CN1013865B - 喹啉衍生物的制备方法 - Google Patents
喹啉衍生物的制备方法Info
- Publication number
- CN1013865B CN1013865B CN86106372A CN86106372A CN1013865B CN 1013865 B CN1013865 B CN 1013865B CN 86106372 A CN86106372 A CN 86106372A CN 86106372 A CN86106372 A CN 86106372A CN 1013865 B CN1013865 B CN 1013865B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- fluoro
- acid
- carboxylic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
由相应的三环化合物开始可制备式(I)的四环化合物或其盐(式中R1、R2、X、Y、Z和n的意义如说明书所述)。化合物(2)和某些所述三环化合物具有抗菌活性。
Description
本发明涉及新的喹啉衍生物、其制备方法,用于该方法新的中间体以及基于该喹啉生物或中间体的药剂。
这些喹啉衍生物是式(Ⅰ)的化合物和其盐类
式中:
n为1或0,
x为N-R基,
R为氢、C1-4烷基、C2-4亚烷基-N(Ra,Rb)或环上可任意取代的苄基,
Y为亚甲基或亚乙基,
Z为亚甲基,氧或硫,
R1为C3-6环烷基、N(Rc,Rd),可任意取代的苯基或可任意氟化的C1-4烷基或C2-4链烯
基,
R2为氢、C1-4烷基或n为0时,也可为OH或N(Re,Rf),
Ra至Rg为氢或C1-4烷基或N(Ra,Rb)为可任意含一附加的杂原子氧或N-Rg的5负或6员饱和基。
C1-4烷基和C2-4链烯基(可以是直链或支链)的例子分别为甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基和烯丙基和乙烯基。氨基亚烷基R的例子为一或二甲胺基乙基。杂环基-N(Ra,Rb)的例子为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基和哌嗪基。烷基化的氨基R1或R2的例子为一和二甲基胺基。氟化的烷基R1的例子为2-氟乙基。环烷基R1的例子为环丙基和环丁基。苯基R1和苄基R可含有多至3象羟基、囟素(如氟或氯)、C1-4烷基(如甲基)、C1-4烷氧基(如甲氧基)或硝基之类的取代基。
式(Ⅰ)化合物的盐类可以是碱金属盐,碱土金属盐和可任意取代的铵盐,以及与生理上相容的象盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸或对一甲苯磺酸之类的强无机酸和有机酸形成的加成盐。
根据本发明,喹啉衍生物至少含一个不对称碳原子并且能以其对映体、非对映体或混合物如外消旋物的形式存在。
式(Ⅰ)的化合物能用众所周知的方法制备:
a)将式(Ⅰ)酸相应的低级烷基酯皂化,或
b)裂解式(Ⅱ)酸中可能存在的保护基团并将产生的仲胺环化,或
式中,X′为N-R基或N-Q′;Q和Q′为氢或氮保护基团;R3为囟素;R4为氢或R4与R1的意义相同;R1、R2、R、Y、Z和n与式(Ⅰ)的意义相同。
c)将式(Ⅲ)的酸环化
式中,Z′为氧或硫,n、X、Y、R1和R2与式(1)的意义相同。
d)如果需要,将得到的式(1)化合物与可导入R基或R1基的试剂反应。
e)如果需要,将得到的式(Ⅰ)化合物中的羟基R2转化成氨基N(Re,Rf)。
f)如果需要,将得到的式(Ⅰ)化合物中的乙烯基转化成环丙基。
g)如果需要,将得到的酸以其盐的形式分离。
在皂化反应a)中,相应于式(Ⅰ)酸的乙酯很方便地与碱在溶剂中加热进行反应,例如用如碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐之类的无机碱;溶剂如乙醇之类的低碳醇;加热温度可高达反应混合物的回流温度。
原料(Ⅱ)酸中的氮保护基团Q或Q′可以是如苄基和对-硝基-苄基。囟素R3最好是氟和氯。方法b)可以首先通过氢解裂解掉任何氮保护基Q或Q′,然后通过分子内亲核取代反应方便地将得到的仲胺就地环化的方法进行。保护基团的氢解可在氢化催化剂如钯-炭(Pd/C)存在下,在酸性介质如冰醋酸中进行。当R3为氟时,随后的环化反应可在溶剂如乙腈中,在高至回流温度,例如50~60℃的条件下进行。当R3为氯时,环化反应可方便地在溶剂如吡啶中,在高至回流温度,例如50~80℃的条件下进行。
环化反应c)可在溶剂如二甲基甲酰胺(DMF)或二甲亚砜(DMSO)中,在碱如氢化钠的存在下,加热至回流温度,例如130-140℃的条件下进行。
作为导入R基或R1基的试剂,可使用象碘化物之类的囟化物(例如碘乙烷),甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。反应d)可在溶剂如DMF中,在碱的存在下,例如象碱金属和碱土金属的氢氧化物或碳酸盐之类的无机碱,例如碳酸钾,在加热条件下,例如80℃进行,如果需要,可同时对需要取代的两个氮原子之一进行中间保护,例如用上述的氮保护
基之一进行保护。
转化反应e)可通过下列方法进行:首先,用对一甲苯磺酰氯或甲磺酰氯,在溶剂如二氯甲烷、二烷或四氢呋喃(THF)中,在碱如三乙胺的存在和在室温下,将式(Ⅰ)醇(式中R2为羟基)酯化,将得到的苯甲磺酸酯或甲磺酸酯在溶剂如THF、二烷或DMSO中,在温度高达约100℃的条件下与过量的胺NH(Re,Rf)反应。用另一种方法可将式(Ⅰ)醇氧化成相应的酮,例如,用琼斯试剂(CrO3/H2SO4)在20-35℃的丙酮中氧化,然后可将酮与胺HN(Re,Rf),在可任选的分子筛的存在下,在溶剂如THF或二烷中,室温条件下进行反应。将得到的产物然后还原,例如在20-60℃的乙醇中用硼氢化钠还原,或按照Leuckart Wallach(org.Reactions 5,1949,301)用甲酸还原,也可将相应于式(Ⅰ)醇的酮在象醇之类的溶剂中,例如乙醇,在室温下与苯腙反应转化成相应的苯酰肼。然后可用还原试剂如钠汞齐,在前面提到的溶剂中,加热至回流的温度下,转化成式(Ⅰ)的胺,式中R2是氨基。
