JP2000514074A

JP2000514074A - 骨粗鬆症の治療のためのインドール誘導体

Info

Publication number: JP2000514074A
Application number: JP10504784A
Authority: JP
Inventors: ファリーナ，カルロ; ガリアルディ，ステファニア; ナドレ，ギィ・マルグリット・マリー・ジェラール
Original assignee: SmithKline Beecham SpA
Current assignee: GlaxoSmithKline SpA
Priority date: 1996-07-09
Filing date: 1997-07-03
Publication date: 2000-10-24
Also published as: EP0914321A1; TR199900138T2; PL330994A1; AU3620597A; DE69730837D1; MA24349A1; UY24608A1; BR9710230A; KR20000023646A; NO990080D0; EP0914321B1; UY24802A1; IL127668A0; CA2259598A1; ID18181A; ES2229375T3; CZ3799A3; TW397684B; PE46699A1; NO990080L

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）［式中、Ｒ_aは、水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリールである基Ｒ₅であり、Ｒ_bは式（ａ）（式中、Ｘはヒドロキシまたはアルコキシ基であり、ここにアルキル基は置換または未置換であってよく、あるいはＸは基ＮＲ_sＲ_tであり、ここにＲ_sおよびＲ_tはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基であるか、またはＲ_sおよびＲ_tはそれらが結合する窒素と一緒になって複素環基を形成し、Ｒ₁はアルキルまたは置換もしくは未置換アリール基であり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールまたは置換アリールである）で示される部分であり、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ₆およびＲ₇は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノであり、Ｒ₈は水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルである］で示される化合物、またはその塩、またはその溶媒和物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物、ならびに医学におけるかかる化合物の使用。

Description

【発明の詳細な説明】骨粗鬆症の治療のためのインドール誘導体本発明は、ある種の新規化合物、かかる化合物の製造方法、かかる化合物を含有する医薬組成物ならびにかかる化合物および組成物の医学における使用に関する。同時係属国際出願ＰＣＴ／ＥＰ９６／００１５７（公開番号ＷＯ９６／２１６４４）には、式（Ａ）：［式中、（ｉ）Ｒ'_aは、水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリールである基Ｒ'₅であり、Ｒ_bは式（a'）：（式中、Ｘ'はヒドロキシまたはアルコキシ基であり、ここにアルキル基は置換または未置換であってよく、あるいはＸ'は基ＮＲ'_sＲ'_tであり、ここにＲ'_sおよびＲ'_tはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基であるか、またはＲ'_sおよびＲ'_tはそれらが結合する窒素と一緒になって複素環基を形成し；Ｒ'₁はアルキルまたは置換もしくは未置換アリール基であり；Ｒ'₂、Ｒ'₃およびＲ'₄はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールまたは置換アリールである）で示される部分であるか、あるいは（ｉｉ）Ｒ'_aは上で定義された式（ａ）で示される部分であり、Ｒ'_b は上で定義したＲ'₅であり；Ｒ'₆およびＲ'₇はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ'₆およびＲ '₇は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノであり；Ｒ'₈は水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルである］で示されるある種のインドール誘導体、またはその塩、またはその溶媒和物が開示されており、該化合物は、とりわけ、破骨細胞のＨ⁺−ＡＴＰａｓｅを阻害することにより骨吸収を減じることが示されている。骨量の損失に関連した疾病は、破骨細胞の過剰活性により引き起こされることが知られている。通常にはバフィロマイシンに関連したある種の化合物がかかる疾病の治療に有用であることも知られている。例えば、国際特許出願公開ＷＯ９１／０６２９６には、疾病に影響する骨の治療のためのある種のバフィロマイシンマクロライドが開示されている。しかしながら、バフィロマイシン誘導体はヒトの破骨細胞に対して選択的でない。それゆえ、これらの化合物の使用は、他の必須ｖ−ＡＴＰａｓｅの全身的なブロックのため、許容できない毒性を有する。実際、現在に至るまで、ヒト破骨細胞に対して選択的な治療は知られていない。ヒトにおける骨量の損失に関連した疾病のうまい治療を見つけることは、破骨細胞の選択的阻害のための治療標的の性質が議論の余地のあるものであるという点で、さらに困難である。かくして、Baronら（国際特許出願公開番号ＷＯ９３／０１２８０）は、特異的な液胞ＡＴＰａｓｅ（Ｖ−ＡＴＰａｓｅ）が破骨細胞において有効な治療標的であると同定されたことを示している。しかしながら、 Baronの研究はニワトリで行われたものであり、Hallら(Bone and Mineral 27，1 994，159-166)は哺乳動物に関する研究において、鳥類の破骨細胞Ｖ−ＡＴＰａｓｅとは対照的に、哺乳動物破骨細胞Ｖ−ＡＴＰａｓｅは他の細胞のｖ−ＡＴＰａｓｅと薬理学的に類似しており、それゆえ、それは良好な治療標的となりそうもないと結論している。今回我々は、ＷＯ９６／２１６４４の範囲から新規化合物の一群を見いだし、それらはとりわけ哺乳動物破骨細胞、特にヒト破骨細胞に対して選択的であり、それらの骨吸収活性を選択的に阻害するように作用する。それゆえ、これらの化合物は、骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患のごとき骨量の損失に関連した疾病、、パジェット病、上皮小体機能亢進および関連疾患の治療および／または予防に特に有用であると考えられる。また、これらの化合物は抗腫瘍活性、抗ウイルス活性（例えば、セムリキ森（Semliki Forest）脳炎ウイルス、水胞性口内炎（Vesicular Stomatitis）ウイルス、ニューカッスル病（Newcastle Disease ）ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルス）、抗潰瘍活性（例えば、本発明化合物はヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）により誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍の治療に有用でありうる）、免疫抑制活性、抗高脂血症活性、抗アテローム性動脈硬化活性を有すると考えられ、エイズおよびアルツハイマー病の治療に有用であると考えられる。さらなる態様において、これらの化合物は血管形成性の疾病、すなわちリューマチ性関節炎、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固形腫瘍のごとき種々のタイプの病理学的状態において観察される新たな血管の形成の抑制においても有用であると考えられる。したがって、本発明の最も広い態様において、本発明は、ヒト破骨細胞の生物学的活性、詳細には、骨量の異常な損失に関連しているヒト破骨細胞の骨吸収活性に対する選択的阻害剤を提供し、かかる阻害剤はＷＯ９６／２１６４４に開示されたいずれの特定の実施例をも包含しない。本発明のさらなる態様において、本発明は、ヒト破骨細胞の生物学的活性、詳細には、骨量の異常な損失に関連したヒト破骨細胞の骨吸収活性に対する選択的阻害剤を提供し、かかる阻害剤は上で定義した式（Ａ）の化合物を包含しない。ヒト破骨細胞の特別な阻害剤は、ヒト破骨細胞の波打ち縁（ruffled border）上に存在する液胞ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤である。１の特定の態様において、選択的阻害剤は、機能および構造が他の既知１６ｋＤａサブユニット、例えばP．C．Jones et al.，Membrane Dynamics and Transport，22，805-809(1994)に報告されたものと類似している、ヒト破骨細胞の波打ち縁上に存在する液胞Ｈ⁺−ＡＴＰａｓｅの１６ｋＤａサブユニットと特異的に相互作用する。さらなる特定の態様において、選択的阻害剤は、ヒト破骨細胞の波打ち縁上に存在する液胞Ｈ⁺−ＡＴＰａｓｅの１１６ｋＤａサブユニット（例えば、Y-P．Li et al.，Biochem．Biophys．Res．Commun，218，813-821(1996)に報告された蛋白）と特異的に相互作用する。詳細には、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｒ_aは、水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリールである基Ｒ₅であり、Ｒ_bは式（ａ）（式中、Ｘはヒドロキシまたはアルコキシ基であり、ここにアルキル基は置換または未置換であってよく、あるいはＸは基ＮＲ_sＲ_tであり、ここにＲ_sおよびＲ_t はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基であるか、またはＲ_sおよびＲ_tはそれらが結合する窒素と一緒になって複素環基を形成し、Ｒ₁はアルキルまたは置換もしくは未置換アリール基であり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールまたは置換アリールである）で示される部分であり、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ₆およびＲ₇は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノであり、Ｒ₈は水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルである］で示される化合物、またはその塩、またはその溶媒和物を提供する。１の態様において、Ｒ₁はアルキルまたは置換もしくは未置換フェニルである。適当には、Ｒ₁はアルキルである。都合よくは、Ｒ₁はＣ_1-4アルキル基、例えば、メチルまたはエチルである。好ましくは、Ｒ₁はメチルである。１の態様において、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素、アルキルまたはフェニルである。Ｒ₂の例は水素およびメチルを包含する。適当には、Ｒ₂は水素である。Ｒ₃の例は水素およびメチルまたはエチルを包含する。適当には、Ｒ₃は水素である。Ｒ₄の例は水素、プロピルおよびフェニルを包含し、特に、水素およびフェニルを包含する。適当には、Ｒ₄は水素である。１の態様において、Ｒ₅は水素、アルキルまたは置換もしくは好ましくは未置換フェニルである。Ｒ₅の例は水素、エチルおよび４−メトキシフェニルを包含し、特に、水素およびエチルを包含する。適当には、Ｒ₅は水素である。１の態様において、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいフェニルオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ₆およびＲ₇は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノである。適当には、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立してアルコキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ニトロまたはアルキルである。Ｒ₆またはＲ₇がアルコキシである場合、適当には該アルコキシ基はＣ_1-6アルコキシ、例えばメトキシである。Ｒ₆およびＲ₇がハロである場合、適当には該ハロ基はフルオロ、クロロまたはブロモ基であり、特にクロロまたはブロモ基である。Ｒ₆またはＲ₇がアルキルである場合、適当には該アルキル基はＣ_1-6アルキル、例えばブチル基である。Ｒ₆またはＲ₇の適当な置換位置は４、５、６または７位であり、都合よくは５または６位である。Ｒ₆またはＲ₇のいずれもが水素でない場合、ｂｉｓ−置換に都合のよい位置は５および６位である。都合のよいＲ₆またはＲ₇は水素、ハロ、トリフルオロメチルおよびアルコキシである。１の態様においてＲ₆は水素であり、Ｒ₆またはＲ₇は水素、アルコキシ、ハロ、ニトロ、トリフルオロメチルおよびアルキルである。さらなる態様において、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ水素、ハロおよびアルコキシから選択され、例は次のものを包含する：Ｒ₆がハロでありＲ₇がハロ；Ｒ₆がハロでありＲ₇がアルキル；Ｒ₆がアルコキシでありＲ₇がアルコキシ。好ましい態様においてＲ₆はハロ、特に５−ハロであり、Ｒ₇はハロ、特に６− ハロである。最も好ましくは、Ｒ₆はクロロ、特に５−クロロであり、Ｒ₇はクロロ、特に６ −クロロである。Ｒ₈の例は水素、メチルおよびｔ−ブトキシカルボニルメチルである。Ｒ₈のさらなる例はカルボキシメチル基である。適当には、Ｒ₈は水素である。Ｘがアルコキシ基である場合、好ましくはそのアルキル基は未置換アルキル基である。適当には、Ｘは上で定義した基ＮＲ_sＲ_tである。１の態様において、Ｒ_sおよびＲ_tはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基である。Ｒ_sおよびＲ_tはそれぞれ独立してシクロアルキルまたは置換シクロアルキルであってもよい。さらなる態様において、Ｒ_sおよびＲ_tは一緒になって複素環基となる。Ｒ_sまたはＲ_tがアルキルまたは置換アルキルである場合、適当なアルキル基はＣ_1-6アルキル基、例えばＣ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄およびＣ₅アルキル基、都合よくはエチル、プロピルまたはブチルである。Ｒ_sまたはＲ_tが置換アルキルである場合、都合のよい基は２−（ジアルキルアミノ）エチルまたは３−（ジアルキルアミノ）プロピルまたは４−（ジアルキルアミノ）ブチルまたはヘテロサイクリルメチルまたはヘテロサイクリルエチルまたはヘテロサイクリルプロピル基である。Ｒ_sまたはＲ_tのさらなる都合のよい基はヘテロサイクリルアルキル、特にヘテロサイクリルＣ_1-6アルキル、詳細にはヘテロサイクリル−（ＣＨ₂）₂−またはヘテロサイクリル−（ＣＨ₂）₃−である。ヘテロサイクリルメチル、ヘテロサイクリルエチルまたはヘテロサイクリルプロピル基のごとき、アルキル基に対する１の都合のよいヘテロサイクリル置換基はピペラジニル基を包含する。ヘテロサイクリルメチル、ヘテロサイクリルエチルまたはヘテロサイクリルプロピル基のごとき、アルキル基に対するさらなる都合のよいヘテロサイクリル置換基はホモピペラジニル基を包含する。Ｒ_sまたはＲ_tがシクロアルキルまたは置換シクロアルキルである場合、適当なシクロアルキル基はＣ_5-9シクロアルキル基、例えばシクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。Ｒ_sまたはＲ_tがアルケニルまたは置換アルケニルである場合、適当なアルケニル基はＣ_2-6アルケニル基、例えばＣ₅アルケニル基である。Ｒ_sまたはＲ_tがアリールまたは置換アリールである場合、適当なアリール基はフェニル基である。１の都合のよい態様においてＲ_tは水素である。適当な複素環基は単環式飽和複素環基、単環式不飽和複素環基、縮合環式複素環基を包含する。縮合環式複素環基はスピロ複素環基を包含する。適当な単環式不飽和複素環基は５−、６−または７−員環を包含する。適当な５−員単環式不飽和複素環基はフラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、フラザニル、チアゾリルおよびイソチアゾリル基、または４,５−ジヒドロ−１,３−チアゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾリニル、ピロリニル、ピラゾリニル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、チアゾリニル基のごときそれらの部分的に飽和した誘導体である。適当な６−員単環式不飽和複素環基はピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、テトラジニル、１,２−もしくは１,３−もしくは１,４−オキサジニル、１,２−もしくは１,３−もしくは１,４−チアジニルおよびピラニル基、または１,２−もしくは１,３−もしくは１,４−ジヒドロオキサジニル、１,４−ジヒドロピリジル、ジヒドロピリダジニル、ジヒドロピラジニルまたはジヒドロピリミジニルのごときそれらの部分的に飽和した誘導体である。