PT95641A - Processo para a preparacao de compostos de quinolona e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo para a preparacao de compostos de quinolona e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT95641A PT95641A PT95641A PT9564190A PT95641A PT 95641 A PT95641 A PT 95641A PT 95641 A PT95641 A PT 95641A PT 9564190 A PT9564190 A PT 9564190A PT 95641 A PT95641 A PT 95641A
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- preparation
- acid
- compounds
- diazabicyclo
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 57
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 4
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- -1 alkali metal cation Chemical class 0.000 description 27
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GJZKNORRVIUCCH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromo-2,3-bis(bromomethyl)but-2-ene Chemical group BrCC(CBr)=C(CBr)CBr GJZKNORRVIUCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 5
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- VTQHNTBGQBLFSU-UHFFFAOYSA-N BrOBr.C1=2CNCC2CNC1 Chemical compound BrOBr.C1=2CNCC2CNC1 VTQHNTBGQBLFSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonamide Chemical compound CC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LMYRWZFENFIFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KGLCNBOXQUHILF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,6-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1NCC2=C1CNC2 KGLCNBOXQUHILF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRGFKWSAKQKRQN-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6,7-hexahydro-1h-pyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1CNCC2=C1CNC2 PRGFKWSAKQKRQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- USPASZHJABQYSZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3,4,5,6,7-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyridine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(CNCC2)=C2C1 USPASZHJABQYSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQJYMDOBCNOPIL-JTQLQIEISA-N FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2[C@@H](C)CO3)=O)=C2C3=C1N1CC(CN(C)C2)=C2C1 Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2[C@@H](C)CO3)=O)=C2C3=C1N1CC(CN(C)C2)=C2C1 WQJYMDOBCNOPIL-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- YILGXIZRZUDENO-UHFFFAOYSA-N 10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC=CC3=C2N1C=C(C(=O)O)C3=O YILGXIZRZUDENO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGXMQVRCAJCSHJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,5-dihydropyrrol-3-yl]acetonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(CC#N)=C(CBr)C1 JGXMQVRCAJCSHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYHGXYZJLUANMJ-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(bromomethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,5-dihydropyrrole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(CBr)=C(CBr)C1 WYHGXYZJLUANMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methanol Chemical compound OC.CCOCC MDKXBBPLEGPIRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229940072132 quinolone antibacterials Drugs 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGLXMPFLZLVDQN-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2,5-dihydropyrrole Chemical compound BrCN1CC=CC1 VGLXMPFLZLVDQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGAFXTOPHMOXEP-UHFFFAOYSA-N 2,5-bis-(4-methylphenyl)sulfonyl-1,3,4,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(CN(C2)S(=O)(=O)C=3C=CC(C)=CC=3)=C2C1 LGAFXTOPHMOXEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYLPBAISPSRBV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)-1-(4-methylphenyl)sulfonyl-2,5-dihydropyrrol-3-yl]ethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1CC(CCN)=C(CBr)C1 OUYLPBAISPSRBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-6-carboxylic acid Chemical compound O1NC=CC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 XNIVKSPSCYJKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKRXXZRIUBHAHG-UHFFFAOYSA-N 3,4-bis(bromomethyl)-2,5-dihydro-1h-pyrrole Chemical compound BrCC1=C(CBr)CNC1 QKRXXZRIUBHAHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- HHWABRVTOGLASA-UHFFFAOYSA-N Br.C(C1=CC=CC=C1)N1CC=2CCNCC2C1 Chemical compound Br.C(C1=CC=CC=C1)N1CC=2CCNCC2C1 HHWABRVTOGLASA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBLXBVPIMJUCFU-UHFFFAOYSA-N BrOBr.C1=2CNCCC2CNC1 Chemical compound BrOBr.C1=2CNCCC2CNC1 SBLXBVPIMJUCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 229910004809 Na2 SO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- ZMAKCCXIFPCMEE-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOOOOOOOOOOO ZMAKCCXIFPCMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 238000002814 agar dilution Methods 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000006244 carboxylic acid protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N methacycline Chemical compound C=C([C@H]1[C@@H]2O)C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O MHIGBKBJSQVXNH-IWVLMIASSA-N 0.000 description 1
- 229940042016 methacycline Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 235000007686 potassium Nutrition 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000005207 tetraalkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
ί
Descrição referente â patente de invenção de KOREA RESEARCH INSTI-TUTE OF CHEMICAL TECHNOLOGY, sul--coreana, industrial e comercial, com sede em 100 Jang-dong, Yuse-ong-ku, Daejeon 305-606, Republica da Coreia do Sul, (inventores: Wan Joo Kim, Myung Hwan Park, Jon g Hoon Oh, Myung Hee Jung e Bong Jin Kim, residentes na Coreia), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS DE QUINOLONA E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"
DESCRIÇÃO
J A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de novos compostos de quinolona com a formula geral 1
J
«Hl na qual Z representa hidrogénio, halogêneo ou amino, representa hidrogénio ou um catião farmaceuticamente aceitável, R2 representa hidrogénio, alquilo inferior ou formilo, m ê um inteiro de 1 a 3, e n ê 1 ou 2, e, no caso de R.^ ser hidrogénio, dos seus sais de adição de ácido e dos seus hidratos farmaceuticamente aceitáveis
Estes compostos têm uma excelente actividade antibacteriana e um espectro antibacteriano largo. A invenção refere-se a um processo para a sua preparação.
Se a formula I anterior Z fôr halogêneo, ele pode ser por exemplo cloro ou flúor, preferivelmente flúor, R2 fôr alquilo inferior ele ê de preferência um grupo alquilo contendo de 1 a 4 átomos de carbono, espeeialmente metilo, fôr um catião farmaceuticamente aceitável, ele pode ser um catião de metal alcalino, preferivelmente de sódio ou de potássio, um catião de metal alcalino-terroso, preferivelmente de cãl leio ou de magnésio e adicionalmente amónio ou o catião é uma base orgânica, tal como por exemplo tri- ou tetra-alquil(1-4C)-amo nio, m fôr um inteiro de 1 a 3, ele ê preferivelmente 1 e n fôr um inteiro de 1 a 2, ele e preferivelmente 1.
Os compostos com a fórmula 1 especialmente pre feridos são aqueles em que Z ê hidrogénio, R1 é gidrogénio, R2 ê |hidrogénio ou alquilo(1-4C), preferivelmente metilo, e m e n sãó cada um o inteiro 1.
Desde a primeira introdução do ácido nalidíxi-co, os agentes antibacterianos de ácido quinolonocarboxílicos têm sido eficazmente utilizados para a cura de infecções do sis-. tema urinário devido â sua actividade antibacteriana contra mui-] tas bactérias aerôbicas Gram negativas. Entre estes agentes anti 2
bacterianos de quinolona, têm sido bastante utilizados actualmen te em hospitais, especialmente a norfloxacina, ciprofloxacina, e ofloxacina em várias indicações.
Contudo, embora estes agentes antibacterianos existentes tenham uma elevada actividade antibacteriana contra bactérias Gram negativas, estes agentes têm uma desvantagem devido â sua actividade contra bactérias Gram positivas, como por exemplo Staphylococcus spp. ou Streptococeus spp.
Como resultado do esforço desenvolvido para vencer as desvantagens antibacterianas dos actuais antibióticos de quinolona, como acima referido, foi desenvolvida a presente
suindo uma gama muito melhor e mais alargada de actividade antibiótica do que os agentes antibacterianos existentes contra bactérias Gram positivas e Gram negativas e possuindo uma actividade antibacteriana excelente contra bactérias resistentes a meti-cilina clinicamente importantes.
