CN1051177A - 二氮杂二环胺化合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及通式I的二氮杂二环胺及其盐，式中
m表示1-3的一个整数，n表示1或2，R1或R2表
示氢或低级烷基；本发明还涉及该化合物及其盐的制
备方法以及其在制备新的具有优异抗菌活性的喹诺
酮化合物中的应用。
Description
本发明涉及下列通式Ⅰ所示的新的二氮杂二环化合物和其盐，
式中m表示1-3的一个整数，
n表示1或2，
R1或R2表示氢或低级烷基。
这些化合物可被用来制备具有优异抗菌活性的喹诺酮化合物，而且还可被用来制备新的头孢菌素和其它在药物上令人感兴趣的化合物。本发明进一步涉及这些上述化合物及其盐的制备方法。
自从引入萘啶酮酸作为尿道炎的化学治疗剂以来，现在医院里广泛采用多种喹诺酮抗菌剂，特别是诺氟氯素（norfloxacin）、环氟氯素（ciprofloxacin）和邻氟氯素（ofloxacin）来治疗多种病症。
然而，尽管这些喹诺酮抗菌剂对革兰氏阴性菌具有高的抗菌活性，但由于其对革兰氏阳性菌（如葡萄球菌Spp.或链球菌Spp.）的抗菌活性低而有缺点。
在解决喹诺酮抗菌剂现存问题的尝试中揭示出下述事实并导致了本发明。新的喹诺酮抗菌剂的制备是将式Ⅰ的二氮杂二环胺化合物作为取代基R3引到下列通式（A）或（B）所示的喹啉核的C-7或C-10位，
在式（A）和（B）中：
X表示C-H、C-F或N，
Z表示氢、卤素或氨基，
R1表示氢或药物上可接受的阳离子，
R2表示1-4个碳原子的烷基、卤代烷基或羟烷基，乙烯基或3-6个碳原子的环烷基，
R3表示引入的相应于上述通式Ⅰ的基团。
现存的喹诺酮化合物对革兰氏阳性菌的抗菌活性低，而此新的喹诺酮化合物不仅对革兰氏阴性菌，而且对革兰氏阳性菌都具有优异的抗菌活性。
下面对本发明加以详细描述。
本发明涉及下列通式Ⅰ所示的二氮杂二环胺化合物及其酸加成盐，
式中m表示1-3的一个整数，
n表示1或2，
R1或R2表示氢或低级烷基。
优选的式Ⅰ二氮杂二环胺是其中m表示1或2，n表示1和R1和R2表示氢或低级烷基的化合物，条件是R1和R2不能同时为低级烷基。所述优选化合物也可用通式Ⅰe表示：
式中m是1或2，R1和R2之一是低级烷基，另一个是氢。
术语“低级烷基”指1-4个碳原子的烷基，优选甲基和乙基。
本发明还涉及式Ⅰ的二氮杂二环胺及其盐的制备方法，
式中m表示1-3的一个整数，
n表示1或2，
R1和R2表示氢或低级烷基，
所述方法包括：
（a）使四（卤代甲基）乙烯与氨反应，得到其中m和n＝1、R1和R2＝氢的式Ⅰ化合物;
（b）在其中一个或两个氮原子被保护时，脱除式Ⅰ化合物的保护基，必要时，使该一个或两个氮原子烷基化;
（c）在其中一个氮原子带有烷基，另一个氮原子被保护时，脱除式Ⅰ化合物的保护基;或
（d）还原下式的链亚胺衍生物
式中R1或R2是低级烷基，X（一）是阴离子，如Br（一）或Cl（一）。
在上述方法（a）中，“卤代”指氯代、溴代或碘代，优选溴代。
式Ⅰ化合物及其盐
式中m表示1或2，
n表示1，
R1和R2表示氢或低级烷基，条件是R1和R2不能同时为低级烷基，其优选制备方法包括上述方法（a）-（d），但在方法（b）中排除二烷基化。
下面详述反应方法（a）。
作为方法（b）和（c）中的保护基，原则上可以使用易于用常规方式（如溶剂分解，包括水解和氢解，或还原）脱除的由文献中可知的（如肽或β-内酰胺化学领域中已知的）各种N-保护基。
可通过溶剂分解脱除的保护基的实例包括芳磺酰基，如对甲苯磺酰基或苯磺酰基;或烷氧羰基，如乙氧羰基，叔丁氧羰或苄氧羰基。
可采用已知方式在适当的溶剂中脱除保护基，温度可为约0℃至升高的温度，例如可达160℃。脱保护基可在酸的存在下进行，酸的实例包括如盐酸或氢溴酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸或甲酸，也可在碱的存在下进行，碱的实例包括如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾、或乙酸钠。可使用水作为溶剂，或需要时，也可以使用有机溶剂，如乙醇、二噁烷或乙酸。有机溶剂可单独使用，也可与水混合使用。
可通过氢解脱除的保护基的实例包括苄基或取代苄基，或芳磺酰基，如对甲苯磺酰基或苯磺酰基。
