JPH0782272A - ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン誘導体 - Google Patents
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン誘導体Info
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- JPH0782272A JPH0782272A JP6226093A JP22609394A JPH0782272A JP H0782272 A JPH0782272 A JP H0782272A JP 6226093 A JP6226093 A JP 6226093A JP 22609394 A JP22609394 A JP 22609394A JP H0782272 A JPH0782272 A JP H0782272A
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- methyl
- alkyl
- azabicyclo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/06—Peri-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Abstract
(57)【要約】
【構成】 本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸ1は例えば水素であ
り、そしてＺは構造式 【化２】 の基であり、式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は例
えば水素であり、そしてＢは−ＣＨ2−またはＯまたは
直接結合である、の新規な化合物、それらの製造および
バクテリアの感染の治療および予防に関する。 【効果】 本発明の化合物は、バクテリアの感染の治療
および予防に使用することができる。
り、そしてＺは構造式 【化２】 の基であり、式中、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は例
えば水素であり、そしてＢは−ＣＨ2−またはＯまたは
直接結合である、の新規な化合物、それらの製造および
バクテリアの感染の治療および予防に関する。 【効果】 本発明の化合物は、バクテリアの感染の治療
および予防に使用することができる。
Description
【０００１】本発明は、新規なピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］−［１，３，４］ベンゾオキサジン誘導体、そ
れらの製造方法およびそれらを含有する抗バクテリア組
成物および飼料添加剤に関する。
ｄ，ｅ］−［１，３，４］ベンゾオキサジン誘導体、そ
れらの製造方法およびそれらを含有する抗バクテリア組
成物および飼料添加剤に関する。
【０００２】このようなピリドベンゾオキサジンカルボ
ン酸が抗バクテリア活性を有することは既に開示されて
いる。この例は欧州特許（ＥＰ−Ｏ）第２５９ ８０４
号および欧州特許（ＥＰ−Ｏ）第３４３ ５２４号およ
びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６、８８９（１９
９１）の中に見出すことができる。
ン酸が抗バクテリア活性を有することは既に開示されて
いる。この例は欧州特許（ＥＰ−Ｏ）第２５９ ８０４
号および欧州特許（ＥＰ−Ｏ）第３４３ ５２４号およ
びＥｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２６、８８９（１９
９１）の中に見出すことができる。
【０００３】一般式（Ｉ）
【０００４】
【化７】
【０００５】式中、Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4−アルキ
ル（前記アルキルはヒドロキシルまたはハロゲンで置換
されていてもよい）であり、Ｒ2はＲ1に独立に水素また
はメチルであり、Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4−アルキル
であり、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル（前記アルキ
ルはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノま
たはジメチルアミノにより置換されていてもよい）、ま
たは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）−メチルであり、Ｘ1は水素またはハロゲ
ンであり、そしてＺは構造式
ル（前記アルキルはヒドロキシルまたはハロゲンで置換
されていてもよい）であり、Ｒ2はＲ1に独立に水素また
はメチルであり、Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4−アルキル
であり、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル（前記アルキ
ルはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノま
たはジメチルアミノにより置換されていてもよい）、ま
たは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）−メチルであり、Ｘ1は水素またはハロゲ
ンであり、そしてＺは構造式
【０００６】
【化８】
【０００７】の基であり、式中、Ｒ7は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2−Ｎ
Ｒ10Ｒ11、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエ
トキシカルボニルであり、Ｒ10は水素、Ｃ１−Ｃ３−ア
ルキル（前記アルキルはヒドロキシルで置換されていて
もよい）、アルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル、またはＣ１−Ｃ３−アシル
であり、そしてＲ11は水素またはメチルであり、Ｒ8は
水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−アルキル
またはシクロプロピルであり、Ｒ9は水素またはメチル
であり、Ｒ6は水素またはメチルであり、Ｒ5は水素、メ
チルまたは構造式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2
−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3または−
ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮの基であり、Ｒ5’はメチルまたは
エチルであり、そしてＢは−ＣＨ2−またはＯまたは直
接結合である、の化合物。
シル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2−Ｎ
Ｒ10Ｒ11、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエ
トキシカルボニルであり、Ｒ10は水素、Ｃ１−Ｃ３−ア
ルキル（前記アルキルはヒドロキシルで置換されていて
もよい）、アルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル、またはＣ１−Ｃ３−アシル
であり、そしてＲ11は水素またはメチルであり、Ｒ8は
水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−アルキル
またはシクロプロピルであり、Ｒ9は水素またはメチル
であり、Ｒ6は水素またはメチルであり、Ｒ5は水素、メ
チルまたは構造式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2
−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3または−
ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮの基であり、Ｒ5’はメチルまたは
エチルであり、そしてＢは−ＣＨ2−またはＯまたは直
接結合である、の化合物。
【０００８】式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体の形態で、
あるいは対掌体的に純粋な化合物として、それらの製剤
学的に許容されうる水和物および酸付加塩類の形態で、
あるいはそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀
およびグアニジウム塩類の形態で存在することができ
る。
あるいは対掌体的に純粋な化合物として、それらの製剤
学的に許容されうる水和物および酸付加塩類の形態で、
あるいはそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀
およびグアニジウム塩類の形態で存在することができ
る。
【０００９】式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【００１０】
【化９】
【００１１】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸ1は上
に定義した通りであり、そしてＸ2はハロゲン、ことに
フッ素または塩素である、の化合物を、式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） 式中、Ｚは上に定義した通りである、の化合物と、必要
に応じて酸受容体の存在下に、反応させることによって
得られる。
に定義した通りであり、そしてＸ2はハロゲン、ことに
フッ素または塩素である、の化合物を、式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） 式中、Ｚは上に定義した通りである、の化合物と、必要
に応じて酸受容体の存在下に、反応させることによって
得られる。
【００１２】この構造の型の代表的なと比較して、本発
明による化合物は、ことにグラム陽性の範囲において、
いっそう効力のある抗バクテリア作用を有する。したが
って、それらはヒトおよび動物の医薬の活性成分として
適当であり、後者はまたバクテリアの感染の治療および
予防の処置を含む。
明による化合物は、ことにグラム陽性の範囲において、
いっそう効力のある抗バクテリア作用を有する。したが
って、それらはヒトおよび動物の医薬の活性成分として
適当であり、後者はまたバクテリアの感染の治療および
予防の処置を含む。
【００１３】一般式（Ｉ）の好ましい化合物、それらの
製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩類および
それらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグ
アニジウム塩類は、各記号が次の意味を有するものであ
る：Ｒ1は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル（前記アル
キルはハロゲンにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ2はＲ1に独立に水素またはメチルであり、Ｒ3は水
素、メチルまたはエチルであり、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4
−アルキル（前記アルキルはヒドロキシル、メトキシ、
アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノにより置換
されていてもよい）、または（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルであり、Ｘ
1は水素、フッ素または塩素であり、そしてＺは構造式
製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩類および
それらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグ
アニジウム塩類は、各記号が次の意味を有するものであ
る：Ｒ1は水素またはＣ１−Ｃ３−アルキル（前記アル
キルはハロゲンにより置換されていてもよい）であり、
Ｒ2はＲ1に独立に水素またはメチルであり、Ｒ3は水
素、メチルまたはエチルであり、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4
−アルキル（前記アルキルはヒドロキシル、メトキシ、
アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノにより置換
されていてもよい）、または（５−メチル−２−オキソ
−１，３−ジオキソール−４−イル）メチルであり、Ｘ
1は水素、フッ素または塩素であり、そしてＺは構造式
【００１４】
【化１０】
【００１５】の基であり、式中、Ｒ7は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチルまたは−ＣＨ2
−ＮＲ10Ｒ11であり、Ｒ10は水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキ
ル（前記アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよ
い）、アルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシカルボニル、またはＣ１−Ｃ３−アシルであ
り、そしてＲ11は水素またはメチルであり、Ｒ8は水
素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−アルキルま
たはシクロプロピルであり、Ｒ9は水素またはメチルで
あり、Ｒ5は水素またはメチルであり、Ｒ6は水素であ
り、そしてＢは−ＣＨ2−またはＯまたは直接結合であ
る。
シル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチルまたは−ＣＨ2
−ＮＲ10Ｒ11であり、Ｒ10は水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキ
ル（前記アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよ
い）、アルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシカルボニル、またはＣ１−Ｃ３−アシルであ
り、そしてＲ11は水素またはメチルであり、Ｒ8は水
素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−アルキルま
たはシクロプロピルであり、Ｒ9は水素またはメチルで
あり、Ｒ5は水素またはメチルであり、Ｒ6は水素であ
り、そしてＢは−ＣＨ2−またはＯまたは直接結合であ
る。
【００１６】一般式（Ｉ）のとくに好ましい化合物、そ
れらの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩類
およびそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀お
よびグアニジウム塩類は、各記号が次の意味を有するも
のである：Ｒ1は水素またはメチルであり、Ｒ2は水素で
あり、Ｒ3はメチルまたはエチルであり、Ｒ4は水素、メ
チルまたはエチルであり、Ｘ1はフッ素であり、そして
Ｚは構造式
れらの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩類
およびそれらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀お
よびグアニジウム塩類は、各記号が次の意味を有するも
のである：Ｒ1は水素またはメチルであり、Ｒ2は水素で
あり、Ｒ3はメチルまたはエチルであり、Ｒ4は水素、メ
チルまたはエチルであり、Ｘ1はフッ素であり、そして
Ｚは構造式
【００１７】
【化１１】
【００１８】の基であり、式中、Ｒ7は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチルまたは−ＣＨ2
−ＮＲ10Ｒ11であり、Ｒ10は水素、メチル、アルコキシ
部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニル、またはＣ１−Ｃ３−アシルであり、そしてＲ11は
水素またはメチルであり、Ｒ8は水素、直鎖状もしくは
分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピル
であり、Ｒ6は水素メチルであり、Ｒ9は水素またはメチ
ルであり、Ｒ5は水素またはメチルであり、そしてＢは
−ＣＨ2−またはＯまたは直接結合である。
シル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチルまたは−ＣＨ2
−ＮＲ10Ｒ11であり、Ｒ10は水素、メチル、アルコキシ
部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニル、またはＣ１−Ｃ３−アシルであり、そしてＲ11は
水素またはメチルであり、Ｒ8は水素、直鎖状もしくは
分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピル
であり、Ｒ6は水素メチルであり、Ｒ9は水素またはメチ
ルであり、Ｒ5は水素またはメチルであり、そしてＢは
−ＣＨ2−またはＯまたは直接結合である。
【００１９】次の式（Ｉ）の化合物を特別に述べること
のできる：
のできる：
【００２０】
【表１】
【００２１】
【表２】
【００２２】
【表３】
【００２３】
【表４】
【００２４】
【表５】
【００２５】
【表６】
【００２６】
【表７】
【００２７】
【表８】
【００２８】
【表９】
【００２９】
【表１０】
【００３０】式（Ｉ）の化合物を、例えば、９，１０−
ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸および２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを使用する場合、
反応の過程は次の反応式により例示することができる：
ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒド
ロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸および２，８−
ジアザビシクロ［４．３．０］ノナンを使用する場合、
反応の過程は次の反応式により例示することができる：
【００３１】
【化１２】
【００３２】出発化合物として使用する式（Ｉ）の化合
物は既知であるか、あるいは既知の方法に類似する方法
により製造することができる。それらは必要に応じてラ
セミ体、対掌体または純粋なジアステレオマーとして使
用することができる。
物は既知であるか、あるいは既知の方法に類似する方法
により製造することができる。それらは必要に応じてラ
セミ体、対掌体または純粋なジアステレオマーとして使
用することができる。
【００３３】述べることのできる例は、次の通りであ
る：９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸、９，１０−ジフルオロ−２，３−ジメチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸、９，１０−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチ
ル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸、９，１０−ジフルオロ
−３−エチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸、エチル９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボキシレート。
る：９，１０−ジフルオロ−３−メチル−７−オキソ−
２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，
ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン
酸、９，１０−ジフルオロ−２，３−ジメチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−
ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン−６−カルボ
ン酸、９，１０−ジフルオロ−２−（ヒドロキシメチ
ル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸、９，１０−ジフルオロ
−３−エチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸、エチル９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボキシレート。
【００３４】出発化合物として使用する式（ＩＩＩ）の
アミンは既知である。キラルアミンはラセミ体として、
あるいはまた対掌体的またはジアステレオマー的に純粋
な化合物として使用することができる。
アミンは既知である。キラルアミンはラセミ体として、
あるいはまた対掌体的またはジアステレオマー的に純粋
な化合物として使用することができる。
【００３５】述べることのできる例は、次の通りであ
る：２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
２−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オ
クタン、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ン、２−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン、２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン、５−メチル−２−オキサ−５，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−アミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、２
−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−３−エン、４−メチル−２−メチルアミノ−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、５−メチル−
２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−３−エン、２−ジメチルアミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−３−エン、２−エチルアミノ−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、２−メ
チルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−３−エン、２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−３−エン、５−イソプロピル−２
−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−３−エン、２−アミノ−５−イソプロピル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、２−アミノ−
５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３
−エン、２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−３−エン、２−アミノ−５−シク
ロプロピル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３
−エン、８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−２−エ
ン、エチル８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−２−
エン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシメチル−
８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン、２−
アミノ＾８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エ
ン、２−エトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン、２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン、２−ベンジルオキシカルボニル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノン−４−エン、２−アリルオキ
シカルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エン、２−アミノメチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン、２−エトキシ
カルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−４−エン、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−
エン、２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−４−エン、２−エチルアミノ−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノン−４−エン、２−シクロプロピ
ルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−
エン、２−ジメチルアミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エン、２−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン、２−アミノ−１−メチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン、２−アミノ−２−メチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン、
２−アミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−４−エン、２−エトキシカルボニルアミノ−
３−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４
−エン、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン、
２−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン、２−アリルオ
キシカルボニルアミノメチル−３−メチル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノン−４−エン、２−アミノ−４
−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−
エン、２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン、２−アミノ−６−メチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン、
２−アミノ−７−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−４−エン、２−アミノ−９−メチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン。
る：２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン、
２−メチル−２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オ
クタン、２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ
ン、２−メチル−２，８−ジアザビシクロ［４．３．
０］ノナン、２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナン、５−メチル−２−オキサ−５，
８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン、２−アミノ
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、２
−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−３−エン、４−メチル−２−メチルアミノ−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、５−メチル−
２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−３−エン、２−ジメチルアミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−３−エン、２−エチルアミノ−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、２−メ
チルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−３−エン、２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−３−エン、５−イソプロピル−２
−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−３−エン、２−アミノ−５−イソプロピル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン、２−アミノ−
５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３
−エン、２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−３−エン、２−アミノ−５−シク
ロプロピル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３
−エン、８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−２−エ
ン、エチル８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−２−
エン−２−カルボキシレート、２−ヒドロキシメチル−
８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン、２−
アミノ＾８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エ
ン、２−エトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン、２−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン、２−ベンジルオキシカルボニル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノン−４−エン、２−アリルオキ
シカルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エン、２−アミノメチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン、２−エトキシ
カルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−４−エン、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−
エン、２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−４−エン、２−エチルアミノ−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノン−４−エン、２−シクロプロピ
ルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−
エン、２−ジメチルアミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エン、２−［（２−ヒドロキシエチ
ル）アミノ］−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン、２−アミノ−１−メチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン、２−アミノ−２−メチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン、
２−アミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−４−エン、２−エトキシカルボニルアミノ−
３−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４
−エン、２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−メチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン、
２−ベンジルオキシカルボニル−３−メチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン、２−アリルオ
キシカルボニルアミノメチル−３−メチル−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノン−４−エン、２−アミノ−４
−メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−
エン、２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン、２−アミノ−６−メチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン、
２−アミノ−７−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−４−エン、２−アミノ−９−メチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン。
【００３６】置換８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−４−エンおよび８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−２−エンは、まだこの記述水準に属してない本出願人
の特許出願の主題を形成する。
−４−エンおよび８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−２−エンは、まだこの記述水準に属してない本出願人
の特許出願の主題を形成する。
【００３７】一般式（ＩＶ）
【００３８】
【化１３】
【００３９】式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は上に定義した
通りである、の化合物は、ジエンを適当なジエノフィル
とディールス−アルダー反応において反応させることに
よって得られ、この反応は分子間または分子内で実施す
ることができ、次いで操作それ以上の化学反応を実施し
て、適当ならば、ピロリジン環を構成し、そして生物学
的作用に所望の置換基を導入しそして、最後の工程とし
て、保護基をピロリジン窒素から切り放す。
通りである、の化合物は、ジエンを適当なジエノフィル
とディールス−アルダー反応において反応させることに
よって得られ、この反応は分子間または分子内で実施す
ることができ、次いで操作それ以上の化学反応を実施し
て、適当ならば、ピロリジン環を構成し、そして生物学
的作用に所望の置換基を導入しそして、最後の工程とし
て、保護基をピロリジン窒素から切り放す。
【００４０】ディールス−アルダー反応を分子内で実施
する場合、式（１）または（２）
する場合、式（１）または（２）
【００４１】
【化１４】
【００４２】式中、Ｒ8およびＲ9は上に定義した通りで
あり、Ｐは保護基（例えば、アリル、アシル、カルバモ
イルまたはトリチル）であり、そしてＺは水素、カルボ
キシル、カルボン酸エステルまたはカルボキシアミド
基、ＣＮまたはＮＯ2である、の化合物を、式（３）
［式（１）から出発する］または（４）［式（２）から
出発する］
あり、Ｐは保護基（例えば、アリル、アシル、カルバモ
イルまたはトリチル）であり、そしてＺは水素、カルボ
キシル、カルボン酸エステルまたはカルボキシアミド
基、ＣＮまたはＮＯ2である、の化合物を、式（３）
［式（１）から出発する］または（４）［式（２）から
出発する］
【００４３】
【化１５】
【００４４】式中、Ｒ8、Ｒ9、ＰおよびＺ上に定義した
通りである、の化合物に変換する。
