JP3671303B2 - 〔a〕−環化ピロール誘導体及び薬学におけるその使用 - Google Patents
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Description
アラキドン酸の代謝は、2つの異なった経路で起こることが知られている。シクロオキシゲナーゼ経路においては、アラキドン酸は、酵素シクロオキシゲナーゼの作用の下にプロスタグランジン類へと代謝される。リポキシゲナーゼ経路においては、アラキドン酸は、リポキシゲナーゼの作用の下に所謂ロイコトリエン類へと代謝される。
プロスタグランジン類は、炎症の発生において、熱と痛みに関与し、一方ロイコトリエン類は、喘息、炎症及びアレルギーの発生において、重要な役割を演じている。これらの症状に打ち勝つために、アリール酢酸誘導体、2−アリールプロピオン酸誘導体及びアントラニル酸誘導体等のような非ステロイド性消炎剤がしばしば投与される。これらの誘導体は、シクロオキシゲナーゼを抑制し、そしてそれによりアラキドン酸からのプロスタグランジンの生成を阻害する。しかしながら、このような誘導体の使用は、それらの副作用のため、懸念のないものではない。リポキシゲナーゼを抑制する医薬は、しかしながら商業的に入手できない。
EP−A−397175は、次式のピロリジン化合物を記述している:
〔ここに、残基R3、R4及びR5のうちの2つは、互いに独立して、H、C5〜C8シクロアルキル、C1〜C12アルキルを表すか又は、ハロゲン、NO2、C1〜C4−アルコキシ、ヒドロキシ、C1〜C4アルキル又はフェノキシより選ばれた1個又は2個の残基により置換されていてよいアリールを表し、そして、R3、R4及びR5のうちの第3のものは、CHO、CO2HO、COSC1〜C4アルキル又はA−Xを表し、ここにAは、直鎖の又は分枝のあるC1〜C8アルキル基又はC2〜C8アルケニル基を意味し、そしてXは、CO2H、SO3H、CHO、OH又はSHを表す。〕これらの化合物は、シクロオキシゲナーゼ及び/又はリポキシゲナーゼ阻害剤であり、それ故に、リウマチ性疾患の治療に及びアレルギー的に誘発される疾病の予防に有用である。
特に有効であるのは、上記式〔ここに、A−XはCH2CO2Hを表す。〕のそれら化合物である。これらは、勿論、脱カルボキシル化しようとする高い傾向を有する。例えば、クロロホルム中における半減期は、約1〜2時間となり、一方1%アルカリ性水溶液は、約2%/日で脱カルボキシル化する。
驚くべきことに、今や特定のヘテロ環状化合物が、同等の作用を有しつつ、化学的に著しく安定であるということが見出された。更に、それらの化合物は、血圧降下、脂質低下、気管支弛緩等のような新たな作用をも有する。
本発明の目的物は、従って、次式I
〔ここに、
残基R1、R2及びR3のうちの2つは、同一又は異なってよく、水素原子を表すか、ハロゲン、偽ハロゲン、CF3、NO2、OH、アルコキシ、OCF3、アルキル及びアリールオキシより選ばれた1個又は2個の置換基を有するアリール残基を表すか、又は、少なくとも酸素、窒素及び/又は硫黄原子を有しフェニル若しくはナフチル残基と場合によりそして縮合しハロゲン、CF3、アルキル若しくはアルコキシによって場合により置換されている、単環若しくは二環の芳香族ヘテロ環残基を表し、そして
残基R1、R2及びR3のうちの第3のものは、COCO2H、COCO2アルキル又はA−Yを表し、
Aは、C1〜C8アルキレン又はC2〜C8アルケニレンを表し、
Yは、CONR8R9を表し、
R8及びR9は、同一又は異なってよく、H、アルキル、OH、アシル、SO2アルキル又はSO2フェニルを表し、ここに、該スルホニル基のアルキル残基は、場合により、1個又はより多くのハロゲン原子によってそして該アリール残基は、場合により、1個又はより多くのハロゲン残基、C1〜C8アルキル残基若しくはC1〜C8アルコキシ残基によって置換されており、
R4、R5、R6及びR7は、同一又は異なってよく、H又はアルキルを表すか、又は、これらのビシナル残基のうちの2個はそれらが結合している2個の環原子の間の化学結合を表しそして他の2個は上記の意味を有するか、又は、これらのジェミナル残基のうちの2個はそれらが結合している炭素原子と一緒になってカルボニル基を表し、
Xは、CH2、O、S、SO、SO2又はNR10を表し、ここに、R10は、H、アルキル、又は、場合によりハロゲン、C1〜C8アルキル若しくはC1〜C8アルコキシによって置換されたアリールを表し、
Bは、CH2又はCH2CH2を表し、
