PT90602B - Processo para a preparacao de novos derivados de hidroxamato de residuos acilo de anti-inflamatorios nao esteroides seleccionados possuindo actividade de inibicao de ciclooxigenase e de 5-lipoxigenase - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de hidroxamato de residuos acilo de anti-inflamatorios nao esteroides seleccionados possuindo actividade de inibicao de ciclooxigenase e de 5-lipoxigenase Download PDF

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Description

Descrição da patente de invenção de WARNER-LAMBERT COMPANY, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains,
New Jersey 07950, Estados Unidos da América, (inventores: Wiac-zeslaw Antin Cetenko, Daniel Lee Flynn, David Thomas Connor eJagadish Chandra Sircar, residentes nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE HIDROXAMATO DE RESÍDUOS ACILO DE ΑΝΤΙINFLAMATÓRIOS NÂO ESTEROIDES SELEC-CIONADOS POSSUINDO ACTIVIDA DE INIBIÇÃO DE CICLOOXIGENASE E DE 5-LIPOXIGENASE"
Descrição
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO j A presente invenção refere-se a novos análogos de hidroxaoato de resíduos acilo de substância(s) antiinflamatória(s) não esteréide(s) seleccionada(s) (S(s) ΑΙΝΕ). Estas S(s)AINE incluem a indometacina e os seus • análogos de Patente dos E.U. N2 3 161 654; o sulindac e . seus análogos da Patente dos E.U. N2 3 654 349. 0 tolmetin 1
e seus análogos da Patente dos E. U. P 3 752 826; e o furofenac e seus análogos da Patente dos E.U. P 4 029 811; 0 fentiazac e seus análogos da Patente dos E.U. P 3 476 766; o clidnac e seus análogos da Patente dos E.U.
P 3 565 943; 0 quentorolac da Patente dos E.U. P 4 089 969; 0 oxepinac da Patente Britânica IP 1 476 214; o fenclorac da Patente dos E.U. P 3 864 384; o lonazolac da Patente dos E.U. P 4 146 721; o ácido metiazinico das Patentes dos E.U. Ps 3 455 917, e 3 424 748; o clo-pirac da Patente Belga P 777 207; a clometacina da Patente Britânica P 1 260 868; 0 etodolac da Patente dos E.U. 3 939 178; o indoprofen da Patente Britânica P 1 344 663; o piriprofen da Patente dos E.U. P 3 641 040; 0 carprofen da Patente dos E.U. P 3 896 145; o oxaprozin da Patente dos E.U. P 3 578 671; o pranoprofen da patente dos E.U. P 3 931 205; o suprofen da Patente dos E.U. P 4 035 376; o miroprofen da Patente dos E.U. P 3 978 071; o tioxa-profen da Patente dos E.U. P 3 933 840; 0 furaprofen da Patente Alemã P DE 3026402 ou o furobufen da Patente dos E.U. P 3 728 349 ou o diclofenac da Patentè dos E.U. P 3 558 690; e o ácido buclócico da Patente dos E.U. P 3 754 021,
As patentes acima são todas incorporadas por referência.
Era já conhecido que derivados do ácido antranílico da série do ácido fenámico incluíam os compostos genéricos da Patente Britânica P 989 951 ou fórmula 2 ο ο
em que Ar é a>, ^ -trifluoro-m-tolilo; 2,3-xililo, ou 2,6-dicloro-m-tolilo, também na Patente dos E.U. N2 3 852 33
Destes, encontram-se descrições de ácido hidroxâmico do resíduo de acetilo da indometacina na Patente dos E.U.N2 3 624 103 e do diclofenac nas Patentes dos E.U. N2s 4 092 430 e 4 173 577. Contudo, não se encontra qualquer referência a outros ácidos hidroxâmicos de indometacina e de diclofenac que possuam a actividade dos compostos da presente invenção.
Entre os ácidos aminobenzidroxâmicos relacionados tambám são anteriormente conhecidos os composto da férmula
0 H
II I
C-N-OH
NHR* em que R' é um radical de hidrocarboneto gordo saturado; fenil, fenilalquilo, em que os anéis são opcionalmente substituídos por alquilo inferior ou alcoxi; ou um grupo he-terocíclico aromático. Esta divulgação encontra-se no Pedido de Patente Japonesa 24578/67 depositado a 2 de Abril de 1964 por Takeda Chemical Industry Co., Ltd. como um derivado anál- - 3 -
gésico do ácido o-aminobenzidroxâmico que tem uma toxicidade mais reduzida e uma actividade analgésica, antica-tárrica e antipirética,
Outras divulgaçóes referidas incluem a Patente dos E.U. N2 4 029 815 para compostos da fórmula 0
II
X4 CQ
em que é trifluorometilo, difluorometilo ou nitro, é H, Br, Cl ou nitro e Q pode ser NHOH. Estes compostos tem utilidade como agentes antidiarreicos.
Derivados do ácido fenâmico selecciona-dos tem um substituinte derivado do ácido hidroxâmico encontram-se referidos no pedido de patente nos E.U. relacionado com o presente com; o Número de Série 134725.
Os éteres £-aminobenzidroxâmicos-0-metí-licos c iclizados da fórmula 4
ο fl c ο
CE 3 CHR"R* em que R" é alquilo, aralquilo ou uma cadeia lateral básica e R' é H, Cl ou Br; são descritos por Wolf, E. e Kohl, H. in "Cyclisiarumgareaktionen von am Aminostickstoff Substi-tuierten o-Aminobenzhydroxamsaure-O-methylesteror", Ann. Chem. liebigs.1975, 1245-1251.
Wolf e Kohl também descrevem um intèrmediário derivado do ácido hidroxâmico a partir do qual é feito o éter o-amino-benzidroxâmico-O-metílico. 0 intermediário é 0 1t
NHOCH, c 3 em que R , Re e Rd possuem os significados definidos seguidamente.
Outros ácidos o-aminobenzidroxâxicas ciclizados descritos são - 5 -
em que Ra é CH2C02C2H^, CgH^Clíp)N02(m) e com a sugestão de que Ra pode também ser SOgCgH^CH^p); e 0
em que R^ é H ou fenilo; Rc é H, CH2CgH^, CgH^Cl(p), 0Η2Η^01(ρ), ou CH^; Rg é H ou N02; e R^ é H ou Cl.
No entanto, Wolf e Kohl não apresentam actividade para estes compostos clclizados e, para além disso não tornam óbvia a presença invenção.
Dum modo mais geral, os derivados do ácido hidroxâmico são apresentados nas Publicaçães de Pedido Europeu N2. 0 196 184 e particularmente por inalação, uma eficácia oral e com uma surpreendente longa duração de acção. Contudo, estes sistemas de anel de arilo não estão de modo nenhum relacionados com os presentes compostos tipo SAINE. 6
Duas apresentaçães por Summers et al. (1), J. Med. Chem., 1987, 30, 574-80 e 2121-2126 e (2)
In vivo Chaacterization of Hydroxamic Acids Inhibitors of 5-Lipoxygenase apresentado numa sessão de Posters numa reunião de National ACS (New Orlians) em Setembro de 1987 (Abstract) apresenta ácidos hidroxâmicos como inibidores de 5-lipoxigenase; contudo, as apresentaçães não se estendem para além de exemplos representativos muito limitados que não incluem quaisquer derivados que t enham os resíduos acilo seleccionados da presente invenção.
Assim a presente invenção refere-se a novos derivados de SAINE seleccionados e aos seus sais de adição de ácido ou de bases farmaceuticamente aceitá-véis, a composiçães farmacêuticas para o tratamento de alergia, psoriase, inflamação, artrite, dor e pirria, e a métodos para tal tratamento.
RESUMO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a um novo composto da fórmula (I) 0 ORn
I
R-CN e aos seus sais de adição de ácido e de bases farmaceutica- mente aceitáveis em que 0
II (i) RC é um resíduo de acilo de um antiinflamatório não esteróide (ΑΙΝΕ) seleccionado; (ii) R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou acilo; e (iii) R2 é H, alquilo inferior, cicloalquilo com de três a doze átomos de carbono dos quais três a sete áto- - 7 -
mos de carbono são membros de um anel, arilo, arilal--quilo ou heteroarilo com a condição geral de que quan· do o resíduo de acilo é da fórmula
R 40 II CHC I i
CH em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, então R^ é hidrogénio, fenilmetilo, alilo, vinilo, isopropenilo, benzoilo, clorobenzoilo, metoxibenzoilo ou tiometilbenzoilo; e quando o resíduo acilo é da fórmula
em que R^, Rg, Rj e Rg são independentemente uns dos outros H, cloro, flúor ou bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo mas quando R^ é hidrogénio então não são 8
um dos significados anteriormente definidos; então R^ e R2 não podem ser ambos hidrogénio. A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de condi-çães afectadas positivamente pela inibição de 5-lipoxigenase e/ou de ciclooxigenase por um novo composto da fórmula (I) como definido acima; e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Para além disso, a presente invenção também proporciona um método de uso para uma composição farmacêutica de um composto da fórmula (I), como definido atrás, ou de um seu sal de adição de ácido ou de base fisiologicamente aceitável para ser utilizado no tratamento de uma condição que é efectada positivamente pela inibição das enzimas lipogenase e ciclooxigenase do metabolismo do ácido araquidónico de mamíferos, incluindo o homem, método este que compreende a inibição de tais enzimas por administração a um mamífero de uma quantidade de qualquer um desses compostos ou sais inibidora de lipoxigenase e ciclooxigenase sob a forma de dose unitária, e o uso de qualquer destes compostos ou sais na produção de agentes inibidores de lipoxigenase e/ou de ciclooxigenase.
Para além disso, a presente invenção também proporciona qualquer composto ou composição da fórmula I ou de um seu sal fisiologicamente aceitável, para uso como agente terapêutico ou profilático médico, para métodos de tratamento médico tterapeutico ou profilático por administração a um mamífero de uma quantidade eficaz para terapêutica ou profilaxia médica de qualquer destes compostos ou sais, e para o uso de qualquer destes compostos ou sais na produção de agentes médicos terapêuticos ou profiláticos. Os tipos de tterapia e profilaxia médica pertinentes para a utilização anterior e nesse caso naqueles - 9 -
sentido que compreende parte da presente invenção são elaborados a título de exemplo nos parágrafos seguintes que não tem a intenção de ser considerados como limitando de qualquer modo o âmbito destes aspectos da referida inven ção.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO
Nos compostos da fórmula I o termo "alquilo inferior" possui um significado que inclui um grupo alquilo linear ou ramificado que tem de um a seis átomos de carbono, tal como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo ou hexilo e os seus isómeros.
Alcoxi inferior é 0-alquilo ou de desde um até quatro átomos de carbono como definido atrás para "alquilo inferior". 0 0
II II
Acilo é um -C-alquilo inferior ou -C--fenilo opcionalmente substituido por um alquilo inferior, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, hidroxilo ou alcoxi inferior; e em que o alquilo inferior possui o significado definido acima.
Cicloalquilo de desde três até dez átomos de carbono tendo desde três a seis átomos de carbono no anel inclui ciclopropilo, ciclobutilo, metilciclotritilo, etilciclobutilo, dimetilciclobutilo, ciclopentilo e semelhantes.
I
Arilo ou radical aromático é fenilo não substituido e substituido com desde um até três substi-tuintes seleccionados do grupo constituído por hidroxilo, alcoxi inferior, fluoro, cloro, bromo, trifluorometilo, alquilo inferior, CN, -S(0)n~alquilo inferior em que n é como definido atrás, NO2 ou NR^R-^q em que Rg e R-^q são indepen- 10
dentemente em que hidrogénio ou alquilo inferior.
Um aralquilo é um arilo como definido atrás ligado por meio de um alquilenilo inferior em que o alquilenilo, de cadeia linear ou ramificada, possui de desde um até quatro átomos de carbono tal como metienilo, 1,2--etilènilo, 1,1-tilenilo, propilenilo e semelhantes.
Os heterociclicos incluem derivados de furano, tiofeno, pirrolo, piperidina, di-hidrofurano, piri-dina, tiazol, piperazina, oxazolo, benzofurano, tetra-s -hidroquinolina, quinolina, indolo, di-hidroindolo, benzo-tiofeno, di-hidrobenzotiofeno, benzoxazolo e anéis hetero-cíclicos semelhantes.
Os grupos cicloalquilo e os grupos cicloalquilicos fundidos podem ser mono ou policiclicos e contém desde três até vinte átomos de carbono. Estes grupos incluem ciclopropilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, bornilo, norbornilo, indanilo e semelhantes que são opcionalmente substituídos por alquilo inferior até um total de doze átomos de carbono. A expressão "sais fisiologicamente aceitáveis" tem por significado ser sinónimo de sais farma-cologicamente aceitáveis na presente invenção.
Um resíduo acilo dos SAINE selecciona-dos é RCO da fórmula (a) 11
R la em que lla é seleccionado de entre o grupos constituído por benzeno, naftaleno, bifenilo e radicais benzeno. naftaleno e bifenilo substituido nos quais o referido substituinte é seleccionado de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo inferior, alquil-tio inferior, alcoxi inferior, trifluorooetilè, fenoxi, alquifenoxi inferior, alcoxifenoxi inferior, halogenofenoxi, trifluoro-acetilo, difluoroacetilo, monofluoroacetilo, dial-quil-sulfamilo inferior, alcanoilo inferior, dialquil-carboxamido inferior, ciano, carbalcoxi inferior, trifluorometiltio, alquil-sulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, benziltio, alquilben-ziltio inferior, alcoxibenziltio inferior, halogenobenziltio, mercapto, nitro, amino, dialquilamino inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, hidroxilo, alcanoiloxi inferior, trifluoroacetoxi, difluoroacetoxi, monofluoroace-toxi, benziloxi, alquilbenziloxi inferior, alcoxibenziloxi inferior e halogenobenziloxi: R2a é seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alcenilo inferior e alquilo inferior; R^a é seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior; 12
R^a é seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor e trifluorometilo; R^a é seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, dial-qui lamino inferior, alcanoil-. amino inferior, alcanoilo inferior, alquilamino inferior, bis (hidroxi-alquilo)amino inferior, 1-pirrolidino, 4-metil-l-piperazinilo, 4-morfolinilo, ciano, amino-alquilo inferior, dialquilamino inferior, alquilo inferior, trifluormetilo, halogénio, dial-quil-sulfamilo inferior, benziltio, alquilbenzil-tio inferior, alcoxibenziltio inferior, halogeno-benziltio inferior, benziloxi, alquilbenziloxi inferior, alcoxibenziloxi inferior, halogenobenzi-loxi, alcenilo inferior, alceniloxi inferior, 1--azabiciclopropilo, ciclopropil-alcoxi-metoxi inferior e ciclobutil-alcoxi-metoxi inferior, (0 composto especialmente preferido da presente invenção é o composto da fórmula I em que RCO é o residuo acilo do ácido l-(4-clorobenzoilo)-2-metil-5--metoxi-3-indolo-acético). (b) - 13
I b
CH
R8b em que: p lb é hidrogénio, alquilo inferior ou alquilo inferior halogenado: R2b ^ hidrogénio ou alquilo; R3b ' R4b’ R5b e R6b s^° cai*a um hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, alquilami-no inferior, dialquilamino inferior, dialquilamino--alquilo amboa inferiores, sulfamido, alquiltio inferior, mercapto, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halogéneo, carboxilo, carbalcoxi inferior, carbamido, halo-genoalquilo, cicloalquilo ou cicloalcoxi; R^ é alquiltio inferior, alquilsulfinilo ou alquil sulf onilo ; RQb é hidrogénio, halogénio, hidroxilo, alcoxi ou ha-loalquilo. 14
(0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido no grupo (b) é o composto em que RCO é 1·^ em que R^ em que R-^ é hidrogénio; é hidro- R2fc é metilo; R^ é hidrogénio; R^ é fluor;
Rr génio; Rg^ é hidrogénio; R^-^ é p-metilsulfinilo; e Rg^ é hidrogénio. (c) 0 I! R. 0 It
Arc-C.
R lc
CH-R 2c JHoCHq-R-2 2 3c (alquilo inferior) lc
Jca Me 0 fl -c- 'cb
Me 0 ft 0Ho-R, 2 3c CH2-R3c
Arlc-C-
N H
H cc 'cd L5c 0 t!
