CN1052864A - 喹诺酮化合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

下式所示的喹诺酮化合物，含有这类化合物的抗 细菌感染药用组合物，制备这类化合物及其组合物的 方法以及这些化合物在制备用于治疗细菌感染的药 用组合物方面的应用。

Description

本发明涉及下列通式Ⅰ所示的新型喹诺酮化合物
Figure 901086037_IMG8
式中
Z代表氢、卤素或氨基，
R1代表氢或药用阳离子，
R2代表氢、低级烷基或甲酰基，
m为整数1-3，
n＝1或2，
以及当R1为氢时，涉及上述化合物的药用酸式加成盐和水合物。
这些化合物具备优良的抗菌活性和较宽的抗菌光谱。本发明还涉及它们的制备方法。
如果在上述式Ⅰ中
Z为卤素，它可以是，例如，氯或氟，以氟为佳，
R2为低级烷基，以含有1-4个碳原子为佳，尤以甲基为佳，
R1为药用阳离子，它可以是碱金属阳离子（以钠或钾为佳）、碱土金属阳离子（以钙或镁为佳）以及铵或有机碱阳离子如三-或四-C1-4烷基铵，
m为整数1-3，以1为佳以及
n为整数1-2，以1为佳。
作为特别优选的式Ⅰ所示化合物，其中Z为氢、R1为氢、R2为氢或C1-4烷基（以甲基为佳）、m和n分别为1。
自从首次介绍萘啶酮酸以来，喹诺酮羧酸抗菌剂由于对许多需氧格兰氏阴性细菌具备抗菌活性因而业已有效地被用于治疗尿道感染。这些喹诺酮抗菌剂，尤其是norfloxacin、ciprofloxacin和ofloxacin已被广泛地用于今日的医院之中。
然而，由于这些现有的喹诺酮抗菌剂对格兰氏阴性细菌具有较高的抗菌活性，所以它们存在着对格兰氏阳性细菌如腐生葡萄球菌或腐生链球菌的抗菌活性较低的缺点。
在克服现有喹诺酮抗菌素的抗菌不足之处的基础上完成了本发明。
本发明的目的是提供一种与现有的抗格兰氏阳性和阴性细菌的喹诺酮抗菌剂相比抗菌活性的效力更好和范围更宽的式Ⅰ所示新型喹诺酮化合物，它对于临床上重要的抗2，6-二甲氧基苯青霉素细菌具有良好的抗菌活性。
本发明的目的还在于提供制备式Ⅰ所示新型喹诺酮化合物及其药用盐的方法。
通式Ⅰ所示化合物的制备方法包括
a1）使通式Ⅱ所示化合物与通式Ⅲ所示二氮杂双环胺或其酸式盐缩合的步骤
式中Z和R1如上所限定，L代表离去基团，
式中m和n如上所限定，R代表氢、低级烷基或保护基，
或者
a2）使通式Ⅱa所示的化合物与式Ⅲa所示的化合物缩合的步骤
Figure 901086037_IMG11
式中Z如上所定义，R′ 1代表保护基，
Figure 901086037_IMG12
式中R和m如上所定义，X′为离去基团，
从而制备通式Ⅳ所示化合物
Figure 901086037_IMG13
式中Z、R、R1、m和n如上所定义，对于步骤a2来说，n＝1，
b）脱除保护基以及
c）视具体情况而定用低级烷基或甲酰基取代R＝H。
举例来说，离去基团L可以是诸如氟氯或溴之类的卤素（以氟为佳），C1-4烷基磺酰基（以乙磺酰基为佳）或C1-4烷基磺酸基。
离去基团X′的实例可以是诸如氯、溴或碘之类的卤素，以溴为佳。
如果R代表保护基，原则上讲，它可以是先有技术例如肽或β-内酰胺化学文献中已知的N-保护基，它易于通过传统方法即溶剂分解（包括水解、氢解在内）或于缩合后进行的还原过程而被脱除。
可以通过溶剂分解作用被脱除的保护基的实例为芳基磺酰基如对甲苯磺酰基或苯磺酰基，或者烷氧羰基如乙氧基、叔丁氧基或苄氧羰基。
