HUT70415A

HUT70415A - Substituted imidazo-benzoxazin-1-one derivatives and process for preparing them

Info

Publication number: HUT70415A
Application number: HU9400404A
Authority: HU
Inventors: Mario Varasi; Franco Heidempergher; Claudio Arrigoni; Carla Caccia
Original assignee: Erba Carlo Spa
Priority date: 1992-06-12
Filing date: 1993-06-14
Publication date: 1995-10-30
Also published as: CN1081679A; AU4325793A; IL105867A0; HU9400404D0; FI940607A0; NZ253132A; PL302373A1; FI940607A; MX9303392A; JPH06510064A; EP0606421A1; WO1993025555A1; ZA934107B; US5364854A; CA2114643A1; AU661784B2; GB9212486D0

Description

A találmány tárgyát a 2,3,3a,4-tetrahidro-2-aza-bicikloalkil-lH-imidazo[5,1-c][ 1,4]benzoxazin-1-on új származékai, az előállításukra szolgáló eljárás, a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és terápiás célra való felhasználásuk képezik.

A találmány az (I) általános képletű vegyületeket — a képletben

R, R·]^ és R₂ lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, formilcsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, nitrocsoport, -NR4R5 általános képletű csoport, amelyben

R4 és R₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, formil- vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy olyan RgR₇N-SO2^- általános képletű csoport, amelyben

Rg és Ry jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1- 6 szénatomos alkilcsoport;

R3 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2; és

Rg jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,

2- 4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, formilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport — és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit bocsátja rendelkezésünk re .

• · · · ····· ·*····· · · ··· ·

- 3 Az előbb vázolt általános képletű vegyületek alatt a találmány szerint azok összes lehetséges izomereit, különösen sztereoizomereit, tipikusan diasztereoizomereit, valamint azok keverékeit is értjük.

A találmány szerinti olyan vegyületekben, amelyek képletében az R3 szubsztituens jelentése egy, az előbbiekben meghatározott (a) általános képletű csoport, ez a csoport lehet R- vagy S-konfigurációban vagy azok keverékében.

Hasonlóan, ha az R3 szubsztituens egy, a fentiekben meghatározott (b) általános képletű csoportot jelent, akkor ez a csoport lehet az endo- vagy exo-konfigurációban, vagy azok keverékében, amelyek közül az endo-konfiguráció az előnyös.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek metabolitjai és metabolikus prekurzorai vagy bioprekurzorai is (amelyek másképp pro-drug néven is ismertek).

A találmány oltalmi köre ugyanis kiterjed azokra az (I)-től eltérő általános képletű vegyületekre is, amelyek azonban emberen történő alkalmazásnál közvetlenül vagy közvetve in vivő átalakulnak (I) általános képletű vegyületekké.

A halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen klór- vagy brómatom. Az alkil-, alkenil-, alkinil-, alkoxi- és alkil-tio-csoport lehet elágazó vagy egyenes láncú csoport .

Az 1-6 szénatomos alkilcsoport előnyösen 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- vagy tere-butil-csoport, különösen metil- vagy etilcso port .

• · ♦ · · · · • ··· · ···· ·· • · * · ···· ·♦····· ·· ··· ·

- 4 Az 1-6 szénatomos alkoxicsoport előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoport, így metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi- és butoxicsoport, előnyösen metoxi- és etoxicsoport.

Az 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport előnyösen 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport, így metil-tio-, etil-tio-, propil-tio- és butil-tio-csoport, különösen metil-tio-csoport.

*

A 2-4 szénatomos alkenilcsoport előnyösen allilcsoport.

A 2-4 szénatomos alkinilcsoport előnyösen propargilcsoprot.

A 2-4 szénatomos alkanoilcsoport például egy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport, különösen acetil- és propionilcsoport.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen savakkal, így a salétromsavval, sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval vagy szerves savakkal, így az ecetsavval, propionsavval, glikolsawal, tej savval, oxálsavval, malonsawal, almasavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéj savval, fumársavval, mandulasavval és szalicilsavval alkotott savaddiciós sók.

A találmány szerinti előnyös vegyületek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

R, R-l és R₂ lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR4R5 általános képletű csoport, amelyben

R4 és Rj jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport vagy 2-4 széna tomos alkanoilcsoport;

Rg jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2; és

Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport;

és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.