转化反应f)可按照Simmons-Smith方法,借助于磺化磺甲基锌或通过将式(Ⅰ)的烯胺与重氮甲烷-在氯化亚铜(1)的存在下进行反应的方法进行。
用于方法a)的低级烷基酯可由相应于式(Ⅱ)酸的低级烷基酯制备,例如象上面方法b)所述的。如果需要,在一个(或两个)氮原子上未被取代的酯可与能引入R基(或R)之一的试剂反应,例如,象上面方法d)所描述的那样。
制备式(Ⅱ)和(Ⅲ)的酸可通过将相应的低级酯皂化的方法,例如类似于方法a)。前面所提到的原料酸和酯是新的。它们可用众所周知的方法,特别是用下文所述的或类似的方法来制备。
因此,式(Ⅱ)的酸(式中R4是氢)可从式(Ⅳ)的化合物开始制备,
式中,T为硝基、氨基或2-双(碳-C1-4烷氧基)-乙烯胺,n、Q、R2、R3、X′、Y和Z与上面的意义相同。硝基T还原氨基T的反应可用例如锌粉在乙酸中进行。通过加热(例如110℃),用烷氧基亚甲基丙二酸二-C1-4烷基酯(例如用乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯将得到的式(Ⅳ)胺转化成相应的式(Ⅳ)乙烯胺。可将后者环化成式(Ⅱ)酸(式中R4为氢)的C1-4烷基酯。例如,在惰性气氛和高温下,例如氮气和100℃下与多磷酸乙酯反应。
具有T为硝基的式(Ⅳ)化合物可用众所知的方法制备。因此,例如具有Z为氧或硫的式(Ⅳ)的化合物可在三苯膦和重氮基二羧酸二乙酯的存在和在溶剂如THF中通过用式(Ⅵ)的哌嗪或吡咯烷衍生物与(Ⅴ)的硝基苯衍生物。
式中,n、Z′、Q、R2、R3、X和Y上面的意义相同。
如上所述,式Ⅲ的酸可通过将相应的低级烷基酯皂化的方法制备。后者可通过用式(Ⅷ)的胺与式(Ⅶ)酯的辛核取代,在溶剂如N-甲基吡咯烷或α-甲基吡啶中,加热(例如80℃)的方法制备,
式中,R5为低级烷基,n、R1、R2、Y和Z′与上面的意义相同。
式(Ⅶ)的三氟化的喹啉衍生物可通过用胺R1-NH2与式(Ⅸ)四氟化苯衍生物在溶剂如二氯甲烷、乙醇或氯仿中反应的方法制备。上述R1为伯胺基或仲胺基,其氮原子必须用例如二甲基-叔
-丁基-甲硅烷基作中间保护。
式(Ⅴ)对于(Ⅸ)的化合物是已知的,即可用众所周知的方法制备。
在式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中,最好n为1,R为氢、C1-4烷基或C2-4亚烷基-N(Ra,Rb),R2为氢。在式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物中,最好R为氢,C1-4烷基,特别是甲基或乙基更好,或环上取代的苄基,特别是对-硝基苄基;和/或式中Y为亚甲基,Z或Z′为氧;和/或式中R1或R4是氢,可任选氟化的C1-4烷基,特别是甲基,乙基或2-氟乙基,C3-6环烷基,特别是环丙基;N(Rc,Rd),特别是甲胺基,或取代的苯基,特别是对-氟苯基。式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物中,式中R2为氢或羟基;和/或式中R为氢或甲基;和/或式中R1或R4为乙基,环丙基或甲胺基是最优选的。
优选的化合物的实例为
1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸,
1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸,
式(Ⅰ)或(Ⅲ)化合物的其它实例为
1-环丙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
1-环丙基-6-氟-10-甲基-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
6-氟-1-(对-氟苯基)-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
6-氟-1-(对-氟苯基)-10-甲基-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
6-氟-1-(2-氟乙基)-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
6-氟-1-(2-氟乙基)-10-甲基-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
6-氟-1-甲胺基-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
6-氟-10-甲基-1-甲胺基-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
(S)-4-乙基-11-氟-1,4,6a,7,8,9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
6a(S),8(S)-4-乙基-11-氟-1,4,6a,7,8,9-六氢-8-羟基-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
6a(S)-8-氨基-4-乙基-11-氟-1,4,6a,7,8,9,-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
6a(S)-8-氨基-4-环丙基-11-氟-1,4,6a,7,8,9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