可采用文献中已知的方式在不同的条件下脱除这些保护基，例如在氢气流下于惰性溶剂中，温度为室温或略提高的温度，在催化剂（如铂，钯或阮内镍）的存在下或用存在于乙酸或甲醇中的锌来进行上述反应。
也可以通过还原脱除甲苯磺酰或苯磺酰等保护基，例如采用NaAlH2（OCH2CH2OCH3）2进行还原反应。
由于优选的是通过可用下式概括的环化反应获得式Ⅰ中R1和/或R2是保护基的化合物，
（R※＝保护基，L′＝离去基团）因此较好的是采用可与氮原子一起引入的保护基。例如芳磺酰基，如对甲苯磺酰基;或烷磺酰基，如甲磺酰基（以上二者以相应的磺酰胺的形式引入）;烷氧羰基，如乙氧羰基（以相应的氨基甲酸乙酯引入）;或乙酰基（以乙酰胺引入）;优选对甲苯磺酰基。
某些优选的脱保护基条件可为如下所述。例如，可采用氢溴酸（如48%氢溴酸）在苯酚存在下并回流3-5小时脱除甲苯磺酰基;可采用盐酸，优选20%盐酸，脱除乙氧羰基;可通过在乙酸溶液中用10%Pd/炭/氢的氢解脱除苄基，最好是搅拌并回流一段时间。
如果两个保护基需进行选择性脱除，应该使用一个可在酸性条件下脱除的保护基，例如甲苯磺酰基，另一个则可在氢解条件下脱除，例如苄基。这样，可首先用例如氢溴酸脱除甲苯磺酰基，然后用Pd/炭/氢脱除苄基。
如果需对式Ⅰ化合物进行N-烷基化，可通过常规方法引入烷基，例如在惰性溶剂（如二甲基甲酰胺）中在碱（如碳酸钾）的存在下采用烷基卤（如乙基碘），宜在较低温度下（如室温）反应至最长达约24小时。
例如，可通过与甲醛水溶液（宜为35-37%甲醛水溶液）和甲酸的反应，最好是回流一段时间（例如约2-6小时），引入甲基。
当欲进行单N-保护的化合物的二甲基化或甲基化时，使用过量甲醛水溶液/甲酸，而当对式Ⅰ的未保护化合物进行一甲基化时，需要使用约1当量的甲基化剂。
上述方法（d）中提到的链亚胺的还原可采用文献中所述的对此类化合物的常规方式进行。因此，例如可以采用氢解方法，宜于惰性溶剂中使用Pd/炭，溶剂例如可为低级醇，如甲醇或乙醇。
下面详述的方法也是本发明的一部分：
本发明还包括下列通式（Ⅰa）所示的游离二氮杂二环胺化合物的制备方法
所述方法的特征在于在增压下加热四（卤代烷基）乙烯和氨水，其中卤代如前所定义。
本发明还涉及下面通式（Ⅰb）的二氮杂二环胺化合物的酸式盐的制备方法
式中X表示酸的阴离子，优选氯或溴，所述方法的特征在于在碱的存在下于极性溶剂中用2摩尔，较好为略过量的式为R※-NH2（其中R※是N-保护基，例如甲磺酰基，乙酰基或烷氧羰基，如乙氧羰基，优选甲苯磺酰基）的化合物环化四（卤代甲基）乙烯（其中卤代如前所定义），然后脱除N-保护基，例如通过用酸处理。优选的式R※-NH2化合物是甲磺酰胺、乙酰胺或氨基甲酸乙酯，优选对甲苯磺酰胺。
本发明还涉及下式（Ⅰc）所示的二氮杂二环胺化合物的制备方法
所述方法的特征在于包括下述步骤：
（A）在碱的存在下于极性溶剂中用1摩尔，较好为略过量的式为R※-NH2（其中R※如前所定义，优选对甲苯磺酰胺）的化合物环化四（卤代甲基）乙烯（其中卤代如前所定义），得到3-吡咯啉化合物;
（B）用氰基取代该化合物的两个卤原子中的一个（宜为溴）;
（C）将该氰基还原为氨基甲基;
（D）在碱的存在下环化步骤（C）的化合物得到N-保护的3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯，然后在酸的存在下或通过氢解脱除保护基，得到化合物Ⅰd，或
（E）将第二个可选择性脱除（例如通过氢解）的保护基引到上述N-保护的3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯的仲胺上，用酸选择性地脱除第一个保护基，例如对甲苯磺酰基;在酸性条件下通过氢解脱除第二个保护基，反之亦然，得到下式（Ⅰd）的酸加成盐
式中X表示酸的阴离子，优选氯或溴，然后用碱处理得到式Ⅰc。
下面是对本发明更详细的描述。
本发明的二氮杂二环胺化合物中，上式（Ⅰa）的游离二氮杂二环胺化合物3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯的制备可通过将已知的四（溴代甲基）乙烯（反应方案的化合物（1））（参考文献：（1）A.C.Cope，et al.，J.Am.Chem.Soc.，80，5499（1958），（2）P.W.Lequesne，et al.，J.Org.Chem.，40，142（1975））加到溶剂（如低级醇，例如甲醇）和氨水的混合物中，然后在密封管中在加压下加热几小时来完成，例如在约180℃的油浴中加热约8小时。