さらなる適当な６−員単環式不飽和複素環基はピリジン−２−オン−５−イル基である。適当な７−員単環式不飽和複素環基はアゼピニル、オキセピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、オキサゼピニルまたはそれらの部分的に飽和した誘導体である。適当な単環式飽和複素環基は５−、６−または７−員環を包含する。適当な５−員単環式飽和複素環基はピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニルおよびテトラヒドロフラニル基である。適当な６−員単環式飽和複素環基はピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、１,３−ジオキサシクロヘキシル、テトラヒドロ−１,４−チアジニル、モルホリニルおよびホルホリノ基である。適当なピペラジニル基は１−ピペラジニル基であり、特に、アシル基で、適当にはフェニルカルボニル基で、あるいはピリミジル基のごときヘテロサイクリル基で、あるいはアルコキシおよびハロゲンから選択される１、２または３個の置換基を伴うフェニル基のごとき置換されていてもよいフェニル基で、４位において置換された１−ピペラジニル基である。適当な７−員単環式飽和複素環基はヘキサメチレンイミニル、オキセパニルおよびチエパニルである。適当な縮合環式複素環基は縮合飽和環、縮合不飽和環および不飽和環に縮合した飽和環を包含する。好ましい縮合環式複素環基は２個または３個の環を含むものを包含し、ここに各環は１、２または３個の、特に１個または２個の異種原子を包含する４個ないし８個の環原子を含む。適当な異種原子は窒素原子である。縮合飽和環を有する適当な基は多環式の基であり、ここに環は単一原子、１個の結合または１個よりも多い結合、例えば２個の結合または３個の結合を共有する。縮合飽和環を有する適当な基はキヌクリジル、８−アザビシクロ［３.２.１］オクチル、９−アザビシクロ［３.３.１］ノニル、１−アザビシクロ［３.３.３］ウンデシル、１,９−ジアザビシクロ［３.３.１］および１,５−ジアザビシクロ［３.３.１］ノニル基である。縮合飽和環を有するさらなる適当な基はデカヒドロ−ピロロ[２.１.５−ｃｄ] インドリジニル、オクタヒドロインドリジニル、オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジニルおよびトリシクロ［３.３.１.１^3,7］デシル基である。縮合飽和環を含むさらなる適当な基はノニル１−アザビシクロ［３.３.１］ノニル、３、７−ジアザビシクロ［３.３.１］ノニル基である。縮合不飽和環を有する適当な基はピラゾ［３.４−ｄ］ピリミジニル、１,２, ５−チアジアゾロ［３,４−ｂ］ピリジル、イソオキサゾロ［４,５−ｂ］ピリジル、チアゾロ［４,５−ｂ］ピリジル、オキサゾロ［４,５−ｄ］ピリミジニル、７Ｈ−プリン−２−イル、キノリル、イソキノリル、ベンゾ［ｂ］チエニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニルおよびβ−カルボリニル基である。不飽和環に縮合した飽和環を有する適当な基は、テトラヒドロキノリル、４Ｈ −キノリジニル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾフリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニルおよびイソインドリニル基のごときベンゼン環に縮合している基を包含する。適当なスピロ複素環は、オキサスピロ［４.５］デシル、アザスピロ［４.５］デシル、１,２,４−トリアザスピロ［５.５］ウンデシル、１,４−ジオキサ−９ −アザスピロ［４.７］ドデシルおよび１−アザスピロ［５.５］ウンデシルを包含する。適当なＲ_sは、水素、Ｃ_1-5アルキル、モノ−、ジ−およびトリ−ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバルコキシアルキル、ビスホスホニルアルキル、（置換）アミノカルボキシアルキル、ビスカルベトキシ−ヒドロキシアルケニル、ジアルキルアミノアルキルピリジル、モノ−、ジ− およびトリ−アルコキシピリジル、ジアルキルアミノアルコキシピリジル、アリールオキシピリジル、アミノピリジル、置換ピペラジニル、キヌクリジル、飽和ヘテロサイクリルアルキル、置換ピペリジニル、（ジ）アザビシクロアルキル、置換フェニル、置換ベンジル、置換フェニルエチル、１−イミダゾリルアルキル、チアゾリニル、（２−テトラヒドロイソキノリニル）アルキル、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル、７Ｈ−プリン−２−イル、ピリジルアルキル、（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イルアルキル、置換ピリダジニル、置換ピラジニル、置換ピリミジニル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルを包含する。他の適当なＲ_sは、（４−置換）ピペラジノアルキルおよびアミノビリミジニルを包含する。好ましいＲ_sは、ジエチルアミノプロピル、３−アミノ−３−カルボキシプロピル、４−アミノ−４−カルボキシブチル、３−ピリジル、ジエチルアミノエチル、３−キヌクリジル（または１−アザビシクロ［２.２.２］オクタン−３−イル）、モルホリノプロピル、ピペリジノプロピル、１−メチル−２−ピロリジニルエチル、２,２,６,６−テトラメチル−４−ピペリジニル、２−メトキシ−５ −ピリジル、２−メチルピペリジノプロピル、８−メチル−８−アザビシクロ［３.２.１］オクト−３β−イル、１−メチル−４−ピペリジニル、１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｄ］ピリミジン−４−イル、２,２,５,５−テトラメチル−３−ピロリジニルメチル、２−メトキシ−４−ピリジル、１−エチル−３−ピペリジニル、３−［４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピルを包含する。他の好ましいＲ_sは、ジメチルアミノプロピル、ジブチルアミノプロピル、２ −メトキシ−ピリミジン−５−イル、３−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル、３−［４−（２−フェニル）ピペラジン−１−イル］プロピル、３−［２,６−ジメチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン− １−イル］プロピル、３−ジメチルアミノシクロヘキシル、１−（２−ヒドロキシエチル）−２,６−ジメチルピペリジン−４−イル、８ａ βＨ−５α−メチルオクタヒドロインドリジン−７α−イル、３−［４−（２−ピリジル）ピペラジン−１−イル］プロピル、３−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン− １−イル］プロピルおよび３−［４−（２−ピリミジニル）ホモピペラジン−１ −イル］プロピルを包含する。他の好ましいＲ_sは、１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリジニル、１, ２,６−トリメチル−４−ピペリジニルおよび１,２,２,６−テトラメチル−４− ピペリジニル基を包含する。適当なＲ_tは、水素、メチル、Ｃ_2-5アルキル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチル、カルボキシメチル、カルボメトキシメチル、４−ヒドロキシブチルおよび２,３−ジヒドロキシプロピルを包含し、特に水素を包含する。１の好ましい態様においてＲ_tは水素である。特別な６員単環式不飽和複素環基は式（Ｈ１）：［式中、Ｚ₁はＮまたはＣＸ₅であり、Ｘ₅は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシまたはアリールカルボニルから選択され、Ｚ₂、Ｘ₃およびＸ₄はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、シアノ、アミノ、ヘテロサイクリルオキシ、アルコキシ、カルボニルアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルアミノ、アミノアルケニルアミノ（特に、アミノメチレンアミノ）およびアルカノイルアミノから選択される］で示される部分である。特に好ましい本発明化合物は、Ｒ_aが基Ｒ₅であり（Ｒ₅は式（Ｉ）に関して定義したものである）、Ｒ_bが式（ａ）で示される部分である（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｘは部分ＮＲ_sＲ_tであり、Ｒ_sは上で定義した基（Ｈ１）であり、Ｒ_tは水素である）式（Ｉ）の化合物である。都合のよい部分ＮＲ_sＲ_tは、置換されていてもよいピペリジニル基であり、特に置換基の１つがＮ−アルキル基であるものである。特に、環の窒素原子に対してアルファ位である１つの、または都合よくは両方の炭素原子に結合する場合には、好ましくは、ピペリジニル基に対する特別な置換基はアルキル基である。特に興味深いピペリジニル基は、環の窒素原子に対してアルファ位である１つの、または都合よくは両方の炭素原子が１個、または都合よくは２個のアルキル基で置換されているものである。特に、環の窒素原子に対してアルファ位である１つの、または都合よくは両方の炭素原子に結合する場合には、ピペリジニル基に対するさらなる特別な置換基はアルキレン基である。特別な６員の飽和複素環基は式（Ｈ２）：［式中、Ｘ₆、Ｘ₇、Ｘ₈、Ｘ₉、Ｘ₁₀、Ｘ₁₁、Ｘ₁₂およびＸ₁₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、適当にはＣ_1-6アルキル、シクロアルキル（スピロ縮合したものを包含）、モノまたはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ−アルコキシアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（窒素においてアルキル化またはアシル化されていてもよい）から選択されるか；あるいはＸ₆とＸ₁₂、またはＸ₈とＸ₁₀のいずれか一方が一緒になってＣ_2-4アルキレン鎖となり、残りのＸ₇、Ｘ₁₃、Ｘ₉およびＸ₁₁はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、適当にはＣ_1-6アルキル、シクロアルキル（スピロ縮合したものを包含）、モノまたはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ−アルコキシアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（窒素においてアルキル化またはアシル化されていてもよい）から選択され；Ｘ₁₄は水素またはアルキル、特にＣ_1-6アルキル、モノまたはポリヒドロキシアルキル、モノまたはジアミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシアルキル、カルバルコキシアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アシル、カルバモイル、アルキルアミノ（シアニミドイル）、アミノアルカノイル、ヒドロキシアルカノイルである］で示される基である。適当には、Ｘ₆、Ｘ₇、Ｘ₁₂およびＸ₁₃はそれぞれ水素である。適当には、Ｘ₈およびＸ₉はそれぞれ独立して水素またはアルキル、特にアルキル、例えばメチルである。適当には、Ｘ₁₀およびＸ₁₁はそれぞれ独立して水素またはアルキル、特にアルキル、例えばメチルである。適当には、Ｘ₁₄はアルキル、例えばメチルである。１の好ましい態様において、Ｘ₈、Ｘ₉、Ｘ₁₀およびＸ₁₁はそれぞれ独立してアルキル、特にメチルであり、Ｘ₆、Ｘ₇、Ｘ₁₂およびＸ₁₃はそれぞれ独立して水素である。最も好ましい態様において、Ｘ₈、Ｘ₉、Ｘ₁₀およびＸ₁₁はそれぞれ独立してアルキル、特にメチルであり、Ｘ₆、Ｘ₇、Ｘ₁₂およびＸ₁₃はそれぞれ水素であり、Ｘ₁₄はアルキル、特にメチルである。本発明の好ましい化合物は、Ｒ_aが基Ｒ₅であり（Ｒ₅は式（Ｉ）に関して定義されたものである）、Ｒ_bが式（ａ）で示される部分であり（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄は式（Ｉ）に関して定義されたものであり、Ｘは部分ＮＲ_sＲ_tであり、Ｒ_s は下に定義する式（ｆ）で示される部分、特にｋがゼロでＨ₀が下に定義する部分（ａ）であるか、または上で定義した部分（Ｈ１）もしくは（Ｈ２）であり、Ｒ_tは水素であり、ここに適当にはＲ_sは式（Ｈ１）もしくは（Ｈ２）で示される部分である）、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈が式（Ｉ）に関して定義されたものである、式（Ｉ）の化合物である。特に好ましい本発明の化合物は、Ｒ_aが基Ｒ₅であり（Ｒ₅は式（Ｉ）に関して定義されたものである）、Ｒ_bが式（ａ）で示される部分であり（Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃ およびＲ₄は式（Ｉ）に関して定義されたものであり、Ｘは部分ＮＲ_sＲ_tであり、Ｒ_sは上で定義した基（Ｈ２）であり、Ｒ_tは水素である）、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈ が式（Ｉ）に関して定義されたものである、式（Ｉ）の化合物である。特別な化合物は、Ｒ₁がＣ_1-6アルキル、特にメチルであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₈が水素であり、Ｒ₆が５−ハロ、特に５−クロロであり、Ｒ₇が６−ハロ、特に６−クロロであり、Ｘが部分ＮＲ_sＲ_tであり、Ｒ_tは水素であり、Ｒ_sが下で定義する式（ｆ）で示される部分または上で定義した部分（Ｈ１）もしくは（Ｈ２）であり、適当にはＲ_sが式（Ｈ１）もしくは（Ｈ２）で示される部分である化合物である。特別な化合物は、Ｒ₁がＣ_1-6アルキル、特にメチルであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₈が水素であり、Ｒ₆が５−ハロ、特に５−クロロであり、Ｒ₇が６−ハロ、特に６−クロロであり、Ｘが部分ＮＲ_sＲ_tであり、Ｒ_tが水素であり、Ｒ_sが部分（ｆ）、特にｋがゼロでありＨ₀が部分（ａ）である部分（ｆ）である化合物である。特別な化合物は、Ｒ₁がＣ_1-6アルキル、特にメチルであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₈が水素であり、Ｒ₆が５−ハロ、特に５−クロロであり、Ｒ₇が６−ハロ、特に６−クロロであり、Ｘが部分ＮＲ_sＲ_tであり、Ｒ_tが水素であり、Ｒ_sが部分（Ｈ１）である化合物である。特別な化合物は、Ｒ₁がＣ_1-6アルキル、特にメチルであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₈は水素であり、Ｒ₆が５−ハロ、特に５−クロロであり、Ｒ₇が６−ハロ、特に６−クロロであり、Ｘが部分ＮＲ_sＲ_tであり、Ｒ_tが水素であり、Ｒ_sが部分（Ｈ２）である化合物である。本発明の特別な例は、実施例番号１、３１、３２、３４、３５、４７、４８、５１、５５、５６、５９、６１、６２、６３、６８、７４および７５の化合物である。最も特別な化合物は、実施例番号１、５５、６２、６８、７４および７５の化合物である。本発明は、上記同時係属国際特許出願ＰＣＴ／ＥＰ９６／００１５（公開番号ＷＯ９６／２１６４４）の実施例自体を包含しない。よって、ＷＯ９６／２１６４４の１から１０４までの各実施例であって５０ページに開示された各実施例は本発明から除外される。よって、本発明はＷＯ９６／２１６４４の実施例４９、５１、５３、５９、６７、６９、８３、８４、９７および１００を除外する。さらに、本発明はＷＯ９６／２１６４４の実施例３３、４４、４８、５７、６５、７３、９１、９５、９８、９９、１０１および１０を除外する。さらに本発明はＷＯ９６／２１６４４の実施例４７、５６、６６および７０を除外する。本明細書の用語「アルキル」は、メチル、エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピルおよびｎ−、ｉｓｏ−、ｔｅｒｔ−ブチルおよびペンチル基のごとき１個ないし１２個、適当には１個ないし６個、好ましくは１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキル基を包含し、さらにアルコキシまたはアルカノイル基のごとき他の基の一部を形成する場合のかかるアルキル基も包含する。アルキル基に対して存在していてもよい適当な置換基はヒドロキシ；アルコキシ；式ＮＲ_uＲ_vで示される基（Ｒ_uおよびＲ_vはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、またはアルコキシカルボニル、ニトロであるか、あるいはＲ_uおよびＲ_vはそれらが結合する窒素と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成する）；カルボキシ；アルコキシカルボニル；アルコキシカルボニルアルキル；アルキルカルボニルオキシ；アルキルカルボニル；モノ−およびジ−アルキルホスホネート；置換されていてもよいアリール；ならびに置換されていてもよいヘテロサイクリルを包含する。