6a(S),8(S)-11-氟-4-(对-氟苯基)-1,4,6a,7,8,9-六氢-8-羟基-1-氧代-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
6a(S)-8-氨基-11-氟-4-(对-氟苯基)-1,4,6a,7,8,9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-2-羧酸,
6a(S),8(S)-11-氟-1,4,6a,7,8,9-六氢-8-羟基-4-甲胺基-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
6a(S)-8-氨基-11-氟-1,4,6a,7,8,9-六氢-4-甲胺基-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]-喹啉-3-羧酸,
1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(2-羟甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸,
1-乙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(2-羟甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸,
1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(2-羟甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸,
6,8-二氟-1,4-二氢-1-(对-氟苯基)-7-(2-羟甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸,
6,8-二氟-1,4-二氢-1-(2-氟乙基)-7-(2-羟甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸,和
6,8-二氟-1,4-二氢-1-甲胺基-7-(2-羟甲基-1-哌嗪基)-4-喹啉-3-羧酸。
本发明式(Ⅰ)和(Ⅲ)的喹啉衍生物具有药理活性。它们具有抗菌活性并有低的急性毒性的特点。它们对象金黄酿脓葡萄球菌、白色酿脓葡萄球菌、粪链球菌或肺炎链球菌之类的需氧菌,对于象大肠杆菌或阴沟肠细菌之类的肠杆菌科,或对铜绿假单胞菌和无硝无色杆菌都具有活性。因此,下文所给的下列化合物的最低抑制浓度(μg/ml)是由对这些衍生物中的某种作用而测定的。
化合物A(实施例1):
1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸
化合物B(实施例8a)
1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸
化合物C(实施例2A):
1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-2-羧酸
化合物D(实施例8C):
6,8-二氟-1,4-二氢-1-(对-氟苯基)-1-(2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸
化合物E(实施例4A):
(S)-4-环丙基-11-氟-1,4,6a,7,8,9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-2-羧酸
化合物F(实施例3a)
1,10-二乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸。
本发明的喹啉衍生物能用于治疗和预防疾病,特别是细菌感染。它们与有机或无机惰性载体物质混合成具有直接或延迟释放活性物质的药物制剂,这些载体适用于口腔、直肠或非肠道给药,例如水、明胶、阿拉伯树胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石粉、菜油、聚(亚烷基)二醇和凡士林。药物制剂可制成固体剂型,例如片剂,糖衣丸、栓剂、胶囊;半固体形式,例如象油膏剂;或液体形式例如溶液、悬浮液或乳浊液。如果需要,它们可进行灭菌处理和/或另外含有辅药,如防腐剂,稳定剂、润湿剂或乳化剂,味觉改进剂,用于改变渗透压的盐类或缓冲物质。
药物制剂的生产可以用熟悉本领域人员知道的方法来实现,即将活性物质与适合于治疗用药的无毒惰性载体物质相混合,并将所得到的混合物制成合适的格林制剂。
式(Ⅰ)或(Ⅲ)化合物的剂量标准每天为10微克-100毫克/千克体重,最好为4毫克/千克体重。
实施例1
(A)0.165克(0.44毫摩尔)的1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代-吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸乙酯于10毫升乙醇和7.5毫升0.1N NaOH的溶液在70℃搅拌90分钟。该溶液用7.5毫升0.1NHCl中和。减压除去乙醇并滤出固体产物,洗涤,干燥,得到120毫克1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸,熔点:260-268℃。
1B)原料酯可制备如下:
1Ba)将4.7克(27毫摩尔)二偶氮羧酸二乙酯于15毫升THF的溶液在15℃搅拌下滴加到3.9克(22.5毫摩尔)2,3-二氟-5-硝基苯酚、7.1克(27毫摩尔)三苯膦和8克(0.27毫摩尔)1,4-二苄基-2-羟甲基哌嗪于250毫升THF的溶液中。然后在室温将此黄色反应溶液再搅拌3小时。反应溶液浓缩后,将油状剩余物与分成数份的总量为2升的热正己烷搅拌。分离正-己烷溶液并冷却,吸滤离析出的氧化三苯膦,浓缩滤液。用硅