Constitui um objecto da presente invenção proporcionar um processo para a preparação de novos compostos de quinolona com a fórmula I e dos seus sais de adição de ácido far maceuticamente aceitáveis. O processo para a preparação dos compostos com a fórmula geral I compreende
(a^) a fase de se condensar um composto com a fórmula geral II
Z 0 L
COOR 3 1
I
na qual Z e R1 são como atrás definidos e L representa um grupo substituível, com uma diazabicicloamina com a formula geral III
ou com o seu sal ácido, na qual m e n são como atrás definidos e R representa hidrogénio, alquilo inferior ou um grupo protector, ou {a^) a fase de se condensar um compostos com a formula lia Z 0
1 na qual Z ê como atrás definido e R'^ representa um grupo protec tor, com um composto com a fórmula Illa X' X' *-(X) m(H2C) 4
I
na qual R e m são como atras definidos e X' é um grupo substitui vel, obtendo-se um composto com a formula geral IV
na qual Z, R, R^, m e n são como atrás definidos, mas n ê 1 na fase , (b) removeram-se os grupos protectores e (c) substituir-se opcionalmente R = hidrogénio por alquilo inferior ou formilo. 0 grupo substituível L pode ser, por exemplo, halogénio, como por exemplo flúor, cloro ou bromo, de preferência flúor, alquil(1-4C)-sulfonilo, de preferência etilsulfonilo, ou alquil(1-4C)sulfoniloxi,
Como exemplos para o grupo substituível X' pode ser mencionado um halogêneo, como por exemplo cloro, bromo ou iodo, de preferência bromo.
Se R representar um grupo protector, ele pode em princípio ser qualquer grupo N-protector conhecido da literatura, por exemplo da química dos pêptidos ou das β-lactamas, que pode ser facilmente removido de modo convencional, isto é, por solvõlise, incluindo hidrólise, hidrogenólise ou por redução a-pós a reacção de condensação da invenção. • Como exemplos de grupos protectores removíveis . por solvõlise podem ser mencionados um arilsulfonilo, tal como 5
I
p-toluilsulfonilo ou fenilsulfonilo, ou alcoxicarbonilo, tal como etoxi-, t-butoxi- ou benziloxicarbonilo. A remoção pode ser efectuada por processos bem conhecidos num solvente adequado na presença de um ácido, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, bromídrico, sulfúrico, acético, trifluoroacêtico, ou fõrmico ou na presença de uma base, como por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio, carbonato de sódio ou de potássio ou acetato de sódio. 0 solvente pode ser a água, ou, se necessário, um solvente orgânico, tal como, por exemplo etanol, dioxano ou ácido acético, isoladamente ou em mistura com a água.
Exemplos de grupos protectores removíveis por hidrogenólise são o benzilo ou o benzilo substituído, ou um aril sulfonilo, tal como p-toluenossulfonilo ou fenilsulfonilo.
Estes grupos podem também ser removidos de modo habitual conhecido da literatura em condições diferentes, por exemplo numa corrente de hidrogénio num solvente inerte na presença de um catalisador, como por exemplo platina, paládio ou níquel de Raney; ou com por exemplo zinco em ácido acético ou me tanol. É também possível remover os grupos protectores como por exemplo toluenossulfonilo ou fenilsulfonilo por redução, como por exemplo com NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2<
Dado que os compostos com a fórmula III em que R ê um grupo protector são de preferência obtidos por meio de uma reacção de ciclização que pode ser generalizada da forma seguinte : j I i R*-NH2 + ->
R*-N I 4 i
fc (R*= grupo protector L' = grupo substituível) os grupos protectores que podem ser introduzidos juntamente com o átomo de azoto são portanto os preferidos, tal como por exemplo um arilsulfonilo tal como p-toluenossulfonilo, ou alquilsul-fonilo, como metanossulfonilo (ambos introduzidos como a sulfo-namida correspondente), alcoxicarbonilo (introduzido como o ure-tano correspondente) ou acetilo (introduzido como a acetamida correspondente), de preferência o grupo p-toluenossulfonilo. 0 grupo protector R1 pode ser qualquer grupo protector de ácido carboxílico facilmente removível conhecido da literatura, de preferência um grupo alquilo(1-4C), especialmente etilo, que pode ser removido de modo conhecido por exemplo em condições ácidas ou básicas. | Para se obterem os sais do composto com a fôr- imula III podem ser utilizados ácidos inorgânicos ou orgânicos tais como, por exemplo ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fõrmico ou ácido acético, de preferência ácido bromídrico. A reacção a^ acima mencionada de acordo com a presente invenção pode ser efectuada com vantagem em solventes inertes tais como, por exemplo acetonitrilo, tetrahidrofurano, um álcool inferior, tal como etanol, clorofórmio, sulfoxido de jdimetilo, dimetilformamida, piridina, picolina ou água, de preferência acetonitrilo ou piridina..
Para neutralizar o ácido produzido durante a reacção, pode ser utilizada como excesso a amina livre com a fôr mula geral III. Alternativamente, pode ser utilizado isoladamente ou em mistura, um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino ou alcalino-terroso, por exemplo o carbonato ou bicarbonato de sódio ou de potássio, uma base orgânica, tal como a piridina, ipicolina ou especialmente o DBU (1,8-diazabiciclo/ 5.4.0/undec--7-eno). A reacção de condensação acima mencionada ê de ipreferência efectuada numa gama alargada de temperaturas, como por exemplo entre a temperatura ambiente e 150°C, por exemplo ã temperatura de refluxo do solvente utilizado, durante cerca de 1 * a 10 horas. 7
Se fôr utilizada a variante a2, a reacção ê também efectuada num solvente inerte, tal como por exemplo dime-tilformamida ou acetonitrilo, por exemplo à temperatura ambiente durante cerca de 1 a 24 horas na presença de uma base, por exemplo carbonato de potássio anidro.
J 0 substituinte R2 nos compostos com a fórmula I pode ser introduzido antes ou depois da preparação dos compostos com a fórmula IV. Por exemplo, as monoalguilaminas com a fõr mula geral III podem ser introduzidas pelos processos e condições experimentais acima mencionados. Alternativamente, utilizan do vários processos conhecidos, por exemplo o grupo alquilo pode ser introduzido nos compostos com a formula IV em que R ê hidrogénio por meio da reacção com um halogeneto de alquilo, por exem pio iodeto de metilo ou de etilo, num solvente inerte, por exem-íplo em dimetilformamida, na presença de uma base, por exemplo, ;carbonato de potássio. Pode ser introduzido um grupo metilo por i meio da reacçao com formalina, de preferencia cerca de 36 a 37% de formalina em água e ácido fõrmico, por exemplo sob refluxo durante cerca de 2 a 6 horas. Pode ser introduzido um grupo for-milo por reacção com ácido fõrmico na presença de anidrido acético. I Quando R fôr um grupo protector tal como por
J I exemplo benzilo ou tosilo, R2 pode ser apenas introduzido após remoção deste grupo protector.
Como materiais de partida da presente invenção os compostos com a fórmula geral II são bem conhecidos no campo dos agentes antibacterianos de quinolona e podem ser preparados de acordo com as seguintes referências: L.A. Mitscher e col., J. Med. Chem., 30 2283 (1987). A preparação dos materiais de partida do tipo
Illa ê descrita a seguir nas Preparações. í
Os compostos de diazabicicloamina com a fórmula geral III, tais como 3,7-diazabiciclo/ 3.3.0/oct-l(5)-eno ou 3,8-diazabiciclo/ 4.3.0/non-l(6)-eno ou os seus sais de ácido, que são para serem introduzidos na posição C - 10 dos compostos • de quinolona com a fórmula II, são compostos novos. 8
Estes compostos podem ser por exemplo preparados de acordo com os seguintes processos:
Preparação de 3,7-diazabiciclo/ 3.3.0/oct-l(5)-eno Processo A
Aquece-se o bem conhecido tetraquis-(bromome-til)etileno / Referência:(1) A.C. Cope e col., J. Am. Chem. Soc. 80/ 5499 (1958), (2) P.W. Le Quesne e col., J. Org. Chem., 40, 142 (1975)_/ num tubo vedado com amoníaco líquido e um solvente alcoólico. O composto acima referido i obtido como amina livre.