好ましいアルキル置換基はＮＲ_uＲ_vであり、Ｒ_uおよびＲ_vはそれぞれ独立して水素、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよいヘテロサイクリル、置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキルであるか、あるいはＲ_uおよびＲ_vはそれらが結合する窒素と一緒になって置換されていてもよい複素環を形成するものである。Ｒ_sまたはＲ_tが置換アルキル、特にＣ_1-4アルキルである場合、特別な置換基は式（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）：［式中、Ａは結合またはアルキレン、適当にはＣ_1-3アルキレンであり、Ａ₁はアルキレン、適当にはＣ_1-4アルキレンであり、Ｒ_a、Ｒ_b、Ｒ_c、Ｒ_d、Ｒ_e、Ｒ_fおよびＲ_gはそれぞれ独立して水素、アルキル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよい複素環基であり、Ｒ_uおよびＲ_vは上で定義したものである］で示される部分である。１の適当なアルキル置換基は部分（ａ）である。１の適当なアルキル置換基は部分（ｂ）である。１の適当なアルキル置換基は部分（ｃ）である。１の適当なアルキル置換基は部分（ｄ）である。１の適当なアルキル置換基は部分（ｅ）である。部分（ａ）において、１の好ましいＮＲ_uＲ_vは１−ピペラジニル基であり、好ましくはアシル基で、適当にはフェニルカルボニル基で、またはピリミジル基のごとき複素環基で、またはアルコキシ、アルキル、トリフルオロメチルおよびハロゲン、例えば塩素、およびメトキシから選択される１、２または３個の置換基を伴うフェニル基のごとき置換されていてもよいフェニル基で、４−位において置換された１−ピペラジニル基である。よって、１の好ましいＲ_sまたはＲ_tは式（ｆ）： −（ＣＨ₂）_k−（Ｈ₀）（ｆ）［式中、ｋはゼロでありＨ₀は部分（ａ）であるか、あるいはｋは整数２または３でありＨ₀は部分（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）である］で示される部分である。好ましくは、部分（ｆ）においてｋは０でありＨ₀は部分（ａ）である。本明細書の用語「アルケニル」は、２個ないし１２個、適当には２個ないし６個の炭素を有する直鎖状または分枝状のアルケニル基を包含し、他の基の一部を形成する場合のかかる基も包含し、例は２−ブテニル基のごときブテニル基である。アルケニル基に対して存在していてもよい適当な置換基は、上記アルキル置換基を包含する。本明細書の用語「アリール」はフェニルおよびナフチルを包含し、特にフェニルである。アリール基に対して存在していてもよい適当な置換基は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、アセチル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−およびジ−アルキルアミノ、およびアルキルカルボニルアミノから選択される５個までの置換基、適当には３個までの置換基である。アリール基に対して存在していてもよい好ましい置換基は、イソブチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ジエチルアミノエトキシ、ピロリジノエトキシ、カルボキシメトキシ、ピリジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、モルホリノ、ビス（カルベトキシ）ヒドロキシメチルから選択される。適当なアリールアルキル基は、フェニルエチルおよびベンジル基のごときアリールＣ_1-3−アルキル基を包含し、特にベンジルである。好ましくは、置換アラルキル基はアリール部分において置換されている。本明細書の用語「ヘテロサイクリル」または「複素環」は、飽和または不飽和の単環式または縮合環式複素環基を包含し、各環は４個ないし１１個の環原子、特に５個ないし８個の、好ましくは５、６または７個の環原子を有し、環原子はＯ、ＳまたはＮから選択される１、２または３個の異種原子を含む。本明細書の用語「縮合環式複素環基」は、スピロ環システムのごとき単一原子を共有する多環式複素環基、オクタヒドロインドリジニル基中におけるがごとく１個の結合を共有する多環式複素環基、あるいはアザビシクロ［３.２.１］オクト−３−アルファ−イル基におけるがごとく１個よりも多い結合を共有する多環式複素環基を包含する。ヘテロサイクリルまたは複素環基に対する存在していてもよい適当な置換基は、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリール、アリールオキシおよびヘテロサイクリルから選択される５個までの、適当には３個までの置換基である。ヘテロサイクリルまたは複素環基に対する存在していてもよい好ましい置換基は、イソブチル、ヒドロキシ、メトキシ、フェノキシ、ジエチルアミノエトキシ、ピロリジノエトキシ、カルボキシメトキシ、ピリジルオキシ、フルオロ、クロロ、アミノ、ジメチルアミノ、アミノメチル、モルホリノ、ビス（カルベトキシ）ヒドロキシメチルから選択される。ヘテロサイクリルまたは複素環基に対する存在していてもよいさらなる置換基は、イソプロピル、シアノ、オキソ、アリールカルボニル、ヘテロサイクリルオキシ、アルコキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルアミノ、アミノアルケニルアミノ（特に、アミノメチレンアミノ）、アルカノイルアミノ、アルコキシアミノ、アリール、アセトアミド、２−（ジメチルアミノ）エチルアミノ、２ −メトキシエトキシ、３−カルボキシプロプ-２−オキシおよび２−ピラジニルからなるリストから選択される５個までの、適当には３個までの置換基である。ヘテロサイクリルまたは複素環基に対する存在していてもよいさらなる置換基は、カルボニルアミノアルキル、アミノカルボニルアルキルおよびアルキルカルボニルアミノアルキルからなるリストから選択される５個までの、適当には３個までの置換基である。誤解を避けるために、本明細書において「複素環」は「ヘテロサイクリル」を包含する。本明細書の用語「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含し、適当にはフルオロおよびクロロであり、都合よくはクロロである。例えばＲ₁〜Ｒ₈がキラルアルキル鎖を含む化合物のように、式（Ｉ）の化合物の特定の炭素原子はキラル炭素原子であり、それゆえ、式（Ｉ）の立体異性体が提供されうる。本発明は、エナンチオマー、およびラセミ体を包含するそれらの混合物を包含する、式（Ｉ）の化合物のすべての立体異性体を包含する。慣用的方法により異なった立体異性体を互いに分離または分割してもよく、また、慣用的な立体特異的合成または不斉合成により特定の異性体を得てもよい。また式（Ｉ）の化合物は２個の二重結合を有するので、１個またはそれ以上の幾何異性体として存在しうる。本発明は、混合物を含め、式（Ｉ）の化合物のすべてのかかる異性体を包含する。慣用的方法により異なった立体異性体を互いに分離してもよく、また、慣用的合成方法により特定の異性体を得てもよい。式（Ｉ）の化合物の適当な塩は医薬上許容される塩である。好ましい異性体は２Ｚ, ４Ｅ異性体である。本明細書のある種の化合物は、例えばヒドロキシがアリールまたはヘテロアリール環上の置換基である場合に、種々の互変異性体として存在しうる。本発明がすべてのかかる互変異性体を包含することが理解されよう。適当な医薬上許容される塩は酸付加塩およびカルボキシ基の塩を包含する。適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸または硫酸のごとき無機酸との塩、あるいは例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリヤロリン酸またはアセチルサリチル酸のごとき有機酸との塩を包含する。医薬上許容される適当なカルボキシ基の塩は、例えばアルミニウム、ナトリウムもしくはカリウムおよびリチウムのごときアルカリ金属、カルシウムもしくはマグネシウムのごときアルカリ土類金属のごとき金属との塩、およびアンモニウム塩または置換アンモニウム塩、例えばトリエチルアミンのごときＣ_1-6アルキルアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス（２−ヒドロキシエチル）アミンもしくはトリ（２−ヒドロキシエチル）アミンのごときヒドロキシＣ_1-6アルキルアミン、シクロヘキシルアミンのごときシクロアルキルアミン、またはプロカイン、１,４−ジベンジルピペリジン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ,Ｎ'−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、またはピリジン、コリジンもしくはキノリンのごときピリジン型塩基との塩を包含する。式（Ｉ）の化合物の適当な溶媒和物は水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物である。医薬上許容されない式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物は、式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物あるいは式（Ｉ）の化合物自体の製造の中間体として有用であるかもしれず、そのようなものとして本発明のもう１つの態様を形成する。式（Ｉ）の化合物またはその塩もしくは溶媒和物を以下のようにして製造してもよい：（ａ）Ｒ_aが水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリールであり、Ｒ_b が上で定義した式（ａ）で示される部分である式（Ｉ）の化合物を製造するには、式（ＩＩ）：［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は式（Ｉ）に関して上で定義したもで示される部分を上で定義した式（ａ）で示される部分に変換しうる試薬と反応させ；あるいは（ｂ）Ｒ_aが上で定義した式（ａ）であり、Ｒ_bが水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリールである式（Ｉ）の化合物を製造するには、式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は式（Ｉ）に関して上で定義したものである］で示される化合物を、式（ＩＶ）：［式中、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃およびＸは式（Ｉ）に関して上で定義したものであり、Ｒ₉はＣ_1-4アルキル基である］で示される化合物と反応させ；その後、下記反応の一つまたはそれ以上を必要に応じて行う：（ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する（ｉｉ）保護基を除去する（ｉｉｉ）そのようにして生成された化合物の塩または溶媒和物を得る。で示される部分を式（ａ）で示される部分に変換しうる適当な試薬は、WittigまたはHorner-Emmons試薬のごとき、Ｃ＝Ｏ結合を炭素二重結合に変換するために用いられる慣用的な試薬を包含し、例えば式（Ｖ）：［式中、Ｒ₁は式（Ｉ）に関して上で定義したものであり、Ｘ₁は式（Ｉ）に関して上で定義したＸであるかまたはＸに変換しうる基であり、Ｘ₂は部分（Ｒ₉Ｏ）₂Ｐ（Ｏ）−であり、Ｒ₉は上記定義のものであるかまたは基Ｐｈ₃Ｐ− である］で示される試薬がある。で示される部分を式（ａ）で示される部分に変換しうる適当な試薬との間の反応を、選択された各試薬に応じて適当な慣用的条件下で行ってもよい。例えば：試薬が式（Ｖ）の化合物［式中、Ｘ₂は部分（Ｒ₉Ｏ）₂Ｐ（Ｏ）−である］である場合、適当な非プロトン性溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンのごとき芳香族炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、好ましくはＴＨＦ、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン等またはそれらの混合物、好ましくは無水溶媒を用いて、所望生成物の適当な生成速度が得られる温度、慣用的には周囲温度または昇温して、例えば３０℃ないし１２０℃の範囲において、慣用的なHorner-Emmons条件下で反応を行う。好ましくは、塩基の存在下で反応を行う。上記反応に使用する適当な塩基は、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ［５.４.０］ −５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のごとき有機塩基、ならびに水素化ナトリウムのごとき無機塩基（好ましくは水素化ナトリウム）を包含し、一般的には、窒素のごとき不活性雰囲気下で反応を行う。試薬が式（Ｖ）の化合物［式中、Ｘ₂は部分Ｐｈ₃Ｐ−である］である場合、慣用的なWittig条件下で反応を行う。通常には、塩基の存在下、適当な非プロトン性溶媒中で反応を行う。適当な塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５ −ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ［５.４.０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のごとき有機塩基、ならびに水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムのごとき無機塩基（好ましくは水素化ナトリウム）を包含する。適当な溶媒はこのタイプの反応に用いられる慣用的な溶媒であり、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等のごとき芳香族炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンまたはそれらの混合物であり、好ましくはジクロロメタンである。この反応を、所望生成物の適当な生成速度が得られる温度、慣用的には周囲温度または昇温して、例えば−２０℃ないし１４０℃の範囲において、好ましくはほぼ室温ないし溶媒の還流温度において行う。式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）のHorner-Emmons試薬との間の反応を、上記の慣用的なHorner-Emmons条件下で行ってもよい。以下のスキーム（Ｉａ〜ｃ）に示す一連の反応に従って式（ＩＩ）の化合物を製造してもよい。スキーム（Ｉａ）スキーム（Ｉｂ）スキーム（Ｉｃ）ここに、Ｒ_a、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は式（Ｉ）の化合物に関して定義したものである。当該分野で知られ、例えば"The Wittig Reaction"，R．Adams Ed.，Vol．14， p．270(1965)またはAngew．Chem．Int．Ed．Engl.，4，645(1965)に記載された反応条件を用い、式（ＶＩＩＩ）のケト誘導体と適当なホスホニウム塩またはホスホネートとのWittig反応またはHorner-Emmons反応のいずれかを用いて式（ＩＩ）の化合物を製造してもよい。Ｒ₂が−Ｈ以外のものである場合、例えばアルキルである場合、スキーム（Ｉａ）に従って適当なホスホニウム塩またはホスホネートとのWittigまたはHorner -EmTnons反応により、式（ＩＩ）の化合物を式（ＶＩＩＩ）の化合物から直接得る。 Horner-Emmons反応を用いて式（ＶＩＩＩ）の化合物を上記ホスホネートと反応させる場合、使用実験条件はTetrahedron Lett.1981，461;Can.J.Chem.，55， 562(1977);J．Am．Chem．Soc.，102，1390(1980);J Org．Chem.，44，719(1979) ; Synthesis，1982，391;およびTetrahedron Lett．1982，2183において報告されたような慣用的条件である。式（ＶＩＩＩ）の化合物と上記ホスホニウム塩との反応を、適当な溶媒中、塩基の存在下で行う。適当な塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ, Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５− ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ［５.４.０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のごとき有機塩基、ならびに水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウムのごとき無機塩基を包含する。適当な溶媒は慣用的な溶媒であり、例えば、ベンゼン、トルエンまたはキシレン等のごとき芳香族炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ− メチルピロリドン等またはそれらの混合物を包含する。好ましくは、約−２０℃ ないし１４０℃の範囲において、好ましくはほぼ室温ないし溶媒の還流温度において反応を行う。式（ＶＩＩＩ）の化合物とホスホネートとの反応を、適当な非プロトン性溶媒、例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンのごとき芳香族炭化水素、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、好ましくはＴＨＦ、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドン等またはそれらの混合物、好ましくは無水溶媒を用いて、所望生成物の適当な生成速度が得られる温度、慣用的には周囲温度または昇温して、例えば３０℃ないし１２０℃の範囲において、慣用的なHorn er-Emmons条件下で反応を行う。