KR100378883B1 - [a]-어닐레이트된피롤유도체와이들의약리학적용도 - Google Patents

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머클 게엠베하
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Abstract

본 발명은 다음 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
상기 식에서,
래디칼R1, R2및 R3중 1개가 1 이상의 산소, 질소 및/또는 황 원자를 가지며 임의로 페닐 또는 나프틸 래디칼과 축합되고 임의로 할로겐, CF3, 알릴 또는 알콕시에 의해 치환되는 1- 또는 2환 방향족 헤테로시클릭 래디칼이고;
래디칼R1, R2및 R3중 2 번째는 H이거나, 임의로 할로겐, 슈도할로겐, CF3, NO2, OH, 알콕시, OCF3, 알킬 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가지는 아릴 래디칼이거나, 또는 1 이상의 산소, 질소 및/또는 황 원자를 가지며 임의로 페닐 또는 나프틸 래디칼과 축합되고 임의로 할로겐, CF3, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되는 1- 또는 2환 방향족 헤테로시클릭 래디칼이고;
래디칼 R1, R2및 R3중 3 번째는 H, CHO, CO2H, COO 알릴, COS 알킬, COCO2H, COCO2알킬 또는 A-Y이고,
여기에서 A는 C1-C8알킬렌 또는 C2-C8알케닐렌이고, Y는 CO2H, SO3H, OPO(OH)2, OP(OHO)2, 등가 산을 나타내는 작용기, COO 알킬, SO2O 알킬, CHO, OH 또는 CONR8R9을 나타내는 기이며;
상기 식에서, R8과 R9은 같거나 다를 수 있고, H, 알킬, OH, 아실, SO2알킬, 또는 SO2페닐이며, 설포닐기의 알릴 래디칼은 임의로 1이상의 할로겐 원자로 치환되며 아릴 래디칼은 임의로 1 이상의 할로겐, C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시 래디칼로 치환된다.
R4, R5, R6및 R7은 같거나 다를 수 있고, H 또는 알킬을 나타내며, 이 래디칼 중 2개는 결합하고 있는 2개의 고리 원자사이의 화학결합을 나타내고 나머지 2개는 상기한 바와 같으며, 또는 R4와 R5는 래디칼 중 2개는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐기를 나타내며;
X는 CH2, CO, O, S, SO, SO2또는 NR10이고, 여기에서 R10은 H, 또는 임의로 할로겐, C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시로 치환된 알킬 또는 아릴기이며;
B는 CH2또는 CH2CH2를 나타내며;
a는 0,1 또는 2이다.
상기 화합물은 류마티스군의 질병의 처치와 알러지성으로 유발된 질병의 예방에 유용하다.

Description

[a]-어닐레이트된 피롤 유도체와 이들의 약리학적 용도
본 발명은 결합 a에 어닐레이트(anellate)된 피롤과 이들의 약리학적 용도 및 이 화합물을 함유하는 의약에 관한 것이다.
아라키돈산은 다양한 경로에 의해 대사되는 것으로 알려져 있다. 시클로옥시게나제 경로에 있어서, 아라키돈산은 시클로옥시게나제 효소의 영향하에서 프로스타글란딘으로 대사된다. 리포옥시게나제 경로에 있어서, 아라키돈산은 리포옥시게나제의 영향하에서 일명 로이코트리엔으로 대사된다.
프로스타글란딘은 염증, 발열 및 통증의 발생에 관련된 반면, 로이코트리엔은 천식, 염증, 및 알러지의 발생에 중요한 역할을 한다. 이러한 증상들의 치료를 위해서, 아릴에탄온산 유도체, 2-아릴프로피온산 유도체, 및 안트라닐린산 유도체 등의 비스테로이드성 항염증제가 사용되고 있다. 이러한 유도체들은 시클로옥시게나제를 억제하여 아라키돈산으로부터 프로스타글란딘의 생성을 방지한다. 그러나, 이러한 유도체들은 이들의 부작용과 관련하여 무조건적으로 사용되지는 않는다. 리포옥시게나제를 억제하는 약물은 시중에서는 구입할 수 없다.
유럽 특허 제A-397 175호에는 다음 식으로 표시되는 피롤리진 화합물이 기재되어 있다.
상기 식에서,
각각의 라디칼 R3, R4및 R5중 2개는 H이거나, 또는 할로겐, NO2, C1-C4알콕시, C1-C4알킬 또는 페녹시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 선택적으로 치환된 C5-C8시클로알킬, C1-C12알킬 또는 아릴을 나타내고, 라디칼 R3, R4및 R5중 세번째는 CHO, CO2H, COSC1-C4알킬 또는 A-X이고, 여기에서 A는 직쇄 또는 측쇄의 C1-C8 알킬렌기이거나 또는 C2-C8 알킬렌기이며 X는 CO2H, SO3H, CHO, OH 또는 SH이다. 상기한 화합물들은 시클로옥시게나제 및/또는 리포옥시게나제 억제제이며, 따라서 이들은 류마티스성 병변의 치료와 알러지성으로 유발된 질병의 방지에 유용하다.
