JPH10506370A - 〔ａ〕−環化ピロール誘導体及び薬学におけるその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）〔ここに、Ｒ¹乃至Ｒ⁷、Ｂ、ａ及びＸは、明細書に示した意味を有する。〕のヘテロ環状化合物に関する。これらの化合物は、リウマチ性疾患の治療及びアレルギー的に誘発される疾病の予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】 〔ａ〕一環化ピロール誘導体及び薬学におけるその使用 本発明は、結合ａにおいて環化されているピロール、及び薬学におけるその使 用並びにそれらの化合物を含有する薬剤に関する。 アラキドン酸の代謝は、２つの異なった経路で起こることが知られている。シ クロオキシゲナーゼ経路においては、アラキドン酸は、酵素シクロオキシゲナー ゼの作用の下にプロスタグランジン類へと代謝される。リポキシゲナーゼ経路に おいては、アラキドン酸は、リポキシゲナーゼの作用の下に所謂ロイコトリエン 類へと代謝される。 プロスタグランジン類は、炎症の発生において、熱と痛みに関与し、一方ロイ コトリエン類は、喘息、炎症及びアレルギーの発生において、重要な役割を演じ ている。これらの症状に打ち勝つために、アリール酢酸誘導体、２−アリールプ ロピオン酸誘導体及びアントラニル酸誘導体等のような非ステロイド性消炎剤が しばしば投与される。これらの誘導体は、シクロオキシゲナーゼを抑制し、そし てそれによりアラキドン酸からのプロスタグランジンの生成を阻害する。しかし ながら、このような誘導体の使用は、それらの副作用のため、懸念のないもので はない。リポキシゲナーゼを抑制する医薬は、しかしながら商業的に入手できな い。 ＥＰ−Ａ−397175は、次式のピロリジン化合物を記述している： 〔ここに、残基Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵のうちの２つは、互いに独立して、Ｈ、Ｃ₅〜Ｃ₈ シクロアルキル、Ｃ₁〜Ｃ₁₂アルキルを表すか又は、ハロゲン、ＮＯ₂、Ｃ₁〜Ｃ₄ −アルコキシ、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はフェノキシより選ばれた１ 個又は２個の残基により置換されていてよいアリールを表し、そして、Ｒ³、Ｒ⁴ 及びＲ⁵のうちの第３のものは、ＣＨＯ、ＣＯ₂ＨＯ、ＣＯＳＣ₁〜Ｃ₄アルキル又 はＡ−Ｘを表し、ここにＡは、直鎖の又は分枝のあるＣ₁〜Ｃ₈アルキル基又はＣ₂ 〜Ｃ₈アルケニル基を意味し、そしてＸは、ＣＯ₂Ｈ、ＳＯ₃Ｈ、ＣＨＯ、ＯＨ又 はＳＨを表す。〕これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ及び／又はリポキシ ゲナーゼ阻害剤であり、それ故に、リウマチ性疾患の治療に及びアレルギー的に 誘発される疾病の予防に有用である。 特に有効であるのは、上記式〔ここに、Ａ−ＸはＣＨ₂ＣＯ₂Ｈを表す。〕のそ れら化合物である。これらは、勿論、脱カルボキシル化しようとする高い傾向を 有する。例えば、クロロホルム中における半減期は、約１〜２時間となり、一方 １％アルカリ性水溶液は、約２％／日で脱カルボキシル化する。 驚くべきことに、今や特定のヘテロ環状化合物が、同等の作用を有しつつ、 化学的に著しく安定であるということが見出された。 更に、それらの化合物は、血圧降下、脂質低下、気管支弛緩等のような新たな作 用をも有する。 本発明の目的物は、従って、次式Ｉ 〔ここに、 残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの２つは、同一又は異なってよく、水素原子を表 すか、ハロゲン、偽ハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣＦ₃、ア ルキル及びアリールオキシより選ばれた１個又は２個の置換基を有するアリール 残基を表すか、又は、少なくとも酸素、窒素及び／又は硫黄原子を有しフェニル 若しくはナフチル残基と場合によりそして縮合しハロゲン、ＣＦ₃、アルキル若 しくはアルコキシによって場合により置換されている、単環若しくは二環の芳香 族ヘテロ環残基を表し、そして 残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの第３のものは、ＣＯＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣＯ₂アルキ ル又はＡ−Ｙを表し、 Ａは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレン又はＣ₂〜Ｃ₈アルケニレンを表し、 Ｙは、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹を表し、 Ｒ⁸及びＲ⁹は、同一又は異なってよく、Ｈ、アルキル、ＯＨ、アシル、ＳＯ₂ アルキル又はＳＯ₂フェニルを表し、ここに、該ス ルホニル基のアルキル残基は、場合により、１個又はより多くのハロゲン原子に よってそして該アリール残基は、場合により、１個又はより多くのハロゲン残基 