HUT56366A

HUT56366A - Process for producing diazobicycloamine derivatives

Info

Publication number: HUT56366A
Application number: HU906520A
Authority: HU
Inventors: Wan Joo Kim; Myung Hwan Park; Jong Hoon Oh
Original assignee: Korea Res Inst Chem Tech
Priority date: 1989-10-23
Filing date: 1990-10-20
Publication date: 1991-08-28
Also published as: CN1051177A; CA2028205A1; JPH03193779A; HU906520D0; KR910007932A; EP0424852A1; FI905173A0; KR910009331B1; IN171604B; IL96090A0; US5089621A; YU198190A

Description

A találmány tárgya eljárás új diazabiciklo-amin-származékok előállítására.

Az új diazabiciklo-amin-származékokat az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol m értéke 1-3, n értéke 1 vagy 2,

Ri vagy R2 hidrogénatom vagy rövidszéniáncú alkilcsoport.

Előállítjuk továbbá az (I) általános képletü vegyületek sóit.

A vegyületeket kiváló antibakteriális hatású új kinolonszármazékok előállításához használjuk, de alkalmazhatók új cefalosporinok és más gyógyászatilag érdekes vegyületek előállításához is.

Mióta a nalidiksavat először bevezették az uretritisz kemoterápiás szereként, sok kinolon antibakteriális szert, különösen norfloxacnt, ciprofloxacint és ofloxacint használtak széles körben kórházakban számos indikációs területen.

Azonban, míg a kinolon antibakteriális szerek igen jó antibakteriális hatást mutatnak gram-negatív baktériumok ellen, ezek a szerek kevéssé hatnak gram-pozitív baktériumok ellen, mint például Staphylococcus spp. vagy Streptococcus spp. ellen.

A fenti probléma megoldása közben jutottunk a jelen találmányhoz. Az új kinolon antibakteriális szereket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletü diazabiciklo-amin vegyületet vezetünk be az (A) vagy (B) képletü kinolin-gyűrű 7- vagy 10-szénatomjáraé R₃ szubsztituensként, ahol az (A) és (B) képletben • ·

X jelentése C-H, C-F vagy N,

Z jelentése hidrogénatom vagy halogénatom vagy aminocsoport, R1 jelentése hidrogénatom vagy gyógyászatilag elfogadható kation,

R₂ jelentése alkil-, halogénezett alkil- vagy hidroxi-alkil-csoport, melyek 1-4 szénatomosak, vinil- vagy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport és

R3 jelentése az (I) általános képletnek megfelelően bevezetett csoport.

Míg a létező kinolon-vegyületek csak kevéssé hatnak antibakteriális szerként gram-pozitív baktériumok ellen, az új kinolon-származékok kiváló antibakteriális hatást mutatnak, nemcsak gramm-negatív, de gram-pozitív baktériumok ellen is.

A jelen találmány szerint (I) általános képietű diazabicikloa-aminokat és savaddíciós sóit állítjuk elő, ahol m értéke 1-3 n éártéke 1 vagy 2 és

Rj vagy R₂ hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport.

Előnyösek azok az (I) általános képietű diazabicikloaminok, ahol m értéke 1 vagy 2, n értéke 1, R^ és R₂ hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy Rj és R₂ egyidejűleg nem lehet rövidszénláncú alkilcsoport .

Ezeket az előnyös vegyületeket az (le) általános képlettel is jellemezhetjük, ahol m értéke 1 vagy 2, és R^ és

R₂ közül az egyik rövidszénláncú alkilcsoport, míg a másik hidrogénatom.

• ·

- 4 Rövidszénláncú alkilcsoporton 1-4 szénatomos alkil-, előnyösen metil- és etilcsoportot értünk.