A találmány szerinti előnyös vegyületek példáiként szolgálnak az alábbiak, amelyek, amennyiben lehetséges, előfordulhatnak vagy az endo- vagy az exo-konfigurációban, vagy ezek keverékeinek forrnáj ában:

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-lH-imidazo-[5,1-c][1,4]benzoxazin-l-on;

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-8-klór-lH-imidazo-[5,1-c][1,4]benzoxazin-l-on;

2,3,3a,4-tetrahidro-8-klór-2 -(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-lH-imidazo-[5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on;

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-1H-imidazo-[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on;

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]ηοη-3-il)-1H-imidazo-[5,1-c][1,4]benzoxazin-l-on;

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-1H-imidazo-[5,1-c][1,4]benzoxazin-l-on;

és ezek gyógyászatilag elfogadható sói, különösen a hidrokloridok.

A találmány szerinti vegyületek és azok sói előállíthatok egy olyan eljárással, amelynél egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben

R, R^, R₂ és Rg jelentése azonos a fentiekben megadotakkal — ·· ·♦♦· ♦♦ ·«·· · • · · · · · · • ··· · «··· ·· • · · · ····· ···· ··· ·· ··· · reagáltatunk egy karbonilcsoportot tartalmazó ciklizálószerrel, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy másik (I) általános képletű vegyületté, és/vagy kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk egy gyó gyászatilag elfogadható sójává, és/vagy kívánt esetben egy sót átalakítunk a szabad vegyületté, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek izomereinek elegyét szétválasztjuk az egyes izomerekre.

Karbonilcsoportot tartalmazó ciklizálószer a találmány szerint például valamilyen alkil-(halogén-formiát), tipikusan egy 1-4 szénatomos alkil-(halogén-formiát), különösen metil-(klőr-formiát) és N,N-karbonil-diimidazol, amelyek közül előnyös az utóbbi.

A ciklizálási reakciót végrehajthatjuk például a tetrahidrofurán, benzol, toluol és xilol közül választott valamilyen aprotikus szerves oldószerben, körülbelül 50 °C és a forráspont közötti reakció-hőmérsékleten, szükség esetén inért gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában.

Kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakíthatunk egy másik (I) általános képletű vegyületté. így például egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, R₄ és R2 közül egy vagy többnek a jelentése aminocsoport, átalakíthatunk olyan más (I) általános képletű vegyületté, amelyben R, és R2 közül egy vagy többnek a jelentése 2-6 szénatomos alkanoil-amino-csoport vagy formil-amino-csoport.

Egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, és R2 közül egy vagy többnek a jelentése karboxicsoport, átala • · · · · · · • ··« · ♦ ·«· ·· • ·· · ··«·· ···♦ ··· ·· ··· · kithatunk olyan más (I) általános képletű vegyületté, amelyben R, Rx és R₂ közül egynek vagy többnek a jelentése 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és viszont. Ezek az adott esetben elvégzett átalakítások végrehajthatók önmagukban ismert eljárásokkal.

Egy (I) általános képletű vegyület adott esetben elvégzett sóképzése, akárcsak a só átalakítása a szabad vagyületté és az izomerek elegyének szétválasztása az egyes izomerekre végrehajtható a szokásos módszerekkel.

Geometriai izomerek, így endo- és exo-izomerek elegyének szétválasztását elvégezhetjük például alkalmas oldószerből végzett frakciónált kristályosítással vagy kromatográfiával, akár oszlopkromatográfiával, akár nagynyomású folyadékkromatográfiával (HPLC). Az izomerek elegyének az egyes izomerekre való szétválasztását kívánt esetben végrehajthatjuk az intermedier termékekből is, például a fent leírt eljárások végzésével, és általában a szakterületen jól ismert technikák alkalmazásával.

A (II) általános képletű vegyűleteket, amelyek újak és a találmány további tárgyát képezik, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben

R, Rx és R₂ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — reagáltatunk vagy egy (IV) vagy egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben

Rg jelentése és n értéke azonos a fentiekben megadottakkal — vagy azok valamilyen sójával, különösen a hidrokloridjával; így egy olyan (II) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rg ·· ♦♦·· ·· ·«·· · • · · · « 4 · • ··· · · ··« « « • · · · · ···· ···· ··· »· ·«· · jelentése azonos a fentiekben megadottakkal.

