JPH06510064A - 置換イミダゾベンズオキサジン−１−オンの誘導体及び該誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換イミダゾベンズオキサジン−１−オンの誘導体及び該誘導体の製造方法 本発明は、２．３．３ａ、　４−テトラヒドロ−２−アザビシクロアルキル−１ ■−イミダゾ［５，１−ｃ］　［１，４１ベンズオキサジン−１−オンの新規な 誘導体、該誘導体の製造方法、該誘導体を含有する医薬組成物、及び該誘導体の 治療薬としての使用に係わる。

本発明は、一般式（Ｉ） 互いに同じであっても異なっていてもよいＲ５Ｒ１及びＲ１のそれぞれが水素、 ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、０１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ３〜Ｃ６ア ルコキシル、Ｃ，−Ｃ，アルキルチオ、ホルミル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、カ ルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシーカルボニル、ニトロ、Ｒ４及びＲ５のそれ ぞれが独立に水素、０１〜Ｃ，アルキル、ホルミルまたは０２〜Ｃ６アルカノイ ルである一Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、またはＲ６及びＲ７のそれぞれが独立に水素または Ｃ１〜Ｃ６アルキルである基（ＲａＬ）Ｎ−５ｏ□Ｒ３は基ａ） または基ｂ） であり、その際ｎは整数１または２であり、ＲＩＩは水素、置換されていないか またはフェニルによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル 、Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ホルミルまたはＣ２〜Ｃ８アルカノイルである〕を有 する新規な化合物及びその薬剤学的に許容可能な塩を提供する。

本発明による化合物に関して上段に掲げた式はあらゆる可能な異性体、特に立体 異性体、典型的にはジアステレオ異性体、及びそれらの異性体の混合物を包含す る。

置換基Ｒ３が先に規定した基ａ）である本発明の化合物において、基ａ）はＲ配 置もしくはＳ配置、またはＲ配置とＳ配置との混合物であり得る。

置換基Ｒ３が先に規定した基ｂ）である場合も同様に、基ｂ）はエンド形もしく はエキソ形、またはその混合物であり得、その際好ましいのはエンド形である。

本発明はその範囲内に、式（Ｉ）の化合物の代謝産物及び（プロドラッグとして も知られる）代謝前駆体もしくは生物前駆体も含む。

即ち本発明は、上記式（Ｉ）とは異なる式を有するが、それにもかかわらず人間 に投与されるとｉｎ　ｖｉｖｏで直接または間接に式（１）の化合物に変換され る化合物を含む。

ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子であり得、好ましくは塩素 または臭素である。アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシル及びアル キルチオ基は分枝鎖または直鎖基であり得る。

Ｃ０〜Ｃ６アルキル基は好ましくは０１〜ｃ４アルキル基で、例えばメチル、エ チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅＣ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチ ルであり、特にメチルまたはエチルである。

Ｃ２〜Ｃ６アルコキシル基は好ましくは０１〜Ｃ４アルコキシル基で、メトキシ ル、エトキシル、プロポキシル、イソブロボキノル及びブトキシルなどであり、 好ましくはメトキシル及びエトキシルである。

０１〜Ｃ６アルキルチオ基は好ましくはＣ，−Ｃ，アルキルチオ基で、メチルチ オ、エチルチオ、プロピルチオ及びブチルチオなどであり、特にメチルチオであ る。

Ｃ２〜Ｃ４アルケニル基は好ましくはアリルである。

Ｃ２〜Ｃ４アルキニル基は好ましくはプロパルギルである。

Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル基は例えばＣ２〜Ｃ４アルカノイル基で、特にアセチル 及びプロピオニルである。

式（１）の化合物の薬剤学的に許容可能な塩には、硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫 酸、過塩素酸及びリン酸などの無機酸や、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、 乳酸、ンユウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香 酸、ケイ皮酸、フマル酸、マンデル酸及びサリチル酸などの有機酸を伴った酸付 加塩も含まれる。

本発明の好ましい化合物は、互いに同じであっても異なっていてもよいＲ，！？ 、及びＲ２のそれぞれが水素、ハロゲン、ンアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ，アルキル チオ、０１〜ｃ４アルコキンル、またはＲ４及びＲ５のそれぞれが独立に水素、 Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ホルミルまたはＣ２〜Ｃ４アルカノイルである一Ｎ（Ｒ４ Ｒ５）であり、Ｒ３は または であり、その際ｎは１または２であり、Ｒ８は０１〜Ｃ４アルキルである式（Ｉ ）の化合物及びその薬剤学的に許容可能な塩である。