A jelen találmány szerint az (I) általános képletü diazabiciklo-aminokat és sói úgy állítjuk elő, hogy

a) egy tetrakisz(halogén-metil)-etilént ammóniával reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol m és n értéke 1, és Rj és R₂ jelentése hidrogénatom,

b) az (I) általános képletü vegyületből, ahol az egyik vagy mindkét nitrogénatom védve van, a védőcsoportot illetve védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben egyik vagy mindkét nitrogénatomot alkilezzük,

c) a (I) általános képletü vegyületből, ahol az egyik nitrogénatom alkilcsoportot hordoz és a másik védve van, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

d) egy (C) általános képletü merimin-származékot, ahol R₃ és R₂ rövidszénláncú alkilcsoport, x(“) anion, például Br(“) vagy Cl(~) - redukálunk.

Az a) változatban a halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom lehet.

Előnyös, ha az (I) általános képletü diazabiciklo-aminokat és sóit, ahol m értéke 1 vagy 2, n értéke 1

Rj és R₂ hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R₃ és R₂ egyidejűleg nem lehet rövidszénláncú alkilcsoport,

*. · · »··· ·· • · · · · • * · · ·· • ···· · · · •«« · · ♦ · úgy állítjuk elő, hogy az a) - d) változatokat alkalmazzuk, azzal az eltéréssel, hogy ab)) változat szerinti dialkilezést elhagyjuk.

Az a) változat részleteit az alábbiakban közöljük.

Ab) és c) változatban védőcsoportként valamennyi N-védőcsoport szóbajöhet, melyeket az irodalomból ismerünk, például a peptid- vagy β-laktám kémiából, ezeket ismert módon könnyen lehasíthatjuk például szolvolízissel, beleértve a hidrolízist, hidrogenolízist vagy redukciót.

A védőcsoportok, melyek szolvolízissel távolíthatók el, például arilszulfonil, például para-toluolszulfonil vagy fenilszulfonil, vagy alkoxi-karbonil, például etoxi-, terc-butoxivagy benziloxi-karbonil-csoport.

Ezen védőcsoportok eltávolítását ismert módon megfelelő oldószerben végezhetjük 0 °C és magasabb hőmérséklet, például maximum 160 °C között, sav jelenlétében, például sósav vagy hidrogén-bromid, kénsav, ecetsav, trifluor-ecetsav vagy hangyasav, vagy egy bázis, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium-acetát jelenlétében.

Oldószerként használhatunk vizet vagy szükség esetén szerves oldószert, például etanolt, dioxánt vagy ecetsavat önmagában vagy vízzel összekeverve.

Hidrogenolízissel például benzil vagy szubsztituált benzilcsoportot, vagy arilszulfonil, például para-toluolszulfonil- vagy fenilszulfonil-csoportot távolíthatunk el.

Ezeket a csoportokat ismert módon különböző körülmények • ··♦ ·

- 6 között hasíthatjuk le, például hidrogénáramban, inért oldószerben, szobahőmérsékleten vagy enyhén magasabb hőmérsékleten, katalizátor, például platina, palládium vagy Raneynikkel jelenlétében, vagy például cinkkel, ecetsavban vagy metanolban.

A védőcsoportokat például a toluol-szulfonil- vagy fenilszulfonil-csoportot redukcióval is eltávolíthatjuk, például NaAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂ segítségével.

Mivel az (I) általános képletü vegyületeket, ahol Rj és/vagy R₂ jelentése védőcsoport, előnyösen az alább részletezett módon ciklizálással állítjuk elő az 1. reakcióvázlat szerint, ahol R* védőcsoport és R' kilépő csoport, a védőcsoportok, melyeket a nitrogénatommal együtt vezethetünk be, előnyösen például arilszulfonil, például para-toluolszulfonil vagy alkilszulfonil, például metánszulfonil lehet, mind a kettőt a megfelelő szulfonamid formájában, továbbá lehet alkoxi-karbonil, például etoxi-karbonil, melyet a megfelelő uretán formájában vezetünk be, vagy acetil, melyet acetamid formájában vezetünk be, előnyösen a para-toluolszulfonil-csoportot használjuk.