A (III) általános képletű vegyület reakcióját a (IV) vagy (V) általános képletű vegyülettel végrehajthatjuk a szakterületen ismert eljárásokkal. A találmány egyik előnyös megvalósítása szerint, ha a reakció a (II) általános képletű vegyület izomereinek elegyét szolgáltatja, akkor mielőtt alávetnénk azokat a fenti ciklizáló reakciónak, az izomereknek ezt az elegyét szétválaszthatjuk az egyes izomerekre, például endo- és exo-izomerekre, a szakterületen jól ismert eljárásokkal, például szilikagélen végzett flash kromatográfiával.

A (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal [lásd J. Heterocyclic Chem., 20. 259 (1983)] előállíthatok.

A (IV) és (V) általános képletű vegyületek jól ismert vegyületek, vagy ismert vegyületekből ismert eljárásokkal előállíthatok. Ha a fent leírt vegyületekben olyan csoportok fordulnak elő, amelyeket a fent leírt reakciók során védeni kell, az ilyen csoportokat a reakció végzése előtt szokásos módszerekkel védhetjük, és azután a védőcsoportot eltávolíthatjuk. A védőcsoportok példáiként szolgáljanak azok, amelyeket a peptidet kémiájában szokásosan alkalmaznak.

A találmány szerinti vegyületek hatnak a szerotoninerg-rendszerre, különösen 5HT₃ receptor antagonistákként, amit például igazol a tény, hogy a Fozard J.R. által leírt [Naunyn-Schmiederberg's Arch. Pharmacol., 326, 36-44 (1984)] módszer szerint hatásosnak találták azokat érzéstelenített patkányokon 5 HT-vel kiváltott von Bezold-Jarisch kemoreflex antagonizálásában.

• ··· · · ··« · · • ·· · · ···· ···· ·«· ·· ··· ·

Az alábbi 1. táblázat szemlélteti a találmány jellegzetes képviselőinek számító alábbi vegyületekkel ezen vizsgálat során kapott in vivő 5HT₃-antagonista aktivitási adatokat:

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-8-klór-lH-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-l-on-hidroklorid (belső kódja:

FCE 26781);

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-lH-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on-hidroklorid (belső kódja:

FCE 26962);

(endo)2,3,3a,4-tetrahidro-8-klór-2-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1] okt-3-il)-lH-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-l-on-hidroklorid (belső kódja: FCE 26783);

(endo)2,3,3a,4-tetrahidro-2-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-lH-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on-hidroklorid (belső kódja: FCE 26878);

(endo)2,3,3a,4-tetrahidro-2-(9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-lH-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-l-on-hidroklorid (belső kódja: FCE 26963) .

1. táblázat

Az 5-HT intravénásán adott 20 gg/kg mennyisége által kiváltott

Bezold-Jarisch reflex gátlása érzéstelenített patkányokon intravénásán adott FCE-vegyületekkel. Az értékek N állatnál mért ± S.E.M. középértékek.

	Vegyület	Adag (gg/kg intravénásán)	N	% Gátlás	ED₅₀ (gg/kg) (határértékek)
FCE	26781	50	6	29,50 ± 6,34
		150	6	50,38+ 5,45	112,02
					(84,41 - 147,06)
		450	6	90,38 ± 2,80
FCE	26962	100	6	86,4 ± 1,8	26,3
					(19,4 - 34,5)
FCE	26783	100	7	30,9 ± 6,0	nem számolt
FCE	26878	100	6	85,8 ± 1,7	13,8
					(6,7 - 20,8)
FCE	26963	100	3	27,1 ±10,7	nem számolt
Hordozóanyag	-	6	1,55 ± 4,01	-

* p <0,01 a kontrollal szemben (Dunnett-vizsgálat)

N = az állatok száma • * ·· ··

Azt is találtuk a találmány szerinti vegyületekről a Kilpatrick G.J. és munkatársai által leírt [Natúré, 330, 746-748 (1987)] módszerrel, hogy hatásos és szelektív inhibitorai a ³H-GR65630 (egy szelektív 5-HT₃ receptor-antagonista) kötődésének.

A 2. táblázat szemlélteti az ezen in vitro vizsgálat során a találmány szerinti vegyületek egy jellegzetes csoportjával kapott adatokat, összehasonlítva az ismert MDL 72222 és Metoclopramide referencia-vegyületek által kapottakkal.

Az MDL 72222 referenciavegyületet az (1) képlet, a vegyületet a (2) képlet ábrázolja.