놀랍게도, 어떤 종류의 헤테로시클릭 화합물은 상기한 피롤리진 화합물보다 효과면, 특히 진통 활성의 성분면에서 우수하며, 또한 콜레스테롤 감소효과를 갖는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 다음 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 이들의광학이성질체와 염 및 에스테르에 관한 것이다:
상기 식에서,
라디칼 R1, R2와 R3중 하나가 1 이상의 산소, 질소 및/또는 황 원자를 가지며 선택적으로 페닐 또는 나프틸 라디칼과 축합되고 선택적으로 할로겐, CF3, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되는 모노- 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 라디칼이고;
라디칼 R1, R2와 R3중 두번째는 H이거나, 선택적으로 할로겐, 슈도할로겐, CF3, NO2, OH, 알콕시, OCF3, 알킬 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가지는 아릴 라디칼이거나, 또는 1 이상의 산소, 질소 및/또는 황 원자를 가지며 선택적으로 페닐 또는 나프틸 라디칼과 축합되고 선택적으로 할로겐, CF3, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되는 1 또는 2환 방향족 헤테로시클릭 라디칼이고;
라디칼 R1, R2및 R3중 세번째는 H, CHO, CO2H, COO 알킬, COS 알킬, COCO2H, COCO2알킬 또는 A-Y이고, 여기에서
A는 C1-C8알킬렌 또는 C2-C8알케닐렌이고,
Y는 CO2H, SO3H, OPO(OH)2, OP(OHO)2, 산 등가물을 나타내는 기, COO 알킬, SO2O 알킬, CHO, OH 또는 CONR8R9이며,
상기 식에서, R8과 R9은 같거나 다를 수 있고, H, 알킬, OH, 아실, SO2알킬, 또는 SO2페닐이며, 설포닐기의 알킬 라디칼은 선택적으로 1 이상의 할로겐 원자로 치환되며 아릴 라디칼은 선택적으로 1 이상의 할로겐, C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시 라디칼로 치환된다.
R4, R5, R6및 R7은 같거나 다른 수 있으며 H 또는 알킬을 나타내고, 이웃한 라디칼중 2개는 그들이 결합되어 있는 2개의 고리원자 사이의 화학결합을 나타내고 나머지 2개는 상기한 바와 같으며, 또는 쌍을 이룬 라디칼 중 2개는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐기를 나타내며;
X는 CH2, CO, O, S, SO, SO2또는 NR10이고, 여기에서 R10은 H, 또는 선택적으로 할로겐, C1-C8알킬 또는 C1-C8알콕시로 치환된 알킬 또는 아릴기이며,
B는 CR11R12이고, 여기에서 R11과 R12는 같거나 다를 수 있고 H, 알킬 또는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐기 또는 그의 티오 동족체이고;
a는 0,1 또는 2이다.
본 발명에 있어서 제약학적으로 수용가능한 염은 산 부가염 또는 염기 부가염이다. 염산, 황산 또는 인산 등의 무기산, 또는 타르타르산, 락트산, 시트르산, 말산, 만델산, 아스코르브산, 말레산, 푸마르산, 글루콘산 등의 유기산이 산 부가염에 사용된다.
염기 부가염으로는, 예를들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기염기나 모노에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민 등의 유기 염기와 화학식(I) 화합물과의 염이 있다.
화학식(I) 화합물의 에스테르로는, 특히 알킬 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 아세톡시메틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, 인다닐 에스테르, 및 메톡시메틸 에스테르 등의 생리적으로 가수분해가 용이한 에스테르가 있다.
본 발명에 있어서 "알킬, 알콕시 등"은 메틸, 에틸, n-프로필 및 i-프로필, n-부틸, i-부틸 또는 t-부틸, n-펜틸, 네오펜틸, n-헥실 등의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 포함한다.
그렇지 않으면, "알킬"은 바람직하게는 C1-C8알킬, 더욱 바람직하게는 C1-C6알킬, 특히 바람직하게는 C1-C4알킬기를 나타낸다.
"아릴"은 바람직하게는 나프틸을 나타내며, 특히 페닐을 나타낸다.
본 발명에 있어서 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자이고, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자이다. "슈도할로겐"은 특히 CN, OCN, SCN, 또는 N3이다.
"알킬렌" 또는 "알케닐렌"은 바람직하게는 탄소원자 수가 1 내지 6 또는 2내지 6, 더욱 바람직하게는 1 내지 4 또는 2 내지 4인 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 알케닐렌을 나타낸다. 알킬렌기와 특히 메틸렌기가 바람직하다.
특히, 산 등가물을 나타내는 기는 테트라졸일기이다.
"아실"은 RCO를 나타내며, 여기에서 R은 바람직하기로는 "알킬" 및 "아릴"이 나타내는 바와 같다. 아세틸이 특히 바람직하다.