Arc-C
R 4c
R* I °° CH-R 3c ce - 15 -
em que
Arc representa um membro seleccionado do grupo consti tuído por fenilo, tienilo, 5-metiltienilo, fenilo monossubstituido, fenilo dissubetituido e fenilo trissubstituido, sendo cada substituinte dos referidos grupos fenilo substituídos um membro seleccionado do grupo constituido por halo, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, nitro, amino, metiltio e ciano;
Aric representa um membro seleccionado do grupo constituído por fenilo, fenilo monossubstituido, fenilo dissubstituido e fenilo trissubstituido, sendo cada substituinte dos referidos grupos fenilo substituídos um membro seleccionado do grupo constituído por halogénio, alquilo inferior e alcoxi inferior; R representa um membro seleccionado do grupo consti- c tuido por hidrogénio e alquilo inferior;
Rlc representa um membro seleccionado do grupo consti tuído por hidrogénio, alquilo inferior e benzilo; 0
II E2c r epresenta C-; 0 II E3c representa C-; E4c representa alquilo inferior; R5c representa alquilo inferior; e e6c representa um membro seleccionado do grupo constitui do por hidrogénio e alquilo inferior. - 16
(0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido no grupo (c) é o composto em que RCO é o resíduo acilo do ácido 5-(4-metilben-zoilo)-l-metilpirrolo-2-acétito.) 0 (d)
If Rd-CH2C
I d em que Rd representa um grupo seleccionado de:
H
le 2 e em que R e R são cada um radicais do grupo constituído por tienilo, furilo, naftilo, fenilo e fenilo que contém de um a dois substituintes do grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, cloro, bromo, fluoro, dialquil- -amino inferior, nitro , amino e trifluorometilo, e em que *e R é um radical do grupo constituido por -CH2-C0, _CH2-CH2-CO e -CH(CH3)-C0, - 17 -
(0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido no grupo (e) é o composto em que RCO é I em que R^e é fenilo, R^e é —CHpCO- 2 θ ^ e R é p-clorofenilo).
em que Y é hidrogénio, cloro, bromo, fluoro, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, mercapto, ciano, nitro, amino ou alquiltio inferior. (0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido no grupo (f) é o composto em que RCO é o resíduo acilo do ácido (+)-6-cloro-5-ciclo--hexilo-l-indanocarboxilico.) (ê)
em que R representa hidrogénio ou um grupo alquilo inferior
O que tem de um até quatro átomos de carbono e R^ representa hidrogénio, um grupo alquilo inferior que tem de um a 18 - i
quatro átomos de carbono, um grupo alcoxi inferior que tem de um a quatro átomos de carbono, cloro, fluoro ou bromo sendo a substituição de R-^g na posição orto, meta ou para do grupo arollo. (0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido no grupo (g) é o composto em que RCO é o reáíduo acilo do ácido-5-benzoilo--l,2-di-hidro-3H-pirrolo^“l,2-a J^pirrolo-l-carboxílico).
I h em que R-^k representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo trihalometilo ou alcoxi inferior: ^2h representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior u) xi
- 19 - i
em que Rli é um membro seleccionado cicloalquilo com c inco a cicloalquilo substituído do grnpo constituído por \ sete átomos de carbono e por alquilo inferior; R2i é um membro seleccionado halogénio, nitro, ciano, sulfonilo inferior; do grupo constituído por trifluorometilo e alquil- R3í é hidrogénio Xi é halogénio. (0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido no grupo (1) é o composto em RCO é o resíduo de acilo do ácido cu,m-dicloro-p-ciclo--hexilfenilacético). (j) ch2co R2·51 _ Ί ^ λ'
Riji em que e R2*^ são seleccionados do grupo constituído por fenilo, halofenilo, alquilfenilo inferior, dimetilfe-nilo, alcoxifenilo inferior, dimetoxifenilo, alquilmercap-tofenilo inferior, trifluorometilfenilo, furilo, tienilo e naftilo com a ressalva de pelo menos um dos grupos R^*^ e R2^ é fenilo ou fenilo substituído; 20
oc-ch2
em que R^^ é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, feni-lo monossubstituido com alquilo inferior, alcoxi inferior óu- halogénio, naftilo, benzilo ou benzilo em que o seu anel fenilo é monossubstituido por alcoxi inferior ou halo-génio ; R' 2 jiii
R3jiii ch2co jiii em que r^ííí ^ fenilo; é fenilo, p-halogenofenilo; p-metilfenilo ou furilo; é hidrogénio, fenilo ou furilo; ou
CHCO
T52jÍV H.
R 3 jiv
Rijiv 21
em que R^*^v é fenilo, R^*^v é fenilo, p-halogenofenilo ou p-metilfenilo e R^*^v é hidrogénio ou fenilo. (0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido no grupo (j) é o composto em que RCO é o resíduo acilo do ácido l-fenil-3-(p-cloro-fenil)pirazol-4-il-acético,) 00
Hk Elk em que R^ representa hidrogénio ou metilo, R-^ representa hidrogénio, metilo ou etilo e representa hidrogénio, halogénio ou alquilo ou alcoxi de 1 até 4 átomos de carbono. (0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido no grupo (k) é o composto que. tem em que Rk é hidrogénio ou metilo, Rlk é hidrogénio, metilo ou etilo e é hidrogénio ou metoxiw e de todos o mais preferido é o que tem 1^ em que R^ é metilo, Rlk ^ hidrogénio a Y^ é hidrogénio.)
(D
I - 22 1
em que é um alquilo inferior ou um alquilo inferior substituído por cicloalquilo de d esde três a 12 átomos de carbono que tem de três a sete átomos de carbono de anel, alcenilenilo inferior, alcinilenilo inferior, arilo, benzoilo, benzoilo substituído por halogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior ou heterociclo, tal como morfo-linilo piperidinilo, furanilo e tiofenilo; R2e e R3e são iguais ou diferentes e são alquilo inferior ou arilo e é hidrogénio ou alquilo inferior. (0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido no grupo (1) é o composto em que RCO é o grupo I, em que Rgi e são CH^, R^ é hidrogénio e R^^ é p-clorofenilo,) (m)
I m <V-°0 [_ na qual Am representa um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada;
Rffi representa um radical c iclo-hexilo ou aromático; R1 representa um átomo de halogénio, um radical trifluorometilo, um radical alcoxi ou alquilo que contém 1 a 4 átomos de carbono ou um radical N,N-dial-quilamino em que cada um dos grupos alquilo contém de 1 a 4 átomos de carbono) bem como os seus ésteres de alquilo (nos quais o grupo alquilo na fracção alcoólica contém 1 a 4 átomos de carbono). - 23 -
(0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido no grupo (m) é o composto em que RCO é o grupo 1^ em que R’m é metoxi, é -CH2-, e Rffl é p-clorofenil.) (n)
1 n na qual R é seleccionado do grupo constituido por alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloal- quilo inferior, fenilo, benzilo e 2-tienilo, R^n, R^n, R^n 5n e R são iguais ou diferentes e são cada um selecciona- dos do grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior, R6an R6bn jj6cn, e são iguais ou diferentes e são seleccionados do grupo constituido por hidrogénio inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, benziloxi, alcanoiloxi inferior, nitro, halogénio, mercapto, alquiltio inferior, trifluorometilo, amino e sulfamoilo , R'n é seleccionado do grupo constituido por hidrogénio, alquilo inferior e alcenilo inferior, X é seleccionado do grupo constituido por oxi e tio e Y é seleccionado do grupo constituido por carbonilo, E80 0 Ean E10 0 B8n E10n E12” 0 t II 1 1 11 f f 1 11 -c C-, -C- c- c- e -c - • c — c — c- t 1 1 I 1 1 R9n R9n Rlin E9n Rlln R!3n - 24 - em que cada um dos radicais R®n’ R^n R10n, R12n e 13 Π * R é hidrogénio ou alquilo inferior. (o composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido no grupo (n) é o composto em que RCO é o resíduo acilo do ácido 1,8-dietil-l,3,4,9--tetra-hidropirano /“3,4-b_7-l-acético.) (o)
0 em que RQ é hidrogénio ou alquilo inferior. (0 composto preferido da fórmula I em que RCO é definido no grupo (o) é o composto IQ em que RQ é ch5.) (P)
R ip »
ApN-Ph-C-CO
I Ρ
R 2p na qual R·^ é hidrogénio ou alquilo inferior: R2p é hidrogénio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo de três a quatro membros em anel, cicloalcenilo ou metil-cicloalquilo ou metil--cicloalcenilo; Ph é (i) 1.3- ou 1.4-fenileno(ϋ) (alquilo inferior)-1.3- ou l,4-fenileno(iii) (alcoxi inferior )-1,3-ou 1,4-fenilenoj (iv) mono- ou di-(halogénio)-1,3- ou 1,4- - 25 -
é alquilenoamino inferior monocíclico de cinco a sete membros em anel, piperazino. morfolino, tiamorfolino ou N-(alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, HPn-alquilo inferior ou HPh)-piperazino; (0 composto especialmente preferido da fórmula I em que o RCO é definido no grupo I em que um dos grupos R^p é hidrogénio e o grupo R2p é metilo,
Ph é -1,4-(3-clorofenileno) e AN- é ir
em que R é hidrogénio, halogénio, hidroxilo, ciano, alqui-lo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, ace-tilo, benziloxi, alquiltio inferior, trifluorometil, carboxilo, carboalcoxi inferior, nitro, amino, monoalquila-mino inferior, dialquilamino inferior, sulfamoilo, dial-quilsulfamoilo inferior ou difluorometilsulfonilo; R^ é halogénio, ciano, hidroxialquilo ififerior, alcoxi inferior 26 -
acetilo, acetamido, benziloxi, alquiltio inferior, trifluo- j rometilo, hidroxilo, carboxilo, carboalcoxi infp'fior; nitro i amino, monoalquilamino inferior, dialquilamino inferior, sulfamoilo, dialquilsulfamoilo inferior, ou difluorometil-sulfonilo; ou R^ tomado junto com um R^ adjacente é também alquilenodioxi inferior; R2 é ^ X„ 0 'qng em que Y e X , independentemente, são hidrogénio ou al- 'Ά Ά quilo inferior, e nq é um a sete e R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior-alquilo inferior, carboxi-alquilo inferior, alceaoilo inferior, alcanoilo inferior substituido por halogénio, benzilo, halo-benzilo, benzoilo ou halo-benzpilo; e quando X^ e Y^ são diferentes, os seus enantiómeros. (0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido pelo grupo (q) é o composto em que RCO é o resíduo acilo do ácido 6-cloro- ^-metil-carbazole-2-acético racémico.),.
(r) em que cada um dos substituintes R e R é um membro do grupo constituído por radicais fenilo, naftilo, tienilo e furilo não substituídos e radicais fenilo substituídos por um substituinte seleccionado do grupo constituido por ha- - 27 -
logénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, radicais nitro | e trifluorometilo; e em que R"'-0 é seleccionado do grupo constituido por radicais carboxialquilo e carboxialcenilo cada um contendo de dois a cinco átomos de carbono. (0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido pelo grupo (r) é o composto em que RCO é o resíduo acilo do ácido 3 -(4,5-di-feniloxazol-2-il)-propionico). (s)
X 1
2s
I s
X
X s 2 s R e R é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo g que tem um a quatro átomos de carbono; A é carbonilo, nio, um átomo de halogánio ou um grupo alquilo que tem de um a quatro átomos de carbono ou um grupo alcoxi que tem de um a quatro átomos de carbono; cada um dos grupos metileno ou alquilideno que tem de dois a quatro átomos de carbono; Ys é -0-; e o anel Pg representa um anel de piridina ou de piridina-N-óxido. (0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido pelo grupo )s) é o composto em que RCO é o resíduo acilo do ácido 2-(5H-/"l_J benzopirano /"2,3-b_J piridina-7-il)-propidnico.) 28 (t)
R. t ArtCO
C- 0
I t em que:
Ar^.CO é um aroilo substituinte cuja função Ar^. é um membro seleccionado do grupo constituido por 2--tienilo, 5-alquilo inferior-2-tienilo, 5-halo--2-tienilo, 2-naftilo e 3-piridilo, estando o referido Ar_j.CC) na posição meta ou para em relação à função acetilo; qualquer dos grupos R^ e R^ é hidrogénio, sendo o outro um membro seleccionado do grupo constituido por hidrogénio, halogénio ou alquilo inferior, contanto que, quando o referido R^ for halogénio ou alquilo inferior, então o referido Ar_j.CC) está na posição "para" anteriormente mencionada, e quando o referido Rlt é halogénio ou alquilo inferior, então o referido Ar^CO está na posição "meta" anteriormente mencionada, e além disso contanto que quando o referido R^ ou R-^ é halogénio, então o referido Ar^ é um membro seleccionado do grupo oonstituido por 2-tienilo, 5-alquilo-inferior-2--tienilo e 5-halo-2-tienilo; qualquer dos grupos R2^. e R^-j. é um membro seleccionado do grupo constituido por hidrogénio, alilo e alquilo inferior, sendo o outro um membro seleccionado do grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior, - 29 -
contanto que, quando qualquer dos referidos e é alilo, o outro é hidrogénio, e quando qualquer dos referidos R2^. e R^ é alquilo inferior, o outro é um membro seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior; R2-J. e R^-j. considerados juntos constituem uma ponte de al-quileno ligada ao carbono ct/da função ácido acético :
em que n^. é um número inteiro de dois a cinco; e em que o alquilo inferior como empregue acima é um radical que tem de um a cinco átomos de carbono;
em que ÁrtiC0 é um aroilo substituinte cuja função Ar.^ é um membro seleccionado do grupo constituído por 2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2-naftilo e 3-piridilo, estando o referido Ar^CO na posição meta ou para em relação à função ácido acético; - 30 - qualquer dos grupos R^. ^e R^^j_ é hidrogénio, sendo o outro um membro seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, cloro e metilo, contento que, quando e cloro ou metilo, então o referido Ar^CO está na posição "para" anteriormente mencionado, e quanio o referido Rj^ é cloro ou metilo, então o referido Ar^CO está na posição "meta" anteriormente mencionado, e para além disso contanto que, quando o referido Rti e é cloro, então o referido Arti é um membro seleccionado do grupo constituído por 2-tienilo, 5-metil-2-tienilo e 5--cloro-2-tienilo; qualquer _ dos grupos e ^3ti ^ UB1 ae°kro seleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alilo e alquilo inferior, sendo o outro um membro seleccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior contanto que, quando qualquer dos referidos •^2ti e ^3ti ^ alilo» 0 outro é hidrogénio, e quando qualquer dos referidos R2^j_ e õLo grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior; H2ti e
R^ti considerados juntos, constituem uma ponte de alquileno ligada ao carbono cu da função ácido acético; (CH2)ntl 0 em que n.^ é um número inteiro de dois a cinco; e em que o alquilo inferior como acima empregue é um radical que tem de um a cinco átomos de carbono; - 31 -
em que
Ar^i^CO é um aroilo substituinte cuja função Artii é um membro eeleccionado do grupo eonstituido por 2— -tienilo, 5-alquilo-inferior-2-tienilo e 5-halo-2--tienilo, estando o referido Ar^^ na posição para ou meta em relação à função ácida acético; qualquer dos grupos R.^^ e R1-fcii é hidrogénio, sendo o outro um membro eeleccionado do grupo constituído por hidrogénio, halogénio ou alquilo inferior, contanto que, quando o referido R^^ é halogénio ou alquilo inferior, então o referido Ar^^CO está na posição "para" anteriormente mencionado, e quando o referido R^.^^ é halogénio ou alquilo inferior, então o referido Ar^^CO está na posição "meta" acima mencionada; qualquer dos grupos í^tii e ^3tii ^ um ^^ro eeleccionado do grupo constituído por hidrogénio, alilo e alquilo inferior, sendo o outro um membro eeleccionado do grupo eonstituido por hidrogénio e alquilo inferior, contanto que, quando qualquer dos referidos Rptii e R3tii ^ alilo» o outro é hidrogénio, e quando o referido I^tii e ^3tii ^ alquilo inferior, 0 outro é um membro seleccionado do grupo eonstituido por hidrogénio e alquilo inferior; - 32 -
&2ΐϋ e ®·3ΐ;ϋ em °°η.3θ·ηΐο constituem, também uma ponte de alquileno com o carbono Oj da função ácida acético: (cH2)n^ii em que ntii ^ UEQ n^mero inteiro de dois a cinco; e em que o alquilo inferior como atrás empregue é um radical que tem de um a cinco átomos de carbono; ou
Rtiii
1 tiii em que
ArtiiCO é um aroilo substituinte cuja função Ar.^.^ é um membro seleccionado do grupo constituido por 2--tienilo, 5-metil-2-tienilo e 5-cloro-2-tienilo, estando o referido na posição meta ou para em relação à função ácido acético; qualquer dos grupos e Rj_tiii ^ hidrogénio, seddo o outro um membro seleccionado do grupo constituido por hidrogénio, cloro e metilo, contanto que, qàando o referido é cloro ou metilo, então o referido Ar-fcj_iiC0 está na posição "para·1 anterior-mente mencionada, e quando o referido R^iii e - 33 cloro ou metilo, então o referido Ar^^CO está na posição "meta” anteriormente mencionada; qualquer dos grupos í^tiii e R3tiii ^ um Kem^ro selecciona-do do grupo constituído por hidrogénio, alilo e alquilo inferior, sendo o outro um membro selec-cionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior, contanto que, quando qualquer dos referidos ^tiii e R3tiii ^ alilo, o outro é hidrogénio, e quando qualquer dos referidos I^tiii e R3tiii ^ alquilo inferior, o outro é um membro se-leccionado do grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior; R2tiii e ^3tiii em con3uni° constituem também uma ponte de alquileno com o carbono da função ácido acético;
em que é um número inteiro de dois a cinco; e em que alquilo inferior como empregue anteriormente é um radical que tem de um a cinco átomos de carbono. fórmula I em em que Ar^ é hidrogénio e (0 composto especialmente preferido da que RCO é definido pelo grupo (t) é o de 1^.^ 2-tienilo, R.^ e Rj^ são hidrogénio, R2ti é R3ti ^ metilo,) (u) - 34 -
r2u em que cada um dos grupos R^u e R2u é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem um a quatro átomos de carbono; cada X"*·11 e X2u é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo alquilo que tem de um a quatro átomos de carbono ou um grupo alcoxi que tem de um a quatro átomos de carbono; e Yu é CO. (0 composto especialmente preferido de fdrmula I em que RCO é definido pelo grupo (u) é aquele em que X^U e X2u são hidrogénio, R^U é hidrogénio e R^u é metilo, ) R2v R3v
S-Av-C0 em que R2y e R^v são cada um fenilo ou fenil mono- ou di--substituido por pelo menos um membro seleccionado do grupo constituido por alquilo, alcoxi, alquilmercapto, monoalquila-mino, dialquilamino ou alcanoilamino, em que cada um dos grupos alquilo, alcoxi e alcanoilo contém um máximo de quatrc átomos de carbono, F, Cl, Br, I, CP^, OH, metilenodioxi, HH2 e N02, Av é CnaH2nfi em que na é um námero inteiro de um a dez inclusivé - 35 -
CH3 t ou -CH-; e Zv é 0 ou S.