Az MDL 72222-t illetőleg lásd Natúré, 330, 746-748 és a Metoclopramide-ot illetőleg lásd Merek Index 10 th

GR65630 (1987),

Edition

6019, 880.old. Az FCE 26785 (endo)2,3,3a,4-tetrahidro-8-klór-2

-(9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-ΙΗ-imidazo[5,1-c][1,4]

-benzoxazin-1-on-hidroklorid.

2. táblázat

5-HT3 -megkötő affinitás a patkány entorhinális kérgén.

Vegyület Kj_ (nM) Kj_ (μΜ) magas alacsony

FCE	26781	2,61	1,9
FCE	26962	9,74	14,0
FCE	26783	400	-
FCE	26878	70	-

··

(2.	táblázat)	folytatás
FCE	26963	151	72
FCE	26785	9,79	0,6
MDL	72222	25,5	-
Metoclopramide	547	-

[³H]-GR 65630-al jelölt 5-HT₃ helyek

A vizsgált vegyületek képesek kölcsönhatásba lépni a patkányagy entorhinális kérgében ³H-GR 65630-al megjelölt 5-HT₃~szerotonin-receptorokkal. Közülük az FCE 26781, FCE 26963 és FCE

26875 két helyen illeszkedő nem-lineáris modellként viselkedik, míg az MDL 72222, a Metoclopramide, FCE 26783 és FCE 26878 a ³H-GR 65630-at egy helyen illeszkedő nem-lineáris modellként szorítja ki; ez az oka annak, hogy a 2. táblázatban az utóbbi négy vegyületre csak egy (és nem kettő) Kj_-értéket adtunk meg.

A szerotonin 5-HT₃~receptor iránti affinitást is megállapítottuk például a patkány entorhinális kérgében a Nelson és Thomas által 1989-ben leírt ³H-BRL 43649 szelektív radioligandumot használva. Lásd: Nelson D.R. and Thomas D.R., ³H-BRL 43694 (Granisetron), a specific ligand fór 5-HT₃ sites in rat brain cortical membranes, Biochem. Pharmac. , 3.8, 1693-1695 (1989).

A 3. táblázat összegezi az ezen in vitro vizsgálat során a találmány szerinti vegyületek egy jellegzetes csoportjával kapott eredményeket az ismert MDL 72222 és Metoclapramide referencia-vegyületekkel kapottakkal összehasonlítva.

3. táblázat

5-HT3 megkötő affinitás patkány entorhinális kérgén

Vegyület	Κ_± (nM)
FCE 26781	13
FCE 26962	0,4
FCE 26783	30
FCE 26878	9
FCE 26963	170
FCE 26785	310
MDL 72222	23
Metoclopramide	490

(b) 3_h__brl 43964-el jelölt 5-HT₃ helyek

A fenti adatok világosan mutatják a találmány szerinti vegyületeknek a vonatkoztatási alapokkal szembeni jobb aktivitását. Az említett aktivitásokra tekintettel a találmány szerinti vegyületek hasznosak lehetnek a központi idegrendszer rendellenességeinek, így például szorongásnak és pszichózisnak kezelésében, és/vagy a bélmozgások zavarainak, és/vagy a hányásnak a kezelésében .

Tekintettel a fenti aktivitásokra, a találmány szerinti vegyületek hasznosak lehetnek még például migrén-ellenes, kábítószer-függés elleni hatóanyagként, észlelés-aktivátorként (cognition activator) vagy fájdalomcsillapítóként. A találmány szerinti vegyületek felnőtt személynél alkalmazandó adagolási :·*· ,*·, »··» · • ·· · · ·«·«! ·» * · · · · ···· ··»·«·· ·· · ·· * szintjei, akár megelőzésnél, akár terápiás alkalmazásnál körülbelül 0,010 és körülbelül 20 mg/kg testtömeg között vannak, az adagolás választott módjától, az adott vegyülettől, a kezelés alatt álló személytől, valamint a rendellenesség természetétől és súlyosságától függően.

Például a 2,3,3a, 4-tetrahidro-2-(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-8-klór-lH-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on találmány szerinti vegyület alkalmas módon adható perorálisan ebben az adagolási tartományban.

A vegyületeket előnyösen alkalmazhatjuk például egy adagban vagy elosztott adagokban, úgy hogy a teljes napi adag a körülbelül 0,020 és körülbelül 10 mg/kg/nap közötti tartományba essék. Az adagolási előírásokat természetesen úgy igazíthatjuk, hogy optimális terápiás választ kapjunk.