好ましくは、塩基の存在下で反応を行う。上記反応に用いる適当な塩基はブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ［５.４.０］−５ −ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のごとき有機塩基、ならびに水素化ナトリウムのごとき無機塩基（好ましくは水素化ナトリウム）を包含し、一般的には、窒素のごとき不活性雰囲気下で反応を行う。Ｒ₂＝Ｈの場合、適当な慣用的手順を用いて、スキーム（Ｉｂ）に示すように、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのごとき塩基の存在下においてアルデヒド（ＶＩＩ）を式（ＶＩ）の脂肪族アルデヒドと反応させて化合物（ＩＩ）を得る。さらなる態様において、Ｒ₂＝Ｈの場合、式（ＶＩＩＩ）の化合物を置換カルベトキシメチルホスホニウム塩またはカルベトキシメチルホスホネートと反応させ（スキーム（Ｉｃ））、ついで、還元剤、適当には水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ₄）、水素化アルミニウムジイソブチル（ＤＩＢＡＨ）または水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ₄）のごとき複合金属還元剤を用いて、適当な非プロトン性溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテルまたはＴＨＦ中、所望生成物の適当な生成速度が得られる温度、例えば− ３０℃ないし６０℃の範囲の温度、例えば室温において、上記反応で得られたカルボン酸エステル（ＸＩＶ）を対応アルコールに変換する。ついで、二酸化マンガン、パーヨージナン（Dess-Martin試薬）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）またはジクロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）または塩化オキサリルとＤＭＳＯとの混合物（Swern反応）、好ましくは塩化メチレン中の二酸化マンガンのごとき酸化剤を用いて中間体アルコールを酸化してアルデヒド（ＩＩ）とする。式（ＩＶ）の化合物を下のスキーム（ＩＩ）に示す一連の反応に従って製造してもよい。スキーム（ＩＩ）ここに、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｒ₉は式（ＩＶ）に関して定義したものであり、Ｘ₁は式（Ｖ）に関して定義したものである。 Wittig反応について上で説明したような適当な慣用的手順を用いて、好ましくは式（ＩＸ）の無水クロロアルデヒドまたはクロロケトンと適当なホスホニウム化合物との反応により式（Ｘ）の化合物を製造し、Ｒ₉が上記定義のものである適当なトリアルキルホスファイト（Ｒ₉Ｏ）₃Ｐとの反応により式（Ｘ）の中間体化合物を所望化合物（ＩＶ）に変換し、慣用的に使用される溶媒中、好ましくはトリアルキルホスファイト中、適当な温度において、好ましくは溶媒の沸点において反応を行う。例えば、スキーム（ＩＩ）において、クロロホルム中、ＤＩＰＥＡの存在下で臭化クロロアセトアルデヒド（ＩＸ）を２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）酢酸メチルで処理し、そのようにして得られた中間体（Ｘ）を、トリメチルホスファイト中で還流することにより化合物（ＩＶ）に変換する。下のスキーム（ＩＩＩ）に示す一連の反応に従って式（Ｖ）の化合物を製造することができる：スキーム（ＩＩＩ）ここに、Ｒ₁およびＲ₉は式（Ｉ）に関して定義したものであり、Ｘ₁は式（Ｖ）に関して定義したものである。出発物質は式（ＸＩ）のα−アルコキシカルボン酸エステルであり、それは市販されているか、または当該分野で知られた方法、例えばRodd's Chemistry of Organic Compounds，Vol ID，p．96(1965)，S．Coffey Ed.，Elseviersにおいて報告された方法に従って製造する。アゾビスイソブチロニトリルまたは過酸化ベンゾイルのごときラジカル生成剤の存在下、四塩化炭素、ベンゼンのごとき適当な溶媒中、例えば四塩化炭素中、−３０℃ないし８０℃の反応温度、例えば室温において、式（ＸＩ）の化合物をＮ-ハロイミド、例えばＮ−ブロモサクシンイミドと反応させる。かかる反応の例は文献、例えばJ．Org．Chem.，41，2846(19 76)中に見いだされる。ついで、スキーム（ＩＩＩ）に示すように、得られた式（ＸＩＩ）のハロ化合物を、トリフェニルホスフィンまたはトリアルキルホスファイトＰ（ＯＲ₉）₃のいずれかと反応させて式（Ｖ）の所望化合物を得る。式（ＸＩＩ）の化合物をトリフェニルホスフィンと反応させる場合、慣用的に使用される溶媒中、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、キシレン中で、好ましくは−３０℃ないし８０℃の範囲の温度、例えば室温においてトルエン中で反応を行う(この変換の例は文献、例えばChem.Be r.，97，1713(1964)において報告されている)。式（ＸＩＩ）の化合物をトリアルキルホスファイトＰ（ＯＲ₉）₃と反応させる場合、慣用的に使用される溶媒中、好ましくはトリアルキルホスファイト中、適当な反応温度、好ましくは溶媒の沸点において反応を行う（この変換の例は文献、例えばLiebigs Ann．Chem，699，53において報告されている）。別法として、Ｒ₂が（Ｒ₉Ｏ）₂ＰＯである式（Ｖ）の化合物を、スキーム（ＩＩＩ）に示す手順を用いて、例えばTetrahedron，50，3177(1994)またはTetrahe dron，48，3991 (1992)に記載されたように酢酸ロジウム（ＩＩ）の存在下で、式Ｒ₁ＯＨのアルコールまたはフェノールと式（ＸＩＩＩ）のジアゾホスホノアセテートを反応させることにより製造してもよい。式（ＩＩＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は既知化合物であるか、あるいは既知化合物の製造に使用される方法、例えばJ．Org．Chem.，47，757 (1982)；Heterocycles，22，1211(1984)；Tetrahedron，44，443(1988)，Liebig s Ann．Chem.，1986，438; Chem.Pharm．Bull.，20，76,1972に記載された方法に類似の方法を用いて製造する。式（ＶＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩ）の化合物は既知化合物であるか、あるいは既知化合物の製造に使用される方法、例えばJ．March，Advanced Organic Che mistry，3rd Edition(1985),Wiley Interscienceに記載された方法に類似の方法を用いて製造する。式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への適当な変換は、Ｘがヒドロキシ基またはアルコキシ基である式（Ｉ）の化合物を、Ｘが異なるアルコキシ基または上で定義した式ＮＲ_sＲ_tで示される部分である式（Ｉ）の化合物に変換することを含む。かかる変換を下のスキーム（ＩＶ）に示す：スキーム（ＩＶ）ここに、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₅、Ｒ₆、Ｒ₇、Ｒ₈およびＸは式（Ｉ）の化合物に関して定義したものであり、Ｒ_s'はＲ_sであるかまたはＲ_sの保護形態であり、Ｒ_t 'はＲ_tであるかまたはＲ_tの保護形態であり、Ｘがアルコキシ基の場合、Ｒ'はＸである。適当な慣用的手順、例えば、Ｘがヒドロキシ基またはアルコキシ基である化合物の、Ｘが上で定義した式ＮＲ_sＲ_tで示される部分または別のアルコキシ基である化合物への上記変換を用いて、式（Ｉ）の化合物の別の式（Ｉ）の化合物への変換を行ってもよく、以下のように行う：（ｉ）Ｘがアルコキシである場合、例えば水酸化カリウムを用いる塩基加水分解を用いてＸがヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を得て、その後、（ａ）Ｘが上で定義した式ＮＲ_sＲ_tで示される部分である化合物を製造するために、式ＨＮＲ_s'Ｒ_t'［Ｒ_s'およびＲ_t'は上記定義に同じ］で示される化合物で処理し、あるいは（ｂ）Ｘがアルコキシである式（Ｉ）の化合物を製造するために、式Ｒ'ＯＨ［式中、Ｘはアルコキシである］で示される化合物で処理し；その後、所望により脱保護を行う；あるいは（ｉｉ）Ｘがヒドロキシである場合、上記（ｉ）と類似の手順を用いる。好ましくは、式ＨＮＲ_s'Ｒ_t'の化合物または式Ｒ'ＯＨの化合物との反応を、カルボキシル基の活性化後に行う。慣用的方法で、例えば、酸無水物、酸ハライド、酸アジドまたはシアノメチルエステル、トリフェニルエステル、ｐ−ニトリフェニルエステル、ｐ−ニトロチオフェニルエステル、２,４,６−トリクロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドエステル、８−ヒドロキシピペリジンエステル、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステルのごとき活性化エステルに変換することによりカルボキシル基を活性化させてもよく；あるいはヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）の存在下または不存在下において、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）または塩酸１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］カルボジイミド（ＷＳＣ）を用いてカルボキシル基を活性化させてもよく;あるいはＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、Woodward-K試薬、C astroの試薬またはイソオキサゾリウム塩を用いてカルボキシル基を活性化させてもよい。活性化カルボキシル基のアミノ基またはアルコール性基との縮合を、適当な溶媒中、塩基の存在下で行ってもよい。適当な塩基は、トリエチルアミン、トリメチルアミン、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ピリジン、Ｎ,Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルモルホリン、１,５−ジアザビシクロ［４.３.０］−５−ノネン（ＤＢＮ）、１,５−ジアザビシクロ［５.４.０］−５−ウンデセン（ＤＢＵ）、１,５−ジアザビシクロ［２.２.２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）のごとき有機塩基ならびに炭酸カリウムのごとき無機塩基を包含する。適当な溶媒は慣用的に使用される溶媒を包含し、例えば、ＤＭＦ、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ピリジン、クロロホルム、ジオキサン、ジクロロメタン、ＴＨＦ、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ−メチルピロリドンおよびヘキサメチルホスホリックトリアミドおよびそれらの混合物を包含する。反応温度はこのタイプの縮合反応に用いる通常の温度範囲であり、一般的には約−４０℃ないし約６０℃の範囲、好ましくは約−２０℃ ないし約４０℃である。適当な縮合剤、例えばカルボジイミド、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、 Woodward-K試薬、Castroの試薬等の存在下で反応を行う場合、好ましくは出発物質と等モル量ないし５倍モル量の縮合剤を用い、適当な溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエタン等のごときハロゲン化炭化水素中；ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン等のごときエーテル中；アセトン、メチルエチルケトン等のごときケトン中；アセトニトリル、酢酸エチル、ＤＭＦ、ジメチルアセトアミド、ＤＭＳＯ等中で反応を行う。好ましくは、無水溶媒中、約−１０℃ないし約６０℃、好ましくは約０℃ないし室温において縮合反応を行う。別法として、ＸがＯ−アルキルである式（Ｉ）の化合物の、ＸがＮＲ_sＲ_tである式（Ｉ）の化合物への変換を、Tetrahedron Lett.，48，4171(1977)に開示されたような既知手順に従ってトリメチルアルミニウムまたはトリエチルアルミニウムのごときトリアルキルアルミニウム試薬の存在下において、上記式（Ｉ）の化合物を式ＨＮＲ_s'Ｒ_t'の化合物で直接処理することにより行ってもよい。さらに必要ならば、脱保護を行い、あるいはＸがＮＲ_s'Ｒ_t'である式（Ｉ）の化合物をＸがＮＲ_sＲ_tである式（Ｉ）の化合物に変換する。一般的には、出発物質と等モル量ないし５倍モル量、好ましくは出発物質の２〜３倍モル量のトリアルキルアルミニウム試薬を上記反応に使用し、適当な溶媒中、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエタン等のごときハロゲン化炭化水素中；ジオキサン、ＴＨＦ、ジメトキシエタン等のごときエーテル中で反応を行う。好ましくは、無水溶媒中、約−２０℃ないし約１２０℃、好ましくは約０℃ないし溶媒の還流温度において縮合反応を行う。アミンの製造に分野において知られた方法、例えばHouben-Weil,Methoden der Organischen Chemie，Vol．XI/l (1957)およびVol．E16d/2(1992)において教示されたような方法を用いて一般式ＨＮＲ_sＲ_tで示されるアミンを製造してもよい。詳細には、Ｒ_sおよびＲ_tの一方が水素であり、他方が先に定義した部分（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）、（ｅ）である一般式ＨＮＲ_sＲ_tのアミンまたはその特別な例を、下のスキーム（Ｖ）に要約した方法に従って製造する：スキーム（Ｖ）ここに、Ｒはアルキルまたはアリール基であり、Ｒ_uおよびＲ_vは上記定義と同じであり、Ｘ₆からＸ₁₄までは（Ｈ２）に関する定義と同じであり、Ａは結合またはアルキレン鎖であり、Ｒ₁₀は水素（（ｉｉ）および（ｖｉｉ）において）またはハロゲン（（ｉｉｉ）において）であり、Ｒ₁₁はアルキル基であり、Ｒ₁₂はアルキルまたはアリールであり、ＬおよびＬ₁は脱離基、例えばハロゲンまたはメシレートであり、Ｙはハロゲンであり、Ｙ₁は脱離基、例えばハロゲンであり、Ｙ₁およびＹ₂はハロゲンのごとき脱離基であり、例えばＹ₁は塩素でありＹ₂は臭素であり、Ｚ₁はＮまたはＣＹ₃であり、Ｙ₃は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシまたはアリールカルボニルから選択される。 J．March，Advanced Organic Chemistry，3rd Edition，1985，Wiley Intersc ienceに記載されたような慣用的反応条件下で（ｉ）における縮合反応を行う。（ｉ）におけるアミド官能基の還元を、適当には、既知方法を用いて、例えば水素化アルミニウムリチウムのごとき混合水素化還元剤およびOrg Synth Coll V ol 4 564に記載の方法を用いることにより行う。（ｉ）における１級アミノ基の保護には、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のごとき古典的なカルバメート保護剤、またはフタルイミド保護剤を用いることができる。かかる保護基の合成および除去は、Protective Groups in Organic Synthesis，T．W．Greene Ed.,Wiley，New York，1981に記載されている。（ｉ）におけるニトリルの還元を、適当には、既知方法を用いて、例えばJ．M ed．Chem.，39，1514(1996)に記載の手順に従って行う。（ｉｉ）におけるニトロビリジンの還元を、適当には、J．Org．Chem.，58，4 742(1993)に記載の方法を用いて行う。（ｉｉ）におけるヒドロキシ−ニトロピリジンのアルキル化を、J．Org．Chem .，55，2964(1990)に記載の方法を用いることにより行ってもよい。（ｉｉｉ）および（ｉｖ）における置換反応を、適当には、Helvetica Chemic a Acta 47(2)，45(1964)に記載の方法を用いて行う。（ｖ）におけるニトリルの還元を、適当には、酸化パラジウム上の触媒的水素添加により行う。（ｖｉｉ）におけるニトロ基の還元を、適当には、J．Org．Chem.，58，4742( 1993)に記載の方法を用いて行う。（ｉｖ）におけるジアルキルホスホネートを得るための酸ハライドＮＣ−Ａ− ＣＯＹの反応を、J．Org．Chem.，36，3843(1971)に記載の手順に従うことにより行う。（ｖ）におけるアジドとトリフェニルホスフィンとの反応を、Bull Soc Chim Fr 1985，815に記載のように湿テトラヒドロフラン中で行う。（ｖ）におけるアジドを、Synthesis 1995,376に記載の手順に従って、スキームに示したようにアジドトリメチルシランを用い製造する。（ｖ）における化合物Ｙ₁−Ａ−Ｙ₂とアミン誘導体との反応を、慣用的な置換反応条件下で進行させる。