该脱除过程可以按照已知方法、在适宜的溶剂中在诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或甲酸之类酸存在下或者在诸如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、乙酸钠之类碱存在下进行。溶剂可以是水，或者-必要的话-为有机溶剂，例如单独存在或以与水形成混合物这一形式存在的乙醇、二噁烷或乙酸。
可以借助氢解作用而被脱除的保护基的实例为苄基或取代苄基，或者芳基磺酰基如对甲苯磺酰基或苯基磺酰基。
举例来说，在氢气流中、在惰性溶剂中和在诸如铂、钯或阮内镍之类催化剂存在下或者借助处于乙酸或甲醇中的锌，可以依据这些文献中披露的不同条件按照传统方法脱除这些基团。
举例来说，借助NaAlH2（OCH2CH2OCH3）2进行还原可以脱除诸如甲苯磺酰基或苯磺酰基之类的保护基。
由于其中R为保护基的式Ⅲ所示化合物最好是借助如下所示进行的环化反应来制备
Figure 901086037_IMG14
（R＊＝保护基，L′＝离去基团）
所以，能够与氮原子共同引入的保护基最好是芳基磺酰基如对甲苯磺酰基或烷基磺酰基如甲磺酰基（二者均作为相应的磺酰胺而被引入）、烷氧羰基（作为相应的氨基甲酸乙酯被引入）或乙酰基（作为乙酰胺被引入），其中以对甲苯磺酰基为佳。
保护基R1′可以是任何先有技术已知的易于被脱除的羧酸保护基，以能够按照已知方法如在酸性或碱性条件下被脱除的C1-4烷基为佳，尤以乙基为佳。
化合物Ⅲ可以与诸如盐酸、氢溴酸、甲酸或乙酸之类的无机或有机酸（以氢溴酸为佳）形成盐。
本发明上述反应a1适宜在诸如乙腈、四氢呋喃之类的惰性溶剂、低级醇如乙醇、氯仿、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、吡啶、甲基吡啶或水中进行，以在乙腈或吡啶中进行为佳。
为了中和反应期间生成的酸，可以采用过量的通式Ⅲ所示的游离胺。另外，可以单独地或者以混合物的形式使用碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸钠或碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾，有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、甲基吡啶，尤其是DBU（1，8-二氮杂双环（5，4，0）十一碳-7-烯）。
上述浓缩过程最好是在宽温度范围内进行大约1-10小时，举例来说，在室温至150℃（所用溶剂的回流温度）的范围内进行。
如果采用步骤a2，该反应同样可以在惰性溶剂如二甲基甲酰胺或乙腈之中、举例来说在室温和碱如无水碳酸钾存在的条件下进行约1-24小时。
可以在制备式Ⅳ所示化合物之前或之后引入式Ⅰ所示化合物中的取代基R2。举例来说，可以借助上述方法和实验条件引入通式Ⅲ所示的单烷基胺。另外，举例来说，借助已知方法通过与烷基卤例如甲基碘或乙基碘在惰性溶剂例如二甲基甲酰胺中在碱如碳酸钾存在下进行反应可以将烷基引入式Ⅳ所示、其中R为氢的化合物中。举例来说，可以通过与甲醛水（最好是36-37%左右的甲醛水溶液和甲酸）在回流条件下反应约2-6小时来引入甲基。可以通过与甲酸在乙酐存在下反应来导入甲酰基。当R为诸如苄基或甲苯磺酰基之类的保护基时，R2只有在脱除该保护基之后才能被引入。
作为本发明的原料，通式Ⅱ所示的化合物属于喹诺酮抗菌剂领域的公知内容并且可以按照下列文献进行制备：L.A.Mitscher等人，J.Med  Chem.，30  2283（1987）。
