522(199 5)；ルイス(Lewis)およびクレフト(Kreft),イムノファーマコロジー・アンド・ イムノトキシコロジー(Immunopharmacol．Immunotoxicol.),17,607-663(1995)) 。この新しい概念図式では、胃腸組織におけるプロスタグランジン合成の原因で ある構成性シクロオキシゲナーゼ酵素はＣＯＸ-１と名づけられ、炎症組織にお けるプロスタグランジン合成の原因である誘発性シクロオキシゲナーゼ酵素はＣ ＯＸ-２と名づけられる。いくつかのグループの報告によれば、ＮＳＡＩＤは、 選択的な阻害が可能となりうるように、ＣＯＸ-１およびＣＯＸ-２を阻害する能 力が異なる(オニール(O'Neill)ら、モレキュラー・ファーマコロジー(Molec．Ph armacol.),45,245-254(1994)；ラニュービル(Laneuville)ら、ジャーナル・オブ ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラピューティックス(J． Pharmacol．Exp．Ther.),271,927-934(1994)；ミッチェル(Mitchell)ら、プロシ ーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユー・エ ス・エイ(Proc．Natl．Acad．Sci．USA),90,11693-11697(1993))。選択的なＣＯ Ｘ-２阻害薬は、炎症疾患における臨床上の効力を有するだけでなく、胃腸にお ける毒性を欠いているであろうと期待される。この仮説を支持する動物モデルの 証拠が存在する(チャン(Chan)ら、ジャーナル・オブ・ファーマコ ロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラピューティックス(J．Pharmacol．E xp．Ther.),274,1531-1537(1995)；マスフェラー(Masferrer)ら、プロシーディ ングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユー・エス・エ イ(Proc．Natl．Acad．Sci．USA),91,3228-3232(1994)；ザイベルト(Seibert)ら 、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ ユー・エス・エイ(Proc．Natl．Acad．Sci．USA),91,12013-12017(1994))。さら に、このことは、ＣＯＸ-２の阻害について１０倍の選択性を有するＮＳＡＩＤ エトドラクの胃腸における向上した安全性の背後にある機構でありうる(グレイ ザー(Glaser)ら、ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur．J ．Pharmacol.),281,107-111(1995))。かくして、新規なＣＯＸ-２阻害薬は、胃 腸における副作用を低減する可能性のある抗関節炎治療の興味ある目標であると 考えられる。さらに、ＣＯＸ-２酵素は、結腸直腸癌において上方調節されるこ とが示されており、選択的なＣＯＸ-２阻害薬はこの疾患にも有用でありうる(サ ノ(Sano)ら、キャンサー・リサーチ(Cancer Res.),55,3785-3789(1995))。さら に、インドメタシンは、胃腸における有害な副作用を有する比較的に非選択的な ＣＯＸ-２阻害薬であるが、アルツハイマー病の治療に有用であることが示され ている(ロジャーズ(Rogers)ら、ニューロロジー(Neurology),43,1609-1611(1993 ))。このことは、選択的なＣＯＸ-２阻害薬がアルツハイマー病の治療に有用で あるだけでなく、胃腸における副作用をほとんど有しないより安全な治療をもた らすことを示唆している。 ハンバー(Humber)らは、１,３,４,９-テトラヒドロピラノ[３,４-ｂ]インドー ル、すなわちエトドラクの４-オキソ類似体の１０段階合成を報告している(ジャ ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.),31,1712-1719(198 8)；米国特許第4,686,213号)。４-オキソ代謝産物は、プロスタグランジン合成 を阻害するのに活性であり、経口的なインビボ抗炎症活性を有していた。本発明 では、米国特許第4,686,213号の限定範囲に属しない、この化合物の新規な類似 体を報告するだけでなく、この代謝産物および従来公知ではない４-イミノ類似 体を製造する改善された４段階合成法ならびにＣＯＸ-２酵素に対するそれ らの活性を詳細に報告する。 発明の説明 本発明によれば、下記式Ｉまたはその医薬上許容される塩で示される抗関節炎 薬、抗癌薬および抗アルツハイマー薬として有用なＣＯＸ-２阻害薬が提供され る。 ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、 炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のアルコ キシ、炭素数７〜１２のアラルコキシ、トリフルオロアルコキシ、炭素数２〜６ のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ ノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)、 炭素数２〜６のアルキルアミドまたは炭素数１〜６のアルキルスルホンアミド； Ｒ5は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数2〜７のアルケニル、アルコキ シアルキル（ここで、各アルキル部分は炭素数１〜６）またはアルキルシクロア ルキル(ここで、アルキル部分は炭素数１〜６、シクルロアルキル部分は炭素数 ３〜８)； Ｒ6は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のアルケニル； Ｘは、酸素または炭素； Ａは、酸素またはＮＺ； Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、炭素数２〜７のカルボキ シアルキルオキシ、アリールアミノまたは炭素数１〜６のアルキルスルホニルア ミノ］ 本発明は、Ｃ-１アルカン酸のＲ-およびＳ-立体異性体の両方だけだなく、こ れらのＲ-およびＳ-立体異性体の混合物を提供する。本願を通じて、本発明の生 成物の名称は、Ｃ-１アルカン酸の絶対配置が明示されていない場合には、Ｒ-お よびＳ-エナンチオマーの両方ならびにこれら２つの混合物を包含することを意 図する。アルキル、アルケニルおよびアルキニルという用語は、直鎖および分枝 鎖の両方を包含する。ハロという用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包 含する。 アリール部分は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数７〜１０のア リールアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、ハロゲン、ニトロ、炭素 数２〜７のカルボアルコキシ、-ＣＦ3、-ＯＣＦ3、-ＯＣＨ2ＣＦ3、アミノ、各 アルキル基あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、炭素数２〜１２のアルコキ シアルキル、炭素数１〜６のアルキルチオ、ＳＯ3Ｈ、ＰＯ3ＨおよびＣＯ2Ｈな どの１個または複数個の置換基で一置換、二置換または三置換されていてもよい フェニル基であることが好ましい。 本発明の好ましい化合物としては、Ｒ6が水素であるもの；Ｒ6が水素、Ｒ5が 炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、またはアルコキシアルキ ル（各アルキル部分は炭素数１〜６）であるもの；Ｒ6が水素、Ｒ5が炭素数１〜 ６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、またはアルコキシアルキル(各アル キル部分は炭素数１〜６)、Ａが酸素であるもの；ならびに、Ｒ6が水素、Ｒ5が 炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、またはアルコキシアルキ ル(各アルキル部分は炭素数１〜６)、ＸがＣＨ2または酸素、ＡがＮＺ（ここで 、ＺはＯＨまたはＮＨＳＯ2アルキル(各アルキル部分は炭素数１〜６)）である ものが挙げられる。 医薬上許容される塩としては、有機酸および無機酸（例えば、酢酸、乳酸、ク エン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リ ンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエン スルホン酸および同様に公知の許容される酸であるが、これらに限定されない） から誘導されるものが挙げられる。カルボキシラート塩（好ましくは、アルカリ 金属塩(例えば、ナトリウム塩またはリチウム塩)）は、カルボン酸（ここで、 Ｒ6は水素）の塩として製造してもよい。 上記の式Ｉ（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸは上記と同 意義）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は、以下の方法で製 造すればよい。すなわち、 (ａ)式II： （ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸは上記と同意義）で示される 化合物またはその塩を酸化して、上記の式Ｉ（ここで、Ａは酸素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3 、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸは上記と同意義）で示される化合物を得るか、あるい は、 (ｂ)式Ｉ（ここで、Ａは酸素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸは上記 と同意義）で示される化合物またはその塩を、式Ｈ2ＮＺ（ここで、Ｚは上記と 同意義）で示される化合物と反応させて、上記の式Ｉ（ここで、ＡはＮＺ、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸは上記と同意義）で示される化合物または その塩を得るか、あるいは、 (ｂ)上記の式Ｉ（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは上記と同 意義、Ｒ6は炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数2〜７のアルケニル）で示され る化合物を加水分解して、上記の式Ｉ（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ6およびＸは上記と同意義、Ｒ6は水素）で示される化合物またはその塩を得 ること、からなる製造方法。 さらに、本発明の化合物は、その塩（または本発明の化合物に変換しうるよう な塩）に変換してもよい。このような変換は、適当な酸または塩基の添加により 実施すればよい。 本発明の４-オキソ-１,２,３,４-テトラヒドロ-４Ｈ-カルバゾール-１-アルカ ン酸は、便宜的には、対応するカルバゾール（適当なシクロヘキサノンを適当に 置換されたフェニルヒドラゾンでフィッシャー(Fischer)インドール化すること により製造）を２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン（ＤＤＱ） またはテトラフルオロホウ酸２,２,６,６-テトラメチル-ピペリジン-１-オキソ ニウム（ＴＥＭＰＯ ＢＦ4）のいずれかで酸化することにより製造することがで きる。関連する４-イミノ化合物は、好ましくは、４-オキソエステルを適当に置 換されたアミンと反応させた後、エステル部分を加水分解することにより製造す ることができる(スキーム１)。出発物質または中間体は、市販品を利用するか、 あるいは、文献記載の標準的な方法で製造することができる。 スキーム１ ４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-アルカ ン酸は、対応する１,３,４,９-テトラヒドロピラノ[３,４-ｂ]インドール（適当 に置換したトリプトホールをアルコキシエノールエーテルで環化することにより 製造）を２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン（ＤＤＱ）または テトラフルオロホウ酸２,２,６,６-テトラメチル-ピペリジン-１-オキソニウム （ＴＥＭＰＯ ＢＦ4）のいずれかで酸化することにより製造することができる。 関連する４-イミノ類似体は、好ましくは、４-オキソエステルを様々な置換アミ ンと反応させた後、エステル部分を加水分解することにより製造することができ る(スキーム２)。 スキーム２ さらに、他の官能基化した類似体は、スキーム３（Ｒ1＝Ｂｒ）に示すような ブロモ置換基の置換により製造すればよい。 