（ｖｉ）における反応を、J.March，Advanced Organic Chemistry，3rd Editi on，1985，Wiley Interscienceに記載のような既知の慣用的な方法を用いて行うことができる。例えば、クロム酸（Jones試薬）のごとき酸化剤を用いて酸化を行うことができる。ベンジルアミンを用いてケトンの還元的アミノ化を行ってイミン中間体を得て、ついで、既知方法および水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化アルミニウムリチウムのごとき還元剤を用いてこれを還元することができる。ついで、さらに慣用的方法を用いて、例えば活性炭上のパラジウムのごとき触媒の存在下で水素を用いて脱ベンジル化を行うことができる。エチレンケタールとしてのケトンの保護を、酸性触媒を用い、エチレングリコールを用いて行うことができる。無機塩基または有機塩基の存在下において適当なピペリジン誘導体をハロゲン化アシルまたはハロゲン化アルキルで処理することによりアシル化またはアルキル化を行うことができる。ジオキサンからケトンへの脱保護を、水性またはアルコール性溶媒中での酸性処理により行うことができる。４−アミノピペリジン中の１級アミノ基の保護には、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）またはフルオレニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）のごとき古典的なカルバメート保護基、またはフタルイミド保護基を用いることができる。かかる保護基の合成および除去はProtective Groups in Organic S ynthesis，T．W．Greene Ed.，Wiley，New York，1981に記載されている。適当な溶媒中でヒドロキシル−またはアルコキシ−アミンで処理することにより４− オキソピペリジンを対応オキシムに変換することができる。水素化アルミニウムリチウムまたは水素化ホウ素ナトリウムのごとき慣用的な還元剤を用いてオキシムのアミンへの還元を行うことができる。上記反応（ｉ）、（ｉｉ）、（ｉｉｉ）、（ｉｖ）、（ｖ）、（ｖｉ）および（ｖｉｉ）における出発物質は既知の市販化合物である。式（Ｉ）の化合物またはその溶媒和物を、標準的な化学的手順に従って上記プロセスから単離してもよい。式（Ｉ）の化合物の塩および／または溶媒和物の製造を、適当な慣用的手順を用いて行ってもよい。必要ならば、慣用的方法により、例えば分割剤として光学活性酸を用いることにより本発明化合物の異性体混合物を各立体異性体およびジアステレオマーに分離してもよい。分割剤として使用してもよい適当な光学活性酸は"Topics in Ste reochemistry"，Vol．6，Wiley Interscience，1971，Allinger，N．L．and Eli el，W．L．Eds.に記載されている。別法として、既知配置の光学的に純粋な出発物質を用いる立体特異的合成により本発明化合物のエナンチオマーを得てもよい。Ｘ線結晶学的方法のごとき慣用的方法により化合物の絶対配置を決定してもよい。反応性基または原子の保護を、上記プロセスの適当な段階で行ってもよい。適当な保護基は、保護すべき特定の基または原子に関する分野において慣用されているものを包含する。適当な慣用的手順を用いて保護基を調製し、除去してもよい。例えば、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルシリルビス（トリフルオロメタンスルホネート）のごとき適当なシリル化剤で処理することにより、ジオールを包含するＯＨ基をシリル化誘導体として保護してもよい。ついで、所望によりアルミナの存在下においてフッ化水素で、好ましくはピリジン複合体となったフッ化水素での処理、あるいはメタノール中で塩化アセチルでの処理のごとき慣用的手順を用いてシリル基を除去してもよい。別法として、ベンジルオキシ基を用いてフェノール性の基を保護してもよく、塩化パラジウム（ＩＩ）または炭素上１０％パラジウムのごとき触媒を用いる触媒的加水素分解を用いてベンジルオキシ基を除去してもよい。慣用的な保護基を用いてアミノ基を保護してもよい。例えば、アミノ基をジ− ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで処理することによりカルバミン酸のｔｅｒｔ −ブチルエステルを生成させてもよい。例えば、塩化メチレン中、塩化水素を用いる酸性条件下でエステルを加水分解することによりアミノ基を再生させる。アミノ基をベンジル誘導体として保護してもよく、それは塩基性条件下において適当なアミンおよびハロゲン化ベンジルから調製される。例えば、炭素上パラジウム触媒を用いる触媒的加水素分解によりベンジル基を除去する。慣用的な基、例えばベンゼンスルホニル、メチルスルホニル、トシル、ホルミル、アセチル（これらすべてはアルカリ性試薬での処理により除去可能）、ベンジル（液体アンモニア中ナトリウムまたはトルエン中ＡｌＣｌ₃のいずれかで除去可能）、アリル（酸性条件下の塩化ロジウム（ＩＩＩ）での処理により除去可能）、ベンジルオキシカルボニル（触媒的水素添加またはアルカリ処理のいずれかにより除去可能）、トリフルオロアヤチル（アルカリまたは酸処理のいずれかにより除去可能）、ｔ−ブチルジメチルシリル（フッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により除去可能）、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭ）（エチレンジアミン存在下のフッ化テトラブチルアンモニウムでの処理により除去可能）、メトキシメチル（ＭＯＭ）またはメトキシエチル（ＭＥＭ）基（温和な酸処理により除去可能）を用いてインドールＮＨ基等を保護してもよい。カルボキシル基をアルキルエステルとして保護してもよい。慣用的手順を用いてこのエステルを調製し、除去してもよい。カルボメトキシをカルボキシルに変換するための１の慣用的方法は水性の水酸化リチウムを用いることである。脱離基または原子は、反応条件下で出発物質から開裂される基または原子であり、よって、特異的部位における反応を促進する。特記しないかぎり、かかる基の適当な例はハロゲン原子、ンシルオキシ、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルオキシおよびトシルオキシ基である。本明細書で述べる化合物の塩、エステル、アミドおよび溶媒和物を、必要に応じて、当該分野において慣用的な方法により製造してもよい。例えば、式（Ｉ）の化合物を適当な酸で処理することにより酸付加塩を製造してもよい。慣用的なエステル化手順によりカルボン酸のエステルを製造してもよい。例えば、一般的には酸性条件下において必要なカルボン酸を適当なアルカノールで処理することによりアルキルエステルを製造してもよい。慣用的なアミド化手順を用いてアミドを製造してもよい。例えば、対応カルボン酸を式ＨＮＲ_sＲ_tで示されるアミンで処理することにより式ＣＯＮＲ_sＲ_tで示されるアミドを製造してもよい（式中、Ｒ_sおよびＲ_tは上記定義に同じ）。別法として、酸のメチルエステルのごときＣ_1-6アルキルエステルを上で定義した式ＨＮＲ_sＲ_tのアミンで処理して所望アミドを得てもよい。上記のごとく、本発明化合物は有用な治療特性を有するものとして示される。それゆえ、本発明は、哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に関連した疾病の治療および／または予防方法を提供し、該方法は、有効かつ無毒な量の哺乳動物破骨細胞の選択的阻害剤の投与を含む。哺乳動物破骨細胞の適当な選択的阻害剤は、哺乳動物破骨細胞の波打ち縁（ru ffled border）上に存在する液胞ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤である。哺乳動物の液胞ＡＴＰａｓｅの１の特別な選択的阻害剤は式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物である。よって、さらに本発明は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物における骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療方法を提供し、該方法は、有効かつ無毒な量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を、治療を要するヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを含む。さらなる態様において、本発明は、活性治療物質として使用される、哺乳動物の、特にヒトの破骨細胞の阻害剤、例えば（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。好ましい哺乳動物はヒトである。好ましくは、哺乳動物破骨細胞はヒト破骨細胞である。詳細には、本発明は、骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療および／または予防に用いる、（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物を提供する。閉経時およびその前後ならびに閉経後の状態に関連した骨粗鬆症が特に興味深い。パジェット病、骨新生に関連した高カルシウム血症ならびに病因学に従って以下のように分類されるすべてのタイプの骨粗鬆症的疾病の治療および予防も包含される：一次骨粗鬆症退縮性Ｉ型または閉経後ＩＩ型または老人性若年性若い成人における特発性二次骨粗鬆症内分泌異常甲状腺機能亢進性機能低下卵巣非形成またはTurner症候群副腎皮質機能亢進またはCushing症候群上皮小体機能亢進骨髄異常多発性ミエローマおよび関連疾患全身性肥満細胞症散在性癌腫 Gaucher病結合組織異常骨形成不全ホモシスチン尿症 Ehlers-Danlos症候群 Marfan症候群 Menke症候群雑多な症例非可動化または無重量感 Sudeck萎縮慢性閉塞性肺疾患慢性アルコール依存症慢性のヘパリン投与慢性の抗痙彎剤摂取さらに本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌および白血病に関連した腫瘍、ウイルス性の症状（例えば、セムリキ森脳炎ウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスを包含）、潰瘍（ヘリコバクター・ピロリにより誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍）の治療、自己免疫疾患および移植における免疫抑制剤としての使用、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化性の疾病の治療および／または予防のための抗高脂血症剤しての使用を包含し、エイズおよびアルツハイマー病の治療にも有用である。これらの化合物は血管形成性の疾病、すなわちリューマチ性関節炎、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固形腫瘍のごとき種々のタイプの病理学的状態において観察される新たな血管の形成の抑制においても有用であると考えられる。（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および／またはその医薬上許容される溶媒和物のごときヒト破骨細胞の薬理学的活性の選択的阻害剤を、それ自体、あるいは好ましくは医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与してもよい。したがって、本発明は、ヒト破骨細胞の薬理学的活性、詳細には骨量の異常な損失に関連したヒト破骨細胞の骨吸収活性の選択的阻害剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物も提供する。ヒト破骨細胞の特別な阻害剤は、（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物のごときヒト破骨細胞の液胞ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤である。活性化合物またはその医薬上許容される塩および／またはその医薬上許容される溶媒和物を、通常には、１回分の剤形として投与する。上記疾病を治療するための有効量は、活性化合物の有効性、選択された医薬上許容される塩または医薬上許容される溶媒和物の個々の性質、治療すべき疾病の性質および重篤性ならびに哺乳動物の体重のごとき因子に左右される。しかしながら、通常には１回分は０.０１ないし５０ｍｇ、例えば１ないし２５ｍｇの本発明化合物を含有するであろう。通常には１回分を１日に１回またはそれ以上の回数、例えば１日に１、２、３、４、５または６回、より通常には１日に１ないし３回または２ないし４回投与して、通常には１日の全用量が体重７０ｋｇの成人について０.０１ないし２５０ｍｇ、より通常には１ないし１００ｍｇ、例えば５ないし７０ｍｇ、すなわち約０.０００１ないし３.５ｍｇ／ｋｇ／日、より通常には０.０１ないし１.５ｍｇ／ｋｇ／日、例えば０.０５ないし０.７ｍｇ／ｋｇ／日となるようにする。上記用量範囲において、本発明化合物について毒物学的効果は確認されない。また本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌および白血病に関連した腫瘍、ウイルス性の症状（例えば、セムリキ森脳炎ウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスを包含）、潰瘍（ヘリコバクター・ピロリにより誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍）、自己免疫疾患および移植の治療、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化性の疾病、エイズおよびアルツハイマー病、血管形成性の疾病、例えばューマチ性関節炎、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固形腫瘍の治療および／または予防のための方法を提供し、該方法は、有効かつ無毒の量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される溶媒和物を治療および／または予防を必要とするヒトまたは非ヒト哺乳動物に投与することを含む。かかる治療において、活性化合物を適当な経路により、例えば経川非経口または局所経路により投与してもよい。かかる使用のために、通常には化合物は、ヒトまたは獣医学的に許容される担体、希釈剤および／または賦形剤を伴った医薬組成物の形態で使用されるであろうが、もちろん、組成物の適当な形態は投与様式に依存する。組成物は混合により製造され、適当には経口、非経口または局所投与に適合させられ、そのようなものとして錠剤、カプセル、経口液体調合物、粉末、顆粒、甘味入り錠剤、香錠、復元可能粉末、注射可能および輸液可能溶液もしくは懸濁液、坐薬ならびに経皮デバイスの形態であってもよい。経口的に投与可能な組成物が好ましく、詳細には、有形の経口組成物が好ましい。なぜなら、それらは一般的使用につき、より便利だからである。通常には、経口投与用錠剤およびカプセルは１回分の剤形として提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、成形剤、滑沢剤、崩壊剤、着色料、香料、および湿潤剤のごとき慣用的賦形剤を含有する。当該分野でよく知られた方法に従って錠剤をコーティングしてもよい。使用に適する充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の物質を包含する。適当な崩壊剤は澱粉、ポリビニルピロリドンおよび澱粉グリコール酸ナトリウムのごとき澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。これらの固体経口組成物を、混合、充填、成形等の慣用的方法により製造してもよい。繰り返し混合操作を用い、大量の充填剤を用いて活性物質を組成物全体に分配させてもよい。もちろん、かかる操作は当該分野において慣用的である。経口液体調合物は、例えば水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当な担体で復元される乾燥製品として提供してもよい。かかる液体調合物は、懸濁化剤（例えばソルビトール、糖蜜、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルまたは水素添加食用油）、乳化剤（例えば、レシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアガム）、非水性担体（食用油を包含、例えば、アーモンド油、分別ヤシ油、グリセリンのエステルのごとき油性エステル、プロピレングリコール、エチルアルコール）、保存料（たと、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピル、ソルビン酸）、そして必要ならば慣用的な香料または着色料を含有していてもよい。非経口投与には、本発明化合物および滅菌担体を含有する液体の１回分の剤形を調製する。担体および濃度にもよるが、化合物を懸濁または溶解することができる。通常には、化合物を担体に溶解し、フィルター滅菌し、ついで、適当なバイアルまたはアンプルに充填して密封することにより非経口溶液を調製する。有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝化剤のごときアジュバントも担体に溶解する。安定性を向上させるために、組成物をバイアルに充填した後、凍結し、減圧下で水分を除去することができる。