"방향족, 헤테로시클릭 라디칼"은 구체적으로 상기한 바와 같이 치환되어 어닐레이트될 수 있는 5- 및 6원 헤테로시클릭 라디칼을 의미한다. 예를들면, 티오펜, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 티아디아졸, 퓨란, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 벤조퓨란, 또는 퀴놀린 라디칼이 있다. 헤테로사이클이 치환되면 할로겐, CF3, C1-C8알킬 및 C1-C8알콕시로 이루어진 군에서 선택된 1, 2, 또는 3 치환체를 얻을 수 있다. 티오펜 또는 할로겐-치환된, 특히 염소-치환된 티오펜 라디칼, 또는 퓨란, 피리딘, 벤조퓨란 또는 퀴놀린 라디칼이 바람직하다.
라디칼 R1, R2와 R3중 하나가 헤테로시클릭 라디칼이나 또는 치환된 아릴 라디칼이면 R2는 바람직하기로는 상기한 라디칼을 나타낸다.
아릴기의 치환체는 바람직하기로는 할로겐, 특히 불소 또는 염소, CF3, NO2, 및 페녹시로 이루어진 군에서 선택된다. 아릴기가 페닐고리이면, 치환체는 바람직하게는 m-위치 및/또는 p-위치에 놓인다.
Y가 CONR8R9이면, R8은 바람직하게는 수소원자를 나타내며 R9은 선택적으로할로겐-치환된 SO2C1-C8알킬 또는 선택적으로 C1-C8알킬-치환된 SO2페닐, 특히 SO2CH3, SO2CF3, SO2페닐 또는 SO2톨릴이다.
본 발명의 바람직한 구체예는, 각각의 라디칼 R1, R2와 R3중 1개가 상기한 헤테로시클릭 라디칼이고, 2 번째는 페닐이거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 CF3-치환된 페닐이거나, 티에닐 또는 할로겐 치환된 티에닐인 상기 화학식 (I)의 화합물이다.
바람직하게는 R1, R2와 R3중 3번째는 피롤리지딘 구조의 5-위치에 있다. 바람직하게는, R3는 A-Y이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예는, R1이 5-또는 6원 헤테로시클릭 고리이고, R3가 A-Y이며, 여기에서 A와 Y는 상기에서 정의된 바와 같은 상기 화학식 (I)의 화합물이다.
바람직하게는 A는 C1-C8알킬렌이고 Y는 CO2H, CO2C1-C8알킬, SO3H, SO3C1-C8알킬, CONR8R9, COCO2H 또는 COCO2C1-C8알킬이고, 각각의 R8와 R9는 SO2알킬 또는 SO2페닐이고, 설포닐기의 알킬 라디칼은 선택적으로 1 이상의 할로겐 원자로 치환되고, 아릴 라디칼은 선택적으로 1 이상의 할로겐, C1-C8알킬, 또는 C1-C8알콕시 라디칼로 치환된다.
더욱 바람직하기로는, A-Y가 CH2COOH 또는 CH2CONHSO2R이고, 여기에서 R은 CH3, CF3, 페닐 또는 톨릴이다.
X는 바람직하게는 CH2또는 S이고; B는 바람직하게는 CH2이며; a는 바람직하게는 0이다.
본 발명의 바람직한 구체예는, 라디칼 R4와 R6또는 R5와 R7중 2개가 함께 화학결합이거나, 또는 라디칼 R4내지 R6이 H 또는 알킬인 상기한 화학식(I)의 화합물이다. 이 화합물들은 다음 화학식으로 표시된다.
라디칼 R1내지 R7과 X는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 더욱 바람직한 구체예는, X가 CH2일 때 R6및 R7이 알킬이고 R4와 R5가 수소이며, X가 S일 때 R6와 R7이 H이고 R4및/또는 R5가 알킬인 화학식 (I")의 화합물이다.
본 발명에 따른 화합물이 비대칭 중심을 가지면 라세미체와 광학 이성질체(거울상 이성질체, 부분입체 이성질체)도 포함된다.
본 발명에 따른 화합물은 도 1a-c, 2, 3a, 3b, 4, 5a 및 5b에 기재된 반응식과 유사하게 합성한다. 이 방법은 부분적으로 유럽 특허 제A-397 157호에 기재되어 있으며, 이 공보와 본 발명에서 언급한 참고문헌들을 참조하였다.
본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 출발 화합물은 다음 화학식(II)로 표시되는 화합물이다.