Ⅲa型原料的制备方法如下所述。
有待于被引入式Ⅱ所示喹诺酮化合物的C10位上的通式Ⅲ所示二氮杂二环胺化合物如3，7-二氮杂双环（3，3，0）辛-1（5）-烯或3，8-二氮杂双环（4，3，0）壬-1（6）-烯或它们的酸式盐为新型化合物。
举例来说，可以按照下列方法制备这类化合物：
制备3，7-二氮杂双环（3，3，0）辛-1（5）-烯
方法A
将公知的四（溴甲基）乙烯（参考文献：（1）A.C.Cope等人，J.Am.Chem.Soc.，80，5499（1958），（2）P.W.Le  Quesne等人，J.Org.Chem.，40，142（1975））放在密封的具有液氨和醇溶剂的管中加热，获得呈游离胺形式的上述化合物。
方法B
用对甲苯磺酰胺（或甲磺酰胺或乙酰胺）在碱和极性溶剂存在下环化四（溴甲基）乙烯，随后在强酸存在下进行加热以便脱除对甲苯磺酰基。得到上述化合物的酸式盐。
制备3，8-二氮杂双环（4，3，0）壬-1（6）-烯
通过用1当量对甲苯磺酰胺环化四（溴甲基）乙烯制备3，4-二溴甲基-3-吡咯烷，用氰化物基团取代其中一个溴原子，随后将氰化物基团还原为氨基乙基。通过在碱存在下环化该化合物，制备氮保护的3，8-二氮杂双环（4，3，0）壬-1（6）-烯衍生物。
此后，在酸存在下脱除该化合物的保护基。另外，第二保护基（例如苄基）被引入该化合物的仲胺，在酸存在下选择性地脱除第一保护基，随后在酸性条件下经过氢解脱除第二保护基。这样便可以得到上述化合物的酸式盐。在采用碱进行处理时，可以得到游离胺。
在本发明的方法中，正如上面所述，每个保护基都可以通过传统方法例如采用诸如氢溴酸之类的酸或诸如氢氧化钠、氢氧化钾之类的碱或者经过氢解来脱除。这样，诸如甲苯磺酰基之类的N-保护基最好是在酚存在和回流数小时的条件下借助氢溴酸例如40%氢溴酸来脱除。
用于脱除例如苄基的氢解过程还可以按照常见方法例如采用10%Pd活性炭/氢进行。
本发明还涉及通式Ⅰ所示化合物的药用酸式加成盐和碱式盐，碱式盐可以与碱金属如钠或钾、铵、碱土金属如钙或镁、有机胺如三或四烷基铵形成。举例来说，通过用相应的碱如氢氧化钠或氢氧化钾、金属盐如碳酸钠或碳酸钾进行处理可以获得这些盐。
酸式加成盐可以借助适宜的有机酸或无机酸形成。举例来说，适宜的成盐酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、乳酸、硼酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、马来酸、葡糖酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸和甲磺酸，以盐酸为佳。
可以按照传统方法通过用过量的能够形成单盐或二盐的酸处理以游离碱形式存在的通式Ⅰ所示化合物来制备上述盐。这样，举例来说，通过用20%处于异丙醇中的盐酸、用Hcl气体饱和的异丙醇或处于甲醇中的浓盐酸进行处理可以获得盐酸盐，举例来说，通过用甲酸进行处理可以得到甲酸盐。
式Ⅰ所示化合物可以无水物或水合物的形式存在，水合物可以在分离过程中或者借助传统方法来获得。
本发明还涉及用于人类或动物口服或非肠道给药的抗菌组合物，其中含有有效量作为活性组合的一种以上通式Ⅰ所示喹诺酮化合物或其盐、常见药用赋形剂或稀释剂。