通りである、の化合物に変換する。
【００４５】同様な型のいくつかのディールス−アルダ
ー反応は既知である：Ｊ．Ｍ．Ｍｅｌｌｏｒ、Ａ．Ｍ．
Ｗａｇｌａｎｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｉ、９９７−１００５（１９８９）；Ｗ．Ｒ．Ｒｏｕ
ｓｈ、Ｓ．Ｅ．、Ｓ．Ｅ．ＨａｌｌＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１０３、５２００（１９８０）；Ｅ．Ｃｉｇａｎｅ
ｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎａ ３２、１−
３７４（１９８４）。しかしながら、これらの研究は、
反応のために適当でありかつ引き続いて困難なく切り放
すことができる保護基を示していない。
ー反応は既知である：Ｊ．Ｍ．Ｍｅｌｌｏｒ、Ａ．Ｍ．
Ｗａｇｌａｎｄ、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ
Ｉ、９９７−１００５（１９８９）；Ｗ．Ｒ．Ｒｏｕ
ｓｈ、Ｓ．Ｅ．、Ｓ．Ｅ．ＨａｌｌＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏ
ｃ．１０３、５２００（１９８０）；Ｅ．Ｃｉｇａｎｅ
ｋ；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎａ ３２、１−
３７４（１９８４）。しかしながら、これらの研究は、
反応のために適当でありかつ引き続いて困難なく切り放
すことができる保護基を示していない。
【００４６】ディールス−アルダー反応を分子間で実施
する場合、式（５）のジエンは式（６）のジエノフィル
と反応して式（７）の化合物を生成しそして、必要に応
じて基Ｚ1およびＺ2の変更後、例えば、環状カルボン酸
無水物のジエステルへの変換後、保護基Ｐ1またはＰ1お
よびＰ2を切り放して式（８）のラクタムに環化する。
する場合、式（５）のジエンは式（６）のジエノフィル
と反応して式（７）の化合物を生成しそして、必要に応
じて基Ｚ1およびＺ2の変更後、例えば、環状カルボン酸
無水物のジエステルへの変換後、保護基Ｐ1またはＰ1お
よびＰ2を切り放して式（８）のラクタムに環化する。
【００４７】
【化１６】
【００４８】
【化１７】
【００４９】式（５）、（６）、（７）および（８）に
おいて、Ｒ8およびＲ9は上に定義した通りであり、Ｐ2
が水素である場合、Ｐ1はアシルまたはカルバモイル保
護基であるか、あるいはＰ1はＰ2と一緒になってイミド
であり、そしてＺ1およびＺ2は水素、カルボキシル、カ
ルボン酸エステルまたはカルボキシアミド、ＣＮまたは
ＮＯ2であり、２つの基Ｚ1またはＺ2の少なくとも１つ
はカルボン酸エステル基、カルボキシアミド基またはＣ
Ｎであることが必要であるか、あるいはＺ1およびＺ2は
一緒になって架橋を形成して環状カルボン酸無水物を生
成する。
おいて、Ｒ8およびＲ9は上に定義した通りであり、Ｐ2
が水素である場合、Ｐ1はアシルまたはカルバモイル保
護基であるか、あるいはＰ1はＰ2と一緒になってイミド
であり、そしてＺ1およびＺ2は水素、カルボキシル、カ
ルボン酸エステルまたはカルボキシアミド、ＣＮまたは
ＮＯ2であり、２つの基Ｚ1またはＺ2の少なくとも１つ
はカルボン酸エステル基、カルボキシアミド基またはＣ
Ｎであることが必要であるか、あるいはＺ1およびＺ2は
一緒になって架橋を形成して環状カルボン酸無水物を生
成する。
【００５０】好ましい保護基Ｐ、Ｐ1およびＰ2は、それ
らを切り放すためにを使用する条件下に、ラクタムへの
環化が起こりかつ、適当ならば、第２のなお遊離カルボ
キシル基が溶媒として使用するアルコールとエステル化
され、こうしてすべての反応工程をワンポット反応で実
施することができ、そして可能ならばジアステレオマー
的および対掌体的に純粋な出発物質がコントロールしな
い方法で分割することができないか、あるいは容易に分
割することができない異性体混合物に変換しないような
ものである。
らを切り放すためにを使用する条件下に、ラクタムへの
環化が起こりかつ、適当ならば、第２のなお遊離カルボ
キシル基が溶媒として使用するアルコールとエステル化
され、こうしてすべての反応工程をワンポット反応で実
施することができ、そして可能ならばジアステレオマー
的および対掌体的に純粋な出発物質がコントロールしな
い方法で分割することができないか、あるいは容易に分
割することができない異性体混合物に変換しないような
ものである。
【００５１】述べることのできる例は、次の通りであ
る： １．ｔ−ブトキシカルボニル保護基（水性またはアルコ
ール性酸） ２．フタルイミド保護基（溶媒として水性または無水ア
ルコール中の第１アミンを使用するアミノリシス）
る： １．ｔ−ブトキシカルボニル保護基（水性またはアルコ
ール性酸） ２．フタルイミド保護基（溶媒として水性または無水ア
ルコール中の第１アミンを使用するアミノリシス）
【００５２】
【化１８】
【００５３】
【化１９】
【００５４】
【化２０】
【００５５】ディールス−アルダー反応のために適当な
希釈剤は任意の不活性有機溶媒である。これらは好まし
くはエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、ジ−
ｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランおよびアニソール、炭化水素、例えば、ヘキサ
ン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレンおよび
メシチレン、およびハロゲン化炭化水素、例えば、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼ
ンを包含する。しかしながら、ディールス−アルダー反
応は溶媒なしで実施することもできる。
希釈剤は任意の不活性有機溶媒である。これらは好まし
くはエーテル、例えば、ジイソプロピルエーテル、ジ−
ｎ−ブチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フランおよびアニソール、炭化水素、例えば、ヘキサ
ン、メチルシクロヘキサン、トルエン、キシレンおよび
メシチレン、およびハロゲン化炭化水素、例えば、クロ
ロホルム、１，２−ジクロロエタンおよびクロロベンゼ
ンを包含する。しかしながら、ディールス−アルダー反
応は溶媒なしで実施することもできる。
【００５６】反応温度は比較的広い範囲にわたって変化
することができる。この反応は一般に−２０℃〜＋２０
０℃、好ましくは−２０℃〜＋１５０℃において実施す
る。ディールス−アルダー反応は通常大気圧において実
施するが、また、反応を加速するために１．５ＧＰａま
での圧力を使用することができる。
することができる。この反応は一般に−２０℃〜＋２０
０℃、好ましくは−２０℃〜＋１５０℃において実施す
る。ディールス−アルダー反応は通常大気圧において実
施するが、また、反応を加速するために１．５ＧＰａま
での圧力を使用することができる。
【００５７】式（７）の化合物をさらに反応させて式
（８）の化合物を生成する反応は、実施例に記載するよ
うに実施するか、あるいは有機化学の既知の方法により
実施する。
（８）の化合物を生成する反応は、実施例に記載するよ
うに実施するか、あるいは有機化学の既知の方法により
実施する。
【００５８】式（３）、（４）または（８）の化合物か
ら式（ＩＩＩ）の化合物を得るためにそれ以上の反応を
必要とする。
ら式（ＩＩＩ）の化合物を得るためにそれ以上の反応を
必要とする。
【００５９】述べることのできる例は、エステルのカル
ボン酸への加水分解、カルボニル基、例えば、エステル
のアルデヒドまたはアルコールへの還元またはラクタム
基のピロリジンへの還元、ヒドロキシル基のアミノ基へ
の変換、カルボキシル基またはその誘導体の１炭素原子
による減成を伴うアミン基への変換、分子の中に存在す
るアミン基を使用するアルデヒドの還元的アミン化、分
子の中に存在するアルデヒド基とアミンとの還元的アミ
ン化、分子の中に存在する他の保護基が完全のままであ
るような方法で、保護基の導入およびピロリジン窒素か
らの保護基の切り放しである。
ボン酸への加水分解、カルボニル基、例えば、エステル
のアルデヒドまたはアルコールへの還元またはラクタム
基のピロリジンへの還元、ヒドロキシル基のアミノ基へ
の変換、カルボキシル基またはその誘導体の１炭素原子
による減成を伴うアミン基への変換、分子の中に存在す
るアミン基を使用するアルデヒドの還元的アミン化、分
子の中に存在するアルデヒド基とアミンとの還元的アミ
ン化、分子の中に存在する他の保護基が完全のままであ
るような方法で、保護基の導入およびピロリジン窒素か
らの保護基の切り放しである。
【００６０】これらの反応は実施例に記載するように実
施するか、あるいは有機化学において普通に使用される
方法により実施する。
施するか、あるいは有機化学において普通に使用される
方法により実施する。
【００６１】式（ＩＩＩ）の化合物を生成する式
（３）、（４）または（８）の化合物のそれ以上の反応
は、例えば、次の反応式により例示することができる：
（３）、（４）または（８）の化合物のそれ以上の反応
は、例えば、次の反応式により例示することができる：
【００６２】
【化２１】
【００６３】
【化２２】
【００６４】
【化２３】
【００６５】式（１）、（２）、（５）および（６）の
出発物質の大部分は既知であるか、あるいは有機化学の
既知の方法に製造することができる。
出発物質の大部分は既知であるか、あるいは有機化学の
既知の方法に製造することができる。
【００６６】化合物（ＩＩＩ）をまたそれらの塩類、例
えば、塩酸塩の形態で使用できる（ＩＩ）と（ＩＩＩ）
との除去は、好ましくは、希釈剤、例えば、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、スル
ホラン、アセトニトリル、水、アルコール、例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノールまたはグリコールモノメチルエーテル、またはピ
リジン中で実施する。また、これらの希釈剤の混合物を
使用することができる。
えば、塩酸塩の形態で使用できる（ＩＩ）と（ＩＩＩ）
との除去は、好ましくは、希釈剤、例えば、ジメチルス
ルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリアミド、スル
ホラン、アセトニトリル、水、アルコール、例えば、メ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパ
ノールまたはグリコールモノメチルエーテル、またはピ
リジン中で実施する。また、これらの希釈剤の混合物を
使用することができる。
【００６７】使用できる酸結合剤は任意の普通の無機お
よび有機の酸結合剤である。これらは好ましくはアルカ
リ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩および有機ア
ミンおよびアミジンを包含する。とくに適当なものとし
て次のものを述べることのできる：トリエチルアミン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デク−７−エン（ＤＢＵ）または過剰のアミン（ＩＩ
Ｉ）。
よび有機の酸結合剤である。これらは好ましくはアルカ
リ金属の水酸化物、アルカリ金属の炭酸塩および有機ア
ミンおよびアミジンを包含する。とくに適当なものとし
て次のものを述べることのできる：トリエチルアミン、
１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウン
デク−７−エン（ＤＢＵ）または過剰のアミン（ＩＩ
Ｉ）。
【００６８】反応温度は比較的広い範囲にわたって変化
することができる。この反応は一般に約２０〜２００
℃、好ましくは８０〜１８０℃において実施される。
することができる。この反応は一般に約２０〜２００
℃、好ましくは８０〜１８０℃において実施される。
【００６９】この反応は大気圧において、あるいは高圧
下に実施することができる。使用する圧力は１バール〜
１００バール、好ましくは１〜１０バールである。
下に実施することができる。使用する圧力は１バール〜
１００バール、好ましくは１〜１０バールである。
【００７０】本発明による方法は、化合物（ＩＩ）の１
モル当たり１〜１５モル、好ましくは１〜６モルの化合
物（ＩＩＩ）を使用して実施する。
モル当たり１〜１５モル、好ましくは１〜６モルの化合
物（ＩＩＩ）を使用して実施する。
【００７１】遊離アミノ基は反応の間に適当なアミノ保
護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルにより保護し、
そして反応の完結後、適当な酸、例えば、塩酸またはト
リフルオロ酢酸で処理することによって再び遊離するこ
とができる（参照、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、「有機化
学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓ
ｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、Ｖｏｌ．Ｅ４、ｐ．１４４
（１９８３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．Ｍｃ Ｏｍｉｅ、有機化学
における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（１９
７３）、ｐ．４３）。
護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルにより保護し、
そして反応の完結後、適当な酸、例えば、塩酸またはト
リフルオロ酢酸で処理することによって再び遊離するこ
とができる（参照、Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、「有機化
学の方法（Ｍｅｔｈｏｄｅｎ ｄｅｒ ｏｒｇａｎｉｓ
ｈｅｎ Ｃｈｅｍｉｅ）、Ｖｏｌ．Ｅ４、ｐ．１４４
（１９８３）；Ｊ．Ｆ．Ｗ．Ｍｃ Ｏｍｉｅ、有機化学
における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）（１９
７３）、ｐ．４３）。
【００７２】本発明によるエステルは、対応するカルボ
ン酸のアルカリ金属塩（これは必要に応じてＮ原子は保
護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルにより保護する
ことができる）を適当なハロゲノアルキル誘導体と溶
媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドま
たはテトラメチル尿素中で、約０〜１００℃、好ましく
は０〜５０℃の温度において反応させることによって得
られる。
ン酸のアルカリ金属塩（これは必要に応じてＮ原子は保
護基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルにより保護する
ことができる）を適当なハロゲノアルキル誘導体と溶
媒、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドま
たはテトラメチル尿素中で、約０〜１００℃、好ましく
は０〜５０℃の温度において反応させることによって得
られる。
【００７３】本発明による化合物の酸付加塩は、普通の
方法において、例えば、ベタインを十分な量の水性酸中
に溶解し、そしてこの塩を水混和性有機溶媒、例えば、
メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリ
ルで沈澱させることによって製造する。また、当量のベ
タインおよび酸を水またはアルコール、例えば、グリコ
ールモノメチルエーテル中で加熱し、次いで蒸発乾固す
るか、あるいは沈澱した塩を吸引濾過する。製剤学的に
許容されうる塩類は、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、グリ
コール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、ガラクツロン
酸、グルコン酸、エボン酸、グルタミン酸またはアスパ
ラギン酸の塩類として理解すべきである。本発明による
化合物は、また、酸性または塩基性のイオン交換体に結
合することができる。
方法において、例えば、ベタインを十分な量の水性酸中
に溶解し、そしてこの塩を水混和性有機溶媒、例えば、
メタノール、エタノール、アセトンまたはアセトニトリ
ルで沈澱させることによって製造する。また、当量のベ
タインおよび酸を水またはアルコール、例えば、グリコ
ールモノメチルエーテル中で加熱し、次いで蒸発乾固す
るか、あるいは沈澱した塩を吸引濾過する。製剤学的に
許容されうる塩類は、例えば、塩酸、硫酸、酢酸、グリ
コール酸、乳酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸、メタン
スルホン酸、トルエン−４−スルホン酸、ガラクツロン
酸、グルコン酸、エボン酸、グルタミン酸またはアスパ
ラギン酸の塩類として理解すべきである。本発明による
化合物は、また、酸性または塩基性のイオン交換体に結
合することができる。
【００７４】本発明によるカルボン酸のアルカリ金属ま
たはアルカリ土類金属の塩類は、例えば、ベタインを化
学量論的量より少ない量のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物溶液中に溶解し、未溶解のベタイン
を濾過し、そして濾液を蒸発乾固する。ナトリウム、カ
リウムまたはカルシウムの塩類は製剤学的に許容されう
る。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩と適当な
銀、例えば、硝酸銀との反応は対応する銀塩を生成す
る。
たはアルカリ土類金属の塩類は、例えば、ベタインを化
学量論的量より少ない量のアルカリ金属またはアルカリ
土類金属の水酸化物溶液中に溶解し、未溶解のベタイン
を濾過し、そして濾液を蒸発乾固する。ナトリウム、カ
リウムまたはカルシウムの塩類は製剤学的に許容されう
る。アルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩と適当な
銀、例えば、硝酸銀との反応は対応する銀塩を生成す
る。
【００７５】本発明による化合物は、効力のある抗生物
質活性を有する、そして低い毒性をもつと同時に、グラ
ム陽性およびグラム陰性のバクテリア、とくに種々の抗
生物質、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、アミ
ノギリコシド、スルホンアミドおよびテトラサイクリン
に対して耐性のバクテリアに対して広い抗バクテリアの
スペクトルを有する。
質活性を有する、そして低い毒性をもつと同時に、グラ
ム陽性およびグラム陰性のバクテリア、とくに種々の抗
生物質、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、アミ
ノギリコシド、スルホンアミドおよびテトラサイクリン
に対して耐性のバクテリアに対して広い抗バクテリアの
スペクトルを有する。
【００７６】これらの価値ある性質は、医学および獣医
学において化学治療学的に活性な作用を有する化合物と
して、および無機および有機の材料、とくにすべての種
類の有機材料、例えば、ポリマー、潤滑剤、塗料、繊
維、皮革、紙および木材、食品および水の保存のための
物質としての本発明による化合物の使用を可能とする。
本発明による化合物は、微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。本発明による化合物は、グラム陰
性およびグラム陽性のバクテリアおよびバクテリア様微
生物を抑制するために使用することができ、そしてこれ
らの病原体により引き起こされる疾患を予防、軽減およ
び／または治癒することができる。
学において化学治療学的に活性な作用を有する化合物と
して、および無機および有機の材料、とくにすべての種
類の有機材料、例えば、ポリマー、潤滑剤、塗料、繊
維、皮革、紙および木材、食品および水の保存のための
物質としての本発明による化合物の使用を可能とする。
本発明による化合物は、微生物の極めて広いスペクトル
に対して活性である。本発明による化合物は、グラム陰
性およびグラム陽性のバクテリアおよびバクテリア様微
生物を抑制するために使用することができ、そしてこれ
らの病原体により引き起こされる疾患を予防、軽減およ
び／または治癒することができる。
【００７７】本発明による化合物は、休眠および耐性の
微生物に対して増加した作用により区別された。休眠の
バクテリア、すなわち、検出可能な増殖を示さないバク
テリアに対して、化合物は同様な物質の濃度より低い濃
度において活性である。これは使用量にばかりでなく、
かつまた破壊速度に適用される。このような結果は、グ
ラム陽性およびグラム陰性のバクテリア、ことに黄色ブ
ドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕ
ｓ）、マイクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃ
ｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）およびエンテロコッカス・フェ
カリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉ
ｓ）で観測することができる。
微生物に対して増加した作用により区別された。休眠の
バクテリア、すなわち、検出可能な増殖を示さないバク
テリアに対して、化合物は同様な物質の濃度より低い濃
度において活性である。これは使用量にばかりでなく、
かつまた破壊速度に適用される。このような結果は、グ
ラム陽性およびグラム陰性のバクテリア、ことに黄色ブ
ドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕ
ｓ）、マイクロコッカス・ルテウス（Ｍｉｃｒｏｃｏｃ
ｃｕｓ ｌｕｔｅｕｓ）およびエンテロコッカス・フェ
カリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉ
ｓ）で観測することができる。
【００７８】本発明による化合物は、また、匹敵する物
質に対する感受性が低いとして分類されるバクテリア、
ことに耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓａｕｒｅｕｓ）およびエンテロコッカス・フェカリ
ス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）に
対して驚くべきほどに増加した作用を示す。
質に対する感受性が低いとして分類されるバクテリア、
ことに耐性黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃ
ｕｓａｕｒｅｕｓ）およびエンテロコッカス・フェカリ
ス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）に
対して驚くべきほどに増加した作用を示す。
【００７９】本発明による化合物はバクテリアおよびバ
クテリア様微生物に対してとくに活性である。したがっ
て、本発明の化合物は、医薬および獣医薬として、これ
らの病原体に起因する局部的および全身的感染の予防お
よび化学療法にとくによく適する。
クテリア様微生物に対してとくに活性である。したがっ
て、本発明の化合物は、医薬および獣医薬として、これ
らの病原体に起因する局部的および全身的感染の予防お
よび化学療法にとくによく適する。
【００８０】化合物は、また、原生動物および寄生虫に
より引き起こされる感染の抑制のために適当である。
より引き起こされる感染の抑制のために適当である。
【００８１】本発明による化合物は、種々の製剤学的配
合物で使用することができる。述べることのできる好ま
しい製剤学的配合物は、錠剤、被覆した錠剤、カプセル
剤、丸剤、顆粒剤、坐剤、注射可能なおよび経口的溶
液、懸濁液および乳濁液、ならびにパスタ、軟膏、ゲ
ル、クリーム、ローション、粉剤およびスプレーであ
る。
合物で使用することができる。述べることのできる好ま
しい製剤学的配合物は、錠剤、被覆した錠剤、カプセル
剤、丸剤、顆粒剤、坐剤、注射可能なおよび経口的溶
液、懸濁液および乳濁液、ならびにパスタ、軟膏、ゲ
ル、クリーム、ローション、粉剤およびスプレーであ
る。
【００８２】最小阻止濃度（ＭＩＣ）は、アイソ−セン
シテスト（Ｉｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ）の寒天［オキ
ソイド（Ｏｘｏｉｄ）］上で系統的希釈法により決定し
た。各試験について、２倍の希釈で減少する濃度の化合
物を含有する１系列の寒天平板を調製した。寒天平板を
多点接種器（Ｍｕｌｉｐｏｉｎｔ ｉｎｏｃｕｌａｔｏ
ｔ）［デンレイ（Ｄｅｎｌｅｙ）］を使用して接種し
た。接種のために、病原性の一夜の培養物を使用し、こ
れらの培養物は各接種点が約１０4コロニー形成粒子を
含有するような方法で前以て希釈した。接種した平板を
３７℃においてインキュベーションし、そして微生物の
増殖を約２０時間後に評価した。ＭＩＣ値（μｍ／ｍ
ｌ）は、肉眼でバクテリアの増殖を検出することができ
ない、最低の活性化合物濃度を示す。
シテスト（Ｉｓｏ−Ｓｅｎｓｉｔｅｓｔ）の寒天［オキ
ソイド（Ｏｘｏｉｄ）］上で系統的希釈法により決定し
た。各試験について、２倍の希釈で減少する濃度の化合
物を含有する１系列の寒天平板を調製した。寒天平板を
多点接種器（Ｍｕｌｉｐｏｉｎｔ ｉｎｏｃｕｌａｔｏ
ｔ）［デンレイ（Ｄｅｎｌｅｙ）］を使用して接種し
た。接種のために、病原性の一夜の培養物を使用し、こ
れらの培養物は各接種点が約１０4コロニー形成粒子を
含有するような方法で前以て希釈した。接種した平板を
３７℃においてインキュベーションし、そして微生物の
増殖を約２０時間後に評価した。ＭＩＣ値（μｍ／ｍ
ｌ）は、肉眼でバクテリアの増殖を検出することができ
ない、最低の活性化合物濃度を示す。
【００８３】下表において、本発明による化合物のある
もののＭＩＣを、参照化合物として９−フルオロ−３−
メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］−［１，３，４］−ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸（欧州特許（ＥＰ）第０ ２５９ ８
０４号）をと比較して示す。
もののＭＩＣを、参照化合物として９−フルオロ−３−
メチル−１０−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］−［１，３，４］−ベンゾオキサジン
−６−カルボン酸（欧州特許（ＥＰ）第０ ２５９ ８
０４号）をと比較して示す。
【００８４】
【表１１】
【００８５】
活性成分の製造実施例１
【００８６】
【化２４】
【００８７】９−フルオロ−３−メチル−１０−（２−
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
−８−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］−ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸 ５００ｍｇ（１．７７ミリモル）の９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸を、アルゴン雰囲気下に１
５ｍｌのピリジン中の４５０ｍｇ（３．５１ミリモル）
の２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンと１００℃に８時間加熱する。この混合物を高真
空下に濃縮し、そして残留物をエタノールから再結晶化
し、そして乾燥する。
オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナン
−８−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］−ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸 ５００ｍｇ（１．７７ミリモル）の９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸を、アルゴン雰囲気下に１
５ｍｌのピリジン中の４５０ｍｇ（３．５１ミリモル）
の２−オキサ−５，８−ジアザビシクロ［４．３．０］
ノナンと１００℃に８時間加熱する。この混合物を高真
空下に濃縮し、そして残留物をエタノールから再結晶化
し、そして乾燥する。
【００８８】収量：４１０ｍｇ（理論値の５９％）。
【００８９】融点：２６０−２６２℃（分解）。
【００９０】実施例２
【００９１】
【化２５】
【００９２】１０−（２，８−ジアザビシクロ［４．
３．０］ノナン−８−イル）−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸 標題化合物は２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンとの反応を実施することによって実施例１における
ようにして得られる。
３．０］ノナン−８−イル）−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸 標題化合物は２，８−ジアザビシクロ［４．３．０］ノ
ナンとの反応を実施することによって実施例１における
ようにして得られる。
【００９３】融点：２５６−２５８℃（分解）。
【００９４】実施例３
【００９５】
【化２６】
【００９６】１０−（（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザ
ビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸 標題化合物は（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンとの反応を実施することによって
実施例１におけるようにして得られる。
ビシクロ［４．３．０］ノナン−８−イル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸 標題化合物は（１Ｓ，６Ｓ）−２，８−ジアザビシクロ
［４．３．０］ノナンとの反応を実施することによって
実施例１におけるようにして得られる。
【００９７】融点：２５５−２５７℃。
【００９８】実施例４
【００９９】
【化２７】
【０１００】１０−（２，７−ジアザビシクロ［３．
３．０］ノナン−７−イル）−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３５ミリモル）の９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸を、アルゴン雰囲気下に４
ｍｌのピリジン中の８０ｍｇ（０．７１ミリモル）の
２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］ノナンと１００
℃に４時間加熱する。この混合物を高真空下に濃縮し、
そして残留物をエタノールから再結晶化し、そして乾燥
する。得られる標題化合物は約１５％の位置異性体で汚
染されている。
３．０］ノナン−７−イル）−９−フルオロ−３−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸 １００ｍｇ（０．３５ミリモル）の９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸を、アルゴン雰囲気下に４
ｍｌのピリジン中の８０ｍｇ（０．７１ミリモル）の
２，７−ジアザビシクロ［３．３．０］ノナンと１００
℃に４時間加熱する。この混合物を高真空下に濃縮し、
そして残留物をエタノールから再結晶化し、そして乾燥
する。得られる標題化合物は約１５％の位置異性体で汚
染されている。
【０１０１】収量：６０ｍｇ（理論値の４６％）。
【０１０２】融点：２２０−２２４℃（分解）。
【０１０３】実施例５
【０１０４】
【化２８】
【０１０５】９−フルオロ−３−メチル−１０−（２−
メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
３−エン−８−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 １５０ｍｇ（０．５３ミリモル）の９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸を、アルゴン雰囲気下に５
ｍｌのピリジン中の１２０ｍｇ（０．７９ミリモル）の
２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−３−エンと１００℃４時間加熱する。この混合物を
高真空下に濃縮し、そして残留物をメタノールから再結
晶化し、そして乾燥する。
メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
３−エン−８−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 １５０ｍｇ（０．５３ミリモル）の９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸を、アルゴン雰囲気下に５
ｍｌのピリジン中の１２０ｍｇ（０．７９ミリモル）の
２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−３−エンと１００℃４時間加熱する。この混合物を
高真空下に濃縮し、そして残留物をメタノールから再結
晶化し、そして乾燥する。
【０１０６】収量：１１８ｍｇ（理論値の５４％）。
【０１０７】融点：２３３−２３５℃（分解）。
【０１０８】実施例６
【０１０９】
【化２９】
【０１１０】１０−（２−アミノ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸 標題化合物は２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−３−エンとの反応を実施することによって実
施例１におけるようにして得られる。
［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル）−９−フル
オロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸 標題化合物は２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−３−エンとの反応を実施することによって実
施例１におけるようにして得られる。
【０１１１】融点：２４６−２５０℃（分解）。
【０１１２】実施例７
【０１１３】
【化３０】
【０１１４】１０−（２−アミノ−５−イソプロピル−
８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−
イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 標題化合物は２−アミノ−５−イソプロピル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エンとの反応を実施
することによって実施例１におけるようにして得られ
る。
８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−
イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 標題化合物は２−アミノ−５−イソプロピル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エンとの反応を実施
することによって実施例１におけるようにして得られ
る。
【０１１５】融点：１９４−１９９℃。
【０１１６】実施例８
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】１０−（２−アミノ−５−メチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 １５０ｍｇ（０．５３ミリモル）の９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸を、アルゴン雰囲気下に５
ｍｌのピリジン中の１２０ｍｇ（０．７９ミリモル）の
２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−３−エンと１００℃に４時間加熱する。この
混合物を高真空下に濃縮し、そして残留物をメタノール
／クロロホルムから再結晶化し、そして乾燥する。
ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 １５０ｍｇ（０．５３ミリモル）の９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸を、アルゴン雰囲気下に５
ｍｌのピリジン中の１２０ｍｇ（０．７９ミリモル）の
２−アミノ−５−メチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−３−エンと１００℃に４時間加熱する。この
混合物を高真空下に濃縮し、そして残留物をメタノール
／クロロホルムから再結晶化し、そして乾燥する。
【０１１９】収量：９０ｍｇ（理論値の４１％）。
【０１２０】融点：２３１−２３３℃（分解）。
【０１２１】実施例９
【０１２２】
【化３２】
【０１２３】１０−（２−ヒドロキシメチル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 １５０ｍｇ（０．５３ミリモル）の９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸を、アルゴン雰囲気下に５