上面通式（Ⅰb）的二氮杂二环胺化合物的酸式盐可通过在极性溶剂如二甲基甲酰胺中在碱如碳酸钾或氢氧化钠存在下，较好地于室温下，环化四（溴代甲基）乙烯（化合物（Ⅰ））和对甲苯磺酰胺、甲磺酰胺、乙酰胺或氨基甲酸乙酯，然后在酸的存在下加热环化化合物脱除N-保护基来制备。脱保护基宜采用氢溴酸，例如于苯酚中采用48%氢溴酸，然后使混合物回流几小时，例如4小时。
可采用下述步骤制备式（Ⅰc）的二氮杂二环胺化合物3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯。
首先，在溶剂中（如二甲基甲酰胺）在碱（如碳酸钾）的存在下环化四（溴代甲基）乙烯（化合物（1））和对甲苯磺酰胺，然后向回流溶液中（如二甲亚砜溶液）加氰化物，较好为氰化钠，用氰基取代两个溴原子之一，得到化合物（4）。将氰基还原，例如用氢化铝锂还原，得到氨基乙基化合物（化合物（5）），然后环化该化合物，例如在二甲基甲酰胺溶液中加入无水碳酸钾，较好在室温下搅拌数小时进行反应，得到N-保护的3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯衍生物（化合物（6））。此后，通过向化合物（6）的仲胺引入第二个保护基，例如在碱（如氢氧化钠）的存在下加苄基溴引入苄基，可得到化合物（7）。用酸如氢溴酸，较好是于苯酚中采用48%氢溴酸回流几小时，选择性脱除第一个保护基，得到化合物（8）。在酸的存在下，较好是于苯酚中采用48%氢溴酸并回流几小时脱除上述化合物（6）的保护基，或在酸性条件下脱除上述化合物（8）的第二个保护基，例如在乙酸溶液中在10%Pd/炭存在下采用氢气流，在回流下氢解几小时，可得到通式（Ⅰd）的酸式盐，用常规方式对化合物（Ⅰd）进行碱处理，得到式（Ⅰc）的二氮杂二环胺。
在上述步骤中，各保护基可通过使用酸（例如氢溴酸或盐酸）、碱（如氢氧化钠或氢氧化钾）、Na/NH3或通过氢解脱除。
可将上述反应概括于下面采用优选取代基的反应方案中：
通式Ⅰ中m＝2和n＝1的化合物也可通过还原下式的链亚胺衍生物来制备
式中X（一）是阴离子，如Br（一）或Cl（一），R1或R2是如前所定义的低级烷基。
单烷基-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯化合物如化合物（Ⅰe2）和（Ⅰe3），也可以采用前述方法和条件，通过中间体（8）或（6）的烷基化，然后脱保护基来制备。
制备（Ⅰc）或（Ⅰd）型化合物的另一个可选择的方法是使2，3-双（卤代甲基）-1，3-丁二烯与亚甲基二氨基甲酸乙酯（亚甲基二氨基甲酸酯）在路易斯酸的存在下进行狄尔斯-阿德尔杂环反应，如以下实例所述在碱性条件下采用适当的胺R-NH2环化和脱保护基，如用盐酸，
式中Hal是氯、溴或碘，优选溴，R是低级烷基或保护基。
烷基化的通式Ⅰ的化合物，特别是优选化合物，可采用前述方法和条件，通过通式（Ⅰa）、（Ⅰb）、（Ⅰc）和（Ⅰd）化合物的N-单烷基化或N-二烷基化来制备。
N-单烷基-3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯的另一种制备方式是在碱性条件下，例如在无水碳酸钾存在下，采用适当的烷基胺，如甲胺或乙胺，环化N-保护的、较好是1-对甲苯磺酰基-3，4-双（卤代甲基）-3-吡咯啉（其中卤代如前定义），然后脱保护基，如用酸水解，例如用氢溴酸/苯酚。采用优选取代基的反应方案如下：
式中R1或R2表示低级烷基，X宜为氯或溴。
下面的实例用来说明本发明，但不对其进行任何限制。
实施例1：3，7-二对甲苯磺酰-3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯的制备
将30g四（溴甲基）乙烯和30g对甲苯磺酰胺溶于400ml二甲基甲酰胺。加入150g无水碳酸钾（或17g50%氢化钠），然后在室温下搅拌24小时。此后，在真空条件下蒸馏该反应混合物以除去溶剂，加入30ml水和100ml乙酸乙酯，得到17g标题化合物的淡黄色粉末（产率50%）。
熔点：250℃（分解）
1H-NMR（DMSO-d6，δppm）：7.65（4H，d，J＝8.08Hz），7.39（4H，d，J＝8.08Hz），3.94（8H，s），2.40（6H，s）.
EIMS：m/z418（M+，1.3%），m/z419（M++1，1.2%）.