本発明による好ましい化合物の例として、適宜エンド形もしくはエキソ形または これらの混合であり得る次の化合物が挙げられる− ２、３．３ａ、　４−テトラヒドロ−２−（１〜アザビシクロ［２，２，２］オ クト−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃｌ　［１，４］ベンズオキサジ ン−１−オン： ２、３．３ａ、　４−テトラヒドロ−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オ クト−３−イル）−８−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃコ［１，４］ベン ズオキサジン−１−オン；２、３．３ａ、　４−テトラヒドロ−８−クロロ−２ −（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１コオクト−３−イル）−１■− イミダゾ［５，Ｌ−ｃｌ　［１，４］ベンズオキサジン−１−オン；２、３．３ ａ、　４−テトラヒドロ−２−（８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］ オクト−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃコ［１，４］ベンズオキサジ ン−１−オン；２、３．３ａ、　４−テトラヒドロ−２−（９−メチル−９−ア ザビシクロ［３，３，１コノン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃｌ　 ［１，４］ベンズオキサジン−１−オン； ２、３．３ａ、　４−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（９−メチル−９−アザ ビシクロ［３，３，１コノン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃｌ　［ １，４］ベンズオキサジン−１−オン：及びこれらの化合物の薬剤学的に許容可 能な塩、特に塩酸塩。

本発明の化合物及びその塩は、式（ｎ）（Ｒ，Ｒ，、Ｒ，及びＲ３は先に規定し たとおりのものである〕の化合物をカルボニル保有環化剤と反応させ、かつ所望 であれば式（Ｉ）化合物を別の式（Ｉ）化合物に変換し、及び／または所望であ れば式（Ｉ）化合物をその薬剤学的に許容可能な塩に変換し、及び／または所望 であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／または所望であれば式（Ｉ）化合物の 異性体の混合物を単一異性体に分離することを含む方法によって得ることができ る。

カルボニル保有環化剤は本発明によれば、例えばアルキルハロホルミエート、典 型的にはＣ１〜Ｃ４アルキルハロホルミエートで、特にメチルクロロホルミエー ト、Ｎ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールであり、後者が好ましい。

環化反応は、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン及びキシレンの中 から選択した非プロトン性有機溶媒中で約５０℃から還流温度までの反応温度に おいて、必要であれば窒素などの不活性雰囲気下に生起させ得る。

式（Ｉ）の化合物は、所望であれば別の式（Ｉ）化合物に変換し得る。即ち、例 えばＲ，Ｒ，及びＲ２のうちの一つ以上がアミノである式（１）化合物は、Ｒ， Ｒ，及びＲ２のうちの一つ以上が０２〜Ｃ６アルカノイルアミノまたはホルミル アミノである式（Ｉ）の別の化合物に変換できる。

ＲＳＲ，及びＲ２のうちの一つ以上がカルボキシルである式（Ｉ）化合物は、Ｒ ，Ｒ，及びＲ２のうちの一つ以上が自〜Ｃ６アルコキシーカルポニルである式（ Ｉ）の別の化合物書こ変換できるし、この逆の変換も可能である。これらの任意 の変換は、それ自体公知の方法で実施し得る。

式（Ｉ）化合物を任意に塩化すること、並びに塩を遊離化合物に変換すること、 及び異性体の混合物を単−異性体基こ分離することは通常方法によって可能であ る。

例えば、エンド及びエキソ異性体などの幾何異性体の混合物の分離は適当な溶媒 からの分別晶出によって、また（よりロマトグラフイー即ちカラムクロマトグラ フィーもしくは高圧液体クロマトグラフィーによって行なうことができる。

所望であれば、異性体の混合物の単一異性体への分離は中間生成物においても、 例えば上述の方法を踏襲することによって、また通常当業者に良（知られた技術 に従って行ない得る。

やはり本発明が提供する新規な式（ｎ）の化合物は、式（Ｉ［Ｉ） 〔式中ＲＳＲ，及びＲ２は先に規定したとおりのものである〕の化合物を式（ｒ Ｖ） もしくは式（Ｖ） 〔式中Ｒ６及びｎは先に規定したとおりのものである〕の化合物またはその塩、 特に塩酸塩と反応させることによって製造でき、このようにして、Ｒ３が先に規 定したとおりのものである式（ｎ）化合物が得られる。

式（ｍ）化合物と式（ＩＶ）または（Ｖ）化合物との反応は、当業者に知られた 方法によって実現できる。本発明の好ましい具体例によれば、上記反応が式（ｎ ）化合物の異性体ｅ混合物をもたらす場合、異性体に上述の環化反応を起こさせ る前にそのような異性体混合物を当業者に良く知られた、例えばシリカゲルフラ ッシュクロマトグラフィーなどの方法によって分離して単一異性体、例えばエン ド及びエキン異性体とし得る。

式（ＩＩＩ）の化合物は公知であるか、またはＪ、　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃ−１ｉ ｃ　Ｃｈｅｌｌｌ、　２０．　Ｉ）、　２５９　（１９８３）に記載されている ような公知の操作に従って取得可能である。