スキーム３ 本発明の化合物は、炎症および結腸直腸癌における高レベルのプロスタグラン ジン産生の原因であると考えられているＣＯＸ-２酵素を阻害する(表１〜３)。 ＣＯＸ-１酵素の阻害に対するＣＯＸ-２酵素の選択的な阻害は、胃腸における毒 性を有しない抗炎症効果をもたらすことが示されている(チャン(Chan)ら、ジャ ーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・テラピューテ ィックス(J．Pharmacol．Exp．Ther.),274,1531-1537(1995)；マスフェラー(Mas ferrer)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイ エンシズ・ユー・エス・エイ(Proc．Natl．Acad．Sci．USA),91,3228-3232(1994 )；ザイベルト(Seibert)ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ ー・オブ・サイエンシズ・ユー・エス・エイ(Proc．Natl．Acad．Sci．USA),91, 12013-12017(1994))。それゆえ、本発明の化合物は、慢性関節リウマチなどの炎 症疾患の治療に有用である。さらに、ＣＯＸ-２酵素を選択的に阻害する化合物 は、安全性が高いことが期待される。 本発明の化合物をＣＯＸ-２およびＣＯＸ-１の阻害について評価した。ヒトＣ ＯＸ-１およびＣＯＸ-２ ｃＤＮＡを、各々、未処理およびＬＰＳ処理したヒト 単核白血球から、公表されているｒｈＣＯＸ-１およびｒｈＣＯＸ-２配列（ジョ ーンズ(Jones)ら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J．Biol ．Chem.),268,9049(1993)）に基づくオリゴヌクレオチドプライマーを用いるＲ Ｔ-ＰＣＲによりクローン化した。次いで、これらのｃＤＮＡをＳｆ９またはＣ ＨＯ細胞のいずれかにトランスフェクトし、引き続いて、グレイザーら（ヨーロ ピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Eur．J．Pharmacol.),281,107-1 11(1995)）により報告されているように、ミクロソーム調製物に変換した。これ らのミクロソーム・ヒト組換え酵素を、０.５ｍＭフェノールを含有する緩衝液 （１００ｍＭトリス、ｐＨ７.８、３７℃）で希釈した(全容量９６４μｌ)。こ れらの酵素調製物を賦形剤（ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯ中の化合物と共に（最終 アッセイでは１％ＤＭＳＯ）３７℃で３０分間プレインキュベートした。３０μ Ｍアラキドン酸（ナトリウム塩）との反応の開始１分前に過剰のヘマチン（最終 ヘマチン１.２５μＭ）を加えた。最終アッセイ容量は、１.０ｍｌ（１００ｍＭ トリス(ｐＨ７.８)、０.５ｍＭフェノール、１.２５μＭヘマチンおよび３０μ Ｍアラキドン酸、３７℃）であった。 上記の反応物を３５秒間インキュベートし(時系列的な研究により求めた最大 レベルのＰＧＨ2蓄積)、０.１Ｎ ＨＣｌ中におけるＳｎＣｌ2（１ｍｇ/ｍｌ）を ５０〜６０μｌ加えることにより反応を終結させた。ＰＧＨ2は、この反応によ り、定量的にＰＧＦ2aに変換される(全変換効率５０％)。各チューブのｐＨは１ Ｎ ＮａＯＨでｐＨ３.０〜３.５に調節し、１.５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出す る(各抽出あたりの効率７５〜９０％)。合わせた酢酸エチル層を窒素ガス（Ｎ2 ）下で乾燥させ、ＥＩＡ緩衝液（２.０ｍｌ）に再び溶解し、ＰＧＦ2aをＥＩＡ で定量した。 上記の段落に記載した標準的な薬理学的試験法の結果は、以下のとおりであっ た。 表１ ４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドールに よるｒｈＣＯＸ-１およびｒｈＣＯＸ-２の阻害 表２ ４-オキソ-１,２,３,４-テトラヒドロ-４Ｈ-カルバゾールによるｒｈＣ ＯＸ−１およびｒｈＣＯＸ-２の阻害 表３ ４-イミノ-１,２,３,４-テトラヒドロ-４Ｈ-カルバゾールおよび１,３, ４,９-テトラヒドロピラノ[３,４-ｂ]インドールによるｒｈＣＯＸ-１およびｒ ｈＣＯＸ-２の阻害 上記の表に示す結果に基いて、本発明の化合物は、ヒトＣＯＸ-２イソ酵素の 高い阻害を示し、それゆえ、炎症および炎症関連障害の治療に、抗癌剤として、 ならびに、高レベルのプロスタグランジンを産生するＣＯＸ-２酵素の役割が予 想されている他の疾患状態の治療に有用である。特に、本発明の化合物は、関節 炎障害(例えば、慢性関節リウマチ)、アルツハイマー病および結腸直腸癌を治療 するのに有用である。 本発明の請求の範囲における例のいくつかは、さらに、ヒトＣＯＸ-２イソ酵 素の阻害に対する高い選択性をも示しており、胃腸における安全性が高いことが 期待され、それゆえ患者の服薬を容易にする。 本発明の化合物は、そのまま経口的または非経口的に投与するか、あるいは従 来の医薬用担体と組み合わせて投与すればよい。適用可能な固形担体としては、 香味剤、滑沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮助剤、結合剤ま たは錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ以上の物質あるいはカプセル 化材料を挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕された固体であ り、やはり細かく粉砕された有効成分と混合されている。錠剤の場合、有効成分 は、必要な圧縮特性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状および寸 法に圧縮成形される。散剤および錠剤は、好ましくは、９９％までの有効成分を 含有する。適当な固形担体としては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸 マグネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セル ロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニ ルピロリドン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられる。 液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤およびエリキシル剤を製造する のに用いればよい。本発明の有効成分は、水、有機溶剤、両方の混合物または医 薬上許容される油脂などの医薬上許容される液状担体に溶解または懸濁すること ができる。液状担体は、可溶化剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤 、懸濁化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定剤または浸透圧調節剤などの他 の適当な医薬用添加物を含有することができる。経口および非経口投与用の液状 担体の適当な例としては、水(特に上記のような添加物（例えば、セルロース誘 導体、好ましくはカルボキシメチルセルロースナトリウム）を含有する)、アル コール（一価アルコールおよび多価アルコール（例えば、グリコール）を含む） およびその誘導体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）が挙げら れる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプ ロピルなどの油状エステルとすることもできる。滅菌液状担体は、非経口投与用 の無菌液状組成物に用いられる。 無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組成物は、例えば、筋肉内、腹膜内ま たは皮下への注射により利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与するこ ともできる。経口投与は、液状または固形のいずれの組成物形態であってもよい 。 上記の医薬組成物は、単位剤形（例えば、錠剤またはカプセル剤）であること が好ましい。かかる剤形では、上記の組成物は、適当量の有効成分を含有する単 位投与量に細分される。単位剤形は、包装された組成物（例えば、分包散剤、バ イアル、アンプル、充填済シリンジまたは液体含有薬袋）とすることができる。 単位剤形は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とすることができるし、あ るいは、かかる組成物を適当数の包装形態とすることもできる。 投与される治療上活性な化合物の量、ならびに、本発明の化合物および／また は組成物で特定の関節炎障害または結腸直腸癌を治療する投与計画は、患者の体 重、年齢、性別、健康状態や、疾患の重篤度、投与の経路および頻度、ならびに 、採用した特定の化合物を含めて、様々な因子に依存し、かくして幅広く変化す る。上記の医薬組成物は、有効成分を０.１〜２０００ｍｇ、好ましくは０.５〜 ５００ｍｇ、最も好ましくは１〜１００ｍｇの範囲内で含有しうる。活性化合物 の計画的な一日量は、体重１ｋｇあたり０.０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。一 日量は、１日あたり１〜４回にわけて投与することができる。 以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の製造を例示するものである。 実施例１ ( １-エチル-４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ- ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル)-酢酸 ２０ｍｌのジクロロメタン-メタノール混合物（９：１）中における１-エチル -１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル)-酢酸メチル エステル（デメルソン(Demerson)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス トリー(J．Med．Chem.),18,189-191(1975)、０.２７１ｇ、１ミリモル）の窒素 下、室温の攪拌溶液に、２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン（ ０.５ｇ、２.２ミリモル）を加えた。３０分間の攪拌後、ＴＬＣが約９０％の 変換を示したとき、この混合物を水（２５ｍｌ）、酢酸エチル（５０ｍｌ）およ び亜硫酸ナトリウム（１０ｍｌの１０％溶液）で希釈した。得られた混合物を（ 実質的に脱色するまで）約１０分間攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）で 希釈した。酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した後、溶媒をエバポレートして 、淡褐色の粉末を得た。フラッシュクロマトグラフィー（４５：５５の酢酸エチ ル：ヘキサン）で精製して、０.２ｇ（７０％）のメチルエステルを得た。これ を加水分解して(４８時間、ＭｅＯＨ／２.５ＮＮａＯＨ)、０.１８１ｇ（９５％ ）の所望生成物を固形物として得た。融点２３５〜２３8℃。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ15ＮＯ4として) 計算値：Ｃ，６５.９３；Ｈ，５.５３；Ｎ，５.１３ 実測値：Ｃ，６４.８１；Ｈ，５.６６；Ｎ，４.８５ 1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)：δ１２.２４(ｓ，１Ｈ)，１２.０４( ｓ，１Ｈ)，７.２-８.１(ｍ，４Ｈ)，４.２-４.３２(ｄｄ，２Ｈ)，２.８-３.１ (ｄｄ，２Ｈ)，１.９-２.２(ｍ，２Ｈ)，０.８３(ｔ，３Ｈ) ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３４２０，２９６０，１７２０，１６２０，１４７０ ＭＳ[(−)ＦＡＢｍ/ｚ]：(Ｍ-Ｈ)-２７２ 実施例２ ( １-プロピル-４-オキソ-１,３,４,9-テトラヒドロ- ピラノ[３-４-ｂ]インドール-１-イル)-酢酸 表題化合物は、実施例１の方法を用いて、１-プロピル-１,３,４,９-テトラヒ ドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル)-酢酸メチルエステル（デメルソン( Demerson)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.) ， 18,189-191(1975)、０.２８６ｇ、１ミリモル）から製造した。フラッシュクロ マトグラフィー（４５：５５の酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、０.２２６ ｇ（７５％）のメチルエステルを得た。