其中活性组分为一种以上通式Ⅰ所示化合物的药用组合物可以通过下列步骤制备：混合通式Ⅰ所示的化合物与一种或多种药用赋形剂或稀释剂如填充剂、乳化剂、润滑剂、增香剂、染料或缓冲物质，随后将该混合物转化为适宜的草药制剂如片剂、糖衣药丸、胶囊、粒剂、丸剂、糖浆、悬浮液或溶液或者适用于非肠胃给药的悬浮液。上述赋形剂或稀释剂的常见实例为滑石、乳糖、淀粉、树胶、聚乙二醇、乙醇、水和黄蓍胶。水悬浮液或水溶液适用于非胃肠给药。在无赋形剂或稀释剂的条件下，可以按照适宜的形式例如胶囊施用活性化合物。
通式Ⅰ所示化合物的适宜剂量对于体重约为60kg的成年人来说约为0.1-1.5g/天，以0.2-0.8g/天为佳，该剂量依据患者的体重、年龄或症状而变化。因此，一般情况下，可以施用一剂或多剂药物，每一剂药中活性组分的用量约为100-750mg。
本发明的产物还可以与其它活性化合物如青霉素、氨基糖苷类、头孢菌素一系列物质或其它能够对细菌感染产生影响的化合物如退热药、止痛药或消炎药组合在一起被使用。
下列实施例与制备方法用于对本发明进行描述，但是对本发明的范围并不构成限制。
制备方法
制备1：制备3，7-二-对甲苯磺酰基-3，7-二氮杂双环（3，3，0）辛-1（5）-烯
将30g四（溴甲基）乙烯和30g对甲苯磺酰胺溶于400ml二甲基甲酰胺。加入150g碳酸酐钾（或50%氢化钠17g），随后在室温下将其搅拌24小时。此后，减压蒸除其中的溶剂。通过添加30ml水和100ml乙酸乙酯，获得17g浅黄色粉状标题化合物（产率：50%）。
熔点：250℃（分解）。
1H-NMR（DMSO-d6，δppm）：7.65（4H，d，J＝8.08Hz），7.39（4H，d，J＝8.08Hz），3.94（8H，s），2.40（6H，s）.
ELMS：m/z 418（M+，1.3%），m/z 419（M++1，1.2%）.
制备2：制备3，7-二氮杂双环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴酸盐
将60ml  48%氢溴酸和7g苯酚加至于制备1中获得的10.8g3，7-二对甲苯磺酰基-3，7-二氮杂双环（3，3，0）辛-1（5）烯中。将该混合物回流4小时并且将其冷却至室温。通过添加100ml氯仿和50ml水来分离出水相。用氯仿（100ml×4）洗涤水相并且借助活性炭使其脱色。减压浓缩水相并且用1∶1甲醇-乙醚溶剂洗涤残余固体。获得5g白色固态标题化合物（产率71%）。
熔点：220℃（分解）
1H-NMR（DMSO-D2O，δppm）：4.06（8H，s）.
MS：m/z 110（M+）.
制备3：制备3，7-二氮杂双环（3，3，0）辛-1（5）烯
将2，72g于制备2中获得的3，7-二氮杂双环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴酸盐加至10ml10%氢氧化钠水溶液中。减压浓缩该混合物以便脱除水，随后用乙醚萃取数次并且将其浓缩。获得1g标题化合物（产率：90%）。
1H-NMR（D2O，δppm）：4.02（8H，s）.
MS：m/z 110（M+）.
制备4：制备3，7-二氮杂双环（3，3，0）辛-1（5）-烯
将0.7g四（溴甲基）乙烯溶于10ml甲醇和4ml液氨中，随后将其密封并且置于180℃的油浴中加热8小时。待将该混合物冷却至室温后，使氨蒸发。将其浓缩以便脱除甲醇。加入10ml无水乙醇并且滤除未溶解的化合物。减压蒸除乙醇，向油状残余物中添加3ml30%氢氧化钾水溶液。用四氢呋喃（THF，5ml×3）萃取溶液并且合并所获得的萃取液，干燥（Na2SO4）浓缩后得到60mg标题化合物（产率：31%）。
1H-NMR（DMSO-d6，δppm）：4.04（8H，s）.