A találmány szerinti vegyületeket különböző adagolási formákban, így szájon át történő adagolásnál tabletták, kapszulák, cukorral bevont vagy filmbevonatú tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában alkalmazhatjuk.

A találmány oltalmi körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek gyógyászatilag elfogadható segédanyag (hordozóanyag vagy higítószer) mellett legalább egy találmány szerinti vegyületet tartalmaznak.

A gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagok vagy higítószerek mellett a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények fajtája természetesen függ az alkalmazás kívánt módj ától.

A készítményeket a szokásos módon, a szokásos alkotórészek15 .··. :··· .··. »♦·· t * ··· « « ·«« _{9 B}.... ...* —· kel formázhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket alkalmazhatjuk például vizes vagy olajos oldatok vagy szuszpenziók, tabletták, labdacsok, zselatinkapszulák, szirupok, cseppek vagy kúpok formáj ában.

így szájon át történő alkalmazásra a találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, labdacsok vagy zselatinkapszulák, amelyek tartalmazzák a hatóanyagot higítószerekkel, így laktózzal, glükózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal ; sikosítószerekkel, így szilikagéllel, talkummal, sztearinsavval, magnézium- vagy kalcium-sztearáttal és/vagy poli(etilén-glikol)-lal együtt ; vagy azok tartalmazhatnak még kötőanyagokat is, így keményítőket, zselatint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt, gumiarábikumot, trangantmézgát, poli(vinil-pirrolidont) ; a szétesést elősegítő szereket, így keményítőket, alginsavat, alginátokat, nátrium-keményítő-glikolátot ; pezsgést okozó keverékeket ; színezékeket édesítőszereket ; nedvesítőszereket, így lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat ; és általában a gyógyszerkészítményekben használt nemtoxikus és gyógyászatilag inaktív anyagokat. Ezeket a gyógyszerkészítményeket előállíthatjuk a szokásos módon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonat- vagy filmbevonatkészítési eljárásokkal; a perorális alkalmazásra szánt folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók és szuszpenziók.

A szirupok hordozóként tartalmazhatnak például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal.

A szuszpenziók és emulziók hordozóként tartalmazhatnak pél16 :···:··♦:

• ··· · · ··· ·· .:.. ·..· ···· dául valamilyen természetes gumit, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-alkoholt).

Az intramuszkuláris injekciók céljára szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, így steril vizet, olívaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt, és kívánt esetben megfelelő mennyiségű lidokain-hidrokloridot.

Az intravénás injekció vagy infúzió céljára szolgáló oldatok hordozóként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy lehetnek előnyösen steril vizes izotóniás nátrium-klorid oldatok formájában .

A kúpok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot, így kakaóvajat, poli(etilén-glikolt), poli(oxi-etilén-szorbitán)-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint.

A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak, semmiképpen nem korlátozzák azonban annak oltalmi körét.

1, példa

3,4-Dihidro-3-[(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-amino-metil]-2H-6-klór-1,4-benzoxazin.

2,6 g (0,0131 mól) 2H-3,4-dihidro-3-amino-metil-6-klór-1,4-benzoxazin 50 ml vízmentes metanollal készített kevert oldatához nitrogénatmoszférában 2,3 g (0,0142 mól) 3-kinuklidinon-hidrokloridot adunk. Az oldat pH-ját ecetsav hozzáadásával 6-ra állítjuk be.

»*. ···· X .

•J.....· ·..· ...· ··:

Ezután két részletben 1,8 g (0,0286 mól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 12 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrlet szárazra párlása után a maradékot vízben oldjuk, 20 %os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist mossuk nátrium-klorid oldattal, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát:metanol:30 %-os ammónium-hidroxid oldat (130:70:6) elegyét használva. így 2,6 g világos olaj alakjában kapjuk a cím szerinti terméket.

Az elemanalízis eredménye a C-L5H22CIN3O összegképletre: számított C% 62,43; H% 7,21; N% 13,65; Cl% 11,52 mért C% 62,80; H% 7,52; N% 13,32; Cl% 11,18.

Hasonló módon eljárva világos színű olaj alakjában kapjuk a következő vegyületet:

3.4- dihidro-3 -[(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-amino-metil]-2H-1,4-benzoxazin.

Az elemanalízis eredménye a C15H23N3O összegképletre: számított C% 70,30; H% 8,48; N% 15,37 mért C% 70,63; H% 8,80; N% 14,98

2. példa

3.4- Dihidro-3-[(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)amino-metil]-2H-6-klór-l,4-benzoxazin; és

3.4- dihidro-3-[(exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)amino-metil]-2H-6-klór-l,4-benzoxazin.