これを加水分解（４８時間、ＭｅＯＨ- ２.５Ｎ ＮａＯＨ）して、０.２０５ｇ（９５％）の所望生成物を固形物として 得た。融点２０６〜２０８℃。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ17ＮＯ4として） 計算値：Ｃ，６６.８９；Ｈ，５.９６；Ｎ，４.８７ 実測値：Ｃ，６６.７４；Ｈ，５.９５；Ｎ，４.７３ 1 ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)：δ１２.２２(ｓ，１Ｈ)，１２.０２(ｓ ，１Ｈ)，７.１-８.０(ｍ，４Ｈ)，４.２-４.４(ｄｄ，２Ｈ)，２.８-３.１(ｄ ｄ，２Ｈ)，１.９-２.２(ｍ，２Ｈ)，１.１-１.４(ｍ，２Ｈ)，０.８５(ｔ,３Ｈ ) ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３４００，２９５０，１７１０，１６２０，１４６０ ＭＳ[(−)ＦＡＢｍ/ｚ]：(Ｍ-Ｈ)-２８７ 実施例３ ( １-メトキシメチル-４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ- ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル)-酢酸 Ａ．( １-メトキシメチル-１,３,４,9-テトラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インド ール-１-イル)-酢酸 窒素下、室温で、磁気攪拌子を装備した５０ｍｌフラスコに入れたジクロロメ タン（１５ｍｌ、不活性雰囲気下）中におけるトリプトホール（０.８ｇ、５ミ リモル）および３,４-ジメトキシ-２-ブテン酸メチル（０.９６ｇ、６ミリモ ル）の攪拌溶液に、三フッ化ホウ素エーテラート（０.１５ｍｌ、１.２２ミリモ ル）を滴下した。反応終了後(約２時間、ＴＬＣでモニター)、この混合物を５０ ｍｌのジクロロメタンで希釈し、５０ｍｌのｐＨ７緩衝液でクエンチした。各層 を分離し、水層をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機画分を食塩水で洗浄 し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン： ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製して、１.１５ｇ（８０％）の無色結晶を得た。こ れを４０ｍＬのＭｅＯＨ：１Ｎ ＮａＯＨ（３：１）混合物中で加水分解した。 反応が終了した（２４時間、ＴＬＣでモニター）後、メタノールを真空下で除去 し、この混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、中性成分を酢酸エチル（２５ｍＬ× ２）で抽出した。水層を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、生成物を酢酸エチル（５０ｍ Ｌ×３）で抽出した。溶媒をエバポレートした後に得られた粗製の物質をジクロ ロメタンに再び溶解し、ヘキサンで沈殿させた。最終的に濾過して、乾燥後に、 １.０４ｇ（９５％）の所望生成物を固形物として得た。融点１３５〜１４０℃ 。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ17ＮＯ4として) 計算値:Ｃ，６５.４５；Ｈ，６.１８；Ｎ，５.０９ 実測値:Ｃ，６４.８４；Ｈ，６.２５；Ｎ，４.９７ 1 ＨＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)：δ１１.９７(ｓ，１Ｈ，ブロード)，１ ０.６２(ｓ，１Ｈ)，６.９-７.２(ｍ，４Ｈ)，３.９８(ｍ，２Ｈ)，３.６-３.８ (ｄｄ，２Ｈ)，３.３(ｓ，３Ｈ)，２.８(ｄｄ，２Ｈ) ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３３２０，２９００，１７００，１４５０ ＭＳ(ＥＩ ｍ/ｚ)：[Ｍ+]２７５，２４４，２３０ Ｂ．( １-メトキシメチル-４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３,４ -ｂ]インドール-１-イル)-酢酸 ５ｍｌのベンゼンおよび５ｍｌのｐＨ４緩衝液中における(１-メトキシメチル -１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル)-酢酸メチル エステル（０.２９ｇ、１ミリモル）の窒素下、室温の攪拌溶液に、ベンゼン（ ３０ｍｌ）中における２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン（１ .１３５ｇ、５ミリモル）の溶液を１.５時間かけて滴下した。８時間の攪拌 後、ＴＬＣが約９０％の変換を示したとき、この混合物を水(２５ｍｌ)、酢酸エ チル（５０ｍｌ）および亜硫酸ナトリウム（１０ｍｌの１０％溶液）で希釈した 。得られた混合物を約１０分間（実質的に脱色するまで）攪拌し、１Ｎ ＮａＯ Ｈ溶液（２０ｍｌ）で希釈した。酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽出した後、溶 媒をエバポレートして、淡褐色の粉末を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ ４５：５５の酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、０.１９５ｇ（６５％）のメ チルエステルを得た。これを加水分解して(２４時間、ＭｅＯＨ-１Ｎ ＮａＯＨ) 、０.１７０ｇ（９０％）の表題化合物を固形物として得た。融点１３５〜１４ ０℃。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ15ＮＯ5として) 計算値：Ｃ，６３.３６；Ｈ，５.６５；Ｎ，４.６２ 実測値：Ｃ，６１.６０；Ｈ，５.１６；Ｎ，４.７０ 1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)：δ１２.０(ｓ，１Ｈ)，７.１８-７.９ (ｍ，４Ｈ)，４.０-４.４(ｄｄ，２Ｈ)，３.７-３.９(ｄｄ，２Ｈ)，３.２６(ｓ ，２Ｈ)，２.８-３.２(ｄｄ，２Ｈ) ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３３６０，２９００，１７２０，１６４０，１４６０ ＭＳ(ＥＩ)：２８９，２４４ 実施例４ １,８-ジエチル-４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ- ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-酢酸 Ａ．１,８-ジエチル-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドール -１-酢酸メチルエステル １,８-ジエチル-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１- 酢酸(５.０ｇ、１７.４ミリモル)(デメルソン(Demerson)ら、ジャーナル・オブ ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.),19,391-395(1976))をＭｅＯＨ に溶解し、Ｈ2ＳＯ4（２.１２ｇ、２１.６ミリモル）を滴下した。一晩攪拌した 後、この混合物を濃縮し、沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、 表題化合物を４.６８ｇの固形物として得た。融点１３０〜１３２℃。 Ｂ．１,８-ジエチル-４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ] インドール-１-酢酸メチルエステル 工程Ａで製造したエステル（０.５ｇ、１.６６ミリモル）を５ｍｌの９０％Ｔ ＨＦ／水溶液に溶解し、これに２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキ ノン（０.７５ｇ、３.３ミリモル、予め５ｍｌのＴＨＦに溶解）を加えた。この 混合物を一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、５０ｍｌの酢酸エチルを加えた 。有機相を２.５ＮＮａＯＨ、蒸留水および食塩水で順次抽出した。有機層を分 離し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、エバポレートして、０.５６ｇの粗製油状物を得た 。この油状物を、ＣＨ2Ｃｌ2-ＥｔＯＡｃ（９８：２）を溶離液として用いるフ ラッシュクロマトグラフィーに付して、０.１５ｇの所望生成物を固形物として 得た。融点１８７〜１８９℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21ＮＯ4として) 計算値：Ｃ，６８.５５；Ｈ，６.７１；Ｎ，４.４４ 実測値：Ｃ，６８.５４；Ｈ，６.５５；Ｎ，４.４４ Ｃ．１,８-ジエチル-４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ] インドール-１-酢酸 工程Ｂで製造した生成物(１.２５ｇ、３.９ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3（３.５ｇ、 ２５.３ミリモル）および６０ｍｌのＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ（１：１）の溶液を３時間 還流した。メタノールをエバポレートし、水性残渣を、６Ｎ ＨＣｌを用いて、 ｐＨ１に酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を水で洗浄し、Ｍｇ ＳＯ4で乾燥させ、エバポレートして、粗製のガラス質を得た。これをＥｔＯＡ ｃ-ヘキサンから再結晶して、１.１ｇの表題化合物を固形物として得た。融点１ ９８〜２０１℃。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19ＮＯ4として) 計算値：Ｃ，６７.７６；Ｈ，６.３６；Ｎ，４.６５ 実測値：Ｃ，６７.３８；Ｈ，６.３３；Ｎ，４.５１ 実施例５ ( ５-クロロ-１-エチル-４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ- ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル)-酢酸 メタノール（３０ｍｌ）中における５-クロロ-１-エチル-１,３,４,９-テトラ ヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-酢酸（デメルソン(Demerson)ら、ジャ ーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.),19,391-395(1976) 、０.９９０ｇ、３.３７ミリモル）の溶液に濃ＨＣｌ（０．３２５ｇ）を加え、 この混合物を室温で一晩攪拌した。メタノールを除去し、残渣に水を加えた。１ Ｎ ＮａＯＨを加え、この混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出液をＭ ｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、ガム質の固形物を得た。これを酢酸エチル-ヘキ サと共に摩砕して、０.４２５ｇの固形物を得た。この固形物を９：１のテトラ ヒドロフラン-水（５ｍｌ）に溶解し、９：１のテトラヒドロフラン-水（５ｍｌ ）中におけるＴＥＭＰＯ+ＢＦ4 -（０.６６３ｇ、２.７２ミリモル）の溶液で処 理した。１時間攪拌した後、この混合物を濃縮して、残渣に水を加えた。この混 合物をエーテルで抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、油状物とした。フ ラッシュクロマトグラフィー（９５：５の塩化メチレン-酢酸で溶離）に付して 、０.２４０ｇの生成物を得た。１Ｎ ＬｉＯＨ（３ｍｌ）およびＴＨＦ（６ｍｌ ）で一晩処理することにより、これを加水分解した。溶媒を除去した後、残渣に 水を加え、これを塩化メチレンで抽出した。水層をｐＨ２に酸性化し、生じた 固形物を除去し、酢酸エチルに抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。固形 物を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、桃色の粉末（０．０９６ｇ）を得た 。融点２４０〜２４３℃。 元素分析の結果(Ｃ15Ｈ14ＣｌＮＯ4として) 計算値：Ｃ，５８.５５；Ｈ，４.５９；Ｎ，４.５５実測値：Ｃ，５８.２１；Ｈ，４.４４；Ｎ，４.４１ 実施例６ ( ５-ブロモ-１-エチル-４-オキソ-１,３,４,9-テトラヒドロ- ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル)−酢酸 Ａ．