胶色谱法乙醚正-己烷(1∶1)作为洗脱液,得到7.4克棕色油状的1,4-二苄基-2-[(6-硝基-2,3-二氟苯氧基)甲基]哌嗪。
1Bb)将19克(0.29克原子)的锌粉在室温搅拌下分次加入到7.1克(15.7毫摩尔)1Ba)的产物于108毫升冰醋酸和36毫升水的溶液中。温度升至40℃,然后将混合物在50℃搅拌1小时并吸滤温热的悬浮液,用300毫升乙醚处理冷却的滤液。分离并弃去白色沉淀,将溶液蒸发至干。将油状剩余物溶解于水中,用浓NaOH调节至pH5与并用乙醚萃取,乙醚层依次用5%NaHCO3和水洗涤,干燥并浓缩,用乙醚/正己烷(1∶1)在硅胶上提纯剩余物油状物,得到6.0克1,4-二苄基-2-〔(6-氨基-2,3-二氟苯氧基)甲基〕哌嗪,为褐色油状物。
1Bc)在110℃浴温40分钟内将4.3克(10.2毫摩尔)1Bd)的产物和2.4克(11.2毫摩尔)乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯的混合物加热蒸馏出乙醇。反应混合物冷却后,乙醇中重结晶得到5.0克[2-[(1,4-二苄基-2-哌嗪基)甲氧基]-3,4-二氟苯胺基]亚甲基丙二酸二乙酯,熔点:109~110℃。
1Bd)将1Bc)的产物4.4克(7.41毫摩尔)和30克多磷酸乙酯的混合物在100℃氮气下搅拌10小时。冷却后,将混合物与冰/水混合并用4NNaOH调节至pH8。固体产物吸滤出并用乙酸乙酯/正-己烷结晶。得到8-[(1,4-二苄基-2-哌嗪基)甲氧基]-6,7-二氟-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸,熔点:158~159℃。
1Be)将1Bd)的产物1.38克(2.4毫摩尔),0.85克K2CO3和1.94克(12毫摩尔)碘乙烷于14毫升DMF的悬浮液在80℃搅拌2.5小时。将无机盐吸滤出,浓缩滤液。该蒸发残余物与乙醚搅拌。溶液浓缩后,剩余物用乙酸乙酯/正-己烷(3∶1)在硅胶上色谱分离,乙醚/石油醚中结晶得到8-[(1,4-二苄基-2-2哌嗪基)甲氧基]-6,7-二氟-1-乙基-1,4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯,熔点:121~122℃。
1Bf)将1Be)的产物0.5克(0.86毫摩尔)和0.5克5%Pd/C于10毫升冰醋酸的悬浮液在25℃10巴氢气压力下氢化240分钟。将催化剂吸滤除去并用10毫升冰醋酸漂洗。然后在25℃0.4毫巴的压力下除去溶剂。剩余物溶于10毫升乙腈中并煮沸回流45分钟。所得悬浮液冷却至0℃并吸滤。该固体产物溶解在2毫升水中,用0.1NNaOH调节溶液至pH8。吸滤离析出的产物,洗涤并干燥。得到1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸乙酯,熔点>:266~268℃。
实施例2
2A)将0.24克(0.61毫摩尔)1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸乙酯于15毫升乙醇和6.8毫升0.1N NaOH的溶液在85搅拌1小时。反应溶液用6.8毫升0.1NHCl中和并蒸发,吸滤固体产物。乙醇中结晶得到1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸,熔点:>270℃。
2B)原料中可制备如下:
将0.33克(24毫摩尔)无水碳酸钾和0.34克(24毫摩尔)碘甲烷加入到0.6克(16毫摩尔)1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸乙酯(实施例1Bf)于40毫升乙酮的溶液中。该悬浮液室温搅拌90分钟。反应混合物过滤并浓缩滤液。剩余物提纯后,重结晶得到1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-10-甲基-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸乙酯,熔点:191~192℃。
实施例3
类似于实施例2
3a)从1,10-二乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸乙酯,(熔点:184~186℃),得到1,10-二乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸,熔点:261~264℃。
3b)从1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-10-(对-硝基苄基)-4-氧代吡嗪
[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸乙酯,(熔点:182~183℃)得到1-乙基-6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-10-(对-硝基苄基)-4-氧代吡嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸,熔点:240~243℃
实施例4
4A)将9.2毫克55%NaH的分散液加入到0.364克(1毫摩尔)1-环丙基-6,8-二氢-7-[(s)-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸于8毫升的DMF中。当氢气完全放出后,混合物在140℃搅拌35分钟,蒸发溶剂,剩余物溶于水中,用冰醋酸调节至pH6并吸滤。乙醇中结晶得到(s)-4-环丙基-11-氟-1,4,6a,7,8,9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-2-羧酸,熔点:>275℃(分解),质谱:344(M+,58%),300(100),271(12),245(8),216(17),189(4),158(4),41(24)。