式（ｒＶ）及び（Ｖ）の化合物も良く知られた化合物であるか、または公知方法 によって公知化合物から取得可能である。

上述の化合物中に、上述の反応の間保護しなければならない基が存在する場合、 そのような基は反応生起前に通常方法で保護し、その後保護を解消することがで きる。保護基の例には、ペプチド化学において普通用いられる保護基が有る。

本発明の化合物は、特に５ＨＴ３レセプター拮抗物質としてセロトニン作動系に 対して活性であり、このことは例えばＦｏｚａｒｄ、　Ｊ、　Ｒｏ、　Ｎａｕｎ ｙｎ−３ｃｂｍｉｅｄｅｒｂｅｒｇ’ｓ　Ａｒｃｈ、　Ｐｈａｒｍａ−ｃｏｌ、 　３２６．　Ｉ）ｐ、　３６−４４　（１９８４）に開示された方法によって、 本発明の化合物は麻酔されたラットにおいて５−■Ｔによって誘発されるフォノ ・ベツォルトーヤーリシュ化学反射に拮抗する活性を有すると判明したことによ って証明されている。

次の表工に、代表的な本発明化合物 ２、３．３ａ、　４−テトラヒドロ−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オ クト−３−イル）−８−クロｏ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベン ズオキサジン−１−オンヒドロクロリド（内部コードＦＣＥ　２６７８１）、 ２、３．３ａ、　４−テトラヒドロ−２〜（１−アザビシクロ［２，２，２コオ クト−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］　［１，４］ベンズオキサジ ン−１−オンヒドロクロリド（内部コードＦＣＥ　２６９６２）、（エンド）− ２，３，３ａ、　４−テトラヒドロ−８−クロロ−２〜（８−メチル−８−アザ ビンクロ［３，２，１３オクト−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］　 ［１，４］ベンズオキサジン−１−オンヒドロクロリド（内部コードＦＣＥ　２ ６７８３）、（エンド）−２，３，３ａ、４−テトラヒドロ−２−（８−メチル −８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５， １−ｃ］　［１，４］ベンズオキサジン−１−オンヒドロクロリド（内部コード ＦＣＥ　２６８７８）、及び（エンド）　−２，３，３ａ、　４−テトラヒドロ −２−（９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１３ノン−３−イル）−１■ −イミダゾ［５，１−ｃ］　［１，４］ベンズオキサジン−１−オンヒドロクロ リド（内部コードＦＣＥ　２６９６３） に関して上記試験で得られたｉｎ　ｖｉｖｏ　５ＨＴ３拮抗物質活性データを示 す。

表■ 値はＮ匹の動物から得られた平均値±Ｓ、　Ｅ、　Ｍ、である。

４５０　６　９０４８±２．８０ ＦＣＥ２６７８３　１００　７　３０．９±６．ＯＮ、　Ｃ。

ＦＣＥ　２６９６３　１００　３　２７．１±１０．７　Ｎ、　Ｃ賦形剤　６　 １．５５±４．０１　− 札ｐ＜ｏ、ｏｉ　ｖｓ対照（Ｄｕｎｎｅｔｔ試験）Ｎ＝動物の数 Ｎ、Ｃ，＝計算せず 本発明の化合物は、Ｋ１１ｐａｔｒｉｃｋ、　Ｇ、　Ｊ、　ｅｔ　ａｌｌ、　Ｎ ａｔｕｒｅＧＲ６５６３０（選択的５−［ＩＴ３レセプター拮抗物質）の結合の 有効な選択的インヒビターであることも判明している。

次の表■に、本発明化合物の代表的なグループに関して上記ｊｎ　ｖｉｔｒｏ試 験で得られたデータを公知の基準化合物ＭＤＬ　７２２２２及びメトクロプラミ ドのデータと比較して示す。

ＭＤＬ　７２２２２は、式 の化合物である。。

ＧＲ６５６３０は、式 の化合物である。

ＭＯＬ　７２２２２についてはＮａｔｕｒｅ　３３０．　ｐｐ、　７４６−７４ ８　（１９８７）を、またメトクロプラミドについてはＭｅｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ 　１０ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ　６旧９．　ｐ、　８８’０を参照されたい。ＦＣＥ 　２６７８５は、（エンド）　−２，３，３ａ、　４−テトラヒドロ−８−クロ ロ−２−（９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノン−３−イル）−１ Ｈ−イミダゾ［５，ｌ−ｃｌ　［１，４］ベンズオキサジン−１−オンヒドロク ロリドである。

ラットの鼻内皮５ｉ（ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ　ｃｏｒｔｅｘ）への５−ｔｌＴ、 結合アフィニティー１）ＦＣＥ　２６７８３　４００　− ＭＤＬ　７２２２２　２５．５　− メトクロプラミド　５４７− ａｌ、［３■］−ＧＲ６５６３０標識５−ＨＴ３部位試験した化合物はラットの 脳の鼻内皮質の、３Ｂ−ＧＲ６５６３０で標識したセロトニン５−［ＩＴ３レセ プターと相互作用し得た。