４-(３-ブロモフェニルヒドラゾノ)-１-ブタノール 無水条件下で、２００ｍｌの乾燥ＴＨＦ中における３-ブロモフェニルヒドラ ジン塩酸塩（２２.５ｇ、１００ミリモル）および２,３-ジヒドロフラン（７.５ ５ｍｌ、１００ミリモル）の溶液を周囲温度で３時間攪拌した。この反応混合物 をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分配した。有機相をＨ2Ｏおよび食塩水で洗浄した。Ｎ ａ2ＳＯ４で乾燥させた後、溶媒をエバポレートして、２５.６ｇの生成物を褐色 の油状物として得た。この生成物は、次の工程で用いるのに適した純度を有して いた。 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ)：δ１.６(ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ2 ＣＨ2)，２.２(ｍ，２Ｈ，ＣＨＣＨ2)，３.１５(ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＯＨ)，６.４ ５＋６.８(ｍ，２Ｈ，ビニルＨ＋ＡｒＨ)，７.０５(ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ)，７.２( ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ)，９.２５＋９.８５(ｓ，１Ｈ，ＮＨ) Ｂ．４-ブロモトリプトホールおよび５-ブロモトリプトホールの１：１混合物 窒素雰囲気下、２００ｍｌのエチレングリコール中における粗製のヒドラゾン （２５.４ｇ、９８.８ミリモル、工程Ａに記載したように製造）および塩化亜鉛 （２７.２ｇ、２００ミリモル）の混合物を１６０℃で３時間加熱した。冷却後 、この反応混合物をＥｔ2Ｏと希ＨＣｌとに分配した。有機相をＨ2Ｏおよび食塩 水で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒を除去して、粗生成物を得た。 この粗生成物をＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、この溶液をシリカゲルのパッドに通過させ ることにより、極性の高い不純物を除去した。溶媒を除去して、４-および５-ブ ロモ化合物の１：１混合物２２.７ｇを褐色の油状物として得た。 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6,３００ＭＨｚ)：δ２.８(ｔ，1Ｈ，ＡｒＣＨ2Ｃ)， ３.０５(ｔ，1Ｈ，ＡｒＣＨ2Ｃ)，３.６５(ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ2Ｃ)，６.９-７.５ (ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ)，１０.９(ｓ，０．５Ｈ，ＮＨ)，１１.１５(ｓ，０.５Ｈ， ＮＨ) Ｃ．５-ブロモ-１-エチル-1,３,４,9-テトラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インド ール-１-酢酸メチルエステル 無水条件下で、２００ｍｌの乾燥ＣＨ2Ｃｌ2中におけるトリプトホール混合物 （２２.６ｇ、９４.１ミリモル、工程Ｂに記載のように製造）および３-メトキ シ-２-ペンテン酸メチル（１３.５、９４．１ミリモル）の溶液を、三フッ化ホ ウ素エーテラート（１３.３５ｇ、９４.１ミリモル）をシリンジで滴下して処理 した。この溶液を周囲温度で２時間攪拌した後、飽和ＮａＨＣＯ3および食塩水 で洗浄した。Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた後、有機相をシリカゲルのパッドに通過さ せた。濾過物を追加のＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、合わせた有機層をエバポレートして 、２３ｇの生成物を位置異性体の混合物として得た。表題化合物をフラッシュク ロマトグラフィー（シリカゲル、トルエン-ＥｔＯＡｃ(９：１)）で単離して、 １.４ｇの表題化合物を得た。融点１１８〜１１９℃。回収した混合生成物をＥ ｔ2Ｏおよび石油エーテルから再結晶し、純粋な製品を種晶として植え付けるこ とにより、さらに３.６ｇの生成物を得た。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ18ＢｒＮＯ3として) 計算値：Ｃ，５４.５６；Ｈ，５.１５；Ｎ，３.９８ 実測値：Ｃ．５４.３４：Ｈ，５.０７：Ｎ，３.９８ 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6,４００ＭＨｚ)：δ０.６１５(ｔ，３Ｈ，ＣＣＨ3) ，１.９５(ｑ，２Ｈ，ＣＣＨ2ＣＨ3)，２.７６(ｄ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，２.９ ６(ｍ，３Ｈ，ＣＣＨ2)，３.３２(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)，３.９(ｍ，２Ｈ，ＣＣ Ｈ2Ｏ)，６.９３(ｔ，１Ｈ,ＡｒＨ)，７.１１(ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７.３２(ｄ ，１Ｈ，ＡｒＨ)，１１.１４８(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)ＭＳ(ｍ/ｚ，ＥＩ)：３５１/３５３(Ｍ)+，３２２/３２４(Ｍ-Ｃ2Ｈ5)+，２７ ８/２８０(ｂ.ｐ.，Ｍ-ＣＨ2ＣＯＯＨ)+ Ｄ．５-ブロモ-１-エチル-４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３, ４-ｂ]インドール-１-酢酸メチルエステル １０ｍｌのＣＨ3ＣＮ-Ｈ2Ｏ（９：１、ｖ/ｖ）中における上記エステル（０. ３５２ｇ、１.０ミリモル、工程Ｃに記載のように製造）の溶液を１０ｍＬのＣ Ｈ3ＣＮ-Ｈ2Ｏ（９：１、ｖ/ｖ）中におけるＴＥＭＰＯ-ＢＦ4の攪拌溶液に滴下 した。攪拌を３時間継続し、この反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔ2 ＯとＨ2Ｏとに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。 溶媒を除去して、黄色の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、ヘキサン-ＥｔＯＡｃ(２：１)）で精製して、０.１１ｇの生成物を オフホワイト色の固形物として得た。 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ)：δ０.８１７(ｔ，３Ｈ，ＣＣＨ2 ＣＨ3)，１.９８(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＨ3)，２.１６(ｍ，１Ｈ,ＣＣＨ2ＣＨ3) ，２.９３(ｄ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，３.１９(ｄ，２Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，３.５ ２９(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)，４.２３(ｑ，２Ｈ，ＣＣＨ2Ｏ)，７.１５(ｔ，１Ｈ ，ＡｒＨ)，７.４１（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７.４９(ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ)，１２. ３６(ｓ，１Ｈ，ＮＨ) ＭＳ(ｍ/ｚ，ＥＩ)：３６５/３６７(Ｍ)+，３３６/３３８(Ｍ-Ｃ2Ｈ5)+，２７ ６/２７８(ｂ.ｐ.，Ｍ-ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3)+ Ｅ．（５-ブロモ-１-エチル-４-オキソ-１,３,４,9-テトラヒドロ-ピラノ[３, ４-ｂ]インドール-１-イル)-酢酸・０.３３ＥｔＯＡｃ＋０.１６Ｅｔ2Ｏ ３ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ中における上記エステル （０.１０ｇ、０.２７ミリモル、工程Ｄに記載のように製造）の溶液を周囲温度 で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＥｔ2ＯとＨ2Ｏとに分配した。 水相を分離し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この混合物をＥｔ2Ｏで抽出した。有 機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、粗生成物を得た。これをＥｔ2 Ｏから再結晶して、表題化合物（０.０４ｇ、４４％、白色の固形物）を得た。元素分析の結果(Ｃ15Ｈ14ＢｒＮＯ4＋０.３３ＥｔＯＡｃ＋０.１６Ｅｔ2Ｏと して) 計算値：Ｃ，５１.８２；Ｈ，４.６８；Ｎ，３.５６ 実測値：Ｃ，５１.８８；Ｈ，４.６５；Ｎ，３.４７ 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6,４００ＭＨｚ)：δ０.８２１(ｔ，３Ｈ，ＣＣＨ2 ＣＨ3)，２.００(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＨ3)，２.１５(ｍ，１Ｈ,ＣＣＨ2ＣＨ3) ，２.８２(ｄ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，３.０８(ｄ，２Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，４.２ ３５(ｑ，２Ｈ，ＣＣＨ2Ｏ)，７.１４(ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７.４０(ｄ，１Ｈ， ＡｒＨ)，７.４８（ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ)，１２.２５(ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ)，１２ .３５７(ｓ，１Ｈ，ＮＨ) ＭＳ(ｍ/ｚ，ＥＩ)：３５１/３５３(Ｍ+)，３２２/３２４，３０６/３０８ 実施例７ ５-シアノ-１-エチル-４-オキソ-1,３,４,9-テトラヒドロ- ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-酢酸 Ａ．５-シアノ-１-エチル-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]イン ドール-１-酢酸メチルエステル 窒素雰囲気下、１０ｍｌのＮ-メチル-２-ピロリジノン中における実施例６の 化合物（０.４０９ｇ、１.２６ミリモル）およびシアン化銅(Ｉ)(０.２０２ｇ、 ２.２７ミリモル)の溶液を１７０℃で５時間加熱した。冷却後、この反応混合物 をＥｔＯＡｃとＨ2Ｏとに分配した。この混合物を真空濾過して、暗色の固形物 を除去した。各層を分離し、有機相をＨ2Ｏおよび食塩水で２回洗浄した。Ｎａ2 ＳＯ4で乾燥させた後、溶媒をエバポレートして、０.５０ｇの粗製固形物を得た 。これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン-ＥｔＯＡｃ(２ ：１)）で精製して、０.１４５ｇの表題化合物を得た。 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6,４００ＭＨｚ)：δ０.６４２(ｔ，３Ｈ，ＣＣＨ3) ，１.９５８(ｑ，２Ｈ，ＣＣＨ2ＣＨ3)，２.７８(ｄ，１Ｈ,ＣＣＨ2ＣＯ)，２. ８６(ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ2)，２.９９(ｄ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，３.５３(ｓ，３ Ｈ,ＯＣＨ3)，３.９(ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ2Ｏ)，７.１８(ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７. ４４(ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７.６６(ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ)，１１.４８２(ｓ，１Ｈ, ＮＨ) ＭＳ[ＥＩ，ｍ/ｚ]：２９８(Ｍ+)，２６９(Ｍ-Ｃ2Ｈ5)+，２２５(Ｍ-ＣＨ2Ｃ Ｏ2Ｍｅ)+，１９５ Ｂ．５-シアノ-１-エチル-４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３, ４-ｂ]インドール-１-酢酸メチルエステル ５ｍｌのＣＨ3ＣＮ-Ｈ2Ｏ（９：１、ｖ/ｖ）中における上記エステル（０.１ ５５ｇ、０.