aは、0、1又は2を表す。〕のヘテロ環状化合物、及び
その光学異性体、塩及びエステルである。
薬剤学的に許容し得る塩は、この場合、酸付加塩又は塩基付加塩であってよい。酸付加塩としては、塩酸、硫酸若しくはリン酸等のような無機酸、又は、酒石酸、乳酸、クエン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸その他のような有機酸が使用される。
塩基付加塩には、式Iの化合物の水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のような無機塩基との又はモノ、ジ若しくはトリエタノールアミン等のような有機塩基との塩が挙げられる。
式Iの化合物のエステルには、特に、生理学的に容易に加水分解され得るエステル、例えばアルキルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、アセトキシメチルエステル、フタリジルエステル、インダニルエステル及びメトキシメチルエステルが挙げられる。
「アルキル、アルコキシ等」という表現は、メチル、エチル、n−及びi−プロピル、n−、i−若しくはt−ブチル、n−ペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル等のような、直鎖の又は分枝のあるアルキル基を包含する。
別途述べない限り、「アルキル」は、特にC1〜C8アルキルを、取り分けC1〜C6アルキルを、そしてなかんずくC1〜C4アルキルを表す。
「アリール」は、特にナフチルを、取り分けフェニルを表す。
「ハロゲン原子」という表現は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を、取り分けフッ素原子又は塩素原子を包含する。「偽ハロゲン」は、取り分けCN、OCN、SCN又はN3を表す。
「アルキレン」又は「アルケニレン」は、特に1乃至6個又は2乃至6個、取り分け1乃至4個又は2乃至4個の炭素原子を有する、直鎖の又は分枝のあるアルキレン基又はアルケニレン基を表す。アルキレン基及び取り分けメチレン基が特に好ましい。
「アシル」は、RCOを表し、ここにRは、特に、上に「アルキル」及び「アリール」について提示した意味を有する。アセチルが特に好ましい。
「芳香族ヘテロ環残基」によって、取り分け、上に提示したように置換及び縮合されていてよい5員及び6員ヘテロ環残基をいう。例としては、チオフェン基、ピロール基、イミダゾール基、チアゾール基、チアジアゾール基、フラン基、オキサゾール基、イソキサゾール基、ピリジン基、ピリミジン基、ベンゾフラン基又はキノリン基がある。該ヘテロ環が置換されているとき、ハロゲン、CF3、C1〜C8アルキル及びC1〜C8アルコキシより選ばれる1、2又は3個の置換基が存在する。特に好ましいのは、チオフェン残基か、又はハロゲン特に塩素置換されたチオフェン残基、フラン残基、ピリジン残基、ベンゾフラン残基又はキノリン残基である。
残基R1、R2及びR3のうちの1つがヘテロ環状残基又は置換されたアリール残基を意味するときは、R2が取り分けその残基を表す。
アリール基の置換基は、特に、ハロゲン取り分けフッ素又は塩素、CF3、NO2及びフェノキシより選ばれる。該アリール基においてフェニル環に関するときは、該置換基は、特に、m−及び/又はp−位に在る。
YがCONR8R9を表すときには、R8は特に水素原子又はアルキル基を、そしてR9はハロゲンによって場合により置換されたSO2C1〜C8アルキル又はC1〜C8アルキルによって場合により置換されたSO2フェニルを、取り分けSO2CH3、SO2CF3、SO2フェニル又はSO2トルイルを表す。
残基R1、R2及びR3のうちの第3のものは、特に、ピロリジジン環の5位にある。
特に好ましい実施形態は、R1、R2及びR3のうちの2個が、互いに独立して、H、フェニル、ハロゲン置換された若しくはCF3置換されたフェニル(1個、2個若しくは3個のハロゲン原子)又は、上に定義された種類の5員若しくは6員のヘテロ環を表し、残基R1、R2及びR3のうちの第3のものがA−Yを表し、ここにAがC1〜C8アルキレンを表しそしてYがCONR8R9を表し、ここにR8及びR9が上述の意味を有するものである、上記式Iの化合物である。
更に好ましい実施形態の一つは、R1がH又はフェニルを表し、R2がフェニル、ハロゲン置換されたフェニル又は5員若しくは6員のヘテロ環を表し、そしてR3がA−Yを表し、ここにA及びYが上記の意味を有するものである、上記式Iの化合物である。