상기 식에서,
R1, R4내지 R7과 X는 상기에서 정의한 바와 같다. 이 화합물들은 문헌에 이미 알려져 있으며, 이들은 예를들면 D-와 L-아미노산으로부터 유도된 아미노티올, 디아민 및 아미노 알코올과 상응하여 치환된 카르복실산의 이미드 에스테르와의 반응 또는 유럽 특허 제A-397 175호(X = CH2, CO)에 기재된 반응 등에 의해 종래의 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
화학식(II)화합물은 상응하는 화학식(III)의 화합물과 반응한다:
상기 식에서,
Z는 C1 또는 Br이고, R2와 R3는 목적하는 바대로 정의된다(반응식 A 참조). 마찬가지로 화학식 (III)의 화합물은 문헌에 알려져 있고 일부는 시판되고 있거나,또는 시판되는 전구체로부터 종래의 방법과 유사하게 제조될 수 있는데, 예를들면 상응하는 아세토페논, 아릴아세트알데히드 또는 데옥시벤조인은 브롬 또는 상응하는 아릴 화합물로 처리하고, 방향족 헤테로시클릭 화합물은 J. J. Riehl의 C.R. Hebd. Seance. Acad. Sci. Ser. C(1957), 245, pp.1321-1322에 기재된 방법과 유사하게 제조된다. 이 반응은 적당한 염기(NaHCO3, 트리에틸아민)의 존재하에 불활성 용매(에탄올, 염화메틸렌, 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란) 중에서 실시한다. X가 O, S 또는 NR10이면, 이 반응은 디에틸에테르, 벤젠 또는 톨루엔 등의 에테르 또는 방향족 탄화수소에서 실시하는 것이 바람직하고, 일반적으로 4분된 중간산물은 침전한다. 이 생성물을 단리하고 CH2Cl2등의 염화된 용매에 용해하여 트리에틸아민 등의 염기로 처리한다.
이 반응은 화학식(Ia)의 화합물을 생성한다:
라디칼 R1, R2와 R3중 1 이상이 수소원자이면, 다음 화학식(IVa) 내지 (IVc)의 화합물이 얻어진다:
시리즈 a, b, 또는 c의 화합물은 수소원자의 위치에 따라 유도된다.
이 반응과 이하에 언급된 반응을 시리즈 a의 화합물의 실시예에서 도 1a-c, 2, 3a, 3b, 4, 5a 및 5b에 요약하였다. 시리즈 b와 c 화합물의 합성과 유도체 생성에 대하여도 마찬가지이다.
유럽 특허 제A-397 175호에 기재된 방법(반응식 A) 이외에, X가 O, S 또는 NR10인 헤테로사이클 IVa, IVb, 및 IVc의 조성물에 대하여는 다른 방법(반응식 B)이 사용된다(도 2). 문헌에 기재된 방법에서와 같이, 구조식 (V)의 카르복실산염과 구조식 (III)의 할로겐 알데히드 및 할로겐 케톤으로부터 제조된(도 2) 상응하여 치환된 2-(5H)퓨라논(VI)이 이 반응식의 개시점이다(a: Rio, G. and Sekiz, B. Bull. Soc. Chim. Fr. 1976, 1491, 1495. b: Padwa, A., Brookhart, T., Dehm, D., and Wubbels, G., J. Am. Chem. Soc. 1978, 100, 8247, 8259). 문헌으로부터 알려진 방법에 따라 이들을 1,5-디히드로-2-피롤롤(VII 또는 VIII)으로 변환한다(VII 또는 VIII)(c: Matsuda et al., Yakugaku Zasshi 95, [1975] 190, 194(C.A. 83 [1975] 42 780; d: Rio, G. and Sekiz, B., 상기 참고문헌 참조).
사용되는 축합제와 2개의 작용기를 가지는 아민 NH2-CR4R5CR6R7-[B]a-OH 또는 NH2CH2CH(OCH3)2의 제2 작용기에 따라 어닐레이트된 헤테로사이클의 고리화는 부분적으로 수화된 형태(화학식 I", 도 2: B1/B2) 또는 탈수된 형태(화학식 I', 도 2: B3, B4, B5)를 유발한다.
필요한 경우에는 다양한 치환체가 이 분야에 숙련된 사람들에게 이미 알려진 방법을 사용하여 헤테로시클릭 염기 구조에 삽입된다. 이러한 방법들로는, 예를들면:
a) 화학식(V)의 화합물과 카르복실산 할로겐화물 HalOC-A'-COO 알킬(상기 식에서 A'는 화학결합, C1-C7알킬렌 또는 C2-C7알케닐렌이고 Hal은 염소 또는 브롬이다.)(도 3a, 반응식 C/변형체 A)의 반응. 라디칼 R1, R2및 R3중하나가 CO-A'-CO2알킬인 얻어진 화학식(Ia)의 화합물을 카르보닐기를 CH2기로 환원하는데 적당한 시약, 예를들면 히드라진, NaCNBH3또는 아연 아말감으로 처리한다.
카르복실산 할로겐화물과의 반응은 임의의 촉매 존재하에서 디에틸에테르 또는 테트라히드로퓨란 등의 불활성 용매 중에서 실시한다. 히드라진과의 환원 반응은 바람직하게는 끓는점이 높은 알코올, 예를들면 디에틸렌 글리콜중에서 실시한다. 화학식(XVI) 화합물은 이러한 방법으로 얻어진다.
b) 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 A-CONR8R9인 화학식(I)의 화합물은 라디칼R1, R2및 R3중 하나가 ACO2H인 화학식(I)의 카르복실산의 상응하는 활성화된 유도체가 상응하는 설폰아미드, 히드록실아민, 아민, 또는 아미드와 반응하여 생성된다(도 3a, 반응식 XVIII 참조. A=CH2). 적합한 활성화된 카르복실산 유도체는 해당분야에서 숙련된 사람에게는 알려져 있으며, 이미다졸리드 유도체가 바람직하다.