５２ミリモル、工程Ａに記載のように製造）の溶液を５ｍＬのＣＨ3 ＣＮ-Ｈ2Ｏ（９：１、ｖ/ｖ）中におけるＴＥＭＰＯ-ＢＦ4の攪拌溶液に滴下し た。攪拌を４８時間継続し、この反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔ2 ＯとＨ2Ｏとに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。 溶媒を除去して、黄色の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、ヘキサン-ＥｔＯＡｃ(２：１)）で精製して、０.１１０ｇの生成物 をオフホワイト色の固形物として得た。 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6,４００ＭＨｚ)：δ０.８３７(ｔ，３Ｈ，ＣＣＨ3) ，１.９７＋２.１７(ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ2ＣＨ3)，２.９７(ｄ，１Ｈ,ＣＣＨ2ＣＯ )，３.２１(ｄ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，３.５２(ｓ，３Ｈ，ＣＣＨ3)，４.２９( ｍ， ２Ｈ，ＣＯＣＨ2Ｏ)，７.４０(ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７.６８(ｄ，１Ｈ,ＡｒＨ) ，７.８３(ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ)，１２.６３(ｓ，１Ｈ，ＮＨ) ＭＳ(ＥＩ，ｍ/ｚ)：３１２(Ｍ)+，２８３(Ｍ-Ｃ2Ｈ5)+，２３９(Ｍ-ＣＨ2Ｃ ＯＯＣＨ3)+ Ｃ．５-シアノ-１-エチル-４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３, ４-ｂ]インドール-１-酢酸 ３ｍｌのエタノールおよび０.５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ中における上記エステ ル（０.１１ｇ、０.３５ミリモル、工程Ｂに記載のように製造）の溶液を周囲温 度で一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＥｔ2ＯとＨ2Ｏとに分配した 。水相を分離し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この混合物をＥｔ2Ｏで抽出した 。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、粗生成物を油状物として得 た。Ｅｔ2Ｏと共に摩砕して、表題化合物（０.０６１ｇ、５８％）を白色の固形 物として得た。 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6,４００ＭＨｚ)：δ０.８４１(ｔ，３Ｈ，ＣＣＨ3) ，２.０１(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＨ3)，２.１６(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＨ3)，２. ８７(ｄ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，３.１０(ｄ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，４.２９(ｍ ，２Ｈ，ＣＯＣＨ2Ｏ)，７.３９(ｔ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７.６７(ｄ，１Ｈ,ＡｒＨ )，７.８３(ｄ，１Ｈ，ＡｒＨ)，１２.２９(ｓ，１Ｈ，ＮＨ)，１２.６３(ｓ， １Ｈ，ＣＯＯＨ) ＭＳ[ＥＩ，ｍ/ｚ]：２９８(Ｍ+)，２６９(Ｍ-Ｃ2Ｈ5)+，２５３(ｂ.ｐ.) 実施例８ ８-アリル-１-エチル-７-フルオロ-４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ- ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-酢酸 Ａ．８-アリル-１-エチル-７-フルオロ-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラノ[３ ,４-ｂ]インドール-１-酢酸メチルエステル ２０ｍｌのＣＨ3ＯＨ中における８-アリル-１-エチル-７-フルオロ-１,３,９- トリヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-酢酸（０.２ｇ、０.６３ミリモル 、ヒューズ(Hughes)ら、ジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー (J．Heterocycl．Chem.),27,2151-2163(1990)）の溶液を、トリメチルシリルジ アゾメタンの１０％溶液で、わずかに黄色が残るまで、少しずつ処理した。溶媒 を除去して、０.２１ｇの生成物を淡黄色の油状物として得た。 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，３００ＭＨｚ)：δ０.６(ｔ,３Ｈ,ＣＣＨ2ＣＨ3) ，１.９５(ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ2ＣＨ3)，２.６(ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ2)，２.７８(ｄ ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，２.９５(ｄ，２Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，３.５(ｓ，３Ｈ，Ｏ ＣＨ3)，３.６(ｄ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)，３.９(ｍ，２Ｈ，ＣＣＨ2Ｏ)， ５.０(ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)，５.９５(ｍ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)， ６.８(ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７.２５(ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ)，１０.６１(ｓ，１Ｈ， ＮＨ) Ｂ．８-アリル-１-エチル-７-フルオロ-４-オキソ-１,３,４,９-テトラヒドロ -ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-酢酸メチルエステル １０ｍｌのＣＨ3ＣＮ-Ｈ2Ｏ（９：１、ｖ/ｖ）中における上記エステル（０. ２１ｇ、０.６３ミリモル、工程Ａに記載のように製造）の溶液を１０ｍｌのＣ Ｈ3ＣＮ-Ｈ2Ｏ（９：１、ｖ/ｖ）中におけるＴＥＭＰＯ-ＢＦ4の攪拌溶液に滴下 した。攪拌を２時間継続し、この反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をＥｔ2 ＯとＨ2Ｏとに分配した。有機相を食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。 溶媒を除去して、黄色の油状物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー（ シリカゲル、ヘキサン-EｔＯＡｃ(２：１)）で精製して、０.１８ｇの生成物を オフホワイト色の固形物として得た。 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6,４００ＭＨｚ)：δ０.８０８(ｔ，３Ｈ，ＯＣＨ2 ＣＨ3)，１.９６(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＨ3)，２.２３(ｍ，１Ｈ,ＣＣＨ2ＣＨ3) ，２.９１(ｄ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，３.２６６(ｄ，２Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，３. ５ １(ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ3)，３.６６(ｄ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)，４.２５(ｑ， ２Ｈ，ＣＣＨ2Ｏ)，４.９７(ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)，５.９８(ｍ，１Ｈ ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)，７.０５(ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７.７８(ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ )，１１.７１９(ｓ，１Ｈ，ＮＨ) 13 Ｃ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ)：δ１８８.９５９，１６９.３３ ５，１５８.６０９７，１５６.２５，１５３.７３，１３５.６４，１３５.５５ ７，１３５.１３２，１１９.９９８，１１９.２０９９，１１９.１１１３，１１ ５.４６，１１０.６３... ＭＳ(ＥＩ，ｍ/ｚ)：３４５(Ｍ)+，３１６(Ｍ-Ｃ2Ｈ5)+，２７２(ｂ.ｐ.，Ｍ- ＣＨ2ＣＯＯＣＨ3)+ Ｃ．８-アリル-１-エチル-７-フルオロ-４-オキソ-１，３，４，９-テトラヒ ドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-酢酸 ３ｍｌのエタノールおよび１ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ中における上記エステル（ ０.１９ｇ、０.５５ミリモル、工程Ｂに記載のように製造）の溶液を周囲温度で 一晩攪拌した。溶媒をエバポレートし、残渣をＥｔ2ＯとＨ2Ｏとに分配した。水 相を分離し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。この混合物をＥｔ2Ｏで抽出した。有機 相をＮａ2ＳＯ4で乾燥させ、溶媒を除去して、０.１２ｇの粗生成物を得た。こ れをＥｔ2Ｏ-ヘキサンから再結晶して、表題化合物（０.１０ｇ、５５％、融点 ２３２〜２３４℃、オフホワイト色の固形物）を得た。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ18ＦＮＯ4として) 計算値：Ｃ，６５.２５；Ｈ，５.４８；Ｎ，４.２３ 実測値：Ｃ，６４.９７；Ｈ，５.４５；Ｎ，４．１５ 1 Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ-ｄ6，４００ＭＨｚ)：δ０.８０９(ｔ，３Ｈ，ＣＣＨ2 ＣＨ3)，１.９９(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＨ3)，２.２１(ｍ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＨ3) ，２.７９(ｄ，１Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，３.１７(ｄ，２Ｈ，ＣＣＨ2ＣＯ)，３.６ ６(ｄ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)，４.２５５(ｑ，２Ｈ，ＣＣＨ2Ｏ)，４.９７( ｍ，２Ｈ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)，５.９８(ｍ，１Ｈ，ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ2)，７.０ ５(ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ)，７.７８(ｍ，１Ｈ，ＡｒＨ)，１１.７０８(ｓ，１Ｈ， ＮＨ)，１２.２０８(ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ) ＭＳ(ＥＩ，ｍ/ｚ)：３３１(Ｍ+)，３０２(Ｍ-Ｃ2Ｈ5)+，２７２(Ｍ-ＣＨ2Ｃ ＯＯＣＨ3)+ 実施例９ [ １-エチル-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-(カルバゾール-１-イル)]-酢酸 メタノール（１０ｍｌ）中における１-エチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-カ ルバゾール-１-酢酸（アセリン(Asselin)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル ・ケミストリー(J．Med．Chem.),19,787-792(1976)、０.