上記化合物のうち、ＦＣＥ　２６７８１、ＦＣＥ　２６９６３及びＦＣＥ　２６ ７８５は二部位非線形適合モデルに従って相互作用したが、ＭＤＬ７２２２２、 メトクロプラミド、ＦＣＥ　２６７８３及びＦＣＥ　２６８７８は一部位非線形 適合モデルに従って１１１−ＧＲ６５６３０と入れ換わり、そのため後者の４化 合物に関しては表Ｈに（２種でなり）１種のＫｉ値しか示してない。

ラットの鼻内皮質のセロトニン５−ＢＴｓレセプターへのアフィニティーを、例 えばＮｅ１ｓｏｎ及びＴｈｏａ＋ａｓ（１９８９）が述べているような選択的放 射リガンド３Ｈ−ＢＲＬ　４３６４９を用いても評価した。

Ｎｅ１ｓｏｎ、　Ｄ、　Ｒ，ａｎｄ　Ｔｈｏｍａｓ、　Ｄ、　Ｒ，、［３Ｈ］− ＢＲＬ　４３６９４（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、　ａ　５ｐｅｃｉｆｉｃ　ｌ ｉｇａｎｄ　ｆｏｒ　５−ＨＴ３　ｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｓ　ｉｎ　ｒａｔ　 ｂｒａｉｎ　ｃｏｒｔｉｃａｌ　ｌＩｌｅｍｂｒａｎｅｓ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ。

Ｐｈａｒｍａｃ、　３８．　ＩＩＩ）、　１６９３−１６９５　（１９８９）。

次の表■に、本発明化合物の各グループに関して上記１ｎｖｉｔｒｏ試験で得ら れたデータを公知の基準化合物ＭＤＬ　７２２２２及びメトクロプラミドのデー タと比較して示す。

表■ ラットの鼻内皮質への５−ＢＴ３結合アフィニティーｂ′ｂ＋　、３Ｈ−ＢＲＬ 　４３９６４標識５−ＦＩＴ３部位上記データは、本発明の化合物の活性が基準 化合物のものに優ることを明らかに示している。上述の諸活性を有する点から、 本発明の化合物は、例えば不安及び精神病などのＣＮＳ障害の治療、及び／また は消化管運動障害及び／または嘔吐の治療に有用であり得る。

やはり上述の諸活性を有する点から、本発明の化合物は、例えば抗片頭痛薬、抗 薬物嗜癖薬、認識活性化薬または鎮痛薬としても有用であり得る。本発明の化合 物を、予防のためであれ治療のためであれ成人に投与する際の適当な投与レベル は、選択した投与経路と、選択した特定化合物と、治療する特定患者と、障害の 性質及び重篤度とに応じて体重１ｋｇ当たり約０．０１０〜約２０　ｍｇであり 得る。

例えば、本発明の化合物２．３．３ａ、　４−テトラヒト０−２−（１−アザビ シクロ［２，２，２］オクト−３−イル）−８−クロロ−１■−イミダゾ［５， １−ｃｌ　［１，４］ベンズオキサジン−１−オンは上記範囲内の投与量で経口 投与するのに適する。

好ましくは、本発明の化合物は全部で約０．０２０〜約１０ａ＋ｇ／ｋｇの範囲 内の１日分の投与量を毎日一度に、または何回かに分けて投与し得る。

当然ながら、上記のような投与法は最適の治療応答が得られるように調節するこ とができる。

本発明の化合物は様々な投与形態で投与可能であり、例えば錠剤、カプセル剤、 糖衣錠もしくはフィルムコーティング錠、溶液剤または懸濁液剤の形態で経口投 与し得る。

本発明は、本発明の化合物を（キャリヤまたは稀釈剤であり得る）薬剤学的に許 容可能な賦形剤と共に含有する医薬組成物も包含する。

本発明の化合物を薬剤学的に許容可能なキャリヤまたは稀釈剤と共に含有する医 薬組成物の特性は、当然ながら所望の投与経路に依存する。

上記組成物は、通常の成分を用いて通常のようにＮ製し得る。例えば、本発明の 化合物を水性もしくは油性の溶液もしくは懸濁液、錠剤、火剤、ゼラチンカプセ ル剤、シロップ剤、滴剤または半割の形態で投与することが可能である。

即ち、経口投与の場合であれば、本発明の化合物を含有する医薬組成物は好まし くは錠剤、火剤またはゼラチンカプセル剤であり、これらの製剤は活性物質と共 にラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セ ルロースといった稀釈剤；例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸 マグネシウムもしくはカルシウム、及び／またはポリエチレングリコールなどで ある滑沢剤を含有し、あるいはまた澱粉、ゼラチン、メチルセルロース、カルボ キシメチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ポリビニルピロリドンとい った結合剤；澱粉、アルギン酸、アルギン酸塩、グリコール酸ナトリウム澱粉と いった凝集解消剤；飽和剤：着色剤；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウ リルスルフェートといった湿潤剤：及び通常、医薬製剤中に用いられる無毒性で かつ薬理学的に不活性な物質も含有し得る。このような医薬製剤は、例えば混合 、顆粒化、錠剤成形、糖被覆またはフィルム被覆法で公知のように製造できる。