实施例2：3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物的制备
将60ml48%氢溴酸和7g苯酚加到10.8g按制备实施例1的方法制备的3，7-二对甲苯磺酰-3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯中。将混合物回流4小时并冷却至室温。加入100ml氯仿和50ml水，分离水相。水相用氯仿洗涤（100ml×4）并用活性炭脱色。真空浓缩水相，剩余固体物用1∶1甲醇-乙醚溶剂洗涤，得到5g标题化合物的白色固体（产率71%）。
熔点：220℃（分解）
1H-NMR（DMSO-D2O，δppm）：4.06（8H，s）.
MS：m/z110（M+）.
实施例3：3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯的制备
将2.72g按制备实施例2的方法制备的3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物加到10ml10%氢氧化钠水溶液中。减压浓缩混合物以除去水，然后用乙醚提取数次并浓缩，得到1g标题化合物（产率90%）。
1H-NMR（D2O，δppm）：4.02（8H，s）.
MS：m/z110（M+）.
实施例4：3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯的制备
将0.7g四（溴甲基）乙烯溶于10ml甲醇和4ml氮水中，密封并在180℃油浴中加热8小时。将反应混合物冷却至室温后，蒸除氨。浓缩混合物除去甲醇。加入10ml无水乙醇，滤出未溶解的化合物以除去不溶物，真空蒸馏除去乙醇。将3ml30%氢氧化钾水溶液加到油残余物中。用四氢呋喃提取该溶液（THF5ml×3），将所得提取物合并、干燥（Na2SO4），浓缩，得到60mg标题化合物（产率31%）。
1H-NMR（DMSO-d6，δppm）：4.04（8H，s）.
MS：m/z110（M+）.
实施例5：N-（对甲苯磺酰）-3，4-二（溴甲基）-3-吡咯啉的制备
将19g四（溴甲基）乙烯和9g对甲苯磺酰胺溶于220ml二甲基甲酰胺。加入30g无水碳酸钾，然后在室温下搅拌20小时，此后通过真空蒸馏除去溶剂。加入50ml乙酸乙酯，得到固体产物，经硅胶柱层析提纯该固体产物，得到12g标题化合物（产率60%）。
熔点：170℃。
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.69（2H，d，J＝8.2Hz），7.33（2H，d，J＝8.2Hz），4.00（4H，s），3.15（4H，s），2.44（s，3H）.
实施例6：N-（对甲苯磺酰）-3-（溴甲基）-4-（氰基甲基）-3-吡咯啉的制备
将10g按制备实施例5的方法制得的N-（对甲苯磺酰）-3，4-二（溴甲基）-3-吡咯啉溶于10ml二甲亚砜（DMSO），然后在油浴中回流加热2小时。在加热和回流期间，将1.5g氰化钠一小部分一小部分地加入。将反应混合物冷却至室温并倾入冰水中，然后用二氯甲烷提取（200ml×2）合并提取物，用Na2SO4干燥并浓缩。经硅胶柱层析提纯残余物，得到5g标题化合物（产率57%）。
熔点：182℃。
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.71（2H，d，J＝8.2Hz），7.36（2H，d，J＝8.2Hz），4.01（4H，s），3.20（2H，s），3.06（2H，s），2.45（3H，s）.
实施例7：N-（对甲苯磺酰）-3-（氨乙基）-4-（溴甲基）-3-吡咯啉的制备
将4g按制备实施例6的方法制得的N-（对甲苯磺酰基）-3-（溴甲基）-4-（氰基甲基）-3-吡咯啉溶于100ml乙醚，将该溶液缓慢加到1g氢化铝锂（LAH）于20ml乙醚的悬浮液中，并回流加热3小时。用冰水冷却反应混合物。加入3ml水后，将其搅拌30分钟并过滤。浓缩滤液，得到2g标题化合物（产率49%）。
熔点：185℃。
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.84（2H，d，J＝8.2Hz），7.46（2H，d，J＝8.2Hz），4.20（2H，g，J＝7Hz），4.06（4H，s），2.45（3H，s），2.26（2H，t，J＝7Hz）.
实施例8：N8-（对甲苯磺酰）-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯的制备
将3.6g按制备实施例7的方法制得的N1-（对甲苯磺酰）-3-（氨乙基）-4-（溴甲基）-3-吡咯啉溶于30ml二甲基甲酰胺。将5g无水碳酸钾加到该溶液中，然后在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物除去溶剂之后，用二氯甲烷提取该混合物（50ml×3）。混合所得提取物后，用水洗涤并浓缩，得到2.5g标题化合物（产率88%）。
熔点：201℃
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.80（2H，d，J＝8.2Hz），7.44（2H，d，J＝8.2Hz），4.05（4H，s），3.41（2H，s），2.92（2H，t，J＝5.8HZ），2.44（2H，t，J＝5.8Hz）.
实施例9：N3-（苄基）-N8-（对甲苯磺酰）-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯的制备
将1.8g按制备实施例8的方法制得的N8-（对甲苯磺酰）-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯溶于30ml甲醇。将6ml50%氢氧化钠水溶液和1.5ml苄基溴加到该溶液中并在室温下搅拌5小时。减压浓缩反应混合物以除去甲醇，然后用二氯甲烷提取（30ml×3）。将其干燥（Na2SO4）并浓缩，然后减压干燥，得到2g标题化合物（产率85%）。
熔点：196℃
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.80（2H，d，J＝8.2Hz），7.44（2H，d，J＝8.2Hz），7.28（5H，br，s），4.01（4H，s），3.56（2H，s），3.40（2H，s），2.90（2H，d，J＝5.8Hz），2.22（2H，t，J＝5.8Hz）.