MS：m/z 110（M+）.
制备5：制备N-（对甲苯磺酰基）-3，4-二（溴甲基）-3-吡咯啉
将19g四（溴甲基）乙烯和9g对甲苯磺酰胺溶于220ml二甲基甲酰胺中。加入30g无水碳酸钾，随后在室温下将其搅拌20小时。此后减压蒸除溶剂。添加50ml乙酸乙酯以便获得固态产物，借助硅胶柱色谱法提纯得到12g标题化合物（产率：60%）。
熔点：170℃
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.69（2H，d，J＝8.2Hz），7.33（2H，d，J＝8.2Hz），4.00（4H，s），3.15（4H，s），2.44（s，3H）.
制备6：制备N-（对甲苯磺酰基）-3-（溴甲基）-4-（氰基甲基）-3-吡咯啉
将10g制备5中获得的N-（对甲苯磺酰基）-3，4-二（溴甲基）-3-吡咯啉溶于10ml二甲基亚砜（DMSO），随后将其置于油浴中回流加热2小时。在此期间，分批加入1.5g氰化钠。将反应混合物冷却至室温并且将其倒入冰水中，随后用二氯甲烷（200ml×3）萃取。合并萃取液，用Na2SO4干燥并且将其浓缩。借助硅胶柱色谱法提纯残余物，得到5g标题化合物（产率：57%）。
熔点：182℃
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.71（2H，d，J＝8.2Hz），7.36（2H，d，J＝8.2Hz），4.01（4H，s），3.20（2H，s），3.06（2H，s），2.45（3H，s）.
制备7：制备N-（对甲苯磺酰基）-3-（氨基乙基）-4-（溴甲基）-3-吡咯啉
将4g制备6获得的N-（对甲苯磺酰基）-3-（溴甲基）-4-（氰基甲基）-3-吡咯啉溶于100ml乙醚中。将该溶液缓慢地加至1g氢化铝锂（LAH）于20ml乙醚中的悬浮液中并且将其回流加热3小时。用冰水冷却该反应混合物。加入3ml水后，搅拌30分钟并且将其过滤。浓缩滤液，获得2g标题化合物（产率：49%）。
熔点：185℃
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.84（2H，d，J＝8.2Hz），7.46（2H，d，J＝8.2Hz），4.20（2H，g，J＝7Hz），4.06（4H，s），2.45（3H，s），2.26（2H，t，J＝7Hz）.
制备8：制备N8-（对甲苯磺酰基）-3，8-二氮杂双环（4，3，0）壬-1（6）烯
将3.6g制备7中获得的N1-（对甲苯磺酰基）-3-（氨基乙基）-4-（溴甲基）-3-吡咯啉溶于30ml二甲基甲酰胺中，加入5g无水碳酸钾并且在室温下将其搅拌18小时。减压浓缩该反应混合物以便脱除溶剂，用二氯甲烷（50ml×3）萃取该混合物。合并萃取液，用水洗涤并浓缩，得到2.5g标题化合物（产率：88%）。
熔点：201℃
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.80（2H，d，J＝8.2Hz），7.44（2H，d，J＝8.2Hz），4.05（4H，s），3.41（2H，s），2.92（2H，t，J＝5.8HZ），2.44（2H，t，J＝5.8Hz）.