２８６ｇ(１.１２ミリ モル)）の溶液に、濃硫酸（０.０２９ｇ）を加え、この混合物を室温で一晩攪拌 した。メタノールを除去し、残渣に水を加えた。１Ｎ ＮａＯＨを加え、この混 合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸エチル抽出液をＭｇＳＯ4で乾燥さ せ、濃縮して、油状のエステルとした。これを９：１のテトライドロフラン-水 （３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４- ベンゾキノン（０.１３０ｇ、０.５７４ミリモル）をテトラヒドロフラン（１. １ｍｌ）に溶解し、上記の冷却溶液に滴下した。２時間後、溶媒を除去し、残渣 を酢酸エチル中に取り、１Ｎ ＮａＯＨで数回洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃 縮して、油状物とした。フラッシュクロマトグラフィー（２％酢酸エチル-塩化 メチレンで溶離）に付して、エステルを得た。実施例５の方法（ＬｉＯＨ、Ｈ2 Ｏ／ＴＨＦ）を用いて、これを加水分解して、表題化合物を得た。表題化合物は 、白色の固形物（０.０７７ｇ）として得た。融点２１４〜２１６℃。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ17ＮＯ3として) 計算値：Ｃ，７０.８３；Ｈ，６.３２；Ｎ，５.１６実測値：Ｃ，７０.５４；Ｈ，６.４１；Ｎ，５.１０ 実施例１０ [ １,８-ジエチル-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-(カルバゾール-１-イル)]-酢酸 表題化合物は、実施例９の方法に従って、０.４９０ｇ（１.７１ミリモル）の １,８-ジエチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-カルバゾール-１-酢酸（アセリン(A sselin)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.),1 9,787-792(1976)）を用いて製造した。表題化合物は、白色の粉末（０.１９７ｇ ）として得た。融点２１２〜２１４℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ21ＮＯ3として) 計算値：Ｃ，７２.２２；Ｈ，７.０７；Ｎ，４.６８ 実測値：Ｃ，７２.２９；Ｈ，７.０３；Ｎ，４.６１ 実施例１１ [ １-エチル-８-イソプロピル-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-(カルバゾール-１-イル)]-酢酸 表題化合物は、実施例９の方法に従って、０.４９０ｇ（１.７１ミリモル）の １,８-ジエチル-１,２,３,４-テトラヒドロ-カルバゾール-１-酢酸（アセリン(A sselin)ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.), 19,787-792(1976)）を用いて製造した。表題化合物は、融点２４０〜２４2℃を 有する淡黄色の固形物（０.０２７ｇ、５５％）として得た。元素分析の結果(Ｃ19Ｈ23ＮＯ3として) 計算値：Ｃ，７２.８２；Ｈ，７.４０；Ｎ，４.４７ 実測値：Ｃ，７２.２４；Ｈ，７.５１；Ｎ，４.２６ 実施例１２ [ １-エチル-５-クロロ-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-(カルバゾール-１-イル)]-酢酸 Ａ．[ １-エチル-５-クロロ-２,３,４,9−テトラヒドロ-１Ｈ-(カルバゾール- １-イル)]-酢酸メチルエステル トルエン（ディーン-シュタルク(Dean-Stark)捕集器）中における３-クロロフ ェニルヒドラジン（１５４ミリモル）および２７.９ｇの１-エチル-２-オキソシ クロヘキサン酢酸メチル（アセリン(Asselin)ら、ジャーナル・オブ・メディシ ナル・ケミストリー(J．Med．Chem.),19,787-792(1976)、１４０.６ミリモル） の溶液を４３時間還流した。溶媒を除去して、５６.５ｇの粗製セドラゾンを得 た。１７ｍｌのＢＦ3エーテラートを含有する３００ｍｌの酢酸中で１.５時間還 流することにより、これを環化した。次いで、この反応混合物を冷却し、７５０ ｍｌの氷／水に注ぎ入れ、３×２００ｍｌのＥｔ2Ｏで抽出した。合わせたエー テル抽出液を１００ｍｌのＨ2Ｏ、２×１１５ｍｌの０.５ＮＨＣｌ、２×１００ ｍｌの２.５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍｌのＨ2Ｏを加えて各層を分離）および１１ ５ｍｌのＨ2Ｏで順次洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、エバポレートして、３９. ５ｇの赤色液体を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ2Ｃｌ2で 溶離）に付して、５-および７-クロロ異性体エステルの１：１混合物を 得た。これをＨＰＬＣ（ヘキサン／酢酸エチルの勾配）で分離して、純粋な５- クロロエステルを得た。融点１０１〜１０４℃(７-クロロエステルは液体である ことに注意)。 Ｂ．[ １-エチル-５-クロロ-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-(カル バゾール-１-イル)]-酢酸・０.４Ｃ4Ｈ8Ｏ2 表題化合物は、実施例５の方法に従って、０.７６ｇ（２．４９ミリモル）の １-[エチル-５-クロロ-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-(カルバゾール-１-イル )]-酢酸メチルエステルを用いて製造し、白色の固形物として得た。融点２０２ 〜２０５℃。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ10ＣｌＮＯ3・０.４Ｃ4Ｈ8Ｏ2として) 計算値：Ｃ，６１.９９；Ｈ，５.６８；Ｎ，４.１１ 実測値：Ｃ，６２.１９；Ｈ，５.７６；Ｎ，３.９０ ＭＳ：(ＥＩ，ｍ/ｚ)[Ｍ+]３０５/３０７ 実施例１３ ( １-エチル-５,８-ジフルオロ-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-(カルバゾール-１-イル))-酢酸 Ａ．( １−エチル-５,８-ジフルオロ-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-(カルバ ゾール-１-イル))-酢酸メチルエステル 表題化合物は、実施例１２の工程Ａの方法に従って、２０.６ｇ（０.１０４ミ リモル）の１-エチル-２-オキソ-シクロヘキサン酢酸メチル[アセリン(Asselin) ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.),19,787-7 92(1976)]および２,５-ジフルオロフェニルヒドラジンを用いて製造した。融点 ９７〜９９℃を有する結晶性の固形物（７.３５ｇ、２３％）を得た。元素分析の結果(Ｃ17Ｈ19Ｆ2ＮＯ2として) 計算値：Ｃ，６６.４４；Ｈ，６.２３；Ｎ，４.５６実測値：Ｃ，６６.１５；Ｈ，６.１３；Ｎ，４.４２ Ｂ．( １-エチル-５,８-ジフルオロ-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ-１ Ｈ-(カルバゾール-１-イル))-酢酸 表題化合物は、実施例５の方法に従って、０.２００ｇ（０.６２２ミリモル） の工程Ａで製造したエステルを用いて製造した。表題化合物は、融点２２６〜２ ２９℃を有する白色の粉末（０.０９５ｇ、５０％）として得た。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ15Ｆ2ＮＯ3として) 計算値：Ｃ，６２.５４；Ｈ，４.９２；Ｎ，４.５６ 実測値：Ｃ，６２.７８；Ｈ，５.０７；Ｎ，４.２３ 実施例１４ ( ７,８-ジフルオロ-１-エチル-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-(カルバゾール-１-イル))-酢酸 ５ｍｌのベンゼンおよび５ｍｌのｐＨ４緩衝液中における(７,８-ジフルオロ- １-エチル-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-(カルバゾール-１-イル))-酢酸メチ ルエステル（実施例１２の工程Ａの方法に従って、２,３-ジフルオロフェニルヒ ドラジンから製造、０.３１ｇ、１ミリモル）の窒素下、室温の攪拌溶液に、ベ ンゼン（３０ｍｌ）中における２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキ ノン（０.５２２ｇ、２.３ミリモル）の溶液を１.５時間かけて滴下した。４時 間の攪拌後、ＴＬＣが約９０％の変換を示したとき、この混合物を水（２５ｍｌ )、酢酸エチル（５０ｍｌ）および亜硫酸ナトリウム（１０ｍｌの１０％溶液） で希釈した。得られた混合物を約１０分間（実質的に脱色するまで）攪拌し、 １Ｎ ＮａＯＨ溶液（２０ｍｌ）で希釈した。この反応混合物を酢酸エチル（５ ０ｍｌ×３）で抽出した。溶媒をエバポレートして、淡褐色の粉末を得た。フラ ッシュクロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、０. ２４０ｇ（７２％）のメチルエステルを得た。これを加水分解（２４時間、Ｍｅ ＯＨ-１Ｎ ＮａＯＨ）して、０.２００ｇ（９０％）の所望生成物を白色の固形 物として得た。融点２５９〜２６１℃。 元素分析の結果(Ｃ16Ｈ15ＮＯ3Ｆ2として) 計算値：Ｃ，６２.５４；Ｈ，４.９２；Ｎ，４.５６ 実測値：Ｃ，６２.６０；Ｈ，５.１６；Ｎ，３.９０ 1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)：δ１２.３０(ｓ，１Ｈ)，１２.２０( ｓ，１Ｈ)，７.１８-７.７２(ｍ，２Ｈ)，２.７５-３.０５(ｄｄ，２Ｈ)，２.２ -２.６(ｍ，４Ｈ)，１.８８(ｍ，２Ｈ) ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３２４０，２９５０，１７００，１６６０，１５３０ ，１４６５ ＭＳ(ＥＩ，ｍ/ｚ)：３０７，２７８，２４８ 実施例１５ ( １-アリル-５,８-ジフルオロ-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-(カルバゾール-１-イル))-酢酸 Ａ．( １-アリル-５,８-ジフルオロ-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-(カルバ ゾール-１-イル))-酢酸メチルエステル トルエン（２００ｍｌ）中における１-アリル-２-オキソ-シクロヘキサン酢酸 メチル［ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.),19, 787(1976)と同様に製造；１９.６８ｇ、０.０９４モル］の溶液に、２,５-ジフ ルオロフェニルヒドラジン（１５ｇ、０.１０４モル）を加えた。ディーン-シュ タルク(Dean-Stark)捕集器で水を採取しながら、この混合物を２４時間還流した 。トルエンを除去し、残渣に氷酢酸（２００ｍｌ）および三フッ化ホウ素ジエチ ルエーテラート（１７.３４ｇ、０.１２２モル）を加えた。１時間還流した後、 この混合物を氷（５００ｍｌ）に注ぎ入れ、エーテルで抽出した。合わせた抽出 物を水、０.５Ｎ ＨＣｌ、０.５Ｎ ＮａＯＨおよび水で順次洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥させ、濃縮して、暗色の油状物とした。この油状物をシリカゲルの厚いパ ッドに通過させる（５％〜１５％エーテル-ヘキサンで溶離）ことにより精製し て、８.５８（２８％）の橙色油状物を得た。これを放置すると、結晶化した。 融点７８〜８０℃。 Ｂ．( １-アリル-５,８-ジフルオロ-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ-１ Ｈ-(カルバゾール-１-イル))-酢酸メチルエステル ９：１のアセトニトリル-水（２０ｍｌ）中におけるＴＥＭＰＯ+ＢＦ4 -の溶液 を９：１のアセトニトリル-水（２０ｍｌ）中における工程Ａに従って製造した エステル（０.５ｇ、１.５６ミリモル）の溶液に滴下した。この反応物を室温で ２.５時間攪拌した後、溶媒を除去した。残渣に水を加え、これを酢酸エチルで 抽出し、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮して、固形物とした。この固形物をフラッ シュクロマトグラフィー（９５：５の塩化メチレン-酢酸エチルで溶離）で精製 して、白色の固形物（０.４５０ｇ、８６％）を得た。融点１７９〜１８１℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ17Ｆ2ＮＯ3として) 計算値：Ｃ，６４.８６；Ｈ，５.１４；Ｎ，４.２０ 実測値：Ｃ，６４.５５；Ｈ，４.９８；Ｎ，４.０８ Ｃ．