経口投与用の分散液はシロップ、乳濁液及び懸濁液などであり得る。

シロップ剤はキャリヤとして、例えばサッカロース、またはグリセリン及び／ま たはマンニトール及び／またはソルビトールを伴ったサッカロースを含有し得る 。

懸濁液及び乳濁液はキャリヤとして、例えば天然ゴム、寒天、アルギン酸ナトリ ウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビ ニルアルコールを含有し得る。

筋肉注射用の懸濁液または溶液は活性化合物と共に、例えば滅菌蒸留水、オリー ブ油、オレイン酸エチル、プロピレングリコールなどのグリコール類といった薬 剤学的に許容可能なキャリヤ、及び所望であれば適当量の塩酸リドカインを含有 し得る。

静脈注射または注入用の溶液は、キャリヤとして例えば滅菌蒸留水を含有するか 、または好ましくは滅菌等張食塩水溶液の形態を取り得る。

半割は活性化合物と共に、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、ポリ オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル界面活性剤またはレシチンなどの薬剤 学的に許容可能なキャリヤを含有し得る。

以下の実施例は本発明を非限定的に説明する。

実施例１ ３．４−ジヒドロ−３−［（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル ）アミノメチル］−２１１−８−クロロ−１，４−ベンズオキサジン ２Ｈ−３，４−ジヒドロ−３−アミノメチル−６−クロロ−１，４−ベンズオキ サジン（２，６ｇ；０．０１３１ｍｏｌ）を５ｈｌの無水メタノールに溶解させ た溶液を窒素雰囲気下に維持しつつ攪拌し、これに３−キヌクリジノンヒドロク ロリド（２，３ｇ；０、０１４２＋ｏｌ）を添加する。氷酢酸の添加によってｐ ＨをｐＨ６に調節する。

水素化ンアノホウ素ナトリウム（１，８ｇ；　０．０２８６ｍｏｌ）を２回に分 けて添加する。反応混合物を１２時間還流させ、冷却し、その後濾過する。蒸発 乾固後、残留物を水で取り出し、２０％水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢 酸エチルで３回抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、かつ濾過した後蒸発乾固する。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグ ラフィー（溶離剤は１３０　：　７０　：６の酢酸エチル−メタノール−３０％ 水酸化アンモニウム）によって精製して、標記物質を透明な油として得る（２． ６ｇ）。

ＣＩＪｚｚＣＩＮ３０ 計算値＝Ｃ：６２．４３；　Ｈニア、２１；　Ｎ：１３．６５；　Ｃ１：１１． ５２実測値＝Ｃ：６２．８０；　Ｈニア、５２：　Ｎ：１３．３２：　Ｃ１：１ １．１ｇ類似の操作によって、次の化合物を透明な油として得ることができる： ３．４−ジヒドロ−３−［（１−アザビシクロ［２，２，２コオクト−３−イル ）アミノメチル］−２８−１．４−ベンズオキサジン。

Ｃ＋５Ｈｚ３ＮｓＯ 計算値＝Ｃニア０．３０：　Ｈ：８．４８；　Ｎ：１５．３７実測値＝Ｃニア０ ．６３：　Ｈ：８．８０：　Ｎ：１４．９８３．４−ジヒドロ−３−［（エンド −８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル）アミノメチ ル］−２Ｈ−６−クロロ−１，４−ベンズオキサジン：３，４−ジヒドロ−３− ［（エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル） アミノメチル］−２Ｈ−６−クロロ−１，４−ベンズオキサジン２Ｈ−３，４− ジヒドロ−３−アミノメチル−６−クロロ−１，４−ベンズオキサジン（５ｇ； 　０．０２５２ｍｏｌ）を７０ｍ１の無水メタノールに溶解させた溶液を窒素雰 囲気下に維持しつつ攪拌し、これにトロビノン（３，８ｇ；　０．０２７３ＱＩ Ｏ１）を添加する。

氷酢酸の添加によってｐＨをｐＨ６に調節した。水素化シアノホウ素ナトリウム （３，４ｇ；　０．０５４１＋＋ｏｌ）を３回に分けて添加する。反応混合物を ８時間還流させ、冷却し、その後濾過する。蒸発後、残留物を水に取り、２０％ 水酸化ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで３回抽出する。有機層をブラ インで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、かつ濾過した後蒸発乾固する。残 留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤は１３０　：　７０　 ：　５の酢酸エチル−メタノール−３０％水酸化アンモニウム）によりて精製し て、標記エンド形物質とエキソ形物質との混合物を油として得る（５．３ｇ）。