实施例10：N3-（苄基）-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯氢溴化物的制备
将2g按制备实施例9的方法制得的N3-（苄基）-N8-（对甲苯磺酰）-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯悬浮于15ml48%氢溴酸和1.5g苯酚中，将反应混合物回流3小时。冷却反应混合物后，加入20ml水，用氯仿洗涤混合物（50ml×3）。取出水相并用活性炭脱色。减压浓缩水相并用1∶1甲醇-乙醚溶剂洗涤所得固体，得到1.5g标题化合物（产率：98%）。
熔点：205℃（分解）
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.29（5H，br.s），4.00（4H，s），3.55（2H，s），3.38（2H，s），2.91（2H，d，J＝5.8Hz），2.24（2H，t，J＝5.8Hz）.
实施例11：3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯二氢溴化物的制备
将按制备实施例8所制备的1.5gN8-（对甲苯磺酰）-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）烯悬浮于15ml48%氢溴酸和2g苯酚中，并将反应混合物回流4小时。冷却反应混合物后，加入20ml水。用氯仿洗涤混合物（40ml×3）。取出水相并用活性炭脱色。减压浓缩水相并用1∶1甲醇-乙醚溶剂洗涤所得固体，得到0.9g标题化合物（产率98%）。
熔点：225-227℃（分解）
实施例12：3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯二氢溴化物的制备
将按制备实施例10制备的0.7gN3-（苄基）-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯氢溴化物溶于20ml5%乙酸水溶液。将0.5g10%钯/炭悬浮于该溶液中并在氢气流下回流反应混合物7小时。滤掉固体。减压浓缩滤液并溶于10ml48%溴酸。再次减压浓缩溶液，得到0.5g标题化合物（产率73%）。
熔点：225-227℃（分解）
实施例13：3-甲基-3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物的制备
将按制备实施例2制备的3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物（0.81g）溶于水（10ml）。向该溶液中加入35%福尔马林（0.3ml）和甲酸（20ml）和乙醚（20ml）洗涤所得固体，得到标题化合物（0.81g，产率94%）。
熔点：185-187℃（分解）
实施例14：3-乙基-3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物的制备
向1-对甲苯磺酰-3，4-二（溴甲基）-3-吡咯啉（3.41g）的乙腈（43ml）溶液中，加入0.73ml70%乙胺和无水碳酸钾（8g）并于室温下搅拌1小时。滤掉固体并经硅胶柱层析（CHCl3-MeOH）提纯滤液，得到3-乙基-7-对甲苯磺酰-3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯（0.95g，产率39%）。在20ml48%氢溴酸中用1g苯酚水解0.9g该化合物。用氯仿洗涤水解物（30ml×3）并用活性炭脱色。浓缩溶剂并用乙醇洗涤，得到标题化合物（0.57g，产率62%）。
MSm/z（rel.int.%）：M+138（32），123（20），109（60），108（100）.
实施例15：3，7-二甲基-3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物的制备
将3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物（0.544g）溶于甲酸（5ml）和36%福尔马林（5ml），然后回流5小时。减压蒸除溶剂并将20%氢溴酸（10ml）加到该固体中，然后回流30分钟。蒸除溶剂并用异丙醇洗涤，得到标题化合物（0.54g产率90%）。
实施例16：8-甲基-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯二氢溴化物（Ⅰe2）的制备
将3-苄基-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯二氢溴化物（0.75g）在85%甲酸（10ml）和37%福尔马林（7ml）中回流5小时。减压除去溶剂并用异丙醇∶乙醚（2∶1）洗涤固体，得到3-苄基-8-甲基-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯二氢溴化物（0.64g，产率：82%）。
1H-NMR（CDCl3，δppm）：7.32（5H，m），4.02（4H，s），3.57（2H，s），3.36（2H，s），3.21（3H，s），2.94（2H，d，J＝5.8Hz），2.25（2H，t，J＝5.8Hz）.
在氢气流下，将上述化合物（0.585g）与10%钯/炭（0.05g）一起在10%乙酸水溶液中搅拌，5小时后，滤掉固体，加入20%氢溴酸（5ml），然后蒸除溶剂。用异丙醇-乙醚（2∶1）洗涤所得固体，得到标题化合物（0.276g，产率86%）。
1H-NMR（CDCl3，δppm）：4.01（4H，s），3.30（2H，s），3.20（3H，s），2.86（2H，d，J＝5.8Hz），2.20（2H，t，J＝5.8Hz）.