I (0 composto preferido da fórmula I em que RCO é definido pelo grupo Iy em que Zy é oxigénio,
Ay é ch3
I -CH-, Rgy e -^3v s^° ca(^a um paraclorofenilo./ (w) ?5w ?
I
W em que R-^w, ^2w’ ^3w e ^4w s^° indePenàentemente hidrogénio , cloro, fluor, bromo, alquilo inferior ou alcoxi inferior, e R2w pode ser adicionalmente trifluorometilo, e R3w é H ou alquilo inferior com exclusão de R^ , e R3w serem hidrogénio simultaneamente, (0 composto especialmente preferido da férmula I em que RCO é definido pelo grupo (w) é aquele em que R^w, R2W e RjjW são hidrogénio e R3w e R^w são cada um orto-cloro.)· - 36 -
(χ) ο resíduo acilo do ácido (+) -metilo-3-fenilo-7-benzofuranopropiónico (Ιχ), (y)
R(3y são hidrogénio ou alquilo inferior e R é halogénio. (0 composto especialmente preferido da fórmula I em que RCO é definido pelo grupo (y) é um composto em que RCO é o resíduo acilo do ácido 4-0610-4-(3^ -cloro-41-ciclo-hexil)-fenilbutírico.)
Os compostos adequados da fórmula I são úteis sob a forma de base livre, sob a forma de sais de base quando possível, e sob a forma de ácido livre ou sob a forma de sais de adição de ácido quando possível. As três formas estão incluídas no âmbito da presente invenção, Na prática, o uso da forma sal equivale ao uso da forma base. Sais farmaceuticamente aceitáveis dentro do âmbito da presente invenção podem ser os derivados de ácidos minerais tais como ácido clorídrico e ácido sulfú-rico; e de sais orgânicos tal como ácido etanossulfónico, - 37 -
ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, e semelhantes, dando o cloridrato, o sulfamato, o etanossul-fonato, o benzenossulfonato, o p-toluenossulfonato e semelhantes, respectivamente; ou os derivados de bases tais como bases orgânicas, e inorgânicas adequadas. Exemplos de sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis como compostos da presente invenção incluem sais de bases orgânicas que não sejam tóxicas e que sejam suficientemente fortes para formar tais sais, Estas bases orgânicas formam uma classe cujos limites são rapidamente compreendidos pelos especialistas na matéria. Meramente com intuitos de ilustração, pode dizer-se que a classe inclui mono-, di- e trialquilaminas tal como metilamina, dimetilamina e trietilamina; mono-, di- ou tri-hidroxi-alquilaminas tal como mono-, di- e trietenolamina; ácidos aminados tal como arginina e lisina; guanidina; N-metilglucosamina; N-metilglucamina; L-glutamina; N-metilpiperazina; morfolina; etilenodiamina; N-benzilfenetilamina; tris)hidroximetil)aminometano; e semelhantes. (Ver por exemplo, "Pharmaceutical Salts", «L^J^arm. Sçi., 66(1)1-19 (1977).
Os sais de adição de ácido dos referidos compostos básicos ou ácidos são preparados quer por dissolução da base ou ácido livre do composto I em solução aquosa ou em solução em água e álcool ou em outros solventes adequados que contém o reagente ácido ou base adequados e isolamento do sal por evaporação da solução ou por reacção da base livre do composto I com umk ácido bem como por reacção do composto I que tem um grupo ácido com uma base de tal modo que as reacçães se dão num solvente orgânico separando-se neste caso o sal directamente ou podendo ser obtido por concentração da solução.
Os compostos da invenção podem conter um átomo de carbono assimétrico. Assim a invenção inclui os estereosisdmeros individuais e suas misturas. Os isómeros - 38 -
individuais podem ser preparados ou isolados pelos métodos conhecidos na especialidade.
Em virtude das suas propriedades inibidoras de lipoxigenase, os referidos compostos e sais encontram aplicação no tratamento ou na profilaxia de qualquer condição em que o inibidor de lipoxigenase é indicado, especialmente em condições espasmogénicas e alérgicas e na psoriase e como utilidade em citoprotecção.
Em virtude das suas propriedades inibidoras da ciclooxigenase, os referidos compostos e sais encontram aplicação no tratamento ou na profilaxia de qualquer condição onde o inibidor da ciclooxigenase está indicado, especialmente na pirexia, na dor e na inflamação.
Em virtude de ambas as suas propriedades inibidoras da lipoxigenase e da ciclooxigenase, os citados compostos e sais encontram aplicação no tratamento e profilaxia de qualquer condição onde a dualidade de inibidor de lipoxigenase/ciclooxigenase está indicada, especialmente qualquer condição que envolva agregação de plaquetas sanguínieas ou inflamação. No caso de inflamação, os compostos e sais são particularmente adequados para o tratamento ou para a profilaxia das condições associadas com a infiltração de leucécitos no tecido inflamado.
Ao determinar quando um inibidor de lipoxigenase, de ciclooxigenase, ou do conjunto lipoxigenase/ /ciclooxigenase estã indicado, naturalmente, a condição particular em questão e a sua gravidade, bem como, a idade, sexo, peso e outros factores do individuo a ser tratado, devem ser tomados em consideração e esta determinação é em última instância da responsabilidade do médico assistente . - 39 -
Exemplos das condições anteriormente citadas são aquelas que envolvem tecido muscular liso, especialmente a constrição do másculo liso das vias respiratórias tal como asma intrínseca (incluindo asma bronquica, intrinseca ou idiopática e asma cardíaca) e bronquite, e a constrição do másculo liso arterial tal como espasmo coronário (incluindo o associado com infarte do miocárdio, que pode ou não levar à falha do ventrículo esquerdo que resulta na asma cardíaca) e o espasmo cerebral ou ataque cerebral, Outros exemplos incluem doenças intestinais causadas por contracções muscular anormal do cólon tal como a designada síndroma do intestino irritável, cólon aspastico ou colite mucosa.
Exemplos das condições anteriormente citadas são a asma extrínseca )do qual é reconhecido que os referidos compostos e sais são particularmente favoráveis como agentes antiasmáticos), doenças alérgicas da pele, tais como eczema, que tenham nma origem alérgica total ou parcial, doença alérgica dos intestinos (incluindo doença celíaca) e condições alérgicas do olho, febre dos fenos, e conjuntivite alérgica.
Exemplos das condições febris e dolorosas anteriormente citadas incluem febre associada com infecções, trauma e ferimentos, doenças malignas, e doenças que afectam o sistema imunitário (incluindo doenças autoimunes).
Exemplos das condições anteriormente citadas que envolvem agregação de plaquetas sanguíneas são as que resultam de trombose, incluindo ataques que tenham uma origem trombótica total ou parcial, trombose coronária, flebite e flebotrombose (as duas áltimas condições também possívelmente associadas com inflamação).
Exemplos das condições anteriormente citadas que envolvem inflamação são as condições inflama- 40
tórias do pulmão, das articulações, dos olhos, dos intestinos, da pele e do coração.
As condições inflamatórias do pulmão que podem ser tratadas e/ou prevenidas incluem asma e bronquite (vide supra) e fibrose cística (que pode ou que pode também ou em alternativa envolver os intestinos ou outro tecido).
As condições inflamatórias das articulações que podem ser tratadas e/ou prevenidas incluem artrite reumatóide, espondilite inflamatória, osteoartri-te, artrite gotosa e outras condições artríticas.
As condições inflamatórias dos olhos podem ser assim tratadas e/ou incluem uveite (incluindo "intis") e conjuntivite (vide supra).
As condições inflamatórias dos intes-t inos que podem ser tratadas e/ou prevenidas incluem doença do Crohn, colite ulcerosa, e doença isquémica do intestino .
I
As doenças inflamatórias da pele que podem ser tratadas e/ou prevenidas incluem as associadas com proliferação de células, tais como psoriase e eczema (vide supra) e dermatite (quer seja ou não de origem alérgica).
As condições inflamatórias do coração podem ser assim tratadas e/ou prevenidas incluem danos do infarte coronário.
Outras condições inflamatórias que podem ser assim tratadas e/ou prevenidas incluem a necrose de tecidos da inflamação crónica e a rejeição de tecidos a seguir a cirurgia de transplante. - 41 -
Para uso médico, a quantidade requerida de um composto da fórmula I ou de um seu sal farma-cologicamente aceitável (daqui em diante referido como o ingrediente activo) para se realizar uma acção de efeito terapêutico, naturalmente , varia quer com o composto particular, com a via de administração e com o mamífero sob tratamento e o transtorno ou doença particular a que diz respeito. Uma dose adequada de um composto de fórmula I ou um seu sal farmacologicamente aceitável para um mamífero que sofra de qualquer condição como as descritas anteriormente ou que tenha probabilidade de sofrer dessas condições é 0,1 ,ug a 500 mg de base por quilograma de peso corporal. No caso de administração sistémica, a dose pode estar na gama de 0,5 a 500 mg de base por quilograma de peso corporal, sendo a dosagem especialmente preferida de 0,5 a 50 mg/kg de peso corporal de mamífero, por exemplo 5 a 25 mg/kg; administrado duas a três vezes por dia.
No caso de administração tópica, por exemplo na pele ou nos olhos, uma dose adequada pode estar na gama de 0.1 ng a 100 pg de base por quilograma, tipicamente cerca de 0.1 jug/kg.
No caso de dosagem oral para o tratamento ou para a profilaxia de constrições do músculo liso das vias aéreas, ou asma, ou bronquite em geral, devido a quqlquer causa, uma dose adequada de um composto de fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável, pode ser como especificado no parágrafo precedente mas especialmente preferido e de 1 mg a 10 mg de base por quilograma, sendo a dosagem mais preferida de 1 mg até 5 mg/ /kg de peso corporal de mamífero, por exemplo de 1 até 2 mg/kg. No caso de administração pulmonar para as indicações anteriores, a dose pode ser na gama de desde 2 ^g até 100 mg, por exemplo desde 20 ,ug até 0,5 mg, especialmente 0,1 até 0,7 mg/kg.
Deve ser entendido que o médico ou o veterinário de competência normal determinarão rapidamen- - 42 -
te e farão a prescrição da quantidade adequada do composto para prevenir ou para fazer parar a progressão da condição para a qual o tratamento é administrado. De acordo com este procedimento, o médico ou o veterinário podem empregar doses relativamente baixas no principio, aumentando subsequentemente a dose até se obter uma resposta máxima.
Quando é possível para um ingrediente activo ser administrado isoladamente, é preferível apresentá-lo sob a forma de uma formulação farmacêutica que compreende um composto da fórmula I e um seu sal de adição de ácido fisiologicamente ateitável e um veículo fisiologi-camente aceitável. Tais formulações constituem uma realização adicional da presente invenção. Convenientemente, o ingrediente activo está compreendido desde 0.1 $ até 99.9¥ em peso da formulação. Convenientemente, a dose unitária de uma formulação contém entre 0.1 mg e 1 g do ingrediente activo. Para administração tópica, o ingrediente activo de preferência constitui de 1 até 2 /o em peso da formulação mas o ingrediente activo pode constituir até 10 i» em peso. As formulações adequadas para administração nasal ou bucal, (tal como formulações de distribuição de pó de auto-propulsão descritas seguidamente), podem compreender de 0,1 até 20 $ p/p, por exemplo 2 $ p/p do ingrediente activo.
As formulações, tanto para uso médico humano como para uso veterinário, da presente invenção compreende um ingrediente activo em associação com um veículo f arma ceut ic a mente aceitável para esse fim e opcionalmente outros ingredientes), terapeutico(s). 0(s) veículo(s) devem ser "aceitáveis" no sentido de serem compatíveis com outros ingredientes das formulações e não prejudiciais para quem o recebe.
As formulações incluem as de forma adequada para administração oral, pulmunar, oftálmica, - 43 -
rectal, parenteral (incluindo subcutânea, intramuscular ou intravenosa), intaarticular, tdpica, nasal ou bucal.
As formulações podem convenientemente ser apresentadas em forma de dosagem unitária e podem ser preparadas por qualquer dos processos conhecidos na especialidade da farmácia. Todos os métodos incluem a fase de formar uma associação do ingrediente activo com o veículo que é constituido por um ou mais ingredientes acessórios.
Em geral, as formulações são preparadas levando o ingrediente activo a formar uma associação íntima e uniforme com um veículo líquido ou sólido finamente dividido ou com veículos nestas duas formas, e dando em seguida, se necessário, a forma desejada ao produto.
As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem apresentar-se sob a forma de unidades discretas tal como cápsulas, hóstias, comprimidos ou losangos, cada uma contendo uma quantidade pré-determinada do ingrediente activo; sob a forma de um pó ou grânulos; sob a forma de uma solução ou de uma suspensão líquida aquosa ou não aquosa; ou sob a forma de uma emulsão de óleo em água. 0 ingrediente activo pode também apresentar?se sob a forma de uma pílula, um electuário ou uma pasta.
Um comprimido pode ser feito por compressão ou por moldagem do ingrediente activo opcionalmente ccm um ou mais ingredientes acessórios. Os comprimidos podem ser preparados por compressão, numa máquina adequada, do ingrediente activo sob uma forma que flua livremente, tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturado com um agente ligante, lubrificante, diluente inerte, tensio-activo ou dispersante. Os comprimidos moldados podem ser feitos numa máquina adequada humedecendo com um diluente líquido inerte uma mistura do ingrediente activo em pó e um veículo adequado. - 44
V V rec-
As formulações para administração tal podem apresentar-se na fórmula de um supositório que incorpora o ingrediente activo e um veículo tal como a manteiga de cacau ou sob a forma de um clister.