Ｃ＋Ｊｚ４ＣＩＮ３０ 計算値＝Ｃ：６３．４４：　Ｈニア、５２：　Ｎ：１３．０６；　Ｃ１＋１１． ０２実測値＝Ｃ：６３．２５；　Ｈニア、７４；　Ｎ：１２．８７；　Ｃ１：１ ０．８３類似の操作によって、次のエンド形物質とエキソ形物質との混合物を油 として得ることができる：３．４−ジヒドロ−３−［（エンド−８−メチル−８ −アザビシクロ［３，２，１コオクト−３−イル）アミノメチル］−２■−１， ４−ベンズオキサジン； ３．４−ジヒドロ−３−［（エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２， ｌ］オクト−３−イル）アミノメチル］　−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン。

Ｃ＋　７Ｈ２５Ｎ３０ 計算値＝Ｃニア１．０４：　Ｈ：８．７７；　Ｎ：１４．６２実測値＝Ｃニア０ ．８２：　１１：９．０２；　Ｎ：１４．３３２Ｈ−３，４−ジヒドロ−３−ア ミノメチル−６−クロロ−１，４−ベンズオキサジン及び′９−メチルー９−ア ザビシクロ［３，３，１］ノナン−３−オンヒドロクロリドから出発して類似の 操作を行なうことにより、化合物３．４−ジヒドロ−３＝［（９−メチル−９− アザビシクロ［３，３，１コノン−３−イル）アミノメチル］−２Ｈ−６−クロ ロ−１，４−ベンズオキサジンのエンド形とエキソ形との混合物を油として得る ことができる。

Ｃ＋　５ＨｚａｃＩＮ３０ 計算値＝Ｃ：６４．３６；　Ｈニア、８０；　Ｎ：１２．５１；　Ｃ１：１０． ５６実測値＝Ｃ：６４．２０；　Ｈ：８．０３＋　Ｎ：１２．２４；　Ｃ１：１ ０．１９同様にして、次の化合物のエンド形とエキソ形との混合物も油として得 ることができる： ３．４−ジヒドロ−３−［（９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノン −３−イル）アミノメチル］−２Ｈ−１．４−ベンズオキサジン。

Ｃ宣δＨ２フＮ　３０ 計算値＝Ｃニア１．７２；　Ｈ：９．０３；　Ｎ：１３．９４実測値＝Ｃニア１ ．４９；　Ｈ：９゜４０；　Ｎ：１３．５９実施例３ ２、３．３ａ、　４−テトラヒドロ−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オ クト−３−イル）−８−りｏロー１［１−イミダゾ［５，１−ｃ］　［１，４］ ベンズオキサジン−１−オンヒドロクロリド３．４−ノヒドロー３−　［（１− アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル）アミノメチル］−２１１−６− クロロ−１，４−ベンズオキサジン（２ｇ；　０．００６５ｍｏＬ）を無水テト ラヒドロフラン（１０＋ａｌ）に溶解させた溶液を攪拌し、これにＮ、Ｎ−カル ボニルジイミダゾール（２，１ｇ；　０．１３＋＋＋ｏｌ）を添加する。

反応混合物を窒素雰囲気下に１０時間還流させる。蒸発後、残留物を酢酸エチル に取り、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過及び蒸発乾固後、生 成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤は１００　：　５０　 ：　５の酢酸エチル：メタノール：３０％水酸化アンモニウム）で精製し、続い て過剰量の塩酸エタノール溶液で処理する。濾過によって粗塩を集め、これを無 水エタノールから再晶出させて、１．２ｇの所望生成物をｍ、　ｐ、　３１６〜 ３２３℃ｄｅｃ、のジアステレオ異性体混合物（およそ５０　：　５０）として 得る。

類似の操作によって、次の化合物を得ることができる：２、３．３ａ、　４−テ トラヒドロ−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクト−３−イル）−１■ −イミダゾ［５，１−ｃ］　［１，４］ベンズオキサジン−１−オンヒドロクロ リド：ＩＩｌ、ｐ、２８８〜３２３℃ｄｅｃ、。

実施例４ （エンド）　−２，３，３ａ、　４−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（８−メ チル−８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［ ５，１−ｃ］　［１，４］ベンズオキサジン−１−オンヒドロクロリド；（エキ ソ）　−２，３，３ａ、　４−テトラヒドロ−８−クロロー２−（８−メチル− ８−アザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１ −ｃコ［ｘ、　４］ベンズオキサジン−１＝オンヒドロクロリド ３．４−ジヒドロ−３−［（エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３，２， １］オクト−３−イル）アミノメチルロー２Ｈ−６−クロロ−１，４−ベンズオ キサジンと３，４−ジヒドロ−３−［（エキソ−８−メチル−８−アザビシクロ ［３，２，１］オクト−３−イル）アミノメチル］−２１１−６−クロロ−１， ４−ベンズオキサジンとの混合物（４，８ｇ；　０．０１４９ｍｏｌ）を３（ｌ ｅｌの無水テトラヒドロフランに溶解させた溶液を攪拌し、これにＮ、Ｎ−カル ボニルジイミダゾール（４，８ｇ；　０．０２９６ｍｏｌ）を添加する。