实施例17：3-甲基-3，8-二氮杂二五（4，3，0）壬-1（6）-烯二氢溴化物（Ⅰe3）的制备
8-对甲苯磺酰-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯（0.56g）与85%甲酸（10ml）和37%福尔马林（5ml）一起经回流5小时而被甲基化，蒸除溶剂，向该固体中加入48%氢溴酸（20ml）和苯酚（1g）并回流5小时。用氯仿洗涤反应混合物（30ml×4），用活性炭脱色，真空浓缩水层并用异丙醇-乙醚（2∶1）洗涤固体，得到标题化合物（0.48g，产率83%）。
1H-NMR（CD3OD，δppm）：4.01（4H，s），3.43（2H，s），3.16（3H，s），2.98（2H，t，J＝5.8Hz），2.46（2H，t，J＝5.8Hz）.
实施例18：3，7-二甲基-3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物的制备
将3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物（0.82g）与甲酸（10ml）和35%福尔马林（10ml）一起回流5小时。蒸除过量试剂并加入20%氢溴酸（10ml）回流1小时。蒸除溶剂并用乙醇-乙醚（1∶1）洗涤，得到标题化合物（0.95g，产率86%）。
1H-NMR（CD3OD，δppm）：4.36（8H，s），3.12（6H，s）.
实施例19：3，8-二甲基-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯二氢溴化物的制备
3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯二氢溴化物（0.57g）与甲酸（8ml）和37%福尔马林（8ml）一起经回流5小时而被甲基化。按实施例18进行处理，得到标题化合物（0.48g，产率80%）。
1H-NMR（CD3OD，δppm）：4.07（4H，s），3.45（2H，s），3.14（6H，s），2.97（2H，t，J＝5.8Hz），2.48（2H，t，J＝5.8Hz）.
实施例20：3-甲基-3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物的制备
向1-对甲苯磺酰-3，4-二（溴甲基）-3-吡咯啉（6.1g）的乙腈（70ml）溶液中，加入40%甲胺水溶液（1.5ml）和无水碳酸钾粉末（16g）并于室温下搅拌2小时。滤掉固体并经硅胶柱层析提纯滤液，得到3-甲基-7-对甲苯磺酰-3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯（0.82g，产率20%）。将0.8g该化合物和0.8g苯酚在48%氢溴酸（15ml）中回流5小时。反应混合物用氯仿洗涤（20ml×3），用活性炭脱色。蒸除溶剂并用乙醇-乙醚（1∶1）洗涤，得到标题化合物（0.5g，产率60%）。
1H-NMR（CD3OD，δppm）：4.42（4H，s），4.27（4H，s），3.12（3H，s）.
实施例21：8-甲基-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯二氢氯化物的制备
向2，3-二（溴甲基）-1，3-丁二烯（4，8g）和亚甲基二氨基甲酸乙酯（3.9g）的二氯乙烷（40ml）溶液中，加入醚合三氟化硼（0.3ml）。将反应混合物回流10小时并用10%碳酸氢钠溶液洗涤（30ml×3）。有机相经硅胶过滤，蒸除溶剂，得到1-乙氧羰基-4，5-二（溴甲基）-1，2，3，6-四氢吡啶（6.14g，产率90%），用40%甲胺（1.8ml）和碳酸钾（15g）在乙腈（50ml）中于室温将其环化2小时。滤掉固体并经硅胶柱层析提纯滤液，得到3-乙氧羰基-8-甲基-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯（2.57g，产率68%）。将该胺在20%盐酸（50ml）中回流并蒸发，得到标题化合物（1.35g，产率80%）。
使用通过上述实施例制备的式（1）所示的二氮杂二环胺化合物，可按下法制备上式（A）或（B）所示的喹诺酮化合物及其盐。
1H-NMR（CD3OD，δppm）：4.01（4H，s），3.32（2H，s），3.20（3H，s），2.84（2H，d，J＝5.8Hz），2.21（2H，t，J＝5.8Hz）.
（应用）
应用1：1-环丙基-7-（3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（KR-10679）的制备
将0.4g1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，0.8g3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物，和0.8ml1，8-二氮杂二环（5，4，0）十一碳-7-烯（DBU）的30ml乙腈溶液在油浴中于100℃下回流8小时，并在室温下将反应混合物放置过夜。滤出所产生的沉淀物，然后用甲醇洗涤残余物，得到0.35g标题化合物（产率67%）。
熔点：220-222℃（分解）
1H-NMR（CDCl3+CD3COOD，δppm）：8.81（1H，s），7.87（1H，d，J＝14.2，1.8Hz），4.69（4H，s），4.24（4H，s），4.01（1H，m），1.23（4H，m）.
应用2：5-氨基-1-环丙基-7-（3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（KR-10747）的制备
将0.4g5-氨基-1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，0.8g3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物，和0.6ml1，8-二氮杂二环（5，4，0）十一碳-7-烯（DBU）的40ml乙腈溶液在100℃的反应温度下回流7小时，将反应混合物放置过夜，滤出所产生的沉淀物，然后用乙醇洗涤残余物，得到0.3g标题化合物（产率57%）。
熔点：220-225℃（分解）
1H-NMR（CDCl3+CD3COOD，δppm）：8.69（1H，s），4.65（4H，s），4.24（4H，s），3.91（1H，m），1.18（4H，m）.