As formulações adequadas para administração parenteral compreendem convenientemente uma preparação estéril aquosa do ingrediente activo que de preferência é isotónica com o sangue de quem a recebe.
As formulações adequadas para admi-n istração intraarticular pode apresentar-se sob a forma de uma preparação aquosa estéril do ingrediente activo que pode estar sob forma microcristalina, por exemplo, sob a forma de uma suspensão microcristalina aquosa. As formulações liposómicas ou sistemas de polímero biodegradável podem também ser usadas para apresentar o ingrediente activo quer para administração intraarticular quer oftálmica.
As formulações adequadas para administração tópica incluem preparações líquidas ou semi--líquidas tais como linimentos loções, aplicações emulsões, óleo em água e água em óleo tais como cremes, pomadas ou pastas; ou soluções ou suspensões tal como gotas.
Por exemplo, para administração oftálmica, o ingrediente activo pode ser apresentado sob a forma de gotas aquosas oftálmicas, como por exemplo, numa solução de 0,1 a 1,0 i». As formulações adequadas para administração na cavidade nasal ou bucal incluem pó, formulações auto-propulsoras e pulverizadores, tais como aerosois e atomizadores. As formulações, quando em dispersão tem a dimensão das partículas na gama de 0,1 a 200 um.
Uma forma particularmente valiosa de uma composição farmacêutica da presente invenção, para uso na profilaxia ou no tratamento da constrição dos másculos lisos das vias respiratórias ou de asma ou de bronquite -45-
em geral devida a qualquer causa, é uma forma adequada para administração pulmonar através da cavidade bucal. De preferência a composição é tal que são introduzidos nos pulmões do paciente partícula» que tem um diâmetro de 0,5 a 7 um, de preferência de 1 a 6 um, contendo o ingrediente activo. Tais composições apresentam-se convenientemente sob a forma de pés secos para administração a partir de um dispositivo de inalação de pé ou de recipientes libertadores de pé por auto-propulsão, por exemplo como uma composição de rerossol de auto-propulsão num recipiente selado; de preferência os pés compreendem partículas que contém ingrediente activo cujas partículas em pelo menos 98 $ em peso tem um diâmetro maior que 0,5 um e pelo menos 95$ em número tem um diâmetro menor que 7 um. De modo especialmente preferido, pelo menos 95 Í° em peso das partículas tem um diâmetro maior que 1 um e pelo menos 90 $ em número de partículas tem um diâmetro menor que 6 um.
As composições sob a forma de pé seco incluem de preferência um dlluente em pó fino sólido tal como açúcar e são de forma conveniente apresentadas numa cápsula permeável, por exemplo de gelatina.
As composições de auto-propulsão da presente invenção podem ser quer composições que libertam pó quer composições que libertam o ingrediente activo sob a forma de gotículas ou de uma solução ou suspensão. As composições de libertação de pé por auto-propulsão incluem um líquido propulsor que tem um ponto de ebulição abaixo de 65°P (18°C) à pressão atmosférica. Geralmente o propulsor pode constituir 50 a 99.9$ p/p da composição enquanto o ingrediente activo pode constituir 0.1 a 20 $ p/p da composição, por exemplo cerca de 2 $ p/p. 0 veículo em tais composições pode incluir outros constituintes, em particular um líquido iónico mas sim não iénico ou um sólido tensioactivo aniénico, ou um diluente sólido (de preferência tendo uma dimensão de partícula da mesma ordem das - 46 -
partículas do ingrediente activo) ou ambos. 0 agente ten-sioattivo pode constituir de 0,01 até 20 $ p/p da composição, embora de preferencia ele constitua abaixo de 1 $ p/p da composição.
As composições auto-propulsoras em que o ingrediente activo está presente em soluções compreendem um ingrediente activo, o propulsor e um co-solvente e com vantagem um estabilizador antioxidante. Os co-solventes podem constituir de 5 a 40$ p/p da composição, embora de preferência menos que 20$ p/p da composição.
As composições da presentè invenção podem também apresentar-se sob a forma de uma solução aquosa ou alcoólica diluída, opcionalmente uma solução estéril, do ingrediente activo para uso num nebulizador ou atomizador.
As formulações da presente invenção podem também apresentar-se sob a forma de uma solução aquosa ou alcoólica diluída, opcionalmente uma solução estéril, do ingrediente activo para uso num nebulizador ou atomizador em que uma corrente de ar acelerada é usada para produzir uma nuvem fina constituída por pequenas gotí-culas de uma solução. Tais formulações contém usualmente um aromatizante tal como sacarina sódica e um óleo volátil. Um agente tampão e um agente tensioactivo podem também ser incluídos numa tal formulação que poderá também conter um conservante tal como hidroxibenzoato de metilo.
Outras formulações adequadas para administração nasal incluem um pó grosso que tenha dimensões de partícula de 20 a 500 microns, o qual é administrado de modo que se faça uma toma aspirada, isto é, por rápida inalação através da passagem nasal a partir de um recipiente com a saída de pó junto do nariz. - 47
Para além dos ingredientes anterior-mente mencionados, as formulações da presente invenção podem incluir um ou mais ingredientes adicionais tais como diluentes, tampões, aromatizantes, ligantes, agentes tensioactivos, espessantes, lubrificantes, conservantes, por exemplo hidroxibenzoato de metilo (incluindo antioxi-dantes), agentes emulsionantes e semelhantes. Qualquer outro ingrediente terapêutico pode compreender um ou mais dos seguintes antibióticos (por exemplo antibacterianos), antifiíngicos e antivirais, e anti-histamínicos (em especial anti-histamínicos com actuação periférica). No entanto, quando tais outros agente(s) estão também presentes, de acordo com outro aspecto da presente invenção, o composto da fórmula (I) ou um seu sal fisiologicamente aceitável e os outros agente(s) não precisam de estar necessariamente presentes numa formulação farmacêutica como anteriormente definido, mas meramente em combinação ou em mistura íntima, isto é, opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável não precisa de estar presente. A combinação com anti-histamínicos é particularmente favorável para uso antiasmático. Um tal anti-histamínico pode ser seleccionado a partir de qualquer composto descrito nos Pedidos de Patente Europeia EP 0 859 949 A e EP 0 117 302 A. A quantidade e o regime de dosagem para um tal anti-histamínico podem ser escolhidos de quaisquer dos referidos nas últimas duas Especificações Europeias. São especialmente preferidos os anti-histamínicos ácido (E)-3-(6-(3-pirrolidino)-l-(4-tolil)-propenil--lE-(2-piridil)-acrilico e ácido (E)-3-(6-(3-pirrolidino)--l-(4-tolil)-propenil-lE-(-2-piridil))-propiónico. Um outro anti-histamínico preferido é (E)-1-(4-metilfenil)-l--(2-piridil)-3-pirrolidino-l-propeno, vulgarmente conhecido por tipropilidina.
Também preferido é o anti-histamínico conhecido como Seldane. - 48 -
0 composto da fórmula (I) e os seus sais podem ser preparados geralmente por um dos dois processos seguintes e constitui um aspecto adicional da presente invenção.
Para uma das preparações de compostos da fórmula I como definido anteriormente, trata-se um composto da fórmula
RCOOH em que R possui o significado definido anteriormente; com um composto que gera cloro ou bromo, tal como S0C12, (C0C1)2 ou PBr^, de preferência S0C12 ou (C0C1)2, sob condições análogas às conhecidas na especialidade para obter um composto da fórmula
RCOQ em que Q é cloro ou bromo e R possui o significado definido anteriormente, e em seguida tratar-se o composto
RCOQ 0R-, ou o seu sal de
com um composto da fórmula HW adição de ácido na presença de uma base para dar o composto da fórmula I. (Ver Esquema I).
Quando RCO é um resíduo de acilo que tem um substituinte sulfinilo, tal como 1^, ou um resíduo de acilo que tem a definição da fórmula I então a prepa-ração com tratamento por um composto que gera cloro ou - 49 -
bromo, tal como COClg,(C0C1)2 ou PBr^, descrita anterior-manto não produz o produto desejado· Para ©sta dofini çSo de RCO, é assim requerida uma preparação alternativa.
Isto é, surpreendentemente, para compostos que tem RCO definido por 1^ tendo um grupo sul-fóxido entre as definições dos seus substituintes, o sul-fóxido reage com o cloro ou bromo do composto gerador de tal modo que não se pode obter um produto da fórmula I que tem o sulfóxido como substituinte. Por outras palavras, 0 resíduo de acilo do sulindac não proporciona o RCON (0Rj_)R2 desejado pelo uso do procedimento desejado citado.
Para além disso, do mesmo modo, os compostos que tem a fórmula RCO da estrutura I não podem ser tratados com um composto que gera cloro ou bromo, tal como SOCI2J (0001)2 ou PBr^ para obter o produto desejado da preparação acima porque ocorre uma ciclização intramole-cular para oxindolo. Por exemplo, o resíduo de acilo do diclofenato de metilo como se mostra na Patente dos E.U. N9 4 092 430 não pode ser tratado como descrito na preparação acima e fazer-se reagir com o cloridrato da hidro-xamina substituída da presente invenção ao contrário do que ensina a Patente dos E.U. RS 4 092 430.
Contudo, nestes dois exemplos o uso da preparação alternativa descrita anteriormente é crítica.
Numa preparação alternativa do composto da fórmula I como definido acima tratar-se um composto da fórmula
RCO OH com um agente de acoplagem, tal como 1,1'-carbonildiimida-zolo, N-etoxicarbonil-2-etoxi-l,3-di-hidroquinolina, dici-clo-hexilcarbodiimida, diciclo-hexilcarbodiimida/tLidroxi- - 50 -
benzenotriazolo ou semelhantes, de preferência l,l'-car-bonildiimidazolo; e em seguida tratar-se ainda com um composto da fórmula
ou o seu sal de adição de ácido; em que e R2 possuem os significados definidos anteriormente; para obter o composto da fórmula I. (Ver Esquema II)
Esquema I 1
OR
HN .HC1 0R1
R-COOH --> RCOQ
Rp
---^ RCON
Base
R 2
Esquema II
RCOOH
(1) agente acopulador -^ RCON
OR 1 R,
• OR 1
(2) HN .HC1
R 2 - 51 -
As reacções do Esquema II são realizadas em solventes orgânicos tais como cloreto de metileno, DME, THE e semelhantes, de preferência em cloreto de metileno . A formação do ácido hidroxâmico é realizada a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 50°C, de preferência a cerca da temperatura ambiente.
Os especialistas no assunto poderão conhecer variações na sequência e reconhecerão condições de reacção apropriadas a partir de reacções análogas que podem ser apropriadamente usadas nos processos para fazer os compostos da fórmula I citados. Para além disso, as matérias primas são conhecidas ou podem ser preparadas por métodos conhecidos.
Sob certas circunstâncias é necessá-rào proteger quer o N quer o 0 dos intermediários no processo acima referido com grupos protectores apropriados que são conhecidos. A introdução e a remoção de tais grupos protectores de oxigénio e azoto adequados são bem conhecidos na especialidade da química orgânica; veja por exemplo "Protective Groups in Organic Synthesis," T. W. Greene, (Wiley-Interscience), New York, 1981.
Exemplos de grupos protectores de oxigénio adequados são o grupo benzilo, t-butildimetilsililo, etoxietilo, e similares. A protecção de uma fracção que contém N-H é necessária para alguns dos processos anterior-mente descritos para a preparação de compostos desta invenção. Os grupos de protecção do azoto adequados são benzilo, trifenilmetilo, trialquilsililo, tricloroetil--carbamato, tricloroetoxicarbonilo, viniloxicarbamato e similares.
Sob certas circunstâncias é necessário proteger dois diferentes oxigénios com grupos protectores - 52 -
to se deixa o outro no lugar. Os grupos benzilo e t-butildi metilsililo são utilizados para este fim; qualquer deles pode ser removido na presença do outro, sendo o grupo benzilo removido por hidrogenálise catalítica e sendo o grupo t-butildimetilsililo removido por reacção com, por exemplo, fluoreto de tetra-n-butilamdnio.
No processo descrito para a preparação de compostos da presente invenção, as necessidades de grupo protectores são em geral bem conhecidas pelos especialistas da química orgânica, e deste modo a utilização dos grupos de protecção adequados está necessáriamente implícita nos processos dos esquemas incluídos, apesar de não expressamente ilustrados.
Os produtos das reacções descritos anteriormente são isoladosdpor meios convencionais tais como extracção, cromatografia em coluna, cromatografia relâmpago e semelhantes.
Os sais dos compostos de fórmula (I) descritos acima são preparados por reacção do ácido da ou da base adequados, respectivamente, com um equivalente es-tequiomátrico dos compostos da fórmula (I), para obter os seus sais farmaceuticamente aceitáveis. A invenção é ilucidada mais completa-mente pelos exemplos representativos seguintes. Tais exemplos não tem um significado limitativo.
EXEMPLOS EXEMPLO I (Z)-6-fluoro-N-hidroxi-N-2-dimetil-3-/ /~4-(metilsulfinil)--fenil7-metileno7-3H-indeno-l-acetamida. - 53 -
Agitou-se uma mistura de ácido (Z)-5--f luoro-2-met me tilsulfi nil)-feni 17-ωβ ti leno/- -lH-indeno-3-acético (sulindac, Sigma) (7,13 g, 0,02 mmole) e 1,1'-carbonildiimidazolo (4,9 g, 0,03 mole) em cloreto de metileno (200 ml) à temperatura ambiente durante 30 minutos e em seguida adicionou-se cloridrato de N-metil--hidroxilamina (3,34 g, 0,04 mole). Depois de ser agitado por mais 41 horas a mistura foi vertida sobre ácido clorídrico 2 normal (1 1) e extraído com cloreto de metileno (400 ml), A solução orgânica foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico 2 normal (1 1) e agua (3x1 1) e foi seca sobre sulfato de sódio. 0 solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo (8,2 g) foi cromatografado sob sílica gel (225 g). Por eluição com uma mistura de clorofórmio e metanol (95:5 obtiveram-se 7,35 g de um sólido. Por recristalização a partir de acetato de etilo/ /hexano e em seguida de cloreto de m tileno/hexano, obtive-ram-se 5,5 g (75,3 $>) de (Z)-6-fluoro-N-hidroxi-N,2-ttdimetil--3-^”7~4-(metilsulfinil )-f enil7-metileno7-3H-indeno4l·--acetamida analiticamente pura, p.f. 156-160°C. EXEMPLO 2 (Z)-6-fluoro-N-metoxi-2-metil-3-/~~/~4-(metilsulfinil)--fenil 7-metileno7-3H-indeno-l-acetamida
Preparado pelo método descrito no Exemplo 1, usando matérias primas adequadas. Por recristalização a partir do metanol/acetato de etilo/hexano, obteve-se a (Z)-fluoro-N-metoxi-2-metil-3-/”/"~4-(metilsulfinil)-fe-nil_7-metileno7-3H-indeno-l-acetamida com um rendimento de 50,8 p.f. 177-179°C,
EXEMPLO 2A (Z)-6-fluoro-N-hidroxi-2-metil-5-/~/~4-metilsulfinil)-fe- nil7-metileno7-3H-indeno-l-acetamida - 54 -
Preparada pelo método descrito no Exemplo 1, usando matérias primas adequadas. Por recrista-lização a partir do metanol/acetato de etilo/hexano obteve--se (Z )-6-fluoro-N-hidroxi-2-metil-3-7~/*"4-(metilsulfinil)--fenil7-metileno7-3H-indeno-l-acetamida analiticamente pura com um rendimento de 28,9 Í°. p.f. 208-209°C (dec).
EXEMPLO 2B (Z)-6-fluoro-N-hidroxi-N-(l-metiletil)-2-metil-3-/~ 7 4--(metilsulfinil )-f enil7-metileno7-3H-indeno-l-acetaaiida.