J
Processo B
Paz-se a ciclização de tetraquis-(bromometil) etileno com p-toluenossulfonamida ( ou metanossulfonamida, ure-tano ou acetamida) na presença de uma base e de um solvente polar e em seguida quece-se na presença de um ácido forte para remover o grupo p-toluenossulfonilo. Ê obtido o sal de ácido do composto acima referido.
Preparação de 3,8-diazabiciclo/ 4.3.0/non-l(6)-eno
Prepara-se a 3,4-bis-bromometil-3-pirrolina jpor ciclização de tetraquis-(bromometil)etileno com um equivalen te de p-toluenossulfonamida. Um dos dois bromos ê substituído por um grupo cianeto que ê em seguida reduzido para o grupo ami-jnometilo. Ciclizando este composto na presença de uma base, é preparado o derivado de 3,8-diazabiciclo/ 4.3.£/non-l(6)-eno pro tegido com azoto.
Em seguida, e removido o grupo protector deste composto na presença de um ácido. Alternativamente, o segundo grupo protector, por exemplo o grupo benzilo, ê introduzido na amina secundária deste composto, o primeiro grupo protector ê selectivamente removido na presença de um ácido e em seguida o segundo grupo protector ê removido por hidrogenólise em condições ácidas. Obtêm-se assim o sal ácido do composto acima referido. . Quando ele ê tratado com uma substância alcalina ê obtida a amina livre. - 9 -
No processo da presente invenção, cada grupo protector pode, tal como acima referido, ser removido por meio de processos convencionais, por exemplo utilizando um acido, por exemplo acido bromídrico ou uma substância alcalina como por e-xemplo hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, ou por hidro genólise. Assim, os grupos N-protectores, como por exemplo to-luenossulfonilo podem ser de preferência removidos pelo ácido bromídrico, por exemplo ácido bromldrico a 40%, na presença de fenol em condições de refluxo durante várias horas - A hidrogenõlise para remover por exemplo vim grupo benzilo pode também ser efectuada da forma habitual, por exemplo utilizando 10% de Pd em carvio/hidrogênio. A presente invenção refere-se também aos sais de adição de ácido e sais básicos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais básicos podem ser obtidos com um metal alcalino, por e-xemplo sódio ou potássio, amónio, um metal alcalino-terroso, como por exemplo cálcio ou magnésio, ou aminas orgânicas, como por exemplo tri- ou tetraalquilamõnio. Estes sais podem ser obtidos por exemplo por tratamento com a base correspondente, por exemplo hidróxido de sódio ou de potássio ou com sais metálicos, por exemplo com carbonato de sódio ou de potássio.
Os sais de adição de ácido podem ser obtidos com ácidos orgânicos ou ácidos inorgânicos adequados. Os ácidos iadequados para a formação de sais são, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido bórico, ácido malõnico, ácido sa-licílico, ácido málico, ácido maleico, ácido glucónico, ácido fumârico, ácido succínico, ácido ascõrbico e ácido metanossulfõ-nico, de preferência ácido clorídrico.
Os sais acima referidos podem ser preparados |de modo convencional por tratamento da forma de base livre acima !referida dos compostos com a fórmula geral I com uma quantidade í em excesso de ácido que possa formar mono- ou di-sais. Assim, o cloridrato pode ser, por exemplo, obtido por tratamento com ácido clorídrico a 20% em isopropanol, ou com isopropanol saturado j com HCl gasoso, ou com ácido clorídrico concentrado em metanol, • sendo o sal de ácido fórmico obtido por exemplo por tratamento 10 com ácido fõrmico.
Os compostos com a fõrmula I podem existir na sua forma anidra ou como hidratos. Os hidratos podem ser obtidos durante a separação por processos convencionais. A presente invenção refere-se também a composi çÕes antibacterianas para administração oral ou parentérica a seres humanos e animais, contendo uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de quinolona representados pela fõrmula geral I ou os seus sais como componente activo, juntamente com os exci-pientes ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, habituais.
As composições farmacêuticas que contém um ou mais compostos com a fõrmula geral I como composto activo podem ser preparados por mistura dos compostos com a fõrmula geral I com um ou mais excipientes ou diluentes farmaceuticamente aceita veis, tais como, por exemplo, cargas de enchimento, emulsionan-tes, lubrificantes, agentes de correcção do aroma, corantes ou substâncias tampão, e converter-se a mistura numa forma de formulação galênica, tal como, por exemplo, comprimidos, drageias, cápsulas, grânulos, agregados, xaropes, suspensões ou uma solução ou suspensão adequada para administração parentérica. Exemplos de excipientes ou diluentes vulgarmente utilizados que se podem mencionar são o tragacanto, lactose, talco, amido, ãgar-ãgar, poliglicõis, etanol e água. Podem ser utilizadas de preferência suspensões ou soluções em água para administração parente rica. É também possível administrar os compostos activos tal e j qual, sem excipientes ou diluentes, numa forma adequada por exem pio em cápsulas.
As doses adequadas dos compostos com a fõrmula geral I são de cerca de 0,1 a 1,5 g/dia, de preferência 0,2 a 0,8 g/dia, para um adulto possuindo um peso corpóreo de cerca de 60 kg. A dose pode variar dependendo por exemplo do peso corpóreo, idade ou sintomas do paciente. Assim, as doses individuais ou, em geral, as doses múltiplas podem ser administradas, se fôr possível incorporar na dose individual o composto activo numa quantidade de cerca de 100 a 750 mg.
Os produtos de acordo com a invenção podem • também ser utilizados em combinação com outros compostos activos 11 -
por exemplo da série das penicilinas, aminoglicõsidos, cefalos-porinas ou outros compostos que influenciam as infecções bacte-rianas, tais como, por exemplo, agentes antipiréticos, agentes. analgésicos ou agentes antiflogísticos.
Os seguintes exemplos e preparações ilustram a presente invenção sem limitarem o âmbito da invenção.
Preparações
Preparação 1: Preparação do 3,7-bis-p-toluenossulfonil-3,7-diaza biciclo/ 3,3,£/-oct-l(5)-eno
Dissolveram-se 30 g de tetraquis(bromometil) etileno e 30 g de p-toluenossolfonamida em 400 ml de dimetilfor-mamida. Adicionaram-se 150 g de carbonato de potássio (ou 17 g de hidreto de sõdio a 50%) e em seguida agitou-se â temperatura ambiente durante 24 horas. Em seguida, destilou-se esta mistura reaccional em vazio para se removerem os solventes. Obtiveram-se 17g do composto do título como um põ amarelo pálido (rendimento de 50%) , pela adição de 30 ml de água e 100 ml de acetato de e-tilo.
Ponto de fusão : 250°C(dec.) ^Ίί-ΕΜΝ (DMS0-d6, 8 ppm) : 7.65(4H, d, J=8.08 Hz), 7.39(4H, d, J= = 8.08 (Hz), 3.94(8H,s),2.40(6H,s). j E.IMSn: m/z 418 (M+,1.3%) ,m/z 419 (M+ + 1,1.2%). !