特に好ましくは、A−YはCH2CONHSO2Rを表し、ここにRはCH3、CF3、フェニル又はトルイルを表す。
Xは、特にCH2を表し、Bは、特にCH2を表し、aは、特に0を表す。
特に好ましい実施形態の一つは、残基R4及びR6並びにR5及びR7のうちの2個が一つの化学結合を表すか又は残基R4〜R7がH又はアルキルを表すものである、上記式Iの化合物である。これらの化合物は、式:
を有する。
残基R1乃至R7及びXは、ここに上記の意味を有する。
更なる実施形態の一つは、式I”〔ここに、XがCH2を表す場合、R6及びR7はアルキルをそしてR4及びR5は水素を表し、そしてXがSを表すときは、R6及びR7はHをそしてR4及び/又はR5はアルキルを表す。〕の化合物である。
本発明の化合物が不斉中心を提示する限り、ラセマート並びに光学異性体(鏡像体、ジアステレオマー)が包含される。
本発明の化合物の合成は、図1a−c,2,3a,3b,4,5a及び5bに記述されている方法に準じて行われる。これらの方法は、部分的には、EP−A−397 175に記述されている。この刊行物をそこに参照されている参照文献を含めて、ここに引用する。
本発明の化合物の製造のための出発化合物は、式II:
〔ここに、R1、R4乃至R7、及びXは、上記の意味を有する。〕の化合物である。これらの化合物は、文献に知られているか又はそれらは、例えば、EP−A−397 175に記述されている(X=CH2,CO)方法か又はD−及びL−アミノ酸より誘導されたアミノアルコールの、アミノチオールの及びジアミンの、イミドエステルに対応して置換されたカルボン酸による変換によって、既知の方法に準じて製造される(図1b,A1/A2)。式IIの化合物は、対応する式III
〔ここに、ZはCl又はBrを表し、そしてR2及びR3は所望の意味を有する。〕の化合物によって変換される〔方法Aを参照〕。式IIIの化合物は、同様に、文献に知られているか又はそれらは既知の方法に準じて製造され、例えば、R2が芳香族ヘテロ環残基を表しているそれらの化合物は、J.J. RiehlによりC.R. Hebd. Seance. Acad. Sci. Ser.C (1957), 245, p.1321-1322に記述されている方法に準じて、製造される。変換は、不活性溶媒(例えば、エタノール、塩化メチレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン)中において、適当な塩基(例えば、NaHCO3、トリエチルアミン)の存在下に行われる。Xが、O,S又はNR10を表すとき、変換は、特にエーテル又は芳香族炭化水素(例えば、ジエチルエーテル、ベンゼン又はトルエン)中において行われ、このとき第4級化した中間生成物が析出する。これを単離し、塩素化された溶媒例えばCH2Cl2に溶解させ、塩基例えばトリエチルアミンで処理する。
この変換により、式Iaの化合物が製造される。
ここにおいて、残基R1、R2及びR3のうちの少なくとも1つが水素原子を表す場合には、式IVa乃至IVcの化合物が製造される。
この水素原子の位置に応じて、系列a,b又はcの化合物がここから誘導される。
この反応並びに次に述べる反応は、図1a−c,2,3a,3b,4,5a及び5bに、系列aの化合物を例としてスケッチされている。系列b及びcの化合物の合成及び誘導体形成にも同様のことが当てはまる。
EP−A−397 175に記述されている方法(方法A)に加えて、X=O,S又はNR10を有するヘテロ環IVa,IVb及びIVcの構築に対して、更なる方法(方法B)が適用できる(図2)。この方法の出発点は、文献(a:Rio, G. und Sekiz, B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 1491, 1495,b:Padwa, A., Brookhart, T. Dehm, D. und Wubbels, G., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8247, 8259.)に記述されている方法に準じて、構造Vのカルボン酸塩及び構造IIIのハロゲンアルデヒド及びハロゲンケトンより製造される、対応して置換された2−(5H)フラノン(VI)である。文献に知られている方法に準じて、これらは、1,5−ジヒドロ−2−ピロロン(VII並びにVIII)へと変換される(c:松田他、薬学雑誌95,[1975] 190, 194 (C.A. 83 [1975] 42 780; d:Rio, G. und Sekis, B.,上掲参照)。