Preparado pelo método descrito no Exemplo 2, usando matérias primas adequadas. 0 produto bruto foi submetido a cromatografia relâmpago sobre sílica gel usando CH^OH-CHCl·^ a 5 Í° como eluente e obteve-se o produto analítico puro sob a forma de um éleo viscoso com um rendimento de 94,8 $. EXEMPLO 3 l-(4-Clorobenzoilo)-N -hidroxi-5-metoxi-N.2-dimetil-lH--indolo-3-acetamida
Adicionou-se cloreto de oxalilo (56, ,92 g, 0,4-48 mole) gota a gota durante 20 minutos com agitação a uma solução de ácido l-(p-clorobenzoilo)-5-metoxi--2-metilindolo-3-acético (indometacina. Sigma) (64,2 g, 0,179 mole) em cloreto de metileno (500 ml) e dimetilfor-mamida (13,12 g, 0,179 mole) e <. -2°C. Depois de se agitar durante 80 minutos, esta solução foi adicionada a uma solução de cloridrato de N^metil-hidroxilamina (59*9 g, 0,717 mole) e trietilamina (163,3 g, 1,61 mole) em tetra-hidro-furano (200 ml) e água (100 ml). Depois de se agitar por um período adicional de 75 minutos, a mistura foi deitada sobre ácido clorídrico 2 normal (3 1) e extraída com clo reto de metileno (1,5 1). A fase orgânica foi lavada com - 55 -
água e seca com sulfato de sódio. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e o resíduo (68,7 g) foi cromatogra-fado sobre 663 g de sílica gel. Por eluição com clorofórmio e em seguida com mistura de clorofórmio/metanol 95:5 obtiveram-se 63,1 g de um sólido. Por recristalização do metanol obteve-se 55,49 g (80 i<>) de l-(4-clorobenzoilo)-N--hidroxi-5-metoxi-N, 2-dimetil-l§-indole-3- acetamida analiticamente pura, p.f. 170-171°C. EXEMPLO 4 l-(4-Clorobenzoil)-N,5-dimetoxi-2-metil-lH-indolo-3-aceta-mida.
Preparada pelo método descrito no Exemplo 3 usando matérias primas adequadas. Por recristalização a partir do metanol obteve-se l-(4-clorobenzoilo)--X,5-dimetoxi-2-metil-lH-indolo-3-aeetamida analiticamente pura com um rendimento de 73,7 /, p.f. 184-185°C EXEMPLO 5 l-(4-Clorobenzoil)-N-hidroxi-5-metoxi-2-metil-N-(l-metil-etil)-lH-indolo-3-acetamida.
Preparada pelo método descrito no Exemplo 3 usando matérias primas adequadas. 0 produto bruto foi cromatografado sobre sílica gel usando clorofórmio como eluente. Por recristaliçzação a partir do metanol obteve-se l-(4-clorobenzoil)-N-hidroxi-5-metoxi-2-metil--H-(1-metiletil)-lH-indolo-3-acetamida analiticamente pura com um rendimento de 41,6 °/o, p.f. 198-199°C. EXEMPLO 6 l-(4-Clorohenzoil-N-ciclo-hexil-N-hidroxi-5-metoxi-2-metil' -lH-indolo-3-acetamlda. - 56
Preparada pelo .método descrito no Exemplo 3 usando matérias primas adequadas. 0 produto bruto obtido foi cromatografado sobre silica gel usando cloroférmio como eluente. Por recristalização do metanol obteve-se l-(4-clorobenzoil)-N-ciclo-hexil-N-h.idroxi-5--metoxi-2-metil-lH-indolo-3-acetamida analiticamente pura com um rendimento de 49>2%, p,f, 208-210°C.
EXEMPLO 6A l-(4-Clorobenzoil)-N,5-dimetoxi-N,2-dimetil-lH-indolo-3--acetamida
Preparada pelo método descrito no Exemplo 3 usando matérias primas adequadas. 0 produto bruto foi sumetido a cromatografia relâmpago sobre silica gel usando CHCl^ como eluente. Por recristalização a partir do CE^C^-isoPrgO obteve-se o produto analiticamente puro com um rendimento de 86,59°. p.f. 155-157°C,
EXEMPLO 6B l-(4-Clorobenzoil)-N-hidroxi-5-metoxi-2-metil7-N-fenil- -lH-indolo-3-acetamida.
Preparada pelo método descrito no Exemplo 3 usando matérias primas adequadas. 0 produto bruto é sumetido a cromatografia relâmpago sobre silica gel usando CHCl^ como eluente. Por recristalização do produto purificado a partir do metanol obteve-se o produto analiticamente puro com um rendimento de 11,4%, p.f. 173-174°C.
EXEMPLO 6C l-(4-Clorobenzoil)-N-benzil-N-hidroxi-5-metoxi-2-metil- -lH-indolo-3-acetamida. 57
Preparado pelo método descrito no
Exemplo 3 usando as matérias primas adequadas. 0 produto j bruto é submetido a cromatografia de relâmpago sobre silioa gel usando CH^OH-CHgC^ como eluente. Por recristalização do produto purificado a partir de acetato de etilo/éter obteve-se um produto analiticamente puro com umkrendimento de 27,6 #, p.f. 188-189°C. EXEMPLO 7 N-Metoxi-2-/~(2,6-diclorofenil)-amino7-benzenoacetamida.
Tratou-se uma solução quente de ácido 2-^~(2,6-diclorofenil)-amino7-Lenzenoacético (2,03 g; 7 mmol) em CH2C12 (100 ml) com 1,1'-carbonil-diimidazolo (1,75 g; 11 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5,0 minutos, altura em que se obtem uma solução 1 ímpida. Tratou-se então a solução com cloridrato de meto-xilamina (1,50 g; 18 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 108 horas. Decompôs-se então com água, extrai-se com CH2C12, seca-se sobre Na2S0^ e em seguida evaporou-se à secura obtendo-se um sólido. Por recristalização fraccionada do produto bruto a partir de uma mistura de tolueno/CH2Cl2 obteve-se um sólido cristalino esbranquiçado (1,27 g; p.f. 177-178°C. EXEMPLO 8 N-Hidroxi-N-metil-2-/~(2,6-diclorofenil)-amino7-benzeno-acetamida.
Adicionou-se lentamente 1,11-carbonil--diimidazolo (5,5 g; 34 mmol) a uma solução quente de ácido 2(2,6-diclorofenil)?amino7-benzenoacético (6,5 g; 22 mmol) em CH2C12 (600 ml) e agitou-se à temperatura ambiente durante 2,0 horas, altura em que se forma uma solução limpida. Adiciona-se lentamente cloridrato de N-metil-hi- 58 -
droxilamina (5,5 g; 66 mmol) à solução e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. Decompôs--se com água, extraíu-se com G^Clg e secou-se sobre
Evaporou-se o solvente e o resíduo foi submetido a cromatografia relampago sobre slica gel (250 g) usando como eluente EtOH-CI^Clg a 10$ obtendo-se o produto puro sob a forma de um sólido branco que foi recristalizado a partir de tolueno/CHgC^. Rendimento 2,95 g (41,2 $); p,f, 135 -- 138°C. A utilidade dos compostos da presente invenção como inibidores das enzimas 5-lipoxigenase e ciclo-xigenase, ou para outras acçães bioquímicas relacionadas podem ser demonstrada pela sua efectivação em vários procedimentos padrão de ensaio, Segue-se uma descrição de cada procedimento.
Análise ARBL/ARBC de 5-Lipoxlgenase e Ciclooxigenase de Células Integrais
Materiais
Obteve-se a linha de células (RBL-1) de leucemia basofílica do rato a partir da American Type Culture Collection (Rockville, MD).
Os conjuntos de análise radioimunológi-ca )RIA) de 1TB4 e PGF2 a, foram obtidos a partir de |
Amersham (Arlington Heights, TL ) e de Seragen (Boston, MA) | respectivamente.
Todos os meios de cultura de tecidos foram obtidos a partir de GIBCO (Grande Island, NY). Método
Cultivaram-se células RBL-1 em cultura de suspensão num meio essencial mínimo de Eagle suplementado 59
se forneceu ar com 5 Í° de didxido de carbono. Separaram-se ι as células por centrifugação. Lavaram-se com salina fria ; tamponizada com fosfato a pH 7,4 fria (PBS; NaCl, 7.1 g: j
Na2HP04. 1.15 g; KH2P04> 0,2 g; e KC1, 0,2 g/l).
As células foram por fim suspensas g em PBS contendo cálcio 1,0}mM a uma densidade de 2x10 células/ml. As células foram incubadas com e sem o agente de análise (em DMSO) (o DMSO a 1 °/o não tem efeito no metabolismo do ácido araquiddnico) durante 10 minutos à temperatura ambiente. Adicionou-se ionoforo de cálcio A23187 (5 ,ϋΜ) e as células foram incubadas durante sete minutos a 37°C. A reacção foi suspensa por introdução dos tubos ! em gelo durante dez minutos.
As células foram separadas por centrifugação e o sobrenadante foi armazenado a -20°. Analisam--se aliauotas (100 /ul) para determinação de LTB4 e de PGF2^ usando conjuntos de análise radioimunoldgicas como oferecidos pelo fornecedor, 0 Quadro 1 contém dados biomédicos obtidos deste ensaio de células integradas sob a forma de ICçjqS que são calculados como a quantidade de compostos em I análise que inibe em 5$ a formação de LTB4 ou de PGF2 j !
Análise do Edema-2 da Planta do Pé do Rato induzido por Garragenano (CFB-2);
Protocolo
Prepara-se uma solução de carregamento (1 % p/v) por dissolução de 100 mg de carraganano (Marine Colloidal Div., Springfield, NJ) em 10 ml de soluçSo salina estéril (0,9 cfa) (Travenol). A solução é agitada durante trinta a quarente e c inco minutos. Administra-se o composto a animais uma hora antes do estímulo com 0 carragenano. 60
0 edema da planta do pé é induzido injectando 0,05 ml de carragenano a 1 $ por via subcutânea na porção plantar da pata posterior direita de cada rato sob anestesia ligei-ra. 0 volume inicial do pé da pata é medido imediatamente j a seguir ao estímulo do carragenano usando pletismografia de mercúrio (Buxco Electronics). 0 edema é medido cinco horas depois do carragenano. A diferença entre o volume da ; i pata à quinta hora e o volume inicial é expresso como edema delta. 0 edema delta para cada grupo de análise de animais é usado para calcular a percentagem de inibição do edema conseguido pelo composto na dose de ensaio comparada com [ o grupo de controlo a que foi administrado apenas veículo, A II>25 (úose com a qual o inchaço é inibido em 25 <fo) foi calculado por análise de probabilidade para a dose na qual ocorre um resultado de 25 $> de inibição. i
I \ |
Análise do Edema da Planta do Pé de Rato induzida por j
Mycobacterium (MPE)
Protocolo i | i
I
Suspende-se Mycobacterium butyrucum j (5 mg/ml) em óleo de parafina por acção de ultra-sons j durante dez minutos num banho de gelo. 0 edema da planta do ] pé é induzido no Dia 0 por injecção de 0,1 ml de mistura de Híycobacterium na pata posterior esquerda de ratos ligei ramente anestesiados. 0 inchaço na pata posterior injec- tada é determinada por pletismografia de mercúrio setenta i i e duas horas depois da injecção. Grupos de ratos são tra- ; tados com compostos de ensaio (suspensos em de hidroxi- ; propil-metilcelulose a 0,5 i* com 0,2 i» de Tween-80) ou com ; veículo uma hora antes da injecção de Mycobacterium e nos j dias 1 e 2. A inibição do inchaço é determinada por compa-ração da alteração no volume da pata trazeira nos ratos j tratados com o composto ou com o veículo, Uma ID^q (a dose com a qual o inchaço é inibido em 4-0 c/ó) foi calculada por análise de probabilidade. 61
Ulcerogenicidade Gástrica (UD)
Protocolo
Ratos Wistar híbridos machos (100 a 250 g) foram mantidos em jejum durante 24 horas. Depois do jejum, os compostos em análise foram administrados oralmente (em 2 ml/kg de hidroxipropilcelulose a 0,5$) e foi-lhes negado acesso a comida e água durante mais seis horas. Poram então sacrificados com CO2 de modo a permitir a colheita dos estômagos, que foram abertos pela curvatura maior e observados sob 0 aspecto da presença de úlceras gástricas. Os resultados foram expressos em percentagem de ratos com úlcera gástrica para uma dada dose.