Preparação 2; Preparação de dibromidrato de 3,7-diazabiciclo/ 3, 3,0/oct-l(5)-eno
Adicionaram-se 60 ml de ácido bromídrico a 48% e 7 g de fenol a 10,8 g de 3,7-bis-p-toluenossulfonil-3,7-diaza-biciclo/-3,3,Qjoct-(5)-eno, preparado na Preparação 1. Refluxou-j-se a mistura durante 4 horas e arrefeceu-se para a temperatura 'ambiente. Separou-se a fase aquosa pela adição de 100 ml de clorofórmio e 50 ml de água. Lavou-se a fase aquosa com clorofórmio (100 ml x 4) e descorou-se com carvão activado. Concentrou-se a fase aquosa em vazio e lavou-se o sólido restante com solvente | de 1 : 1 metanol-éter etílico. Obtiveram-se 5 g do composto do *_ título como um sólido branco (rendimento de 71%) . 12
Ponto de fusão : 220°C(dec.) 1H-RMN (DMSO-D-O, § ppni) í 4.06(8H,s). Δ 4- EM : m/z 110 (M ) .
Preparação 3 : Preparação de 3,7-diazabiciclo/ 3,3,^7oct—1(5)— eno
Adicionaram-se 2,72 g de dibromidrato de 3,7-diazabiciclo-/ 3,3,0/-oct-l(5)-eno, preparado na Preparação 2, a 10 ml de solução aquosa a 10% de hidróxido de sódio. Concentrou--se a mistura sob pressão reduzida para se remover a agua, e em seguida extraiu-se com éter etílico várias vezes e eoncentrou-se Obteve-se 1 g do composto do título (rendimento de 90%). 1H-RMN(D20, δppm) : 4.02(8H,s). EM : m/z 110 (M+).
Preparação 4 : Preparação de 3,7-diazabiciclo/ 3,3,0/oct-l(5)-eno
Dissolveram-se 0,7 g de tetraquis(bromometil) etileno em 10 ml de metanol e 4 ml de amoníaco líquido e selou-j-se e aqueceu-se em banho de óleo a 180°C durante 8 horas. Após i
J arrefecimento da mistura reaecional para a temperatura ambiente, evaporou-se o amoníaco. Concentrou-se a mistura para remover o metanol. Adicionaram-se 10 ml de etanol absoluto e separou-se ipor filtração o composto não dissolvido para se remover o material insolúvel. Removeu-se o etanol por destilação em vazio. Adi cionaram-se 3 ml de solução a 30% de hidróxido de potássio ao ó-leo residual. Extraiu-se a solução com tetrahidrofurano (THF, 5 ml x 3) combinaram-se os extratos obtidos e secaram-se (Na2SO^), e concentraram-se para se obterem 60 mg do composto do título (rendimento de 31%). |XH-RMN(DMSO-d6,δ ppm) : 4.04 (8H,s). i EM : m/z 110 (M+) . 13
Preparação 5 : Preparação de N-(p-toluenossulfonil)-3,4-bis(bromometil) -3-pirrolina
Dissolveram-se 19 g de tetraquis(bromometil) etileno e 9 g de p-toluenossulfonamida em 220 ml de dimetilfor-mamida. Adicionaram-se 30 g de carbonato de potássio anidro e em seguida agitou-se â temperatura ambiente durante 20 horas. Em se guida removeu-se o solvente por destilação em vazio. Adicionaram -se 50 ml de acetato de etilo ao solido obtido, e purificou-se 0 produto sólido por cromatografia de coluna em gel de sílica. Obtiveram-se 12 g do composto do título (rendimento de 60%).
Ponto de fusão : 170°C •hi-RMN (CDC3, appm) : 7.69 (2H, d, J=8.2Hz), 7.33(2H,d,J=8.2Hz), 4.00(4H,s),3.15(4H,s)f2.44(sf3H) 1 | I Preparação 6 . Preparação de N-(p-toluenossulfonil)-3-(bromometil) -4-(cianometil)-3-pirrolina
Dissolveram-se 10 g de N-(p-toluenossulfonil)--3,4-bis(bromometil)-3-pirrolina, preparada na Preparação 5, em 10 ml de sulfóxido de dimetilo (DMSO) e em seguida aqueceu-se em banho de óleo durante 2 horas com refluxo. Adicionaram-se, duran te o aquecimento e refluxo, em pequenas porções, 1,5 g de cianeto de sódio. Arrefeceu-se a mistura reaccional para a temperatura ambiente e deixou-se permanecer em água com gelo e extraiu-se com cloreto de metileno (200 ml x 3). Combinaram-se os extratos, secaram-se em Na2S04 e concentraram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia de coluna em gel de sílica. Obtiveram-se 5 g do composto do título (rendimento de 57%).
Ponto de fusão : 182°C 1H-RMN(CDC13,s ppm) : 7.71(2H, d, J=8.2Hz),7.36(2H, d, J=8.2Hz), 4.01(4H,s),3.20(2H,s),3.06(2H,s),2.45(3H, s) . 14
I
Preparação 7 : Preparação de N-(p-toluenossulfonil)-3-(aminoetil -4-(bromometil)-3-pirrolina
Dissolveram-se 4 g de N-(p-toluenossulfonil)--3-(bromometil)-4-(cianometil)-3-pirrolina, preparado na Preparação 6, em 100 ml de éter etílico. Adicionou-se lentamente a solução â suspensão de 1 g de hidreto de lítio e de alumínio (LAH) em 20 ml de êter etílico, e aqueceu-se com refluxo durante 3 horas. Arrefeceu-se a mistura reaccional com água com gelo. Apés a adição de 3 ml de água, agitou-se durante 30 minutos e separou-se por filtração. Concentrou-se o filtrado. Obtiveram-se 2 g do composto do título (rendimento de 49%).
Ponto de fusão : 185°C 1H-RMN(CDC13, Sppm) : 7.84(2H, d, J=8.2Hz),7.46(2H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, g J=7Hz),4.06(4H,s),2.45(3H,s), 2.26(2H, t, J=7Hz).
Preparação 8 : Preparação de N -(p-toluenossulfonil)-3,8-diaza-biciclo-^ 4,3,0/-non-l(6)-eno
Dissolveram-se 3,6 g de N^-(p-toluenossulfonil )-3-(aminoetil)-4-(bromometil-3-pirrolina), preparada na Preparação 7, em 30 ml de dimetilformamida. Adicionaram-se 5 g de car bonato de potássio anidro â solução e em seguida agitou-se à tem peratura ambiente durante 18 horas. Apõs concentração reduziu-se a mistura reaccional sob pressão para remover o solvente, extra-iu-se a mistura com cloreto de metileno (50 ml x 3). Apos mistura dos extratos combinados, lavou-se com água e concentrou-se. Obtiveram-se 2,5 g do composto do título (rendimento de 88%).
Ponto de fusão : 201°C 1H-RMN(CDC13, §ppm) : 7.80(2H, d, J = 8.2Hz),7.44(2H, d, J = 8.2
Hz),4.05(4H,s),3.41(2H,s),2.92(2H, t, J = = 5.8HZ),2.44(2H, t, J = 5.8Hz). 15 λ* «—3 3
Preparação 9 : Preparação de N-(benzil)-N-(p-toluenossulfonil) -3,8-diazabiciclo/ 4,3,0/non-l(6)-eno g
Dissolveram-se 1,8 g de N -(p-toluenossulfonil )-3,8-diazabiciclo-/ 4,3,0/-non-l(6)-eno, preparado na Preparação 8, em 30 ml de metanol.
Adicionaram-se 6 ml de solução aquosa a 50% de hidróxido de sódio e 1,5 ml de brometo de benzilo â solução e agitou-se â temperatura ambiente durante 5 horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para remover o metanol e em seguida extraiu-se com cloreto de metileno (30 ml x 3). Se-eou-se (Na2S04) e concentrou-se e em seguida secou-se sob pressão reduzida. Obtiveram-se 2 g do composto do título (rendimento de 85%).