環化ヘテロ環への環化は、使用する縮合試薬及び先述の刊行物中に紹介されている二官能性アミン類NH2−CR4R5CR6R7−〔B〕a−OH並びにNH2−CH2CH(OCH3)2の第2の官能基に依存して、部分水素添加された(式I”,図2:B1/B2)並びに脱水素された式(式I’,図2:B3,B4,B5)へと導く。
置換基A−CONR8N9の導入のためには、次に残基A−CO2Hが、当業者に既知の方法に従って導入される。これらの方法には、例えば以下のものが挙げられる。
a) カルボン酸ハロゲン化物であるHal OC−A’−COOアルキル〔ここに、A’は、化学結合、C1〜C7アルキレン又はC2〜C7アルケニレンを表し、そしてHalは、Cl又はBrを表す〕による、式Iaの化合物の変換(図3a,方法C/変法A)。得られた式Iaの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3は、CO−A’−CO2アルキルを表す。〕は、次いで、カルボニル基をCH2基へと還元するのに適した試薬、例えばヒドラジン、NaCNBH3又は亜鉛アマルガムで処理される。例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のような不活性な溶媒中におけるカルボン酸ハロゲン化物による変換は、場合により触媒の存在下に実行される。特に好ましいのは、ヴォルフ−キシュナー還元の条件下におけるヒドラジンによる還元であり、取り分けそのハン−ミンロン変法である。ヒドラジンによる還元は、特に好ましくは、高沸点アルコール例えばジエチレングリコール中において行われる。これらの方法により、式XVIの化合物が製造される。
b) 特に好ましい基CH2CO2Hの導入のためには、多くの方法を用いることができる(図3a,3b及び4を参照)。最初の可能性は、式IVの化合物を塩化オキザリルで変換して(図5b)式Iの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの1つはCOCO2Hを表す。〕を得ることである。この化合物が、次いで、ケトカルボニル基の還元に適した試薬、例えばヒドラジン、NaCNBH3又は亜鉛アマルガム(上記のa)をも参照。)によって処理される。
更なる可能性は、式IVaの化合物を、ジアゾ酢酸アルキルエステルによって、式Ic〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの1つはCH2COOアルキルを表す。〕の化合物の一つへと変換することである。この化合物を、次いで対応する遊離のカルボン酸へのエステル分解に付す(図3a,XVII)。
ジアゾ酢酸エステルによる変換は、不活性溶媒例えばトルエン又はキシレン中において銅粉又は第一銅錯塩又は第二銅の存在下に行われる。この反応は、高めた温度において、合目的的には使用溶媒の沸騰温度にて行われる。
更なる可能性は、クロラールによる式IVの化合物の式XIVの化合物への変換及び、亜二チオン酸塩例えば亜二チオン酸ナトリウム又はロンガリット(ヒドロキシメチルスルフィン酸のナトリウム塩)による、この活性化された化合物の処理である(図3、方法E)。
c) ピロール環中へのホルミル基の導入は、式IVの化合物の塩化ホスホリル/ジメチルホルムアミドによる変換によって行われる(図3bを参照)。この変換は、不活性な溶媒例えばベンゼン、トルエン又はキシレン中において、高めた温度にて(合目的的には使用した溶媒の沸点にて)実施される。式IXの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3はCHOを表す。〕を得る。基−CHOを、次いで、通常の方法例えばLiAlH4により不活性溶媒例えばテトラヒドロフラン中において、対応するヒドロキシメチル化合物XIXへと還元することができる(図3b)。次いで、これを、所望の基の導入のための更なる変換のために使用することができる(方法K,J,図3b)。
このホルミル基は、通常の条件下に行われるヴィッティヒ反応において、化合物Xの形成の下に、対応するアルキレン基へと変換することができる(図3bの化合物Xを参照)。これを再び、所望により、通常の方法により対応するアルキレン化合物(XXIII,図4)へと水素添加することができる。
d) 式IVの化合物の、式:
の無水物による変換は、対応する式Iのケトカルボン酸〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの1つは、CO(CH2)nCO2Hを表す。〕を生ずる。このケトカルボニル基は、既に述べた試薬によって、CH2−基へと還元することができる(図3,3a,XI〜XVIを参照)。