Os resultados das análises de CFE-2, MFE. e UD para cada um dos compostos citados são apresentados no Quadro 1 e no Quadro 2. 62
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Modelo do Edema da Planta do Pé por MycoLacteriuraID40- ou ^-de - Irrtbi-çSo-^-doae- (mg/kg )-y—P0-.----
II r 63 2 <ΐ R Μ Ο <*! Μ Μ Ο Ρ R <d R ο· <ti R ΡΡ Μ Ρ ρρ cn
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Consequentemente, a presente inven- ção refere-se a (a) um composto da fórmula I ou um seu sal de adição de ácido; (b) um método para a preparação de um composto da fórmula I ou de um seu sal de adição de ácido farma-cologicamente aceitável; (c) uma formulação farmacêutica que compreende um composto da fórmula I ou um seu sal fisiologicamente aceitável e um veículo farmaceuticamente aceitável apropriado; (d) um método para preparar tais formulações; (e) um método para a inibição das vias de lipoxigenase e/ou da ciclooxigenase do metabolismo do ácido ara-quidónico pelo uso de uma quantidade inibidora, eficaz e não tóxica de um composto da fórmula I ou um seu sal fisiologicamente aceitável; (f) um método para a profilaxia ou para o tratamento de uma doença ou condições num mamífero incluindo o homem, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapeut ica ou profila-ticamente eficaz e não tóxica de um composto da fórmula I ou de um seu sal fisiologicamente aceitável: (g) um método para a profilaxia ou para ao tratamento de qualquer condição individual descrita na presente memória descritiva, num mamífero, incluindo o homem, compreendendo a administração ao referido mamífero de uma quantidade terapêutica ou profiláticamente efectiva e não tóxica de um composto da fórmula I ou de um seu sal fisiologicamente aceitável; 65 -
(h) um método para a profilaxia ou para o tratamento de inflamação, artrite, dor ou febre nam mamífero, incluindo o homem, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade antiinfla-matória, antiartritica, analgésica ou 'antipirética, respectivamente, e não tdxica de um composto de fórmula I ou de um seu sal fisiologicamente aceitável; (i) um método para a profilaxia ou para o tratamento da asma num mamífero, incluindo o homem, que compreende a administração ao referido mamífero de uma quantidade antiasmática eficaz e não tóxica de um composto da fórmula I ou de um seu sal fisiologicamente aceitável; (j) um composto da fórmula I ou um seu sal fisiologicamente aceitável para uso em medicina, especialmente conforme definido anteriormente em (f) a (h); (k) uso de um composto da fórmula um ou de um seu sal fisiologicamente aceitável na produção de agentes terapêuticos médicos, particularmente aqueles cujo uso foi definido anteriormente em (f) a (k); e (l) qualquer novo aspecto descrito anteriormente. 66

Claims (1)

  1. REIVINDICAÇÕES - lã - Processo para a preparação de um composto da fórmula 0 R, R-C-N OR-l e dos seus sais de adição de ácido ou de base farmaceutica- mente aceitáveis em que i) RCO é um resíduo de acilo de um anti-inflamatório não esteroide (ΑΙΝΕ): ii) R^ é hidrogénir, alquilo inferior ou acilo: iii) R2 é H, alquilo inferior, cicloalquilo com de três a doze átomos de carbono dos quais três a sete átomos de carbono são membros de um anel ou de um sistema de anéis, arilo, arilalquilo ou heteroarilo com a condição geral de que quando o resíduo de acilo é da fórmula
    - 67 -
    em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior, então R^ é hidrogénio, finelmetilo, alilo, vinilo, isopropenilo, ben-zoilo, clorobenzoilo, metoxibenzoilo ou tiometilbenzoilo; e quando o residuo acilo é da fórmula
    em que R^, Rg, Ry e Rg são independentemente uns dos outros H, cloro, flúor ou bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou trifluorometilo mas quando R^ é hidrogénio então não são todos hidrogénio; e R^ toma de outro modo independentemente um dos significados anteriormente definidos; então R1 e R2 não podem ser ambos hidrogénio, caracterizado por, quando, no produto obtido, RCO é seleccionado de entre os grupos constituídos por
    68 -
    em que Hla é selecionado de entre g grupo constituido por benzeno, naftaleno, bifenilo e radicais benzeno, naftaleno e bifenilo substituios nos quais o subs-tituinte é seleccionado de entre o grupo constituido por halogéneo, alquilo inferior, alquiltio, inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, fenoxi, alquilfenoxi inferior, alcoxifenoxi inferior, halo-genofenoxi, trifluoroacetilo, difluoroacetilo, monofluoroacetilo, dialquil-sulfamilo inferior, alcanoílo inferior, dialquil-carfoxamido inferior, ciano, carbalcoxi inferior, trifluorometiltio, alquil-sulfonilo inferior, alquilsulfonilo inferior, benziltio, alquilbenziltio inferior, alcoxibenzil-tio inferior, halogenobenziltio, mercapto, nitro, amino, dialquilamino inferior, alquilamino inferior, alcanoilamino inferior, hidroxilo, alcanoi-loxi inferior, trifluoroacetoxi, difluoroacetoxi, monofluoroacetoxi, benziloxi, alquilbenziloxi inferior, alcoxibenziloxi inferior e halogenobenzi-loxi; R2a é s eleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, alcenilo inferior e alquilo inferior; é seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior; R^a é seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor e trifluorometilo; R^a é seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, alcanoilamino inferior, alca-noilo inferior, alquilamino inferior, bis(hidroxi- - 69 -
    alauil)amino inferior, 1-pirrolidino, 4-metil-l--piperazinilo, 4-morfolinilo, ciano, amino-alquilo inferior, dialquilatnino inferior, alquilo inferior, trifluorometilo, halogéneo, dialquilsulfamilo inferior, benziltio, alquilbenziltio inferior, al-coxibenziltio inferior, halogenobenziltio inferior, benziloxi, alquilbenziloxi inferior, alcoxibenzi-loxi inferior, halogenobenziloxi inferior, alcenilo inferior, alceniloxi inferior, 1-azaciclopropilo, ciclopropil-alcoxi-metoxi inferior e ciclobutil--alcoxi-metoxi inferior;
    em que R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou alquilo haloge- nado inferior; R2£ é hidrogénio ou alquilo; R^bt , R4b’ R5b e R6b são cada um hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, dialquilamino--alquilo ambos inferiores, sulfamilo, alquiltio inferior, mercapto, hidroxilo, hidroxialquilo infe- - 70 -
    rior, alquilsulfonilo inferior, halogéneo, carboxi-lo, carboalcoxi inferior, carbamido, halogenoalquilo, cicloalquilo ou cicloalcoxi; R^k é alquiltio inferior, alquilsuifinilo ou alquilsul- fonilo; R8t) é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alcoxi ou halo-alquilo; (c)
    0 ft Ar -C c
    (alquilo inferior) I ca I cb Me
    H2-R3c 'CC Me
    CH0-R, 2 3c 'cd R 5c 0 II Ar -O c R 6c CH-R 3c R 4c ce - 71 - I
    em que Ar representa um membro seleccionado de entre o grupo constituido por fenilo, tienilo, 5-tnetiltienilo, fenilo monossubstituido, fenilo dissubstituido e fenilo trissubstituido, sendo cada substituinte dos referidos grupos fenilo substituídos um membro seleccionado de entre o grupo constituido por halo, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, nitro, amino, metiltio e ciano; Ar^0 representa um membro seleccionado de entre o grupo constituido por fenilo, fenilo monossubstituido, fenilo dissubstituido e fenilo trissubstituido, sendo cada substituinte dos referidos grupos fenilo substituídos um membro seleccionado de entre o grupo constituido por halogéneo, alquilo inferior e alcoxi inferior; Rc representa um membro seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior; Rlc representa um membro seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, alquilo inferior e benzilo; R2c representa um membro seleccionado de entre o grupo constituido por 0 If C-: R^c representa um membro seleccionado de entre o grupo constituido por CO; R^c representa alquilo inferior; R^c representa alquilo inferior; e Rgc representa um membro seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior; - 72 -
    Rd-CH2-C xd em que Rd representa um grupo seleccionado de: H \
    (e)
    le 2e em que R e R são cada um radicais do grupo confstituido portLeniio, furilo, naftilo, fenilo e fenilo contendo de um a dois substituintes do grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, cloro, bromo, fluor, dialquilamino inferior, nitro, amino e trifluorometilo, e em que R ê um radical do grupo constituído por -CH2-C0, -CH2-CH2-C0 e -CH(CH5)-CO; - 73
    em que Y é hidrogénio, cloro, bromo, fluor, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, mercapto, ciano, nitro, amino ou alquiltio inferior;
    em que R representa hidrogénio ou um grupo alquilo infe-rior que tem de um até quatro átomos de carbono e R^ representa hidrogénio, um grupo alquilo inferior que tem de um a quatro átomos de carbono, cloro, fluor ou bromo sendo a substituição em R^ na posição orto, meta ou para do grupo aroílo; (h)
    CH-CO
    t I h R lh R 2h (i) em que
    representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior; Xi
    R3i c-c=o I. 1 em que Rli R2i r3í xi é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por cioloalquilo com cinco a sete átomos de carbono e cicloalquilo substituído por alquilo inferior; é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por halogéneo, nitro, ciano, trifluorometil e alquilsulfonilo inferior; é hidrogénio é halogéneo. (j) R 2ji CH2C0 R R Iji - 75 -
    >23i em que e R"JJ" são seleccionados de entre o grupo constij- tuido por fenilo, halofenilo, alquilfenilo inferior, dime-tilfenilo, alcoxifenilo inferior, dimetoxifenilo, alquil-mercaptofenilo inferior, trifluorometilfenil, furiio, tie-nilo e naftilo com a ressalva de que pelo menos um dos grupos R1*' e R é fenilo ou fenilo substituído;
    em que é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo raonossubstituido com alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, naftilo, benzilo ou benzilo em que o seu anel fenilo é monossubstituido com alcoxi inferior ou halogéneo; R2jni
    ' Jlll Rljiii em que ^ fenilo; é fenilo, p-halogen of enilo, p-metilfenilo ou furiio; R^1^^ é hidrogénio, fenilo ou furiio; - 76 -
    Rljiv em que K ê fenilo, é fenilo, p-halogenofenilo, 3 " i v p-metilfenilo, R^1V é hidrogénio ou fenilo; 00
    em que R^ representa hidrogénio ou metilo, R^ representa hidrogénio, metilo ou etilo e representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo ou alcoxi de 1 até 4 átomos de carbono
    em que R-^ é um alquilo inferior ou um alquilo inferior substituído por cicloalquilo de desde três a 12 átomos de carbono tendo de três a sete átomos de carbono em anel, al- - 77 - cenileno inferior, alcinileno inferior, arilo, benzoilo, benzoílo substituído por halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou um heterociclo, tal como morfolinilo piperidinilo, furanilo e tiofenilo; R2e e ^3e são i°ua;i-s ou diferentes e são alquilo inferior, arilo e R^g é hidrogénio ou alquilo inferior; (o)
    (Am)-C° l_ na qual Am representa um grupo alquileno de cadeia linear ou ramificada inferior; Rm representa um radical ciclo-hexilo ou aromático; R' m representa um átomo de halogéneo, um radical tri-fluorometilo, um radical alcoxi ou alquilo que contém 1 a 4 átomos de carbono ou um radical N,N--dialquilamino em que cada um dos grupos alquilo contém del a 4 átomos de carbono_/ bem como os seus ésteres de alquilo (nos quais o grupo alquilo na fracção alcoólica contém 1 a 4 átomos de carbono);
    (n) 78
    na qual R^n é seleccionado de entre o grupo constituido j por alquilo inferior, alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, benzilo e 2-tienilo, R , R^n, R^n e R^n são iguais ou diferentes e são cada seleccio--nados de entre o grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior, R°an, R^n, RoCn e R^n são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o grupo constituido por hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, benziloxi, alcanoiloxi inferior, nitro, halogéneo, mercap-to, alquiltio inferior, trifluorometilo, amino e sulfamoi-lo, R^n é seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, alquilo inferior e alcenilo inferior, X é seleccionado de entre o grupo constituido por oxi e tio, Y é seleccionado de entre o grupo constituido por carbonilo, E8n 0 R8n R10 0 R8n RX°n B12n 0 t <1 1 1 1Γ 1 I I II - -c — c-, -c — C — C- e -c — c — c- f • c- 1 R9n t R9n Rlln i R9n 1 Rlln R15n em que cada um dos -8Π grupos R , R9n, R 10η, R lln R1Zn R·^0 é hidrogénio ou alquilo inferior; (o)
    em que RQ é hidrogénio ou alquilo inferior. - 79 (ρ)
    I P
    A N-Ph-C-CO Jr génio, alquilo, alcenilo, cicloalquilo de três a quatro membros em anel, cicloalcenilo ou metilo-cicloalquil ou metiloTcicloalceiilo;Ph é (i) 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (ii) (alquilo inferior)-l,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (iii) (alcoxi inferior)-l,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (iv) mono ou di-(halogeno)-l,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (v) (trifluo-rometil)-l,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (vi) (nitro)-l,3--fenileno ou 1,4-fenileno, (vii) (amino.l,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (viii) (di-alquilamino inferior)-l,3-fenileno ou 1,4-fenileno; e v é alquilenamino inferior monocíclico de cinco a sete membros em anel, piperazinoT morfolino, tiamorfolino ou N-(al-quilo inferior, hidroxialquilo inferior, HPh-alquilo inferior ou HPh) piperazino; (q) R
    R I em que R é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, ciano, alqui-lo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, ace- 80
    tilo, benziloxi, alquiltio inferior, trifluorometilo, car-boxilo, carboalcoxi inferior, nitro, amino, monoalquilamino inferior, dialquilamino inferior, sulfamoilo, dialquilsul-famoílo inferior ou dif luorometilsulf onilo; R-^ é halo-géneo, ciano, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, acetilo, acetamido, benziloxi, alquiltio inferior, tri-fluorometilo, hidroxilo, carboxilo, carboalcoxi inferior, nitro, amino, monoalquilamino inferior, dialquilamino inferior, sulfamoilo, dialquilsulfamoílo inferior ou difluorometilsulf onilo ; ou R^ tomado em conjunto com um R·^ adjacente é também alquilenodioxi inferior; R2^ é
    qnq 0 ir em que Y^ e X^, independentemente, são hidrogénio ou alquilo inferior e nq é número inteiro de um a sete e R^ é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxicarbonil-alquilo ambos inferiores, carboxi-alquilo inferior, alcanoilo inferior, alcanoilo inferior substituído por halogéneo, benzilo, halo-benzilo, benzoilo ou halo-benzolilo; e quando X e Y^ são diferentes, os seus enantiómeros. (r) R 3r R 2r R lr 3 3? em cada um dos substituintes R e R é um membro do grupo constituído por radicais fenilo, naftilo, tienilo e furilo nao substituídos e radicais fenilo substituídos por 81
    um substituinte seleccionado de entre o grupo constituído por halogéneo, radicais alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro e trifluorometilo; e em que Rln é seleccionado de entre o grupo constituído por radicais carboxialquilo e carboxialcenilo cada um contendo de dois a cinco átomos de carbono. (s) Rls
    átomo de halogéneo ou um grupo alquilo que tem de um a quatro átomos de carbono ou um grupo alcoxi que tem de um ls 2s a quatro átomos de carbono, cada um dos grupos R e R é um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo que tem de um a quatro átomos de carbono; R é carbonilo, metileno ou alquilideno que tem de dois a quatro átomos de carbono; Y_ é -0-; e o anel P_ representa um anel de piridina ou de piridina-N-óxido.
    em que Ar CO é um substituinte aroilo cuja função Ar+ é um membro *h w - 82 Sfet',...______ fciJEair*^J.