、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル残基若しくはＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ残基によって置換されてお り、 Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、同一又は異なってよく、Ｈ又はアルキルを表すか、 又は、これらのビシナル残基のうちの２個はそれらが結合している２個の環原子 の間の化学結合を表しそして他の２個は上記の意味を有するか、又は、これらの ジェミナル残基のうちの２個はそれらが結合している炭素原子と一緒になってカ ルボニル基を表し、 Ｘは、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂又はＮＲ¹⁰を表し、ここに、Ｒ¹⁰は、Ｈ、 アルキル、又は、場合によりハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル若しくはＣ₁〜Ｃ₈アル コキシによって置換されたアリールを表し、 Ｂは、ＣＨ₂又はＣＨ₂ＣＨ₂を表し、 ａは、０、１又は２を表す。〕のヘテロ環状化合物、及び その光学異性体、塩及びエステルである。 薬剤学的に許容し得る塩は、この場合、酸付加塩又は塩基付加塩であってよ い。酸付加塩としては、塩酸、硫酸若しくはリン酸等のような無機酸、又は、酒 石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、 フマル酸、グルコン酸その他のような有機酸が使用される。 塩基付加塩には、式Ｉの化合物の水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等 のような無機塩基との又はモノ、ジ若しくはトリエタノールアミン等のような有 機塩基との塩が挙げられる。 式Ｉの化合物のエステルには、特に、生理学的に容易に加水分解され得るエス テル、例えばアルキルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセトキシ メチルエステル、フタリジルエステル、インダニルエステル及びメトキシメチル エステルが挙げられる。 「アルキル、アルコキシ等」という表現は、メチル、エチル、ｎ−及びｉ−プ ロピル、ｎ−、ｉ−若しくはｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘ キシル等のような、直鎖の又は分枝のあるアルキル基を包含する。 別途述べない限り、「アルキル」は、特にＣ₁〜Ｃ₈アルキルを、取り分けＣ₁ 〜Ｃ₆アルキルを、そしてなかんずくＣ₁〜Ｃ₄アルキルを表す。 「アリール」は、特にナフチルを、取り分けフェニルを表す。 「ハロゲン原子」という表現は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素 原子を、取り分けフッ素原子又は塩素原子を包含する。「偽ハロゲン」は、取り 分けＣＮ、ＯＣＮ、ＳＣＮ又はＮ₃を表す。 「アルキレン」又は「アルケニレン」は、特に１乃至６個又は２乃至６個、取 り分け１乃至４個又は２乃至４個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝のあるア ルキレン基又はアルケニレン基を表す。アルキレン基及び取り分けメチレン基が 特に好ましい。 「アシル」は、ＲＣＯを表し、ここにＲは、特に、上に「アルキル」及び「ア リール」について提示した意味を有する。アセチルが特に好ましい。 「芳香族ヘテロ環残基」によって、取り分け、上に提示したように置換及び縮 合されていてよい５員及び６員ヘテロ環残基をいう。 例としては、チオフェン基、ピロール基、イミダゾール基、チアゾール基、チア ジアゾール基、フラン基、オキサゾール基、イソキサゾール基、ピリジン基、ピ リミジン基、ベンゾフラン基又はキノリン基がある。該ヘテロ環が置換されてい るとき、ハロゲン、ＣＦ₃、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル及びＣ₁〜Ｃ₈アルコキシより選ば れる１、２又は３個の置換基が存在する。特に好ましいのは、チオフェン残基か 、又はハロゲン特に塩素置換されたチオフェン残基、フラン残基、ピリジン残基 、ベンゾフラン残基又はキノリン残基である。 残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの１つがヘテロ環状残基又は置換されたアリール 残基を意味するときは、Ｒ²が取り分けその残基を表す。 アリール基の置換基は、特に、ハロゲン取り分けフッ素又は塩素、ＣＦ₃、Ｎ Ｏ₂及びフェノキシより選ばれる。該アリール基においてフェニル環に関すると きは、該置換基は、特に、ｍ−及び／又はｐ−位に在る。 ＹがＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹を表すときには、Ｒ⁸は特に水素原子又はアルキル基を、そ してＲ⁹はハロゲンによって場合により置換されたＳＯ₂Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル又はＣ₁ 〜Ｃ₈アルキルによって場合により置換されたＳＯ₂フェニルを、取り分けＳＯ₂ ＣＨ₃、ＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂フェニル又はＳＯ₂トルイルを表す。 残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの第３のものは、特に、ピロリジジン環の５位に ある。 特に好ましい実施形態は、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの２個が、互いに独立して 、Ｈ、フェニル、ハロゲン置換された若しくはＣＦ₃置換されたフェニル（１個 、２個若しくは３個のハロゲン原子） 又は、上に定義された種類の５員若しくは６員のヘテロ環を表し、残基Ｒ¹、Ｒ² 及びＲ³のうちの第３のものがＡ−Ｙを表し、ここにＡがＣ₁〜Ｃ₈アルキレンを 表しそしてＹがＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹を表し、ここにＲ⁸及びＲ⁹が上述の意味を有するも のである、上記式Ｉの化合物である。 更に好ましい実施形態の一つは、Ｒ¹がＨ又はフェニルを表し、Ｒ²がフェニル 、ハロゲン置換されたフェニル又は５員若しくは６員のヘテロ環を表し、そして Ｒ³がＡ−Ｙを表し、ここにＡ及びＹが上記の意味を有するものである、上記式 Ｉの化合物である。 特に好ましくは、Ａ−ＹはＣＨ₂ＣＯＮＨＳＯ₂Ｒを表し、ここにＲはＣＨ₃、 ＣＦ₃、フェニル又はトルイルを表す。 Ｘは、特にＣＨ₂を表し、Ｂは、特にＣＨ₂を表し、ａは、特に０を表す。 特に好ましい実施形態の一つは、残基Ｒ⁴及びＲ⁶並びにＲ⁵及びＲ⁷のうちの２ 個が一つの化学結合を表すか又は残基Ｒ⁴〜Ｒ⁷がＨ又はアルキルを表すものであ る、上記式Ｉの化合物である。これらの化合物は、式： を有する。 残基Ｒ¹乃至Ｒ⁷及びＸは、ここに上記の意味を有する。 更なる実施形態の一つは、式Ｉ”〔ここに、ＸがＣＨ₂を表す場合、Ｒ⁶及びＲ⁷ はアルキルをそしてＲ⁴及びＲ⁵は水素を表し、そしてＸがＳを表すときは、Ｒ⁶ 及びＲ⁷はＨをそしてＲ⁴及び／又はＲ⁵はアルキルを表す。〕の化合物である。 本発明の化合物が不斉中心を提示する限り、ラセマート並びに光学異性体（鏡 像体、ジアステレオマー）が包含される。 本発明の化合物の合成は、図１ａ−ｃ，２，３ａ，３ｂ，４，５ａ及び５ｂに 記述されている方法に準じて行われる。これらの方法は、部分的には、ＥＰ−Ａ −397 175 に記述されている。この刊行物をそこに参照されている参照文献を含 めて、ここに引用する。 本発明の化合物の製造のための出発化合物は、式ＩＩ： 〔ここに、Ｒ¹、Ｒ⁴乃至Ｒ⁷、及びＸは、上記の意味を有する。〕の化合物であ る。これらの化合物は、文献に知られているか又はそれらは、例えば、ＥＰ−Ａ −397 175 に記述されている（Ｘ＝ＣＨ₂，ＣＯ）方法か又はＤ−及びＬ−アミ ノ酸より誘導されたアミノアルコールの、アミノチオールの及びジアミンの、イ ミドエステルに対応して置換されたカルボン酸による変換によって、既知の方 法に準じて製造される（図１ｂ，Ａ１／Ａ２）。式ＩＩの化合物は、対応する式 ＩＩＩ 〔ここに、ＺはＣｌ又はＢｒを表し、そしてＲ²及びＲ³は所望の意味を有する。 〕の化合物によって変換される（方法Ａを参照）。式ＩＩＩの化合物は、同様に 、文献に知られているか又はそれらは既知の方法に準じて製造され、例えば、Ｒ² が芳香族ヘテロ環残基を表しているそれらの化合物は、J.J．RiehlによりC.R． Hebd．Seance．Acad．Sci．Ser.C(1957)，245，p.1321-1322に記述されている方 法に準じて、製造される。変換は、不活性溶媒（例えば、エタノール、塩化メチ レン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン）中において、適当な塩基（例え ば、ＮａＨＣＯ₃、トリエチルアミン）の存在下に行われる。Ｘが、Ｏ，Ｓ又は ＮＲ¹⁰を表すとき、変換は、特にエーテル又は芳香族炭化水素（例えば、ジエチ ルエーテル、ベンゼン又はトルエン）中において行われ、このとき第４級化した 中間生成物が析出する。これを単離し、塩素化された溶媒例えばＣＨ₂Ｃｌ₂中に 溶解させ、塩基例えばトリエチルアミンで処理する。 この変換により、式Ｉａの化合物が製造される。 ここにおいて、残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの少なくとも１つが水素原子を表 す場合には、式ＩＶａ乃至ＩＶｃの化合物が製造される。 この水素原子の位置に応じて、系列ａ，ｂ又はｃの化合物がここから誘導され る。 この反応並びに次に述べる反応は、図１ａ−ｃ，２，３ａ，３ｂ，４，５ａ及 び５ｂに、系列ａの化合物を例としてスケッチされている。系列ｂ及びｃの化合 物の合成及び誘導体形成にも同様のことが当てはまる。 ＥＰ−Ａ−397 175 に記述されている方法（方法Ａ）に加えて、Ｘ＝Ｏ，Ｓ又 はＮＲ¹⁰を有するヘテロ環ＩＶａ，ＩＶｂ及びＩＶｃ の構築に対して、更なる方法（方法Ｂ）が適用できる（図２）。