制备9：制备N3-（苄基）-N8-（对甲苯磺酰基）-3，8-二氮杂双环（4，3，0）壬-1（6）-烯
将1.8g在制备8中获得的N8-（对甲苯磺酰基）-3，8-二氮杂双环（4，3，0）壬-1（6）-烯溶于30ml甲醇。将6ml50%氢氧化钠水溶液和1.5ml苄基溴加至该溶液中并且在室温下将其搅拌5小时。减压浓缩该反应混合物以便脱除甲醇并且用二氯甲烷（3ml×3）萃取。干燥（Na2SO4）与浓缩，随后进行减压干燥。得到2g标题化合物（产率：85%）。
熔点：196℃
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.80（2H，d，J＝8.2Hz），7.44（2H，d，J＝8.2Hz），7.28（5H，br.s），4.01（4H，s），3.56（2H，s），3.40（2H，s），2.90（2H，d，J＝5.8Hz），2.22（2H，t，J＝5.8Hz）.
制备10：制备N3-（苄基）-3，8-二氮杂双环（4，3，0）壬-1（6）-烯氢溴酸盐
将2g在制备9中获得的N3-（苄基）-N8-（对甲苯磺酰基）-3，8-二氮杂双环（4，3，0）壬-1（6）-烯悬浮于15ml 48%氢溴酸和1.5g苯酚中，将该反应混合物回流3小时。待冷却后，添加20ml水并且用氯仿（50ml×3）洗涤该混合物。分出水相并且用活性炭将其脱色。减压浓缩水相并且用1∶1甲醇-乙醚溶剂洗涤所得到的固体。得到1.5g标题化合物（产率：98%）。
熔点：205℃（分解）
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.29（5H，br.s），4.00（4H，s），3.55（2H，s），3.38（2H，s），2.91（2H，d，J＝5.8Hz），2.24（2H，t，J＝5.8Hz）.
制备11：制备3，8-二氮杂双环（4，3，0）壬-1（6）烯二氢溴酸盐
将1.5g在制备8中获得的N8-（对甲苯磺酰基）-3，8-二氮杂双环（4，3，0）壬-1（6）-烯悬浮于15ml48%氢溴酸和2g苯酚中，将该混合物回流4小时。待冷却后，加入20ml水。用氯仿（40ml×3）洗涤该混合物。分离出水相并且用活性炭将其脱色。减压浓缩水相并且用1∶1甲醇-乙醚溶剂洗涤所产生的固体。得到0.9g标题化合物（产率：98%）。
熔点：225-227℃（分解）
制备12：制备3，8-二氮杂双环（4，3，0）壬-1（6）-烯二氢溴酸盐
将0.7g在制备10中获得的N3-（苄基）-3，8-二氮杂双环（4，3，0）壬-1（6）-烯氢溴酸盐溶于20ml5%乙酸水溶液中，将0.5g10%钯活性炭悬浮于该溶液中并且在氢气流中将该混合物回流7小时。滤除固体。减压浓缩滤液并且将其溶于10ml48%溴酸。再次减压浓缩该溶液，得到0.5g标题化合物（产率：73%）。
熔点：225-227℃（分解）
制备13：制备3-甲基-3，7-二氮杂双环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴酸盐
将0.81g在制备2中获得的3，7-二氮杂双环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴酸盐溶于水（10ml）。向该溶液中添加35%甲醛水（0.3ml）和甲酸（10ml）并且将其回流4小时。蒸除溶液剂且用异丙醇（20ml）和乙醚（20ml）洗涤所得到的固体，得到标题化合物（0.81g，产率94%）。
熔点：185-187℃（分解）
采用上述制备方法获得的通式Ⅲ所示的二氮杂双环胺化合物可以制备上述通式Ⅰ所示的喹诺酮化合物及其盐。
实施例
实施例1：制备（-）-9-氟-3（S）-甲基-10-[3，7-二氮杂双环[3，3，0]辛-1（5）-烯-3-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸（KR-10759）
将0.28g（-）-9，10-二氟-3（S）-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸溶于3ml吡啶。加入0.5g3，7-二氮杂双环[3，3，0]辛-1（5）-烯二氢溴酸盐，随后将反应混合物回流10小时。减压浓缩该反应混合物以便脱除吡啶。添加2ml甲苯并且进行减压浓缩。重复该步骤3次，用1∶1乙醇-乙醚溶剂洗涤残余物，得到0.32g标题化合物（产率：86%）。
熔点：196℃（分解）
1H-NMR（CDCl3+CD3COOD，δppm）：8.85（1H，s），7.69（1H，dd，J＝14.2，1.8Hz），4.60（4H，s），4.51（1H，m），4.31（2H，br.s），4.21（4H，s），1.65（3H，d，J＝6.6Hz）.