    seleccionado de entre o grupo constituido por 2-tienilo, 5-alquilo-2-tienilo inferior, 5-halo-2-tienilo, 2-tienilo, 5-alquilo-2-tienilo inferior, 5-halo-2-tienilo, 2-naftilo e 3-piridiio, estando o referido grupo Ar^CO na posição meta ou para em relação à função acetilo; qualquer um dos grupos R^ e R·^ é hidrogénio, sendo o outro um membro seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, halogénio ou alquilo inferior, com a condição de que, quando o referido R^ for halogéneo ou alquilo inferior, então o referido Ar^CO está na posição para an-teriormente mencionada, e quando o referido R-^ é halogéneo ou alquilo inferior, então o referido Ar^CO está na posição meta anteriormente mencionada, e além disso contanto que quando o referido R^. ou R^ é halogéneo, então o referido Ar^ é um membro seleccionado de e ntre o grupo constituido por 2-tienilo, 5-alquilo-2-tienilo inferior e 5-halo-2-tienilo; qualquer um dos grupos R21 e ^3-t ^ UCQ membro seleccionado de entre 0 grupo constituido por hidrogénio, alilo e alquilo inferior, sendo 0 outro um membro seleccionado de entre 0 grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior, contanto que, quando qualquer dos referidos R2^ e R^ é alilo, 0 outro é hidrogénio, e quando qualquer dos referidos Rg^ e R^-j. é alquilo inferior, 0 outro é um membro seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior; Rg-j. e R^_j. considerados juntos â uma ponte de alquileno ligada ao átomo de carbono gj da função ácido acético
    (CH9n em que n^ é um número inteiro de dois a cinco; e em que 0 alquilo inferior como empregue acima é um radical que tem de um a cinco átomos de carbono; - 83
    R lti em que Ar^CO é um substituinte aroilo cuja função Ar^i é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por 2-tie-nilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2-naftilo e 3-piridilo, estando o referido Ar^^CO na posição meta ou para em relação à função ácido acético; qualquer um dos grupos e R^ti ^ hidrogénio, sendo o outro um membro seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, cloro e metilo, contanto que, quando o referido R.. é cloro ou metilo, então o referido Ar..CO XX "G X está na posição para anteriormente mencionada, e quando o referido R+, é cloro ou metilo, então o referido Ar..00 está na posição meta anteriormente mencionada, e para além disso contanto que, quando o referido R^.^ e R-^^ écloro, então o referido Arj.. é um membro seleccionauo de entre o oX grupo constituido por 2-tienilo, 5-metil-2-tienilo e 5--cloro-2-tienilo; qualquer um dos grupos R2^j_ e -^ti ^ um metnkro seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, alilo e alquilo inferior, sendo o outro um membro seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior, cantanto que, quando qualquer dos referidos R2^jL e R^.^ é alilo, o outro é hidrogénio, e quando qualquer dos referidos R2_ti e -^3ti ^ alquilo inferior, o outro é um membro selecionado de entre o grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior; - 84
    R0,. e R,.., considerados em conjunto, formam uma ponte c. X1 j X1 de alquileno ligada ao átomo de carbono &/ de função ácido acético; (CHo) 2'n ti em que n^^ é um número inteiro de dois a cinco; e em que o alquilo inferior como empregue acima é um radical que tem de um a cinco átomos de carbono;
    em que ArtiiC0 ^ um substituinte aroilo cuja função Ar.j.^ é um membro seleccionado de entre o grupo constituido por 2--tienilo, 5-alquilo-2-tienilo inferior e 5-halo-2-tienilo, | estando o referido Ar^^^CO na posição para ou meta em rela- j ção à função ácido acético; j qualquer um dos grupo s Rtii e Rltii é hidrogénio, sendo o j outro um membro selecionado de entre o grupo constituido por! hidrogénio, halogénin ou alquilo inferior, cantanto que, quando o referido é halogénio ou alquilo inferior, en tão o referido Ar^^CO está na posição para anteriormente mencionado, e quando o referido Rltii é halogéneo ou alquilo inferior, então o referido ArtiiCO está na posição meta acima mencionado; qualquer um dos grupos R2tll e R3tli é um membro seleoolona- 85
    do de entre o grupo constituído por hidrogénio, alilo e alquilo inferior, sendo o outro um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior cqntanto que, quando qualquer dos referidos E2tii e E3tii é alilo, o outro é hidrogénio, e quando o referido ^tii e é alquilo inferior, o outro é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior; ^2-tii e R3tii em οοη^αη^° formam também uma ponte de alqui-leno com o átomo de carbono Cu da função ácido acético; (ch2) n tii C h__ em que é um número inteiro de dois a cinco; e em que a alquilo inferior como anteriormente empregue é um radical que tem de um a cinco átomos de carbono; ou Rtiii tiii
    0 fl c ^tiii em que Ar-j-j^CO é um substituinte aroilo cuja função Ar.^^ é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por 2 -tienilo, 5-metil-2-tienilo e 5-cloro-2-tienilo, estando o referido Ar^^CO na posição meta ou para em relação à função ácido acético: qualquer um dos grupos R.^.^ e Rltiii ^ hidrogénio, sendo o outro um membro seleccionado - 86 -
    de entre o grupo constituído por hidrogénio, cloro e me-tilo, contanto que, quando o referido R.^^ é cloro ou metilo, então o referido Ar^^CO está na posição para anteriormente mencionada, e quando o referido Ré cloro ou metilo, então o referido Ar^^CO está na posição meta anteriormente mencionada; qualquer um dos grupos í^tiii e a3tiii ^ um mem^ro 3elsc-cionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, alilo e alquilo inferior, sendo o outro um membro seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior, contanto que, quando qualquer dos referidos R2tiii e S3tiii é alilo, o outro é hidrogénio, e quando qualquer dos referidos í^tiii e a3tiii ^ alquilo inferior o outro é um membro seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio e alquilo inferior; a2tiii e R3tiii em conjuni:o formam também uma ponte de alquileno com o átomo de carbono Λ/da função ácido acético; (ch2) n tiii em que á um número inteiro de dois a cinco; e em que alquilo inferior como empregue anteriormente é um radical que tem de um a cinco átomos de carbono. X
    R lu ,2u r2u u alquilo que tem um a quatro átomos de carbono; cada X^u 87
    2 ϋ X é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogénio ou um grupo alquilo que tem de um a quatro átomos de carbono ou um grupo alcoxi que tem de um a quatro átomos de carbono; e X é CO:
    R 3v )v)
    em que ^2v e ^3v s^° cac^a um íenilo ou fenilo monossubstituido ou dissubstituido por pelo menos um membro seleccionado de entre o grupo constituído por pelo menos um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcoxi, alquilmercapto, monoalquilamino, dialquilamino ou alcanoilamino, em que o alquilo, alcoxi e alcanoilo possuem cada um um máximo de quatro átomos de carbono, P, Cl, Br, I, CP^ , OH, metilenodioxi, NHg e NOg; Αγ é CnaH2na e® que aa é um número inteiro de um a dez in-clusivé
    88 em que Rlw, R2w, e R4w são independentemente hidrogé nio, cloro, fldor, bromo, alquilo inferior, alcoxi inferior, e R2 pode ser adicionalmente trifluorometilo, e R^w é H ou alquilo inferior com a exclusão de R^> R2 e R^ serem hidrogénio simultaneamente, (x) o resíduo acilo do ácido ( + )- Qj -metil-3-fenil-7-benzo furanopropiénico; (y)
    i y em que X é v 0 V -c- R^ ,r e R Λ são hidrogénio ou alquilo inferior e R é hi- y o y y drogéneo, tratar-se um composto da fórmula RCOOH em que RCO possui o significado anteriormente definido numa fase (1) com um composto seleccionado de entre o grupo constituído por (i) um agente produtor de cloro ou de bromo na presença de uma base; ou (ii) um agente de acoplamento; e em seguida tratar-se o produto da fase (1) com um composto da fórmula - 89 -
    Ν OR, em que e possuem os significados anterior mente definidos, a fim ds se obter um composto da fórmula I. - 25 _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por (1) tratar-se um composto da formula RCOOH em que ROO possui o significado anteriormente definido com um agente de acoplamento e em seguida (2) fazer-se reagir com um composto da fórmula 2 R HN . HG1 em que R^ e possuem os significados anteriormente definidos, a fim de se obter um composto da fórmula I. - 33 - Frocesso de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccio-nado de entre os grupos constituídos por 90
    na qual R * la e seleccionado de entre o grupo constituido por benzeno naftaleno, bifenilo e radicais benzeno nafta-leno e bifenilo substituidos, nos quais o referido substituinte é seleccionado de entre o grupo constituido por balogéneo, alquilo inferior, alquiltio inferior, alcoxi inferior, trifluorometilo, fenoxi, alquilfenoxi inferior, alcoxifenoxi inferior, halogenofenoxi, trifluoroacetilo, difluoroacetilo, oionofluoroacetilo, dialquilsulfarnilo inferior, alcanoilo inferior, dialquilcarboxámido inferior, ciano, carbalcoxi inferior, trifluorometiltio, alquil-sulfinilo inferior, alquilsulfonilo inferior, ben-ziltio, alquilbenziltio inferior, alcoxibenziltio inferior, balogenobenziltio, mercapto, nitro, amino, dialquilamino inferior, alquilamino inferior, alca-noilamino inferior, nidroxilo, alcanoiloxi inferior, trifluoroacetoxi, difluoroacetoxi, monofluoroace-toxi, benziloxi, alquilbenziloxi inferior, alcoxi-benziloxi inferior e halogenobenziloxi; ^2n e seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, alcenilo inferior e alquilo inferior; e seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, e alquilo inferior; 91 r é seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, flúor, e trifluorometilo; R é seleccionado de entre o grupo constituido por O 3 hidrogénio, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, dialquila· mino inferior, alcanoilamino inferior, alcanoilo inferior, alquilamino inferior, bis-hidroxialquila-mino inferior, 1-pirrolidino, 4-metil-l-piperizinil, 4-morfolinilo, ciano, aminoalquilo inferior, dial-quilamino inferior, alquilo inferior, trifluorometilo halogéneo, dialquilsulfamiào inferior, benziltio, alquilbenziltio inferior, alcoxibenziltio inferior, halogenobenziltio inferior, benziloxi, alquilbenzi-loxi inferior, alcoxibenziloxi inferior, halogeno-benziloxi, alcenilo inferior, alceniloxi inferior, 1-azaciclopropilo, ciclopropilalcoximetoxi inferior e ciclobutilalcoximetoxi inferior. - 4^ - Pr-ocesso de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCJO ser seleccionado de entre os grupos constituídos por 92
    em que Rlb é hidrogénio, alquilo inferior ou alquilo halogena-do inferior; R2^ é hidrogénio ou alquilo; R3b’ S4b’ R5b e R6b são cada UQ1 hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro, amino, alquilamino inferior, dialquilamino inferior, dialquilaminoalqui-lo ambos inferiores, sulfamilo, alquiltio inferior, mercapto, hidroxilo, hidroxialquilo inferior, alquilsulfonilo inferior, halogéneo, carboxilo, carboalcoxi inferior, carbamido, halogenoalquilo, cicloalquilo ou cicloalcoxi: é alquiltio inferior, alquilsulfinilo ou alquilsul-fonilo; Rgk é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, alcoxi ou halo- alquilo. 93 _ _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccio· nado de entre os grupos constituídos por (c) R 0 tt | c 0 ff Ί o 1 o —0H-Ro 2c Arc-C Rlc Jca CH2GH2-R5c Me 'cb (alquilo inferior) I Me 0 Π Arlc-( ch2-r3c 0 tf Arlc~( H 'CC cd CH0-R, 2 3c R 5c R 6c 0 1! Arc"°' CH-R TVT 3c R '4 c ce 94 I
    e m que: Ar. representa um membro seleccionado de entre o grupo constituído por fenilo, tienilo, 5-metiltienilo, fenilo monossubstituido, fenilo dissubstituido e fenilo trissubstituido, sendo cada substituinte dos referidos grupos fenilo substituídos um membro seleccionado de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi inferior, nitro, amino, metiltio e ciano; Ar^c representa um membro seleccionado de entre o grupo constituído por fenilo, fenilo monossubstituido, fenilo dissubstituido e fenilo trissubstituido sendo cada substituinte dos referidos grupos fenilo substituídos um membro seleccionado de entre o grupo constituído por halogéneo, alquilo inferior e alcoxi inferior; R0 representa um membro seleccionado de entre o grupo c constituído por hidrogénio e alquilo inferior; representa um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior e benzilo; 0 !1 R2C representa C- R^c representa CO; R^c representa alquilo inferior; Rcjc representa alquilo inferior; e Rgc representa um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior. - 95 - 65 - - 65 - reivindicaçães 1 nado de entre os Processo de acordo com qualquer das ou 2, caracterizado por RCO ser seleccio-grupos constituídos por (d) 0 11 Rd“CH2_C I d em que R^ representa um grupo seleccionado de entre:
    Processo de acordo com qualquer das reivindicaçSes 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccionado de entre os grupos constituídos por (e) R 3e R 2e e I Rle em do que R^e e R2e são cada um radicais do grupo constitui-por tienilo, furilo, naftilo, fenilo e fenilo que possui - 96 - de um a dois substituintes do grupo constituído por alquilo inferior, alcoxi inferior, cloro, bromo, fluor, dial-quilamino inferior, nitro, amino e trifluorometilo, e em 3e que R é um radical de entre o grupo constituido por -CH2-C0, -CH2-CH2-C0 e -CH(CH3)-CO. - 8§ - Processo de acordo com qualquer das reivinddcações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccio-nado de entre os grupos constituídos por
    em que Y é hidrogénio, cloro, bromo, fluor, hidroxilo, alquilo inferior, alcoxi inferior, mercapto, ciano, nitro, amino ou alquiltio inferior. - 9* - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser selecciona do de entre os grupos constituidos por - 97 -
    em que R representa hidrogénio ou um grupo alquilo infe- b rior que tem de um a quatro átomos de carbono e R^ representa hidrogénio, um grupo alquilo inferior que tem de um a quatro átomos de carbono, um grupo alcoxi inferior que tem de um a quatro átomos de carbono, cloro, fluor ou bromo, sendo a substituição de R-^g nas posições orto, meta ou para do grupo aroilo. _ 10a _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccio-nado de entre os grupos constituídos por (h)
    R2h I CH-CO I h em que Hih representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo tri-halometilo ou alcoxi inferior; - 98 -
    R2h representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo inferior. - llfi - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccio-nado de entre os grupos constituídos por (i)
    em que R·^ é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por cicloalquilo com cinco a sete átomos de carbono e cicloalquilo substituído por alquilo inferior R2^ é um membro seleccionado de entre o grupo constituí do por halogéneo, nitro, ciano, trifluorometilo e alquilsulfonilo inferior; R~^ é hidrogénio; é halogéneo. - 125 _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccionado de entre os grupos constituídos por 99 - (j) R2*^
    ch2co
    em que R1;ji e R2ji são seleccionados de entre o grupo constituído por fenilo, halofenilo, alquilfenilo inferior, dimetilfenilo inferior, aleoxifenilo inferior, dimetoxi-fenilo, alquilmercatofenilo inferior, trifluorometilfe-nilo, furilo, tienilo e naftilo com a ressalva de que pelo menos um de R1*^1 e R é fenilo ou fenilo substituído; OC-CH, I .. . Jii .N N R 1 jii em que R-^.^ é hidrogénio, alquilo inferior, fenilo, fenilo monossubstituido com alquilo inferior, alcoxi inferior ou halogéneo, naftilo, benzilo ou benzilo em que o anel fenilo se encontra monossubstituido com alcoxi inferior ou halogéneo; R 2 jiii \ CH2CO I____ Jlll N ,3 jiii R 100 1 jiii
    em que é fenilo; é fenilo, p-halogenofenilo, p-metilfenilo ou furilo; R^jiii g hidroggénio, fenilo ou furilo; CHCO
    R3jiv 'J1V em que R^^v é fenilo, R2^iv é fenilo, p-halogenofenilo, p--metilfenilo, R',J1V é hidrogénio ou fenilo. - 13 & - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccionado de entre os grupos constituídos por 00
    em que R^ representa hidrogénio ou metilo, R-^ representa hidrogénio, metilo ou etilo e representa hidrogénio, halogéneo ou alquilo ou alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono. - 14- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccionado - 101 -
    por RCO ser seleccionado de entre os grupos constituidos por
    em que R^ é alquilo inferior ou alquilo inferior substituído por cicloalquilo de três a 12 átomos de carbono tendo de três a sete átomos de carbono do anel, alcenileno inferior, alcinileno inferior, arilo, benzoilo, benzoilo substituído por halogéneo, alquilo inferior, alcoxi inferior ou heterociclo tal como morfolinilo, piperidinilo, furanilo e tiofenilo; R2e e R^e são iguais ou diferentes e são alquilo inferior ou arilo e R^e é hidrogénio ou alquilo inferior. - 15- - Processo de acordo com qualquer das rei-vindicaçães 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccionado de entre os grupos constituidos por
    - 102
    l_ no qual Am representa um grupo alquileno inferior de cadeia linear ou ramificada; representa um radical ciclohexilo ou aromático; R1 representa um átomo de halogéneo, um radical tri- fluorometilo, um radical alcoxi ou alquilo contendo 1 a 4 átomos de carbono ou um radical N,N-dialqui-lamino em que cada um dos grupos alquilo contém 1 a 4 átomos de carbono_/ bem como os seus ésteres de alquilo (no qual o grupo alquilo na fracção alcoélica contém de um a quatro átomos de carbono). - 16 - - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccio-nado de entre os grupos constituídos por
    em que Rin é seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo inferior alcenilo inferior, alcinilo inferior, cicloalquilo inferior, fenilo, benzilo e 2-tienilo, R^n, R^n, R^n e R^n são iguais ou diferentes e cada um é selecionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior, R , R , R e R são iguais ou diferentes e são seleccionados de entre o grupo constituído - 103
    por hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, benziloxi, alcanoiloxi inferior, nitro, halo, mer-capto, alquiltio inferior, trifluorometilo, amino e sulfa-moilo, R^n é seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alquilo inferior e alcenilo inferior, X é seleccionado de entre o grupo constituído por oxi e tio, Y é seleccionado de entre o grupo constituído por oxi e tio, Y é seleccionado de entre o grupo constituído por carbonilo, R8n 0 RSa R10 0 R8n RÍ°n R12n 0 1 11 t 1 11 1 1 1 11 -C- 1 R9n c-, . -c — I R9*3 c- Eim C- e -c- 1 R9n - c — 1 Rlln - c-c- 1 í13n em que c ada um de RSn, R9n, R10n, R lln, R 12n e R13n hidrogénio ou alquilo inferior. - 17® - Processo de a cordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccio-nado de entre os grupos constituídos por (o)