( １-アリル-５,８-ジフルオロ-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ-１ Ｈ-(カルバゾール-１-イル))-酢酸 テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中における工程Ｂで製造したエステル（０.２ ５０ｇ、０.０７５ミリモル）の溶液に、１Ｎ水酸化リチウム（３ｍｌ）を加え 、この混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去した後、残渣に水を加え、これを塩化 メ チレンで抽出した。水層をｐＨ２に酸性化し、生じた固形物を採取し、酢酸エチ ル中に取り、ＭｇＳＯ4で乾燥させ、濃縮した。残渣を酢酸エチル-ヘキサンから 再結晶して、０.１２０ｇ（５０％）の白色固形物を得た。融点２０５〜２０６ ℃。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ15Ｆ2ＮＯ3として) 計算値：Ｃ，６３.９５；Ｈ，４.７４；Ｎ，４.３９ 実測値：Ｃ，６３.８４；Ｈ，４.５７；Ｎ，４.３２ 実施例１６ （５,８-ジフルオロ-４-オキソ-１-プロピル-２,３４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-(カルバゾール-１-イル))-酢酸 Ａ．(５,８-ジフルオロ-１-プロピル-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-(カルバ ゾール-１-イル))-酢酸メチルエステル メタノール（３０ｍｌ）中における実施例１５の工程Ａに従って製造したエス テル（１.０ｇ、３.１３ミリモル）および１０％パラジウム／炭素（０.０５０ ｇ）の混合物を、パール(Parr)の水素化装置中、５０psiから始めて２時間振盪 した。触媒を除去し、濾液を濃縮して、０.９４０ｇ（９４％）の白色固形物を 得た。融点１０４〜１０６℃。 Ｂ．(５,８-ジフルオロ-４-オキソ-１-プロピル-２,３,４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-(カルバゾール-１-イル))-酢酸メチルエステル 表題化合物は、実施例１５の工程Ｂの方法に従って、０.８５５ｇ（２.６６ミ リモル）の工程Ａのエステルを用いて、融点２０５〜２０７℃を有する白色の固 形物（０.６９０ｇ、７７％）として製造した。元素分析の結果(Ｃ18Ｈ19Ｆ2ＮＯ3として）計算値：Ｃ，６４.４７；Ｈ，５.７１；Ｎ，４.１８ 実測値：Ｃ，６４.３８；Ｈ，５.６８；Ｎ，４.１０ Ｃ．( ５,８-ジフルオロ-４-オキソ-１-プロピル-２,３,４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-(カルバゾール-１-イル）)-酢酸 表題化合物は、実施例１５の工程Ｃの方法に従って、０.５５０ｇ（１.６４ミ リモル）の工程Ｂで製造したエステルを用いて製造した。融点２３６〜２３８℃ を有する白色の固形物（０.２７１ｇ、５１％）を得た。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ17Ｆ2ＮＯ3として） 計算値：Ｃ，６３.５５；Ｈ，５.３３；Ｎ，４.３６ 実測値：Ｃ，６３.３４：Ｈ，５.２５；Ｎ，４.２８ 実施例１７ ( ５,７-ジフルオロ-１-プロピル-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-(カルバゾール-１−イル))-酢酸 Ａ．( ５,７-ジフルオロ-１-プロピル-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-(カル バゾール-１-イル))-酢酸メチルエステル ２,５-ジフルオロフェニルヒドラジン塩酸塩(１０ミリモル)、２-プロピル-２ -(メトキシカルボニル)メチルシクロヘキサノン（アセリン(Asselin)ら、ジャー ナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J．Med．Chem.),19,787-792(1976)、 １１ミリモル）および酢酸ナトリウム（１２ミリモル）の混合物をメタノール（ ５０ｍｌ）中、室温で、反応が終了する（ＴＬＣでモニター）まで、０.５〜４ 時間攪拌した。メタノールをエバポレートした後の残渣を酢酸エチル（１００ｍ ｌ）に再び溶解し、１Ｎ ＨＣｌ(５０ｍｌ)、ｐＨ７緩衝液(５０ｍｌ)、食 塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒をエバポレートして、実質的 に純粋なヒドラゾンを得た。後者を氷酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、三フッ化ホウ 素エーテラート（１０〜１２ミリモル）の添加後、速やかに加熱還流した。ヒド ラゾンが完全に消費されるまで(通常２０〜４５分間)、還流下で攪拌を継続した 。冷却した後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍｌ）でクエン チし、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を食塩水で洗 浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。酢酸エチルをエバポレートした後に得られ た粗製の物質をフラッシュクロマトグラフィー（２〜１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサ ン）で精製して、そのまま次の工程で用いた。 Ｂ．( ５,７-ジフルオロ-１-プロピル-４-オキソ-２,３,４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-(カルバゾール-１-イル))-酢酸 ５ｍｌのベンゼンおよび５ｍｌのｐＨ４緩衝液中における(５,７-ジフルオロ- １-プロピル-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ-カルバゾール-１-イル)-酢酸メチ ルエステル（０.３２ｇ、１ミリモル）の窒素下、室温の攪拌溶液に、ベンゼン （３０ｍｌ）中における２,３-ジクロロ-５,６-ジシアノ-１,４-ベンゾキノン（ ０.５２２ｇ、２.３ミリモル）の溶液を１.５時間かけて滴下した。４時間の攪 拌後、ＴＬＣが約９０％の変換を示したとき、この混合物を水(２５ｍｌ)、酢酸 エチル（５０ｍｌ）および１０％亜硫酸ナトリウム（１０ｍｌ）で希釈した。得 られた混合物を約１０分間（実質的に脱色するまで）攪拌し、１Ｎ ＮａＯＨ溶 液（２０ｍｌ）で希釈した。この反応混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ×３）で抽 出した後、溶媒をエバポレートして、淡褐色の粉末を得た。これをフラッシュク ロマトグラフィー（１：１の酢酸エチル：ヘキサン）で精製して、０.２１０ｇ （６３％）のメチルエステルを得た。加水分解（２４時間、ＭｅＯＨ-ＩＮ Ｎａ ＯＨ）して、０.１８２ｇ（９０％）の所望生成物を白色の固形物として得た。 融点２５０〜２５２℃。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ17ＮＯ3Ｆ2として) 計算値：Ｃ，６２.５４；Ｈ，４.９２；Ｎ，４.５６ 実測値：Ｃ，６２.１５；Ｈ，５.１０；Ｎ，４.２４ 1 Ｈ ＮＭＲ(４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ)：δ１２.２(ｓ，１Ｈ)，１２.１(ｓ， １Ｈ)，６.８-７.１(ｍ，２Ｈ)，２.６-２.９(ｄｄ，２Ｈ)，２.０-２.３(ｍ， ２Ｈ)，０.８４(ｔ,３Ｈ) ＩＲ(ＫＢｒ，ｃｍ-1)：３２５０，２９５０，１７００，１６３０，１４５０ ＭＳ[(−)ＦＡＢ，ｍ/ｚ]：３２０ 実施例１８ [ １,８-ジエチル-４-ヒドロキシイミノ-１,３,４,９-テトラヒドロ- ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル]-酢酸 Ａ．[ １,８-ジエチル-４-ヒドロキシイミノ-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラ ノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル]-酢酸メチルエステル 実施例４の工程Ｂのエステル（０.５ｇ）１.６ミリモル）、ヒドロキシルアミ ン塩酸塩（０.１７ｇ）２.４ミリモル）および２５ｍｌのピリジンを３.５時間 還流した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＣＨＣｌ3で抽出した。次いで、有 機相を１.０Ｎ ＨＣｌ、水、希ＮａＨＣＯ3、水および食塩水で洗浄し、ＭｇＳ Ｏ4で乾燥させ、エバポレートして、粗製の固形物を得た。これをシリカゲルお よびセライトのパッドで濾過することにより精製した。０.３３ｇの生成物を固 形物として単離した。融点１８８〜１９０℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ22Ｎ4Ｏ4として) 計算値：Ｃ，６５.４４；Ｈ，６.７１；Ｎ，８.４８ 実測値：Ｃ，６５.５９；Ｈ，６.８０；Ｎ，８.２７ Ｂ．[ １,８-ジエチル-４-ヒドロキシイミノ-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラ ノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル]-酢酸・０.０６酢酸エチル 工程Ａの生成物(０.１８２ｇ、０.５５ミリモル)、Ｋ2ＣＯ3（０.１ｇ、０.７ １ミリモル）およびＭｅＯＨ-Ｈ2Ｏ混合物（１０ｍｌ：１ｍｌ）を３時間還流し た。この反応混合物を室温に冷却し、メタノールを除去した。この反応混合物に １０ｍｌのＨ2Ｏを加えた後、１Ｎ ＨＣｌを用いて、これを酸性化した。水相を ＥｔＯＡｃで抽出し、これをＭｇＳＯ4で乾燥させ、エバポレートし、ヘキサン を用いて摩砕して、固形物を得た。融点１６５〜１６８℃(分解)。 元素分析の結果(Ｃ17Ｈ20Ｎ2Ｏ4・０.０６ＥｔＯＡｃとして) 計算値：Ｃ，６４.３８；Ｈ，６.４１；Ｎ，８.７１ 実測値：Ｃ，６４.０８；Ｈ，６.４８；Ｎ，８.２１ 実施例１９ [ １,８-ジエチル-４-(メタンスルホニル-ヒドラゾノ)-１,３,４,９- テトラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル]-酢酸ナトリウム塩 Ａ．[１,８-ジエチル-４-(メタンスルホニル-ヒドラゾノ)-１,３,４,９-テト ラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル]-酢酸メチルエステル 実施例４の工程Ｂのエステル（０.５ｇ、１.６ミリモル）に、１０ｍｌのＭｅ ＯＨ、０.４ｍｌの１Ｎ ＨＣｌおよび０.３７ｍｌのＨ2Ｏを加えた。この混合物 を１分間攪拌した後、ＣＨ3ＳＯ2ＮＨＮＨ2をすべて一度に加えた。一晩攪拌し た後、ＭｅＯＨをエバポレートし、さらに水を加えた。この水相をＣＨ2Ｃｌ2で ２回抽出した。有機相を濃縮して、粗製の固形物とし、ＣＨ2Ｃｌ2-ＥｔＯＡｃ( ９５：５)を溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。０. ３３ｇの生成物を固形物として得た。融点８０〜８２℃。 ＭＳ(ＥＩ，ｍ/ｚ)：４０７(Ｍ)+ Ｂ．[１,８-ジエチル-４-(メタンスルホニル-ヒドラゾノ)-１,３,４,９-テト ラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル]-酢酸ナトリウム塩 表題化合物は、実施例１８の工程Ｂの方法に従って、０.２ｇ（０.４９ミリモ ル）の工程Ａのエステルを用いて製造した。エチルエーテル中で摩砕して、０. ２ｇの生成物を固形物として得た。融点１８７〜１９０℃。 ＭＳ[(−)ＦＡＢ，ｍ/ｚ]：３９２(Ｍ)+ 実施例２０ ( １,８-ジエチル-４-ヒドロキシイミノ-２,３,４,９-テトラヒドロ- １Ｈ-カルバゾール-１-イル)-酢酸 表題化合物は、実施例１８の方法に従って、実施例１０のエステルを用いて製 造した。表題化合物は、白色の固形物として得た。融点２０３〜２０６℃。 元素分析の結果(Ｃ18Ｈ22Ｎ2Ｏ3として) 計算値：Ｃ，６８.７７；Ｈ，７.０５；Ｎ，８.９１ 実測値：Ｃ，６８.４０；Ｈ，７.１１；Ｎ，８.８２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 Ｃ０７Ｄ 491/052 Ｃ０７Ｄ 491/052 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 コーフィールド，クレイグ・ユージーン アメリカ合衆国08550ニュージャージー州 プリンストン・ジャンクション、クラン ベリー・ロード28番 (72)発明者 ファイリ，アメデオ・アーテュロ アメリカ合衆国08550ニュージャージー州 プリンストン・ジャンクション、ランデ ィング・レイン14番 (72)発明者 カギアノ，トーマス・ジョゼフ アメリカ合衆国19067ペンシルベニア州 モリスビル、ストッカム・アベニュー350 番 (72)発明者 グリーンフィールド，アレキサンダー・ア レクシー アメリカ合衆国08550ニュージャージー州 プリンストン・ジャンクション、ハリ ス・ロード122番 (72)発明者 クブラク，デニス・マイケル アメリカ合衆国19134ペンシルベニア州 フィラデルフィア、ゴール・ストリート 3231番