化合物を担体に溶解せずに懸濁し、滅菌担体に懸濁する前にエチレンオキサイドにさらすことにより滅菌すること以外は同様にして非経口懸濁液を調製する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含有させて活性化合物の均一な分配を容易にする。局所投与には、組成物は、活性化合物の全身的デリバリーのための経皮軟膏またはパッチの形態であってもよく、慣用的方法で、例えばDermatological Formu lations-B．W．Barry（Drugs and the Pharmaceutical Sciences-Dekker）またはHarrys Cosmeticology(Leonard Hill Books)のごとき標準的な教科書に記載されたような方法で調製してもよい。また本発明は、哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に関連した疾病の治療および／または予防、例えば骨粗鬆症および関連オステオペニー疾患の治療および／または予防のための、骨量の異常な損失に関連したヒト破骨細胞の生物学的活性、詳細には、ヒト破骨細胞の骨吸収活性の選択的阻害剤、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、またはその医薬上許容される溶媒和物の使用を提供する。また本発明は、腫瘍、特に腎臓癌、メラノーマ、結腸癌、肺癌および白血病に関連した腫瘍、ウイルス性の症状（例えば、セムリキ森脳炎ウイルス、水胞性口内炎ウイルス、ニューカッスル病ウイルス、インフルエンザＡおよびＢウイルス、ＨＩＶウイルスを包含）、潰瘍（ヘリコバクター・ピロリにより誘発される慢性胃炎および消化性潰瘍）、自己免疫疾患および移植の治療、高コレステロール血症およびアテローム性動脈硬化性の疾病、エイズおよびアルツハイマー病、血管形成性の疾病、例えばューマチ性関節炎、糖尿病性レチノパシー、乾癬および固形腫瘍の治療および／または予防のための、骨量の異常な損失に関連したヒト破骨細胞の生物学的活性、詳細には、ヒト破骨細胞の骨吸収活性の選択的阻害剤の使用を提供する。１の好ましい態様において、本発明は、ヒトを含む哺乳動物の破骨細胞の生物学的活性の選択的阻害剤の組成物、治療方法および医薬的使用を含むが、ＷＯ９６／２１６４４の式（Ｉ）で示される化合物の組成物、治療方法および医薬的使用は除く。本発明に従って投与した場合、許容されない毒物学的効果は本発明化合物については考えられない。通常の慣習に従って、医学的処置における使用に関する手書きまたは印刷された説明書を組成物に添付する。以下の説明、実施例および薬理学的方法は本発明を説明するが、それを限定するものではない。調製例１アルファ−オキソ−３−（２−ニトロ−４,５−ジクロロフェニル）プロパン酸エチル無水ジエチルエーテル（５００ｍｌ）中のカリウム（４９.２ｇ,１.２６ｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＥｔＯＨ（３１９ｍｌ）および無水ジエチルエーテル（２６０ｍｌ）の溶液を、窒素雰囲気下において４時間かけて滴下した。得られた溶液を無水ジエチルエーテル（１２００ｍｌ）で希釈し、ついで、シュウ酸ジエチル（１７１ｍｌ,１.２６ｍｏｌ）を約３０分かけて滴下した。得られた黄色混合物に、無水ジエチルエーテル（４５０ｍｌ）中の２−ニトロ−４,５−ジクロロトルエン（２６０ｇ,１.２６ｍｏｌ）（Cohen and Dakin，J．Chem．Soc.，79， 1133に記載のごとく調製）の溶液を、室温において１時間かけて滴下した。さらに３時間撹拌を継続し、暗褐色混合物を室温で２日間静置した。吸引によりカリウム塩を集め、乾燥させて暗褐色粉末を得た。これを水（４００ｍｌ）および酢酸エチル（４００ｍｌ）の混合物に懸濁し、ついで、１０％ＨＣｌで酸性にした。有機相をブライン、ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液、ついで再びブラインで洗浄し、ついで、ＭｇＳＯ₄で乾燥させた。蒸発を行い、２３９ｇの標記化合物（７８１ｍｍｏｌ、収率６２.０％）をうす褐色固体として得て、そのまま次の工程に使用した。融点＝９２〜９４℃。調製例２１,６−ジクロロインドール−２−カルボン酸エチルＥｔＯＨ／ＡｃＯＨ１／１（２.５１）中のアルファ−オキソ−３−（２−ニトロ−４,５−ジクロロフェニル）プロパン酸エチル（２００ｇ,６５３ｍｍｏｌ）および鉄粉（３２０ｇ,５.７５ｍｏｌ）の混合物を２時間還流させた。冷却後、得られた混合物を減圧蒸発させ、固体残渣をＴＨＦ（４１）に溶解した。固体残渣をFluosilで濾過し、ついで、さらにＴＨＦ（２１）で洗浄した。集めた有機相を濃縮して暗色残渣（２０３ｇ）を得た。これをＡｃＯＥｔ／ＣＨ₂Ｃｌ₂で処理し、残った固体を濾別した。蒸発を行い、１２０ｇの標記化合物（４６５ｍｍｏｌ、収率７１.２％）を得て、そのまま次の工程に使用した。融点＝２１５〜２１８℃。調製例３５,６−ジクロロインドール−２−メタノールアルゴン雰囲気下で氷冷され撹拌されている無水ＴＨＦ中１ＭのＬｉＡｌＨ₄ 溶液（８００ｍｌ，８００ｍｍｏｌ）に、無水TＨＦ（１１）に溶解された５,６ −ジクロロインドール−２−カルボン酸エチル(１１８ｇ,４５７ｍｍｏｌ)を、温度を５℃未満に保ちながら滴下した。０℃で撹拌を１時間Ｋ軸し、ついで、水（３５ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（３５ｍｌ）、ついで水（７０ｍｌ）で不活性化させた。混合物をセライト（celite）のパッドで濾過し、ＴＨＦ（２ｘ５００ｍｌ）で洗浄した。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮して残渣（８０ｇ）を得て、ＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘプタン１／２を用いるクロマトグラフィーに供して５２.０ｇの純粋な標記化合物（２４１ｍｍｏｌ、収率５２．７％）を油状物質として得た。調製例４５,６−ジクロロインドール−２−カルボキシアルデヒドジエチルエーテル（１.３１）中の５,６−ジクロロインドール−２−メタノール（４３ｇ，１９９ｍｍｏｌ）の溶液を活性化ＭｎＯ₂（６４ｇ，７３０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１５時間撹拌した。さらにＭｎＯ₂（２０ｇ,２３０ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を５時間継続した。懸濁液をセライトのパッドで濾過し、ついで、ジエチルエーテル、ついで、温アセトンでパッドを洗浄した。集めた有機相を濃縮して３８.５ｇの標記化合物（１８０ｍｍｏｌ,収率９０.４％）を得て、そのまま次の工程に使用した。融点＝２０７〜２０８℃。調製例５方法Ａ）（Ｅ）−３−（５,６−ジクロロインドール−２−イル）−２−プロペン酸エチルアルゴン雰囲気下で５,６−ジクロロインドール−２−カルボキシアルデヒド（３５ｇ,１６４ｍｍｏｌ）をトルエン（１.５１）に溶解し、ついで、（エトキシカルボニルメチレン）トリフェニルホスホラン（６０ｇ，１７６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３時間還流させた。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をＡｃＯＥｔ／ｎ −ヘプタン１／４を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して２８.０ｇの純粋な標記化合物を得た（収率６０．１％）。融点＝１８８〜１９０℃。方法Ｂ）（Ｅ）−３−（５,６−ジクロロインドール−２−イル）−２−プロペン酸エチルＴＨＦ（１５０ｍｌ）中のトリフェニルホスホノ酢酸（３２.９ｇ,１４７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（５.９５ｇ,１４８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で温度を０〜５℃に保ちながら３０分かけて少しずつ添加した。室温に達した後、ＴＨＦ（２００ｍｌ）中に溶解した５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシアルデヒド（２９ｇ,１３５.５ｍｍｏｌ）を、内部温度を約２０℃に保ちながら滴下した（約１時間かけて）。溶液を減圧蒸発させ、残渣をＨ₂Ｏ（２００ｍｌ）およびＥｔＯＡｃ（５００ｍｌ）で処理した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥させ、蒸発乾固させて残渣を得て、これをヘキサンで粉砕し、濾過し、減圧乾燥して３４.５ｇの標記化合物を得た(収率＝８９.６％)。融点１８８〜１９０℃。調製例６ (Ｅ)−３−(５,６−ジクロロインドール−２−イル)−２−プロペン−１−オールアルゴン雰囲気下、−２０℃で撹拌されている乾ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の( Ｅ)−３−（５,６−ジクロロインドール−２−イル）−２−プロペン酸エチル（２８ｇ,９８.５ｍｍｏｌ）の溶液に、温度を−２０℃未満に保ちながらＤＩＢＡＬ（ヘキサン中１Ｍ溶液、２００ｍｍｏｌ）を滴下した。撹拌を１時間継続し、ついで、反応を水（７０ｍｌ）で不活性化させた。室温まで暖めた後、ジエチルエーテル（３５０ｍｌ）を添加し、懸濁液をセライトのパッドで濾過した。パッドをジエチルエーテル（３ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、集めた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、蒸発させて２３.８５ｇの標記化合物（９８.５ｍｍｏｌ、収率１００％）を得て、そのまま次の工程に使用した。調製例７（Ｅ）−３−（５,６−ジクロロインドール−２−イル）−２−プロペンアルデヒドジエチルエーテル（８００ｍｌ）中の（Ｅ）−３−（５,６−ジクロロインドール−２−イル）−２−プロペン−１−オール（２３.８ｇ,９８.３ｍｍｏｌ）の溶液に、活性化ＭｎＯ₂（７１ｇ,８.７６ｍｏｌ）およびＮａＣｌ（６０ｇ）を添加し、得られた懸濁液を室温で１日撹拌した。ついで、セライトのパッドで濾過し、ＡｃＯＥｔで繰り返し洗浄し、有機相を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、蒸発を行って２１.０ｇの標記化合物（８７.５ｍｍｏｌ、収率８９.０％）を得て、そのまま次の工程に使用した。調製例８（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロインドール−２−イル）−２−メトキシ −２,４−ペンタジエン酸メチル（Ｅ）−３−（５,６−ジクロロインドール−２−イル）−２−プロペンアルデヒド（１５ｇ,６２.５ｍｍｏｌ）、臭化２−メトキシ−２−（トリフェニルホスホニウム）酢酸メチル（３１ｇ,６９.６ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１０.５ｍｌ,７０.１ｍｍｏｌ）の溶液を４時間還流させた。溶媒を蒸発させ、粗生成物をＡｃＯＥｔ／ｎ−ヘプテン１／４を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供し、ジイソプロピルエーテルで粉砕後、１４.５ｇの純粋な標記化合物（４４.５ｍｍｏｌ、収率７１.１％）を得た。融点２０３〜２０４℃。調製例９（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５，６−ジクロロインドール−２−イル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸ＥｔＯＨ／水１／１（４６０ｍｌ）中の（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロインドール−２−イル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸メチル（１０ｇ,３０.７ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３.６ｇ,６４.２ｍｍｏｌ）の懸濁液を３時間還流させた。室温まで冷却後、懸濁液を水（１.５１）に注ぎ、２ＮＨＣｌで酸性にし、ＡｃＯＥｔ（２ｘ１ｌ）で抽出した。有機相を水洗し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、ついで、濃縮し、残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂で粉砕した。濾過し、５０ ℃のオーブンで乾燥させ、９.５ｇの純粋な標記化合物（３０.４ｍｍoｌ、収率９９.１％）を得た。融点＝２４９〜２５０℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１１.８１（ｂｓ,１Ｈ）；７.７７（ｓ,１Ｈ）；７.５３（ｓ,１Ｈ）；７.２０（ｄｄ,１Ｈ）；６.９５（ｄ,１Ｈ）；６.８４（ｄ,１Ｈ）；６.６１（ｓ,１Ｈ）；３.７４（ｓ,３Ｈ）。調製例１０１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリドンヨウ化水素塩イソプロピルアルコール（２５ｍｌ）中の２,２,６,６−テトラメチル−４− ピペリドン一水和物（４０ｇ,２３.１ｍｍｏｌ）およびヨウ化メチル（９８.３１ｇ,６９.３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体残渣を乾燥させ、ＭｅＯＨから再結晶させた。濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した後、固体を乾燥させ、純粋な標記化合物（３１.６ｇ,１０.６ｍｍｏｌ、収率４６.０％）をうす褐色結晶として得た。調製例１１１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリドンオキシム水（６ｍｌ）中の１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリドンヨウ化水素塩（３ｇ,１０.１ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（９８０ｍｇ,１４ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で１５分撹拌した。固体ＮａＯＨを添加して塩基性ｐＨとしたところ、懸濁液が粘性となった。水（３ｍｌ）を添加し、室温での撹拌を一晩継続した。懸濁液を濾過し、固体を水（数ｍｌ）で洗浄し、乾燥させた。ついで、固体をＥｔ₂Ｏに溶解し、溶液を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、濃縮し、乾燥後に純粋な標記化合物を白色結晶として得た(１.５５ｇ,８.４１ｍｍｏｌ、収率８３.３％)。調製例１２４−アミノ−１,２,２,６,６−ペンタメチル−４−ピペリジンＬｉＡｌＨ₄（９２５ｍｇ,２４.４ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、０℃で撹拌しながら、無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）に添加し、ついで、１,２,２,６,６− ペンタメチル−４−ピペリドンオキシム（１.５０ｇ,８.１４ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を２時間還流させ、ついで、室温まで冷却し、一晩撹拌した。０℃ まで冷却後、水（０.９ｍｌ）、１５％ＮａＯＨ水溶液（０.９ｍｌ）、ついで水（２.８ｍｌ）を注意深く滴下した。懸濁液を室温で１５分撹拌し、ついで、ＭｇＳＯ₄を添加し、撹拌を３０分継続した。濾過後、液体を濃縮し、油性残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ／ａｑ.ＮＨ３９５／５／１）に供して純粋な標記化合物を黄色油状物質として得た（７５０ｍｇ,４. ４０ｍｍｏｌ）収率５４.１％）。調製例１３（２Ｚ,４Ｅ）−５−（インドール−２−イル）−２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸調製例５〜９に記載の一連の反応を用いて２−インドールカルボアルデヒド（ Heterocycles，1984，22，1211）から調製した。融点＝１８９〜１９０℃。調製例１４５−トリフルオロメチル−２−インドールカルボン酸エチルトリフルオロメチルフェニルヒドラジン（５ｇ,２８.４ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）中のピルビン酸エチル（３.３ｍｌ,３０ｍｍｏｌ）で処理し、濾過後、５.４ｇの対応フェニルヒドラゾンを白色粉末として得た。融点１３４〜１３７℃。この化合物（５.４ｇ,１９.７ｍｍｏｌ）をトルエン（１５０ｍｌ）中、無水ｐ−トルエンスルホン酸（６ｇ,３４.８ｍｍｏｌ）の存在下で３時間還流させ、０.９ｇ(１８％)の標記化合物を黄色粉末として得た。融点１５３〜１５４ ℃。調製例１５（２Ｚ，４Ｅ）−５−（５−トリフルオロメチルインドール−２−イル）−２− メトキシ−２,４−ペンタジエン酸調製例３〜９に記載の一連の反応を用いて５−トリフルオロメチル−２−インドールカルボン酸エチルから調製した。融点＝１９１〜１９３℃。調製例１６５−ブロモ−２−インドールカルボン酸エチル調製例１４に記載の手順を用いて５−ブロモフェニルヒドラジンおよびピルビン酸エチルから調製した。融点＝１６０〜１６４℃。