この方法の出発 点は、文献（ａ： Rio，G．und Sekiz，B．Bull．Soc．Chim．Fr．1976，1491， 1495,ｂ： Padwa，A.，Brookhart，T．Dehm，D．und Wubbels，G.，J．Am．Chem ．Soc．1978，100，8247，8259.）に記述されている方法に準じて、構造Ｖのカ ルボン酸塩及び構造ＩＩＩのハロゲンアルデヒド及びハロゲンケトンより製造さ れる、対応して置換された２−（５Ｈ）フラノン（ＶＩ）である。文献に知られ ている方法に準じて、これらは、１，５−ジヒドロ−２−ピロロン（ＶＩＩ並び にＶＩＩＩ）へと変換される（ｃ：松田他、薬学雑誌 95,[1975]190，194（C.A ．83［1975］42 780; ｄ： Rio，G．und Sekis，B.，上掲参照）。 環化ヘテロ環への環化は、使用する縮合試薬及び先述の刊行物中に紹介されて いる二官能性アミン類ＮＨ₂−ＣＲ₄Ｒ₅ＣＲ₆Ｒ₇−〔Ｂ〕_a−ＯＨ並びにＮＨ₂− ＣＨ₂ＣＨ（ＯＣＨ₃）₂の第２の官能基に依存して、部分水素添加された（式Ｉ ”，図２：Ｂ１／Ｂ２）並びに脱水素された式（式Ｉ’，図２：Ｂ３，Ｂ４，Ｂ ５）へと導く。 置換基Ａ−ＣＯＮＲ⁸Ｎ⁹の導入のためには、次に残基Ａ−ＣＯ₂Ｈが、当業者 に既知の方法に従って導入される。これらの方法には、例えば以下のものが挙げ られる。 ａ） カルボン酸ハロゲン化物であるHal ＯＣ−Ａ’−ＣＯＯアルキル〔ここ に、Ａ’は、化学結合、Ｃ₁〜Ｃ₇アルキレン又はＣ₂〜Ｃ₇アルケニレンを表し、 そしてHal は、Ｃｌ又はＢｒを表す〕による、式Ｉａの化合物の変換（図３ａ， 方法Ｃ／変法Ａ）。得られた式Ｉａの化合物〔ここに、残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は 、ＣＯ −Ａ’−ＣＯ₂アルキルを表す。〕は、次いで、カルボニル基をＣＨ₂基へと還元 するのに適した試薬、例えばヒドラジン、ＮａＣＮＢＨ₃又は亜鉛アマルガムで 処理される。例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のような不活性 な溶媒中におけるカルボン酸ハロゲン化物による変換は、場合により触媒の存在 下に実行される。特に好ましいのは、ヴォルフ−キシュナー還元の条件下におけ るヒドラジンによる還元であり、取り分けそのハン−ミンロン変法である。ヒド ラジンによる還元は、特に好ましくは、高沸点アルコール例えばジエチレングリ コール中において行われる。これらの方法により、式ＸＶＩの化合物が製造され る。 ｂ） 特に好ましい基ＣＨ₂ＣＯ₂Ｈの導入のためには、多くの方法を用いるこ とができる（図３ａ，３ｂ及び４を参照）。最初の可能性は、式ＩＶの化合物を 塩化オキザリルで変換して（図５ｂ）式Ｉの化合物〔ここに、残基Ｒ¹、Ｒ²及び Ｒ³のうちの１つはＣＯＣＯ₂Ｈを表す。〕を得ることである。この化合物が、次 いで、ケトカルボニル基の還元に適した試薬、例えばヒドラジン、ＮａＣＮＢＨ₃ 又は亜鉛アマルガム（上記のａ）をも参照。）によって処理される。 更なる可能性は、式ＩＶａの化合物を、ジアゾ酢酸アルキルエステルによって 、式Ｉｃ〔ここに、残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの１つはＣＨ₂ＣＯＯアルキルを 表す。〕の化合物の一つへと変換することである。この化合物を、次いで対応す る遊離のカルボン酸へのエステル分解に付す（図３ａ，ＸＶII）。 ジアゾ酢酸エステルによる変換は、不活性溶媒例えばトルエン又はキシレン中 において銅粉又は第一銅錯塩又は第二銅の存在下に行 われる。この反応は、高めた温度において、合目的的には使用溶媒の沸騰温度に て行われる。 更なる可能性は、クロラールによる式ＩＶの化合物の式ＸＩＶの化合物への変 換及び、亜二チオン酸塩例えば亜二チオン酸ナトリウム又はロンガリット（ヒド ロキシメチルスルフィン酸のナトリウム塩）による、この活性化された化合物の 処理である（図３、方法Ｅ）。 ｃ） ピロール環中へのホルミル基の導入は、式ＩＶの化合物の塩化ホスホリ ル／ジメチルホルムアミドによる変換によって行われる（図３ｂを参照）。この 変換は、不活性な溶媒例えばベンゼン、トルエン又はキシレン中において、高め た温度にて（合目的的には使用した溶媒の沸点にて）実施される。式ＩＸの化合 物〔ここに、残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³はＣＨＯを表す。〕を得る。基−ＣＨＯを、 次いで、通常の方法例えばＬｉＡｌＨ₄により不活性溶媒例えばテトラヒドロフ ラン中において、対応するヒドロキシメチル化合物ＸＩＸへと還元することがで きる（図３ｂ）。次いで、これを、所望の基の導入のための更なる変換のために 使用することができる（方法Ｋ，Ｊ，図３ｂ）。 このホルミル基は、通常の条件下に行われるヴィッティヒ反応において、化合 物Ｘの形成の下に、対応するアルキレン基へと変換することができる（図３ｂの 化合物Ｘを参照）。