ｍｌのピリジン中の１２０ｍｇ（０．７８ミリモル）の
２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−３−エンと１１５℃４時間加熱する。この混
合物を高真空下に濃縮し、そして残留物をメタノールか
ら再結晶化し、そして乾燥する。
ビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 １５０ｍｇ（０．５３ミリモル）の９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸を、アルゴン雰囲気下に５
ｍｌのピリジン中の１２０ｍｇ（０．７８ミリモル）の
２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−３−エンと１１５℃４時間加熱する。この混
合物を高真空下に濃縮し、そして残留物をメタノールか
ら再結晶化し、そして乾燥する。
【０１２４】収量：１５４ｍｇ（理論値の７０％）。
【０１２５】融点：２７０−２７２℃（分解）。
【０１２６】実施例１０
【０１２７】
【化３３】
【０１２８】１０−（２−メチルアミノメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 標題化合物は２−メチルアミノメチル−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノン−３−エンとの反応を実施するこ
とによって実施例５におけるようにして得られる。
ザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル）
−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジ
ヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，
３，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 標題化合物は２−メチルアミノメチル−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノン−３−エンとの反応を実施するこ
とによって実施例５におけるようにして得られる。
【０１２９】融点：２７２−２７４℃（分解）。
【０１３０】実施例１２
【０１３１】
【化３４】
【０１３２】１０−（２−ヒドロキシ−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸 １５０ｍｇ（０．５３ミリモル）の９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸を、アルゴン雰囲気下に５
ｍｌのピリジン中の１１０ｍｇ（０．７９ミリモル）の
２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−３−エンと１１５℃１４時間加熱する。この混合物を
高真空下に濃縮し、そして残留物をメタノールから再結
晶化し、そして乾燥する。
ロ［４．３．０］ノン−３−エン−８−イル）−９−フ
ルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベ
ンゾオキサジン−６−カルボン酸 １５０ｍｇ（０．５３ミリモル）の９，１０−ジフルオ
ロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ
−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾ
オキサジン−６−カルボン酸を、アルゴン雰囲気下に５
ｍｌのピリジン中の１１０ｍｇ（０．７９ミリモル）の
２−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−３−エンと１１５℃１４時間加熱する。この混合物を
高真空下に濃縮し、そして残留物をメタノールから再結
晶化し、そして乾燥する。
【０１３３】収量：６３ｍｇ（理論値の３０％）。
【０１３４】実施例１２
【０１３５】
【化３５】
【０１３６】１０−（８’−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−２’−エン−８’−イル）−９−フルオロ−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸 ８４６ｍｇ（３．０ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸、５５３ｍｇ（４．５ミリモ
ル）の８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−２−エン
（実施例Ａの生成物）およびピリジン（２４ｍｌ）の混
合物を窒素雰囲気下に１００℃において４時間撹拌し
た。この混合物を高真空下に濃縮し、そして粗生成物を
メタノールとともに撹拌し、し、吸引濾過し、そして６
０℃において乾燥する。
０］ノン−２’−エン−８’−イル）−９−フルオロ−
３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピ
リド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキ
サジン−６−カルボン酸 ８４６ｍｇ（３．０ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸、５５３ｍｇ（４．５ミリモ
ル）の８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−２−エン
（実施例Ａの生成物）およびピリジン（２４ｍｌ）の混
合物を窒素雰囲気下に１００℃において４時間撹拌し
た。この混合物を高真空下に濃縮し、そして粗生成物を
メタノールとともに撹拌し、し、吸引濾過し、そして６
０℃において乾燥する。
【０１３７】収量：８５０ｍｇ（理論値の６６％）。
【０１３８】融点：３０９℃。
【０１３９】実施例１３
【０１４０】
【化３６】
【０１４１】（１’ＳＲ，２’ＲＳ，６’ＳＲ）−１０
−（２’−エトキシカルボニルアミノ−８’−アザビシ
クロ［４．３．０］ノン−４’−エン−８’−イル）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ２８２ｍｇ（１．０ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸、３１５ｍｇ（１．５ミリモ
ル）の（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２’−エトキシカ
ルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−４−エン（実施例Ｃの生成物）および８．５ｍｌのピ
リジンの混合物を窒素雰囲気下に１００℃に４時間加熱
する。次いでそれを高真空下に濃縮し、そして残留物を
メタノールとともに撹拌し、し、吸引濾過し、そして６
０℃において乾燥する。
−（２’−エトキシカルボニルアミノ−８’−アザビシ
クロ［４．３．０］ノン−４’−エン−８’−イル）−
９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒ
ドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，
４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ２８２ｍｇ（１．０ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸、３１５ｍｇ（１．５ミリモ
ル）の（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２’−エトキシカ
ルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−４−エン（実施例Ｃの生成物）および８．５ｍｌのピ
リジンの混合物を窒素雰囲気下に１００℃に４時間加熱
する。次いでそれを高真空下に濃縮し、そして残留物を
メタノールとともに撹拌し、し、吸引濾過し、そして６
０℃において乾燥する。
【０１４２】収量：３５０ｍｇ（理論値の７４％）。
【０１４３】融点：１９５℃。
【０１４４】実施例１４
【０１４５】
【化３７】
【０１４６】（１’ＳＲ，２’ＲＳ，６’ＳＲ）−１０
−（２’−アミノ−８’−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４’−エン−８’−イル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸 ４８０ｍｇ（１．０ミリモル）の（１’ＳＲ，２’Ｒ
Ｓ，６’ＳＲ）−１０−（２’−エトキシカルボニルア
ミノ−８’−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４’−
エン−８’−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸（実施例ＩＩの生成物）、６４０ｍｇ（２．０ミ
リモル）の水酸化バリウム８Ｈ2Ｏ、メタノール（５ｍ
ｌ）および水（２．５ミリモル）の塩化メチレンを８０
℃に４時間加熱する。同一量の溶媒を再び添加し、そし
てこの混合物を８０℃においてさらに３６時間撹拌す
る。冷却後、沈澱を吸引濾過し、少量のメタノールおよ
び水で洗浄し、そして乾燥する。得られた固体を５ｍｌ
の水中に懸濁させ、そして１Ｎ塩酸で酸性化する。残留
固体を吸引濾過し、そして乾燥する。
−（２’−アミノ−８’−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４’−エン−８’−イル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸 ４８０ｍｇ（１．０ミリモル）の（１’ＳＲ，２’Ｒ
Ｓ，６’ＳＲ）−１０−（２’−エトキシカルボニルア
ミノ−８’−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４’−
エン−８’−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸（実施例ＩＩの生成物）、６４０ｍｇ（２．０ミ
リモル）の水酸化バリウム８Ｈ2Ｏ、メタノール（５ｍ
ｌ）および水（２．５ミリモル）の塩化メチレンを８０
℃に４時間加熱する。同一量の溶媒を再び添加し、そし
てこの混合物を８０℃においてさらに３６時間撹拌す
る。冷却後、沈澱を吸引濾過し、少量のメタノールおよ
び水で洗浄し、そして乾燥する。得られた固体を５ｍｌ
の水中に懸濁させ、そして１Ｎ塩酸で酸性化する。残留
固体を吸引濾過し、そして乾燥する。
【０１４７】収量：４００ｍｇ（理論値の９８％）。
【０１４８】融点：＞３００℃。
【０１４９】実施例１５
【０１５０】
【化３８】
【０１５１】（１’ＳＲ，２’ＲＳ，６’ＲＳ）−９−
フルオロ−３−メチル−１０−（２’−メチルアミノ−
８’−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４’−エン−
８’−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸 ２８２ｍｇ（１．０ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および２２８ｍｇ（１．５ミ
リモル）の（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−メチルア
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
（実施例Ｎの生成物）を、８．５ｍｌのピリジン中で実
施例１２に記載するように反応させる。
フルオロ−３−メチル−１０−（２’−メチルアミノ−
８’−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４’−エン−
８’−イル）−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸 ２８２ｍｇ（１．０ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および２２８ｍｇ（１．５ミ
リモル）の（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−メチルア
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
（実施例Ｎの生成物）を、８．５ｍｌのピリジン中で実
施例１２に記載するように反応させる。
【０１５２】収量：２５０ｍｇ（理論値の６１％）。
【０１５３】融点：２９３℃。
【０１５４】実施例１６
【０１５５】
【化３９】
【０１５６】（１’ＳＲ，２’ＲＳ，６’ＲＳ）−１０
−（２’−アミノ−８’−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４’−エン−８’−イル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸 ４５５ｍｇ（１．６ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および３００ｍｇ（２．１ミ
リモル）の２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−４−エンを、１０ｍｌのピリジン中で実施例
１２に記載するように反応させる。
−（２’−アミノ−８’−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４’−エン−８’−イル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸 ４５５ｍｇ（１．６ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および３００ｍｇ（２．１ミ
リモル）の２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．
０］ノン−４−エンを、１０ｍｌのピリジン中で実施例
１２に記載するように反応させる。
【０１５７】収量：５００ｍｇ（理論値の７８％）。
【０１５８】融点：２３３℃。
【０１５９】実施例１７
【０１６０】
【化４０】
【０１６１】（１’ＳＲ，２’ＲＳ，６’ＲＳ）−９−
フルオロ−１０−（２’−ヒドロキシメチル−８’−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４’−エン−８’−イ
ル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸 ８４５ｍｇ（３．０ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および６９０ｍｇ（４．５ミ
リモル）の２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エンを、２４ｍｌのピリジン
中で反応させた。
フルオロ−１０−（２’−ヒドロキシメチル−８’−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４’−エン−８’−イ
ル）−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベン
ゾオキサジン−６−カルボン酸 ８４５ｍｇ（３．０ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および６９０ｍｇ（４．５ミ
リモル）の２−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エンを、２４ｍｌのピリジン
中で反応させた。
【０１６２】収量：６５０ｍｇ（理論値の５２％）。
【０１６３】融点：２４０℃。
【０１６４】実施例１８
【０１６５】
【化４１】
【０１６６】（１’ＳＲ，２’ＲＳ，６’ＲＳ）−１０
−（２’−アミノ−８’−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４’−エン−８’−イル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸 ４２５ｍｇ（１．５ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および２７０ｍｇ（２０ミリ
モル）の２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エンを、１０ｍｌのピリジン中で実施例１２
に記載するように反応させた。
−（２’−アミノ−８’−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４’−エン−８’−イル）−９−フルオロ−３−
メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド
［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジ
ン−６−カルボン酸 ４２５ｍｇ（１．５ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および２７０ｍｇ（２０ミリ
モル）の２−アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エンを、１０ｍｌのピリジン中で実施例１２
に記載するように反応させた。
【０１６７】収量：４００ｍｇ（理論値の６７％）。
【０１６８】融点：２４２℃。
【０１６９】実施例１９
【０１７０】
【化４２】
【０１７１】（ｒａｃ．＝ラセミ体）（１’ＳＲ，２’ＳＲ，６’ＳＲ）−１０−（２’−ｔ
−ブトキシカルボニルアミノ−８’−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４’−エン−８’−イル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ４６９ｍｇ（１．７ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および６６５ｍｇ（２．５ミ
リモル）の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エンを、１５ｍｌ
のピリジン中で実施例１２に記載するように反応させ
た。
−ブトキシカルボニルアミノ−８’−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４’−エン−８’−イル）−９−
フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ
−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］
ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ４６９ｍｇ（１．７ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および６６５ｍｇ（２．５ミ
リモル）の２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エンを、１５ｍｌ
のピリジン中で実施例１２に記載するように反応させ
た。
【０１７２】収量：５５０ｍｇ（理論値の６４％）。
【０１７３】実施例２０
【０１７４】
【化４３】
【０１７５】（ｒａｃ．＝ラセミ体）（１’ＳＲ，２’ＳＲ，６’ＳＲ）−１０−（２’−ア
ミノ−８’−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４’−
エン−８’−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸トリフルオロアセテート ５００ｍｇ（９．０ミリモル）の実施例１９の標題化合
物を１０ｍｌの氷冷トリフルオロ酢酸の中に懸濁させ、
そして室温まで加温する。室温において１時間後、生成
物をメタノールで沈澱させ、吸引濾過し、そして５０℃
で乾燥する。
ミノ−８’−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４’−
エン−８’−イル）−９−フルオロ−３−メチル−７−
オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３
−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン−６−カル
ボン酸トリフルオロアセテート ５００ｍｇ（９．０ミリモル）の実施例１９の標題化合
物を１０ｍｌの氷冷トリフルオロ酢酸の中に懸濁させ、
そして室温まで加温する。室温において１時間後、生成
物をメタノールで沈澱させ、吸引濾過し、そして５０℃
で乾燥する。
【０１７６】収量：５００ｍｇ（理論値の９０％）。
【０１７７】融点：２４７℃（分解）。
【０１７８】実施例２１
【０１７９】
【化４４】
【０１８０】（ｒａｃ．＝ラセミ体）（１’ＳＲ，２’ＳＲ，６’ＳＲ）−９−フルオロ−３
−メチル−１０−（２’−メチルアミノ−８’−アザビ
シクロ［４．３．０］ノン−４’−エン−８’−イル）
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸 ４５５ｍｇ（１．６ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および３１９ｍｇ（２．１ミ
リモル）の２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エンを、１０ｍｌのピリジン中で実
施例１２に記載するように反応させた。
−メチル−１０−（２’−メチルアミノ−８’−アザビ
シクロ［４．３．０］ノン−４’−エン−８’−イル）
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸 ４５５ｍｇ（１．６ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および３１９ｍｇ（２．１ミ
リモル）の２−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エンを、１０ｍｌのピリジン中で実
施例１２に記載するように反応させた。
【０１８１】収量：６５０ｍｇ（理論値の９８％）。
【０１８２】融点：２４７℃。
【０１８３】実施例２２
【０１８４】
【化４５】
【０１８５】（ｒａｃ．＝ラセミ体）（１’ＳＲ，２’ＳＲ，６’ＳＲ）−１０−［２’−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−８’−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−４’−エン−８’−イ
ル］−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ４６９ｍｇ（１．７ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および５９５ｍｇ（２．５ミ
リモル）の２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
を、１５ｍｌのピリジン中で実施例１２に記載するよう
に反応させた。
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル−８’−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−４’−エン−８’−イ
ル］−９−フルオロ−３−メチル−７−オキソ−２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］
［１，３，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸 ４６９ｍｇ（１．７ミリモル）の９，１０−ジフルオロ
−３−メチル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−
ピリド［１，２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオ
キサジン−６−カルボン酸および５９５ｍｇ（２．５ミ
リモル）の２−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
を、１５ｍｌのピリジン中で実施例１２に記載するよう
に反応させた。
【０１８６】収量：５８０ｍｇ（理論値の５９％）。
【０１８７】実施例２３
【０１８８】
【化４６】
【０１８９】（ｒａｃ．＝ラセミ体）（１’ＳＲ，２’ＳＲ，６’ＳＲ）−１０−（２’−ア
ミノメチル−８’−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４’−エン−８’−イル）−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸トリフルオロアセテート ５００ｍｇ（１．０ミリモル）の実施例２２の標題化合
物を１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を実施例２０における
ようにして反応させる。
ミノメチル−８’−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４’−エン−８’−イル）−９−フルオロ−３−メチル
−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド［１，
２，３−ｄ，ｅ］［１，３，４］ベンゾオキサジン−６
−カルボン酸トリフルオロアセテート ５００ｍｇ（１．０ミリモル）の実施例２２の標題化合
物を１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を実施例２０における
ようにして反応させる。
【０１９０】収量：４８０ｍｇ（理論値の８８％）。
【０１９１】融点：２５１℃（分解）。
【０１９２】融点：２４８−２５０℃（分解）。
【０１９３】中間体の製造 実施例Ａ ８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−２−エン Ａ．１．（Ｅ）−１−ブロモ−２，４−ペンタジエン
【０１９４】
【化４７】
【０１９５】出発物質は０℃において８４ｇ（１．０モ
ル）の１，４−ペンタジエン−３−オールである。１５
０ｍｌ（≒１．３モル）の４８％の水性臭化水素酸を、
内部温度が５℃を越えないようにして、撹拌しながら滴
々添加する。添加が完結したとき、室温において１時間
撹拌する。有機相を分離し、そして精製しないでさらに
反応させる。
ル）の１，４−ペンタジエン−３−オールである。１５
０ｍｌ（≒１．３モル）の４８％の水性臭化水素酸を、
内部温度が５℃を越えないようにして、撹拌しながら滴
々添加する。添加が完結したとき、室温において１時間
撹拌する。有機相を分離し、そして精製しないでさらに
反応させる。
【０１９６】収量：１０７−１２９ｇ（理論値の７３−
８８％）。
８８％）。
【０１９７】Ａ．２．（Ｅ）−１−（２−プロペニルア
ミノ）−２，４−ペンタジエン
ミノ）−２，４−ペンタジエン
【０１９８】
【化４８】
【０１９９】出発物質は２２８ｇ（４．０モル）の１−
アミノ−２−プロペンである。５８．８ｇ（０．４モ
ル）の（Ｅ）−１−ブロモ−２，４−ペンタジエン（実
施例Ａ．１．の標題化合物）を、撹拌しながら、滴々添
加する。内部温度を２０〜３０℃の範囲に冷却して保持
する。反応混合物を室温において５時間撹拌し、そして
１５０ミリバールにおいて濃縮する。２００ｍｌの水中
の２０ｇ（０．５モル）の水酸化ナトリウムの溶液を添
加し、この混合物を１００ｍｌの塩化メチレンで２回抽
出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、０．１ｇの４
−ヒドロキシアニソールを添加し、そしてこの混合物を
濃縮し、そして４０ミリバールにおいて蒸留する。蒸留
物を１０〜２０ｐｐｍの４−ヒドロキシアニソールの添
加により安定化する。
アミノ−２−プロペンである。５８．８ｇ（０．４モ
ル）の（Ｅ）−１−ブロモ−２，４−ペンタジエン（実
施例Ａ．１．の標題化合物）を、撹拌しながら、滴々添
加する。内部温度を２０〜３０℃の範囲に冷却して保持
する。反応混合物を室温において５時間撹拌し、そして
１５０ミリバールにおいて濃縮する。２００ｍｌの水中
の２０ｇ（０．５モル）の水酸化ナトリウムの溶液を添
加し、この混合物を１００ｍｌの塩化メチレンで２回抽
出し、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、０．１ｇの４
−ヒドロキシアニソールを添加し、そしてこの混合物を
濃縮し、そして４０ミリバールにおいて蒸留する。蒸留
物を１０〜２０ｐｐｍの４−ヒドロキシアニソールの添
加により安定化する。
【０２００】収量：３３−３５ｇ（理論値の６７−７２
％）。
％）。
【０２０１】沸点：７７−８２℃、４０ミリバールにお
いて。
いて。
【０２０２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６.０７
−６.４８（ｍ，２Ｈ）；５.６４−６.０７（ｍ，２
Ｈ）；５.００−５.２７（ｍ，４Ｈ）；３.１９−３.３
６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。
−６.４８（ｍ，２Ｈ）；５.６４−６.０７（ｍ，２
Ｈ）；５.００−５.２７（ｍ，４Ｈ）；３.１９−３.３
６ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ）。
【０２０３】Ａ．３．Ｎ−［（Ｅ）−２，４−ペンタジ
エニル］−Ｎ−（２−プロペニル）−アセトアミド
エニル］−Ｎ−（２−プロペニル）−アセトアミド
【０２０４】
【化４９】
【０２０５】出発物質は２４．６ｇ（０．２モル）の
（Ｅ）−１−（２−プロペニルアミノ）−２，４−ペン
タジエン（実施例Ａ．２．の標題化合物）である。２
２．４ｇの酢酸無水物を滴々添加し、そしてこの混合物
を室温において一夜撹拌する。それを濃縮し、そして粗
生成物をさらに反応させる。
（Ｅ）−１−（２−プロペニルアミノ）−２，４−ペン
タジエン（実施例Ａ．２．の標題化合物）である。２
２．４ｇの酢酸無水物を滴々添加し、そしてこの混合物
を室温において一夜撹拌する。それを濃縮し、そして粗
生成物をさらに反応させる。
【０２０６】Ａ．４．８−アセチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−２−エン
［４．３．０］ノン−２−エン
【０２０７】
【化５０】
【０２０８】３３．１ｇ（０．２モル）のＮ−［（Ｅ）
−２，４−ペンタジエニル］−Ｎ−（２−プロペニル）
−アセトアミド（実施例Ａ．３．の標題化合物）を２０
０ｍｌのキシレン中に溶解し、窒素の激しい流れを１５
分間通過させ、０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを
添加し、次いでこの混合物を一夜還流させる。それを濃
縮し、そして高真空下に蒸留する。
−２，４−ペンタジエニル］−Ｎ−（２−プロペニル）
−アセトアミド（実施例Ａ．３．の標題化合物）を２０
０ｍｌのキシレン中に溶解し、窒素の激しい流れを１５
分間通過させ、０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを
添加し、次いでこの混合物を一夜還流させる。それを濃
縮し、そして高真空下に蒸留する。
【０２０９】収量：２３．１ｇ（理論値の７０％、実施
例Ａ．２．の標題化合物に基づく）。
例Ａ．２．の標題化合物に基づく）。
【０２１０】沸点：８８−９３℃、０．０５ミリバール
において。
において。
【０２１１】Ａ．５．８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−２−エン
ノン−２−エン
【０２１２】
【化５１】
【０２１３】１６．５ｇ（０．１モル）の８−アセチル
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−２−エン（実
施例Ａ．４．の標題化合物）を、１００ｍｌの４５％水
酸化ナトリウム溶液、５０ｍｌの水および１００ｍｌの
１，２−エタンジオールの混合物中で３時間還流する。
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−２−エン（実
施例Ａ．４．の標題化合物）を、１００ｍｌの４５％水
酸化ナトリウム溶液、５０ｍｌの水および１００ｍｌの
１，２−エタンジオールの混合物中で３時間還流する。
【０２１４】冷却後、この混合物を４回５０ｍｌのジエ
チルエーテルで抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして高真空下に蒸留する。
チルエーテルで抽出する。一緒にした有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして高真空下に蒸留する。
【０２１５】収量：６．６ｇ（理論値の５４％）。
【０２１６】沸点：３６−４４℃、０．３５ミリバール
において。
において。
【０２１７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５.７９
（ｍ，１Ｈ）；５.７４（ｍ，１Ｈ）；３.０２−３.１
７（ｍ，２Ｈ）；２.４７−２.７２（ｍ，２Ｈ）；２.
０６−２.３０（ｍ，２Ｈ）；１.９１−２.０６（ｍ，
２Ｈ）；１.６８（ｍ，１Ｈ）；１.４５ｐｐｍ（ｍ，１
Ｈ）。
（ｍ，１Ｈ）；５.７４（ｍ，１Ｈ）；３.０２−３.１
７（ｍ，２Ｈ）；２.４７−２.７２（ｍ，２Ｈ）；２.
０６−２.３０（ｍ，２Ｈ）；１.９１−２.０６（ｍ，
２Ｈ）；１.６８（ｍ，１Ｈ）；１.４５ｐｐｍ（ｍ，１
Ｈ）。
【０２１８】実施例Ｂ エチル（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキシレート
（ジアステレオマーＡ）エチル および（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ，６ＲＳ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン−２−カルボキシレート（ジアステレオマー
Ｂ） Ｂ．１．Ｎ−［（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル］−フ
タルイミド
［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキシレート
（ジアステレオマーＡ）エチル および（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ，６ＲＳ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン−２−カルボキシレート（ジアステレオマー
Ｂ） Ｂ．１．Ｎ−［（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル］−フ
タルイミド
【０２１９】
【化５２】
【０２２０】１８５ｇのカリウムフタルイミドを８００
ｍｌのＤＭＦの中に入れる。１４７ｇ（１．０モル）の
（Ｅ）−１−ブロモ−２，４−ペンタジエン（実施例
Ａ．１．の標題化合物）を、撹拌しながら、滴々添加
し、内部温度を冷却により３０℃以下に保持する。反応
混合物を室温において一夜撹拌し、次いで撹拌しながら
１．６リットルの水中に注ぎ、そして沈澱を吸引濾過
し、水で洗浄し、そして室温において一定重量に乾燥す
る。
ｍｌのＤＭＦの中に入れる。１４７ｇ（１．０モル）の
（Ｅ）−１−ブロモ−２，４−ペンタジエン（実施例
Ａ．１．の標題化合物）を、撹拌しながら、滴々添加
し、内部温度を冷却により３０℃以下に保持する。反応
混合物を室温において一夜撹拌し、次いで撹拌しながら
１．６リットルの水中に注ぎ、そして沈澱を吸引濾過
し、水で洗浄し、そして室温において一定重量に乾燥す
る。
【０２２１】収量：１７７−２００ｇ（理論値の８３−
９４％）。
９４％）。
【０２２２】融点：１１８−１２１℃（試料をエタノー
ルから再結晶化する）。
ルから再結晶化する）。
【０２２３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８５
および７.７２（ｍ，４Ｈ，アリール−Ｈ）；６.２−
６.４（ｍ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−３およびＣ−４）；５.７５
（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２、Ｊ＝１４および６Ｈｚ）；
５.２０（ｄ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−５，Ｊ＝１５Ｈｚ）；
５.１０（ｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−５，Ｊ＝８Ｈｚ）；４.
３３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−１，Ｊ＝６Ｈｚ）。
および７.７２（ｍ，４Ｈ，アリール−Ｈ）；６.２−
６.４（ｍ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−３およびＣ−４）；５.７５
（ｄｔ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２、Ｊ＝１４および６Ｈｚ）；
５.２０（ｄ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−５，Ｊ＝１５Ｈｚ）；
５.１０（ｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−５，Ｊ＝８Ｈｚ）；４.