反応混合物を窒素雰囲気下に８時間還流させる。蒸発後、残留物を塩化メチレン に取り、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。濾過及び蒸発乾固後、混 合物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離剤は８０：１５：５の酢 酸エチル：メタノールコトリエチルアミン）で精製してエンド形及びエキソ形生 成物を得る。

エンド形生成物をエタノール中の過剰量の塩酸で処理することによって粗塩を得 る。濾過及び無水エタノールからの再晶出後に所望の生成物が得られる（２．１ ｇ）；　ｍ、　ｐ、　２６０〜２８３℃　ｄｅｃ、。

同様にして、エキソ形生成物をＩＩｌ、Ｉ）、　２９０〜３１０６ｃｄｅｃ。

の塩酸塩として得た（１．５ｇ）。

類似の操作によって、次の化合物を遊離生成物としてかまたはその塩酸塩として 得ることができる：（エンド）　−２，３，３ａ、　４−テトラヒドロ−２−（ ８−メチル−８−アザビシクロ［３，２，１１オクト−３−イル）−１■−イミ ダゾ［５，１−〇］　［１，４］ベンズオキサジン−１−オンヒドロクロリド： ｍ、　ｐ、　３００℃ｄｅｃ、　； （エキソ）　−２，３，３ａ、　４−テトラヒドロ−２−（８−メチル−８−ア ザビシクロ［３，２，１］オクト−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃｌ 　［１，４］ベンズオキサジン−１−オンヒドロクロリド；ｍ、　ｐ、　２９０ 〜３００℃ｄｅｃ、　；（エンド）　−２，３，３ａ、　４−テトラヒドロ−８ −クロロ−２−（９−メチル−９−アザビシクロ［３，３，１１ノン−３−イル ）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃｌ　［１，４］ベンズオキサジン−１−オンヒ ドロクロリド；　ｒａ、　ｐ、　２７０〜２８０℃ｄｅｃ、　；（エキソ）　− ２，３，３ａ、　４−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（９−メチル−９−アザ ビシクロ［３，３，１］ノン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃｌ　［ １，４］ベンズオキサジン−１−オンヒドロクロリド；　ｍ、　ｐ、１５０°Ｃ ； （エンド）　−２，３，３ａ、　４−テトラヒドロ−２−（９−メチル−９−ア ザビンクロ［３，３，１］ノン−３−イル）’−１８−イミダゾ［５，１−ｃ〕 ［１，４］ベンズオキサジン−１−オンヒドロクロリド：ｍ、　ｐ、　２４７〜 ２５１６Ｃ；及び（エキソ）　−２，３，３ａ、　４−テトラヒドロ−２−（９ −メチル−９−アザビシクロ［３，３，１］ノン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ ［５，１−ｃｌ　［１，４］ベンズオキサジン−１−オン；■、　ｐ、　２０６ 〜次の諸成分をブレンドして圧縮すれば、ＩＩｌ当たり６０ｍｇの活性物質を含 有する重量１５０ｍｇの錠剤を製造することができる。

２、３．３ａ、　４−テトラヒドロ−２−（１−アザビシクロ［２，２，２］オ クト−３−イル）−８−クロロ−１■−イミダゾ ［５，１−ｃｌ　［１，４コベンズオキサジンー１−オンヒドロクロリド　６０ 　ｍｇ 澱粉　５０　ｍｇ 微品質セルロース　３０　ｍｇ ポリビニルピロリドン　Ｓ　ｍｇ カルボキシメチルナトリウム澱粉　４．５ｍｇステアリン酸マグネシウム　０． ５ｍｇ各々２００ｍｇの配合物を収容し、そのうちのｇｏｎｇが活性物質である カプセル剤を次のように製造し得る。

２、３．３ａ、　４−テトラヒドロ−２−（１−アザビシクロ［２，２，２コオ クト−３−イル）−８−クロロ−ＩＨ−イミダゾ ［５，１−ｃｌ　［１，４］ベンズオキサジン−１−オンヒドロクロリド　８０ ｍｇ コーンスターチ　６０工 微品質セルロース　５Ｈｇ ステアリン酸マグネシウム　１ｍｇ ２個ピース硬カプセル各１個に、上記諸成分を配合して得られる２００ｍｇの配 合物を充填し得る。

国際調査報告 フロントページの続き （７２）発明者　アリゴニ、クラウデイオイタリー国、パビア、２７０２５・ガ ンボロ、ビア・オスペダーレ・５ （７２）発明者　カッチア、カルラ イタリー国、バレセ、２１０１３・ガララーテ、ビア・トリノ・３１