    em que RQ é hidrogénio ou alquilo inferior. - 104 -
    Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser selec-cionado de entre os grupos constituídos por (p) R lp ApN-Ph-C-CO 1 I P R 2p em que R^ é hidrogénio ou alquilo inferior; R2^ é hidrogénio, alquilo, alcenil-cicloalquilo de três ou quatro membros no anel, cicloalcenilo ou cicloalquil-metilo ou ciclo-alcenil-metilo; Ph é (i) 1,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (ii) (alquilo inferior)-l,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (iii) (alcoxi inferior)-l,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (iv) mono ou di-(halogeno)-l,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (v) (tri-fluorometil)-l,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (vi) (nitro)--1,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (vii) (amino)-l,3-fenileno ou 1,4-fenileno, (viii) (di-alquilamino inferior)-1,3--fenileno ou 1,4-fenileno; e v- é alquilenoamino inferior monocíclico de cinco a sete membros no anel, piperazino, morfolino, tiaanorfolino ou N-(al-quilo inferior, hidroxilo, alquilo inferior, HPh-alquilo inferior ou HPh)-piperazino; - 19a - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccio-nado de entre os grupos constituídos por - 105 - ω
    R
    I 4 R 3q eaa que R é hidrogénio, halogéneo, hidroxilo, ciano, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, acetilo, benziloxi, alauiltio inferior, trifluorometilo, carboxilo, carboalcoxi inferior, nitro, amino, mono-alqui-lamino inferior, di-alquilaaiino inferior, sulfamoilo, di--alquilsulfamoilo inferior ou difluorometilsulfonilo; R^ é halogénio, ciano, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, acetilo, acetamido, benziloxi, alquiltio-inferior, trifluorometilo, hidroxilo, carboxilo, carboalcoxi inferior, nitro, amino, monoalquilamino inferior, di-alquila-mino inferior, sulfamoilo. di-alquilsulfamoilo inferior ou difluorometilsulfonilo; ou R considerado em conjunto 4 com um R·^ adjacente é também alquilenodioxi inferior; R2l é
    qnq 0 II em que Y e X , independentemente, são hidrogénio ou alqui-lo inferior, e nq é um número inteiro de um a sete e R 3q é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxicarbonil-alquilo ambos inferiores, carboxialquilo inferior, alcanoilo inferior, alcanoilo inferior substituído por halogéneo, benzilo, halo-benzilo, benzoilo ou halo-benzoilo; e, quando X e γ 4 q são diferentes, os seus enantiómeros. 106
    - 20§ - Processo de acordo cota qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccio-nado de entre os grupos constituídos por (r) R3r
    I r Rlr 2 t* 3 em que cada um dos substituintes R e R é um membro do grupo constituído por radicais fenilo, naftilo, tienilo e furilo não substituídos e radicais fenilo substituídos por um substituinte seleccionado de entre o grupo constituído por radicais halogáneo, alquilo inferior, alcoxi inferior, nitro e trifluorometilo; e em que R^0 é seleccionado de entre o grupo constituído por radicais carboxialquilo e carboxialcenilo cada um contendo de dois a cinco átomos de carbono. - 2is - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RGO ser seleccio-nado de entre os grupos constituídos por (s)
    í c-co f
    I 3
    Is 2s em que cada um de X e X e um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo que tem de um a quatro átomos de carbono ou um grupo alcoxi que tem de um a quatro átomos de carbono; cada um dos grupos R^s e R^S é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que tem de um a quatro átomos de carbono; A é carbonilo, metileno ou alquilideno que tem de dois a quatro átomos de carbono; Y é -0-; e o Ps de anel representa um anel de piridina ou de piridina-N--óxido, - 22i - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccio-nado de entre os grupos constituidos por
    R 2t R. 31 0 fl c- Ar^CO é um substituinte aroilo cuja função Ar^ é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por 2-tienilo, 5-alquilo-2-tienilo inferior, 5-halo-2-tienilo, 2-naftilo e 3-piridilo, estando o referido Ar^CO na posição meta ou para em relação à função acetilo; qualquer um dos grupos R^ e R^ é hidrogénio, sendo o outro um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo e alquilo inferior, quanto que, quando o referido R^ é halogéneo ou alquilo inferior, então o referido Ar^.C0 está na citada posição para a, quando o referido R-^ é halogéneo ou alquilo inferior, então o referido - 10Θ -
    Ar^.CO está na citada posição me^a, e para além disso, conquanto que quando um dos referidos R^ ou R-^ éhalogéneo, então o referido Ar^ é um menfbro seleccionado de entre o grupo constituído por 2-tienilo, 5-alquilo-2-tienilo inferior e 5-halo-2-tienilo; qualquer um dos grupos R2-J. e R^ é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alilo e alquilo inferior, sendo o outro um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior, contanto que, quando qualquer dos referidos Rg^ e R3t é alilo, o outro é hidrogénio, e quando qualquer dos referidos R2^ e R^ é alquilo inferior, o outro é um membro selecionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior; R2t e R3t consiáeraúos em conjunto formam uma ponte de al-quileno ligada ao átomo de carbono cu de função ácido acético:
    em que n^ é um número inteiro de dois a cinco; e em que o alquilo inferior conforme empregue anteriormente é um radical que tem de um a cinco átomos de carbono;
    - 109 -
    em que Ar^CO é um substituinte aroilo cuja função Ar.^ é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por 2-tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, 2-naftilo e 3-piridi-lo, estando o referido Ar^CO na posição meta ou para relativa à função ácido acético; qualquer um dos grupos e Rj_ti ^ hidrogénio, sendo o outro um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrógénio, cloro e metilo, conquanto que, quando o referido R.^ é cloro ou metilo, então o referido Ar^CO está na posição para, acima mencionada e quando o referido Ar^CO está na posição para, acima mencionada e quando o referido Rj^ é cloro ou metilo, então o referido Ar^CO está na posição meta acima mencionada, e para além disso conquanto que, quando os referidos R^.^ e R-^^ s3o cloro, então o referido Ar.^ é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por 2-tienilo, 5-metil-2-tienilo e 5-cloro--2-tienilo; qualquer um dos grupos R2ti e ^3ti ^ um membr0 seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alilo e alquilo inferior, sendo o outro um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior, conquanto que, quando qualquer dos referidos Rg^^ e R^.^ é alilo, o outro é hidrogénio, e quando qualquer dos referidos R2^ e é alquilo inferior, o outro é um membro se leccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior; R^ti e R^-ti» °onsiderados em conjunto, formam uma ponte de alquileno ligada ao átomo de carbono cu da função ácido acético: (°h2)„ lia
    em que é um número inteiro de dois a cinco; e em que o alquilo Inferior conforme empregue anteriormente é um radical que tem de um a cinco átomos de carbono;
    I tii em que: Ar.j..j^CO é um substituinte aroilo cuja função Ar^.^ ® um membro seleccionado de e ntre o grupo constituído por 2--tienilo, 5-alquilo-2-tienilo inferior e 5-halogeneo-2-tie-nilo, estando o referido Ar+.jCO na posição para ou meta em relação à função ácido acético: qualquer um dos grupos R^.^ e R-^^ é hidrogénio, sendo o outro um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, halogéneo e alquilo inferior, conquanto que, quando o referido R. . . é halogéneo ou alquilo infe-rior, então o referido Ar^^CO está na citada posição para, e quando o referido Rj_tii ^ halogéneo ou alquilo inferior, então o referido Ar+.-CO está na citada posição meta; qualquer um dos grupos R2tii e R^tii ^ um αβαιΐ3Γ0 seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alilo e alquilo inferior, sendo o outro um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior, conquanto que, quando qualquer dos referidos R2-fcj_j_ e ^3-tii é alilo, 0 outro é hidrogénio, e quando um dos refiridos ^2tii e R^tii ^ alquilo inferior, o outro é um membro se-leccionado de entre 0 grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior; R2tii e ^3tii considerados em conjunto formam também uma ponte de alquileno com o carbono ^ da função ácido acético: - 111 -
    tiiv (CH2)n em que j_jL ^ um n^mero inteiro de dois a cincç,e em que o alquilo inferior conforme empregue acima é um radical que tem de um a cinco átomos de carbono; ou ' tiii \ ^2 tiii 0 / 11 / \_ 0 _ 0 A / t 4)0 \ R3tii Rltiii ^tiii em que Ar^^CO é um substituinte aroilo cuja função Ar.^^ é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por 2--tienilo, 5-metil-2-tienilo, 5-cloro-2-tienilo, estando o referido Ar^^CO na posição meta ou para relativa à função ácido acático; qualquer um dos grupos e ^ifi' é hidrogénio, sendo o outro um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio; cloro e metilo, conquanto que, quando o referido R.^^ é cloro ou metilo, então o referido Ar+--.CO está na posição para acima mencionada e quando o referido R^tiii ^ cloro ou metilo, então o referido Ar^^CO está na posição meta acima mencionada; qualquer um dos grupos R0, ... e R,+... é um mem-bro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio, alilo e alquilo inferior, sendo o outro um membro seleccionado de e ntre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior, conquanto que, quando qualquer dos referidos í^tiii e R3tiii ^ alilo, o outro é hidrogénio, e quando qualquer dos referidos ^tiii e R3tiii ^ alquilo - 112 -
    inferior, o outro é um membro seleccionado de entre o grupo constituído por hidrogénio e alquilo inferior; R2tiii e R3tiii» considerados etn conjunto, formam uma ponte de alquileno com o átomo de c arbono cu da função ácido acético:
    em que n^j^ é um número inteiro de dois a cinco; e em que o alquilo inferior conforme empregue anteriormente é um radical que tem de um a cinco átomos de carbono. - 23 ã - Processo de a cordo com qualquer das reivindicações 1 a 2, caracterizado por RCO ser seleccionado de entre os grupos cconstituidos por
    em que cada dos grupos R^u e R2U é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que t em de um a quatro átomos de carbono; cada dos grupos X^u e X2u é um átomo de hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alquilo que tem de um a quatro átomos de carbono ou um grupo alcoxi que tem de um a quatro átomos de carbono; e Yu é CO. - 113
    - 24- - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccio-nado de entre os grupos constituídos por
    S-J^-CO em que R2V e R^ são cada um fenilo, ou fenilo mono ou dis-substituido por pelo menos um membro seleccionado de entre o grupo constituído por alquilo, alcoxi, alquilmercapto, monoalquilamino, díalquilamino ou alcanoilamino, em que o alquilo, alcoxi e alcanoilo são cada um de um máximo de quatro átomos de carbono, P, Cl, Br, I, CP^, OH, metileno--dioxi, ΪΊΉ2 e ^2’ Ay é Vna&2na em ^ue na ^ um n^mero ifiteiro de um até dez. ch3 f inclusivé ou -CH-; e Ζγ é 0 ou S. - 25§ _ Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser seleccionado de entre os grupos constituídos por: - 114
    -fenil-7-benzo-3-furanopropionilo. - 27® - Processo de acordo com qualquer das reivindicaçdes 1 ou 2, caracterizado por RCO ser selecciona-do de entre os grupos constituidos por - 115 -
    r e R são hidrogénio ou alquilo inferior e R é halo- ' βγ y genio. - 28â - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto obtido ser (Z)-5-fluoro--N-hidroxi-N,2-dimetil-3-/-/-4-(metilsulfinil)-fenil_7--metileno ^7-3H-indeno-1-acetamida. - 29§ - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto obtido ser (Z)-õ-fluoro- -N-metoxi-2-metil-3-/-/ 4_(metil-sulfinil)-fenil_7-metileno 7-3K-indeno-l-acetamida. - 30 â - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto obtido ser (Z)-6-fluoro- 116
    -N-hidroxi-2-meti 1-3-/_ /_ 4- (metilsulfinil)-£enil_/-metileno _/-3H-indeno-i-acetamida. - 31a - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o composto obtido ser (Z)-6-fluoro--N-hidroxi-N-(1-metiletil)-2-rnetil-3- /_ 4- (metilsulfinil) - - fenil_7-metilano_7-3H-indeno-l-acètamidao - 32^ _ Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto obtido ser 1-(4-cloro-benzoil-N-hidroxi-5-metoxi-N,2-dimetil-lK-indolo-3-ac3ta-mida. - 33s _ Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto obtido ser 1-(4-cloro-benzoil-N,5-dimetoxi-2-metil-lH-indolo-3-acetamida. - 34a - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto obtido ser l-(4-cloro-benzoil-N-hidroxi-5-metoxi-2-metil-N-(1-metiletil)-lH-indo-lo-3-acetamida. 117 Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto obtido ser l-(4-clorobenzoil--N-ciclo-hexil-N-hidroxi-5-metoxi-2-metil-lH-indolo-3-aceta-mdlda. - 36â - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto obtido ser 1-(4-clorobenzoil)--N, 5-dimetoxi-íJ, 2-dimetil-lH-indolo-3-acetamida. - 37ã - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto obtido ser l-(4-clorobenzoil)--N-hidroxi-5-metoxi-2-metil-N-fenil-lH-indolo-3-acetamida. - 3Sã - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto obtido ser l-(4-clorobenzoil)--N-benzil-N-bidroxi-5-metoxi- 2-metil- li-l-indolo-3-acetamida. - 3 9S - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o composto obtido ser N-metoxi-2--/ (2,6-diclorofenil)-amino_/-benzenoac2tamida. 113
    - 40 â - Processo de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por o composto obtido ser N-hidroKi-N--metil-2-^/ (2, 6-diclorofenil)-amino_7-benzenoacetamida. - 41â - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por no composto obtido Ic ser 5-(4--metilbenzoil)-l-metilpirrolo-2-acetilo. - 4 2- - Processo de acordo com a reivindicação le t ., 3e 7, caracterizado por RCO ser I em que R e fenilo, R e -CH2CO- e R 2e é p-clorofenilo. - 43a - processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por RCO ser em que Y e cloro. - 44 - - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por RCO ser I em que Rg e Rlg são hidrogénio. - 45a - processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por RCO ser 1^ em que R^ e R2j-) s3° bidro- - 11© -
    genio. - 46§ _ Processo de acordo cora a reivindicação 11, caracterizado por RCO sar I em que é ciclo-bexilo, R·^ é H e R2j_ e são cloro. - 47â _ Processo 12, caracterizado por RCO ser 2j i , R e para-cloro^enilo. de acordo Ij^ em que com aR1^ reivindicação é fenilo e - 48§ - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por ROO ser 1^ em que Y^ e Rlk s^° hidrogénio e R, é metilo. - 49§ - Processo çlo 14, caracterizado por RCO CH^/ R4i ® hidrogénio e R é de acordo com a reivindica-ser 1^ em que R^ e s3o p-clorofenilo. - 5o - - Processo de acordo com a reivindicação / f 15, caracterizado oor RCO ser I em que R' e metoxi, e m m m — CH~- e R é p-clorofenilo. 2 m r 120 51«
    16, caracterizado , ,, „ 2n Y e acetilo e R são hidrogénio. Processo de acordo com a reivindicação por RCO sar I em aue Rln e Roc^n são etilo, R3n, R4n, R5n, R6a‘? R6bn, R6cn e R7n - 5 2« - Processo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por RCO ser Iq em que Rq e CH^. - 53« - Processo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por RCO ser I em que um dos R1o é hidrogénio e um dos R„ é metilo, Ph é -1,4-(3-clorofsnileno e 2p
    - 54 ã _ Processo de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por RCO ser I em que R2g é 2-acetilo, R^ é 6-cloro e R. e R- são hidrogénio, lq 3q - 55« - a reivindicação é 3-propionilo Processo de acordo com lr 20, caracterizado por RCO ser I em gus R 2r _ 3r _ e R e R são fenilo. 121 - 56a _ Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por RCO ser 2-(5H-Z l_7benzooirano /_ 2, 36_/piridinil-7)-propionilo. - - 57ã -
    caracterizado V e R2t 330 Processo de acordo com a reivindicação por RCO ser It em que Art é 2-tíenilo, hidrogénio e R^t é metilo. - 5í Processo de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por ROO ser I., em que X^u, X2u e R^u são 2u / . , u hidrogénio e Y e metilo. - 592 _ Processo de acordo com a reivindicação 24, caracterizado por RCO ser Iv em que Zv e oxigénio, a é ΐΗ3 -CH- e ^2v e ^3v 3^° ca,^a um p-clorofenilo. - 602 - Processo de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por RCO ser I em que R é m-cloro e R e , Y Y ccy são hidrogénio. 122 Slã proceSco para a preparação de um composto de fórmula I de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por ROO ser Ib em ser I,,· w n que R-^ é alquil -;ul finilo ou por ROO - 62ã - pj-ocesso dd acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser Ib em que R7b é alquilsulfinilo. - 63 â - processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por RCO ser 1^. - 64 - - processo para a preparação de uma composi cão farmacêutica útil para o tratamento de uma condição afsc-tada vantajosamente pela inioiçao de 5-lipoxigenase, de ci-clooxigenase ou de ambas estas enzimas, caracterizado por se incorporar como principia activo uma quanticade eficaz de um composto da fórmula I da reivindicação 1, quando preparado de acoréo com qualquer das reivindicações 1 a 63, em conjunto com uma substância veicular farmaceuticamante aceitável. h requerente reivindica a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 19 de Maio de 1988,sob o número de série 196, 534. Lisboa, 13 de Maio de 1939 0 ΑΙ,ίΕλΊΈ OFICIAL DA PBOPKIEUADE LXDCSTBIAL
    123
    RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE NOVOS DERIVADOS DE HIDROXA-MATO DE RESÍDUOS ACHO DE ANTIINFLAMATORIOS NÃO ESTEROIDES SELECCIONADOS POSSUINDO ACTIVIDADE DE INIBIÇÃO DE CICLOOXI-GENASE E DE 5-LIPOXIGENASE" A invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto da fórmula
    e dos seus sais de adição de ácido ou de base farmaceutica-mente aceitáveis que compreende quando, no produto obtido, RCO é selectio-nado nomeadamente de entre os grupos constituídos por (a)
    de uma base; ou (ii) um agente de acoplamento: e em seguida tratar-se o produto da fase (1) com um composto da fórmula
    a fim de se obter um composto da fórmula I.
PT90602A 1988-05-19 1989-05-18 Processo para a preparacao de novos derivados de hidroxamato de residuos acilo de anti-inflamatorios nao esteroides seleccionados possuindo actividade de inibicao de ciclooxigenase e de 5-lipoxigenase PT90602B (pt)

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