式Iの化合物〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの1つはA−CONR8R9を表す。〕の製造は、対応する、式Iaのカルボン酸の活性化された誘導体〔ここに、残基R1、R2及びR3のうちの1つはACO2Hを表す。〕から出発して、対応するスルホンアミド、アミン、アミド、又はヒドロキシルアミン(図2を参照)を経由して行われる。適した活性化カルボン酸誘導体は、当業者に知られており、特にイミダゾール誘導体である。
変換は、不活性溶媒例えばジエチルエーテル又はテトラヒドロフラン等のようなエーテル中において、塩基例えば水酸化ナトリウムの存在下に行われる。反応温度は、室温から溶媒の沸点に及ぶ範囲である。合目的的には、変換は室温で行われる。
本発明の化合物は、強力な且つ化学的に安定なシクロオキシゲナーゼ及び/又はリポキシゲナーゼ阻害剤であることが判明している。それらは、従って、アラキドン酸代謝の変化によって生ずる疾病の治療に有用である。取り分け、リウマチ性疾患の疾患を挙げること、及びアレルギー的に誘発される疾患の予防のために、有用である。本発明の化合物は、有効な抗炎症薬、鎮痛薬、解熱薬、抗アレルギー薬及び気管支拡張薬を作り出し、抗気管支収縮作用があり、従って、血栓症予防にそしてアナフィラキシーショックの予防に、並びに、乾癬、蕁麻疹、アレルギー性及び非アレルギー性の急性及び慢性の発疹等のような皮膚疾病の治療に、有用である。取り分け、それらは、脂質変化の治療特にコレステロール値の低下に有用である。
本発明の化合物は、対応するカルボン酸に比して、溶液中における顕著に大きな安定性を有する。6−(4−クロロフェニル)−2,2−ジメチル−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−イル−カルボン酸は、クロロホルム中において半減期約1時間で、そして水溶液中(ナトリウム塩)において約2%/日で脱カルボキシル化する。これに対し、類縁のメタンスルホンイミドは、著しく保持される作用プロフィールを以て安定している。
本発明の化合物は、単独の治療作用成分としても或いは他の治療作用成分との混合物としても提供することができる。すなわち、それらはそのまま提供することができるが、一般には、それらは薬剤の形で、すなわち作用成分と適当な薬剤担体又は希釈剤との混合物として提供されることができる。該化合物又は薬剤は、経口又は非経口で供給され、特にそれらは経口の投与形態で提供される。
薬剤の及び薬剤担体すなわち希釈剤の種類は、所望の提供様式に依存している。経口薬剤は、例えば錠剤又はカプセル剤として提供でき、そして、結合剤(例えば、シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ソルビトール、トラガントゴム又はポリビニルピロリドン)、充填剤(例えば、乳糖、ショ糖、トウモロコシ澱粉、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン)、潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール又は二酸化ケイ素)、崩壊剤(例えば澱粉)、又は網剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)等のような通常の賦形剤を含有することができる。経口液剤は、水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシル剤又は噴霧剤等の形で提供することができ、又は、水又は他の適当な担体によって復元するための乾燥粉末として提供することができる。このような液剤は、通常の添加剤例えば懸濁化剤、矯味剤、希釈剤又は乳化剤を含有することができる。非経口での提供のためには、通常の薬剤担体との溶液又は懸濁液を導入することができる。
本発明の化合物又は薬剤は、哺乳動物(ヒト及び動物)に約0.5mg乃至約100mg/kg体重/日の投与量で提供することができる。それらは、一回投与量として又は数回の投与量として提供することができる。
本化合物の作用スペクトルは、次の試験によって検定することができる:
1) マウス経口でのフェニルキノン苦悶試験。S. Irwin, Psychopharmacologia, 13:222-257, 1968.