これを再び、所望により、通常の方法により対応するアルキ レン化合物（ＸＸIII，図４）へと水素添加することができる。 ｄ） 式ＩＶの化合物の、式： の無水物による変換は、対応する式Ｉのケトカルボン酸〔ここに、残基Ｒ¹、Ｒ² 及びＲ³のうちの１つは、ＣＯ（ＣＨ₂）_nＣＯ₂Ｈを表す。〕を生ずる。このケト カルボニル基は、既に述べた試薬によって、ＣＨ₂−基へと還元することができ る（図３，３ａ，ＸＩ〜ＸＶＩを参照）。 式Ｉの化合物〔ここに、残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの１つはＡ−ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹ を表す。〕の製造は、対応する、式Ｉａのカルボン酸の活性化された誘導体〔 ここに、残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの１つはＡＣＯ₂Ｈを表す。〕から出発して 、対応するスルホンアミド、アミン、アミド、又はヒドロキシルアミン（図２を 参照）を経由して行われる。適した活性化カルボン酸誘導体は、当業者に知られ ており、特にイミダゾール誘導体である。 変換は、不活性溶媒例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のよう なエーテル中において、塩基例えば水酸化ナトリウムの存在下に行われる。反応 温度は、室温から溶媒の沸点に及ぶ範囲である。合目的的には、変換は室温で行 われる。 本発明の化合物は、強力な且つ化学的に安定なシクロオキシゲナーゼ及び／又 はリポキシゲナーゼ阻害剤であることが判明している。それらは、従って、アラ キドン酸代謝の変化によって生ずる疾病の治療に有用である。取り分け、リウマ チ性疾患の疾患を挙げるこ と、及びアレルギー的に誘発される疾患の予防のために、有用である。本発明の 化合物は、有効な抗炎症薬、鎮痛薬、解熱薬、抗アレルギー薬及び気管支拡張薬 を作り出し、抗気管支収縮作用があり、従って、血栓症予防にそしてアナフィラ キシーショックの予防に、並びに、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性及び非アレルギ ー性の急性及び慢性の発疹等のような皮膚疾病の治療に、有用である。取り分け 、それらは、脂質変化の治療特にコレステロール値の低下に有用である。 本発明の化合物は、対応するカルボン酸に比して、溶液中における顕著に大き な安定性を有する。６−（４−クロロフェニル）−２，２−ジメチル−７−フェ ニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル−カルボン酸は、クロロ ホルム中において半減期約１時間で、そして水溶液中（ナトリウム塩）において 約２％／日で脱カルボキシル化する。これに対し、類縁のメタンスルホンイミド は、著しく保持される作用プロフィールを以て安定している。 本発明の化合物は、単独の治療作用成分としても或いは他の治療作用成分との 混合物としても提供することができる。すなわち、それらはそのまま提供するこ とができるが、一般には、それらは薬剤の形で、すなわち作用成分と適当な薬剤 担体又は希釈剤との混合物として提供されることができる。該化合物又は薬剤は 、経口又は非経口で供給され、特にそれらは経口の投与形態で提供される。 薬剤の及び薬剤担体すなわち希釈剤の種類は、所望の提供様式に依存している 。経口薬剤は、例えば錠剤又はカプセル剤として提供でき、そして、結合剤（例 えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム又は ポリビニルピロリドン）、 充填剤（例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビ トール又はグリシン）、潤滑剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、 ポリエチレングリコール又は二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えば澱粉）、又は網剤 （例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）等のような通常の賦形剤を含有することが できる。経口液剤は、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、 エリキシル剤又は噴霧剤等の形で提供することができ、又は、水又は他の適当な 担体によって復元するための乾燥粉末として提供することができる。このような 液剤は、通常の添加剤例えば懸濁化剤、矯味剤、希釈剤又は乳化剤を含有するこ とができる。非経口での提供のためには、通常の薬剤担体との溶液又は懸濁液を 導入することができる。 本発明の化合物又は薬剤は、哺乳動物（ヒト及び動物）に約0.5 ｍｇ乃至約10 0 ｍｇ／ｋｇ体重／日の投与量で提供することができる。それらは、一回投与量 として又は数回の投与量として提供することができる。 本化合物の作用スペクトルは、次の試験によって検定することができる： １） マウス経口でのフェニルキノン苦悶試験。