»·. ?··· ♦» 2··· · ·* ί · · · * ··· · · *·* 9 ₉ •ί.....· ·..· ··;· g (0,0252 mól) 2Η-3,4-dihidro-3-amino-metil-6-klór-1,4-benzoxazin 70 ml vízmentes metanollal készített kevert oldatához nitrogénatmoszférában 3,8 g (0,0273 mól) tropinont adunk. Az oldat pH-ját ecetsavval 6-ra állítjuk be. Ezután három részletben

3,4 g (0,0541 mól) nátrium-ciano-bór-hidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán keresztül forraljuk, majd lehűtjük és szűrjük. A szűrlet bepárlása után a maradékot vízben oldjuk, 20 %-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A szerves fázist mossuk nátrium-klorid oldattal, vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, és szűrés után szárazra pároljuk. A maradékot szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként etil-acetát:metanol:30 %-os ammónium-hidroxid oldat (130:70:5) elegyét használva. így olajos formában 5,3 g-ot kapunk a cím szerinti endo- és exo-termékek elegyéből.

Az elemanalízis eredménye a C27H24CIN3O összegképletre: számított C% 63,44; H% 7,52; N% 13,06; Cl% 11,02 mért C% 63,25; H% 7,74; N% 12,87; Cl% 10,83.

Hasonló módon eljárva az alábbi endo- és exo-termékek keverékét kapjuk olaj formájában:

3.4- dihidro-3-[(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-amino-metil]-2H-1,4-benzoxazin;

3.4- dihidro-3 -[(exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-amino-metil]-2H-1,4-benzoxazin.

Az elemanalízis eredménye a 0-^25^0 összegképletre: számított C% 71,04; H% 8,77; N% 14,62 mért

C% 70,82; H% 9,02; N% 14,33.

• · · · · • · · · ······· · · · · ·

- 19 Hasonló módon eljárva és 2H-3,4-dihidro~3-amino-metil-6-klór-1,4-benzoxazinból és 9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]nonan-3-on-hidrokloridból kiindulva 3,4-dihidro-3-[(9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]ηοη-3-il)-amino-metil]-2H-6-klór-l,4-benzoxazint kapunk olaj formájában, mint az endo- és exo-termékek keverékét.

Az elemanalízis eredménye a ε₁₈Η₂θΟ1Ν₃Ο összegképletre: számított C% 64,36; H% 7,80; N% 12,51; Cl% 10,56 mért C% 64,20; H% 8,03; N% 12,24; Cl% 10,19.

Hasonló módon kapjuk az alábbi endo- és exo-termékek olajos keveréke formájában:

3,4-dihidro-3~[(9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]ηοη-3-il)-amino-metil] -2H-1,4-benzoxazin.

Az elemanalízis eredménye a CigH₂₇N₃O összegképletre: számított C% 71,72; H% 9,03; N% 13,94 mért C% 71,49; H% 9,40; N% 13,59.

3. példa

2,3,3a,4-Tetrahidro-2-(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-8-klór-ΙΗ-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on-hidroklorid g (0,0065 mól) 3,4-dihidro-3-[(l-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-amino-metil]-2H-6-klór-1,4-benzoxazin 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 2,1 g (0,13 mól) N,N-karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával, nitrogénatmoszférában 10 órán át forraljuk. Bepárlás után a maradékot etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk és vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűrés és szárazra párlás után a terméket szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisz-

títjuk, eluensként etil-acetát:metanol:30 %-os ammónium-hidroxid oldat (100:50:5) elegyét használva, majd etanolos sósavoldat feleslegét adjuk hozzá. A nyers sót leszűrjük, és vízmentes etanolból átkristályosítjuk. így 1,2 g-ot kapunk a kívánt termék körülbelül 50:50 arányú diasztereoizomer elegyéből.

Olvadáspont: 316 °C - 323 °C.(bomlás közben).

Hasonló módon eljárva előállíthatjuk a következő vegyületet: 2,3,3a,4-tetrahidro-2 -(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-lH-imidazo -[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on-hidroklorid

Olvadáspont: 288 °C - 295 °C (bomlás közben).