Ponto de fusão : 196°C 1H-RMN(CDCl3, 5 ppm) : 7.80(2H, d, J = 8.2Hz), 7.44(2H, d, J = = 8.2Hz),7.28(5H,br.s),4.01(4H,s),3.56 (2H,s),3.40(2H,s),2.90(2H, d, J = 5.8Hz), 2.22(2H, t, J = 5.8Hz). „ 3
Preparaçao lo : Preparaçao do bromidrato de N -(benzil)-3,8-dia-|zabiciclo-/ 4,3,0/-non-l(6)-eno ! 3 8 | Suspenderam-se 2 g de N -(benzil)-N -(p-tolue nossulfonil) -3, 8-diazabiciclo/ 4,3,0/ηοη-1/6)-eno, preparado na Preparação 9, em 15 ml de acido bromídrico a 48% e 1,5 g de fe-nol, e refluxou-se a mistura reaccional durante 3 horas. Apôs arrefecimento da mistura reaccional, adicionaram-se 20 ml de ã-gua e lavou-se a mistura com clorofórmio (50 ml x 3). Retomou-se a fase aquosa e descorou-se com carvão activado. Concentrou-se a fase aquosa sob pressão reduzida e lavou-se o solido resultante com solvente de 1 : 1 metanol-éter etílico. Obtiveram-se 1,5 g do composto do título (rendimento de 98%). 16
Ponto de fusão : 205°C(dec.) 1H-RMN(CDCl3f& ppm) : 7.29(5H, br. s),4.00(4H,s)3.55(2H,s),3.38 (2H,s),2.91(2H, d, J = 5.8Hz),2.24(2H, t, J = 5.8Hz).
Preparação 11 : Preparação de dibromidrato de 3,8-diazabiciclo--/ 4,3,0/-non-l(6)-eno
O
Suspenderam-se 1,5 g de N -(p-toluenossulfonil )-3,8-diazabiciclo-/ 4,3,0/-non-l(6)-eno, preparado na Preparação 8, em 15 ml de ácido bromídrico a 48% e 2 g de fenol, e re-fluxou-se a mistura reaccional durante 4 horas. Após arrefecimen to da mistura reaccional, adicionaram-se 20 ml de'água. Lavou-se a mistura com clorofórmio (40 ml x 3). Retomou-se a fase aquosa e descorou-se com carvão activado. Concentrou-se a fase aquosa sob pressão reduzida e lavou-se o sólido resultante com solvente de 1 : 1 letanol-éter etílico. Obtiveram-se 0,9 g do composto do título (rendimento de 98%).
Ponto de fusão: 225-227°C (dee.).
Preparação 12 : Preparação de dibromidrato de 3,8-diazabieiclo /—4,3,0/non-l(6)-eno 3
Dissolveram-se 0,7 g do bromidrato de N -(ben-zil)-3,8-diazabiciclo-/~4,3,0/-non-l(6)-eno, preparado na Prepa-!ração 10, em 20 ml de solução aquosa a 5% de ácido acético. Suspenderam-se 0,5 g de carvão em paládio a 10% nesta solução e re-áluxou-se a mistura reaccional sob corrente de hidrogénio durante 7 horas. Separou-se o sólido por filtração. Concentrou-se o filtrado sob pressão reduzida e dissolveu-se :em 10 ml de ácido I brõmico a 48%. Obtiveram-se 0,5 g do composto do título por concentração da solução de novo sob pressão reduzida (rendimento de 73%) .
Ponto de fusão : 225-227°C (dec.) 17
Preparação 13 : Preparação de dibromidrato de 3-metil-3,7-diaza-biciclo/ 3,3,0/oct-l(5)-eno.
Dissolveu-se o dibromidrato de 3,7-diazabici-clo/ 3,3,0/oct-l(5)-eno (0,81 g) preparado na Preparação 2 em agua (10 ml). Adicionaram-se a esta solução formalina a 35% (0,3 ml) e acido formico (10 ml) e em seguida refluxou-se durante 4 horas. Separaram-se por destilação os solventes e lavou-se o solido resultante com álcool isopropílico (20 ml) e êter etílico (20 ml) para se obter o composto do titulo (0,81 g, rendimento de 94%).
Ponto de fusão : 185-187°C.
Os compostos de quinolina de fórmula geral (I) !acima e os seus sais foram preparados utilizando os compostos de í ;diazabicicloamina de formula geral (III) acima, preparados de a-i cordo com as preparações anteriores.
I
Exemplos
Exemplo.1 : Preparação do acido (-)-9-fluoro-3 (S)-metil-10-/"~3,7 -diazahiciclo/ 3,3,0/oct-l(5)-en-3-il7~7-oxo-2,3-dihidro-7H-piri do/ l,2,3-de/-l,4-benzoxazino-6-carboxílico (KR-10759)
Dissolveram-se 0,28 g de ãcido(-)-9,10-difluo-ro-3(S)-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 1,2,3-de/-l,4-benzo-xazino-6-carboxílico em 3 ml de piridina. Adicionaram-se a esta mistura 0,5 g de dibromidrato de 3,7-diazabiciclo/*~3,3,o7oct-l (5)-eno e em seguida refluxou-se a mistura reaccional durante lo horas. Concentrou-se a mistura reaccional sob pressão reduzida para remover a piridina. Adicionaram-se a esta mistura 2 ml i de tolueno e concentrou-se sob pressão reduzida. Repetiu-se esta fase três vezes. Lavou-se o resíduo com solvente de 1 : 1 etanol -êter etílico para se obterem 0,32 g do composto do título (ren- dimento de 86%) 18 - i
Ponto de fusão : 196°C(dec.) 1H“RMN(CDCl3+ CD3COODfÔ ppm) : 8.85(lH,s),7.69(lH,dd,J = 14.2, 1.8Hz),4.60(4H,s),4.51(lH,m),4.31 (2H,br.s),4.21(4H,s),1.65(3H,d,J= =6.6Hz).
Exemplo 2 : Preparação do ácido (-)-8-amino-9-fluoro-3(S)-metil--10-/ 3,7-diazabiciclo/ 3,3,0/oct-l(5)-en-3-il/-7-oxo-2,3,-dihi-dro-7H-pirido/_1,2,3-de/-!, 4-benzoxazino-6-carboxílico
J
Dissolveram-se 0,3 g de ácido(-)-8-amino-9,10--difluoro-3(S)-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 1,2,3-de/-l,4--benzoxazino-6-carboxílico em 3,5 ml de piridina, e adicionaram--se a esta mistura 0,6 g de dibromidrato de 3,7-diazabiciclo/ 3, i _ 3,0/oct-l(5)-eno. Refluxou-se a mistura reaccional durante 5 ho- i ^ jras e concentrou-se sob pressão reduzida para remover a piridina Adicionaram-se a esta mistura 3 ml de tolueno e em seguida concentrou-se sob pressão reduzida. Repetiu-se esta fase por tris vezes. Lavou-se o resíduo com solvente de 1 : 1 etanol-êter etílico para se obterem 0,31 g do composto do título (rendimento de 79¾) .
J
Ponto de fusão : 214°C(dec.) 1H-RMN(CDCl3+CD3COOD, 6ppm) : 8.02(lH,s),4.57(4B,s),4.50 (lH,m) , 4.20(4H,s),1.65(3H,d,J=6.6Hz).