S．Irwin，Psychopharmacolo gia，13:222-257，1968． ２） マウス経口でのホルマリン鎮痛試験。B．Rubin et al.，Endocrinol.， 49:429-439，1951． ３） アラキドン誘発血小板凝集。V．Bertele et al.，Science 220:517-519 (1983)． ４） ラット足浮腫での炎症阻害。C.A．Winter et al.，Proc． Exper．Biol．Med.，111:544-547(1962)． ５） テンジクネズミでの気管弛緩。F.P．Lundena et al.，Arch．Int．Phar macodyn.，111:392-400，1957． ６） マウスでのコレステロール降下作用。C.E．Day et al.，Atheroscleros is Drug Discovery，Edit．Charles E．Day，Plenum Publishing Corp.，New Yo rk，1976，231-249． ７） ＩＣ₅₀ＬＯ／ＣＯ：酵素シクロオキシゲナーゼ（ＣＯ）及び５−リポキ シゲナーゼ（ＬＯ）に対する阻害作用。Dannhardt et al.，J．Pharm．Pharmaco l．1992，44:14.19-4214． 結果を次の表１に示す。 以下の実施例は、本発明を説明する。全ての温度表示は未補正のものである。 ＩＲスペクトルは、別途述べない限り、ＫＢｒプレス加工物として、油状物質で はフィルムとしてとられた。ＮＭＲスペクトルは、別途述べない限り、ＣＤＣｌ₃ 中でテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を内部標準としてとられた200 ＭＨｚスペ クトルである。ＩＲスペクトルは、ｃｍ^-1で、ＮＭＲスペクトルはδ（ｐｐｍ） で与えられている。 実施例 アリール置換〔ａ〕並びに〔１，２〕環状ピロール（ピロロ〔１，２−ａ〕ピ ロール＝ピロリジン、ピロロ〔１，２−ａ〕ピリジン＝インドリジン、ピロロ〔 １，２−ａ〕アゼピン）のための、一般的製造方法 100 ｍＬの塩化メチレン中の20 mmol のω−ブロモアセチル化合物の溶液に、 50ｍＬの塩化メチレン中の20 mmol の対応する環状イミン誘導体を素早く滴下し 、そして室温にて４時間湿気を排除して攪拌する。続いて、30ｍＬの５％ＮａＨ ＣＯ₃水溶液を加え、更に４時間激しく攪拌する。200 ｍＬの水を加えた後、有 機相を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ、そして減圧下に蒸発させる。残渣をメ タノールで結晶化させ、場合により、メタノールから再結晶させる。 アリール置換〔ａ〕並びに〔１．２〕−環状ピロール−５−イル−オキソ酢酸 のための一般的製造方法 20ｍＬの乾燥塩化メチレン中の1.4 mmol のオキザロ酢酸エチルエステル塩化 物の溶液に、攪拌下、20ｍＬの乾燥塩化メチレンに溶 解させた1.3 mmol の対応する置換環状ピロールを滴下し、そして20分間攪拌す る。40ｍＬの水を注意深く加えた後、有機相を分離してＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥させ る。溶媒除去の後に残った残渣を、20ｍＬのジイソプロピルエーテルに懸濁させ 、吸引濾過しそして尚も２回、各５ｍＬのジイソプロピルエーテルで濯ぐ。 アリール置換〔ａ〕並びに〔１，２〕環状ピロール−５−イル−酢酸のための 一般的製造方法 ２ mmol の対応するオキソ酢酸誘導体に、２ｍＬのジエチレングリコール及 び1.5 ｍＬの80％ヒドラジン誘導体を加え、30分間60℃にて攪拌する。続いて、 2.1 ｇの水酸化カリウムを加え、反応混合物を攪拌下に２時間、140 ℃に加熱す る。 まだ温かい混合物を、20ｍＬの氷水に加え、そして希釈したリン酸でｐＨを３ 〜４にすると、粗生成物が確実に分離する。吸引濾過し、何度も水で濯ぎ、真空 下に乾燥させ続いて少量のジイソプロピルエーテルで何度も洗浄する。 Ｎ−スルホニル化〔ａ〕並びに〔１，２〕環状アリールピロールカルボン酸ア ミドのための一般的製造方法 混合物Ａ 2.6 mmolの関係のピロールカルボン酸を、25ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン 中の５ mmolのカルボニルイミダゾールと共に、室温にて１時間攪拌する。 混合物Ｂ： ３ mmolの対応した置換基を有するスルホンアミドを、アルゴン雰囲気下に20 ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、3.3 mmol の水酸化ナトリウム（ 鉱油懸濁物）を加え、室温にて１時間攪 拌する。 混合物Ｂを、アルゴン雰囲気下に混合物Ａに加え、そして40時間攪拌する。懸 濁液を、40ｍＬの氷水に注ぎ、希釈したリン酸でｐＨ４とし、そしてジエチルエ ーテルで何度も抽出する。有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し溶媒を除去した後、残 った残渣をイソプロパノールから再結晶させる。 