4. példa (endo)-2,3,3a,4-Tetrahidro-8-klór-2-(8-metil-8-aza-biciklo-[3.2.1]okt-3-il)-lH-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on-hidroklorid; és (exo)-2,3,3a,4-tetrahidro-8-klór-2-(8-metil-8-aza-biciklo-[3.2.1]okt-3-il)-lH-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on-hidroklorid.

3,4-Dihidro-3[(endo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-amino-metil]-2H-6-klór-l,4-benzoxazin és 3,4-dihidro-3-[(exo-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-amino-metil]-2H-6-klór-l,4-benzoxazin 4,8 g-nyi (0,0149 mól) elegyének 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített kevert oldatához 4,8 g (0,0296 mól) Ν,Ν-karbonil-diimidazolt adunk.

A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogénatmoszférában 8 órán át forraljuk. Bepárlás után a maradékot oldjuk metilén-dikloridban, mossuk vízzel, és vízmentes nátrium• · ♦ · · · « • ··· · ···· · * · · · · · ···· ··· ··

- 21 -szulfáton szárítjuk. Szűrés és szárazra párlás után az elegyet szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk eluensként etil-acetát:metanol:trietil-amin (80:15:5) elegyét használva. így kapjuk az endo- és exo-terméket.

Az endo-terméket etanolos sósavoldat feleslegével kezelve nyers sót kapunk. Szűrés és vízmentes etanolból végzett átkristályosítással 2,1 g kívánt terméket kapunk. Olvadáspont: 260 °C

283 °C (bomlás közben).

Hasonló módon kapunk 1,5 g exo-termék hidrokloridot.

Olvadáspont: 290 °C - 310 °C (bomlás közben).

Hasonló módon eljárva kapjuk az alábbi vegyületeket szabad termék vagy hidrokloridsó formájában:

(endo)-2,3,3a,4-tetrahidro-2-(8-metil-8-aza-biciklo-[3.2.1]okt-3-il)-lH-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on-hidroklorid; olvadáspont: 300 °C (bomlás közben);

(exo)-2,3,3a,4-tetrahidro-2 -(8-metil-8-aza-bicikio-[3.2.1]okt-3 -il)-lH-imidazo[5,1-c] [1,4]benzoxazin-1-on-hidroklorid; olvadáspont: 290 °C - 300 °C (bomlás közben);

(endo)-2,3,3a,4-tetrahidro-8-klór-2-(9-metil-9-aza-biciklo-[3.3.1]

-ηοη-3-il)-lH-imidazo[5,1-c] [1,4]benzoxazin-1-on-hidroklorid; olvadáspont: 270 °C - 280 °C (bomlás közben);

(exo)-2,3,3a,4-tetrahidro-8-klór-2-(9-metil-9-aza-biciklo-[3.3.1]

-ηοη-3-il)-lH-imidazo[5,1-c] [1,4]benzoxazin-1-on-hidroklorid; olvadáspont: 150 °C;

(endo)-2,3,3a,4-tetrahidro-2-(9-metil-9-aza-biciklo-[3.3.1]-non-3-il)-lH-imidazo[5,1-c] [1,4]benzoxazin-1-on-hidroklorid; olvadáspont: 247 °C - 251 °C; és (exo)-2,3,3a,4-tetrahidro-2-(9-metil-9-aza-biciklo-[3.3.1]non-3-il)-lH-imidazo[5,1-c] [1,4]benzoxazin-1-on; olvadáspont: 206 °C - 210 °C.

5. példa mg hatóanyagot tartalmazó, 150 mg tömegű tabletták előállíthatók úgy, hogy az alábbi alkotórészeket összekeverjük és öszszesaj toljuk:

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(1-aza-biciklo-[2.2.2]-okt-3-il)-8-klór-lH-imidazo[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on-hidroklorid

Keményítő

Mikrokristályos cellulóz

Poli(vinil-pirrolidon)

Nátrium-(karboxi-metil)-keményítő

Magnézium-sztearát

60	mg
50	mg
30	mg
5	mg
4,5	mg
0,5	mg

6. példa mg hatóanyagot tartalmazó, 200 mg tömegű kapszulákat következő módon állítunk elő:

Kukoricakeményítő

Mikrokristályos cellulóz

Magnézium-sztearát

80	mg
60	mg
59	mg
1	mg

Ezt a készítményt kétrészes keményzselatin kapszulákba tölthetjük, úgy hogy minden egyes kapszula 200 mg készítményt tartalmázzon.