３３ｐｐｍ（ｄ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−１，Ｊ＝６Ｈｚ）。
【０２２４】Ｂ．２．（Ｅ）−１−アミノ−２，４−ペ
ンタジエン
ンタジエン
【０２２５】
【化５３】
【０２２６】４００ｇのビス−（２−アミノエチル）−
アミンおよび２１３ｇ（１．０モル）のＮ−［（Ｅ）−
２，４−ペンタジエニル］−フタルイミド（実施例Ｂ．
１．の標題化合物）を１０ｃｍのビグロー（Ｖｉｇｒｅ
ｕｘ）カラムを装備した２リットルの蒸留装置の中に入
れ、そして６０ミリバールにおいて加熱沸騰させる。生
成物は６０ミリバールにおいて４５〜６０℃の範囲にお
いて蒸留する。蒸留物を１０〜２０ｐｐｍの４−ヒドロ
キシアニソールの添加により安定化する。
アミンおよび２１３ｇ（１．０モル）のＮ−［（Ｅ）−
２，４−ペンタジエニル］−フタルイミド（実施例Ｂ．
１．の標題化合物）を１０ｃｍのビグロー（Ｖｉｇｒｅ
ｕｘ）カラムを装備した２リットルの蒸留装置の中に入
れ、そして６０ミリバールにおいて加熱沸騰させる。生
成物は６０ミリバールにおいて４５〜６０℃の範囲にお
いて蒸留する。蒸留物を１０〜２０ｐｐｍの４−ヒドロ
キシアニソールの添加により安定化する。
【０２２７】収量：７１−８０ｇ（理論値の８６−９６
％）。
％）。
【０２２８】Ｂ．３．エチル（Ｅ）−［（Ｅ）−２，４
−ペンタジエニルアミノ］−２−ブタノエート
−ペンタジエニルアミノ］−２−ブタノエート
【０２２９】
【化５４】
【０２３０】４１．６ｇ（０．５モル）の（Ｅ）−１−
アミノ−２，４−ペンタジエン（実施例Ｂ．２．の標題
化合物）および５０．６ｇ（０．５モル）のトリエチル
アミンを２５０ｍｌのＴＨＦ中に０℃において入れ、そ
して２５０ｍｌのＴＨＦ中の９６．５ｇ（０．５モル）
のエチル（Ｅ）−ブロモ−２−ブタノエートの溶液を滴
々添加する。内部温度を氷で冷却して５℃以下に保持す
る。この混合物を０℃において５時間撹拌し、次いで室
温において一夜撹拌する。５００ｍｌのＭＴＢＥ、次い
で５００ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、こ
の混合物を震盪し、相を分離し、水性相を１００ｍｌの
ＭＴＢＥで１回抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、１００ｍｌのトルエンおよび０．１ｇの
４−ヒドロキシアニソールを添加し、そしてこの混合物
を濃縮する（４０℃以上の温度を回避する）。残留物を
１ｋｇのシリカゲル（６３〜２００μｍ）上のカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／アセ
トン２：１を使用する。さらに０．１ｇの４−ヒドロキ
シアニソールを添加し、そしてこの混合物を濃縮し、４
０℃以上の温度を回避する。
アミノ−２，４−ペンタジエン（実施例Ｂ．２．の標題
化合物）および５０．６ｇ（０．５モル）のトリエチル
アミンを２５０ｍｌのＴＨＦ中に０℃において入れ、そ
して２５０ｍｌのＴＨＦ中の９６．５ｇ（０．５モル）
のエチル（Ｅ）−ブロモ−２−ブタノエートの溶液を滴
々添加する。内部温度を氷で冷却して５℃以下に保持す
る。この混合物を０℃において５時間撹拌し、次いで室
温において一夜撹拌する。５００ｍｌのＭＴＢＥ、次い
で５００ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液を添加し、こ
の混合物を震盪し、相を分離し、水性相を１００ｍｌの
ＭＴＢＥで１回抽出し、一緒にした有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、１００ｍｌのトルエンおよび０．１ｇの
４−ヒドロキシアニソールを添加し、そしてこの混合物
を濃縮する（４０℃以上の温度を回避する）。残留物を
１ｋｇのシリカゲル（６３〜２００μｍ）上のカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／アセ
トン２：１を使用する。さらに０．１ｇの４−ヒドロキ
シアニソールを添加し、そしてこの混合物を濃縮し、４
０℃以上の温度を回避する。
【０２３１】収量：５２．７−５８．６ｇ（理論値の
％）の黄色油。
％）の黄色油。
【０２３２】Ｒf＝０．２４。
【０２３３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６.９９
（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５および５.５Ｈｚ）；６.１−
６.４５（ｍ，２Ｈ）；５.９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）；５.７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５および６.５Ｈ
ｚ）；５.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；５.０６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；４.１９（ｑ，２Ｈ）；
３.４２（ｄｄ，２Ｈ）；３.３１（ｄ，２Ｈ）；１.２
９ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。
（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５および５.５Ｈｚ）；６.１−
６.４５（ｍ，２Ｈ）；５.９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）；５.７５（ｄｔ，１Ｈ，Ｊ＝１５および６.５Ｈ
ｚ）；５.１８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１５Ｈｚ）；５.０６
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０Ｈｚ）；４.１９（ｑ，２Ｈ）；
３.４２（ｄｄ，２Ｈ）；３.３１（ｄ，２Ｈ）；１.２
９ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。
【０２３４】Ｂ．４．エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，６Ｓ
Ｒ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキシレート
（ジアステレオマーＡ）エチルおよび（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキ
シレート（ジアステレオマーＢ）
Ｒ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキシレート
（ジアステレオマーＡ）エチルおよび（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキ
シレート（ジアステレオマーＢ）
【０２３５】
【化５５】
【０２３６】出発物質は、２５０ｍｌのトルエン中の９
７．５ｇ（０．５モル）のエチル（Ｅ）−［（Ｅ）−
２，４−ペンタジエニルアミノ］−２−ブタノエート
（実施例Ｂ．３．の標題化合物）の溶液である。２５０
ｍｌのトルエン中の１１４．５ｇ（０．５２５モル）の
−ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液を滴々添加し、
そしてこの混合物を室温において室温において一夜撹拌
する。次いで激しい窒素の流れを１５分間通過させ、
０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを添加し、次いで
この混合物を６時間還流させる。それを濃縮し、そして
残留物を１ｋｇのシリカゲル（６３〜２００μｍ）上の
カラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサ
ン／アセトン８：１を使用する。
７．５ｇ（０．５モル）のエチル（Ｅ）−［（Ｅ）−
２，４−ペンタジエニルアミノ］−２−ブタノエート
（実施例Ｂ．３．の標題化合物）の溶液である。２５０
ｍｌのトルエン中の１１４．５ｇ（０．５２５モル）の
−ジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液を滴々添加し、
そしてこの混合物を室温において室温において一夜撹拌
する。次いで激しい窒素の流れを１５分間通過させ、
０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを添加し、次いで
この混合物を６時間還流させる。それを濃縮し、そして
残留物を１ｋｇのシリカゲル（６３〜２００μｍ）上の
カラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサ
ン／アセトン８：１を使用する。
【０２３７】収量：１０９−１３４ｇ（理論値の７４−
９１％）の黄色油；Ａ：Ｂ＝４：１の比の２つのジアス
テレオマーＡおよびＢの混合物。
９１％）の黄色油；Ａ：Ｂ＝４：１の比の２つのジアス
テレオマーＡおよびＢの混合物。
【０２３８】Ｒf＝０．２５。
【０２３９】1Ｈ ＮＭＲ（Ｃｌ2ＤＣ−ＣＤＣｌ2；８
０℃）：δ＝５.７７（ｍ，１Ｈ（Ａ）および１Ｈ
（Ｂ））；５.６８（ｍ，１Ｈ（Ａ）および１Ｈ
（Ｂ））；４.１４（ｍ，２Ｈ（Ａ）および２Ｈ
（Ｂ））；３.６５（ｍ，２Ｈ（Ａ）および１Ｈ
（Ｂ））；３.４８（ｄｄ，１Ｈ（Ｂ））；３.２７（ｄ
ｄ，１Ｈ（Ｂ））；３.００（ｍ，１Ｈ（Ａ）および１
Ｈ（Ｂ））；２.８５（ｄｄ，１Ｈ（Ａ））；２.７６
（ｍ，１Ｈ（Ｂ））；２.６０（ｍ，１Ｈ（Ａ））；２.
２５−２.５５（ｍ，３Ｈ（Ａ）および４Ｈ（Ｂ））；
１.９３（ｍ，１Ｈ（Ａ））；１.５１（ｓ，９Ｈ
（Ｂ））；１.４４（ｓ，９Ｈ（Ａ））；１.２５ｐｐｍ
（ｔ，３Ｈ（Ａ）および（Ｂ））。
０℃）：δ＝５.７７（ｍ，１Ｈ（Ａ）および１Ｈ
（Ｂ））；５.６８（ｍ，１Ｈ（Ａ）および１Ｈ
（Ｂ））；４.１４（ｍ，２Ｈ（Ａ）および２Ｈ
（Ｂ））；３.６５（ｍ，２Ｈ（Ａ）および１Ｈ
（Ｂ））；３.４８（ｄｄ，１Ｈ（Ｂ））；３.２７（ｄ
ｄ，１Ｈ（Ｂ））；３.００（ｍ，１Ｈ（Ａ）および１
Ｈ（Ｂ））；２.８５（ｄｄ，１Ｈ（Ａ））；２.７６
（ｍ，１Ｈ（Ｂ））；２.６０（ｍ，１Ｈ（Ａ））；２.
２５−２.５５（ｍ，３Ｈ（Ａ）および４Ｈ（Ｂ））；
１.９３（ｍ，１Ｈ（Ａ））；１.５１（ｓ，９Ｈ
（Ｂ））；１.４４（ｓ，９Ｈ（Ａ））；１.２５ｐｐｍ
（ｔ，３Ｈ（Ａ）および（Ｂ））。
【０２４０】Ｂ．５．エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，６Ｓ
Ｒ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
−２−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ）エチル
および（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキシレート
（ジアステレオマーＢ）
Ｒ）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
−２−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ）エチル
および（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキシレート
（ジアステレオマーＢ）
【０２４１】
【化５６】
【０２４２】６．０ｇ（２０ミリモル）の実施例Ｂ．
４．の標題化合物を２０ｍｌのジオキサン中に入れる。
２０ｍｌの濃塩酸を、冷却しながら、内部温度が３０℃
を越えないように滴々添加する。添加が完結したとき、
この混合物を１０分間撹拌する。４０ｍｌの塩化メチレ
ンを添加し、そして４０ｍｌの氷冷２０％水酸化ナトリ
ウム溶液を滴々添加する。有機相を分離し、水性相を塩
化メチレンで１回抽出し、そして一緒にした有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。３．０ｇの粗
生成物を１００ｇのシリカゲル（６３〜２００μｍ）上
のカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキ
サン／エタノール／１７％水性アンモニア（１：２：
０．１）を使用する。
４．の標題化合物を２０ｍｌのジオキサン中に入れる。
２０ｍｌの濃塩酸を、冷却しながら、内部温度が３０℃
を越えないように滴々添加する。添加が完結したとき、
この混合物を１０分間撹拌する。４０ｍｌの塩化メチレ
ンを添加し、そして４０ｍｌの氷冷２０％水酸化ナトリ
ウム溶液を滴々添加する。有機相を分離し、水性相を塩
化メチレンで１回抽出し、そして一緒にした有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。３．０ｇの粗
生成物を１００ｇのシリカゲル（６３〜２００μｍ）上
のカラムクロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキ
サン／エタノール／１７％水性アンモニア（１：２：
０．１）を使用する。
【０２４３】収量：０．８ｇのジアステレオマーＡおよ
び０．８ｇのジアステレオマーＢ Ｒf＝実施例Ｂ．４．の標題化合物について０．７９ ジアステレオマーＢについて０．２１ ジアステレオマーＡについて０．１１1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ジアステレオマーＡ：δ＝
５.８３（ｄ，１Ｈ）；５.６９（ｍ，１Ｈ）；４.１５
（ｑ，２Ｈ）；３.２１−３.３８（ｍ，２Ｈ）；２.５
２−２.８９（ｍ，３Ｈ）；２.２１−２.５２（ｍ，３
Ｈ）；１.９５（ｍ，１Ｈ）；１.２８ｐｐｍ（ｔ，３
Ｈ）。
び０．８ｇのジアステレオマーＢ Ｒf＝実施例Ｂ．４．の標題化合物について０．７９ ジアステレオマーＢについて０．２１ ジアステレオマーＡについて０．１１1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：ジアステレオマーＡ：δ＝
５.８３（ｄ，１Ｈ）；５.６９（ｍ，１Ｈ）；４.１５
（ｑ，２Ｈ）；３.２１−３.３８（ｍ，２Ｈ）；２.５
２−２.８９（ｍ，３Ｈ）；２.２１−２.５２（ｍ，３
Ｈ）；１.９５（ｍ，１Ｈ）；１.２８ｐｐｍ（ｔ，３
Ｈ）。
【０２４４】ジアステレオマーＢ：δ＝５.６４−５.８
７（ｍ，２Ｈ）；４.１６（ｑ，２Ｈ）；３.１４−３.
３３（ｍ，２Ｈ）；２.８２（ｄｄ，１Ｈ）；２.１５−
２.７４（ｍ，６Ｈ）；１.２８ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。
７（ｍ，２Ｈ）；４.１６（ｑ，２Ｈ）；３.１４−３.
３３（ｍ，２Ｈ）；２.８２（ｄｄ，１Ｈ）；２.１５−
２.７４（ｍ，６Ｈ）；１.２８ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。
【０２４５】実施例Ｃ （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシカルボニル
アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エ
ン Ｃ．１．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン−２−カルボン酸
アミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エ
ン Ｃ．１．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン−２−カルボン酸
【０２４６】
【化５７】
【０２４７】出発物質は５００ｍｌの水中の３０．８ｇ
（０．５５モル）の水酸化カリウムの溶液である。５０
０ｍｌのメタノール中の１４７．７ｇ（０．５モル）の
実施例Ｂ．４．の標題化合物の溶液を添加し、そしてこ
の混合物を窒素雰囲気下に６０℃において８時間撹拌す
る。冷却後、反応溶液を５００ｍｌの水で希釈し、そし
て１２５ｍｌの酢酸を撹拌しながらゆっくり注ぎ入れ
る。添加が完結したとき、この混合物を氷浴中に３０分
間放置し、そして沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、そし
て５０℃において一定重量に乾燥する。
（０．５５モル）の水酸化カリウムの溶液である。５０
０ｍｌのメタノール中の１４７．７ｇ（０．５モル）の
実施例Ｂ．４．の標題化合物の溶液を添加し、そしてこ
の混合物を窒素雰囲気下に６０℃において８時間撹拌す
る。冷却後、反応溶液を５００ｍｌの水で希釈し、そし
て１２５ｍｌの酢酸を撹拌しながらゆっくり注ぎ入れ
る。添加が完結したとき、この混合物を氷浴中に３０分
間放置し、そして沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、そし
て５０℃において一定重量に乾燥する。
【０２４８】収量：８４−９８ｇ（理論値の６３−７３
％）。
％）。
【０２４９】融点：１７４−１７６℃（試料をイソプロ
パノール／水１：１から再結晶化する）。
パノール／水１：１から再結晶化する）。
【０２５０】1Ｈ ＮＭＲ（Ｃｌ2ＣＤ−Ｃｌ2；８０
℃）：δ＝５.８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５）；５.７４
（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；３.６５−３.８０（ｍ，２
Ｈ，Ｈa，Ｃ−７およびＨa，Ｃ−９）；３.０９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−９）；２.９２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈb，Ｃ−７）；２.７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；
２.３５−２.６０（ｍ，３Ｈ，ＨaおよびＨb，Ｃ−３お
よびＨ，Ｃ−６）；２.０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−
１）；１.５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
℃）：δ＝５.８３（ｍ，１Ｈ，Ｃ−５）；５.７４
（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；３.６５−３.８０（ｍ，２
Ｈ，Ｈa，Ｃ−７およびＨa，Ｃ−９）；３.０９（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−９）；２.９２（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈb，Ｃ−７）；２.７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；
２.３５−２.６０（ｍ，３Ｈ，ＨaおよびＨb，Ｃ−３お
よびＨ，Ｃ−６）；２.０１（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−
１）；１.５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
【０２５１】Ｃ．２．（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルア
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルア
ミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０２５２】
【化５８】
【０２５３】出発物質は、２００ｍｌの無水ＴＨＦ中の
５３．３ｇ（０．２モル）の実施例Ｃ．１．の標題化合
物および２２．２ｇ（０．２２モル）のトリエチルアミ
ンの溶液である。氷／塩混合物で冷却しながら、４０ｍ
ｌのＴＨＦ中の２２．８ｇ（０．２１モル）のエチルク
ロロホルメートの溶液を、内部温度が−１０℃を越えな
いように、滴々添加する。添加が完結したとき、この混
合物を低温において１時間撹拌する。次いで５０ｍｌの
水中の１５．６ｇ（０．２４モル）のアジ化ナトリウム
の氷冷溶液を、激しく撹拌しながら、内部温度が−１０
℃を越えないように、滴々添加する。添加が完結したと
き、この混合物を低温において３０分間撹拌する。次い
で、３００ｍｌの水および４００ｍｌのトルエンを順次
に添加する。
５３．３ｇ（０．２モル）の実施例Ｃ．１．の標題化合
物および２２．２ｇ（０．２２モル）のトリエチルアミ
ンの溶液である。氷／塩混合物で冷却しながら、４０ｍ
ｌのＴＨＦ中の２２．８ｇ（０．２１モル）のエチルク
ロロホルメートの溶液を、内部温度が−１０℃を越えな
いように、滴々添加する。添加が完結したとき、この混
合物を低温において１時間撹拌する。次いで５０ｍｌの
水中の１５．６ｇ（０．２４モル）のアジ化ナトリウム
の氷冷溶液を、激しく撹拌しながら、内部温度が−１０
℃を越えないように、滴々添加する。添加が完結したと
き、この混合物を低温において３０分間撹拌する。次い
で、３００ｍｌの水および４００ｍｌのトルエンを順次
に添加する。
【０２５４】有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、そして１５ミリバールでもとの体積の半分に濃縮す
る（２５℃以下の浴温）。１００ｍｌのエタノールを添
加し、そしてこの混合物をゆっくり加熱する（窒素の発
生を可能とする程度に）。１００ｍｌのエタノールを添
加し、そしてこの混合物を撹拌しながらゆっくり加熱し
（窒素の発生を可能とする程度に）そして、窒素の発生
が止んだとき、４時間還流する。それを濃縮し、そして
粗生成物をメタノール／水８５：１５から再結晶化し、
そして５０℃において一定重量に乾燥する。
し、そして１５ミリバールでもとの体積の半分に濃縮す
る（２５℃以下の浴温）。１００ｍｌのエタノールを添
加し、そしてこの混合物をゆっくり加熱する（窒素の発
生を可能とする程度に）。１００ｍｌのエタノールを添
加し、そしてこの混合物を撹拌しながらゆっくり加熱し
（窒素の発生を可能とする程度に）そして、窒素の発生
が止んだとき、４時間還流する。それを濃縮し、そして
粗生成物をメタノール／水８５：１５から再結晶化し、
そして５０℃において一定重量に乾燥する。
【０２５５】収量：２４．２−２８．５ｇ（理論値の３
９−４６％）の標題化合物。
９−４６％）の標題化合物。
【０２５６】融点：１２０−１２２℃。
【０２５７】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５.７８
および５.７３（２ｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；５.６４
（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；（４.５９ ｂｓ，１Ｈ，
ＮＨ）；４.１２（ｍ，２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３.
９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；３.７４および３.６７
（２ｍ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−７）；３.６７および３.５６
（２ｍ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−９）；３.１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ
b，Ｃ−９）；２.９２（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−７）；２.
６７（ｍ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−３）；２.４９（ｍ，１Ｈ，
Ｈ，Ｃ−６）；１.９５（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−３）；
１.８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；１.４６（ｓ，９
Ｈ）；１.２４ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ3）。
および５.７３（２ｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；５.６４
（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；（４.５９ ｂｓ，１Ｈ，
ＮＨ）；４.１２（ｍ，２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３.
９０（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；３.７４および３.６７
（２ｍ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−７）；３.６７および３.５６
（２ｍ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−９）；３.１２（ｍ，１Ｈ，Ｈ
b，Ｃ−９）；２.９２（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−７）；２.
６７（ｍ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−３）；２.４９（ｍ，１Ｈ，
Ｈ，Ｃ−６）；１.９５（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−３）；
１.８３（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；１.４６（ｓ，９
Ｈ）；１.２４ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ3）。
【０２５８】水性相を１０％塩酸の添加によりｐＨ２〜
３にに調節し、そして氷浴中で３０分間放置し、そして
沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、そして５０℃において
一定重量に乾燥する。
３にに調節し、そして氷浴中で３０分間放置し、そして
沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、そして５０℃において
一定重量に乾燥する。
【０２５９】収量：１６．０−１９．２ｇ（理論値の３
０−３６％の実施例Ｃ．１．の標題化合物）（回収され
た出発化合物）。
０−３６％の実施例Ｃ．１．の標題化合物）（回収され
た出発化合物）。
【０２６０】Ｃ．３．（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２
−エトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エン
−エトキシカルボニルアミノ−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エン
【０２６１】
【化５９】
【０２６２】３１．０ｇ（０．１モル）の実施例Ｃ．２
の標題化合物を１００ｍｌのメタノール／水混合物
（１：１）の中に入れる（懸濁液）。１００ｍｌの濃塩
酸を急速に流入させ（約４０℃までわずかに発熱して均
質な溶液を形成する）そしてこの溶液をガスの発生が止
むまで（約１０分）撹拌する。２００ｍｌの氷水を添加
し、そして７０ｍｌの４５％水酸化ナトリウム溶液を、
撹拌しかつ氷冷しながら滴々添加する。この混合物を４
回５０ｍｌの塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、そして溶媒
残留物を高真空下にストリッピングする。
の標題化合物を１００ｍｌのメタノール／水混合物
（１：１）の中に入れる（懸濁液）。１００ｍｌの濃塩
酸を急速に流入させ（約４０℃までわずかに発熱して均
質な溶液を形成する）そしてこの溶液をガスの発生が止
むまで（約１０分）撹拌する。２００ｍｌの氷水を添加
し、そして７０ｍｌの４５％水酸化ナトリウム溶液を、
撹拌しかつ氷冷しながら滴々添加する。この混合物を４
回５０ｍｌの塩化メチレンで抽出し、一緒にした有機相
を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、そして溶媒
残留物を高真空下にストリッピングする。
【０２６３】収量：１３．７−１６．６ｇ（理論値の６
５−７９％）の褐色がかったピンク、非晶質固体。
５−７９％）の褐色がかったピンク、非晶質固体。
【０２６４】Ｒf＝実施例Ｃ．２．の標題化合物につい
て０．８１ 標題化合物について０．１１ 塩化メチレン／メタノール／１７％水性アンモニア（１
５：４：０．５）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５.７８（ｄ，１Ｈ，
Ｈ，Ｃ−５）；５.６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；４.
９４（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４.１０（ｍ，２Ｈ，エト
キシ−ＣＨ2）；３.８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；
３.２８（ｍ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−７）；３.１９（ｍ，１
Ｈ，Ｈa，Ｃ−９）；２.８４（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−
９）；２.５７−２.６２（ｍ，２Ｈ，Ｈa，Ｃ−３およ
びＨb，Ｃ−７）；２.４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−６）；
１.９５（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−３）；１.７９（ｍ，１
Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）１.２３ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ，エトキシ
−ＣＨ3）。
て０．８１ 標題化合物について０．１１ 塩化メチレン／メタノール／１７％水性アンモニア（１
５：４：０．５）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５.７８（ｄ，１Ｈ，
Ｈ，Ｃ−５）；５.６３（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；４.
９４（ｂｄ，１Ｈ，ＮＨ）；４.１０（ｍ，２Ｈ，エト
キシ−ＣＨ2）；３.８８（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；
３.２８（ｍ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−７）；３.１９（ｍ，１
Ｈ，Ｈa，Ｃ−９）；２.８４（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−
９）；２.５７−２.６２（ｍ，２Ｈ，Ｈa，Ｃ−３およ
びＨb，Ｃ−７）；２.４３（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−６）；
１.９５（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−３）；１.７９（ｍ，１
Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）１.２３ｐｐｍ（ｍ，３Ｈ，エトキシ
−ＣＨ3）。
【０２６５】実施例Ｄ （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−メチルアミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０２６６】
【化６０】
【０２６７】１．９ｇ（５０ミリモル）の水素化リチウ
ムアルミニウムを２５ｍｌの無水ジエチルエーテルの中
に窒素雰囲気下に入れる。５０ｍｌの無水テトラヒドロ
フラン中の５．２５ｇ（２５ミリモル）の実施例Ｃ．
３．の標題化合物の溶液を滴々添加し、そしてこの混合
物を３時間還流する。さらに０．９５ｇ（２５ミリモ
ル）の水素化リチウムアルミニウムを添加し、そして３
時間還流する。白色沈澱が形成するまで、氷冷しなが
ら、水をゆっくり滴々添加する。沈澱を吸引濾過し、そ
して１００ｍｌのエタノールと２回沸騰させることによ
って抽出する。エタノール抽出液を反応からの母液と一
緒に、５０ｍｌのトルエンを添加し、この混合物を濃縮
し、そして溶媒残留物を高真空下にストリッピングす
る。
ムアルミニウムを２５ｍｌの無水ジエチルエーテルの中
に窒素雰囲気下に入れる。５０ｍｌの無水テトラヒドロ
フラン中の５．２５ｇ（２５ミリモル）の実施例Ｃ．
３．の標題化合物の溶液を滴々添加し、そしてこの混合
物を３時間還流する。さらに０．９５ｇ（２５ミリモ
ル）の水素化リチウムアルミニウムを添加し、そして３
時間還流する。白色沈澱が形成するまで、氷冷しなが
ら、水をゆっくり滴々添加する。沈澱を吸引濾過し、そ
して１００ｍｌのエタノールと２回沸騰させることによ
って抽出する。エタノール抽出液を反応からの母液と一
緒に、５０ｍｌのトルエンを添加し、この混合物を濃縮
し、そして溶媒残留物を高真空下にストリッピングす
る。
【０２６８】収量：１．９５ｇ（理論値の７７％）の非
晶質固体。
晶質固体。
【０２６９】Ｒf＝０．１１。
【０２７０】塩化メチレン／メタノール／１７％水性ア
ンモニア（２：４：１）。
ンモニア（２：４：１）。
【０２７１】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５.７７
（ｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；５.６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，
Ｃ−４）；３.３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−７）；３.
２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−９）；２.７３−２.８２
および２.５４−２.６３（２ｍ，４Ｈ，Ｈ，Ｃ−２，Ｈ
a，Ｃ−３，Ｈb，Ｃ−７およびＨb，Ｃ−９）；２.４１
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｎ）２.３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−
６）；１.９０（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−３）；１.７０ｐ
ｐｍ（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）。
（ｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；５.６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，
Ｃ−４）；３.３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−７）；３.
２６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−９）；２.７３−２.８２
および２.５４−２.６３（２ｍ，４Ｈ，Ｈ，Ｃ−２，Ｈ
a，Ｃ−３，Ｈb，Ｃ−７およびＨb，Ｃ−９）；２.４１
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｎ）２.３４（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−
６）；１.９０（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−３）；１.７０ｐ
ｐｍ（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）。
【０２７２】実施例Ｅ （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−ヒドロキシメチル−
８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン Ｅ．１．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノン−４−エン（ジアステレオマー
Ａ）および（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブト
キシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノン−４−エン（ジアステレオマー
Ｂ）
８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン Ｅ．１．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノン−４−エン（ジアステレオマー
Ａ）および（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブト
キシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノン−４−エン（ジアステレオマー
Ｂ）
【０２７３】
【化６１】
【０２７４】２９．５ｇ（０．１モル）の実施例Ｂ．
４．の標題化合物を窒素雰囲気下に２００ｍｌの１，２
−ジメトキシエタン中に入れる。１５０ｍｌのトルエン
（０．２２５モル）中のＤＩＡＢＡＨの１．５Ｍ溶液を
＜−６５℃の内部温度において滴々添加する。添加が完
結したとき、冷却浴を除去し、そしてこの混合物を室温
にまで加温する。次いでそれを室温において２時間撹拌
する。
４．の標題化合物を窒素雰囲気下に２００ｍｌの１，２
−ジメトキシエタン中に入れる。１５０ｍｌのトルエン
（０．２２５モル）中のＤＩＡＢＡＨの１．５Ｍ溶液を
＜−６５℃の内部温度において滴々添加する。添加が完
結したとき、冷却浴を除去し、そしてこの混合物を室温
にまで加温する。次いでそれを室温において２時間撹拌
する。
【０２７５】６０ｍｌのメタノールを激しく撹拌しなが
ら滴々添加する（発熱反応）；冷水浴で冷却することに
よって内部温度を３５〜４５℃に保持する。次いで２０
ｍｌの５％水酸化ナトリウム溶液を添加する。添加が完
結したとき、この混合物を１０分間撹拌する。沈澱を吸
引濾過し、そして、撹拌しながら１５０ｍｌのエタノー
ルと沸騰させることによって２回抽出し、エタノール抽
出液および反応溶液を一緒にし、そして濃縮し、溶媒残
留物を高真空下にストリッピングし、そして残留物を２
５０ｇのシリカゲル（６３〜２００μｍ）上のカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／アセ
トン（４：１）を使用する。
ら滴々添加する（発熱反応）；冷水浴で冷却することに
よって内部温度を３５〜４５℃に保持する。次いで２０
ｍｌの５％水酸化ナトリウム溶液を添加する。添加が完
結したとき、この混合物を１０分間撹拌する。沈澱を吸
引濾過し、そして、撹拌しながら１５０ｍｌのエタノー
ルと沸騰させることによって２回抽出し、エタノール抽
出液および反応溶液を一緒にし、そして濃縮し、溶媒残
留物を高真空下にストリッピングし、そして残留物を２
５０ｇのシリカゲル（６３〜２００μｍ）上のカラムク
ロマトグラフィーにより精製し、シクロヘキサン／アセ
トン（４：１）を使用する。
【０２７６】収量：１２．９−１７．７ｇ（理論値の５
１−７０％）の黄色がかった油；４：１の比のジアステ
レオマーＡおよびＢの混合物。
１−７０％）の黄色がかった油；４：１の比のジアステ
レオマーＡおよびＢの混合物。
【０２７７】Ｒf＝実施例Ｂ．４．の標題化合物につい
て０．３６。
て０．３６。
【０２７８】標題化合物ＡおよびＢについて０．１２。
【０２７９】粗生成物は延長した放置後に固化する。主
要なジアステレオマーＡのジアステレオマー的に純粋な
試料は、エーテル／石油エーテルからの再結晶化により
得ることができる。
要なジアステレオマーＡのジアステレオマー的に純粋な
試料は、エーテル／石油エーテルからの再結晶化により
得ることができる。
【０２８０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ジアステレ
オマーＡ）δ＝５.６７−５.８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−
４およびＣ−５）；３.５０−３.７７（ｍ，４Ｈ，
Ｈa，Ｃ−７，Ｈa，Ｃ−９およびヒドロキシメチル−Ｃ
Ｈ2）；３.０２（ｄｔ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−９）；２.８５
（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−７）；２.２−２.４（ｍ，３
Ｈ）；１.８７−２.００（ｍ，３Ｈ）；１.６２（ｍ，
１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；１.４６ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
オマーＡ）δ＝５.６７−５.８２（ｍ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−
４およびＣ−５）；３.５０−３.７７（ｍ，４Ｈ，
Ｈa，Ｃ−７，Ｈa，Ｃ−９およびヒドロキシメチル−Ｃ
Ｈ2）；３.０２（ｄｔ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−９）；２.８５
（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−７）；２.２−２.４（ｍ，３
Ｈ）；１.８７−２.００（ｍ，３Ｈ）；１.６２（ｍ，
１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；１.４６ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
【０２８１】Ｅ．２．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２
−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン
−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン
【０２８２】
【化６２】
【０２８３】２．５ｇ（１０ミリモル）の実施例Ｅ．
１．の標題化合物Ａを１０ｍｌのメタノール中に入れ
る。１０ｍｌの濃塩酸を急速に添加し、そしてこの混合
物を３０分間撹拌する。それを体積の２倍に希釈し、次
いで撹拌しかつ氷冷しながらｐＨ≧１２となるまで、４
５％水酸化ナトリウム溶液を滴々添加する。濃縮後、残
留物を撹拌しながらエタノールで２回沸騰抽出し、エタ
ノール抽出液を濃縮し、そして溶媒残留物を高真空下に
ストリッピングする。
１．の標題化合物Ａを１０ｍｌのメタノール中に入れ
る。１０ｍｌの濃塩酸を急速に添加し、そしてこの混合
物を３０分間撹拌する。それを体積の２倍に希釈し、次
いで撹拌しかつ氷冷しながらｐＨ≧１２となるまで、４
５％水酸化ナトリウム溶液を滴々添加する。濃縮後、残
留物を撹拌しながらエタノールで２回沸騰抽出し、エタ
ノール抽出液を濃縮し、そして溶媒残留物を高真空下に
ストリッピングする。
【０２８４】収量：２．１ｇ（生成物はＮａＣｌを含有
する）。
する）。
【０２８５】Ｒf＝０．２０。
【０２８６】塩化メチレン／メタノール／１７％水性ア
ンモニア（２：４：１）。
ンモニア（２：４：１）。
【０２８７】1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝５.
７６（ｄ，１Ｈ）；５.６２（ｄ，１Ｈ）；３.４７−
３.５６（ｍ，２Ｈ，Ｈa，Ｃ−７およびＨa，Ｃ−
９）；３.３２−３.４７（ｍ，１Ｈ，Ｈa，ヒドロキシ
メチルＣＨ2）；３.２３−３.３２（ｍ，１Ｈ，Ｈb，ヒ
ドロキシメチル−ＣＨ2）；２.７７（ｔ，１Ｈ，Ｈb，
Ｃ−９）；２.６４（ｔ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−７）；２.１
０−２.２４（ｍ，２Ｈ，Ｈa，Ｃ−３およびＨ，Ｃ−
６）；１.７７−１.８８（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−３）；
１.６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；１.４０ｐｐｍ
（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）。
７６（ｄ，１Ｈ）；５.６２（ｄ，１Ｈ）；３.４７−
３.５６（ｍ，２Ｈ，Ｈa，Ｃ−７およびＨa，Ｃ−
９）；３.３２−３.４７（ｍ，１Ｈ，Ｈa，ヒドロキシ
メチルＣＨ2）；３.２３−３.３２（ｍ，１Ｈ，Ｈb，ヒ
ドロキシメチル−ＣＨ2）；２.７７（ｔ，１Ｈ，Ｈb，
Ｃ−９）；２.６４（ｔ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−７）；２.１
０−２.２４（ｍ，２Ｈ，Ｈa，Ｃ−３およびＨ，Ｃ−
６）；１.７７−１.８８（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−３）；
１.６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；１.４０ｐｐｍ
（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）。
【０２８８】実施例Ｆ （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン Ｆ．１．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−（４−トルエンスルホニルオキシメ
チル）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エ
ン（ジアステレオマーＡ）および（１ＲＳ，２ＲＳ，６
ＲＳ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−トル
エンスルホニルオキシメチル）−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン（ジアステレオマーＢ）
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン Ｆ．１．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−（４−トルエンスルホニルオキシメ
チル）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エ
ン（ジアステレオマーＡ）および（１ＲＳ，２ＲＳ，６
ＲＳ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−トル
エンスルホニルオキシメチル）−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン（ジアステレオマーＢ）
【０２８９】
【化６３】
【０２９０】１２．７ｇ（０．０５モル）の実施例Ｅ．
１．の標題化合物（ジアステレオマーＡおよびＢの粗製
混合物）を２５ｍｌの無水ピリジンに入れ、そしてこの
混合物を−１５℃に冷却する。１１．０ｇ（０．０５７
５モル）の４−トルエンスルホニルクロライドを、内部
温度が−５℃を越えないように、少しずつ添加する。添
加が完結したとき、この混合物を−５〜−１５℃におい
て２時間そして室温において３時間撹拌する。５ｇの氷
を添加し、この混合物を５分間撹拌し、５０ｍｌの水に
添加し、そして沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、そして
５０℃において一定重量に乾燥する。
１．の標題化合物（ジアステレオマーＡおよびＢの粗製
混合物）を２５ｍｌの無水ピリジンに入れ、そしてこの
混合物を−１５℃に冷却する。１１．０ｇ（０．０５７
５モル）の４−トルエンスルホニルクロライドを、内部
温度が−５℃を越えないように、少しずつ添加する。添
加が完結したとき、この混合物を−５〜−１５℃におい
て２時間そして室温において３時間撹拌する。５ｇの氷
を添加し、この混合物を５分間撹拌し、５０ｍｌの水に
添加し、そして沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、そして
５０℃において一定重量に乾燥する。
【０２９１】収量：１４．４−１６．３ｇ（理論値の７
１−８０％）淡いピンク色の固体のジアステレオマーＡ
およびＢの混合物。
１−８０％）淡いピンク色の固体のジアステレオマーＡ
およびＢの混合物。
【０２９２】主要なジアステレオマーＡおよびＢのジア
ステレオマー的に純粋な試料は、メタノールからの再結
晶化により得ることができる。
ステレオマー的に純粋な試料は、メタノールからの再結
晶化により得ることができる。
【０２９３】融点：１１１−１１３℃。
【０２９４】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：（ジアステレ
オマーＡ）δ＝７.７９（ｍ，２Ｈ，アリール−Ｈ）；
７.３６（ｄ，２Ｈ，アリール−Ｈ）；５.７４および
５.７８（２ｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；５.６４（ｍ，１
Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；３.８７−３.９７（ｍ，２Ｈ，トシ
ル−ＯＣＨ2−）；３.５９および３.６７（２ｄｄ，１
Ｈ，Ｈa，Ｃ−７）；３.４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−
９）；２.７８−２.９６（ｍ，２Ｈ，Ｈb，Ｃ−７およ
びＨb，Ｃ−９）；２.４７（ｓ，３Ｈ，アリール−ＣＨ
3）；２.２２−２.３６（ｍ，２Ｈ，Ｈa，Ｃ−３および
Ｈ，Ｃ−６）；２.０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；１.
８０−１.９８（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−３）；１.５９
（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；１.４５および１.４７ｐｐ
ｍ（２ｓ，９Ｈ）。
オマーＡ）δ＝７.７９（ｍ，２Ｈ，アリール−Ｈ）；
７.３６（ｄ，２Ｈ，アリール−Ｈ）；５.７４および
５.７８（２ｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；５.６４（ｍ，１
Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；３.８７−３.９７（ｍ，２Ｈ，トシ
ル−ＯＣＨ2−）；３.５９および３.６７（２ｄｄ，１
Ｈ，Ｈa，Ｃ−７）；３.４８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−
９）；２.７８−２.９６（ｍ，２Ｈ，Ｈb，Ｃ−７およ
びＨb，Ｃ−９）；２.４７（ｓ，３Ｈ，アリール−ＣＨ
3）；２.２２−２.３６（ｍ，２Ｈ，Ｈa，Ｃ−３および
Ｈ，Ｃ−６）；２.０６（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；１.
８０−１.９８（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−３）；１.５９
（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；１.４５および１.４７ｐｐ
ｍ（２ｓ，９Ｈ）。
【０２９５】Ｆ．２．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルア
ミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４
−エン（ジアステレオマーＡ）および（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エト
キシカルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エン（ジアステレオマーＢ）
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルア
ミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４
−エン（ジアステレオマーＡ）および（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エト
キシカルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エン（ジアステレオマーＢ）
【０２９６】
【化６４】
【０２９７】１００ｍｌのＤＭＦ中の２０．５ｇ（０．
０５モル）の実施例Ｆ．１．の標題化合物（ジアステレ
オマーＡおよびＢ）および６．５ｇ（０．１モル）のア
ジ化ナトリウムを７０℃に４時間加熱する。反応溶液を
２００ｍｌの水に添加し、そして２００ｍｌの石油エー
テルで１回抽出し、そして石油エーテル相を５０ｍｌの
水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして室温
において濃縮する。
０５モル）の実施例Ｆ．１．の標題化合物（ジアステレ
オマーＡおよびＢ）および６．５ｇ（０．１モル）のア
ジ化ナトリウムを７０℃に４時間加熱する。反応溶液を
２００ｍｌの水に添加し、そして２００ｍｌの石油エー
テルで１回抽出し、そして石油エーテル相を５０ｍｌの
水で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして室温
において濃縮する。
【０２９８】残留物を８０ｍｌのＴＨＦで取り、そして
８０ｍｌのＴＨＦ中の１３．１ｇ（０．０５モル）のト
リフェニルホスフィンの溶液を滴々添加する。添加が完
結したとき、この混合物を室温において２０時間撹拌す
る。次いで１５０ｍｌの水をゆっくり滴々添加し、そし
て、添加が完結したとき、この混合物を１５分間撹拌す
る。冷却しながら、ｐＨが３〜４となるまで、塩酸を滴
々添加し（濃ＨＣｌ／水１：３）、ＴＨＦを真空下に室
温においてストリッピングし、反応溶液を０℃に冷却
し、そして沈澱したトリフェニルホスフィンオキシドを
吸引濾過する（か、あるいは、油状である場合、ＭＴＢ
Ｅで取る）。水性相を１０％水酸化ナトリウム溶液の添
加によりｐＨ≧１２に調節し、そして１００ｍｌの塩化
メチレンで２回抽出し、一緒にした抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで６．０ｇ（０．０６モル）のトリ
エチルアミンを添加し、２０ｍｌの塩化メチレン中の
６．０ｇ（０．０５５モル）のエチルクロロホルメート
の溶液を撹拌しながら添加し、この混合物を室温におい
て一夜撹拌し、そして反応溶液を１００ｍｌの水で１回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。
８０ｍｌのＴＨＦ中の１３．１ｇ（０．０５モル）のト
リフェニルホスフィンの溶液を滴々添加する。添加が完
結したとき、この混合物を室温において２０時間撹拌す
る。次いで１５０ｍｌの水をゆっくり滴々添加し、そし
て、添加が完結したとき、この混合物を１５分間撹拌す
る。冷却しながら、ｐＨが３〜４となるまで、塩酸を滴
々添加し（濃ＨＣｌ／水１：３）、ＴＨＦを真空下に室
温においてストリッピングし、反応溶液を０℃に冷却
し、そして沈澱したトリフェニルホスフィンオキシドを
吸引濾過する（か、あるいは、油状である場合、ＭＴＢ
Ｅで取る）。水性相を１０％水酸化ナトリウム溶液の添
加によりｐＨ≧１２に調節し、そして１００ｍｌの塩化
メチレンで２回抽出し、一緒にした抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、次いで６．０ｇ（０．０６モル）のトリ
エチルアミンを添加し、２０ｍｌの塩化メチレン中の
６．０ｇ（０．０５５モル）のエチルクロロホルメート
の溶液を撹拌しながら添加し、この混合物を室温におい
て一夜撹拌し、そして反応溶液を１００ｍｌの水で１回
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮する。
【０２９９】２３ｇの粗生成物を１００ｇのシリカゲル
（６３〜２００μｍ）上のカラムクロマトグラフィーに
より精製し、シクロヘキサン／アセトン（４：１）を使
用する。
（６３〜２００μｍ）上のカラムクロマトグラフィーに
より精製し、シクロヘキサン／アセトン（４：１）を使
用する。
【０３００】収量：１２．４ｇ（理論値の７６％）のジ
アステレオマーＡおよびＢの粘性油混合物。
アステレオマーＡおよびＢの粘性油混合物。
【０３０１】Ｒf（シクロヘキサン／アセトン２：
１）：ジアステレオマーＡについて０．３２。
１）：ジアステレオマーＡについて０．３２。
【０３０２】ジアステレオマーＢについて０．２９。
【０３０３】ジアステレオマーＡおよびＢを２５０ｇの
シリカゲル（３５〜７０μｍ）上のカラムクロマトグラ
フィーによりシクロヘキサン／アセトン（８：１）を使
用して分割する。
シリカゲル（３５〜７０μｍ）上のカラムクロマトグラ
フィーによりシクロヘキサン／アセトン（８：１）を使
用して分割する。
【０３０４】収量：４．３ｇ（理論値の２６％）のジア
ステレオマーＡ（粘性油）。
ステレオマーＡ（粘性油）。
【０３０５】２．４ｇ（理論値の１５％）の混合画分。
【０３０６】０．６ｇ（理論値の４％）のジアステレオ
マーＢ。
マーＢ。
【０３０７】1Ｈ ＮＭＲ（Ｃｌ2ＤＣ−ＣＤＣｌ2；８
０℃）： ジアステレオマーＡ：δ＝５.７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ
−５）；５.６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；４.６７
（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；４.０８（ｑ，２Ｈ，エトキシ
−ＣＨ2）；３.６２（ｂｒ，２Ｈ，Ｈa，Ｃ−７および
Ｈa，Ｃ−９）；３.１９（ｂｒ，１Ｈ，Ｈa，ＣＨ2−Ｎ
Ｈ）；３.０５（ｂｒ，Ｈb，ＣＨ2−ＮＨ）；２.９６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−９）；２.８１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈb，Ｃ−７）；２.２４−２.３４（ｍ，２Ｈ，Ｈa，Ｃ
−３およびＨ，Ｃ−６）；１.７８−１.９４（ｍ，２
Ｈ，Ｈ，Ｃ−２およびＨb，Ｃ−３）；１.５４（ｍ，１
Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；１.４３（ｓ，９Ｈ）；１.２２ｐｐ
ｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ3）。
０℃）： ジアステレオマーＡ：δ＝５.７５（ｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ
−５）；５.６６（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；４.６７
（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；４.０８（ｑ，２Ｈ，エトキシ
−ＣＨ2）；３.６２（ｂｒ，２Ｈ，Ｈa，Ｃ−７および
Ｈa，Ｃ−９）；３.１９（ｂｒ，１Ｈ，Ｈa，ＣＨ2−Ｎ
Ｈ）；３.０５（ｂｒ，Ｈb，ＣＨ2−ＮＨ）；２.９６
（ｄｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−９）；２.８１（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈb，Ｃ−７）；２.２４−２.３４（ｍ，２Ｈ，Ｈa，Ｃ
−３およびＨ，Ｃ−６）；１.７８−１.９４（ｍ，２
Ｈ，Ｈ，Ｃ−２およびＨb，Ｃ−３）；１.５４（ｍ，１
Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；１.４３（ｓ，９Ｈ）；１.２２ｐｐ
ｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ3）。
【０３０８】ジアステレオマーＢ：δ＝５.６９（ｍ，
１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；５.５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−
５）；４.６５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；４.０８（ｑ，２
Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３.５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，
Ｃ−７）；３.４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−９）；３.
２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−９）；３.２４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈa，ＣＨ2−ＮＨ）；３.０３−３.１２（ｍ，２
Ｈ，Ｈb，Ｃ−７およびＨb，ＣＨ2−ＮＨ）；２.６８
（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−６）；２.１２−２.２２（ｍ，２
Ｈ，Ｈ，Ｃ−１およびＨa，Ｃ−３）；１.７４−１.８
７（ｍ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−２およびＨb，Ｃ−３）；１.４
３（ｓ，９Ｈ）；１.２２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ
−ＣＨ3）。
１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；５.５７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−
５）；４.６５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；４.０８（ｑ，２
Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３.５２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，
Ｃ−７）；３.４１（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−９）；３.