4B)原料可按下列方法制备:
3.1克(0.01毫摩尔)1-环丙基-1,4-二氢-4-氧代-6,7,8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯和3.03克(0.03毫摩尔)L-脯氨醇(L-prolinol)于15毫升N-甲基吡咯烷的溶液在80℃搅拌2.5小时。减压蒸去溶液,油状剩余物于乙酸乙酯/乙醚中重结晶。与实施例1A类似,将生成的酯皂化,得到1-环丙基-6,8-二氟-1,4-二氢-7-[(s)-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸,熔点:209~210℃。
实施例5
与实施例4类似,但使用3-羧基-L-脯氨醇代替L-脯氨醇,经1-环丙基-6,8-二氢-1,4-二氢-7-[2(s),4(s)-4-羟基-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸,熔点:250℃(分解),得到6a(s),8(s)-4-环丙基-11-氟-1,4,6a,7,8,9-六氢-8-羟基-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-2-羧酸,熔点:>270℃(分解),质谱:360(M+,30%),316(100),267(13),247(8),245(8),217(8),101(13)。
实施例6
与实施例4类似,
6a)从1,4-二氢-1-(对-氟苯基)-4-氧代-6,7,8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯,经6,8-二氟-1,4-二氢-1-(对-氟苯基)-7-[(s)-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸,熔点:275~277℃(分解),得到(s)-11-氟-4′-(对-氟苯基)-1,4,6a,7,8,9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-2-羧酸,熔点:>280℃(分解),质谱:398(M+,26%),354(100),332(10),313(6),299(6),245(20),95(12)。
6b)从1,4-二氢-1-甲胺基-4-氧代-6,7,8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯,经6,8-二氟-1,4-二氢-7-[(s)-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-1-甲胺基-4-氧代喹啉-3-羧酸,熔点:179~181℃,得到(s)-11-氟-1,4,6a,7,8,9-六氢-4-甲胺基-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-2-羧酸,质谱:333(M+,72%),289(100),272(64),260(98),234(18),231(46),205(12),191(12),135(9),41(44),
6c)从1,4-二氢-1-(2-氟乙基)-4-氧代-6,7,8-三氟喹啉-3-羧酸乙酯,经6,8-二氟-1,4-二氢-1-(2-氟乙基)-7-[(s)-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-4-氧代喹啉-3-羧酸,熔点:195~197℃,得到(s)-11-氟-4-(2-氟乙基)-1,4,6a,7,8,9-六氢-1-氧代-6H-吡咯并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-2-羧酸,质谱:350(M,42%),306(100),286(18),273(18),245(10),153(12),41(21)。
实施例7
与实施例1类似,从8-[(1,4-二苄基-2-哌嗪基)甲氧基]-6,7-二氢-1,4-二氢-4-氧代-喹啉-3-羧酸(实施例1Bd),使用碘甲烷代替碘乙烷(实施例1Be),得到6-氟-1,4,8,9,10,11,11a,12-八氢-1-甲基-4-氧代哌嗪并[1′,2′∶4,5][1,4]嗪并[3,2-h]喹啉-3-羧酸,熔点:236~240℃(分解)。
实施例8
与实施例4B类似,使用4-甲基-2-哌嗪基)甲醇代替L-脯氨醇,得到下列化合物。
a)1-环丙烷-6,8-二氟-1,4-二氢-7-(2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-
羧酸,熔点:213~214℃,
b)6,8-二氟-1,4-二氢-1-(2-氟乙基)-7-(2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸,其二盐酸盐的熔点:>260℃(分解),
c)6,8-二氟-1,4-二氢-1-(对-氟苯基)-7-(2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代喹啉-3-羧酸,熔点:265~267℃,
d)6,8-二氟-1,4-二氢-7-(2-羟甲基-4-甲基-1-哌嗪基)-1-甲胺基-4-氧代喹啉-3-羧酸,质谱:400[(M+H)+,1%],368(76),324(24),309(10),281(16),70(100),36(40)。
实施例9
下列组合物的片剂可以常用的方法生产:
Claims (7)
1、生产式(Ⅰ)喹啉衍生物和其盐的方法,