Néhány előnyös védőcsoport eltávolítás! körülmény a következő: például a toluolszulfonilt eltávolíthatjuk például hidrogén-bromiddal, például 48 %-os hidrogén-bromiddal, fenol jelenlétében, vagy például 3-5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az etoxi-karbonil-csoportot például sósavval, előnyösen 20 %-os sósavval távolíthatjuk el, és például a benzilcsoportot hidrogenolízissel, ecetsav oldatban *···

- 7 10 %-os palládium csontszén katalizátor jelenlétében és hidrogénezéssel, előnyösen keverés és visszafolyató hűtő alatti néhány órát tartó forralás segítségével.

Hogyha szelektíven két védőcsoportot kell lehasítani, akkor előnyös, ha az egyik csoport olyan, amelyet savas körülmények között tudunk lehasítani, ilyen például a toluolszulfonil-csoport, míg a másikat hidrogenolízissel tudjuk eltávolítani, ilyen például a benzilcsoport. így a toluolszulfonilcsoportot először például hidrogén-bromiddal távolíthatjuk el, majd a benzilt ezt követően, például palládium csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezéssel.

Ha az (I) általános képietű vegyületek N-alkilezését kell végrehajtani, akkor az alkilcsoportot szokott módon vezethetjük be, például alkil-haloeniddel, például etil-jodiddal, inért oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, például káliumkarbonát jelenlétében, előnyösen alacsony hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten, maximum 24 óra hosszat.

A metilcsoportot például bevezethetjük formalinos reakcióval, például 35 - 37 %-os vizes formalinnal, és hangyasavval, előnyösen visszafolyató hűtő alatt néhány órán keresztül, például 2-6 óráig.

Ha egy mono-N-védett vegyületet próbálunk dimetilezni vagy metilezni, akkor formaiin és hangyasav feleslegét használjuk, míg az (I) általános képietű védőcsoport nélküli vegyület monometilezéséhez ekvivalens mennyiségű metilezőszerre van szükség.

A d) változatban említet merimin redukcióját ismert módon végezhetjük, így például a hidrogénezést alkalmazhatjuk előnyösen palládium csontszén jelenlétében, inért oldószerben, például rövidszénláncú alkoholban, például metanolban vagy etanolban.

Az alábbi eljárások is a találmány részét képezik.

A találmány egy (la) képletü diazabiciklo-amint állíthatunk elő úgy, hogy tetrakisz(halogén-metil)-etilént melegítünk, ahol a halogén a fent megadott, és megnövelet nyomáson folyékony ammóniát alkalmazunk.

A találmány kiterjed továbbá egy további eljárásra (Ib) képletü diazabiciklo-amin vegyület savaddiciós sói előállítására, ahol X jelentése savanion, előnyösen klór vagy bróm, olymódon, hogy egy tetrakisz(halogén-metil)-etilént ciklizálunk, ahol a halogén jelentése a fenti, 2 mól, előnyösen enyhe feleslegben lévő R*-NH2 általános képletü vegyülettel, ahol R* nitrogén védőcsoport, például metánszulfonil, acetil vagy alkoxi-karbonil, például etoxi-karbonil, előnyösen toluol-szulfonil-csoport, poláros oldószerben, bázis jelenlétében, majd a nitrogén védőcsoportot eltávolítjuk, például savas kezeléssel. Az R*-NH2 képletü vegyület előnyös példái a metánszulfonamid, acetamid vagy uretán, előnyösen para-toluol-szulfonamid.

A találmány szerint továbbá egy (Ic) képletü diazabicikloamint is előállítunk a következő módon:

A) egy 3-pirrolint állítunk elő tetrakisz(halogén-metil)-etilén ciklizálásával, ahol a halogén jelentése a fenti, és 1 mól, előnyösen kis feleslegben lévő R*-NÜ2 képletü vegyületet alkalmazunk, ahol R* jelentése a fenti, előnyösen para-toluol-szulfonamidot használunk poláros oldószerben, « · · ·

- 9 bázis jelenlétében,

B) a vegyület egyik halogénatomját, előnyösen a brómot cianid-csoporttal helyettesítjük,