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．構造： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、 炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のアルコ キシ、炭素数７〜１２のアラルコキシ、トリフルオロアルコキシ、炭素数２〜６ のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ ノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)、 炭素数２〜６のアルカンアミドまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド； Ｒ5は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルコ キシアルキル（ここで、各アルキル部分は炭素数１〜６）またはアルキルシクロ アルキル(ここで、アルキル部分は炭素数１〜６、シクルロアルキル部分は炭素 数３〜８)； Ｒ6は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のアルケニル； Ｘは、酸素またはメチレン； Ａは、ＮＺ； Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、炭素数２〜７のカルボキ シアルキルオキシ、アリールアミノまたは炭素数１〜６のアルキルスルホニルア ミノ］ を有する式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩。 ２．Ｒ6が水素である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ３．Ｒ5が、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルケニル、またはア ルコキシアルキル（ここで、各アルキル部分は炭素数１〜６）である請求項２記 載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ４．[１,８-ジエチル-４-ヒドロキシイミノ-１,３,４,９-テトラヒドロ-ピラ ノ[３,４-ｂ]インドール-1-イル]-酢酸である請求項１記載の化合物またはその 医薬上許容される塩。 ５．[１,８-ジエチル-４-(メタンスルホニル-ヒドラゾノ)-１,３,４,９-テト ラヒドロ-ピラノ[３,４-ｂ]インドール-１-イル]-酢酸ナトリウム塩である請求 項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。 ６．(１,８-ジエチル-４-ヒドロキシイミノ-２,３,４,９-テトラヒドロ-１Ｈ- カルバゾール-１-イル)-酢酸である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容 される塩。 ７．哺乳動物の関節炎障害を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳 動物に、有効量の構造： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、 炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のアルコ キシ、炭素数７〜１２のアラルコキシ、トリフルオロアルコキシ、炭素数２〜６ のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ ノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)、 炭素数２〜６のアルカンアミドまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド； Ｒ5は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数2〜７のアルケニル、アルコキ シアルキル（ここで、各アルキル部分は炭素数１〜６）またはアルキルシクロア ルキル(ここで、アルキル部分は炭素数１〜６、シクルロアルキル部分は炭素 数３〜８)； Ｒ6は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のアルケニル； Ｘは、酸素またはメチレン； Ａは、ＮＺ； Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、炭素数２〜７のカルボキ シアルキルオキシ、アリールアミノまたは炭素数１〜６のアルキルスルホニルア ミノ］ を有する式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方 法。 ８．哺乳動物の結腸直腸癌を治療する方法であって、該治療を必要とする哺乳 動物に、有効量の構造： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、 炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のアルコ キシ、炭素数７〜１２のアラルコキシ、トリフルオロアルコキシ、炭素数２〜６ のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ ノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)、 炭素数２〜６のアルカンアミドまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド； Ｒ5は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルコ キシアルキル（ここで、各アルキル部分は炭素数１〜６）またはアルキルシクロ アルキル(ここで、アルキル部分は炭素数１〜６、シクルロアルキル部分は炭素 数３〜８)； Ｒ6は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のアルケニル； Ｘは、酸素またはメチレン； Ａは、酸素またはＮＺ； Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、炭素数２〜７のカルボキ シアルキルオキシ、アリールアミノまたは炭素数１〜６のアルキルスルホニルア ミノ］ を有する式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方 法。 ９．哺乳動物のアルツハイマー病を治療する方法であって、該人間に、有効量 の構造： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、 炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のアルコ キシ、炭素数７〜１２のアラルコキシ、トリフルオロアルコキシ、炭素数２〜６ のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ ノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)、 炭素数２〜６のアルカンアミドまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド； Ｒ5は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルコ キシアルキル（ここで、各アルキル部分は炭素数１〜６）またはアルキルシクロ アルキル(ここで、アルキル部分は炭素数１〜６、シクルロアルキル部分は炭素 数３〜８)； Ｒ6は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のアルケニル； Ｘは、酸素またはメチレン； Ａは、酸素またはＮＺ； Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、炭素数２〜７のカルボキ シアルキルオキシ、アリールアミノまたは炭素数１〜６のアルキルスルホニルア ミノ］ を有する式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩を投与することからなる方 法。 １０．構造： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、 炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のアルコ キシ、炭素数７〜１２のアラルコキシ、トリフルオロアルコキシ、炭素数２〜６ のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ ノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)、 炭素数２〜６のアルカンアミドまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド； Ｒ5は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルコ キシアルキル（ここで、各アルキル部分は炭素数１〜６）またはアルキルシクロ アルキル(ここで、アルキル部分は炭素数１〜６、シクルロアルキル部分は炭素 数３〜８)； Ｒ6は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のアルケニル； Ｘは、酸素またはメチレン； Ａは、ＮＺ； Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、炭素数２〜７のカルボキ シアルキルオキシ、アリールアミノまたは炭素数１〜６のアルキルスルホニルア ミノ］ を有する式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩および医薬用担体からなる 医薬組成物。 １１．構造： ［式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、各々独立して、水素、炭素数１〜６のアルキル、 炭素数２〜７のアルケニル、炭素数２〜７のアルキニル、炭素数１〜６のアルコ キシ、炭素数７〜１２のアラルコキシ、トリフルオロアルコキシ、炭素数２〜６ のアルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミ ノ、モノ-もしくはジ-アルキルアミノ(ここで、各アルキル基は炭素数１〜６)、 炭素数２〜６のアルカンアミドまたは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド； Ｒ5は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルケニル、アルコ キシアルキル（ここで、各アルキル部分は炭素数１〜６）またはアルキルシクロ アルキル(ここで、アルキル部分は炭素数１〜６、シクルロアルキル部分は炭素 数３〜８)； Ｒ6は、水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のアルケニル； Ｘは、酸素またはメチレン； Ａは、ＮＺ； Ｚは、ヒドロキシル、アルコキシ、アリールオキシ、炭素数２〜７のカルボキ シアルキルオキシ、アリールアミノまたは炭素数１〜６のアルキルスルホニルア ミノ］ を有する式Ｉの化合物またはその医薬上許容される塩の製造方法であって、 (ａ)式Ｉ（ここで、Ａは酸素、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸは上記 と同意義）で示される化合物またはその塩を、式Ｈ2ＮＺ（ここで、Ｚは上記 と同意義）で示される化合物と反応させて、上記の式Ｉ（ここで、ＡはＮＺ、Ｒ1 、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＸは上記と同意義）で示される化合物または その塩を得ること、あるいは、 (ｂ)上記の式Ｉ（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5およびＸは上記と同 意義、Ｒ6は炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数２〜７のアルケニル）で示さ れる化合物を加水分解して、上記の式Ｉ（ここで、Ａ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5 、Ｒ6およびＸは上記と同意義、Ｒ6は水素）で示される化合物またはその塩を 得ること、からなる製造方法。
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