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. １．式（Ｉ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔式中、 互いに同じであっても異なっていてもよいＲ、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素、 ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６ア ルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ホルミル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、カ ルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル、ニトロ、Ｒ４及びＲ５のそれ ぞれが独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２〜Ｃ６アルカノイ ルである−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、またはＲ６及びＲ７のそれぞれが独立に水素または Ｃ１〜Ｃ６アルキルである基（Ｒ６Ｒ７）Ｎ−ＳＯ２であり、 Ｒ３は ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、その際ｎは整数１または２であり、Ｒ８は水素、置換されていないかま たはフェニルによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、 Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ホルミルまたはＣ２〜Ｃ６アルカノイルである〕の化合 物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
2. ２．式（Ｉ）において、互いに同じであっても異なっていてもよいＲ、Ｒ１及び Ｒ２のそれぞれが水素、ハロゲン、シアノ、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、 Ｃ１〜Ｃ４アルコキシル、またはＲ４及びＲ５のそれぞれが独立に水素、Ｃ１〜 Ｃ４アルキル、ホルミルまたはＣ２〜Ｃ４アルカノイルである−Ｎ（Ｒ４Ｒ５） であり、Ｒ３は ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、その際ｎは１または２であり、Ｒ８はＣ１〜Ｃ４アルキルであることを 特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩。
3. ３．２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］ オクト−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジ ン−１−オン、 ２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−２−（１−アザビシクロ［２．２．２］オク ト−３−イル）−８−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］べンズ オキサジン−１−オン、 ２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（８−メチル−８−アザビ シクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１ ，４］ベンズオキサジン−１−オン、２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−２−（ ８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−１Ｈ−イミ ダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオキサジン−１−オン、 ２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−２−（９−メチル−９−アザビシクロ［３． ３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１，４］ベンズオ キサジン−１−オン、及び ２，３，３ａ，４−テトラヒドロ−８−クロロ−２−（９−メチル−９−アザビ シクロ［３．３．１］ノン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［５，１−ｃ］［１， ４］ベンズオキサジン−１−オンの中から選択された、適宜エンド形もしくはエ キソ形またはこれらの混合であり得る化合物及びその薬剤学的に許容可能な塩。
4. ４．請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を製造する方法 であって、式（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔Ｒ、Ｒ１、 Ｒ２及びＲ３は請求項１に規定したとおりのものである〕の化合物をカルボニル 保有環化剤と反応させ、かつ所望であれば式（Ｉ）化合物を式（Ｉ）の別の化合 物に変換し、及び／または所望であれば式（Ｉ）化合物をその薬剤学的に許容可 能な塩に変換し、及び／または所望であれば塩を遊離化合物に変換し、及び／ま たは所望であれば式（Ｉ）化合物の異性体の混合物を分離して単一の異性体を得 ることを含む方法。
5. ５．適当なキャリヤ及び／または稀釈剤を含有し、かつ活性物質として請求項１ 、２または３に記載の化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する医薬 組成物。
6. ６．ＣＮＳ障害の治療に用いられる請求項１に記載の式（Ｉ）化合物またはその 薬剤学的に許容可能な塩。
7. ７．抗不安薬として用いられる請求項１に記載の式（Ｉ）化合物またはその薬剤 学的に許容可能な塩。
8. ８．抗嘔吐薬として用いられる請求項１に記載の式（Ｉ）化合物またはその薬剤 学的に許容可能な塩。
9. ９．ＣＮＳ障害、消化管運動障害、嘔吐もしくは片頭痛の治療で用いられるか、 または認識活性化薬、抗薬物嗜癖薬もしくは鎮痛薬として用いられる医薬の製造 での請求項１に記載の式（Ｉ）化合物またはその薬剤学的に許容可能な塩の使用 。
10. １０．式（ＩＩ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）〔式中、 互いに同じであっても異なっていてもよいＲ、Ｒ１及びＲ２のそれぞれが水素、 ハロゲン、ヒドロキシル、シアノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ＣＦ３、Ｃ１〜Ｃ６ア ルコキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ、ホルミル、Ｃ２〜Ｃ６アルカノイル、カ ルボキシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ−カルボニル、ニトロ、Ｒ４及びＲ５のそれ ぞれが独立に水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ホルミルまたはＣ２〜Ｃ６アルカノイ ルである−Ｎ（Ｒ４Ｒ５）、またはＲ６及びＲ７のそれぞれが独立に水素または Ｃ１〜Ｃ６アルキルである基（Ｒ６Ｒ７）Ｎ−ＳＯ２であり、 Ｒ３は ▲数式、化学式、表等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、その際ｎは整数１または２であり、Ｒ８は水素、置換されていないかま たはフェニルによって置換されたＣ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ２〜Ｃ４アルケニル、 Ｃ２〜Ｃ４アルキニル、ホルミルまたはＣ２〜Ｃ６アルカノイルである〕の化合 物。