C) ezt a cianidcsoportot aminometil-csoporttal redukáljuk,

D) egy nitrogén-védett 3,8-diazabiciklo[4.3.O]non-1(6)-ént kapunk a C) lépés vegyületének ciklizálásával bázis jelenlétében, majd a védőcsoportot sav jelenlétében eltávolítjuk hidrogenolízissel, és így az (Id) képletü vegyületet kapjuk, vagy

E) egy szelektíven, például hidrogenolízissel eltávolítható második védőcsoportot vezetünk be, a fenti nitrogén védett 3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-l(6)-én szekunder aminba, az első védőcsoportot például a para-toluolszulfonilcsoportot savval szelektíven eltávolítjuk, és a második védőcsoportot savaxs körülmények között hidrogenolízissel távolítjuk el vagy fordítva, és az (Id) képletü savaddíciós sót, ahol X jelentése savanion, előnyösen klór vagy bróm, kapjuk, melyet ezután lúggal kezelve (Ic) képletü vegyületet kapunk.

Az alábbiakban tovább részletezzük a találmány szerinti eljárást.

A találmány szerint előállított diazabiciklo-amin vegyületek közül az (la) képletü szabad diazabicikloa-amint a 3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-l(5)-én-t például úgy állíthatjuk elő, hogy a jól ismert tetrakisz(bróm-metil)-etilént, amely a reakcióvázlatban az (1) vegyületet [irodalom: A. C. Cope és tsai.,

J. Am.Chem. Soc., 80, 5499 (1958), (2) P. W. LeQuesne és tsai., J. Org. Chem., 40, 142 (1975)] adjuk az oldószer, például rövidszénláncú alkohol, például metanol és folyékony ammónia elegyéhez, majd a reakcióelegyet egy lezárt csőben megnövelt nyomás alatt több óra hosszat melegítjük, például 8 óra hosszat olajfürdőn 180 °C körüli hőmérsékleten.

Az (Ib) általános képletü diazabiciklo-amin savaddiciós sóját például az (1) képletü tetrakisz(bróm-metil)-etilén és para-toluol-szulfonamid, metánszulfonamid vagy uretán ciklizálásával állíthatjuk elő poláros oldószerben, például dimetil-formamidban, bázis, például kálium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten, majd a ciklizált vegyületet sav jelenlétében melegítjük, ily módon a nitrogén védőcsoportokat eltávolítjuk. Az eltávolításhoz előnyösen hidrogén-bromidot, például 48 %-os hidrogén-bromidot használunk fenol jelenlétében, és ezt az elegyet több óra hosszat, például 4 óráig melegítjük visszafolyató hűtő alatt.

Az (Ic) képletü diazabiciklo-amint a 3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-l(6)-ént az alábbi lépésekkel állíthatjuk elő.

Először egy (3) képletü 3-pirrolin-vegyületet állítunk elő, például az (1) képletü tetrakisz(bróm-metil)-etilén és para-toluol-szulfonamid ciklizálásával oldószer, például dimetil-formamid jelenlétében bázisban, például kálium-karbonátban, majd a cianid-csoportot egy vagy két brőmatommal cseréljük le oly módon, hogy a visszafolyató hűtő alatt forralt dimetil-szulfoxidos oldathoz cianidot, előnyösen nátrium-cianidot adunk, és így kapjuk a (4) képletü vegyületet. Az (5) képletü amino-vegyületet a cianidcsoport redukálásával, például lítium-alumínium-hidriddel kapjuk, és a kapott (6) képletü nitrogén-védett 3,8-diazabiciklo[4.3.O]non-1(6)-én származékot állítjuk elő ezután úgy, hogy ezt a vegyületet például dimetil-formamid oldatban ciklizáljuk, és például vízmentes kálium-karbonátot adunk hozzá előnyösen szobahőmérsékleten és több óra hosszat tartó keverés közben. Ezután a (7) képletú vegyületet úgy kaphatjuk, hogy egy második védőcsoportot, például benzilcsoportot adunk a (6) képletú szekunder aminhoz benzil-bromid hozzáadásával bázis jelenlétében, például nátrium-hidroxidban, a (8) képletú vegyületet pedig úgy állítjuk elő, hogy szelektíven először savval, például hidrogén-bromiddal, péládul 48 %-os hidrogén-bromiddal fenol jelenlétében visszafolyató hűtő alatt több óra hosszat eltávolítjuk az első védőcsoportot, az (Id) képletü vegyület savaddíciós sóját pedig úgy kapjuk, hogy a (6) képletü vegyület védőcsoportját távolítjuk el sav, például 48 %-os hidrogén-bromid és fenol jelenlétében és visszafolyató hűtő alatt több órás melegítéssel, vagy a fenti (8) képletü vegyület második védőcsoportját távolítjuk el savas körülmények között hidrogenolízissel, például visszafolyató hűtő alatt több órán keresztül ecetsavas oldatban 10 %-os palládium csontszén jelenlétében hidrogénáramban. Ezután az (Ic) képletü diazabiciklo-amint úgy kapjuk, hogy az (Id) képletü vegyületet lúggal kezeljük a szokott módon.