Exemplo 3 : Preparação do cloridrato do ácido (-)-9-fluoro-3(S)--metil-10-/ 7-metil-3,7-diazabieiclo/ 3,3,0/oct-l(5)-en-3-il/-7--oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 1,2,3-de/-l,4-benzoxazino-6-carboxí-Ilico (KR-10800)
Dissolveram-se 0,1 g de ácido (-)-9-fluoro-3 (S)-metil-10/ 3,7-diazabiciclo/ 3,3,0/oct-l(5)-en-3-il/-7-oxo--2,3-dihidro-7H-pirido/ 1,2,3-de/-l,4-benzoxazino-6-carboxílico na mistura de 3 ml de solução aquosa a 36% de formalina e 3 ml de ácido formico, e em seguida refluxou-se a mistura reaccional durante 2 horas. Após remoção do solvente sob pressão reduzida 19
adicionaram-se a esta mistura 10 ml de isopropanol e 3 ml de a-cido clorídrico, e refluxou-se durante 1 hora. Removeu-se o solvente sob pressão reduzida e lavou-se o resíduo com solvente de 1 : 1 etanol-êter etílico para se obterem 60 mg do composto do' título (rendimento de 58%).
Ponto de fusão : 271-275°C(dec.) 1H-RMN(CDC13+ CD3C00D,δ ppm) : 8.12(lH,s),7.80(lH,d,J = 14.1 Hz) 4.87(2H,brs),4.72(4H,s),4.51(lH, m) ,4.40(2H,br.s),4.33(2H,br.s), 3.22(3H,s),1.68(3H,d,J = 6.6Hz)
Exemplo 4 : Preparação do acido (-)-9-fluoro-3(S)-metil-lO-(8-/ 3,8-diazabiciclo/ 4,3,O/non-1(6)-en-3-il/)-7-oxo-2,3-dihidro-7H--pirido/ 1,2,3-de/-l,4-benzoxazino-6-carboxílico
Suspenderam-se 0,3 g de ácido (-)-9,10-difluo-ro-3(S)-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ l,2,3-de7-l,4-benzoxa zino-6-carboxílico, 0,5 g de bromidrato de N -benzil-3,8-diaza-biciclo/ 4,3,O/non-1(6)-eno e 0,6 g de l,8-diazabiciclo/—5,4,07 undec-7-eno (DBU em 25 ml de acetonitrilo, e em seguida refluxou -se a mistura reaccional durante 5 horas. Deixou-se a mistura Ireaccional permanecer durante a noite â temperatura ambiente, e filtrou-se o precipitado produzido e lavou-se com solvente de 1:1 etanol-êter etílico para se obterem 0,35 g de produto da re-acção. Dissolveu-se o produto da reacção em 30 ml de solução a 5% de ácido acético em etanol. Adicionaram-se a esta mistura 0,4 g de carvão em paládio a 10% e refluxou-se sob atmosfera de hidrogénio durante 5 horas. Separou-se o solido por filtração concentrou-se para se obterem 0,25 g do composto do título (rendimento de 60%).
I
Ponto de fusão : 218-220°C(dec.) 1H-RMN(CDC13+CD3C00D,5 PPm): 8.87(lH,s),7.70(lH,d,J = 14.2 Hz), 4,58(4H,s),4.50(lH,m),4.35(2H,br.s) 3.31(2H,t,J = 5.8 Hz),2.50(2H,t,J= = 5.8Hz).1.68(3H,d,Jã 6.6Hz). 20
Exemplo 5 : Preparação, do. ácido (-)-9-f luoro-3 (S) -metil-10-/~7--metil-3,7-diazabiciclo-/ 3,3,0/-oct-l(5)-en-3-il7-7-oxo-2,3--dihidro-7H-pirido/—1,2,3-âe/-l, 4-benzoxazino-6-earbo.xílico
J
Dissolveram-se o acido (-)-9,10-difluoro-3(S)-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 1,2,3-de/-l,4-benzoxazino-6--carboxílico (0,562 g) , dibromidrato de 3-metil-3,7-diazabiciclo / 3,3,0/oct-l(5)-eno (0,68 g) e l,8-diazabiciclo/~5,4,07undec-7-eno (DBU, 0,55 g) em acetonitrilo (20 ml) e refluxou-se durante 7 horas. Deixou-se a mistura reaccional â temperatura ambiente durante a noite. Recolheu-ae por filtração o precipitado obtido, lavou-se com acetonitrilo e metanol e secou-se em vazio para se obterem 0,54 g do composto do título (rendimento de 70%).
Ponto de fusão : 264-268°C(dec.) 1H-RMN(CDCl3+CD3COOD, δppm) : 8.22(1H,s),7.84(lH,d,J = 14.1Hz), 4.85(2H,br.s),4.70(4H,s),4.50(lH,m) 4.40(2H,br.s),4.31(2H,br.s)3.21(3H s),1.65(3H,d,J = 6.6Hz).
J
Exemplo 6 : Preparação de cloridrato do ácido (-)-9-fluoro-3-(S) -metil-10-/ 7-metil-3,7-diazabiciclo/ 3,3,0/oct-l(5)-en-3-il/-7-j-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido/ 1,2,3-de/-l,4-benzoxazino-6-carboxí-jlico (KR-10800) | Dissolveu-se o ácido (-)-9-fluoro-3(S)-metil- -10-/ 7-metil-3,7-diazabiciclo/ 3,3,0/oct-l(5)-en-3-il/-7-oxo-2,3 -dihidro-7H-pirido/ 1,2,3-de/-l,4-benzoxazino-6-carboxílieo (0, 386 g) em ácido acético a 5% em água (12 ml). Adicionaram-se a esta solução ácido clorídrico a 35% (3 ml) e etanol (20 ml)-éter etílico (10 ml) e em seguida recolheu-se por filtração o precipitado obtido e secou-se em vazio para se obter o composto do títu-Lo (0,338 g rendimento de 80%).
I
Ponto de fusão : 271-275°C (dec.). 21
Os compostos de quinolona preparados nos Exemplos acima descritos, foram submetidos a ensaios para determinar a sua actividade antibacteriana pelo processo de ensaio de dilui ção de âgar e os resultados obtidos são apresentados na Tabela I e na Tabela II.
J
Os compostos de quinolona tais como KR-10759 e KR-10800 têm muito melhores actividades antibacterianas contra bactérias Gram positivas tais como Staphylococcus e Streptococcu^ do que os compostos de quinolona existentes tais como a ofloxa-cina, e têm uma actividade antibacteriana semelhante ou melhor do que a ciprofloxacina.
Estes compostos têm também uma excelente actividade Pseudomonas Sp.. Alem disso foi provado que os compostos de quinolona da presente invenção têm maior actividade antibacteriana do que os agentes antibacterianos de quinolona existentes contra Staphylococcus aureus resistente â meticilina.