상기 반응은 불활성 용매, 예를들면 디에틸 에테르 또는 테트라히드로퓨란 등의 에테르 중에서 염기 존재하, 예를 들면 나트륨 수화물의 존재하에서 실시한다. 반응 온도는 실온 내지 용매의 끊는 점 온도에 놓인다. 상기 반응은 바람직하게는 실온에서 실시된다.
c) 특히 바람직한 작용기 CH2CO2H를 삽입할 수 있는 다양한 방법들이 있다(도 3a, 도 3b 및 도 4). 가능한 첫번째 방법은 화학식(IV) 화합물과 염화옥살릴을 반응시키는 것으로 이루어지는데(도 5b), 상기에서는 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 COCO2H인 화학식(I)의 화합물이 얻어진다. 이 화합물을 케토카르보닐기를 환원시키는데 적당한 시약, 예를들면 히드라진, HaCNBH3, 또는 아연 아말감으로 처리한다. 히드라진을 사용하는 환원반응은 Wolff-Kishner 환원반응의 조건하에서 바람직하고, 상기 반응의 변형인 Huang-Minlon 반응에서 특히 바람직하다(상기 포인트 a) 참조).
또 다른 가능한 방법은 화학식(IV)의 화합물과 다이아조에타노산 알킬 에스테르을 반응시키는 것으로 이루어지는데, 상기에서는 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 CH2COO 알킬인 화학식(Ic)의 화합물이 얻어진다. 필요하면, 이 화합물은 에스테르 분해하여 상응하는 유리 카르복실산이 될 수 있다(도 3a, XVII).
상기한 다이아조에타노산과의 반응은 불활성 용매, 예를들면 톨루엔 또는 크실렌 중에서 구리 분말 또는 구리(I)염 복합체 또는 구리(II)염 복합체의 존재하에 실시된다. 이 반응은 상승 온도, 바람직하게는 사용되는 용매의 끊는 점 온도에서 실시된다.
또 다른 가능한 방법은 화학식(IV)의 화합물을 클로랄과 반응시켜서 화학식(XIV)의 화합물이 얻어지는 것과 활성화된 화합물을 디티오나이트, 예를 들면 소듐 티오나이트 또는 설피네이트, 예를 들면 히드록시메탄 설핀산 소듐염으로 처리하는 것으로 이루어진다(도 3, 반응식 E 참조).
d) 포밀기 또는 메틸올기의 피롤 고리로의 삽입은 화학식(IV)의 화합물을 인산 옥시클로라이드/디메틸 포름아마이드와 반응시켜서 실시한다(도 3b 참조). 이 반응은 불활성 용매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌중에서 상승 온도, 바람직하게는 사용되는 용매의 끊는점 온도에서 실시된다. 라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 CHO인 화학식(IX)의 화합물이 얻어진다. 따라서, 포밀기는 종래의 방법, 예를들면 테트라히드로퓨란 등의 불활성 용매 중에서 리튬 알루미늄 수화물을 사용하거나 알칼리 수용액 중에서 소듐 히드로보론을 사용하는 방법으로 환원되어 상응하는 화학식(XIX)의 히드록시메틸 화합물이 얻어진다(도 3b). 이 화합물은 원하는 작용기를삽입하기 위한 추가 반응에서 출발 물질로 사용될 수 있다(반응식 K, 반응식 J; 도 3b).
또한, 표준 조건하에서 실시되는 Wittig 반응에서의 포밀기는 상응하는 알케닐렌기로 전환되어 화학식(X)의 화합물이 얻어진다(도 3b의 화학식(X)의 화합물). 필요하면 이 화합물을 종래의 방법으로 수화하여 상응하는 화학식(XXIII)의 상응하는 알킬렌 화합물을 얻는다.
e) 화학식 (IV)의 화합물을 다음 화학식으로 표시되는 무수물과 반응시켜서 라디칼 R1, R2및 R3중 1개가 CO(CH2)nCO2H인 화학식(I)의 상응하는 케토카르복실산이 얻어진다. 상기한 시약을 사용하여 케토카보닐기는 CH2기로 환원될 수 있다(도 3, 도 3a, 화학식(XI) 내지 화학식(XVI) 참조).
f) 카르복실기는 저온의 불활성 용매 중에서 실시되는 화학식(IV)화합물과 n-부틸 리튬과의 반응 및 생성된 리튬 유기 화합물 용액을 통과하는 CO2가스의 계속적인 전달에 의해 삽입되어 화학식(XXII)의 화합물이 얻어진다(반응식 I, 도 4 참조).
g) 에스테르는 에스테르화 반응에 의한 종래의 방법으로 카르복실산으로부터 생성되고, 카르복실산은 에스테르 분해하여 보통의 방법으로 에스테르로부터 생성된다.