式中,
n为1或0,
X为N-R基,
R为氢,C1-4-烷基或环上可任意取代有硝基的苄基,
Y为亚甲基,
Z为亚甲基或0,
R1为C3-6-环烷基、N(Rc,Rd),可任意卤代的苯基或任意氟代的C1-4烷基,
R2为氢,n为0时,也可为OH,
Rc和Rd为氢或C1-4烷基,
该方法包括:
a)将相应于式(Ⅰ)酸的低级烷酯皂化,或
b)可将式(Ⅱ)酸中存在的氮保护基团裂解并使生成的仲胺环化,或
式中,X为N-R基或N-Q′;Q和Q′为氢或氮保护基团:R3为卤素;R4为氢或R4与R1的意义相同;R1、R2、R、Y、Z的n与式(Ⅰ)的意义相同,
c)将式(Ⅲ)的酸环化
式中,Z′为氧,n、X、Y、R1和R2与式(Ⅰ)的意义相同,
d)如果需要,将得到的式(Ⅰ)化合物与可引入R基或R1基的试剂反应,
e)如果需要,将得到的酸以其盐的形式分离。
2、根据权利要求1所述的方法,其中n是1,R是氢或C1-4烷基且R2是氢。
3、根据权利要求1所述的方法,其中R是氢,C1-4烷基,或环上取代的苄基。
4、根据权利要求1所述的方法,其中Z或Z′是氧。
5、根据权利要求1所述的方法,其中R1或R2是氢,任意氟代的C1-4烷基,C3-6环烷基,N(Rc,Rd),或卤素取代的苯基。
6、根据权利要求3所述的方法,其中R是氢或甲基。
7、根据权利要求5所述的方法,其中R1或R4是乙基,环丙基或甲氨基。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH412085 | 1985-09-24 | ||
CH4120/85-4 | 1985-09-24 | ||
CH317786 | 1986-08-07 | ||
CH3177/86-2 | 1986-08-07 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN86106372A CN86106372A (zh) | 1987-03-18 |
CN1013865B true CN1013865B (zh) | 1991-09-11 |
Family
ID=25692381
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN86106372A Expired CN1013865B (zh) | 1985-09-24 | 1986-09-23 | 喹啉衍生物的制备方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US4806541A (zh) |
EP (1) | EP0216345B1 (zh) |
CN (1) | CN1013865B (zh) |
AT (1) | ATE72668T1 (zh) |
AU (1) | AU603549B2 (zh) |
DE (1) | DE3683922D1 (zh) |
DK (1) | DK454086A (zh) |
ES (1) | ES2001794A6 (zh) |
FI (1) | FI863836A (zh) |
HU (1) | HU196411B (zh) |
IL (1) | IL80114A0 (zh) |
MC (1) | MC1772A1 (zh) |
NO (1) | NO863790L (zh) |
NZ (1) | NZ217650A (zh) |
PH (1) | PH24627A (zh) |
PT (1) | PT83423B (zh) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5153204A (en) * | 1986-03-01 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives |
US5147871A (en) * | 1986-07-03 | 1992-09-15 | Hoffmann La-Roche, Inc. | Anti-bacterial cephalosporin compounds |
US5336768A (en) * | 1988-05-24 | 1994-08-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
CS273349B2 (en) * | 1988-03-31 | 1991-03-12 | Hoffmann La Roche | Method of cephalosporin's new derivatives production |
EP0997466A1 (en) * | 1988-10-24 | 2000-05-03 | PROCTER & GAMBLE PHARMACEUTICALS, INC. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
US5159077A (en) * | 1989-07-21 | 1992-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penam antibacterial compounds |
US5162523A (en) * | 1989-07-21 | 1992-11-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibacterial compounds |
AR054608A1 (es) * | 2005-08-08 | 2007-06-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos |
US8124623B2 (en) | 2006-11-10 | 2012-02-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials |
CL2007003332A1 (es) * | 2006-11-24 | 2008-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas. |
US20090012071A1 (en) * | 2007-04-23 | 2009-01-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 4-substituted-1h-isothiazolo[5,4-b][1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-7,8(2h,9h)-diones and related compounds as anti-infective agents |
CA2712586A1 (en) * | 2008-02-12 | 2009-11-12 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
WO2011031744A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
WO2011031745A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
WO2011031743A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
WO2011031740A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
US10087171B2 (en) | 2016-12-19 | 2018-10-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Crystalline forms of cadazolid |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5270014A (en) * | 1975-12-05 | 1977-06-10 | Senju Pharma Co | Stabilization of pyrido*3*22a*phenoxadine compounds |
DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
DE3308909A1 (de) * | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis |
AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
DE3409922A1 (de) * | 1984-03-17 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen |
DE3420798A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
US4689325A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-25 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives |
-
1986
- 1986-09-22 US US06/910,566 patent/US4806541A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 AT AT86113036T patent/ATE72668T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-22 HU HU864007A patent/HU196411B/hu unknown
- 1986-09-22 EP EP86113036A patent/EP0216345B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-22 NZ NZ217650A patent/NZ217650A/xx unknown
- 1986-09-22 DE DE8686113036T patent/DE3683922D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 IL IL80114A patent/IL80114A0/xx unknown
- 1986-09-23 AU AU63075/86A patent/AU603549B2/en not_active Ceased
- 1986-09-23 ES ES8602086A patent/ES2001794A6/es not_active Expired
- 1986-09-23 FI FI863836A patent/FI863836A/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-23 DK DK454086A patent/DK454086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-09-23 PH PH34279A patent/PH24627A/en unknown
- 1986-09-23 NO NO863790A patent/NO863790L/no unknown
- 1986-09-23 CN CN86106372A patent/CN1013865B/zh not_active Expired