J
H a < a H u< X! o μ &4 o
;-T>TOrar5?c77L-
('mHririmHHcocoiímnricrincounn ιη'χινοίτισισι'Νΐ'οοίΛσ^σιΟΝνο'Όσΐ'^'Ησ^σιΟΝ cMioioooooooot^ooooHioiooooooHo voHHooooooooroHHoooooo
TABELA I. ACTIVIDADE ANTIBACTERIANA IN VITRO
o Q H m H a H
ι§ O E-< am o a o u c a H o < X! O μ 1¾ o a cu H o o O oo 0 H 1 a
σι LO I"· o I—I CM CM CM CM CM CM CM O O O O O O O WrlrlIflrlrlOlClfflOOrlIílinCOOOO^O cm oo oo ot σι cn · σ · · σ^ σι σ σι · · · o · Ht^r-HconoHooocoHHoooooo 00 O O O O O ’ oo
V V
O O O O
• V V V · V ΗΗίοσοοιοοοοοσισιοοοΗΗσιΐηιηιοσοο 00<7i<yi'3,çn(TirHcni'3WCMUOOOOO<tfCMCMCM'=Í,rH ι>Πι-ιοο>-ΐοοοοοιηΓ>·^·οοοοοο
OOOOOOOOOOOr-HOOOOOOOO i—1 00 LO ΟΊ LO LO OO LO LO LO LO <—I i—I i—I CO LO LO θ'* LO CO oocyicrc^cncrcHcncMCMCMOOcnoocriCMCM^cnH t^oHOHHoHooor^nr^ooooHo I oooooooooooooooooooo
I—1 H a rd ιΗ CM i—1 rH 00 00 LO CM ΟΊ ["- Γ- w H w o C" 0 LO 00 o LO CM CM σ rH co Q 00 o σ> rH rH H oo CM σι CM m CO CM LO o LO 00 m Cfi Η cd cd cd cd g H i—1 PU rH Φ CD s Cfi Cfi Cfi LO Ο CM Γ" Cfi Cfi Cfi Cfi p d d d d d d LO g ο 0 O O 0 Ή Cfi Cfi cu (D d) 0 H cu CD 0) Ο CU H ΙΟ d d d d μ (D (D cd (tí tn tn 0 U μ μ o Q Ω Eh rH Ή Ή •H Ή d d d υ 0 c 0 0 <D d d d tn tn tn tn g Q) cu cd cd H >1 >1 (ti cd ccS cd Ή Η H H -Η d d d d H tn tn 0 0 a CU CU UH rH Η rH rH γΗ μ μ μ μ rd 0 0 rH rH Ή Cfi Cfi Cfi ο G o o 0 CU CU cu CU PU μ μ o o Eh m Cfi Cfi d d d υ Θ 0 υ υ cd cd cd cd >1 cu cu U 0 d d υ o υ •μ cd cd μ μ < 0 0 D 0 υ 0 cd cd cd cd cd Cfi Cfi Cfi Cfi cu cu pq o o ϋ o o 0 •Η •Η •H •H •Η cd cd cd cd cd cd cd μ μ o o O υ υ υ rd λ λ rd d d d d rH rH rH υ O o u υ 0 0 0 O 0 u υ ο S 0 o 0 J—1 rH rH cd cd 0 o υ i—l t—1 ι—1 Ή ·ρ4 *H •Η Ή g s g g CD <u cu Λ μ -P -μ -μ >c >1 >l μ μ μ μ μ 0 0 o 0 d rl μ 0 0 cu cu CUí! rd rd cu 0) 0) α) ο d d d d 0 Cfi Cfi Η M cu cu α> CU CU cu .d Λ rd Λ Λ d d d d S d rd CD cu cu Ci μ μ cd CCS cd 0 0 0 υ 0 (D (D (D cu rH (U μ μ μ •μ •μ -μ •μ -μ Cfi Cfi Cfi Cfi Cfi Cfi cfi Cfi Cfi cd H H d d co co co co CO CO Η a H Η Μ PU PU PU PU cn a a Η H 0· 1—1 CM 00 LO Lí> 00 ο rH CM 00 LO VO θ' 00 σ o a rH rH rH rH rH i—1 rH rH rH rH CM 23
TABELA II. ACTIVIDADE IN VITRO CONTRA BACTÉRIAS RESISTENTES Ã METACICLINA
< \ t£\ H rllDrlLfll/lOOiniíllflCOlfllOrlHrlrlrlHH U σι σι σι σι σ\ σι (Ti σι σι (Ti (Ti σι σι σ\ cr σι (Ti σι (Ti w gj OOHOOHHOHi-lr-IOi—IHPOOOOOOOOOOO 00 O o o Ο Ο ο Ο Ο ο ο Ο Ο ο ο ο ο Ο Ο Ο ο )¾ [xj H a 1H a o O M o m oo go oo σι 00 σι οο οο σι 00 σι οο σι σι σι 00 σι σι O 00 σι σι σι σι 'ϋ* σι "vP σι σι sp σι 'Φ σι ^ρ ·νΡ -νΡ σι VP Q o Η ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο ο ο ο ο ο H 1—1 pq 1 ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο Ο ο ο ο ο ο Ο ο H a a a H O IrtJ o σι m LO 00 LD 00 σι 00 00 LT) 00 ιη οο οο οο οο σι σι οο 00 00 B Γ" σι σι σι σι σι σι σι σι CN σι σι σι σι 'Φ *=ρ σι σι σι o ι—1 Ο ι—1 ο ο ο Ο Η ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο a «—1 H 1 ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο ο u a a a o o Μ Η Η Η Η Η Η Η Μ Η Η Μ Η Η Μ m Η Μ W 1 < Η 00 Ι£> Ο CN η 'CP LD Γ" Η η ιη CO Ρ" 00 γΗ 'νΡ ιη 00 CM ο LO σ\ σι (Ti σι σι Ti ο Ο ο ο ο ο ι—1 ιΗ CM EH 00 Η (Ν (Μ <χ> CD C0 CO νο ΚΩ [> Ρ*» Γ" Γ'· Ι'- Γ'- Γ> [" § w 3 ω Μ ω 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 0) ω ω Φ ω 3 Φ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 Μ Μ U Μ Μ Μ Μ Μ Μ U Μ U Μ Μ U Μ U >-i ω 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 w 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 B a ω 3 ω CQ 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 m <! 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 H a ϋ Ο ϋ ϋ 0 ϋ ϋ Ο 0 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 0 0 ϋ ϋ ϋ co H ο ϋ ϋ ϋ ϋ Ο ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 3 ϋ Ο ϋ Ο ϋ Ο H vl 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 m H ϋ Ο ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ 0 0 ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ U ϋ M U Ο Ο Ο 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Ο 0 0 0 Ο 0 0 γΗ Η rH Η ιΗ ιΗ Η ιΗ ιΗ rH γΗ rH γΗ rH γΗ γΗ ιΗ ιΗ Η >1 >1 >1 >1 >1 >1 !>ι £ί !>ι !>ί ω H PjQjQj(!1i£1iÍ1ií1)Oj0jC1iC1i0jC1i!!1i£1(ÍÍiÍ1)Í14í1) P-i 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 (d 3 3 3 Pí +ί+3-1θφ)-Ρ+>^->4->+>·3·Ρ-Ρ·3-Ρ+>-Ρ+>4->-Ρ H rawwwww W ω w (Λ w ω U) ω w ω C/3 m W !ri m M 0· Η CM οο sp ιη 7 8 9 Ο Η CM 00 ιη ΙΟ Γ" 00 σι a γΗ Η iHrHiHrHiHrHtHiH 24
Claims (1)
- iREIVINDICAÇÕES - Ia - Processo para a preparação de compostos de quinolona com a fórmula I e dos seus sais e hidratos farmaceuti-camente aceitáveis Z 0na qual Z representa halogêneo ou amino, representa hidrogénio ou um catião farmaceuticamente aceitável, R2 representa hidrogénio, alquilo inferior ou formilo, m é um inteiro de 1 a 3, e n e 1 ou 2, caracterizado por (a^) condensar-se um composto com a fórmula geral II Z 0na qual Z e R^ são como atrás definidos e L representa um grupo substituível, com uma diazabicicloamina com a fórmula geral III 25protector, com um composto com a formula IIIa R-Nm(H2C) na qual R e m são como atras definidos e X' ê um grupo substituível, obtendo-se um composto com a fórmula geral IV 26 I < ► j Ζ Οna qual Ζ, R, R^, m e n são como atrás definidos, mas n é 1 na fase a», i λ I i (b) remover-se o grupo proteetor e (c) substituir-se opcionalmente R = hidrogénio por alquilo inferior ou formilo, e converterem-se, s.e desejado, os compos tos nos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. - 2a - Processo para a preparação de uma composição J | farmacêutica activa contra infecções bacterianas, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo uma quinolona com a formula I ou um seu sal ou hidrato farmaceuticamente aceitável quando preparadas de acordo com a reivindicação 1 em associação com um excipiente ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis. A requerente reivindica a prioridade do pedido | sul-coreano apresentado em 23 de Outubro de 1989, sob ο N9 89- ! -15203. í Lisboa, 22 de Outubro de 199027
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019890015203A KR910009333B1 (ko) | 1989-10-23 | 1989-10-23 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT95641A true PT95641A (pt) | 1991-09-13 |
Family
ID=19290920