본 발명에 따른 기타 화합물의 생성은 해당 분야에서 숙련된 사람에게는 알려진 반응을 선택적으로 추가하여 유사하게(도 3a, 도 3b, 도 4) 실시된다.
본 발명에 따른 화합물은 시클로옥시게나제 및/또는 리포옥시게나제의 효과적인 억제제로 증명되었다. 이 화합물들은 강한 진통 효과와 효소 시클로옥시게나제(CO) 및 리포옥시게나제(LO)에 대한 동일한 억제 활동(IC50LO/IC50CO≒1)에서 두드러진다. 따라서, 이 화합물들은 아라키돈산 대사의 변화와 관계된 질병의 치료에 사용할 수 있다. 특히, 이 변화는 류마티스성 병변 및 알러지성으로 유발된 질병의 예방과 관계있다. 본 발명에 따르면 이 화합물들은 결과적으로 효과적인 항염증제, 진통제, 해열제, 항알레르기성제이고, 기관지 수축에 대해 효과적이며, 따라서 혈전증 예방과 아나필락틴 쇼크의 예방 및 건선, 담마진(urticaria), 알러지성과 비알러지성의 급성 및 만성 발진 등의 피부 질환의 치료에 사용될 수 있다. 또한, 이 화합물들은 콜레스테롤 과혈증의 치료에 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물들은 치료제 각각 또는 다른 치료제와 혼합하여 투여할 수 있다. 이 화합물들은 본래의 상태로 투여할 수 있으나, 일반적으로 적합한 제약학적 담체 또는 희석액과 혼합된 약제 형태로 투여된다. 상기 화합물이나 약제는 경구 또는 비경구로 투여할 수 있으나, 바람직하게는 경구복용 형태로 주어진다.
약제 형태와 제약적 담체 또는 희석액의 형태는 원하는 투여 형태에 따른다.경구 약제는 알약 또는 캡슐 형태일 수 있으며, 결합제(예를들면, 시럽, 아라비아 고무, 젤라틴, 솔비톨, 트라가칸트 또는 폴리비닐 피롤리딘), 충전제(예를들면, 락토즈, 설탕, 옥수수전분, 인산 칼슘, 솔비톨 또는 글리신), 윤활제(예를들면, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실리콘 디옥사이드), 붕해제(예를 들면, 전분) 또는 습윤제(예를 들면, 소듐 라우릴 설페이트)등의 종래의 첨가제를 함유할 수 있다. 경구 액체 제제는 수성 또는 유성 현탁액형, 용액형, 에멀젼형, 시럽형, 엘릭시르형 또는 스프레이형 등일 수 있으며, 물 또는 기타 적합한 담체에서 환원되는 건조 분말형일 수 있다. 이러한 종류의 액체 제제는 예를들면 현탁액제, 향미제, 희석제, 또는 에멀젼화제 등의 종래의 첨가제를 포함할 수 있다. 비경구 투여에서는 용액 또는 현탁액이 표준의 제약학적 담체와 병용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물 또는 약제는 1일에 체중 1kg당 100mg의 투여량으로 포유동물(사람 및 동물)에게 투여될 수 있다. 이들은 1회에, 또는 수회에 걸쳐 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 효능은 5-리포옥시게나제 또는 시클로옥시게나제의 억제로 측정할 수 있다. 실험은 Dannhard 등의 J.Pharmacol.1992, 44:419-424에 따라 실시되었다.
이하의 시험들을 이용하여 본 발명에 따른 화합물의 효능 스펙트럼을 시험하였다:
1) 마우스에서 경구에 의한 페닐퀴논 라이딩(writhing) 시험, S. Irwin, Psychopharmacologia,13:222-257, 1968;
2) 마우스에서 경구에 의한 포르말린 무통각 시험, B. Rubin et al., Endocrinol, 49:429-439, 1951;
3) 아라키돈산으로 유발된 혈소판 응집의 억제, V. Bertele et al., Science 220:517-519 (1983);
4) 래트의 발 부종에서의 염증 억제, C. A. Winter et al., Proc. Exper. Biol. Med., 111:544-547 (1962);
5) 기니아 피그에서의 기관지 확장, F.P. Luduena et al., Arch. Int. Pharmacodyn., 111:392-400, 1957;
6) 마우스에서의 콜레스테롤 감소 작용, C. E. Day et al., Atherosclerosis Drug Discovery, Ed. Charles E. Day, Plenum Publishing Corp., New York, 1976, 231-249;
상기 결과를 다음 표 1에 기재하였다:
[표 1]
실시예 1의 화합물(R2는 5-클로로-2-티에닐)은 생체내에서 대응하는 4-클로로페닐 유도체와 비교하여 10배 이상의 진통제 효과가 있다는 것이 밝혀졌다. 마우스의 포르말린 무통각 모형에서는 100mg/kg와 비교하여 MED 10md/kg이 발생하였다.