实施例2：制备（-）-8-氨基-9-氟-3（S）-甲基-10-[3，7-二氮杂双环[3，3，0]辛-1（5）-烯-3-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸
将0.3g（-）-8-氨基-9，10-二氟-3（S）-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸溶于3.5ml吡啶并且向其中加入0.6g3，7-二氮杂双环[3，3，0]辛-1（5）-烯二氢溴酸盐。将该反应混合物回流5小时，将其减压浓缩以便脱除吡啶。加入3ml甲苯，随后将其减压浓缩。重复该步骤3次。用1∶1乙醇-乙醚溶剂洗涤该残余物以便得到0.31g标题化合物（产率：79%）。
熔点：214℃（分解）
1H-NMR（CDCl3+CD3COOD，δppm）：8.02（1H，s），4.57（4H，s），4.50（1H，m），4.20（4H，s），1.65（3H，d，J＝6.6Hz）.
实施例3：制备（-）-9-氟-3（S）-甲基-10-[7-甲基-3，7-二氮杂双环[3，3，0]辛-1（5）-烯-3-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐（KR-10800）
将0.1g（-）-9-氟-3（S）甲基-10[3，7-二氮杂双环[3，3，0]辛-1（5）-烯-3-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并恶嗪-6-羧酸溶于由3ml36%甲醛水溶液和3ml甲酸组成的组合物中。将该反应混合物回流2小时。减压脱除溶剂，加入10ml异丙醇和3ml盐酸，将其回流1小时。减压脱除溶剂并且用1∶1乙醇乙醚洗涤残余物，得到60mg标题化合物（产率：58%）。
熔点：271-275℃（分解）
1H-NMR（CDCl3+CD3COOD，δppm）：8.12（1H，s），7.80（1H，d，J＝14.1Hz），4.87（2H，br.s），4.72（4H，s），4.51（1H，m），4.40（2H，br.s），4.33（2H，br.s），3.22（3H，s），1.68（3H，d，J＝6.6Hz）.
实施例4：制备（-）-9-氟-3（S）-甲基-10-｛8-[3，8-二氮杂双环[4，3，0]壬-1（6）烯-3-基]｝-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸
将0.3g（-）-9，10-二氟-3（S）-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸、0.5g N3-苄基-3，8-二氮杂双环[4，3，0]壬-1（6）-烯氢溴酸盐和0.6g 1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯（DBU）悬浮于25ml乙腈之中。随后将该反应混合物回流5小时。在室温下将其保持过夜，过滤所产生的沉淀物并且用1∶1乙醇-乙醚溶剂洗涤，得到0.35g反应产物。将该反应产物溶于30ml 5%乙酸的乙醇溶液。加入0.04g 10%钯/活性炭，并且在氢气流中回流5小时。滤除固体并且浓缩滤液，得到0.25g标题化合物（产率：60%）
熔点：218-220℃（分解）
1H-NMR（CDCl3+CD3COOD，δppm）：8.87（1H，s），7.70（1H，d，J＝14.2Hz），4.58（4H，s），4.50（1H，m），4.35（2H，br.s），3.31（2H，t，J＝5.8Hz），2.50（2H，t，J＝5.8Hz），1.68（3H，d，J＝6.6Hz）.