A fenti lépésekben mindegyik védőcsoportot például savval, például hidrogén-bromiddal vagy sósavval távolíthatjuk el, lúgos kezeléssel, például nátrium-hidroxiddal és kálium-hidroxiddal, nátrium/ammónia alkalmazásával vagy pedig hidrogenollzissel.

A találmány szerinti eljárásokat a 2. reakcióvázlattal szemléltethetjük, miközben az előnyös szubsztituenseket alkalmazzuk.

Az (I) általános képletü vegyületeket, ahol m értéke 2 és n értéke 1, előállíthatjuk a 3. reakcióvázlat szerint is a merimin-származék redukálásával, ahol x(“) anion, például Br(“) vagy Cl(”) és R₃ vagy R2 rövidszénláncú alkilcsoport, és a fent leírt körülményeket alkalmazzuk.

A monoalkil-3,8-diazabiciklo[4.3.O]non-1(6)-én vegyületeket például az (Ie2) vagy (Ie3) képletü vegyületet előállíthatjuk a (8) vagy (6) képletü intermedierek alkilezésével is, majd a védőcsoport eltávolításával a már említett körülmények között.

Az (Ic) vagy (Id) képletü vegyületek előállításának egy másik módja a 2,3-bisz(halometil)-1,3-butadién hetero-Diels-Alder reakciója metilén-diuretánnal (metiéln-biszkarbamáttal) Lewis-sav jelenlétében, és a megfelelő R-NH2 amin bázikus körülmények közötti ciklizálásával, például a 4. reakcióvázlat szerinti módon, például sósav alkalmazásával. A 4. reakcióvázlatban Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen brómatom, és R jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben védőcsoport.

Az (I) általános képletü alkilezett diazabiciklo-amin vegyületeket, különösen az előnyöseket előállíthatjuk az (la), • · · · ·

- 13 (Ib), (Ic) vagy (Id) képletü vegyületek N-mono- vagy N-di-alkilezésével a fent leírt módszerekkel és körülmények között.

Egy másik módszelr az N-monoalkil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-l(5)-én előállítására az N-védett, előnyösen 1-para-toluolszulfonil-3,4-bisz(halometil)-3-pirrolin ciklizálása, ahol Haló jelentése a fenti, megfelelő alkil-aminokkal, például metil- vagy etilaminnal bázikujs körülmények között, például vízmentes kálium-karbonátban, majd a védőcsoport eltávolításával, például savas hidrolízissel, például hidrogén-bromid és fneol alkalmazásával. A reakciót az 5. reakcióvázlat mutatja be, ahol R]_ vagy R2 rövidszénláncú alkilcsoport, és X jelentése előnyösen klór- vagy brómatom.

Az alábbi példákkal szemléltetjük a találmány további részleteit.