이하 실시예에 의하여 본 발명을 설명하였다. 모든 온도 데이타는 보정되지 않은 것이다. 결정성 물질의 IR 스펙트럼은 KBr 컴팩트로부터 수집되고 유성 물질은 막에서 수집되었다. 특별한 표시가 없는한, NMR 스펙트럼은 200MHz 스펙트럼이며, 내부 기준으로서 테트라메틸실란(TMS)를 이용하여 CDCl3에서 수집된 것이다. IR 스펙트럼은 cm-1로 표시되고, NMR 스펙트럼은 δ(ppm)으로 표시된다.
헤테로아릴-치환된 [a]- 또는 [1,2]-어닐레이트된 피롤(피롤로[1,2-a]피롤= 피롤리진, 피롤로[1,2-a]피리딘 = 인돌리진, 피롤로[1,2-a]아제핀)의 일반적인 제조예
염화메틸렌 100 ㎖에 용해된 20mM의 오메가-브롬아세틸 화합물 용액에 염화메틸렌 50 ㎖에 용해된 20 mM의 대응하는 시클릭 이민 유도체를 재빨리 적가하고 습기를 제거하면서 실온에서 4시간동안 교반하였다. 다음으로, 5%의 NaHCO3수용액 30 ㎖를 첨가하고, 이 혼합물을 다시 4시간 동안 격렬하게 교반하였다. 물 200 ㎖를 첨가한 후, 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조시키고 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 결정화하고, 필요에 따라 메탄올로 재결정하였다.
헤테로아릴-치환된 [a]- 또는 [1,2]-어닐레이트된 피롤-5-일-옥소아세트산의 일반적인 제조예
무수 염화메틸렌 20 ㎖에 용해된 1.4 mM의 옥살산 에틸 에스테르 클로라이드 용액에 무수 염화메틸렌 20 ㎖에 용해된 1.3 mM의 대응하여 치환된 어닐레이트 피롤을 교반하에서 적가한 후, 20분 동안 교반하였다. 물 40 ㎖를 조심스럽게 첨가한 후, 유기층을 분리하여 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 추출한 후 잔류물을 흡기시킨 디이소프로필 에테르 20 ㎖에 현탁하고 매회 디이소프로필 에테르 5 ㎖로 2회 이상 세척하였다.
헤테로아릴-치환된 [a]- 또는 [1,2]-어닐레이트된 피롤-5-일-아세트산의 일반적인 제조예
2mM의 상응하는 옥소에스테르 유도체를 디에틸렌 글리콜 2 ㎖ 및 80%의 히드라진 유도체 1.5 ㎖와 혼합하여 60℃에서 30분 동안 교반하였다. 다음으로, 수산화칼륨 2.1 g을 첨가하고 이 반응 혼합물을 교반하에서 2시간 동안 140℃로 가열하였다.
식지 않은 상태의 혼합물을 빙냉한 물 20 ㎖에 첨가하고 희석한 인산으로 pH를 3 내지 4로 조절하여, 정제되지 않은 생성물이 고체로서 얻어졌다. 이것을 흡기시키고 물로 수회 세척하여 진공에서 건조한 후 다시 소량의 디이소프로필 에테르로 수회 세척하였다.
N-설포닐레이트된 [a]- 또는 [1,2]-어닐레이트된 헤테로아릴피롤카르복실산아미드의 일반적인 제조예
혼합물 A:
2.6mM의 적절한 피롤카르복실산을 무수 테트라히드로퓨란 25㎖에 용해된 5mM의 카르보닐 디이미다졸과 실온에서 1시간동안 교반하였다.
혼합물 B:
3mM의 대응하여 치환된 설폰아미드를 아르곤 분위기 하에서 무수 테트라히드로퓨란 20 ㎖에 용해하고 수소화나트륨(미네랄 오일 현탁액) 3.3mM과 혼합한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다.
혼합물 B를 아르곤 분위기하에서 혼합물 A에 첨가하여 40시간 동안 교반하였다. 이 현탁액을 빙냉한 물 40 ㎖에 따르고 희석한 인산으로 pH를 4로 조절하여 디에틸 에테르로 수회 추출하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 용매를 추출한 후, 잔류물을 이소프로판올에서 재결정하였다.
5,7-(헤테로)아릴-치환된 피롤리진의 합성은 유럽 특허 제A- 397 175호와 동일하게 실시하였다.
2-피리딜아세트알데히드는 Leaver 등의 J.Chem.Soc.[1963] 6053을, 4-피리딜아세트알데히드는 Julia 등의 J.Chem.Soc. Perkin Trans.1[1978]1646-1650을, 2-피리딜아세트알데히드는 Hey, Williams의 J.Chem.Soc.[1950] 1678을, 2-퀴놀일아세트알레히드는 Leaver 등의 2-피리딜아세트알데히드의 방법과 유사하게, 3-인돌일아세트알데히드는 Plieninger, Weist 등의 Chem.Ber.89, 2783[1956]과Chem.Ber.88,1956[1955]을, 2-N-메틸피롤아세트알데히드는 Hess, Merck, Uibig의 Chem.Ber.48, 1894[1915]을, 5-클로로-2-티에닐아세트알레히드는 Mason, Nord.의 J.Org.Chem.16 [1951]1869-1871을, 2-퓨라닐아세트알데히드는 Reichstein, Chem. Ber.63[1930]749-753을 참조하여 Riehl, J.J., C.R. Hebd. Seance, Acad, Sci. Ser, C(1957), 245:1321-1322에 기재된 바와 동일한 방법으로 대응하는 브롬알데히드를 제조하였다.