应用3：1-环丙基-7-（7-甲基-3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸氢氯化物（KR-10755）的制备
将按应用1制备的0.1g1-环丙基-7-（3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸溶于1ml36%福尔马林水溶液和1.5ml甲酸的溶液混合物中，然后在120℃的反应温度下将反应混合物回流2小时并减压浓缩除去溶剂。加入1ml异丙醇和1ml20%盐酸，然后再回流1小时。减压除去溶剂并用甲醇-乙醚的1∶1混合溶剂洗涤，得到0.082g标题化合物（产率78%）。
熔点：210-213℃（分解）
1H-NMR（CDCl3+CD3COOD，δppm）：8.82（1H，s），7.85（1H，d，J＝14.3Hz），4.83（2H，m），4.67（4H，sr.s），3.98（1H，m），3.89（2H，m），3.16（3H，s），1.24（4H，m）.
应用4：1-环丙基-7-（3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯-3-基）-5，6，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（KR-10758）的制备
将0.6g1-环丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，1.2g3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物和1.3ml1，8-二氮杂二环（5，4，0）十一碳-7-烯（DBU）悬浮于20ml乙腈中，然后将反应混合物回流10小时。将反应混合物在室温下放置过夜，滤出所产生的沉淀物，然后用乙醇洗涤残余物，得到0.58g标题化合物（产率74%）。
熔点：226-228℃（分解）
1H-NMR（CDCl3+CD3COOD，δppm）：8.71（1H，s），4.68（4H，s），4.18（4H，s），4.00（1H，m），1.22（4H，m）.
应用5：（-）-9-氟-3-（S）-10-（3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯-3-基）-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并（1，2，3，-de）-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸（KR-10759）的制备
将0.28g（-）-9，10-二氟-3（S）-甲基-7-氧-2，3-二氢-7H-吡啶并（1，2，3-de）-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸溶于3ml吡啶，然后加入0.5g3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯二氢溴化物，接着将反应混合物回流10小时。减压浓缩反应混合物3次，用乙醇-乙醚的1∶1混合溶剂洗涤残余物，得到0.32g标题化合物（产率86%）。
熔点：196℃（分解）
1H-NMR（CDCl3+CD3COOD，δppm）：8.85（1H，s），7.69（1H，d，J＝14.2Hz），4.60（4H，s），4.51（1H，m），4.31（2H，br.s），4.21（4H，s），1.65（3H，d，J＝6.6Hz）.
应用6：1-环丙基-7-（3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯-3-基）-6，8-二氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸（KR-10679）的制备
将0.28g1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸，0.16g3，7-二氮杂二环（3，3，0）辛-1（5）-烯和0.3ml1，8-二氮杂二环（5，4，0）十一碳-7-烯（DBU）悬浮于20ml乙腈中，然后在100℃的反应温度下将反应混合物在油浴中回流5小时。将反应混合物在室温下放置过夜。滤出所产生的沉淀物，用乙醇-乙醚（1：）的溶剂混合物洗涤残余物，得到0.3g标题化合物（产率80%）。
熔点：220-223℃（分解）
应用7：1-环丙基-6，8-二氟-7-（3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯-3-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸氢溴化物的制备
将0.3g1-环丙基6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.42g8-对甲苯磺酰-3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯溶于20ml乙腈，加入0.3ml1，8-二氮杂二环（5，4，0）十一碳-7-烯（DBU）并回流5小时。将反应混合物在室温下放置过夜，滤出所产生的沉淀物，并悬浮于20ml40%氢溴酸和1g苯酚的混合物中。将悬浮液回流5小时。将反应混合物冷却至室温，然后用二氯甲烷洗涤5次（30ml×5），减压浓缩水相并用乙醇-乙醚（1∶1）溶剂洗涤，得到0.34g标题化合物（产率68%）。
熔点：287-291℃（分解）
1H-NMR（CDCl3+CD3COOD，δppm）：8.80（1H，s），7.88（1H，d，J＝14Hz），4.10（4H，s），4.00（1H，m），3.40（2H，s，br），2.94（2H，t，J＝5.8Hz），2.31（2H，t，J＝5.8Hz），1.25（4H，m）.
应用8：1-环丙基-6，8-二氟-7-（3，8-二氮杂二环（4，3，0）壬-1（6）-烯-8-基）-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸的制备
将0.3g1-环丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸和0.6g3-苄基-3，8-二氮杂二环（4，3，0）-壬-1（6）-烯氢溴化物悬浮于30ml乙腈中。将0.6ml1，8-二氮杂二环（5，4，0）十一碳-7-烯（DBU）加到悬浮液中。将反应混合物回流5小时，然后在室温下放置过夜。滤出所产生的沉淀物并溶于30ml5%乙酸的乙醇溶液中。加入0.5g10%钯/炭，在氢气流下搅拌反应混合物6小时，然后过滤，减压浓缩滤液，得到0.25g标题化合物（产率61%）。
熔点：270℃（分解）
1H-NMR（CDCl3+CD3COOD，δppm）：8.84（1H，s），7.89（1H，d，J＝14Hz），4.60（4H，s），4.02（1H，m），3.41（2H，s），2.94（2H，t，J＝5 
Hz），2.27（2H，t，J＝5.8Hz），1.27（4H，m）.