2) マウス経口でのホルマリン鎮痛試験。B. Rubin et al., Endocrinol., 49:429-439, 1951.
3) アラキドン誘発血小板凝集。V. Bertele et al., Science 220:517-519 (1983).
4) ラット足浮腫での炎症阻害。C.A. Winter et al., Proc. Exper. Biol. Med., 111:544-547 (1962).
5) テンジクネズミでの気管弛緩。F.P. Lundena et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 111:392-400, 1957.
6) マウスでのコレステロール降下作用。C.E. Day et al., Atherosclerosis Drug Discovery, Edit. Charles E. Day, Plenum Publishing Corp., New York, 1976, 231-249.
7) IC50LO/CO:酵素シクロオキシゲナーゼ(CO)及び5−リポキシゲナーゼ(LO)に対する阻害作用。Dannhardt et al., J. Pharm. Pharmacol. 1992, 44:419-424.
結果を次の表1に示す。
以下の実施例は、本発明を説明する。全ての温度表示は未補正のものである。IRスペクトルは、別途述べない限り、KBrプレス加工物として、油状物質ではフィルムとしてとられた。NMRスペクトルは、別途述べない限り、CDCl3中でテトラメチルシラン(TMS)を内部標準としてとられた200MHzスペクトルである。IRスペクトルは、cm-1で、NMRスペクトルはδ(ppm)で与えられている。
実施例
アリール置換〔a〕並びに〔1,2〕環状ピロール(ピロロ〔1,2−a〕ピロール=ピロリジン、ピロロ〔1,2−a〕ピリジン=インドリジン、ピロロ〔1,2−a〕アゼピン)のための、一般的製造方法
100mLの塩化メチレン中の20mmolのω−ブロモアセチル化合物の溶液に、50mLの塩化メチレン中の20mmolの対応する環状イミン誘導体を素早く滴下し、そして室温にて4時間湿気を排除して攪拌する。続いて、30mLの5%NaHCO3水溶液を加え、更に4時間激しく攪拌する。200mLの水を加えた後、有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥させ、そして減圧下に蒸発させる。残渣をメタノールで結晶化させ、場合により、メタノールから再結晶させる。
アリール置換〔a〕並びに〔1.2〕−環状ピロール−5−イル−オキソ酢酸のための一般的製造方法
20mLの乾燥塩化メチレン中の1.4mmolのオキザロ酢酸エチルエステル塩化物の溶液に、攪拌下、20mLの乾燥塩化メチレンに溶解させた1.3mmolの対応する置換環状ピロールを滴下し、そして20分間攪拌する。40mLの水を注意深く加えた後、有機相を分離してNa2SO4上で乾燥させる。溶媒除去の後に残った残渣を、20mLのジイソプロピルエーテルに懸濁させ、吸引濾過しそして尚も2回、各5mLのジイソプロピルエーテルで濯ぐ。
アリール置換〔a〕並びに〔1,2〕環状ピロール−5−イル−酢酸のための一般的製造方法
2mmolの対応するオキソ酢酸誘導体に、2mLのジエチレングリコール及び1.5mLの80%ヒドラジン誘導体を加え、30分間60℃にて攪拌する。続いて、2.1gの水酸化カリウムを加え、反応混合物を攪拌下に2時間、140℃に加熱する。
まだ温かい混合物を、20mLの氷水に加え、そして希釈したリン酸でpHを3〜4にすると、粗生成物が確実に分離する。吸引濾過し、何度も水で濯ぎ、真空下に乾燥させ続いて少量のジイソプロピルエーテルで何度も洗浄する。
N−スルホニル化〔a〕並びに〔1,2〕環状アリールピロールカルボン酸アミドのための一般的製造方法
混合物A