- 1986-09-23 PT PT83423A patent/PT83423B/pt unknown
- 1986-09-23 MC MC861850A patent/MC1772A1/xx unknown
-
1988
- 1988-11-21 US US07/274,162 patent/US4946847A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-15 US US07/524,196 patent/US4977265A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US4806541A (en) | 1989-02-21 |
CN86106372A (zh) | 1987-03-18 |
EP0216345B1 (de) | 1992-02-19 |
AU603549B2 (en) | 1990-11-22 |
DK454086D0 (da) | 1986-09-23 |
ATE72668T1 (de) | 1992-03-15 |
PH24627A (en) | 1990-08-17 |
MC1772A1 (fr) | 1987-07-17 |
NO863790L (no) | 1987-03-25 |
US4977265A (en) | 1990-12-11 |
NO863790D0 (no) | 1986-09-23 |
AU6307586A (en) | 1987-03-26 |
HU196411B (en) | 1988-11-28 |
DK454086A (da) | 1987-03-25 |
EP0216345A3 (en) | 1988-07-06 |
PT83423A (en) | 1986-10-01 |
FI863836A (fi) | 1987-03-25 |
ES2001794A6 (es) | 1988-06-16 |
EP0216345A2 (de) | 1987-04-01 |
PT83423B (en) | 1988-10-24 |
US4946847A (en) | 1990-08-07 |
IL80114A0 (en) | 1986-12-31 |
NZ217650A (en) | 1989-09-27 |
HUT45538A (en) | 1988-07-28 |
DE3683922D1 (de) | 1992-03-26 |
FI863836A0 (fi) | 1986-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1013865B (zh) | 喹啉衍生物的制备方法 | |
CN1034502C (zh) | N-(3-羟基-4-哌啶基)苯并含氧杂环甲酰胺衍生物的制法 | |
CN1083448C (zh) | 1-苯基-4-苄基哌嗪化合物多巴胺受体亚型的特异性配体(d4) | |
CN1022566C (zh) | 制备新的取代的1-哌啶亚烷基-吡啶并嘧啶酮或噻唑并嘧啶酮的方法 | |
CN1056607C (zh) | 三环吡唑衍生物 | |
CN1429200A (zh) | 邻氨基苯甲酸酰胺及其作为药物的应用 | |
CN1042537A (zh) | 喹诺酮衍生物 | |
CN1708481A (zh) | 作为抗微生物剂的n-烷基-4-亚甲基氨基-3-羟基-2-吡啶酮 | |
CN1246860A (zh) | 3-芳基取代的吡唑并[4,3-d]嘧啶衍生物;促肾上腺皮质激素释放因子受体(CRF1 )特异性配体 | |
CN1041520C (zh) | 喹啉或喹唑啉衍生物,它们的制法和用途 | |
CN1033055A (zh) | 喹啉羧酸衍生物 | |
CN1032440A (zh) | 4-氨基吡啶衍生物类 | |
CN86102449A (zh) | 改进的制备喹啉-3-羧酸类抗菌剂的方法 | |
CN1055929A (zh) | 新的2,9-二取代-4H一吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮 | |
CN87100298A (zh) | 制备喹啉-3-羧酸抗菌剂的改进方法 | |
CN1283195A (zh) | 作为多巴胺d4受体亚型配体的1-(2-萘基)和1-(2-氮杂萘基)-4-(1-苯基甲基)哌嗪 | |
CN1211569A (zh) | 取代的喹诺酮衍生物及含有它的药物 | |
CN1009826B (zh) | 制备喹啉基化合物的方法 | |
CN100344615C (zh) | 制备N-(吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体 | |
CN1708482A (zh) | 作为抗微生物剂的n-磺酰基-4-亚甲基氨基-3-羟基-2-吡啶酮 | |
CN1227538A (zh) | 含有4-氧代-丁酸的药物组合物 | |
CN1025857C (zh) | 制备具有药理性质的噻唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮杂的方法 | |
CN1052864A (zh) | 喹诺酮化合物及其制备方法 | |
CN1147475C (zh) | 抗疟疾药物的制备方法 | |
CN1413215A (zh) | 吡唑并哒嗪衍生物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C13 | Decision | ||
GR02 | Examined patent application | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |