JPH03193787A - キノロン化合物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、−数式Ｉ Ｒ。

の新規なキノロン化合物およびＲ，が水素である場合は
、その薬学的に許容し得る酸付加塩および水和物に関す
るものである。

上記式において、 Ｚは、水素、ハロゲンまたはアミノを示し、Ｒ１は、水
素または薬学的に許容し得る陽イオ・ンを示し、 Ｒ２は、水素、低級アルキルまたはホルミルを示し、 ｍは、１〜３の整数であり、そして ｎは、ｌまたは２である。

これらの化合物は、すぐれた抗菌活性および広い抗菌ス
ペクトルを有している。さらに、本発明は、これらの化
合物を製造する方法に関するものである。

上記式Ｉにおいて、 Ｚがハロゲンである場合は、それは例えば塩素または弗
素、好ましくは弗素であり、Ｒ２が低級アルキルである
場合は、それは好ましくは、１〜４個の炭素原子を有す
るアルキル基、好ましくはメチルであり、 Ｒ１が薬学的に許容し得る陽イオンである場合は、それ
は、例えばアルカリ金属陽イオン、好ましくはナトリウ
ムまたはカリウム、アルカリ土類金属陽イオン、好まし
くはカルシウムまたはマグネシウムおよびさらにアンモ
ニウムであるかまたは陽イオンは、例えばトリーまたは
テトラ−Ｃ１〜Ｃ１−アルキルアンモニウムのような有
機塩基であり、 ｍが１〜３の整数である場合は、それは好ましくは１で
あり、そして ｎが１〜２の整数である場合は、それは好ましくはｌで
ある。

式Ｉの特に好ましい化合物は、Ｚが水素であり、Ｒ１が
水素であり、Ｒ８が水素またはＣ１〜Ｃ４−アルキル、
好ましくはメチルでありモしてｍおよびｎがそれぞれ整
数ｌである化合物である。

ナリジクス酸のはじめの採用後、キノロンカルボン酸抗
菌剤が、多くの好気性ダラム陰性菌に対する抗菌活性の
ために、尿路感染症を治療するために有効に使用されて
いる。これらのキノロン抗菌剤の中で、特に、ノルフロ
キサシン、ンプロフロキサシンおよびオフロキサシンが
現在病院で種々な適応に広く使用されている。

しかしながら、これらの既存のキノロン抗菌剤がダラム
陰性菌に対して高い抗菌活性を有しているのに反して、
これらの抗菌剤は、スタフィロコッカス菌種またはスト
レプトコッカス菌種のようなダラム陽性菌に対する低い
抗菌活性のために、不利点を有している。

上述したような既存のキノロン抗生物質の問題を解決す
べく努力した結果、本発明を完成しＩこ　。

本発明の目的は、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対
して既存のキノロン抗菌剤よりも非常に良好な且つ広範
囲な抗菌活性を有しそして臨床的に重要なメチシリン−
耐性細菌に対してすぐれた抗菌活性を有する式■の新規
なキノロン化合物を提供せんとするものである。

また、本発明の目的は、式■の新規なキノロン化合物お
よびその薬学的に許容し得る塩を製造する方法を提供せ
んとするものである。

−数式Ｉの化合物を製造する方法は、 （ａｌ）−数式■ （式中、ＺおよびＲ，は上述した通りでありそしてＬは
離脱基を示す）の化合物を一般式■（式中、ｍおよびｎ
は上述した通りでありそしてＲは水素、低級アルキルま
たは保護基を示す）のジアザビシクロアミンまたはその
酸塩と縮合させるか、または （Ｒ２）式Ｕａ （式中、Ｚは上述した意義を有しそしてＲ／１は保護基
を示す）の化合物を式ｍａ （式中、Ｒおよびｍは上述した通りでありそしてＸ′は
離脱基である）の化合物と縮合させ、それによって、−
数式■ （式中、Ｚ％Ｒ，Ｒ１、ｍおよびｎは上述した通りであ
りそして但し、ｎは工程ａ２に対しては１である）の化
合物を得、 （ｂ）保護基を除去し、そして （Ｃ）場合によっては、Ｒ＝水素を低級アルキルまたは
ホルミルにより置換することからなる。

離脱基りは、例えば、弗素、塩素または臭素のようなハ
ロゲン、好ましくは弗素、Ｃ１〜Ｃ４−アルキルスルホ
ニル、好ましくはエチルスルホニルまたはＣ１〜Ｃ４−
アルキルスルホニルオキシである。

離脱基Ｘ′に対する例としては、塩素、臭素または沃素
のようなハロゲン、好ましくは臭素をあげることができ
る。

Ｒが保護基を示す場合は、それは、主として、普通の方
法で例えば加水分解を包含する加溶媒分解、水素添加分
解または縮合後の還元によって容易に分裂することので
きる文献例えばペプチドまたはβ−ラクタム化学の文献
から知られているＮ−保護基である。

加溶媒分解により除去できる保護基の例としては、ｐ−
＋−ルエンスルホニルまたはフェニルスルホニルのよう
なアリールスルホニル、またはエトキシ−１第３−ブト
キシ−またはベンジルオキシカルボニル ニルをあげることができる。

除去は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、酢酸、トリプ
ルオロ酢酸またはギ酸のような酸の存在下においてまた
は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウムまたは酢酸ナトリウムのような塩
基の存在下において、適当な溶剤中で公知の方法で実施
することができる。溶剤は、水またはもし必要ならば、
単独または水と混合した例えばエタノール、ジオキサン
または酢酸のような有機溶剤である。

水素添加分解により除去できる保護基の例は、ベンジル
または置換されたベンジル、またはｐ−トルエンスルホ
ニルまたはフェニルスルホニルのようなアリールスルホ
ニルでアル。

これらの基は、また、文献から知られている慣用の方法
で種々な条件下、例えば白金、パラジウムまたはラネー
ニッケルのような触媒の存在下において不活性溶剤中で
水素の流れでまたは例えば酢酸またはメタノール中亜鉛
で分裂することができる。

例えば、ＮａＡＩ２Ｈｚ（ＯＣＨｔＣＨｚＯＣＨｉ）ｔ
によるような還元によって例えばトルエンスルホニルま
たはフェニルスルホニルのような保護基を除去すること
もできる。

Ｒが保護基である式■の化合物は、好ましくは （式中、Ｒ８−保護基、Ｌ′−離脱基）のように−膜化
できる環化反応によって得られるので、窒素原子と一緒
に導入することのできる保護基例えば、アリールスルホ
ニル例えば、ｐ−トルエンスルホニルまたはアルキルス
ルホニル例えば、メタンスルホニル（何れも相当するス
ルホンアミドとして導入される）、アルコキシカルボニ
ル（相当するウレタンとして導入される）またはアセチ
ル（アセトアミドとして導入される）、好ましくはｐ−
トルエンスルホニル基が、好適である。

保護基Ｒ／１は、例えば、酸性または塩基性条件下で既
知方法で除去することのできる文献から知られている何
れかの容易に除去できるカルボン酸保護基、好ましくは
Ｃ８〜Ｃ４−アルキル基、特にエチルである。

式■の塩としては、例えば塩酸、臭化水素酸、ギ酸また
は酢酸のような無機または有機酸、好ましくは臭化水素
酸との塩を使用することができる。

本発明による上記反応ａ１は、有利には、例えばアセト
ニトリル、テトラヒドロ７ラン、低級アルコール例エバ
、エタノール、クロロホルム、ジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピコリンまたは水の
ような不活性溶剤、好ましくはアセトニトリルまたはピ
リジン中で実施することができる。

反応中に生成される酸を中和するために、般弐■の遊離
アミンを過剰に使用することができる。このようにする
代りに、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩
または重炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム
、重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウム、有機塩基例
えばトリエチルアミン、ジイソズロビルエチルアミン、
ピリジン、ピコリンまたは特にＤＢＵ（１，８−ジアザ
ビシクロＣ５，４，０）ウンデカ−７−エン）を、単独
でまたは混合物として使用することができる。

上記縮合は、好ましくは、広い温度範囲、例えば室温と
１５０℃との間の温度例えば、使用した溶剤の還流温度
で約１〜１０時間実施される。

工程ａ２を使用する場合は、反応は、また、塩基例えば
、無水の炭酸カリウムの存在下において、例えばジメチ
ルホルムアミドまたはアセトニトリルのような不活性溶
剤中で例えば室温で約１〜２４時間実施される。

式Ｉの化合物の置換分Ｐ２は、式■の化合物の製造前ま
たは製造後に導入することができる。

例えば、一般弐■のモノアルキルアミンは、上述した方
法および実験条件により導入することができる。このよ
うにする代りに、それ自体既知の方法を使用することに
よって、例えば、塩基例えば、炭酸カリウムの存在下に
おいて不活性溶剤例えばジメチルホルムアミド中でハロ
ゲン化アルキル例えば、沃化メチルまたは沃化エチルと
反応させることによって、Ｒが水素である弐■の化合物
ｌこアルキル基を導入することができる。メチル基は、
例えば、還流下でホルマリン、好ましくは約３６〜３７
％水性ホルマリンおよびギ酸と約２〜６時間反応させる
ことにより導入することができる。ホルミル基は、酢酸
無水物の存在下におけるギ酸との反応により導入するこ
とができる。

Ｒが例えばベンジルまたはトルエンスルホニルのような
保護基である場合は、Ｒ２は、この保護基を除去した後
にのみ導入することができる。

本発明の出発物質としての一般式■の化合物は、キノロ
ン抗菌剤の分野において公知でありそして次の文献、す
なわちり、Ａ、　Ｍｉｔｓｃｈｅｒ等、Ｊ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、　３０．２２８３（１９８７）により製造
することができる。

式ｍａの出発物質の製造は、製造例において記載される
通りである。

式Ｈのキノロン化合物のＣ−１０位に導入されル３．７
−シ７ザビシクＯ（３，３，０）　：ｔ　り９−１（５
）−エンまたは３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）
ノナ−１（６）−エンまたはその酸塩のような一般式■
のジアザビシクロアミン化合物は、新規な化合物である
。

これらの化合物は、例えば次の方法により製造すること
ができる。

３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）　ｔ　り９−１
（５）−エンの製造 方法Ａ 公知のテトラキス（ブロモメチル）エチレン〔文献：　
（１）　Ａ、Ｃ，Ｃｏｐｅ等、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ。

８０、５４９９（１９５８）、（２）　Ｐ、Ｗ、　Ｌｅ
　Ｑｕｅｓｎｅ等、Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　４０．１４２（１９７５））を
、密閉管中において、液体アンモニアおよびアルコール
溶剤と一緒に加熱する。上記化合物は、遊離アミンとし
て得られる。

方法Ｂ テトラキス（ブロモメチル）エチレンを、塩基および極
性溶剤の存在下においてｐ−トルエンスルホンアミド（
またはメタンスルホンアミドまたはアセトアミド）で環
化し、ついで強酸の存在下において加熱してｐ−トルエ
ンスルホニル基を除去する。上記化合物の酸塩が得られ
る。

３．８−ジアザビシクロＣ４，３，０）ノナ−１（６）
−エンの製造 テトラキス−（ブロモメチル）エチレンをｐ−トルエン
スルホンアミドｌ当量で環化することにより、３，４−
ビス−ブロモメチル−３−ピロリンを製造する。２個の
臭素の一方をシアナイド基により置換し、次にこの基を
アミノエチル基に還元する。この化合物を塩基の存在下
において環化することによって、窒素保護された３、８
−ジアザビシクロＣ４，３，０］ノナ−Ｉ（６）−エン
誘導体を製造する。

その後、この化合物の保護基を、酸の存在下において除
去する。このようにする代りに、第２の保護基例えば、
ベンジル基を、この化合物の第２級アミンに導入し、第
１の保護基を酸の存在下において選択的に除去しそして
それから第２の保護基を酸性条件下における水素添加分
解によって除去することができる。このようにして、上
記化合物の酸塩が得られる。それをアルカリで処理する
場合は、遊離アミンが得られる。

本発明の方法において、すでに上述したようなそれぞれ
の保護基は、普通の方法によって、例えば、臭化水素酸
のような酸または例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化
カリウムのようなアルカリを使用することによりまたは
水素添加分解により除去することができる。すなわち、
トルエンスルホニルのようなＮ−保護基は、好ましくは
還流条件下フェノールの存在下において、臭化水素酸例
えば、４０％臭化水素酸で数時間処理することにより除
去することができる。

例えばベンジル基を除去するための水素添加分解は、ま
た、例えば１０％Ｐｄ付炭素／水素を使用することによ
り普通の方法で実施することができる。

本発明は、また、−数式Ｉの化合物の薬学的に許容し得
る酸付加塩および塩基塩を包含する。

塩基塩は、アルカリ金属例えば、ナトリウムまたはカリ
ウム、アンモニウム、アルカリ土類金属例えば、カルシ
ウムまたはマグネシウムまたは有機アミン例えば、トリ
ーまたはテトラアルキルアンモニウムを使用して形成す
ることができる。これらの塩は、例えば、相当する塩基
例。

えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムでまたは
金属塩例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムで処
理することにより得ることができる。

酸付加塩は、適当な有機酸または無機酸を使用して形成
することができる。塩形成に適した酸は、例えば、塩酸
、硫酸、１１４８．酢酸、クエン酸、乳酸、硼酸、マロ
ン酸、サリチル酸、リンゴ酸、マレイン酸、グルコン酸
、フマール酸、コハク酸、アスコルビン酸およびメタン
スルホン酸、好ましくは塩酸である。

上記塩は、普通の方法で、遊離塩基形態の一般式Ｉの化
合物を七ノーまたは・ジー塩を形成することのできる過
剰の量の酸で処理するこ七によって製造することができ
る。すなわち、塩酸塩は、例えば、イソプロパツール中
の２０％塩酸またはＨＣｌ２ガスで飽和したイソプロパ
ツールまたはメタノールまたはエタノール中の濃塩酸で
処理することにより得ることができそしてギ酸塩は、例
えばギ酸で処理することにより得ることができる。

式Ｉの化合物は、無水の形態でまたは水和物として存在
することができる。水和物は、単離中にまたは普通の方
法により得ることができる。

本発明は、また、普通の薬理学的に許容し得る賦形剤ま
たは稀釈剤と一緒にした活性成分として一般式Ｉにより
示されるキノロン化合物またはその塩の１種または２種
以上の有効量を含有するヒトおよび動物に経口的または
非経口的に投与する抗菌組成物を包含する。

活性化合物として一般式Ｉの１種または２種以上の化合
物を含有する薬学的組成物は、−数式■の化合物を、例
えば、充填剤、乳化剤、滑沢剤、香味矯正剤、染料また
は緩衝剤物質のような１種または２種以上の薬理学的に
許容し得る賦形剤または稀釈剤と混合しそしてこの混合
物を例えば錠剤、糖衣錠、カプセル、顆粒、ペレット、
シロップ、懸濁液または非経口投与に適した溶液または
懸濁液のような適当な処方形態に変換することによって
製造することができる。通常使用される賦形剤または稀
釈剤の例は、トラガントゴム、ラクトース、タルク、澱
粉、寒天、ポリグリコール、エタノールおよび水である
。好ましくは、水中の懸濁液または溶液を、非経口投与
に対して使用することができる。適当な形態、例えばカ
プセルの形態の賦形剤または稀釈剤を含有しない活性化
合物それ自体を投与することもできる。

一般式■の化合物の適当な投与量は、約６０ｋｇの体重
を有する成人に対して、１日当り約Ｏ２ｌ〜１．５ｇ、
好ましくは１日当り０．２〜０．８ｇである。

この投与量は、例えば、体重、年令または患者の症状に
より変化するこｋができる。すなわち、個々の投与量ま
たは一般に、多数回投与量を投与することができる。個
々の投与量は、約１００〜７５０ｍｇの量の活性化合物
を含有することができる。

本発明による生成物は、また、例えばペニシリン、アミ
ノグリコシド、七７７０スポリンまたは例えば下熱剤、
鎮痛剤または抗炎症剤のような細菌感染に影響を与える
他の化合物の系からの他の活性化合物と組み合わせて使
用することができる。

以下の実施例および製造例は、本発明を説明するために
示すものであり、本発明の範囲を限定するものではない
。

製造例１ ３．７−ビス−ｐ−１−ルエンスルホニル−３，７−ジ
アザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エンの
製造 テトラキス（ブロモメチル）エチレン３０ｇおよびｐ−
１−ルエンスルホンアミド３０ｇを、ジメチルホルムア
ミド４０（１＋＜＋に溶解する。無水の炭酸カリウム１
５０ｇ（または５０％水素化ナトリウム１７ｇ）を加え
そしてそれから室温で２４時間撹拌する。その後、この
反応混合物を真空蒸留して溶剤を除去する。水３０ｍＱ
および酢酸エチル１００ｍＱを加えることによって、淡
黄色の粉末として標記化合物１７ｇ（収率５０％）を得
る。

融点２５０°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、δｐｐｍ）　：　７．
６５（４Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ）、　７．３９（４
Ｈ，ｄ、Ｊ１３．０８Ｈｚ）、　３．９４（８Ｈ，ｓ）
。

２．４０（６Ｈ，ｓ）。

ＥＩＭＳ　：　ｍ／ｚ　４１８（Ｍ”、　Ｌ−３％）、
　ｍ／、ｚ　４１９（Ｍ”＋１゜１．２％）。

製造例２ ３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５
）−エンジ臭化水素酸塩の製造 ４８％臭化水素酸６０ｍＱおよびフェノール７ｇを、製
造例１において製造した３、７−ビス−ｐ−トルエンス
ルホニル−３，７−ジアザビシクロＣ：Ｌ３．０）オク
タ−１（５）−エン１０．８ｇに加える。

混合物を４時間還流し次に室温に冷却する。水性相を、
クロロホルム１ＯＯｒＲＱおよび水５０ｍＱを加えるこ
とにより分離する。水性相を、クロロホルム（１００ｍ
（２ｘ　４　）で洗浄しそして活性炭で脱色する。水性
相を、真空濃縮しそして残留する固体を１：１のメタノ
ール−エチルエーテル溶剤で洗浄する。標記化合物５ｇ
（収率７１％）を得る。

融点２２０°Ｃ（分解）。

皇Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ、Ｏ，δ　ｐｐｍ）　　　
：　　４．０６（８Ｈ，ｓ）　。

ＭＳ　：　ｍ／ｚ　１１０（Ｍつ。

製造例３ ３．７−ジアザビシクロ［３，３，０）オクタ−■（５
）−エンの製造 製造例２において製造しｆニー　３　、７−ジアザビシ
クロ（３，３，０）オクタ−１（５）−エンジ臭化水素
酸塩２．７２９を、１０％水酸化ナトリウム水溶液ｌＯ
ＩＩＩｇに加える。混合物を減圧濃縮して水を除去しそ
してそれからエーテルで数回抽出しそして濃縮する。標
記化合物１ｇ（収率９０％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ，δｐｐｍ）　　：　４．０２（
８Ｈ，ｓ）。

ＭＳ　：　ｍ／ｚ　１１０（Ｍつ。

製造例４ ３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５
）−エンの製造 テトラキス（ブロモメチル）エチレン０．７ｇをメタノ
ール１０ｍ１２および液体アンモニア４ｍＱに溶解しそ
して密閉し次に１８０℃の油浴中で８時間加熱する。反
応混合物を室温に冷却した後、アンモニアを蒸発する。

混合物を濃縮してメタノールを除去する。無水エタノー
ル１０ｍＱｅ加えそして溶解しない化合物を消去して不
溶性物質を除去する。エタノールを真空蒸留により除去
する。３０％水酸化カリウム水溶液３ｍｆｆを、油残留
物に加える。溶液をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５
ｍ＜２Ｘ３）で抽出しそして得られた抽出液を合しそし
て乾燥（Ｎａ２ＳＯｓ）　シ、次に濃縮して標記化合物
６０ｍｇ　（収率３１％）を得る。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄａ　、δｐｐｍ）　：　４
．０４（８Ｈ，ｓ）。

ＭＳ　：　ｍ／ｚ　１１０（Ｍつ。

製造例５ Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−３，４−ビス（ブロ
モメチル）−３−ビロリンの製造 テトラキス（ブロモメチル）エチレン１９９およびｐ−
＋−ルエンスルホンアミド９ｇを、ジメチルホルムアミ
ド２２０ｉ（２に溶解する。無水の炭酸カリウム３０９
を加えそしてそれから室温で２０時間撹拌する。その後
、溶剤を真空蒸留により除去する。酢酸エチル５０ｍｆ
ｆ１を加えて固体の生成物を得そして固体の生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製する。標
記化合物１２ｇ（収率６０％）を得る。

融点：１７０℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｆｓ、　Ｊ　ｐｐ＋ｕ）　：　
７．６９（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

７．３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　　４．００
（４Ｈ，Ｓ）、　　３．１５（４Ｈ。

ｓ）、２．４４（ｓ、３Ｈ）。

製造例６ Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−３−（ブロモメチル
）−４−（シアメチル）−３−ピロリンの製造 製造例５において製造したＮ−（ｐ−トルエンスルホニ
ル）−３，４〜ビス（ブロモメチル）３−ピロリン１０
ｇを、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ｌＯｍＱに溶
解しそしてそれ力）ら油浴中で２時間加熱還流する。加
熱還流中に、シアン化ナトリウム１．５９を小量ずつ加
える。反応混合物を室温に冷却しそして氷水に圧加しそ
してそれから塩化メチレン（２００ｍ４ｘ　３　）で抽
出する。抽出液を合し、Ｎ　ａ　ｚ　Ｓ　Ｏａ上で乾燥
し次に濃縮する。

残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製する。標記化合物５ｇ（収率５７％）を得る。

融点：１８２℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、、　　δｐｐｍ）　：　７．
７１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

７．３６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　　４．０１
（４Ｈ，ｓ）、　　３．２０（２Ｂ。

ｓ）、３．０６（２）１．ｓ）、２．４５（３Ｈ，ｓ）
。

製造例７ Ｎ−（ｐ−トルエンスルホニル）−３−（アミノエチル
）−４−（ブロモメチル）−３−ピロリンの製造 製造例６において製造しｌ：Ｎ−（ｐ−トルエンスルホ
ニル）−３−（ブロモメチル）−４−（シアノメチル）
−３−ピロリン４９を、エチルエーテル１００ｍＱに溶
解する。この溶液を、エチルエーテル２ＯｍＱ中の水素
化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）　ｌ　ｇの懸濁液に
徐々に加えそして３時間加熱還流する。反応混合物を、
氷水により冷却する。水３ｍＱを添加した後、それを３
０分撹拌し次に濾過する。炉液を濃縮する。標記化合物
２ｇ（収率４９％）を得る。

融点：１８５℃。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣＱ　３．　　δｐｐｍ）：　７．
８４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

７．４６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、４．２０（２
Ｈ，ｇ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

４．０６（４Ｈ，ｓ）、２．４５（３Ｂ、ｓ）、２．２
６（２）１．ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

製造例８ Ｎ’−（ｐ−１ルエンスルホニル）−３，８−ジアザビ
シクロ（４，３，０）ノナ−１（６）−エンの製造製造
例７において製造したＮ’−（ｐ−１−ルエンスルホニ
ル）−３−（アミノエチル）−４−（ブロモメチル）−
３−ピロリン３．６ｇを、ジメチルホルムアミド３０ｒ
ｎＱに溶解する。無水の炭酸カリウム５ｇをこの溶液に
加えそしてそれから室温で１８時間撹拌する。反応混合
物を減圧濃縮して溶剤を除去した後、混合物を塩化メチ
レン（５０ｍ（２ｘ　３　）で抽出する。得られた抽出
液を混合した後、それを水で洗浄しそれから濃縮する。

標記化合物２．５ｇ（収率８８％）を得る。

融点＝２０１℃。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．、　　δｐｐｍ）：　７．
８０（２８，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

７．４４（２８，ｄ、Ｊ□８．２Ｈｚ）、４．０５（４
Ｈ，ｓ）、　　３．４１（２Ｈ，ｓ）、２．９２（２Ｈ
，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．４４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５
．８Ｈｚ）。

製造例９ Ｎ３−（ベンジル）−Ｎ’−（ｐ　−）ルエンスルホニ
ル）−３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１
（６）−エンの製造 製造例８において製造したＮ’−（ｐ−）ルエンスルホ
ニル）−３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−
１（６）−ｊ−ン１．８ｇを、メタノール３０ｒｔｔ（
ｌに溶解する。５０％水酸化ナトリウム水溶液６１１２
および臭化ベンジル１．５＋ｍＱをこの溶液に加えそし
て室温で５時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮してメ
タノールを除去しそしてそれから塩化メチレン（３０ｍ
＜２ｘ　３　）で抽出する。それを乾燥（ＮａｚＳＯ４
）　シそして濃縮しそしてそれから減圧下で乾燥する。

標記化合物２ｇ（収率８５％）を得る。

融点：１９６℃。

’Ｈ−ＮＭＲＣＣＤＣｆ２３．δｐｐｍ）　＋　７．８
０（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）。

７．４４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ）、　７．２８（
５Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　４．旧（４Ｈ，ｓ）、　　３．５
６（２Ｈ，ｓ）、　　３．４０（２Ｈ，ｓ）、　　２．
９０（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．２２（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．
８Ｈｚ）。

製造例１Ｏ Ｎ３−（ベンジル）−３，８−ジアザビシクロＣ４，３
，０）ノナ−１（６）−エン臭化水素酸の製、造製造例
９において製造したＮ５−（ベンジル）−Ｎ’−（ｐ−
トルエンスルホニル）−３，８−ジアザビシクロ（４，
３，０）ノナ−１（６）−エン２ｇを、４８％臭化水素
酸１５ｍ１２およびフェノール１．５ｇに懸濁しそして
反応混合物を３時間還流する。反応混合物を冷却した後
、水２０ｍＱを加え、混合物をクロロホルム（５０ｍ４
ｘ　３　）で洗浄する。水性相をとりそして活性炭によ
り脱色する。水性相を減圧濃縮しそして得られた固体を
Ｉ：１のメタノール−エチルエーテル溶剤で洗浄する。

標記化合物１．５ｇ（収率９８％）を得る。

融点：２０５℃（分解）。

’　Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３、δｐｐｍ）　：　７．
２９（５Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　４．００（４Ｈ，ｓ）、　
３．５５（２８，ｓ）、　３．３８（２Ｈ，ｓ）、　２
．９１（２Ｈ。

ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　２．２４（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５
．８Ｈｚ）。

製造例Ｊ１ ３．８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）
−エンジ臭化水素酸塩の製造 製造例８において製造したＮ”（ｐ−１−ルエンスルホ
ニル）−３，８−ジアザビシクロ（４，３，Ｏ）ノナ−
１（６）−エン１．５９を、４８％臭化水素酸１５ｍ１
２およびフェノール２ｇに懸濁しそして反応混合物を４
時間還流する。反応混合物を冷却した後、水２０ｍＱを
加える。混合物をクロロホルム（４０ｍＱ×３）で洗浄
する。水性相をとりそして活性炭素で脱色する。水性相
を減圧濃縮しそして得られた固体をｌ：ｌのメタノール
−エチルエーテル溶剤で洗浄する。標記化合物０．９９
（収率９８％）を得る。

融点＝２２５〜２２７°Ｃ（分解）。

製造例Ｉ２ ３．８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ〜１（６）
−エンジ臭化水素酸塩の製造 製造例１Ｏにおいて製造したＮ５−（ベンジル）−３，
８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１（６）　−
エン臭化水素酸塩０．７ｇを、５％酢酸水溶液２０ｍＱ
に溶解する。１０％パラジウム付炭素０．５ｇをこの溶
液に懸濁しそして反応混合物を水素の流れ下で７時間還
流する。固体を消去する。炉液を減圧濃縮しそして４８
％臭素酸ＩＱｍＱに溶解する。再び溶液を減圧濃縮する
ことによって、標記化合物０．５ｇ（収率７３％）を得
る。

融点：２２５〜２２７℃（分解）。

製造例１３ ３−メチル−３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オ
クタ−１（５）−エンジ臭化水素酸塩の製造製造例２に
おいて製造した３、７−ジアザビシクロ（３，３，Ｏ）
オクタ−１（５）−エン臭化水素酸・塩（０，８１ｇ）
を、水（１０ｍＱ）に溶解する。この溶液に、３５％ホ
ルマリ７（０，３ｍ（２）およびギ酸（１０＋＊４）を
加えそして４時間還流する。溶剤を溜去しそして得られ
た固体をイソプロピルアルコール（２０ｍ１２）および
エチルエーテル（２０ｍｆ２）で洗浄して標記化合物（
０，８１ｇ、収率９４％）を得る。

融点：１８５〜１８７°Ｃ（分解）。

上記製造例により製造した上記一般式（ＩＩＩ）のジア
ザビシクロアミン化合物を使用することによって、上記
一般式（Ｉ）のキノロン化合物およびその塩を製造する
。

実施例　１ （−）−９−フルオロ−３（Ｓ）−ンチルー１Ｏ−Ｃ３
，７−ジアザビシクロ［３，３，０）オクタ−１（５）
−エン−３−イル〕−７−オキソー２．３−ジヒドロ−
７Ｈ−ピリドＣ１，２，３−ｄｅ）　−１，４−ベンズ
オキサジン−６−カルボン酸（ＫＲ−１０７５９）の製
造（−）−９，１０−ジフルオロ−３（Ｓ）−メチル−
７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２
，３ｄｅ）−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン
酸０．２ｈを、ピリジン３ｍ（ｌに溶解する。３，７−
ジアザビシクロ［：３．３．０）オクタ−１（５）−エ
ンジ臭化水素酸塩０．５ｇをこれに加えそしてそれから
反応混合物を１０時間還流する。反応混合物を減圧濃縮
してピリジンを除去する。トルエン２１１１１２をこれ
に加えそして減圧濃縮する。この工程を３回反復する。

残留物をＩ＝１のエタノール−エチルエーテル溶剤で洗
浄して標記化合物０．３２ｇ（収率８６％）を得る。

融点：１９６℃（分解）。

Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２３＋　ＣＤ、ＧＯＯＤ、　　δ
ｐｐｍ）　：　８．８５（ＩＨ，ｓ）。

７．６９（ＩＨ，ｄｄ、ＪＪ４．２．１．８Ｈｚ）、　
４．６０（４Ｈ，ｓ）。

４．５１（ＩＨ，ｍ）、　４．３１（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）
、　４．２１（４Ｈ，ｓ）。

１．６５（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

実施例　２ （−）−８−アミノ−９−フルオロ−３（Ｓ）−メチル
−１０−（３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オク
タ−１（５）−エン−３−イル〕−７−オキソー２，３
−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）　−１
，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸の製造（−）
−８−アミノ−９，１０−ジフルオロ−３（Ｓ）−メチ
ル−７−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１
，２，３−ｄｅ）　−１，４−ベンズオキサジン−６−
カルボン酸０．３ｇを、ピリジン３．５ｍＱに溶解しそ
して３．７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１
（５）−エンジ臭化水素酸塩０．６ｇをこれに加える。

反応混合物を５時間還流し次に減圧濃縮してピリジンを
除去する。トルエン３ｒｒｒＱをこれに加えそしてそれ
からそれを減圧濃縮する。この工程を３回反復する。残
留物をｌ：ｌのエタノール−エチルエーテルで洗浄して
標記化合物０．３１ｇ（収率７９％）を得る。

融点＝２１４°Ｃ（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，＋　ＣＤ、ＧＯＯＤ、δｐ
ｐｍ）　：　８．０２（ＩＨ，ｓ）。

４．５７（４Ｈ，ｓ）、　４．５０（ＩＨ，ｍ）、　４
．２０（４Ｈ，ｓ）、　１．６５（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．
６Ｈｚ）。

実施例　３ （−）−９−フルオロ−３（Ｓ）−メチル−１０−、Ｃ
７−メチル−３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オ
クタ−１（５）−エン−３−イル〕−７−オキソー２．
３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリドＣ１，２，３−ｄｅ）　−
１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸塩酸塩（Ｋ
Ｒ１０８００）の製造 （−）−９−フルオロ−３（Ｓ）−メチル−１０−〔３
，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オクタ−１（５）
エン−３−イル〕−７−オキソー２．３−ジヒドロ−７
Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）　−１，４−ベンズオ
キサジン−６−カルボンＭＯ，１ｇを、３６％ホルマリ
ン水溶液３ＩＩＩＱおよびギ酸３ｒｔ＋Ｑの混合物に溶
解しそしてそれから反応混合物を２時間還流する。溶剤
を減圧除去した後、イソプロパツール１０ｒｓＱおよび
塩酸３ｍＱをこれに加えそしてそれを１時間還流する。

溶剤を減圧下で除去しそして残留物をｌ：ｌのエタノー
ル−エチルエーテル溶剤テ洗浄して標記化合物６０＋ｘ
ｇ（収率５８％）を得る。

融点＝２７１〜２７５℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ（２ｓ　＋ＣＤ３ＧＯＯＤ、　　
Ｉｔ　ｐｐｍ）　：　８．１２（ＩＨ，ｓ）。

７．８０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．ＩＨｚ）、　４．８７
（２８，ｂｒ、ｓ）、　４．７２（４Ｈ，ｓ）、　４．
５１（ＩＮ、ｍ）、　４．４０（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　
４．３３（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　　３．２２（３Ｈ，ｓ
）、　　１．６８（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

実施例　４ （−）−９−フルオｒｙ−３（Ｓ）−ｉ　チル−１Ｏ−
（８〔３，８−ジアザビシクロ（４，３，０）ノナ−１
（６）−エンー３−イル〕）　−７−オキソ−２，３−
ジヒド０−フＨ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）　−１，
４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸の製造 （−）−９，１０−ジフルオロ−３（ｓ）−メチル−７
−オキソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，
３ｄｅ）−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸
０．３ｇ、Ｎ３−ベンジル−３，８−ジアザビシクロＣ
４，３，０）　／　す−１（６）　−エフ臭化水素酸塩
０．５ｇ才よび１．８−ジアザビシクロＣ５，４，０）
ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）０．６９を、アセトニト
リル２５ｍ（ｌに懸濁しそしてそれから反応混合物を５
時間還流する。反応混合物を室温に一夜保持しそして生
成した沈澱を枦通しそしてＩＩのエタノール−エチルエ
ーテル溶剤で洗浄して反応生成物０．３５９を得る。こ
の反応生成物をエタノール中の５％酢酸溶液３０ｍ１２
に溶解する。１０％パラジウム付炭素０．０４ｇをこれ
に加えそして水素の流れ下で５時間還流する。固体を消
去しそして炉液を濃縮して標記化合物０．２５ｇ（収率
６ｏ％）を得る。

融点＝２１８〜２２０℃（分解）。

’Ｈ−ＮＭＦ？ＣＣＤＣＱ３　＋　ＣＤＩＧＯＯＤ、　
　δｐｐｍ）　：　８．８７（ＩＨ，ｓ）。

７．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、　　４．５
８（４Ｈ，ｓ）、　　４．５０（ＩＨ。

ｍ）、　４．３５（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　３．３１（２
Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

２．５０（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、　　１．６８
（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）。

実施例　５ （−）−９−フルオロ−３（Ｓ）−メチル−１０−１ニ
ア−メチル−３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オ
クタ−１（５）−エン−３−イル〕−７−オキソー２，
３−ジヒド０−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）　−
１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸の製造（−
）−９，１０−ジフルオロ−３（Ｓ）−メチル−７−オ
キソ−２，３−ジヒドロ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−
ｄｅ）−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（
０，５６２ｇ）、３−メチル−３，７−ジアザビシクロ
（３，３，０）オクタ−１（５）−エフ臭化水素酸塩（
０，６８ｇ）および１．８−ジアザビシクロＣ５，４，
０）ウンデカ−７−エン（ＤＢＵＸｏ、５５ｇ）を、ア
セトニトリル（２０ｍＱ）に溶解しそして７時間還流す
る。反応混合物を室温に一夜保持する。生成した沈澱を
濾過により集め、アセトニトリルおよびメタノールで洗
浄しそして真空乾燥して標記化合物０．５４ｇ（収率７
０％）を得る。

融点＝２６４〜２６８°Ｃ（分解）。

’）Ｉ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１２，＋　ＣＤ３ＧＯＯＤ、δ
ｐｐｍ）　：　８．８２（ＩＨ，ｓ）。