2.6mmolの関係のピロールカルボン酸を、25mLの乾燥テトラヒドロフラン中の5mmolのカルボニルイミダゾールと共に、室温にて1時間攪拌する。
混合物B:
3mmolの対応した置換基を有するスルホンアミドを、アルゴン雰囲気下に20mLの乾燥テトラヒドロフラン中に溶解させ、3.3mmolの水酸化ナトリウム(鉱油懸濁物)を加え、室温にて1時間攪拌する。
混合物Bを、アルゴン雰囲気下に混合物Aに加え、そして40時間攪拌する。懸濁液を、40mLの氷水に注ぎ、希釈したリン酸でpH4とし、そしてジエチルエーテルで何度も抽出する。有機相をNa2SO4上で乾燥し溶媒を除去した後、残った残渣をイソプロパノールから再結晶させる。
得られた中間化合物及び目的化合物並びにそれらの物性データを、次の表2乃至5に示す。実施例1、2及び13のための中間化合物は、EP−A−397 175に記載されており、実施例3乃至6、9及び10のそれは、同様にして製造される。
Claims (12)
- 式I:
〔ここに、基R1,R2及びR3のうち2つは、同一又は異なってよく、水素原子、又は場合によりハロゲン,CN,CF3,NO2,OH,C1−C8アルコキシ,OCF3,C1−C8アルキル又はフェノキシから選ばれた1つ又は2つの置換基を有するフェニル又はナフチル基、又は場合によりハロゲン,CF3,C1−C8アルキル又はC1−C8アルコキシによって置換されたチオフェニル,チアゾリル,チアジアゾリル,フラニル,ピリジニル,ピリミジニル,ベンゾフラニル又はキノリニルから選ばれた芳香族ヘテロ環基を表し、
R1,R2及びR3の第3のものはA−Yを表し、
AはC1−C8アルキレン又はC2−C8アルケニレンを表し、
YはCONR8R9を表し、
R8は水素又はC1−C8アルキルを表し、
R9は場合によりハロゲンで置換されたSO2−C1−C8アルキル又は場合によりC1−C8アルキルで置換されたSO2フェニルを表し、
R4,R5,R6及びR7は同一又は異なってよく、H又はC1−C8アルキルを表すか、隣接する基の2つがそれらが結合している2個の環原子間の化学結合を表しそして他の2つの基が上記の意味を有し、
XはCH2,O又はSを表し、
BはCH2を表し、
aは0,1又は2を表す。〕
のヘテロ環化合物、及びその光学異性体及び薬剤学的に許容し得る塩。 - 基R1,R2及びR3の2つは、同一又は異なってよく、水素原子、フェニル基、場合により1もしくは2個のハロゲン又はCF3で置換されたフェニル、又は請求項1において定義した場合により置換された芳香族ヘテロ環基を表し、基R1,R2及びR3の第3のものはA−Yを表し、
AはC1−C8アルキレンを表し、そして
Yは請求項1において定義した意味を有する、式
Iの請求項1の化合物。 - R1がH又はフェニルを表し、R2がフェニル、ハロゲンもしくはCF3置換フェニル、チエニル、ハロゲン置換チエニル又はフラニルを表す式Iの請求項2の化合物。
- R8がHを表し、R9がSO2C1−C8アルキル又はSO2フェニルを表し、ここにアルキルスルホニル基のアルキル基は場合により1つ又は2つのハロゲン原子により置換され、そしてフェニルスルホニル基のフェニル基は場合により1つ以上のC1−C8アルキル基で置換されている請求項1ないし3のいずれかの化合物。
- R9がSO2CF3,SO2CH3,SO2フェニル又はSO2トリルを表す請求項4の化合物。
- 〔6−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2,2−ジメチル−7−フェニル−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−5−イル〕酢酸メタンスルホンイミド。
- 任意に薬剤学的に許容し得る担体及び/又は添加剤と組合せた、請求項1ないし6のいずれかの化合物を含んでいる、アレルギー的に誘発された疾病の予防のための又はリュウマチ性疾患の治療のための薬剤。
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