２９（ｄｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−９）；３.２４（ｄｄ，１
Ｈ，Ｈa，ＣＨ2−ＮＨ）；３.０３−３.１２（ｍ，２
Ｈ，Ｈb，Ｃ−７およびＨb，ＣＨ2−ＮＨ）；２.６８
（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−６）；２.１２−２.２２（ｍ，２
Ｈ，Ｈ，Ｃ−１およびＨa，Ｃ−３）；１.７４−１.８
７（ｍ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−２およびＨb，Ｃ−３）；１.４
３（ｓ，９Ｈ）；１.２２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ
−ＣＨ3）。
【０３０９】Ｆ．３．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２
−エトキシカルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン
−エトキシカルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン
【０３１０】
【化６５】
【０３１１】１．６ｇ（５．７ミリモル）の実施例Ｆ．
２．の標題化合物Ａを１０ｍｌのメタノールに入れる。
８ｍｌの濃塩酸を急速に添加し、そしてこの混合物を３
０分間撹拌する。それを水で体積の２倍に希釈し、次い
で４５％水酸化ナトリウム溶液をｐＨが≧１２となるま
で、撹拌しかつ氷冷しながら、滴々添加する。この混合
物を塩化メチレンで４回抽出し、一緒にした有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、そして溶媒残留
物を高真空下にストリッピングする。
２．の標題化合物Ａを１０ｍｌのメタノールに入れる。
８ｍｌの濃塩酸を急速に添加し、そしてこの混合物を３
０分間撹拌する。それを水で体積の２倍に希釈し、次い
で４５％水酸化ナトリウム溶液をｐＨが≧１２となるま
で、撹拌しかつ氷冷しながら、滴々添加する。この混合
物を塩化メチレンで４回抽出し、一緒にした有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、そして溶媒残留
物を高真空下にストリッピングする。
【０３１２】収量：０．８ｇ（理論値の６３％）の粘性
油。
油。
【０３１３】から再結晶化し、そして乾燥する。０．１
６。
６。
【０３１４】塩化メチレン／メタノール／１７％水性ア
ンモニア（１５：４：０．５）。
ンモニア（１５：４：０．５）。
【０３１５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝５.８１
（ｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；５.６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，
Ｃ−４）；５.００（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；４.１０
（ｑ，２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３.１８−３.２８お
よび３.０８（ｍ，３Ｈおよびｍ，１Ｈ：Ｈa，Ｃ−７，
Ｈa，Ｃ−９，ＨaおよびＨb，ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ）；
２.６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−９）；２.５３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−７）；２.３４（ｍ，１Ｈ，Ｈa，
Ｃ−３）；２.２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−６）；１.７９
−１.９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−２およびＨb，Ｃ−
３）；１.５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；１.２４ｐｐ
ｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ3）。
（ｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；５.６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，
Ｃ−４）；５.００（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；４.１０
（ｑ，２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３.１８−３.２８お
よび３.０８（ｍ，３Ｈおよびｍ，１Ｈ：Ｈa，Ｃ−７，
Ｈa，Ｃ−９，ＨaおよびＨb，ＣＨ2−ＮＨ−ＣＯ）；
２.６７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−９）；２.５３（ｄ
ｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−７）；２.３４（ｍ，１Ｈ，Ｈa，
Ｃ−３）；２.２５（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−６）；１.７９
−１.９６（ｍ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−２およびＨb，Ｃ−
３）；１.５０（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；１.２４ｐｐ
ｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ3）。
【０３１６】実施例Ｇ （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−ヒドロキシメチル−
８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン Ｇ．１．（Ｅ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
２，４−ペンタジエン
８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン Ｇ．１．（Ｅ）−１−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
２，４−ペンタジエン
【０３１７】
【化６６】
【０３１８】８．３ｇ（０．１モル）の（Ｅ）−１−ア
ミノ−２，４−ペンタジエン（実施例Ｂ．２．の標題化
合物）を５０ｍｌのＭＴＢＥに入れ、そして２０ｍｇの
４−ヒドロキシアニソールを添加する。次いで５０ｍｌ
のＭＴＢＥ中の２２．９ｇ（０．１０５モル）のジ−ｔ
−ブチルジカーボネートの溶液を２０〜３０℃の内部温
度において滴々添加する。添加が完結したとき、この混
合物を室温において２０時間撹拌する。濃縮後、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート残留物を４０℃において高真空
下にストリッピングする。
ミノ−２，４−ペンタジエン（実施例Ｂ．２．の標題化
合物）を５０ｍｌのＭＴＢＥに入れ、そして２０ｍｇの
４−ヒドロキシアニソールを添加する。次いで５０ｍｌ
のＭＴＢＥ中の２２．９ｇ（０．１０５モル）のジ−ｔ
−ブチルジカーボネートの溶液を２０〜３０℃の内部温
度において滴々添加する。添加が完結したとき、この混
合物を室温において２０時間撹拌する。濃縮後、ジ−ｔ
−ブチルジカーボネート残留物を４０℃において高真空
下にストリッピングする。
【０３１９】収量：１８．９ｇ（粗生成物）の無色の
油。
油。
【０３２０】Ｒf＝０．２５。
【０３２１】シクロヘキサン／アセトン（４：１）。
【０３２２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６.０５
−６.４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−３およびＣ−４）；５.
６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２，Ｊ＝１４および６Ｈ
ｚ）；５.１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−５，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）；５.０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−５，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）；４.７５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；３.７７（ｔ，２
Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；１.４５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
−６.４３（ｍ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−３およびＣ−４）；５.
６８（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２，Ｊ＝１４および６Ｈ
ｚ）；５.１７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，Ｃ−５，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）；５.０７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−５，Ｊ＝１０Ｈ
ｚ）；４.７５（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）；３.７７（ｔ，２
Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；１.４５ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
【０３２３】Ｇ．２．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−７，９−ジオ
キソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル−７，９−ジオ
キソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−３−エン
【０３２４】
【化６７】
【０３２５】８３．２ｇ（１．０ミリモル）の（Ｅ）−
１−アミノ−２，４−ペンタジエン（実施例Ｂ．２．の
標題化合物）を２５０ｍｌのＭＴＢＥに入れ、そして
０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを添加する。次い
で２５０ｍｌのＭＴＢＥ中の２２９．２ｇ（１．０５モ
ル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液を２０〜３
０℃の内部温度において滴々添加する。添加が完結した
とき、反応混合物を室温において２０時間撹拌する。そ
れを濃縮し、そして１リットルのトルエンで取る。１０
３．０ｇ（１．０５モル）の無水マレイン酸を添加し、
そしてこの混合物を６０℃の内部温度において２４時間
撹拌する。沈澱を吸引濾過し、トルエンで洗浄し、そし
て５０℃において一定重量に乾燥する。
１−アミノ−２，４−ペンタジエン（実施例Ｂ．２．の
標題化合物）を２５０ｍｌのＭＴＢＥに入れ、そして
０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを添加する。次い
で２５０ｍｌのＭＴＢＥ中の２２９．２ｇ（１．０５モ
ル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液を２０〜３
０℃の内部温度において滴々添加する。添加が完結した
とき、反応混合物を室温において２０時間撹拌する。そ
れを濃縮し、そして１リットルのトルエンで取る。１０
３．０ｇ（１．０５モル）の無水マレイン酸を添加し、
そしてこの混合物を６０℃の内部温度において２４時間
撹拌する。沈澱を吸引濾過し、トルエンで洗浄し、そし
て５０℃において一定重量に乾燥する。
【０３２６】収量：２０８．２ｇ（理論値の７４％）の
白色結晶質固体。
白色結晶質固体。
【０３２７】融点：１５７−１５９℃。
【０３２８】1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝５.
８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；５.５９（ｄ，１Ｈ，
Ｈ，Ｃ−３）；３.７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，ＣＨ2−Ｎ
Ｈ）；３.４４（ｍ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−１およびＨb，ＣＨ
2−ＮＨ）；２.９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；２.６
６（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−６）；２.１６（ｍ，１Ｈ，
Ｈa，Ｃ−５）；２.０６（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−５）；
１.４３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
８１（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；５.５９（ｄ，１Ｈ，
Ｈ，Ｃ−３）；３.７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，ＣＨ2−Ｎ
Ｈ）；３.４４（ｍ，２Ｈ，Ｈ，Ｃ−１およびＨb，ＣＨ
2−ＮＨ）；２.９４（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；２.６
６（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−６）；２.１６（ｍ，１Ｈ，
Ｈa，Ｃ−５）；２.０６（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−５）；
１.４３ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
【０３２９】Ｇ．３．メチル（１ＲＳ，２ＳＲ，６Ｒ
Ｓ）−９−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−４−エン−２−カルボキシレート
Ｓ）−９−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−４−エン−２−カルボキシレート
【０３３０】
【化６８】
【０３３１】８３．２ｇ（１．０ミリモル）の（Ｅ）−
１−アミノ−２，４−ペンタジエン（実施例Ｂ．２．の
標題化合物）を２５０ｍｌのＴＨＦ中に入れ、そして
０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを添加する。次い
で２５０ｍｌのＴＨＦ中の２２９．２ｇ（１．０５モ
ル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液を２０〜３
０℃の内部温度において滴々添加する。添加が完結した
とき、混合物を室温において２０時間撹拌する。１０
３．０ｇ（１．０５モル）の無水マレイン酸を添加し、
そしてこの混合物を５時間還流する。濃縮後、残留物を
５００ｍｌのメタノールで取り、３０ｍｌのｐ−トルエ
ンスルホン酸を添加し、次いでこの混合物をさらに５時
間還流する。氷冷および撹拌後、５００ｍｌの２０ｇの
炭酸ナトリウムの溶液を急速に滴々添加し、反応混合物
を氷浴中でさらに３０分間撹拌し、そして沈澱を吸引濾
過し、小さい体積の水で洗浄し、そして５０℃において
一定重量に乾燥する。
１−アミノ−２，４−ペンタジエン（実施例Ｂ．２．の
標題化合物）を２５０ｍｌのＴＨＦ中に入れ、そして
０．１ｇの４−ヒドロキシアニソールを添加する。次い
で２５０ｍｌのＴＨＦ中の２２９．２ｇ（１．０５モ
ル）のジ−ｔ−ブチルジカーボネートの溶液を２０〜３
０℃の内部温度において滴々添加する。添加が完結した
とき、混合物を室温において２０時間撹拌する。１０
３．０ｇ（１．０５モル）の無水マレイン酸を添加し、
そしてこの混合物を５時間還流する。濃縮後、残留物を
５００ｍｌのメタノールで取り、３０ｍｌのｐ−トルエ
ンスルホン酸を添加し、次いでこの混合物をさらに５時
間還流する。氷冷および撹拌後、５００ｍｌの２０ｇの
炭酸ナトリウムの溶液を急速に滴々添加し、反応混合物
を氷浴中でさらに３０分間撹拌し、そして沈澱を吸引濾
過し、小さい体積の水で洗浄し、そして５０℃において
一定重量に乾燥する。
【０３３２】収量：１２５−１４８ｇ（理論値の６４−
７６％）の白色結晶質固体。
７６％）の白色結晶質固体。
【０３３３】融点：１９０−１９３℃。
【０３３４】1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝７.
５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；５.７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ
−４）；５.５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；３.６０
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，
Ｃ−７）；３.１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；３.０
０（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−６）；２.８８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈb，Ｃ−７）；２.６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；
２.０２−２.１８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＨaおよびＨb，Ｃ
−３）。
５０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ）；５.７７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ
−４）；５.５６（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；３.６０
（ｓ，３Ｈ，ＣＨ3Ｏ）；３.４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｈa，
Ｃ−７）；３.１６（ｄｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−１）；３.０
０（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−６）；２.８８（ｄｄ，１Ｈ，
Ｈb，Ｃ−７）；２.６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；
２.０２−２.１８ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ，ＨaおよびＨb，Ｃ
−３）。
【０３３５】Ｇ．４．（１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２
−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン
−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン
【０３３６】
【化６９】
【０３３７】１９．６ｇ（０．１モル）の実施例Ｇ．
３．の標題化合物を、不活性ガス雰囲気下に１００ｍｌ
のＴＨＦ中に入れる（懸濁液）。１００ｍｌ（０．１５
モル）のトルエン中のＤＩＢＡＨの１．５Ｍ溶液を１０
〜２０℃の内部温度において滴々添加する。生ずる透明
な均質溶液を５０ｍｌのＴＨＦ中の１．９ｇのリチウム
アラネートの懸濁液に滴々添加する。添加が完結したと
き、この混合物を室温において１５分間撹拌し、次いで
還流温度において３０分間撹拌する。冷却後、３．８ｇ
（０．１モル）のリチウムアラネートを少しずつ添加
し、次いでこの混合物を２４時間撹拌する。冷却後、５
０ｍｌの水および１０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液
を連続的に滴々添加し、そして沈澱を吸引濾過し、そし
て１５０ｍｌのエタノールで３回沸騰させることによっ
て抽出する。濾液および抽出液を一緒にし、そして濃縮
する。
３．の標題化合物を、不活性ガス雰囲気下に１００ｍｌ
のＴＨＦ中に入れる（懸濁液）。１００ｍｌ（０．１５
モル）のトルエン中のＤＩＢＡＨの１．５Ｍ溶液を１０
〜２０℃の内部温度において滴々添加する。生ずる透明
な均質溶液を５０ｍｌのＴＨＦ中の１．９ｇのリチウム
アラネートの懸濁液に滴々添加する。添加が完結したと
き、この混合物を室温において１５分間撹拌し、次いで
還流温度において３０分間撹拌する。冷却後、３．８ｇ
（０．１モル）のリチウムアラネートを少しずつ添加
し、次いでこの混合物を２４時間撹拌する。冷却後、５
０ｍｌの水および１０ｍｌの１Ｍ水酸化ナトリウム溶液
を連続的に滴々添加し、そして沈澱を吸引濾過し、そし
て１５０ｍｌのエタノールで３回沸騰させることによっ
て抽出する。濾液および抽出液を一緒にし、そして濃縮
する。
【０３３８】収量：１６．４ｇ（生成物は水酸化リチウ
ムおよび水酸化アルミニウムを含有する）。
ムおよび水酸化アルミニウムを含有する）。
【０３３９】Ｒf＝０．３。
【０３４０】塩化メチレン／メタノール／１７％水性ア
ンモニア（２：４：１）。
ンモニア（２：４：１）。
【０３４１】実施例Ｈ （１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−エトキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン Ｈ．１．（１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノン−４−エン
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン Ｈ．１．（１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０３４２】
【化７０】
【０３４３】１６．４ｇの実施例Ｇ．４．の標題化合物
（０．１モルの実施例Ｇ．４．の標題化合物に相当す
る）を１００ｍｌのＴＨＦ中に溶解する。１００ｍｌの
ＴＨＦ中の２２．９ｇ（０．１０５モル）のジ−ｔ−ブ
チルジカーボネートの溶液を０〜５℃の内部温度におい
て滴々添加し、この混合物を０℃において２４時間撹拌
し、次いで室温においてさらに２４時間撹拌する。濃縮
後、粗生成物を２５０ｇのシリカゲル（６３〜２００μ
ｍ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、シク
ロヘキサン／アセトン（２：１）を使用する。
（０．１モルの実施例Ｇ．４．の標題化合物に相当す
る）を１００ｍｌのＴＨＦ中に溶解する。１００ｍｌの
ＴＨＦ中の２２．９ｇ（０．１０５モル）のジ−ｔ−ブ
チルジカーボネートの溶液を０〜５℃の内部温度におい
て滴々添加し、この混合物を０℃において２４時間撹拌
し、次いで室温においてさらに２４時間撹拌する。濃縮
後、粗生成物を２５０ｇのシリカゲル（６３〜２００μ
ｍ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、シク
ロヘキサン／アセトン（２：１）を使用する。
【０３４４】収量：１３．７ｇ（理論値の５４％、２段
階にわたる）；粘性油。
階にわたる）；粘性油。
【０３４５】Ｒf＝標題化合物について０．２１。
【０３４６】実施例Ｇ．４．の標題化合物について０．
０８。
０８。
【０３４７】Ｈ．２．（１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホ
ニルオキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホ
ニルオキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン
【０３４８】
【化７１】
【０３４９】標題化合物は実施例Ｆ．１．におけるよう
にして実施例Ｈ．１．の標題化合物から得られる。
にして実施例Ｈ．１．の標題化合物から得られる。
【０３５０】収率：理論値の８１−８３％。
【０３５１】融点：１６０−１６２℃。
【０３５２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７.７９
（ｍ，２Ｈ，アリール−Ｈ）；７.３７（ｄ，２Ｈ，ア
リール−Ｈ）；５.６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；５.
４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；３.７８−３.９７
（ｍ，２Ｈ，トシル−ＯＣＨ2−）；３.１３−３.４２
（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2−Ｎ）；２.９５（ｔ，１Ｈ，ＣＨ2
−Ｎ）；２.７４（ｍ，１Ｈ）；２.５４（ｍ，１Ｈ）；
２.４７（ｓ，３Ｈ，アリール−ＣＨ3）；２.３２
（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；２.０６（ｍ，１Ｈ，Ｈa，
Ｃ−３）；１.６６−１.８３（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−
３）；１.４４ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
（ｍ，２Ｈ，アリール−Ｈ）；７.３７（ｄ，２Ｈ，ア
リール−Ｈ）；５.６７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；５.
４７（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；３.７８−３.９７
（ｍ，２Ｈ，トシル−ＯＣＨ2−）；３.１３−３.４２
（ｍ，３Ｈ，ＣＨ2−Ｎ）；２.９５（ｔ，１Ｈ，ＣＨ2
−Ｎ）；２.７４（ｍ，１Ｈ）；２.５４（ｍ，１Ｈ）；
２.４７（ｓ，３Ｈ，アリール−ＣＨ3）；２.３２
（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−２）；２.０６（ｍ，１Ｈ，Ｈa，
Ｃ−３）；１.６６−１.８３（ｍ，１Ｈ，Ｈb，Ｃ−
３）；１.４４ｐｐｍ（ｓ，９Ｈ）。
【０３５３】Ｈ．３．（１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルア
ミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４
−エン
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキシカルボニルア
ミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４
−エン
【０３５４】
【化７２】
【０３５５】標題化合物は実施例Ｆ．２．におけるよう
にして実施例Ｈ．２．の標題化合物から得られる。
にして実施例Ｈ．２．の標題化合物から得られる。
【０３５６】粗生成物をシリカゲル（６３〜２００μ
ｍ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、シク
ロヘキサン／アセトン（２：１）を使用する。
ｍ）上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、シク
ロヘキサン／アセトン（２：１）を使用する。
【０３５７】収率：理論値の７６％；透明な粘性油。
【０３５８】Ｒf＝０．３５（シクロヘキサン／アセト
ン２：１）。
ン２：１）。
【０３５９】1Ｈ ＮＭＲ（Ｃｌ2ＤＣ−ＣＤＣｌ2；８
０℃）：δ＝５.６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；５.４
７（ｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；４.５９（ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ）；４.１０（ｑ，２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３.
３８（ｄｄ，１Ｈ）；３.３２（ｍ，１Ｈ）；３.２４
（ｍ，１Ｈ）；３.０１−３.０８（ｍ，３Ｈ）；２.７
９（ｍ，１Ｈ）；２.４７（ｍ，１Ｈ）；２.０７（ｍ，
２Ｈ）；１.７８（ｍ，１Ｈ）；１.４２（ｓ，９Ｈ）；
１.２２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ3）。
０℃）：δ＝５.６９（ｍ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−４）；５.４
７（ｄ，１Ｈ，Ｈ，Ｃ−５）；４.５９（ｂｒ，１Ｈ，
ＮＨ）；４.１０（ｑ，２Ｈ，エトキシ−ＣＨ2）；３.
３８（ｄｄ，１Ｈ）；３.３２（ｍ，１Ｈ）；３.２４
（ｍ，１Ｈ）；３.０１−３.０８（ｍ，３Ｈ）；２.７
９（ｍ，１Ｈ）；２.４７（ｍ，１Ｈ）；２.０７（ｍ，
２Ｈ）；１.７８（ｍ，１Ｈ）；１.４２（ｓ，９Ｈ）；
１.２２ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エトキシ−ＣＨ3）。
【０３６０】Ｈ．４．（１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２
−エトキシカルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン
−エトキシカルボニルアミノメチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン
【０３６１】
【化７３】
【０３６２】標題化合物は実施例Ｃ．３．におけるよう
にして実施例Ｈ．３．の標題化合物から得られる。
にして実施例Ｈ．３．の標題化合物から得られる。
【０３６３】収率：理論値の４２％。
【０３６４】Ｒf＝実施例Ｈ．３．の標題化合物につい
て０．９３。
て０．９３。
【０３６５】標題化合物について０．２３。
【０３６６】塩化メチレン／メタノール／１７％水性ア
ンモニア（１５：４：０．５）。
ンモニア（１５：４：０．５）。
【０３６７】実施例Ｉ （１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ，６ＳＲ）−２−エトキシカ
ルボニルアミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エン Ｉ．１．Ｎ−［（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ヘキサジエニ
ル］−フタルイミド
ルボニルアミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エン Ｉ．１．Ｎ−［（２Ｅ，４Ｅ）−２，４−ヘキサジエニ
ル］−フタルイミド
【０３６８】
【化７４】
【０３６９】標題化合物は実施例Ｂ．１．におけるよう
にして（２Ｅ，４Ｅ）−１−ブロモ−２，４−ヘキサジ
エンから得られる。
にして（２Ｅ，４Ｅ）−１−ブロモ−２，４−ヘキサジ
エンから得られる。
【０３７０】収率：理論値の７７−７９％。
【０３７１】融点：１１４−１１７℃（エタノールから
再結晶化した試料）。
再結晶化した試料）。
【０３７２】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝７.８５
（ｍ，２Ｈ）；７.７２（ｍ，２Ｈ）；６.２５（ｄｄ，
１Ｈ）；６.００（ｄｄｄ，１Ｈ）；５.５−５.８
（ｍ，２Ｈ）；４.２９（ｄ，２Ｈ）；１.７４ｐｐｍ
（ｄ，３Ｈ）。
（ｍ，２Ｈ）；７.７２（ｍ，２Ｈ）；６.２５（ｄｄ，
１Ｈ）；６.００（ｄｄｄ，１Ｈ）；５.５−５.８
（ｍ，２Ｈ）；４.２９（ｄ，２Ｈ）；１.７４ｐｐｍ
（ｄ，３Ｈ）。
【０３７３】Ｉ．２．（２Ｅ，４Ｅ）−１−アミノ−
２，４−ヘキサジエン
２，４−ヘキサジエン
【０３７４】
【化７５】
【０３７５】標題化合物は実施例Ｂ．２．におけるよう
にして実施例Ｉ．１．から得られる；沸点範囲：４０−
７０℃、１６−１８ミリバールにおいて。
にして実施例Ｉ．１．から得られる；沸点範囲：４０−
７０℃、１６−１８ミリバールにおいて。
【０３７６】収率：理論値の６７−８３％。
【０３７７】Ｉ．３．エチル（Ｅ）−４−［（２Ｅ，４
Ｅ）−２，４−ヘキサジエニルアミノ］−２−ブタノエ
ート
Ｅ）−２，４−ヘキサジエニルアミノ］−２−ブタノエ
ート
【０３７８】
【化７６】
【０３７９】標題化合物は実施例Ｂ．３．におけるよう
にして実施例Ｉ．２．の標題化合物から得られる。
にして実施例Ｉ．２．の標題化合物から得られる。
【０３８０】収率：理論値の４６％。
【０３８１】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ＝６.９８
（ｄｔ，１Ｈ）；５.９−６.２５（ｍ，３Ｈ）；５.５
−５.８（ｍ，２Ｈ）；４.１９（ｑ，２Ｈ）；３.４０
（ｄｄ，２Ｈ）；３.２７（ｄ，２Ｈ）；１.７６（ｄ，
３Ｈ）；１.２９ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。
（ｄｔ，１Ｈ）；５.９−６.２５（ｍ，３Ｈ）；５.５
−５.８（ｍ，２Ｈ）；４.１９（ｑ，２Ｈ）；３.４０
（ｄｄ，２Ｈ）；３.２７（ｄ，２Ｈ）；１.７６（ｄ，
３Ｈ）；１.２９ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ）。
【０３８２】Ｉ．４．エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，３Ｒ
Ｓ，６ＳＲ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−
２−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ）およびエ
チル（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブ
トキシカルボニル−３−メチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキシレート
（ジアステレオマーＢ）
Ｓ，６ＳＲ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチ
ル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−
２−カルボキシレート（ジアステレオマーＡ）およびエ
チル（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＳＲ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブ
トキシカルボニル−３−メチル−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキシレート
（ジアステレオマーＢ）
【０３８３】
【化７７】
【０３８４】標題化合物は実施例Ｂ．４．におけるよう
にして実施例Ｉ．３．の標題化合物から得られる。
にして実施例Ｉ．３．の標題化合物から得られる。
【０３８５】収率：理論値の７０％；比Ａ：Ｂ＝４：１
の２ジアステレオマーＡおよびＢの混合物。
の２ジアステレオマーＡおよびＢの混合物。
【０３８６】Ｒf＝０．４９（シクロヘキサン／アセト
ン２：１）。
ン２：１）。
【０３８７】Ｉ．５．（１ＲＳ，２ＲＳ，３ＲＳ，６Ｓ
Ｒ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２−カル
ボン酸
Ｒ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−３−メチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２−カル
ボン酸
【０３８８】
【化７８】
【０３８９】出発物質は２０ｍｌの水中の１．１７ｇ
（２１ミリモル）の水酸化カリウムの溶液である。２０
ｍｌのメタノール中の５．９ｇ（１９ミリモル）の実施
例Ｉ．４．の標題化合物の溶液を窒素雰囲気下に４８時
間還流する。濃縮後、それを水で取り、そして塩化メチ
レンで１回洗浄し、水性相を酢酸でｐＨ３〜４に調節
し、そして沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、室温におい
て乾燥し、そしてシクロヘキサン／アセトン６：１から
再結晶化する。
（２１ミリモル）の水酸化カリウムの溶液である。２０
ｍｌのメタノール中の５．９ｇ（１９ミリモル）の実施
例Ｉ．４．の標題化合物の溶液を窒素雰囲気下に４８時
間還流する。濃縮後、それを水で取り、そして塩化メチ
レンで１回洗浄し、水性相を酢酸でｐＨ３〜４に調節
し、そして沈澱を吸引濾過し、水で洗浄し、室温におい
て乾燥し、そしてシクロヘキサン／アセトン６：１から
再結晶化する。
【０３９０】収量：２．２５ｇ（理論値の４２％）。
【０３９１】融点：１８９℃。
【０３９２】1Ｈ ＮＭＲ（ｄ6−ＤＭＳＯ）：δ＝５.