調製例１７（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５−ブロモインドール−２−イル）−２−メトキシ−２, ４−ペンタジエン酸調製例３〜９に記載の一連の反応を用いて５−ブロモ−２−インドールカルボン酸エチルから調製した。融点＝２０８〜２１０℃。調製例１８２,６−ジメチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン二塩酸塩２５ｍｌのエタノール中の１.７ｇ（１５ｍｍｏｌ）の２,６−ジメチルピペラジンおよび１.１４ｇ（１０ｍｍｏｌ）の２−クロロピリミジンの溶液を１６時間還流させた。反応混合物を減圧濃縮し、２５ｍｌの水に溶解し、５０ｍｌの塩化メチレンで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリルに溶解し、エタノール中無水ＨＣｌ溶液で処理した。塩を濾過し、減圧乾燥して１.７０ｇの標記化合物を得た。調製例１９３−［２,６−ジメチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミド２５ｍｌのアセトニトリル中の１.１ｇ（４.１ｍｍｏｌ）の２,６−ジメチル −４−（２−ピリミジニル）ピペラジン二塩酸塩、０.４５ｇ（４.１ｍｍｏｌ）の３−クロロプロピオンアミド、Clarcel^R上の３ｇの３０％ＫＦの混合物を密閉容器中１５０℃で７２時間加熱した。室温まで冷却後、混合物を濾過助剤上で濾過し、減圧濃縮した。残渣を水に溶解し、１ＮＮａＯＨ水溶液でアルカリ性にし、２５ｍｌの塩化メチレンで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧濃縮した。ついで、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ＡｃＯＥｔ,ＥｔＯＨ,ＮＨ₄ＯＨ：４５,５,１）により精製して０.２ｇの標記化合物を得た。融点＝１２５℃。調製例２０３−［２,６−ジメチル−４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミン５０ｍｇ（１.５４ｍｍｏｌ）のＬｉＡｌＨ₄を、５ｍｌのジエチルエーテルおよび５ｍｌのＴＨＦ中の０.２ｇ（０.７７ｍｍｏｌ）の３−［２,６−ジメチル −４−（２−ピリミジニル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミドに添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、さらに１時間還流させ、ついで、５０μｌの水、５０μｌの１５％ＮａＯＨ水溶液、そして３ｘ５０μｌの水を順次添加することにより反応を不活性化させた。混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過し、ＭｇＳＯ₄で乾燥させ、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ₂Ｃｌ₂,ＥｔＯＨ,ＮＨ₄ＯＨ：４５,５,１）により精製して０.０３７ｇの標記化合物を得た。調製例２１３−［４−（２,６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピルアミンＭｅＯＨ（１０ｍｌ）中の４−（２,６−ジメチルフェニル）ピペラジン（１ｇ,５.２３ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、０.３０５ｇ（５.７３ｍｍｏｌ）のアクリロニトリルを添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、ついで減圧蒸発させ、１ｇの粗３−［４−（２,６−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］プロピオニトリルをロウ状固体として得た。この化合物をＭｅＯＨ（６０ｍｌ）に溶解し、２ｍｌの３７％ＨＣｌを添加し、４０ｐｓｉの圧力下で０.２ｇの１０％Ｐｄ／Ｃを用いて水素添加した。反応物を濾過し、蒸発乾固させ、１ｇの標記化合物を塩酸塩として得て、これをさらに精製せずに次の反応に使用した。実施例１（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２− メトキシ−Ｎ−（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２, ４−ペンタジエンアミドＤＭＦ（２ｍｌ）中の（２Ｚ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）２−メトキシ−２,４−ペンタジエン酸（７３６ｍｇ,３.６５ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン（６２０ｍｇ,３.６５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール水和物（４７４.５ｍｇ,３.６５ｍｍｏｌ）および１−（３−ジメチルアミノプロピル） −３−エチルカルボジイミド塩酸塩（６９３.５ｍｇ,３.６５ｍｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。溶液をブライン（２０ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで繰り返し抽出した。有機相を５％ＣａＣＯ₃水溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、減圧蒸発させた。残渣を、酢酸エチル：メタノール：アンモニア水（３２％）９０：１０：２を溶離液混合物として用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供した。フラクションを集めて純粋な標記化合物を黄色結晶として得た（０. ８ｇ、収率７３％）。融点＝２１２℃。¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＤＭＳＯ−ｄ₆）：１.０２（ｓ,６Ｈ）；１.０８（ｓ,６Ｈ）；１.４４（ｔ,２Ｈ）；１.６２（ｍ,２Ｈ）；２.１８（ｓ,３Ｈ）；３.７０（ｓ,３Ｈ）；４.０７（ｍ,１Ｈ）；６.６（ｍ,２Ｈ）；６.８４（ｄ,１Ｈ）；７.１４（ｄｄ,ＩＨ）；７.５１（ｓ,１Ｈ）；７.７５（ｓ,１Ｈ）；７.９１（ｄ,１Ｈ）；１１.７４（ｓ,１Ｈ,Ｄ₂Ｏと交換）。他の２つの異性体がカラムクロマトグラフィーから単離された：（２Ｅ,４Ｅ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２− メトキシ−Ｎ−（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２, ４−ペンタジエンアミド¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＴＨＦ−ｄ₈）：１０.７６（ｓｂｒ,１Ｈ)；８. １９（ｄｄ,１Ｈ）；７.５４（ｓ,１Ｈ）；7.４０（ｓ,１Ｈ）；６.９３（ｄｂｒ,１Ｈ）；６.５１（ｄ,１Ｈ）；６.３２（ｄ,１Ｈ）；５.９２（ｄ,１Ｈ）；４.２５〜４.１２（ｍ,１Ｈ）；３.７０（ｓ,３Ｈ）；２.２５（ｓ,３Ｈ）；１.７２（ｍ,２Ｈ）；１.３２（ｄｄ,２Ｈ）；１.１０（ｓ,１２Ｈ）。（２Ｚ,４Ｚ）−５−（５,６−ジクロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−２− メトキシ−Ｎ−（１,２,２,６,６−ペンタメチルピペリジン−４−イル）−２, ４−ペンタジエンアミド¹ Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ,ＴＨＦ−ｄ₈）：１０.４８（ｓｂｒ,１Ｈ）；７. ５８（ｓ,１Ｈ）；７.４４（ｓ,１Ｈ）；７.２２（ｄ,１Ｈ）；６.９９（ｄｂｒ,１Ｈ）；６.６１（ｓｂｒ,１Ｈ）；６.５９（ｄｄ,１Ｈ）；６.４２（ｄ, １Ｈ）；４.２５〜４.１２（ｍ,１Ｈ）；３.７５（ｓ,３Ｈ）；２.２８（ｓ,３Ｈ）；１.７２（ｍ,２Ｈ）；１.３３（ｄｄ,２Ｈ）；１.１１（ｓ,１２Ｈ）。上記調製例および実施例に用いた略号一覧 Florisil 登録商標 Celite dicaliteについての登録商標 DMF ジメチルホルムアミド EI 電子衝撃 AcOEt 酢酸エチル FAB POS 高速原子衝撃／陽イオン検出 MS 質量スペクトル THF テトラヒドロフラン TSP サーモスプレー生物学的アッセイ背景骨に結合すると、電子発生性のＨ⁺−アデノシン三リン酸ａｓｅ（ＡＴＰａｓｅ）が破骨細胞−骨界面に分極する。ポンプは大量のプロトンを骨吸収微小環境中に輸送して、骨の鉱物質の代謝を起こさせ、骨のマトリックスを分解するコラゲナーゼに必要な酸性ｐＨを作り出す。破骨細胞のプロトンポンプの液胞での性質は、はじめはBlair［H．C．Blair e t al.，Science，245，855(1989)］により認識され、ついで、Bekker［P．J．Be kker et al.，J．Bone Min．Res.，5，569(1990)］およびVaananen[K．K．Vaana nen et al.，J．Cel l．Biol.，111，1305(1990)］により確認された。証拠は、鳥類の破骨細胞由来のしわのある膜フラグメントの調製に基づく（カルシウム飢餓の卵を生んでいるニワトリの延髄から得た）。得られた膜小胞はＡＴＰに応答して酸性化し、それは酸性コンパートメント中に蓄積する弱塩基であるアクリジンオレンジの蛍光消失を測定することにより容易に評価される。生化学的パターンは、破骨細胞のプロトンポンプが液胞様ＡＴＰａｓｅに属することを示した。なぜなら、スルフヒドリル試薬であるＮ−エチルマレイミド（ＮＥＭ）および液胞Ｈ⁺−ＡＴＰａｓｅの選択的阻害剤であるバフィロマイシンＡ₁によってプロトン輸送が阻害されたからである［J．E．Bowmanetal.，Proc． Natl．Acad．Sci．USA，85，7972(1988)］。その一方で、該プロトン輸送は、Ｎａ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオウアバイン、ｐ−ＡＴＰａｓｅの阻害剤えだるオルトバナジン酸ナトリウム、あるいはともに胃のＨ⁺／Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅの阻害剤であるオメプラゾールもしくはＳＣＨ２８０８０によっては阻害されなかった［J．P．Mattson et al.，Acta Physiol．Scand.，146，253(1992)］。バフィロマイシンＡ１のごとき液胞ＡＴＰａｓｅの特異的阻害剤は破骨細胞培養において骨吸収を阻害しうることが知られている[K．Sundquist et al.，Bioc hem．Biopys．Res．Commun．168，309-313(1990)］。膜小胞におけるプロトン輸送およびｖ−ＡＴＰａｓｅ活性の阻害カルシウム飢餓状態にある、卵を生んでいるニワトリからの粗膜ミクロソームの調製少なくとも１５日間カルシウム飢餓状態にある、卵を生んでいるニワトリの脛骨および大腿骨から得た延髄から小胞を調製した。簡単に説明すると、骨フラグメントを２４番の小刀で削ぎ、４０ｍｌの単離媒体（０.２Ｍ蔗糖、５０ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭＨｅｐｅｓ、１ｍＭＥＧＴＡ、２ｍＭジチオスレイトール，ｐＨ７.４）に懸濁し、１００ミクロンの孔サイズのナイロンメッシュで濾過した。全工程を４℃で行った。ポッター中の４０ｍｌの単離媒体中でホモジナイズ後、最初の遠心分離（６５００ｘｇ_max、２０分）を行ってミトコンドリアおよびリソソームを除去した。上清を１０００００ｘｇ_maxで１時間遠心分離し、ペレットを１ｍｌの単離媒体中に集め、２００μｌの部分試料に分割し、即座に液体窒素中で凍結し、−８０℃で保存した。Bradford法［M．Bradford，Anal．Bioch em.，72，248(1976)］に準じたBioradの比色キットを用いて蛋白含量を測定した。プロトン輸送のアッセイには5〜１０μｌの膜を用いた。破骨細胞膜の精製上で調製した１ｍｌの粗ミクロソーム小胞を、単離媒体中１５重量％、３０重量％および４５重量％の蔗糖各３.５ｍｌからなる蔗糖ステップグラジエントに適用し、２８００００ｇ_maxで２時間遠心分離した（SW 41 Tiローター）。遠心分離後、３０−４５％蔗糖界面を集め、単離媒体中に約２０倍に希釈し、１０００００ｇ_maxで１時間遠心分離してペレット化させた（AW28ローター）。ついで、ペレットを１ｍｌの単離媒体に再懸濁し、部分試料に分け、液体Ｎ₂中で凍結し、使用するまで−８０℃で保存した。ヒト腎臓膜ウシ腎臓に関する文献（S．Gluck，J．Biol．Chem.，265，21957(1990)）に報告された方法に準じてヒト腎臓膜をヒト腎臓の皮質から得て、切除後即座に凍結した。プロトン輸送０.２Ｍスクロース、５０ｍＭＫＣｌ、１０ｍＭＨｅｐｅｓｐＨ７.４、１ｍＭＡＴＰ・Ｎａ₂、１ｍＭＣＤＴＡ、５μＭバリノマイシンおよび４μＭアクリジンオレンジを含有する１ｍｌのバッファーに５〜２０μｌの膜小胞を添加した後のアクリジンオレンジ蛍光消失初速度を測定することにより膜におけるプロトン輸送を半定量的に評価した。５ｍＭＭｇＳＯ₄を添加することにより反応を開始させた。結果を２つの対照の平均に対するパーセントとして表した。バフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅ活性の阻害９６ウェル中バフィロマイシンＡ１の存在下または不存在下において３７℃での３０分インキュベーションしている間の無機リン酸の遊離を測定することにより、精製膜小胞において評価した。反応媒体は１ｍＭＡＴＰ、１０ｍＭＨＥＰＥＳ−ＴｒｉｓｐＨ８、５０ｍＭＫＣｌ、５μＭバリノマイシン、５μＭニゲリシン、１ｍＭＣＤＴＡ−Ｔｒｉｓ、１００μＭモリブデン酸アンモニウム、０.２Ｍ蔗糖および膜（蛋白２０μｇ／ｍｌ）を含有していた。反応をＭｇＳＯ₄（８アームピペットで添加）の添加により開始させ、３０分後に４倍体積のマラカイトグリーン試薬(９６アームピペットで添加)（ChanのAnal．Biochem．1 57，375(1986)に準じて調製）を添加することにより停止させた。２分後に、マイクロプレートリダーを用いて６５０ｎｍにおける吸光度を測定した。結果をμ モル（Ｐｉ）ｘｍｇ蛋白^-1ｘ時^-1として表し、各実験につき３系の平均値±標準偏差を表示する。薬理学的データ：ニワトリ破骨細胞におけるバフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅの阻害本発明化合物は、１８ｎＭから１０００ｎＭの範囲でニワトリ破骨細胞におけるバフィロマイシン感受性ＡＴＰａｓｅを阻害しうる。詳細を下表に示す：実験番号ＩＣ₅₀（ｎＭ）ＡＴＰａｓｅアッセイ１２４５５２３５９２４６１４１６２３０６４６７６８１８７４４２７５３０骨吸収の阻害インビトロアッセイ１）剥離されたラット破骨細胞による骨吸収文献［T．J．Chambers et al.，Endocrinology，1985，116，234］に既に記載されているようにして評価することができる。簡単に説明すると、破骨細胞を新生ラットの長骨から機械的に剥離させてＨｅｐｅｓ緩衝化培地１９９（Flow，UK ）中に取った。懸濁液をピペットで撹拌し、ついで、大きなフラグメントを３０秒間沈殿させた。ついで、骨スライス（それぞれ１２ｍｍ²）を入れたマルチウェルディッシュの２つのウェルに細胞を入れた。３７℃で１５分後、骨スライスを取り、培地１９９中で洗浄し、９６ウェルプレートの個々のウェルに入れた。これらを、Ｈａｎｋｓ緩衝化ＭＥＭ中１０％ウシ胎児血清を含む全体積２ｍｌの培地（薬剤存在下または不存在下）中で２４時間インキュベーションした。共焦点レーザースキャンニング顕微鏡（ＣＬＳＭ）により破骨細胞数および骨吸収を定量化した。骨スライスを０.２Ｍカコジル酸バッファー中2％グルタルアルデヒドで固定し、各骨スライス上の破骨細胞を酒石酸耐性酸性ホスファターゼ染色した。大型で多核の赤く染まった細胞の数を計数した後、骨スライスを１０％次亜塩素酸ナトリウム中に５分間浸して細胞を除去し、蒸留水で洗浄し、金をスパッターコーティングした。ついで、各骨スライスの全表面をＣＬＳＭで調べた。破骨細胞による穴の数およびサイズ、平らな部分の面積および吸収された骨の体積を記録した。結果を、骨スライス１個あたりの平均穴数、破骨細胞１個あたりの平均穴数、破骨細胞１個あたりの平均面積または破骨細胞１個あたりの平均体積として表した。２）ヒト破骨細胞による骨吸収上記方法の改変法を用いて評価することができる。簡単に説明すると、Dynal 磁気ビーズに結合したPan Human HLA II抗体を用いるネガティブセレクションにより、ヒト破骨細胞をヒト巨細胞腫瘍から精製する。破骨細胞を、Ｈｅｐｅｓ緩衝化培地１９９（Flow，UK）中のウシ骨スライス上に撒く。３０分後、骨スライスを、Ｄ−ＭＥＭ中１０％ウシ胎児血清含有培地２ｍｌを入れた２４ウェルマルチプレート中に移す（ウェル１個あたり４スライス）。１時間後、担体（ＤＭＳＯ）またはＤＭＳＯ中の異なる濃度の試験化合物を添加し、インキュベーションを４７時間継続する。ついで、ラット破骨細胞アッセイについて説明したように骨スライスを処理し、分析する。３)プレ標識されたラット胎児長骨からのＰＴＨ刺激による⁴⁵Ｃａ²⁺放出の阻害このアッセイはRaisz（J．C1in．Invest．44:103-116，1965）により記載されたアッセイに基づく。懐胎１８日目のタイムーメイト（Time-mated）Sprague-Da wleyラットに２００ｍＣｉの⁴⁵Ｃａ²⁺を皮下注射した。翌日、胎児を無菌的に取り出し、撓骨および尺骨を隣接軟組織および軟骨末端から切り離し、ついで、１ｍｇ／ｍｌのＢＳＡを含有するＢＧＪ培地中３７℃で２４時間培養した。ついで、ＰＴＨ（１２ｎＭ）含有または不含で試験化合物（０.１〜５０μＭ）を含有する新鮮培地に移し、さらに４８時間インキュベーションした。