···· ·· ···· · • · · · · · ··· · ···· ·· • · · ····· ···· ·· ··· ·

Claims

(1)

NY omdapéldány

58.616/BE

1- 6 szénatomos alkilcsoport;

R3 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2; és

Rg jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,

2- 4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, formil- vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport.

• ·

NYomdajpéldány

2/1 azS.B.G.A

Szab

H-l 051 Bálimé

Teleit : 153-3664

Belicz/j' László szabatáai L·ügyvivő

Buíl/pejt! Nemzetközi ítlrpi/lrvifa tagja

Daiitzínház a. 10.

1-4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy -NR^R^ általános képletű csoport, amelyben

R4 és R₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, formilcsoport vagy 2-4 szénatomos alkanoilcsoport;

R3 jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2; és

Rg jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport — vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

3. Egy, az alábbiak közül választott vegyület:

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(1-aza-biciklo [2.2.2]okt-3-il)-lH-imidazo-[5,1-c] [1,4]benzoxazin-l-on;

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(1-aza-biciklo[2.2.2]okt-3-il)-8-klór-1H-imidazo-[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on;

2,3,3a,4-tetrahidro-8-klór-2-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1] okt-3-il)-lH-imidazo-[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on;

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-il)-1H-imidazo-[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on;

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(9-metil-9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-1H-imidazo-[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on;

2,3,3a,4-tetrahidro-2-(9-metil~9-aza-biciklo[3.3.1]non-3-il)-1H-imidazo-[5,1-c][1,4]benzoxazin-1-on, amely vegyületek, amennyiben az lehetséges, előfordulhatnak az endo- vagy az exo-konfigurációban vagy ezek keverékei formájában, és ezen vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói.

4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű • · vegyületek, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — reagáltatunk egy karbonilcsoportot tartalmazó ciklizálószerrel, és kívánt esetben, egy (I) általános képletű vegyületet átalakíI tünk egy másik (I) általános képletű vegyületté, és/vagy kívánt ' esetben, egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk annak gyógyászatilag elfogadható sójává, és/vagy kívánt esetben egy sót átalakítunk a szabad vegyületté, égy/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületek izomereinek elegyét szétválasztjuk az egyes izomerekre.

Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy alkalmas hordozóés/vagy higítóanyag mellett hatóanyagként egy, az 1, 2 vagy 3.

igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.

6. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésében való felhasználásra.

7. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója szorongásellenes hatóanyagként való felhasználásra.

8. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója hányásellenes ha- tóanyagként való felhasználásra.

9. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának felhasználása a központi idegrendszer rendellenességei, a bélmozgások zavarai, hányás vagy migrén kezelésére szolgáló vagy észlelés-aktivátorként, kábítószerfüggés-ellenes vagy fájdalomcsillapító szerként ható gyógyszerkészítmény előállítására.

10. Egy (II) általános képletű vegyület — a képletben

R, Rjl és R₂ lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, cianocsoport, 1-6 szénatomos alkil-csoport, trifluor-metil-csoport, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, formilcsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, nitrocsoport, -NR4R5 általános képletű csoport, amelyben

R4 és R₅ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, formil-, 2-6 szénatomos alkanoilcsoport vagy RgR₇N-SO₂- általános képletű csoport, ahol Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy

1- 6 szénatomos alkilcsoport;

R₃ jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, amelyben n értéke 1 vagy 2; és

Rg jelentése hidrogénatom, szubsztituálatlan vagy fenilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,

2- 4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, formilcsoport vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport — vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója.

2. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület — a képletben

R, R₄ és R₂ lehetnek azonosak vagy különbözők és jelentésük • · · · • · • · ·

- 24 hidrogénatom, halogénatom, ciano-, trifluor-metil-csoport,

1. Egy (I) általános képletű vegyület — a képletben

R, R| és R₂ lehetnek azonosak vagy különbözők, és jelentésük hidrogénatom, halogénatom, hidroxi-, ciano-, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, 1-6 szénatomos alkil-tio-csoport, formilcsoport, 2-6 szénatomos alkanoil-, karboxi-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, nitrocsoport, -NR₄R₅ általános képletű csoport, amelyben R₄ és Rg jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, formil- vagy 2-6 szénatomos alkanoilcsoport, vagy olyan RgR₇N-SO₂- általános képletű csoport, amelyben

Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy
2/2 (2) (a)

László

..vivő fa^estí Nemzetközi tagja ,-házu. 10.

axl 153-3664