７７（ｄ，１Ｈ）；５.６１（ｍ，１Ｈ）；３.６７
（ｍ，１Ｈ）；３.５４（ｍ，１Ｈ）；２.６１−２.９
５（ｍ，４Ｈ）；２.３０（ｍ，１Ｈ）；１.８２（ｍ，
１Ｈ）；１.４０（ｓ，９Ｈ）；０.９０ｐｐｍ（ｄ，３
Ｈ）。
７７（ｄ，１Ｈ）；５.６１（ｍ，１Ｈ）；３.６７
（ｍ，１Ｈ）；３.５４（ｍ，１Ｈ）；２.６１−２.９
５（ｍ，４Ｈ）；２.３０（ｍ，１Ｈ）；１.８２（ｍ，
１Ｈ）；１.４０（ｓ，９Ｈ）；０.９０ｐｐｍ（ｄ，３
Ｈ）。
【０３９３】Ｉ．６．（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ，６Ｓ
Ｒ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキシカル
ボニルアミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エン
Ｒ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２−エトキシカル
ボニルアミノ−３−メチル−８−アザビシクロ［４．
３．０］ノン−４−エン
【０３９４】
【化７９】
【０３９５】標題化合物は実施例Ｃ．２．におけるよう
にして２．２５ｇ（８ミリモル）の実施例Ｉ．５．の標
題化合物から得られる。実施例Ｃ．２．と比較した変
化：エタノール中で４時間の代わりに８時間還流する；
１００ｇのシリカゲル（６３〜２００μｍ）上のカラム
クロマトグラフィーによる精製、トルエン／酢酸エチル
（２：１）。
にして２．２５ｇ（８ミリモル）の実施例Ｉ．５．の標
題化合物から得られる。実施例Ｃ．２．と比較した変
化：エタノール中で４時間の代わりに８時間還流する；
１００ｇのシリカゲル（６３〜２００μｍ）上のカラム
クロマトグラフィーによる精製、トルエン／酢酸エチル
（２：１）。
【０３９６】収量：１．６ｇ（理論値の５９％）の透明
な油。
な油。
【０３９７】３.７２（ｄｄ）［２Ｈ］；３.０８（ｔ，
１Ｈ）；２.９２（ｔ，１Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；
２.４７（ｍ，１Ｈ）；１.８３（ｍ，１Ｈ）；１.４７
（ｍ，９Ｈ）；１.２５（ｍ，３Ｈ）；０.９７ｐｐｍ
（ｄ，３Ｈ）。
１Ｈ）；２.９２（ｔ，１Ｈ）；２.７５（ｍ，１Ｈ）；
２.４７（ｍ，１Ｈ）；１.８３（ｍ，１Ｈ）；１.４７
（ｍ，９Ｈ）；１.２５（ｍ，３Ｈ）；０.９７ｐｐｍ
（ｄ，３Ｈ）。
【０３９８】Ｉ．７．（１ＳＲ，２ＲＳ，３ＲＳ，６Ｓ
Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−メチル−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
Ｒ）−２−エトキシカルボニルアミノ−３−メチル−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０３９９】
【化８０】
【０４００】標題化合物は実施例Ｃ．３におけるように
して１．６ｇ（４．７ミリモル）の実施例Ｉ．６．の標
題化合物から得られる。
して１．６ｇ（４．７ミリモル）の実施例Ｉ．６．の標
題化合物から得られる。
【０４０１】収量：０．７ｇ（理論値の７０％）の黄色
油。
油。
【０４０２】Ｒf＝０．０９。
【０４０３】塩化メチレン／メタノール／１７％水性ア
ンモニア（１５：４：０．５）。
ンモニア（１５：４：０．５）。
【０４０４】実施例Ｋ （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−エトキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン Ｋ．１．ジエチル３−フタルイミドメチル−シクロヘキ
シ−４−エン−１，２−ジカルボキシレート
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン Ｋ．１．ジエチル３−フタルイミドメチル−シクロヘキ
シ−４−エン−１，２−ジカルボキシレート
【０４０５】
【化８１】
【０４０６】１０．６７ｇ（５０ミリモル）のＮ−
［（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル］−フタルイミド
（実施例Ｂ．１．の標題化合物）および８．６１ｇのジ
エチルフマレートを、５０ｍｌのトルエン中で２日間還
流する。反応混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：シクロヘキ
サン／アセトン８：１）。
［（Ｅ）−２，４−ペンタジエニル］−フタルイミド
（実施例Ｂ．１．の標題化合物）および８．６１ｇのジ
エチルフマレートを、５０ｍｌのトルエン中で２日間還
流する。反応混合物を濃縮し、そして残留物をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーにかける（溶離剤：シクロヘキ
サン／アセトン８：１）。
【０４０７】収量：１４．８ｇ（理論値の７７％）。
【０４０８】融点：８０−８４℃。
【０４０９】Ｋ．２．エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，６Ｒ
Ｓ）−９−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−４−エン−２−カルボキシレート（Ａ）およびエチ
ル（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−９−オキソ−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキ
シレート（Ｂ）
Ｓ）−９−オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−４−エン−２−カルボキシレート（Ａ）およびエチ
ル（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−９−オキソ−８−アザ
ビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキ
シレート（Ｂ）
【０４１０】
【化８２】
【０４１１】１５０．３ｇ（０．３９モル）の実施例
Ｋ．１．の標題化合物を７２０ｍｌのエタノール中に入
れ、そして１７３．３ｇ（２．９モル）のエチレンジア
ミンを、氷冷しながら、滴々添加する。この混合物を室
温において２０時間撹拌し、真空下に濃縮し、水（約７
００ｍｌ）で希釈し、濃塩酸でｐＨ２〜３に調節し、そ
して５００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機
相を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空下に濃縮す
る。ジアステレオマーをクロマトグラフィー（溶離剤：
シクロヘキサン／アセトン１：１）により分割する。
Ｋ．１．の標題化合物を７２０ｍｌのエタノール中に入
れ、そして１７３．３ｇ（２．９モル）のエチレンジア
ミンを、氷冷しながら、滴々添加する。この混合物を室
温において２０時間撹拌し、真空下に濃縮し、水（約７
００ｍｌ）で希釈し、濃塩酸でｐＨ２〜３に調節し、そ
して５００ｍｌのジクロロメタンで３回抽出する。有機
相を乾燥し（硫酸ナトリウム）そして真空下に濃縮す
る。ジアステレオマーをクロマトグラフィー（溶離剤：
シクロヘキサン／アセトン１：１）により分割する。
【０４１２】収量：３６．７ｇの生成物Ａ（理論値の４
５％）。
５％）。
【０４１３】ＲＦ＝０．４７（シクロヘキサン／アセト
ン１：１）。
ン１：１）。
【０４１４】：２７．０ｇの生成物Ｂ（理論値の４５
％）。
％）。
【０４１５】ＲＦ＝０．２２（シクロヘキサン／アセト
ン１：１）。
ン１：１）。
【０４１６】Ｋ．３．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２
−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン
−ヒドロキシメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン
【０４１７】
【化８３】
【０４１８】５．２ｇ（２５ミリモル）のエチル（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキシレート
（実施例Ｋ．２．の生成物Ａ）を窒素雰囲気下に５０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、次いで水素化ジ
（イソブチル）アルミニウム（１９５ミリモル）の１．
５モル溶液を滴々添加する。この溶液を１６時間還流す
る。反応が完結したとき、６０ｍｌのメタノール、３０
ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルおよび１０ｍｌの水を
連続的に滴々添加し、この混合物を吸引濾過し、トンシ
ル（Ｔｏｎｓｉｌ）を添加する。吸引フィルター上の残
留物をエタノール／濃アンモニア／水混合物（１０：
１：１）とともに２回撹拌し、再び吸引濾過する。一緒
にした濾液を濃縮し、そして粗生成物をクロマトグラフ
ィーにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノ
ール／濃アンモニア２：４：１）。
Ｓ，２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−８−アザビシクロ
［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキシレート
（実施例Ｋ．２．の生成物Ａ）を窒素雰囲気下に５０ｍ
ｌのテトラヒドロフラン中に溶解し、次いで水素化ジ
（イソブチル）アルミニウム（１９５ミリモル）の１．
５モル溶液を滴々添加する。この溶液を１６時間還流す
る。反応が完結したとき、６０ｍｌのメタノール、３０
ｍｌのｔ−ブチルメチルエーテルおよび１０ｍｌの水を
連続的に滴々添加し、この混合物を吸引濾過し、トンシ
ル（Ｔｏｎｓｉｌ）を添加する。吸引フィルター上の残
留物をエタノール／濃アンモニア／水混合物（１０：
１：１）とともに２回撹拌し、再び吸引濾過する。一緒
にした濾液を濃縮し、そして粗生成物をクロマトグラフ
ィーにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン／メタノ
ール／濃アンモニア２：４：１）。
【０４１９】収量：２．７ｇ（理論値の７１％）。
【０４２０】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：５.６９
（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ）；５.６０（ｍ，１Ｈ，５−
Ｈ）；３.３９（ｄｄ，１Ｈ，１０ａ−Ｈ）；３.２６
（ｄｄ，１Ｈ，１０ｂ−Ｈ）；２.９７（ｍ，２Ｈ，７
ａ−Ｈ，９ａ−Ｈ）；２.６３（ｍ，１Ｈ，９ｂ−
Ｈ）；２.３８（ｂｓ，１Ｈ，６−Ｈ）Ｍ；２.３２（ｄ
ｄ，１Ｈ，７ｂ−Ｈ）；２.０６（ｍ，１Ｈ，３ａ−
Ｈ）；１.９５（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）；１.７７（ｍ，１
Ｈ，３ｂ−Ｈ）；１.４４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，２−
Ｈ）。
（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ）；５.６０（ｍ，１Ｈ，５−
Ｈ）；３.３９（ｄｄ，１Ｈ，１０ａ−Ｈ）；３.２６
（ｄｄ，１Ｈ，１０ｂ−Ｈ）；２.９７（ｍ，２Ｈ，７
ａ−Ｈ，９ａ−Ｈ）；２.６３（ｍ，１Ｈ，９ｂ−
Ｈ）；２.３８（ｂｓ，１Ｈ，６−Ｈ）Ｍ；２.３２（ｄ
ｄ，１Ｈ，７ｂ−Ｈ）；２.０６（ｍ，１Ｈ，３ａ−
Ｈ）；１.９５（ｍ，１Ｈ，１−Ｈ）；１.７７（ｍ，１
Ｈ，３ｂ−Ｈ）；１.４４ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，２−
Ｈ）。
【０４２１】Ｋ．４．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０４２２】
【化８４】
【０４２３】実施例Ｋ．３の生成物（８．８７ｇ；５８
ミリモル）を実施例Ｈ．１．に記載するように反応させ
る。
ミリモル）を実施例Ｈ．１．に記載するように反応させ
る。
【０４２４】収量：１１．０ｇ（理論値の７５％）。
【０４２５】ＲＦ＝０．２５（シクロヘキサン／アセト
ン２：１）。
ン２：１）。
【０４２６】Ｋ．５．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホ
ニルオキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホ
ニルオキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン
【０４２７】
【化８５】
【０４２８】標題化合物は実施例Ｆ．１．におけるよう
にして実施例Ｋ．４．の生成物から得られる。
にして実施例Ｋ．４．の生成物から得られる。
【０４２９】収率：理論値の９７％。
【０４３０】ＲＦ＝０．４０（シクロヘキサン／アセト
ン２：１）。
ン２：１）。
【０４３１】Ｋ．６．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アジドメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アジドメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０４３２】
【化８６】
【０４３３】２００ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中の３３ｇ（０．０８ミリモル）の（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４
−トルエンスルホニルオキシメチル）−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノン−４−エン（実施例Ｋ．５．の標
題化合物）および１５．８ｇ（０．２４ミリモル）のア
ジ化ナトリウムの溶液を、７０℃において４０時間撹拌
する。冷却した溶液を水（５００ｍｌ）で希釈し、そし
て２５０ｍｌの石油エーテルで３回抽出する。一緒にし
た有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し（硫酸ナトリウム）そして濃縮する。
ド中の３３ｇ（０．０８ミリモル）の（１ＲＳ，２Ｒ
Ｓ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４
−トルエンスルホニルオキシメチル）−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノン−４−エン（実施例Ｋ．５．の標
題化合物）および１５．８ｇ（０．２４ミリモル）のア
ジ化ナトリウムの溶液を、７０℃において４０時間撹拌
する。冷却した溶液を水（５００ｍｌ）で希釈し、そし
て２５０ｍｌの石油エーテルで３回抽出する。一緒にし
た有機相を５％炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥
し（硫酸ナトリウム）そして濃縮する。
【０４３４】収量：２１．６ｇ（理論値の９７％）。
【０４３５】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５.７１
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５.５８（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ
Ｈ）；３.６１−３.２２（ｍ，２Ｈ）；３.１０（ｍ，
１Ｈ）；２.７０（ｂｓ，１Ｈ）；２.２４（ｍ，２
Ｈ）；１.９１（ｍ，２Ｈ）；１.４７ｐｐｍ（ｓ，９
Ｈ，ｔ−ブチル）。
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５.５８（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ
Ｈ）；３.６１−３.２２（ｍ，２Ｈ）；３.１０（ｍ，
１Ｈ）；２.７０（ｂｓ，１Ｈ）；２.２４（ｍ，２
Ｈ）；１.９１（ｍ，２Ｈ）；１.４７ｐｐｍ（ｓ，９
Ｈ，ｔ−ブチル）。
【０４３６】Ｋ．７．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０４３７】
【化８７】
【０４３８】１５０ｍｌのピリジン／水（５：１）中の
実施例Ｋ．６．のアジド化合物（２１．６ｇ；７８ミリ
モル）の溶液を、氷冷しながら、硫化水素で飽和させ、
次いで室温において２０時間放置する。反応が完結した
とき、この混合物を真空下に濃縮し、そしてトルエンと
ともに数回蒸留し、そして残留物をクロマトグラフィー
にかける（溶離剤：シクロヘキサン／アセトン１：
１）。
実施例Ｋ．６．のアジド化合物（２１．６ｇ；７８ミリ
モル）の溶液を、氷冷しながら、硫化水素で飽和させ、
次いで室温において２０時間放置する。反応が完結した
とき、この混合物を真空下に濃縮し、そしてトルエンと
ともに数回蒸留し、そして残留物をクロマトグラフィー
にかける（溶離剤：シクロヘキサン／アセトン１：
１）。
【０４３９】収量：１１．０ｇ（理論値の６６％）。
【０４４０】ＲＦ＝０．１２（シクロヘキサン／アセト
ン１：１）。
ン１：１）。
【０４４１】Ｋ．８．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（エトキシカルボニル
アミノメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−４−エン
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（エトキシカルボニル
アミノメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−４−エン
【０４４２】
【化８８】
【０４４３】３．７ｇ（１５ミリモル）の（１ＲＳ，２
ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ア
ミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４
−エンを４０ｍｌのジオキサンおよび１５ｍｌの水中に
入れ、２．３ｇ（１６ミリモル）の炭酸カリウムを添加
し、そして１．７５ｇ（１６ミリモル）のエチルクロロ
ホルメートを室温において滴々添加する。２時間撹拌し
た後、この混合物を真空下に濃縮し、そして残留物をジ
クロロメタン（７０ｍｌ）で取り、２５ｍｌの水ととも
に震盪することによって抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）、そして濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー
により精製する（シクロヘキサン／アセトン２：１）。
ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ア
ミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４
−エンを４０ｍｌのジオキサンおよび１５ｍｌの水中に
入れ、２．３ｇ（１６ミリモル）の炭酸カリウムを添加
し、そして１．７５ｇ（１６ミリモル）のエチルクロロ
ホルメートを室温において滴々添加する。２時間撹拌し
た後、この混合物を真空下に濃縮し、そして残留物をジ
クロロメタン（７０ｍｌ）で取り、２５ｍｌの水ととも
に震盪することによって抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）、そして濃縮する。粗生成物をクロマトグラフィー
により精製する（シクロヘキサン／アセトン２：１）。
【０４４４】収量：２．８ｇ（理論値の５９％）。
【０４４５】ＲＦ＝０．５３（シクロヘキサン／アセト
ン１：１）。
ン１：１）。
【０４４６】Ｋ．９．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２
−（エトキシカルボニルアミノメチル）−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノン−４−エン
−（エトキシカルボニルアミノメチル）−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０４４７】
【化８９】
【０４４８】７．６ｇ（２３ミリモル）の実施例Ｋ．
８．の生成物を１００ｍｌのメタノール／水（１：１）
中に入れ、そして３０ｍｌの半濃塩酸を室温において添
加する。ガスの発生が止んだとき、この混合物を３０分
間撹拌し、氷水（約１００ｍｌ）で希釈し、そして濃水
酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調節する。水性相を１
００ｍｌのジクロロメタンで４回抽出する。抽出液を一
緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下に濃縮
する。
８．の生成物を１００ｍｌのメタノール／水（１：１）
中に入れ、そして３０ｍｌの半濃塩酸を室温において添
加する。ガスの発生が止んだとき、この混合物を３０分
間撹拌し、氷水（約１００ｍｌ）で希釈し、そして濃水
酸化ナトリウム溶液でｐＨ１２に調節する。水性相を１
００ｍｌのジクロロメタンで４回抽出する。抽出液を一
緒にし、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下に濃縮
する。
【０４４９】収量：３．９ｇ（理論値の％）。
【０４５０】ＲＦ＝０．４５（ジクロロメタン／メタノ
ール／濃縮アンモニア２：４：０．１）。
ール／濃縮アンモニア２：４：０．１）。
【０４５１】実施例Ｌ （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−アミノメチル−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エンビス−トリ
フルオロメタンスルホネート
アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エンビス−トリ
フルオロメタンスルホネート
【０４５２】
【化９０】
【０４５３】３０ｍｌのトリフルオロ酢酸を３０ｍｌの
ジクロロメタン中の２．０ｇ（８ミリモル）の（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−４−エン（実施例Ｋ．７．の生成物）の溶液に添加
し、そしてこの混合物を室温において３０分間放置す
る。溶媒および酸をトルエンの存在下に蒸留し、そして
残留物をトルエンとともに数回蒸留する。生成物を真空
デシケーター中で水酸化カリウム／五酸化リン（１：
１）の存在下に乾燥する。
ジクロロメタン中の２．０ｇ（８ミリモル）の（１Ｒ
Ｓ，２ＲＳ，６ＲＳ）−８−ｔ−ブトキシカルボニル−
２−アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノ
ン−４−エン（実施例Ｋ．７．の生成物）の溶液に添加
し、そしてこの混合物を室温において３０分間放置す
る。溶媒および酸をトルエンの存在下に蒸留し、そして
残留物をトルエンとともに数回蒸留する。生成物を真空
デシケーター中で水酸化カリウム／五酸化リン（１：
１）の存在下に乾燥する。
【０４５４】収量：１．５ｇの褐色油。
【０４５５】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）５.７８
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５.６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ
Ｈ）；３.３４（Ｍ，２Ｈ）；３.０３（ｍ，１Ｈ）；
２.８７（ｍ，２Ｈ）；２.７３（ｍ，１Ｈ）；２.４５
（ｍ，１Ｈ）；２.３４（ｍ，１Ｈ）；２.２２（Ｍ，１
Ｈ）；１.９４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５.６０（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ
Ｈ）；３.３４（Ｍ，２Ｈ）；３.０３（ｍ，１Ｈ）；
２.８７（ｍ，２Ｈ）；２.７３（ｍ，１Ｈ）；２.４５
（ｍ，１Ｈ）；２.３４（ｍ，１Ｈ）；２.２２（Ｍ，１
Ｈ）；１.９４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ）。
【０４５６】ＦＡＢ−ＭＳ：Ｍ＋１＝１５３。
【０４５７】実施例Ｍ （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−エトキシカルボニル
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン （生成物は実施例Ｆの標題化合物と同一である。） Ｍ．１．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−ヒドロキシ
メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エ
ン
アミノメチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−
４−エン （生成物は実施例Ｆの標題化合物と同一である。） Ｍ．１．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２−ヒドロキシ
メチル−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エ
ン
【０４５８】
【化９１】
【０４５９】エチル（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−９−
オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エ
ン−２−カルボキシレート（実施例Ｋ．２．の生成物）
を、実施例Ｋ．３．におけるようにして反応させる。
オキソ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エ
ン−２−カルボキシレート（実施例Ｋ．２．の生成物）
を、実施例Ｋ．３．におけるようにして反応させる。
【０４６０】収率：理論値の７５％。
【０４６１】ＲＦ＝０．２２（ジクロロメタン／メタノ
ール／濃縮アンモニア１５：４：０．５）。
ール／濃縮アンモニア１５：４：０．５）。
【０４６２】Ｍ．２．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−ヒドロキシメチル−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０４６３】
【化９２】
【０４６４】実施例Ｍ．１．の生成物を実施例Ｋ．４．
におけるようにして反応させる。
におけるようにして反応させる。
【０４６５】収率：理論値の６４％。
【０４６６】ＲＦ＝０．２３（シクロヘキサン／アセト
ン２：１）。
ン２：１）。
【０４６７】Ｍ．３．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホ
ニルオキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−トルエンスルホ
ニルオキシメチル）−８−アザビシクロ［４．３．０］
ノン−４−エン
【０４６８】
【化９３】
【０４６９】標題化合物は実施例Ｆ．１．におけるよう
にして実施例Ｍ．２．の生成物から得られる。
にして実施例Ｍ．２．の生成物から得られる。
【０４７０】収率：理論値の９１−９８％。
【０４７１】ＲＦ＝０．５９（シクロヘキサン／アセト
ン２：１）。
ン２：１）。
【０４７２】Ｍ．４．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アジドメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アジドメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０４７３】
【化９４】
【０４７４】４．１５ｇ（６４ミリモル）のアジ化ナト
リウムを８０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
１３．０ｇ（３２ミリモル）の実施例Ｍ．３．の生成物
の溶液に添加し、そしてこの混合物を７０℃において４
時間撹拌する。次いで同一量のアジ化ナトリウムを再び
添加し、そしてこの混合物を１００℃においてさらに６
時間撹拌する。次いでそれを実施例Ｋ．６．に記載する
ように仕上げる。
リウムを８０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の
１３．０ｇ（３２ミリモル）の実施例Ｍ．３．の生成物
の溶液に添加し、そしてこの混合物を７０℃において４
時間撹拌する。次いで同一量のアジ化ナトリウムを再び
添加し、そしてこの混合物を１００℃においてさらに６
時間撹拌する。次いでそれを実施例Ｋ．６．に記載する
ように仕上げる。
【０４７５】収量：７．０ｇ（理論値の７９％）。
【０４７６】ＲＦ＝０．５５（シクロヘキサン／アセト
ン２：１）。
ン２：１）。
【０４７７】Ｍ．５．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
−ｔ−ブトキシカルボニル−２−アミノメチル−８−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０４７８】
【化９５】
【０４７９】実施例Ｍ．４．のアジド化合物を実施例
Ｋ．７．に記載するように反応させる。
Ｋ．７．に記載するように反応させる。
【０４８０】クロマトグラフィーをメタノール／ジクロ
ロメタン／濃度アンモニア（１５：２：０．１）を使用
して実施する。
ロメタン／濃度アンモニア（１５：２：０．１）を使用
して実施する。
【０４８１】収率：理論値の７５％。
【０４８２】ＲＦ＝０．１２（メタノール／ジクロロメ
タン／濃度アンモニア（１５：２：０．１） Ｍ．６．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−（エトキシカルボニルメチル）−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
タン／濃度アンモニア（１５：２：０．１） Ｍ．６．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔ−ブトキ
シカルボニル−２−（エトキシカルボニルメチル）−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０４８３】
【化９６】
【０４８４】４．３ｇ（１７ミリモル）の実施例Ｍ．
５．のアミノ化合物および１．９ｇ（１９ミリモル）の
トリエチルアミンを５０ｍｌのジクロロメタン中に入
れ、１０ｍｌのジクロロメタン中の２．２ｇ（２０ミリ
モル）のエチルクロロホルメートの溶液を０℃において
滴々添加し、そしてこの混合物を室温において２４時間
撹拌する。水（５０ｍｌ）のこの溶液に添加し、そして
相を分離する。水性相を３回４０ｍｌのジクロロメタン
で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）、そして濃縮する。
５．のアミノ化合物および１．９ｇ（１９ミリモル）の
トリエチルアミンを５０ｍｌのジクロロメタン中に入
れ、１０ｍｌのジクロロメタン中の２．２ｇ（２０ミリ
モル）のエチルクロロホルメートの溶液を０℃において
滴々添加し、そしてこの混合物を室温において２４時間
撹拌する。水（５０ｍｌ）のこの溶液に添加し、そして
相を分離する。水性相を３回４０ｍｌのジクロロメタン
で抽出する。有機相を一緒にし、乾燥し（硫酸ナトリウ
ム）、そして濃縮する。
【０４８５】収量：５．３ｇ（理論値の９６％）。
【０４８６】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ2−ＣＤＣｌ2，８
０℃）：５.７９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５.５８
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；４.６１（ｂｓ，１Ｈ，カル
バメート−ＮＨ）；４.２３（ｍ，１Ｈ）；４.１２
（ｑ，２Ｈ，エチル−ＣＨ2）；３.９９（ｍ，１Ｈ）；
３.２０−３.０８（ｍ，２Ｈ）；２.８２（ｍ，２
Ｈ）；２.２５（ｍ，２Ｈ）；２.０９（ｍ，１Ｈ）；
１.８４（ｍ，２Ｈ）；１.４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチ
ル）；１.３７ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エチル−ＣＨ3）。
０℃）：５.７９（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５.５８
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；４.６１（ｂｓ，１Ｈ，カル
バメート−ＮＨ）；４.２３（ｍ，１Ｈ）；４.１２
（ｑ，２Ｈ，エチル−ＣＨ2）；３.９９（ｍ，１Ｈ）；
３.２０−３.０８（ｍ，２Ｈ）；２.８２（ｍ，２
Ｈ）；２.２５（ｍ，２Ｈ）；２.０９（ｍ，１Ｈ）；
１.８４（ｍ，２Ｈ）；１.４２（ｓ，９Ｈ，ｔ−ブチ
ル）；１.３７ｐｐｍ（ｔ，３Ｈ，エチル−ＣＨ3）。
【０４８７】Ｍ．７．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−２
−（エトキシカルボニルアミノメチル）−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノン−４−エン （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−（エトキシカルボニルアミノメチル）−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エンを実施例
Ｋ．９．に記載するように反応させる。
−（エトキシカルボニルアミノメチル）−８−アザビシ
クロ［４．３．０］ノン−４−エン （１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−８−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−２−（エトキシカルボニルアミノメチル）−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エンを実施例
Ｋ．９．に記載するように反応させる。
【０４８８】収率：定量的。
【０４８９】ＲＦ＝０．５５（メタノール／ジクロロメ
タン／濃度アンモニア（１５：４：０．５）。
タン／濃度アンモニア（１５：４：０．５）。
【０４９０】実施例Ｎ （１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２−メチルアミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノン−エン Ｎ．１．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボ
ン酸
アザビシクロ［４．３．０］ノン−エン Ｎ．１．（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−ア
ザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボ
ン酸
【０４９１】
【化９７】
【０４９２】８．３６ｇ（４０ミリモル）のエチル（１
ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキシレー
ト（実施例Ｋ．２．の生成物Ａ）を、３０ｍｌの水およ
び５ｍｌの濃硫酸とともに６０℃において４０時間撹拌
する。生成物は冷却すると沈澱する。沈澱を小さい体積
の冷水で洗浄し、そして真空乾燥キャビネット中で５０
℃において乾燥する。 収量：４．８０ｇ（理論値の６６％）。
ＲＳ，２ＲＳ，６ＲＳ）−９−オキソ−８−アザビシク
ロ［４．３．０］ノン−４−エン−２−カルボキシレー
ト（実施例Ｋ．２．の生成物Ａ）を、３０ｍｌの水およ
び５ｍｌの濃硫酸とともに６０℃において４０時間撹拌
する。生成物は冷却すると沈澱する。沈澱を小さい体積
の冷水で洗浄し、そして真空乾燥キャビネット中で５０
℃において乾燥する。 収量：４．８０ｇ（理論値の６６％）。
【０４９３】1Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：１２.３
５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７.６０（ｓ，１Ｈ，ラク
タム−ＮＨ）；５.７４（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５.５
９（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；３.４５（ｄｄ，１Ｈ，７
ａ−Ｈ）；２.９５−２.８５（ｍ，４Ｈ，１−Ｈ，２−
Ｈ，６−Ｈ，７ｂ−Ｈ）；２.２９（ｍ，１Ｈ，３ａ−
Ｈ）；２.００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，３ｂ−Ｈ）。
５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ）；７.６０（ｓ，１Ｈ，ラク
タム−ＮＨ）；５.７４（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５.５
９（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；３.４５（ｄｄ，１Ｈ，７
ａ−Ｈ）；２.９５−２.８５（ｍ，４Ｈ，１−Ｈ，２−
Ｈ，６−Ｈ，７ｂ−Ｈ）；２.２９（ｍ，１Ｈ，３ａ−
Ｈ）；２.００ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ，３ｂ−Ｈ）。
【０４９４】Ｎ．２．（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２
−エトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノン−４−エン
−エトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０４９５】
【化９８】
【０４９６】（１ＲＳ，２ＲＳ，６ＳＲ）−９−オキソ
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２
−カルボン酸（実施例Ｎ．１．の標題化合物）を実施例
Ｃ．２．におけるようにして反応させる。
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２
−カルボン酸（実施例Ｎ．１．の標題化合物）を実施例
Ｃ．２．におけるようにして反応させる。
【０４９７】収率：理論値の６８％。
【０４９８】ＲＦ＝０．０６（シクロヘキサン／アセト
ン１：１）。
ン１：１）。
【０４９９】Ｎ．３．（１ＳＲ，２ＲＳ，６ＲＳ）−２
−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−４−エン
−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−４−エン
【０５００】
【化９９】
【０５０１】標題化合物は、実施例Ｎ．２．の生成物を
１０当量の水素化ジ（イソブチル）アルミニウムと実施
例Ｋ．３．におけるように反応させ、そして反応生成物
を仕上げることによって得られる。
１０当量の水素化ジ（イソブチル）アルミニウムと実施
例Ｋ．３．におけるように反応させ、そして反応生成物
を仕上げることによって得られる。
【０５０２】収率：理論値の５１％。
【０５０３】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５.７２
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５.６８（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ
Ｈ）；３.１９−３.１０（ｍ，２Ｈ）；２.８８（ｄ
ｄ，１Ｈ）；２.６０（ｄｄ，１Ｈ）；２.５０（ｍ，１
Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）；２.３３−２.