按上述应用实例所制备的本发明的喹诺酮化合物的抗菌活性示于下表Ⅰ和表Ⅱ中。
根据本发明，用上述通式（Ⅰ）所示的二氮杂二环胺化合物制备的上列通式（A）和（B）所示的喹诺酮化合物对革兰氏阳性细菌如葡萄球菌Spp.和链球菌Spp.的抗菌活性比传统的喹诺酮化合物如邻氟氯素和诺氟氯素好得多，而且它们的抗菌活性相似于或好于环氟氯素。
已证明本发明的这些喹诺酮化合物对2，6-二甲氧基苯青霉素耐药性金黄色葡萄球菌的抗菌活性优于传统的喹诺酮抗菌剂。
Claims (4)
1、制备通式Ⅰ的二氮杂二环胺及其盐的方法，
式中m表示1-3的一个整数，
n表示1或2，
R1和R2表示氢或低级烷基，
所述方法包括：
a)使四(卤代甲基)乙烯(其中卤代是氯代，溴代或碘代)与氨反应，得到m和n=1，R1和R2为氢的式Ⅰ化合物；
b)脱除式Ⅰ中一个或两个氮原子都被保护的化合物的保护基，且在必要时，烷基化该一个或两个氮原子；
c)脱除式Ⅰ中一个氮原子带有烷基、另一个氮原子被保护的化合物的保护基；或
d)还原下式的链亚胺衍生物
式中R1或R2是低级烷基，X(-)是阴离子，
2、权利要求1的制备通式Ⅰ的二氮杂二环胺及其盐的方法
其中m表示1或2，
n表示1，
R1和R2表示氢或低级烷基，条件是R1和R2不能同时为低级烷基，所述方法包括：
a）使四（卤代甲基）乙烯（其中卤代是氯代、溴代或碘代）与氨反应，得到m和n＝1，R1和R2为氢的式Ⅰ化合物;
b）脱除式Ⅰ中一个或两个氮原子都被保护的化合物的保护基，且在必要时，烷基化该一个或两个氮原子;
c）脱除式Ⅰ中一个氮原子带有烷基、另一个氮原子被保护的化合物的保护基;或
d）还原下式的链亚胺衍生物
3、权利要求1的制备通式Ⅰ的化合物的方法，包括：
（a）在加压下加热下式的四（卤代甲基）乙烯（其中卤代为氯、溴或碘）和氨水，
得到式Ⅰa的化合物;
（b）在碱的存在下，用2摩尔，最好为稍过量的式为R※-NH2（式中R※为N-保护基）的化合物环化四（卤代甲基）乙烯，然后通过用酸处理或在酸性条件下氢解脱除N-保护基，得到式Ⅰb的化合物
式中X是酸的阴离子;
（c）（C1）在碱的存在下用1摩尔，最好为稍过量的式为R※-NH2（其中R※是N-保护基）的化合物环化四（卤代甲基）乙烯，得到下式的化合物
（C2）用氰基取代一个溴原子，
（C3）将氰基还原为氨基甲基，
（C4）在碱的存在下环化该化合物，得到下式的化合物
然后通过用酸处理或在酸性条件下氢解脱除保护基，得到式Ⅰd的化合物
式中X是酸的阴离子，可用碱处理该化合物得到式Ⅰc的化合物
或（C5）向步骤C4得到的N-保护化合物的唯一游离氮原子引入第二个保护基，加入酸选择性脱除R※基，得到下式化合物
式中X是酸的阴离子，保护基是可氢解脱除的保护基，和在酸性条件下通过氢解脱除第二个保护基，得到化合物Ⅰd;
（d）使下式的2，3-双（卤代甲基）-1，3-丁二烯
式中Hal表示氯、溴或碘，与亚甲基二氨基甲酸乙酯（亚甲基二氨基甲酸酯）经历狄尔斯-阿德尔杂环反应，得到下式的化合物
然后在碱性条件下用式为R-NH2（其中R是低级烷基或保护基）的胺对其环化和在酸性条件下脱保护基;
（e）还原下式的链亚胺
得到下式的化合物
或用一些上面的中间体进行下述反应：
α）用碱处理化合物Ⅰb，得到化合物Ⅰa，
β_使化合物Ⅰb经历一或二烷基化反应，
γ）在碱的存在下用胺R1NH2环化步骤C1得到的化合物，得到下式化合物
采用强酸或在酸性条件下氢解脱除保护基，得到下式的单烷基化合物
其中X是酸的阴离子，
δ）烷基化步骤C4的被保护的化合物，在酸性条件下或酸性条件下的氢解脱除所得产物的保护基，得到下式的化合物
式中X是酸的阴离子，
ε）使仍含有第二个保护基的步骤C5的化合物经历烷基化并在酸性条件下氢解脱除保护基，得到下式的化合物
式中X是酸的阴离子，或
ζ）使化合物Ⅰd经历二烷基化反应，得到下式的化合物
4、应用权利要求1-3所制备的化合物生产新的喹诺酮抗生素的方法。
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