实施例5：制备（-）-9-氟-3（S）-甲基-10-[7-甲基-3，7-二氮杂双环[3，3，0]辛-1（5）-烯-3-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸
将（-）-9，10-二氟-3（S）-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸（0.562g）、3-甲基-3，7-二氮杂双环[3，3，0]辛-1（5）-烯二氢溴酸盐（0.68g）和1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯（DBU，0.55g）溶于乙腈（20ml）之中并且将其回流7小时。将该反应混合物在室温下放置过夜。过滤收集所形成的沉淀物，用乙腈和甲醇洗涤后进行真空干燥，得到标题化合物0.54g（产率：70%）
熔点：264-268℃（分解）
1H-NMR（CDCl3+CD3COOD，δppm）：8.22（1H，s），7.84（1H，d，J＝14.1Hz），4.85（2H，br.s），4.70（4H，s），4.50（1H，m），4.40（2H，br.s），4.31（2H，br.s），3.21（3H，s），1.65（3H，d，J＝6.6Hz）.
实施例6：制备（-）-9-氟-3（S）-甲基-10-[7-甲基-3，7-二氮杂双环[3，3，0]辛-1（5）-烯-3-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸盐酸盐（KR-10800）
将（-）-9-氟-3（S）-甲基-10-[7-甲基-3，7-二氮杂双环[3，3，0]辛-1（5）-烯-3-基]-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸（0.386g）溶于5%乙酸水溶液（12ml）中，加入35%盐酸（3ml）和乙醇（20ml）-乙醚（10ml）并且过滤收集所产生的沉淀，真空干燥后得到标题化合物（0.338g，产率：80%）。
熔点：271-275℃（分解）
借助琼脂稀释法测定上述实施例制备的喹诺酮化合物的抗菌活性，其结果如表Ⅰ和Ⅱ所示。
诸如KR-10759和KR-10800之类的喹诺酮化合物与现有的喹诺酮化合物如ofloxacin和norfloxacin相比对于诸如葡萄球菌属和链球菌属之类格兰氏阳性细菌具备更佳的抗菌活性，与ciprofloracin相比具备类似的或更好的抗菌活性。这些化合物同样对绿脓杆菌SP.具备优良的抗菌活性。此外，业已证实，本发明的喹诺酮化合物与现有的喹诺酮抗菌剂相比对具有抗2，6-二甲氧基苯青霉素药性的金黄色葡萄球菌更具有抗菌活性。

Claims (4)

1、一种制备式Ⅰ所示喹诺酮化合物及其药用盐和水合物的方法
Figure 901086037_IMG2
式中
Z代表氢、卤素或氨基，
R1代表氢或药用阳离子，
R2代表氢、低级烷基或甲酰基，
m为整数1-3，
n=1或2，
其中包括：
a1)使通式Ⅱ所示化合物与通式Ⅲ所示二氮杂双环或其盐缩合的步骤
式中Z和R1如上所述，L代表离去基团，
Figure 901086037_IMG4
式中m和n如上所限定，R代表氢、低级烷基或保护基，
或者
a2)使通式Ⅱa所示的化合物与式Ⅲa所示的化合物缩合的步骤
Figure 901086037_IMG5
式中Z如上如上所定义，R′1代表保护基，
Figure 901086037_IMG6
式中R和m如上所定义，X′为离去基团，
从而制备通式Ⅳ所示化合物
式中Z、R、R1、m和n如上所定义，对于步骤a2来说，n=1，
b)脱除保护基以及
c)视具体情况而定用低级烷基或甲酰基取代R=H。
必要的话，将该化合物转化为它们的药用盐。
2、一种制备具有抗细菌感染活性的药物组合物的方法，其中包括使式Ⅰ所示的喹诺酮及其药用盐或水合物呈现带有药用赋形剂或稀释剂的药用形式。
3、通式Ⅰ所示喹诺酮或其药用盐或水合物在制备用于治疗细菌感染的药用组合物方面的用途。
4、治疗温血动物细菌感染的方法，其中包括施用通式Ⅰ所示的喹诺酮或其药用盐或其水合物或者含有这类化合物的药用组合物。
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