培地を集め、骨を抽出し、シンチレーションカウンティングにより放出力ルシウムの平均％を決定した。結果を、ＰＴＨのみとともにインキュベーションした培養物から放出されたカルシウム量と比較して、阻害％として表した。インビボアッセイレチノイドにより誘導される高カルシウム血症の防止使用した方法はTrechselら（J．Clin．Invest．80:1679-1686，1987）により記載されたものである。簡単に説明すると、体重１６０〜２００ｇのオスのSpra gue-Dawleyラット（１群につき１０匹）を甲状腺上皮小体切除し、レチノイドＲｏ１３−６２９８（３０μｇ／日）を３日問皮下注射し、これにより血中カルシウムが４〜５ｍｇ／１００ｍｌだけ有意に増加したことがわかった。この効果を阻害するために、同時にラットに試験化合物（０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ）または担体を静脈投与または経口投与し、処置前および最後の投与から１日後に血中カルシウムを上記のごとく測定した。結果を、担体で処置した動物に対する阻害％として表した。卵巣除去および非可動化により誘導された骨粗鬆症における骨損失の防止 Haya shiら（Bone 10:25-28，1989）により記載された方法に準じて１０匹のSprague- Dawleyラット（体重２００ｇ）からなる７つの群を卵巣除去し、かつ右後ろ足の坐骨神経を除去し、１つの群には疑似手術を行った。術後６〜１２週間で小柱骨の損失量が定常状態に達したことが示された。６週間の期間中、手術した動物に試験化合物（０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ p.o．u.i.d.）または担体を与えた。この処置期間後、動物を殺し、後ろ足の脛骨および大腿骨を取った。脛骨の湿および乾重量を測定し、密度（水の排除）および灰分（全重量、カルシウムおよびリン含量）も測定した。大腿骨を１０％ホルマリンで固定し、５％ギ酸で鉱物質除去し、冠状中央骨幹および遠位骨幹端の長軸切片を切り取り、ヘマトキシリンおよびエオシンで染色した。半自動イメージアナライザー(Immagini & Computer， Milan，Italy）を用いて組織形態学的評価を行った。遠位の骨幹端において、二次多孔質上の小柱骨面積％(骨端成長板から１ｍｍのところから中央骨幹に向かって約４ｍｍのところまでの小柱骨であり、全面積は５ｍｍ²である）および小柱骨数（Parfitt et al.，J．Bone Min．Res．2:595，(1987)に準じた）をすべての動物において調べた。中央骨幹において、延髄、皮質（ＣＡ）および全（ＴＡ）断面積を測定し、ＣＩ＝ＣＡ／ＴＡなる式から皮質インデックス（ＣＩ）を決定した。卵巣除去成体ラットにおける骨損失の防止使用した方法はWronskyら［J．Bone Min．Res.，&，387(1991)］により記載された方法に基づくものである。術後に広く生じる骨損失を、長骨の骨鉱物質密度（ＢＭＤ）のデュアルエミッションＸ線吸収測定法（ＤＥＸＡ）の測定値および骨コラーゲン分解産物（例えば、クロスリンク残留物ピリジノリン（ＰＹＤ）、デオキシピリジノリン（ＤＰＤ）ならびにリジングリコシド、すなわちガラクトシル−ヒドロキシリジン（ＧＨＹＬ）およびグルコシル−ガラクトシル−ヒドロキシリジン（ＧＧＨＹＬ））の尿レベルによりモニターする。生後約９０日、体重２００〜２５０ｇの７〜１０匹のメスのSprague-Dawleyラットからなる群を用いた。ペントバルビタールナトリウム（３５ｍｇ／ｋｇ静脈注射）によりラットを麻酔し、開腹を行い、卵巣を両方とも除去する。傷を十分に消毒し、縫合する。１の群には疑似手術を行う。４週間の実験期間中、手術した動物に適当な担体中の試験化合物（０.１〜１００ｍｇ／ｋｇ p.o．u.i.d.）または担体のみを与える。ＰＹＤ、ＤＰＤ、ＧＨＹＬおよびＧＧＨＹＬ測定のための術後２４時間目の尿試料を集め、ついで、術後２、４、８、１１、１５、１８、２２および２５日目の尿試料を集める。尿の一部を凍結し、ＨＰＬＣ分析を行うまで−２０℃で保存する。実験期間の前後において、軽く麻酔した動物を用いて左の遠位大腿骨および近位脛骨の骨幹端鉱物質密度を評価インビボでする。下式を用いて、担体で処置した動物に対する骨損失の防止％として結果を表す：式中、ＢＭＤは実験期間終了時の骨鉱物質密度を示し、卵巣除去前のベースラインに対するパーセントとして表される。実施例１の化合物に関する生物学的データヒト破骨細胞吸収アッセイＩＣ₅₀＝３.４ｎＭヒト腎臓ＡＴＰａｓｅアッセイＩＣ₅₀＝３６３ｎＭ１０ｍｇ／ｋｇ経口投与した場合の卵巣除去成体ラットにおける骨損失の防止７６％他の治療有用性本明細書で述べた他の有用性に関する本発明化合物の活性を下記方法に準じて決定してもよい(参照により下記文献を本明細書に記載されているものとみなす) :１.抗腫瘍活性を、公開された国際特許出願、公開番号９３／１８６５２に開示の方法に準じて決定してもよい。詳細には、M．R．Boyd et al.，Ststus of the NCIpreclinical antitumor drug discovery screen;principles and practices of Oncology，3，issue 10，Oct．1989，Lippincottの使用スクリーニング法、実験の詳細および文献に準じて決定する。２.抗ウイルス活性を、H．Ochiaietal.，Antiviral Research，27，425-430(199 5)またはC．Serra et al.，Pharmacol．Res.，29，359(1994)により報告されたインビトロアッセイを用いて評価してもよい。抗ＨＩＶ活性を、文献、例えば、 S．Velasquez et al.，J．Med．Chem.，38，1641-1649(1995)に報告されているようにして評価することができる。３.抗潰瘍活性を、文献、例えばC．J．Pfeiffer，Peptic Ulcer，C．J．Pfeiffe r Ed.，Munksgaard Publ.，Copenhaghen，1971に報告された方法を用いてインビボで評価してもよい。ヘリコバクター・ピロリにより誘導される液胞形成の阻害についてのインビトロアッセイは、例えばE．Papini et al.，FEMS Microbiol．Le tt.，113，155-160(1993)に記載されている。４.アルツハイマー病の治療における有用性を、J．Knopsetal.，J．Biol．Chem. ，270，2419-2422(1995)による文献に記載されたアミロイド−β生成の阻害のごときインビトロモデルまたはD．Gamesetal.，Nature，373，523-527(1995)により報告されたヒトＡＰＰ過剰発現トランスジェニックマウスモデルを用いて決定してもよい。５.免疫抑制活性を、文献、例えばM．-K．Huetal.，J．Med．Chem.，38，4164-4 170(1995)に報告されたようにして評価することができる。６.抗高脂血症活性を、文献、例えばE．A．L．Biessen et al.，J．Med．Chem. ，38，1846-1852(1995)により報告されたようにして評価することができる。抗アテローム性動脈硬化活性を、文献、例えばR．J．Leeetal.，J．Pharm．Exp．T her.，184，105-112(1973)により報告されたアテローム性動脈硬化ウサギモデルのごときアテローム性動脈硬化動物モデルを用いることにより評価してもよい。７.血管静止(angiostatic)活性を、文献、例えばT．Ishiietal.，J．Antibiot. ，48，12(1995)に報告された方法を用いて評価してもよい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/439 Ａ６１Ｋ 31/439 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/46 31/46 31/496 31/496 31/506 31/506 31/551 31/551 Ａ６１Ｐ 19/08 Ａ６１Ｐ 19/08 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 403/14 403/14 451/02 451/02 451/04 451/04 451/14 451/14 453/06 453/06 455/02 455/02 471/04 １０４ 471/04 １０４Ａ 471/08 471/08 471/16 471/16 (31)優先権主張番号９６２６７００．０ (32)優先日平成８年12月23日(1996．12．23) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ファリーナ，カルロイタリア、イ―20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ガリアルディ，ステファニアイタリア、イ―20021バランツァーテ・ディ・ボッラーテ、ヴィア・ザンベレッティ、スミスクライン・ビーチャム・ソシエタ・ペル・アチオニ (72)発明者ナドレ，ギィ・マルグリット・マリー・ジェラールフランス、エフ―35762サン―グレゴワール・セデックス、ブワート・ポスタル58、リュ・デュ・シェスナイ―ボールガール４番、ユニテ・ドゥ・ルシェルシュ、スミスクライン・ビーチャム・ラボラトワール・ファルマソーティク

Claims

【特許請求の範囲】１.ヒト破骨細胞の生物学的活性の選択的阻害剤であって、ＷＯ９６／２１６４４に開示されたいずれの特別な実施例も包含しない阻害剤。２.ヒト破骨細胞の波打ち縁上に存在する液胞Ｈ⁺−ＡＴＰａｓｅに対して選択的な請求項１に記載の阻害剤。３.ヒト破骨細胞の波打ち縁上に存在する液胞Ｈ⁺−ＡＴＰａｓｅの１６ｋＤａサブユニットまたは１１６ｋＤａサブユニットと特異的に相互作用する請求項１または２に記載の阻害剤。４.式（Ｉ）：［式中、Ｒ_aは、水素、アルキルまたは置換されていてもよいアリールである基Ｒ₅であり、Ｒ_bは式（ａ）（式中、Ｘはヒドロキシまたはアルコキシ基であり、ここにアルキル基は置換または未置換であってよく、あるいはＸは基ＮＲ_sＲ_tであり、ここにＲ_sおよびＲ_t はそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基であるか、またはＲ_sおよびＲ_tはそれらが結合する窒素と一緒になって複素環基を形成し、Ｒ₁はアルキルまたは置換もしくは未置換アリール基であり、Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリールまたは置換アリールである）で示される部分であり、Ｒ₆およびＲ₇はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、置換されていてもよいアリールオキシ、置換されていてもよいベンジルオキシ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ニトロ、アルキル、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバモイル、アルキルカルバモイルであるか、あるいはＲ₆およびＲ₇は一緒になってメチレンジオキシ、カルボニルジオキシまたはカルボニルジアミノであり、Ｒ₈は水素、ヒドロキシ、アルカノイル、アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、カルボキシアルキル、カルバルコキシアルキル、カルバモイルまたはアミノスルホニルである］で示される化合物であって、ＷＯ９６／２１６４４に開示されたいずれの特別な実施例も包含しない化合物、またはその塩、またはその溶媒和物。５.Ｒ₁がメチルである請求項４に記載の化合物。６.Ｒ₂、Ｒ₃およびＲ₄がそれぞれ独立して水素、アルキルまたはフェニルである請求項４または請求項５に記載の化合物。７.Ｒ₅が水素である請求項４ないし６のいずれか１つに記載の化合物。８.Ｒ₆およびＲ₇が水素、ハロ、トリフルオロメチルおよびアルコキシである請求項４ないし７のいずれか１つに記載の化合物。９.Ｒ₆が５−クロロであり、Ｒ₇が６−クロロである請求項４ないし８のいずれか１つに記載の化合物。１０.Ｒ₈が水素である請求項４ないし９のいずれか１つに記載の化合物。１１.ＸがＮＲ_sＲ_tである請求項４ないし１０のいずれか１つに記載の化合物。１２.Ｒ_sおよびＲ_tがそれぞれ独立して水素、アルキル、置換アルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいアリールアルキル、置換されていてもよい複素環基または置換されていてもよいヘテロサイクリルアルキル基である請求項１１に記載の化合物。１３.Ｒ_sおよびＲ_tが一緒になって複素環基となっている請求項１１または１２の記載の化合物。１４.Ｒ_sおよびＲ_tが一緒になって式（Ｈ１）：［式中、Ｚ₁はＮまたはＣＸ₅であり、Ｘ₅は水素、アルキル、アルコキシ、アルキルカルボニル、アリール、アリールオキシまたはアリールカルボニルから選択され、Ｚ₂、Ｘ₃およびＸ₄はそれぞれ独立して水素、アルキル、アリール、シアノ、アミノ、ヘテロサイクリルオキシ、アルコキシ、カルボニルアルキルオキシ、カルボキシアルキルオキシ、アミノアルキルオキシ、アミノアルキルアミノ、アミノアルケニルアミノ（特に、アミノメチレンアミノ）およびアルカノイルアミノから選択される］で示される部分となっている請求項１３に記載の化合物。１５.Ｒ_sおよびＲ_tが一緒になって式（Ｈ２）：［式中、Ｘ₆、Ｘ₇、Ｘ₈、Ｘ₉、Ｘ₁₀、Ｘ₁₁、Ｘ₁₂およびＸ₁₃はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、適当にはＣ_1-6アルキル、シクロアルキル（適当にはスピロ縮合したもの）、モノまたはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ−アルコキシアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（窒素においてアルキル化またはアシル化されていてもよい）から選択されるか；あるいはＸ₆とＸ₁₂、またはＸ₈とＸ₁₀のいずれか一方が一緒になってＣ_2-4アルキレン鎖となり、残りのＸ₇、Ｘ₁₃、Ｘ₉およびＸ₁₁はそれぞれ独立して水素、ヒドロキシ、アルキル、適当にはＣ_1-6アルキル、シクロアルキル（適当にはスピロ縮合したもの）、モノまたはポリヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシ−アルコキシアルキル、アルカノイル、アルコキシカルボニル、アミノアルキル（窒素においてアルキル化またはアシル化されていてもよい）から選択され；Ｘ₁₄は水素または低級アルキル、モノまたはポリヒドロキシアルキル、モノまたはジアミノアルキル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシアルキル、カルバルコキシアルキル、アリール、ヘテロサイクリル、アシル、カルバモイル、アルキルアミノ（シアニミドイル）、アミノアルカノイル、ヒドロキシアルカノイルである］で示される基となっている請求項１３に記載の化合物。１６.Ｘ₈およびＸ₉がそれぞれ独立して水素またはアルキルである請求項１５に記載の化合物。１７.Ｘ₁₀およびＸ₁₁がそれぞれ独立して水素またはアルキルである請求項１５に記載の化合物。１８.Ｘ₁₄がアルキルである請求項１５に記載の化合物。１９.Ｘ₈、Ｘ₉、Ｘ₁₀およびＸ₁₁がそれぞれ独立してメチルであり、Ｘ₆、Ｘ₇ 、Ｘ₁₂およびＸ₁₃がそれぞれ独立して水素である請求項１５に記載の化合物。２０.Ｒ₁がＣ_1-6アルキルであり、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄およびＲ₈が水素であり、Ｒ₆ が５−ハロであり、Ｒ₇が６−ハロであり、Ｘが部分ＮＲ_sＲ_tであり、Ｒ_tが水素であり、Ｒ_sが式（ｆ）で示される部分または部分（Ｈ１）もしくは（Ｈ２）である請求項１に記載の化合物。２１.実施例１ないし７９のいずれか１つから選択される請求項１に記載の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物。２２.実施例３１、３２、３４、３５、４７、５１、５５、５６、５９、６８および７４から選択される請求項１に記載の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物。２３.式（Ｉ）の化合物、またはその塩、またはその溶媒和物の製造方法であって、式（ＩＩ）：［式中、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄、Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は式（Ｉ）に関して定義したものでで示される部分に変換しうる試薬と反応させ、その後、下記反応：（ｉ）式（Ｉ）の化合物を別の式（Ｉ）の化合物に変換する（ｉｉ）保護基を除去する（ｉｉｉ）そのようにして生成された化合物の塩または溶媒和物を得るの一つまたはそれ以上を必要に応じて行うことを含む方法。２４.請求項１に記載のヒト破骨細胞の薬理学的活性の選択的阻害剤、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。２５.活性治療物質として使用される請求項１に記載の哺乳動物破骨細胞の阻害剤。２６.哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に関連した疾病の治療および／または予防のための医薬の製造のための、請求項１に記載のヒト破骨細胞の生物学的活性の選択的阻害剤の使用。２７.哺乳動物における破骨細胞の過剰活性に関連した疾病の治療および／または予防のための方法であって、薬理学的に有効かつ無毒な量の請求項１に記載の哺乳動物破骨細胞の選択的阻害剤を投与することを含む方法。