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT95641A PT95641A (pt) | 1989-10-23 | 1990-10-22 | Processo para a preparacao de compostos de quinolona e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0424851A1 (pt) |
| JP (1) | JPH03193787A (pt) |
| KR (1) | KR910009333B1 (pt) |
| CN (1) | CN1052864A (pt) |
| AU (1) | AU6486890A (pt) |
| CA (1) | CA2028209A1 (pt) |
| FI (1) | FI905172A7 (pt) |
| HU (1) | HUT58102A (pt) |
| IE (1) | IE903779A1 (pt) |
| IL (1) | IL96080A0 (pt) |
| IN (1) | IN171603B (pt) |
| MA (1) | MA21984A1 (pt) |
| NO (1) | NO904552L (pt) |
| PL (1) | PL287455A1 (pt) |
| PT (1) | PT95641A (pt) |
| YU (1) | YU198490A (pt) |
| ZA (1) | ZA908427B (pt) |
Families Citing this family (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| AU4272793A (en) * | 1993-04-24 | 1994-11-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Novel quinolone carboxylic acid derivatives and process for preparing the same |
| DE4339134A1 (de) * | 1993-11-16 | 1995-05-18 | Bayer Ag | 1-(2-Fluorcyclopropyl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate |
| KR950018003A (ko) * | 1993-12-09 | 1995-07-22 | 스미스클라인 비참 피엘씨 | 신규한 퀴놀론 유도체 및 그의 제조 방법 |
| KR101560073B1 (ko) * | 2011-08-31 | 2015-10-13 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 퀴놀론 화합물 |
| CN104098588B (zh) * | 2013-04-02 | 2016-05-25 | 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 | 一类三环喹诺酮衍生物及其制备方法和用途 |
| PT3448859T (pt) | 2017-03-20 | 2019-10-25 | Forma Therapeutics Inc | Composições de pirrolopirrole como ativadores de piruvato quinase (pkr). |
| ES2989438T3 (es) | 2018-09-19 | 2024-11-26 | Novo Nordisk Healthcare Ag | Activación de la piruvato cinasa R |
| US12053458B2 (en) | 2018-09-19 | 2024-08-06 | Novo Nordisk Health Care Ag | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase R activating compound |
| CN114615977B (zh) | 2019-09-19 | 2025-01-14 | 诺沃挪第克健康护理股份公司 | 丙酮酸激酶r(pkr)活化组合物 |
| US12128035B2 (en) | 2021-03-19 | 2024-10-29 | Novo Nordisk Health Care Ag | Activating pyruvate kinase R |
| KR102522786B1 (ko) * | 2021-05-01 | 2023-04-18 | 삼도폴리텍 주식회사 | 물류보안인쇄부가 구비된 포장박스 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| JPH0262875A (ja) * | 1988-05-23 | 1990-03-02 | Wakunaga Pharmaceut Co Ltd | 新規イソインドリン誘導体 |
-
1989
- 1989-10-23 KR KR1019890015203A patent/KR910009333B1/ko not_active Expired
-
1990
- 1990-09-19 IN IN744/MAS/90A patent/IN171603B/en unknown
- 1990-10-19 FI FI905172A patent/FI905172A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1990-10-20 HU HU906521A patent/HUT58102A/hu unknown
- 1990-10-22 PT PT95641A patent/PT95641A/pt not_active Application Discontinuation
- 1990-10-22 JP JP2282068A patent/JPH03193787A/ja active Pending
- 1990-10-22 MA MA22254A patent/MA21984A1/fr unknown
- 1990-10-22 AU AU64868/90A patent/AU6486890A/en not_active Abandoned
- 1990-10-22 CA CA002028209A patent/CA2028209A1/en not_active Abandoned
- 1990-10-22 NO NO90904552A patent/NO904552L/no unknown
- 1990-10-22 IE IE377990A patent/IE903779A1/en unknown
- 1990-10-22 CN CN90108603A patent/CN1052864A/zh active Pending
- 1990-10-22 YU YU198490A patent/YU198490A/sh unknown
- 1990-10-22 ZA ZA908427A patent/ZA908427B/xx unknown
- 1990-10-22 EP EP90120241A patent/EP0424851A1/en not_active Withdrawn
- 1990-10-22 IL IL96080A patent/IL96080A0/xx unknown
- 1990-10-22 PL PL28745590A patent/PL287455A1/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA908427B (en) | 1991-08-28 |
| NO904552L (no) | 1991-04-24 |
| YU198490A (sh) | 1993-10-20 |
| MA21984A1 (fr) | 1991-07-01 |
| EP0424851A1 (en) | 1991-05-02 |
| KR910007937A (ko) | 1991-05-30 |
| CN1052864A (zh) | 1991-07-10 |
| AU6486890A (en) | 1991-04-26 |
| FI905172A7 (fi) | 1991-04-24 |
| CA2028209A1 (en) | 1991-04-24 |
| IL96080A0 (en) | 1991-07-18 |
| JPH03193787A (ja) | 1991-08-23 |
| KR910009333B1 (ko) | 1991-11-11 |
| HU906521D0 (en) | 1991-04-29 |
| IE903779A1 (en) | 1991-04-24 |
| IN171603B (pt) | 1992-11-21 |
| PL287455A1 (en) | 1992-06-26 |
| FI905172A0 (fi) | 1990-10-19 |
| HUT58102A (en) | 1992-01-28 |
| NO904552D0 (no) | 1990-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5091384A (en) | Anti-bacterial quinolone- and naphthyridone-carboxylic acid compounds | |
| RU2143433C1 (ru) | Пиридо[3,2-е]пиразиноны, способы их получения, препарат на их основе и способ получения препарата | |
| US12049466B2 (en) | Fused bicyclic compounds useful as ubiquitin-specific peptidase 30 inhibitors | |
| ES2280836T3 (es) | Nuevos derivados de 1,4-diazabicicloalcano, su preparacion y uso. | |
| US7553846B2 (en) | 2-alkylbenzoxazole carboxamides as 5-HT3 modulators | |
| RU2626979C2 (ru) | Трициклические ингибиторы гиразы | |
| PT95641A (pt) | Processo para a preparacao de compostos de quinolona e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US7247728B2 (en) | Bicyclic N-arylamides | |
| CA1340493C (en) | Pyridone carboxylic acid derivatives and salts thereof, process for producing the same and antibacterial agents comprising the same | |
| JP2006521401A (ja) | 抗菌物質 | |
| US9227964B2 (en) | N-biarylamides | |
| US20070254872A1 (en) | Antibacterial Agents | |
| EP0353371A1 (en) | Memory enhancing-R-N-(1-azabicyclo[2.2.2] oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| JP5152527B2 (ja) | ペネムプロドラッグ | |
| US5206246A (en) | Anxiolytic-R-n(1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| US11180501B2 (en) | Crystal form of β-lactamase inhibitor and preparation method therefor | |
| AU618027B2 (en) | Anxiolytic-r-n-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides | |
| PT93782A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de isotiazol-piridona azetidinil-substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| JPH0782272A (ja) | ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン誘導体 | |
| US4921953A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| JPH03218383A (ja) | 光学活性キノリンカルボン酸誘導体 | |
| US4317820A (en) | β-Lactam series compound and antibacterial pharmaceutical composition containing the same | |
| KR820001200B1 (ko) | β-락탐 유도체의 제조방법 | |
| JPH05117280A (ja) | アミノ酸置換チアゼトキノリン−３−カルボン酸誘導体 | |
| IE61370B1 (en) | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910401 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19961106 |