得られた中間化合物及び目的化合物並びにそれらの物性データを、次の表２乃 至５に示す。実施例１、２及び１３のための中間化合物は、ＥＰ−Ａ−397 175 に記載されており、実施例３乃至６、９及び１０のそれは、同様にして製造され る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＦ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＣＦ ＡＤＡ ＡＤＡ ＡＤＮ ＡＤＮ 31/425 ＡＡＧ 31/425 ＡＡＧ ＡＢＧ ＡＢＧ ＡＥＤ ＡＥＤ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０４Ａ 513/04 ３２５ 513/04 ３２５ ３７５ ３７５ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，Ｃ Ｚ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＰ ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，Ｓ Ｉ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ダンハート，ガード ドイツ連邦共和国デー55127マインツ、ル ーエスュトラーセ 17

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉ： 〔ここに、 残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの２つは、同一又は異なってよく、水素原子、 アリール残基〔ハロゲン、偽ハロゲン、ＣＦ₃、ＮＯ₂、ＯＨ、アルコキシ、ＯＣ Ｆ₃、アルキル及びアリールオキシより選ばれる１つ又は２つの置換基を場合に より有する。〕、又は、単環又二環芳香族ヘテロ環残基〔少なくとも酸素、窒素 及び／又はイオウ原子を有し且つフェニル残基又はナフチル残基と場合により縮 合しており且つハロゲン、ＣＦ₃、アルキル又はアルコキシによって場合により 置換されている。〕を表し、そして 残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の残りのものは、ＣＯＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣＯ₂アルキル又 はＡ−Ｙを表し、 Ａは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレン又はＣ₂〜Ｃ₈アルケニレンを表し、 Ｙは、ＣＯＮＲ⁸Ｒ⁹を表し、 Ｒ⁸及びＲ⁹は、同一又は異なってよく、Ｈ、アルキル、ＯＨ、アシル、ＳＯ₂ アルキル又はＳＯ₂フェニル〔ここに、スルホニル基のアルキル残基は、１つ又 はより多くのハロゲン原子によって場合により置換されており、そしてアリール 基は、１つ又はより多くのハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル又はＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ 残基によって場合により置換されている。〕を表し、 Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶及びＲ⁷は、同一又は異なってよく、Ｈ又はアリールを表すか 、又は、これらのビシナル残基のうちの２つが、それらの結合している２つの環 原子の間の化学結合を表しそして他の２つが上記の意味を有するか、又はこれら のジェミナル残基のうちの２つが一緒になって、それらの結合している炭素原子 とともにカルボニル基を表し、 Ｘは、ＣＨ₂、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＯ又はＮＲ¹⁰〔ここに、Ｒ¹⁰は、Ｈ 、アルキルを表すか、又はハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル又はＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ で置換されたアリールを表す。〕を表し、 Ｂは、ＣＨ₂を表し、そして ａは、０、１又は２を表す。〕のヘテロ環状化合物、及び その光学異性体、塩及びエステル。 ２． 残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの２つが、互いに独立して、水素原子、フェ ニル残基、１個乃至３個のハロゲン原子若しくはＣＦ₃によって置換されたフェ ニル残基、又は５員又は６員の芳香族、ヘテロ環状残基〔請求項１に規定したよ うに場合により置換され及び縮合している。〕を表し、 Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの第３のものが、Ａ−Ｙを表し、 ここに、Ａは、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキレンを表し、そして Ｙは、請求項１に規定した意味を有するものである、 請求項１の式Ｉの化合物。 ３． Ｒ¹がＨ又はフェニルを表し、Ｒ²がフェニルを表すか又はハロゲン置換さ れた又はＣＦ₃置換されたフェニル、チエニル、ハロゲン置換されたチエニル又 はフラニルを表すものである、請求項２の式Ｉの化合物。 ４． Ｒ⁸がＨを表し、Ｒ⁹がＳＯ₂アルキル又はＳＯ₂アリールを表し、ここに、 スルホニル基のアルキル残基が１つ又はより多くのハロゲン原子によってそして アリール残基が１つ又はより多くのハロゲン、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル残基又はＣ₁〜 Ｃ₈アルコキシ残基によって、場合により置換されているものである、 先行の請求項の何れかの化合物。 ５． Ｒ⁹がＳＯ₂ＣＦ₃、ＳＯ₂ＣＨ₃、ＳＯ₂フェニル又はＳＯ₂トルイルを表す ものである、請求項４の化合物。 ６． 〔６−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，２−ジメチル−７−フ ェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロリジン−５−イル〕酢酸メタンスルホン イミド。 ７． 少なくとも請求項１乃至６の何れかの化合物を、場合により薬剤学的に許 容し得る担体及び／又は添加物と組み合わせて含有する薬剤。 ８． アレルギー的に誘発される疾病の予防のための又はリウマチ性疾患の治療 のための薬剤の製造のための、少なくとも請求項１乃至６の何れかの化合物の使 用。 ９． 請求項１乃至５の何れかの化合物の製造方法であって、 一般式II、 の化合物を、一般式III、 〔ここに、上記式において残基Ｂ、ａ、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの２つは、請求 項１に示した意味を有し、そして第３のものは水素原子を表し、そしてＺはＣｌ 又はＢｒを表す。〕の化合物によって、一般式Ｉａ、 〔ここに、Ｒ¹乃至Ｒ⁷、Ｂ、ａ及びＸは、上記意味を有する。〕 の化合物へと変換し、そして 得られた化合物に残基Ａ−ＣＯ₂Ｈを導入しそして得られた酸を所望のスル ホンアミド、アミド又はイミドに変えることを特徴とする方法。 １０． 式Ｉａ〔ここに、残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³のうちの１つはＡ−ＣＯ₂Ｈを表 す。〕の化合物を、対応するスルホンアミド、アミド又はイミドを有する活性化 された化合物の形へと、場合により塩基の存在下に変換することを特徴とする、 請求項９の方法。 １１． 請求項９又は１０の方法であって、式Ｉ〔ここに、残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³ のうちの第３のものはＣＨ₂ＣＯＯＨを表す。〕の化合物の製造のために、請求 項９に定義の式Ｉａを、 ａ） 塩化オキザリルによって式Ｉの化合物〔ここに、残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³ のうちの１つはＣＯＣＯ₂Ｈを表す。〕へと変換し、そしてこの化合物を、ケト カルボン酸のケト基をＣＨ₂基へと還元するのに適した試薬で処理するか、 ｂ） ジアゾ酢酸アルキルエステルによって式Ｉの化合物〔ここに、残基Ｒ¹ 、Ｒ²及びＲ³のうちの１つはＣＨ₂ＣＯＯ−アルキルを表す。〕へと変換し、得 られた化合物をエステル分解に付すか、又は ｃ） クロラールによって式Ｉの化合物〔ここに、残基Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³の うちの１つは−ＣＨ（ＯＨ）ＣＣｌ₃を表す。〕へと変換し、そして得られた化 合物を活性化された誘導体へと変換し、そしてこれを亜二チオン酸で還元する ことを特徴とする方法。 １２． 式Ｉ”〔ここに、ＸはＯ又はＳを表す。〕の化合物の製造のための方法 であって、 式ＶＩ、 〔ここに、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は、請求項１に示した意味を有する。〕の化合物を 式 〔ここに、Ａ^-は陰イオンを表し、Ｂ、ａ及びＲ⁴乃至Ｒ⁷は請求項１に示した意 味を有する。〕の化合物により、式ＶII、 の化合物へと変換し、そして、式ＶIIの化合物を式 の化合物へと、好ましくはポリリン酸によって閉環するか、又は式ＶIIの化合物 を、五硫化リンの存在下に式 の化合物へと閉環する ことを特徴とする方法。 １３． 式Ｉ’の化合物の製造のための方法であって、 請求項１２に定義した式ＶＩの化合物を、式 〔ここに、Ａ^-は陰イオンを表す。〕の化合物によって式ＶIII、 の化合物へと変換し、そして ａ） 式ＶIIIの化合物を式Ｉ’〔ここに、ＸはＯを表す。〕の化合物へと 、好ましくはポリリン酸（ＰＰＡ）によって閉環するか、又は ｂ） 式ＶIIIの化合物を五硫化リンによって式Ｉ’〔ここに、ＸはＳを表 す。〕の化合物へと閉環するか、又は、 ｃ） 式ＶIIIの化合物を式Ｒ¹⁰−ＮＨ₃ ⁺の化合物によって式Ｉ’〔ここに 、ＸはＮ−Ｒ¹⁰を表す。〕の化合物へと閉環する ことを特徴とする方法。