２８（ｍ，２Ｈ）；２.１９（ｍ，１Ｈ）；１.８９ｐｐ
ｍ（ｍ，１Ｈ）。
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５.６８（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ
Ｈ）；３.１９−３.１０（ｍ，２Ｈ）；２.８８（ｄ
ｄ，１Ｈ）；２.６０（ｄｄ，１Ｈ）；２.５０（ｍ，１
Ｈ）；２.４４（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）；２.３３−２.
２８（ｍ，２Ｈ）；２.１９（ｍ，１Ｈ）；１.８９ｐｐ
ｍ（ｍ，１Ｈ）。
【０５０４】実施例Ｏ （１ＳＲ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２−メチルアミノ−８−
アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン Ｏ．１．（１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−９−オキソ−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２−カ
ルボン酸
アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン Ｏ．１．（１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−９−オキソ−８
−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２−カ
ルボン酸
【０５０５】
【化１００】
【０５０６】出発物質は６０℃において０．２ｇの濃硫
酸、２５ｍｌの水および２５ｍｌの酢酸である。９．８
ｇ（５０ミリモル）の実施例Ｇ．３．の生成物を少しず
つ添加する。この混合物を６０℃において５時間撹拌す
る。仕上げのために、１０ｍｌの水中の０．８ｇの炭酸
水素ナトリウムの溶液を添加し、そしてこの混合物を真
空下に濃縮する。残留物を４０ｍｌの水の中に懸濁させ
そして、冷却しながら、濃水酸化ナトリウム溶液の添加
により溶解する。不溶性構成成分を吸引濾過した後、濾
液を半濃塩酸で酸性化し、そして０℃に再び冷却する。
沈澱する生成物を小さい体積の冷水で洗浄し、次いで真
空乾燥キャビネット中で５０℃において乾燥する。
酸、２５ｍｌの水および２５ｍｌの酢酸である。９．８
ｇ（５０ミリモル）の実施例Ｇ．３．の生成物を少しず
つ添加する。この混合物を６０℃において５時間撹拌す
る。仕上げのために、１０ｍｌの水中の０．８ｇの炭酸
水素ナトリウムの溶液を添加し、そしてこの混合物を真
空下に濃縮する。残留物を４０ｍｌの水の中に懸濁させ
そして、冷却しながら、濃水酸化ナトリウム溶液の添加
により溶解する。不溶性構成成分を吸引濾過した後、濾
液を半濃塩酸で酸性化し、そして０℃に再び冷却する。
沈澱する生成物を小さい体積の冷水で洗浄し、次いで真
空乾燥キャビネット中で５０℃において乾燥する。
【０５０７】収量：４．８ｇ（理論値の５３％）。
【０５０８】融点：１９２−１９３℃。
【０５０９】Ｏ．２．（１ＳＲ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２
−エトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノン−４−エン
−エトキシカルボニルアミノ−９−オキソ−８−アザビ
シクロ［４．３．０］ノン−４−エン
【０５１０】
【化１０１】
【０５１１】（１ＲＳ，２ＳＲ，６ＲＳ）−９−オキソ
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２
−カルボン酸（実施例Ｏ．１．の標題化合物）を実施例
Ｃ．２．に記載するように反応させる。
−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン−４−エン−２
−カルボン酸（実施例Ｏ．１．の標題化合物）を実施例
Ｃ．２．に記載するように反応させる。
【０５１２】収率：理論値の６８％。
【０５１３】融点：１６０−１６４℃。
【０５１４】Ｏ．３．（１ＳＲ，２ＳＲ，６ＲＳ）−２
−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−４−エン
−メチルアミノ−８−アザビシクロ［４．３．０］ノン
−４−エン
【０５１５】
【化１０２】
【０５１６】標題化合物は、実施例Ｏ．２．の生成物を
１０当量の水素化ジ（イソブチル）アルミニウムと実施
例Ｋ．３．におけるように反応させ、そして反応生成物
を仕上げることによって得られる。
１０当量の水素化ジ（イソブチル）アルミニウムと実施
例Ｋ．３．におけるように反応させ、そして反応生成物
を仕上げることによって得られる。
【０５１７】収率：理論値の８１％。
【０５１８】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：５.７２
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５.５０（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ
Ｈ）；３.０４−２.７７（ｍ，６Ｈ）；２.６０（ｍ，
１Ｈ）；２.４９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）；２.３１
（ｂｓ，２Ｈ，２ｘＮＨ）；２.２５（ｍ，１Ｈ）；１.
８９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。
（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝ＣＨ）；５.５０（ｍ，１Ｈ，Ｃ＝Ｃ
Ｈ）；３.０４−２.７７（ｍ，６Ｈ）；２.６０（ｍ，
１Ｈ）；２.４９（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ3）；２.３１
（ｂｓ，２Ｈ，２ｘＮＨ）；２.２５（ｍ，１Ｈ）；１.
８９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ）。
【０５１９】本発明の主な特徴および態様は、次の通り
である。
である。
【０５２０】１．一般式（Ｉ）
【０５２１】
【化１０３】
【０５２２】式中、Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4−アルキ
ル（前記アルキルはヒドロキシルまたはハロゲンで置換
されていてもよい）であり、Ｒ2はＲ1に独立に水素また
はメチルであり、Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4−アルキル
であり、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル（前記アルキ
ルはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノま
たはジメチルアミノにより置換されていてもよい）、ま
たは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）−メチルであり、Ｘ1は水素またはハロゲ
ンであり、そしてＺは構造式
ル（前記アルキルはヒドロキシルまたはハロゲンで置換
されていてもよい）であり、Ｒ2はＲ1に独立に水素また
はメチルであり、Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4−アルキル
であり、Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル（前記アルキ
ルはヒドロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノま
たはジメチルアミノにより置換されていてもよい）、ま
たは（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール
−４−イル）−メチルであり、Ｘ1は水素またはハロゲ
ンであり、そしてＺは構造式
【０５２３】
【化１０４】
【０５２４】の基であり、式中、Ｒ7は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2−Ｎ
Ｒ10Ｒ11、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエ
トキシカルボニルであり、Ｒ10は水素、Ｃ１−Ｃ３−ア
ルキル（前記アルキルはヒドロキシルで置換されていて
もよい）、アルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル、またはＣ１−Ｃ３−アシル
であり、そしてＲ11は水素またはメチルであり、Ｒ8は
水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−アルキル
またはシクロプロピルであり、Ｒ9は水素またはメチル
であり、Ｒ6は水素またはメチルであり、Ｒ5は水素、メ
チルまたは構造式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2
−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3または−
ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮの基であり、Ｒ5’はメチルまたは
エチルであり、そしてＢは−ＣＨ2−またはＯまたは直
接結合である、を有し、ラセミ体の形態で、あるいは対
掌体的に純粋な化合物として、それらの製剤学的に許容
されうる水和物および酸付加塩類の形態で、あるいはそ
れらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグア
ニジウム塩類の形態で存在することができる化合物。
シル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチル、−ＣＨ2−Ｎ
Ｒ10Ｒ11、カルボキシル、メトキシカルボニルまたはエ
トキシカルボニルであり、Ｒ10は水素、Ｃ１−Ｃ３−ア
ルキル（前記アルキルはヒドロキシルで置換されていて
もよい）、アルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を有
するアルコキシカルボニル、またはＣ１−Ｃ３−アシル
であり、そしてＲ11は水素またはメチルであり、Ｒ8は
水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−アルキル
またはシクロプロピルであり、Ｒ9は水素またはメチル
であり、Ｒ6は水素またはメチルであり、Ｒ5は水素、メ
チルまたは構造式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2
−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＯ−ＣＨ3または−
ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮの基であり、Ｒ5’はメチルまたは
エチルであり、そしてＢは−ＣＨ2−またはＯまたは直
接結合である、を有し、ラセミ体の形態で、あるいは対
掌体的に純粋な化合物として、それらの製剤学的に許容
されうる水和物および酸付加塩類の形態で、あるいはそ
れらのアルカリ金属、アルカリ土類金属、銀およびグア
ニジウム塩類の形態で存在することができる化合物。
【０５２５】２．式（ＩＩ）
【０５２６】
【化１０５】
【０５２７】式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸ1は上
に定義した通りであり、そしてＸ2はハロゲン、ことに
フッ素または塩素である、の化合物を、式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） 式中、Ｚは上に定義した通りである、の化合物と、必要
に応じて酸受容体の存在下に、反応させることを特徴と
する、上記第１項記載の式（Ｉ）
に定義した通りであり、そしてＸ2はハロゲン、ことに
フッ素または塩素である、の化合物を、式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） 式中、Ｚは上に定義した通りである、の化合物と、必要
に応じて酸受容体の存在下に、反応させることを特徴と
する、上記第１項記載の式（Ｉ）
【０５２８】
【化１０６】
【０５２９】の化合物を製造する方法。
【０５３０】３．式中、Ｒ1は水素またはＣ１−Ｃ３−
アルキル（前記アルキルはヒドロキシルにより置換され
ていてもよい）であり、Ｒ2はＲ1に独立に水素またはメ
チルであり、Ｒ3は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル（前記アルキルはヒド
ロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメ
チルアミノにより置換されていてもよい）、または（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルであり、Ｘ1は水素、フッ素または塩素であ
り、そしてＺは構造式
アルキル（前記アルキルはヒドロキシルにより置換され
ていてもよい）であり、Ｒ2はＲ1に独立に水素またはメ
チルであり、Ｒ3は水素、メチルまたはエチルであり、
Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル（前記アルキルはヒド
ロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメ
チルアミノにより置換されていてもよい）、または（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルであり、Ｘ1は水素、フッ素または塩素であ
り、そしてＺは構造式
【０５３１】
【化１０７】
【０５３２】の基であり、式中、Ｒ7は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチルまたは−ＣＨ2
−ＮＲ10Ｒ11であり、Ｒ10は水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキ
ル（前記アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよ
い）、アルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシカルボニル、またはＣ１−Ｃ３−アシルであ
り、そしてＲ11は水素またはメチルであり、Ｒ8は水
素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−アルキルま
たはシクロプロピルであり、Ｒ9は水素またはメチルで
あり、Ｒ5は水素またはメチルであり、Ｒ6は水素であ
り、そしてＢは−ＣＨ2−またはＯまたは直接結合であ
る、上記第１項記載の式（Ｉ）の化合物。
シル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチルまたは−ＣＨ2
−ＮＲ10Ｒ11であり、Ｒ10は水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキ
ル（前記アルキルはヒドロキシルで置換されていてもよ
い）、アルコキシ部分中に１〜４個の炭素原子を有する
アルコキシカルボニル、またはＣ１−Ｃ３−アシルであ
り、そしてＲ11は水素またはメチルであり、Ｒ8は水
素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−アルキルま
たはシクロプロピルであり、Ｒ9は水素またはメチルで
あり、Ｒ5は水素またはメチルであり、Ｒ6は水素であ
り、そしてＢは−ＣＨ2−またはＯまたは直接結合であ
る、上記第１項記載の式（Ｉ）の化合物。
【０５３３】４．式中、Ｒ1は水素またはメチルであ
り、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルまたはエチルであ
り、Ｒ4は水素、メチルまたはエチルであり、Ｘ1はフッ
素であり、そしてＺは構造式
り、Ｒ2は水素であり、Ｒ3はメチルまたはエチルであ
り、Ｒ4は水素、メチルまたはエチルであり、Ｘ1はフッ
素であり、そしてＺは構造式
【０５３４】
【化１０８】
【０５３５】の基であり、式中、Ｒ7は水素、ヒドロキ
シル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチルまたは−ＣＨ2
−ＮＲ10Ｒ11であり、Ｒ10は水素、メチル、アルコキシ
部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニル、またはＣ１−Ｃ３−アシルであり、そしてＲ11は
水素またはメチルであり、Ｒ8は水素、直鎖状もしくは
分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピル
であり、Ｒ6は水素であり、Ｒ9は水素またはメチルであ
り、Ｒ5は水素またはメチルであり、そしてＢは−ＣＨ2
−またはＯまたは直接結合である、上記第１項記載の式
（Ｉ）の化合物。
シル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシメチルまたは−ＣＨ2
−ＮＲ10Ｒ11であり、Ｒ10は水素、メチル、アルコキシ
部分中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボ
ニル、またはＣ１−Ｃ３−アシルであり、そしてＲ11は
水素またはメチルであり、Ｒ8は水素、直鎖状もしくは
分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−アルキルまたはシクロプロピル
であり、Ｒ6は水素であり、Ｒ9は水素またはメチルであ
り、Ｒ5は水素またはメチルであり、そしてＢは−ＣＨ2
−またはＯまたは直接結合である、上記第１項記載の式
（Ｉ）の化合物。
【０５３６】５．上記第１項記載の式（Ｉ）の化合物を
含有する薬物。
含有する薬物。
【０５３７】６．薬物の製造のために上記第１項記載の
一般式（Ｉ）の化合物の使用。
一般式（Ｉ）の化合物の使用。
【０５３８】７．抗バクテリア組成物における上記第１
項記載の式（Ｉ）の化合物使用。
項記載の式（Ｉ）の化合物使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウベ・ペーターゼン ドイツ51375レーフエルクーゼン・アウフ デムフオルスト４ (72)発明者 トーマス・フイリツプス ドイツ51065ケルン・ジレジウスシユトラ ーセ74 (72)発明者 トーマス・シエンケ ドイツ51469ベルギツシユグラートバツ ハ・ミユーレンシユトラーセ113 (72)発明者 クラウス・デイーター・ブレム ドイツ42109ブツペルタール・ギラルデツ トシユトラーセ120 (72)発明者 ライナー・エンデルマン ドイツ42113ブツペルタール・インデンビ ルケン152アー (72)発明者 カール・ゲオルク・メツツガー ドイツ42115ブツペルタール・パールケシ ユトラーセ75 (72)発明者 マルテイン・シエール ドイツ42113ブツペルタール・ヘルベルツ −カテルンベルク７ (72)発明者 ミヒヤエル・シユテゲマン ドイツ51381レーフエルクーゼン・グルン ダーミユーレンベーク29 (72)発明者 ハインツ−ゲオルク・ベツシユタイン ドイツ51377レーフエルクーゼン・シユラ イヤーマツハーシユトラーセ13
Claims (5)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 式中、 Ｒ1は水素またはＣ1−Ｃ4−アルキル（前記アルキルは
ヒドロキシルまたはハロゲンで置換されていてもよい）
であり、 Ｒ2はＲ1に独立に水素またはメチルであり、 Ｒ3は水素またはＣ1−Ｃ4−アルキルであり、 Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル（前記アルキルはヒド
ロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメ
チルアミノにより置換されていてもよい）、または（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）−メチルであり、 Ｘ1は水素またはハロゲンであり、そしてＺは構造式 【化２】 の基であり、式中、 Ｒ7は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシ
メチル、−ＣＨ2−ＮＲ 10Ｒ11、カルボキシル、メトキ
シカルボニルまたはエトキシカルボニルであり、 Ｒ10は水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル（前記アルキルはヒ
ドロキシルで置換されていてもよい）、アルコキシ部分
中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル、またはＣ１−Ｃ３−アシルであり、そしてＲ11は水
素またはメチルであり、 Ｒ8は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−ア
ルキルまたはシクロプロピルであり、 Ｒ9は水素またはメチルであり、 Ｒ6は水素またはメチルであり、 Ｒ5は水素、メチルまたは構造式−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯ2Ｒ
5’、−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＯ2Ｒ5’、−ＣＨ2−ＣＯ−Ｃ
Ｈ3または−ＣＨ2−ＣＨ2−ＣＮであり、 Ｒ5’はメチルまたはエチルであり、そしてＢは−ＣＨ2
−またはＯまたは直接結合である、を有し、ラセミ体の
形態で、あるいは対掌体的に純粋な化合物として、それ
らの製剤学的に許容されうる水和物および酸付加塩類の
形態で、あるいはそれらのアルカリ金属、アルカリ土類
金属、銀およびグアニジウム塩類の形態で存在すること
ができる化合物。 - 【請求項２】 式（ＩＩ） 【化３】 式中、 Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＸ1は上に定義した通りであ
り、そしてＸ2はハロゲン、ことにフッ素または塩素で
ある、の化合物を、式（ＩＩＩ） Ｚ−Ｈ （ＩＩＩ） 式中、 Ｚは上に定義した通りである、の化合物と、必要に応じ
て酸受容体の存在下に、反応させることを特徴とする、
請求項１の式（Ｉ） 【化４】 の化合物を製造する方法。 - 【請求項３】 式中、Ｒ1は水素またはＣ１−Ｃ３−ア
ルキル（前記アルキルはヒドロキシルにより置換されて
いてもよい）であり、 Ｒ2はＲ1に独立に水素またはメチルであり、 Ｒ3は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｒ4は水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル（前記アルキルはヒド
ロキシル、メトキシ、アミノ、メチルアミノまたはジメ
チルアミノにより置換されていてもよい）、または（５
−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イ
ル）メチルであり、 Ｘ1は水素、フッ素または塩素であり、そしてＺは構造
式 【化５】 の基であり、式中、 Ｒ7は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシ
メチルまたは−ＣＨ2−ＮＲ10Ｒ11であり、 Ｒ10は水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキル（前記アルキルはヒ
ドロキシルで置換されていてもよい）、アルコキシ部分
中に１〜４個の炭素原子を有するアルコキシカルボニ
ル、またはＣ１−Ｃ３−アシルであり、そしてＲ11は水
素またはメチルであり、 Ｒ8は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−ア
ルキルまたはシクロプロピルであり、 Ｒ9は水素またはメチルであり、 Ｒ5は水素またはメチルであり、 Ｒ6は水素であり、そしてＢは−ＣＨ2−またはＯまたは
直接結合である、請求項１の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項４】 式中、 Ｒ1は水素またはメチルであり、 Ｒ2は水素であり、 Ｒ3はメチルまたはエチルであり、 Ｒ4は水素、メチルまたはエチルであり、 Ｘ1はフッ素であり、そしてＺは構造式 【化６】 の基であり、式中、 Ｒ7は水素、ヒドロキシル、−ＮＲ10Ｒ11、ヒドロキシ
メチルまたは−ＣＨ2−ＮＲ10Ｒ11であり、 Ｒ10は水素、メチル、アルコキシ部分中に１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシカルボニル、またはＣ１−Ｃ
３−アシルであり、そしてＲ11は水素またはメチルであ
り、 Ｒ8は水素、直鎖状もしくは分枝鎖状のＣ１−Ｃ３−ア
ルキルまたはシクロプロピルであり、 Ｒ6は水素であり、 Ｒ9は水素またはメチルであり、 Ｒ5は水素またはメチルであり、そしてＢは−ＣＨ2−ま
たはＯまたは直接結合である、請求項１の式（Ｉ）の化
合物。 - 【請求項５】 請求項１の式（Ｉ）の化合物を含有する
薬物。
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