７．８４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４．ＩＨｚ）、４．８５（
２８，ｂｒ、ｓ）、４．７０（４Ｈ，ｓ）、４．５０（
１Ｍ、ｍ）、４．４０（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、４．３１（
２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、３．２１（３Ｈ，ｓ）、１−６５（
３Ｈ，ｄ、Ｊ□６．６Ｈｚ）。

実施例　６ （−）−９−フルオロ−３（Ｓ）−メチル−１０−（７
−メチル−３，７−ジアザビシクロ（３，３，０）オク
タ−１（５）−エン−３−イル〕−７−オキソー２，３
−ジヒドｔｆｆ−７Ｈ−ピリド（１，２，３−ｄｅ）　
−１，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸塩酸塩（
ＫＲ−１０８００）の製造 （−）−９−フルオロ−３（ｓ）−メチル−１０−［７
−メチル−３，７−ジアザビシクロ（３，３，０］オク
タ−１（５）−エン−３−イル〕−７−オキソ−２，３
−ジヒド０−７Ｈ−ピリド〔１，２，３−ｄｅ）　−１
，４−ベンズオキサジン−６−カルボン酸（０，３８６
ｇ）ヲ、水中の５％酢酸（１２＋ｍ（２）に溶解する。

この溶液に、３５％塩ａ（３講１２）および工９　／　
−ル（２０１１１２）　−ｊ−チルエーテル（１０ｍＱ
）を加えそしてそれから生成した沈澱をか過により集め
そして真空乾燥して標記化合物（０，３３ｈ、収率８０
％）を得る。

融点：２７１〜２７５°Ｃ（分解）。

実施例で製造したキノロン化合物を、寒天稀釈試験方法
により、抗菌活性度について試験しそして結果を第１表
および第■表に示した。

ＫＲ−１０７５９およびＫＲ−１０８００のようなキノ
ロン化合物は、オフロキサシンおよびツルア０キサジン
のような既存のキノロン化合物よりも、スタフィロコッ
カスおよびストレプトコッカスのようなグラム陽性細菌
に対して非常に良好な抗菌活性度を有しそしてシプロフ
ロキサシンと同様なまたはそれより良好な抗菌活性度を
有す。

これらの化合物は、また、シュードモナス菌種に対して
良好な抗菌活性度を有す。さらに、本発明によるキノロ
ン化合物は、メチシリン耐性スタフィロコッカス・オー
レウスに対して既存のキノロン抗菌剤よりもすぐれた抗
菌活性度を有することが証明された。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） のキノロン化合物およびＲ＿１が水素である場合は、そ
   の薬学的に許容し得る酸付加塩および水和物。 上記式において、 Ｚは、水素、ハロゲンまたはアミノを示 し、 Ｒ＿１は、水素または薬学的に許容し得る陽イオンを示
   し、 Ｒ＿２は、水素、低級アルキルまたはホルミルを示し、 ｍは、１〜３の整数であり、そして ｎは、１または２である。 ２）（ａ＿１）一般式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、ＺおよびＲ＿１は後述する通りでありそしてＬ
   は離脱基を示す）の化合物を一般 式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、ｍおよびｎは後述する通りでありそしてＲは水
   素、低級アルキルまたは保護基を示す）のジアザビシク
   ロアミンまたはその酸塩と縮合させるか、または （ａ＿２）式IIａ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｚは後述する意義を有しそしてＲ′＿１は保護
   基を示す）の化合物を式IIIａ ▲数式、化学式、表等があります▼（IIIａ） （式中、Ｒおよびｍは後述する通りでありそしてＸ′は
   離脱基である）の化合物と縮合させ、それによって、一
   般式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｚ、Ｒ、Ｒ＿１、ｍおよびｎは後述する通りで
   ありそして但し、ｎは工程ａ＿２に対しては１である）
   の化合物を得、 （ｂ）保護基を除去し、そして （ｃ）場合によっては、Ｒ＝水素を低級アルキルまたは
   ホルミルにより置換し、そして必要に応じて、化合物を
   その薬学的に許容し得る塩に変換することからなる式
   I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｚは水素、ハロゲンまたはアミノを示し、Ｒ＿
   １は水素または薬学的に許容し得る陽イオンを示し、Ｒ
   ＿２は水素、低級アルキルまたはホルミルを示し、ｍは
   １〜３の整数でありそしてｎは１または２である）のキ
   ノロン化合物およびその薬学的に許容し得る塩および水
   和物の製法。 ３）一般式 I のキノロンまたはその薬学的に許容し得
   る塩または水和物の有効量を含有する細菌感染に対して
   活性な薬学的組成物。 ４）式 I のキノロンまたはその薬学的に許容し得る塩
   または水和物を、薬学的に慣用の賦形剤または稀釈剤と
   ともに、薬学的に許容し得る投与形態にすることからな
   る細菌感染に対して活性な薬学的組成物の製法。 ５）細菌感染の治療用薬学的組成物を製造するための一
   般式 I のキノロンまたはその薬学的に許容し得る塩ま
   たは水和物の使用。 ６）一般式 I のキノロンまたはその薬学的に許容し得
   る塩または水和物またはこのような化合物を含有する薬
   学的組成物を投与することからなる温血動物の細菌感染
   を治療する方 法。