A-Y 라디칼의 6위치로의 삽입은 유럽 특허 제A-397 175호와 동일한 방법으로 실시하였다.
얻어진 중간체 화합물과 최종 화합물을 표 2와 표 4에 기재하였다. 이들의 물성은 표3과 표 5에 각각 나타내었다.
[표 2]
[표 3]
[표 3](계속)
[표 3](계속)
[표 4]
[표 5]
[표 5](계속)
[표 5](계속)

Claims (8)

  1. 다음 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학이성질체, 염 및 에스테르:
    상기 식에서,
    라디칼 R1, R2및 R3중 하나가 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하며 선택적으로 페닐 또는 나프틸 라디칼과 축합되고 선택적으로 할로겐, CF3, 알킬 및 알콕시에 의해 치환되는 모노-또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 라디칼이고,
    라디칼 R1, R2및 R3중 두번째는 선택적으로 할로겐, CN, CF3, NO2, OH, 알콕시, OCF3, 알킬 및 아릴옥시로 구성되는 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체를 가지는 아릴 라디칼이거나, 또는 산소, 질소 및 황으로 구성되는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하며 선택적으로 페닐 또는 나프틸 라디칼과 축합되고 그리고 선택적으로 할로겐, CF3, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되는 모노- 또는 비시클릭 방향족 헤테로시클릭 라디칼이고; 그리고
    라디칼 R1, R2및 R3중 세번째는 H, CHO, CO2H, COO 알킬, COS 알킬, COCO2H, COCO2알킬 또는 A-Y이고, 여기에서 A는 C1-C8알킬렌 또는 C2-C8알케닐렌이고, Y는 CO2H, SO3H, OPO(OH)2, OP(OH)2, 산 등가물을 나타내는 기, COO 알킬, SO2O 알킬, CHO, OH 또는 CONR8R9이며,
    R8은 수소이고 그리고 R9은 선택적으로 할로겐으로 치환된 SO2C1-C8알킬이거나 R9은 선택적으로 C1-C8알킬로 치환된 SO2페닐이고,
    R4, R5, R6및 R7은 같거나 다를 수 있으며 H 또는 알킬을 나타내거나 또는 이들 라디칼 중 2개는 그들이 결합되어 있는 2개의 고리원자 사이의 화학결합을 나타내고 나머지 2개는 상기한 바와 같거나, 또는 R4와 R5는 그들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐기를 나타내며;
    X는 CH2이고;
    B는 CH2이고; 그리고
    a는 0 또는 1이다.
  2. 제 1항에 있어서, 라디칼 R1, R2및 R3중 하나 또는 두개는 제 1항에서 정의된 바와 같이 선택적으로 치환되고 축합되는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학이성질체, 염 및 에스테르.
  3. 제 2항에 있어서, 헤테로시클릭 라디칼은 선택적으로 치환된 티오펜, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 티아디아졸, 퓨란, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 벤조퓨란 또는 퀴놀린 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학이성질체, 염 및 에스테르.
  4. 제 3항에 있어서, 헤테로시클릭 라디칼은 티오펜, 할로겐-치환된 티오펜, 퓨란, 피리딘, 벤조퓨란 또는 퀴놀린 라디칼인 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학이성질체, 염 및 에스테르.
  5. 제 3항에 있어서, 라디칼 R1, R2및 R3중 하나는 상기에서 정의된 헤테로시클릭 라디칼이고 그리고 두번째는 페닐이거나, 1 내지 3개의 할로겐 원자 또는 CF3로 치환된 페닐이거나, 티에닐이거나, 또는 할로겐-치환된 티에닐인 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학이성질체, 염 및 에스테르.
  6. 제 2항에 있어서, 라디칼 R1, R2및 R3중 세번째는 A-Y인 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학이성질체, 염 및 에스테르.
  7. 제 6항에 있어서, A는 C1-C8알킬렌이고, Y는 CO2H, COOC1-C8알킬, SO3H, SO3C1-C8알킬, CONR8R9, COCO2H 또는 COCO2C1-C8알킬이고, R8은 수소이고, R9는 선택적으로 할로겐으로 치환된 SO2C1-C8알킬이거나 또는 R9는 선택적으로 C1-C8알킬로 치환된 SO2페닐인 것을 특징으로 하는 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 그의 광학이성질체, 염 및 에스테르.
  8. 적어도 하나의 제 1항의 화합물을 제약학적으로 수용가능한 부형제 또는 첨가제 물질과 조합하여 함유하는, 알러지성으로 유발된 질병의 예방 및 류마티스성 병변의 치료용 제약학적 조성물.
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