1. Példa

3,7-bisz-p-toluolstzulfonil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)-én előállítása g tetrakisz(bróm-metil)-etilént és 30 g para-toluolszulfonamidot feloldunk 400 ml dimetil-formamidban. 150 g kálium-karbonát anhidridot (vagy 17 g 50 %-os nátrium-hidridet) adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük. Ezután az elegyet vákuumban ledesztillálva az oldószereket eltávolítjuk. 30 ml víz és 100 ml etil-acetát hozzáadásával 17 g cím szerinti vegyületet kapunk halványsárga por formájában. Kitermelés: 50 5.

Op.: 250 °C (bomlik) ♦ ·♦· • · · · ¹H-NMR (DMSO-dg, δ ppm): 7,65 (4H, d, J = 8,08 Hz), 7,39 (4H, d, J = 8,08 Hz), 3,94 (8H, s), 2,40 (6H, s).

EIMS: m/z 418 (M⁺, 1,3 %) , m/z 419 (M⁺ +1, 1,2 %).

2. Példa

3.7- diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)-én-dihidrobromid előállítása ml 48 %-os hidrogén-bromidot és 7 g fenolt hozzáadunk

10,8 g 3,7-bisz-para-toluolszulfonil-3,7-diazabiciklo[3.3.0Jokt-l(5)-én-hez, melyet az 1. példa szerint állítunk elő. Az elegyet 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd szobahőmérsékletre hűtjük. A vizes fázist 100 ml kloroform és 50 ml víz hozzáadásával elkülönítjük. A vizes fázist 4 x 100 ml kloroformmal mossuk, majd aktív szénnel derítjük. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó szilárd anyagot metanol és etil-éter oldószer 1:1 arányú elegyével mossuk. 5 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd anyag formájában.

Kitermelés: 71 %.

Op:. 220 °C (bomlik).

¹H-NMR (DMSO-D₂o, <5 ppm): 4,06 (8H, s) .

MS: m/z 110 (M⁺).

3. Példa

3.7- diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)-én előállítása

2,72 g 3,7-diazabicikIo[3.3.0]okt-l(5)-én dihidrobromidot, melyet a 2. példa szerint állítunk elő, hozzáadunk 10 ml 10 %-os vizes nátrium-hidroxid oldathoz. Az elegyet csökkentett nyomáson bepárolva a vizet eltávolítjuk, majd ♦ ·

- 15 éterrel többször extraháljuk és bepároljuk. 1 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 90 % l-H-NMR (D₂o, δ ppm) : 4,02 (8H, s) .

MS: m/z 110 (M⁺)

4. Példa

3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-lC5)-én előállítása

0,7 g tetrakisz(bróm-metil)-etilént feloldunk 10 ml metanolban és 4 ml folyékony ammóniában. Az edényt lezárjuk és 180 °C hőmérsékleten olajfürdőn 8 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, az ammóniát lepároljuk. Az elegyet a metanol eltávolítására bepároljuk. 10 ml vízmentes etanolt adunk hozzá, és az oldhatatlan vegyületet leszűrve az oldhatatlan anyagot eltávolítjuk. Az etanolt vákuum desztillálással távolítjuk el. Az olaj maradékhoz 3 ml 30 %-os vizes kálium-hidroxidot adunk. Az oldatot 3 x 5 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk, és a kapott extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és 60 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 31 %.

¹H-NMR (DMSO-dg, δ ppm): 4,04 (8H, s). MSD: m/z 110 (M⁺).

5. Példa

N-(p-toluolszulfonil)-3,4-bisz(bróm-metil)-3-pirrolin előállítása g tetrakisz-(bróm-metil)-etilént és 9 g para-toluolszulfonamidot feloldunk 220 ml dimetil-formamidban. 30 g víz····

mentes kálium-karbonátot adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten 20 óra hosszat keverjük. Ezután az oldatot vákuum desztillációval eltávolítjuk. 50 ml etil-acetátot adunk hozzá, így szilárd terméket kapunk melyet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítunk. 12 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 60 %.

Op.: 170 °C.

ÍH-NMR (CDC1₃, S ppm): 7,69 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,00 (4H, s), 3,15 (4H, s), 2,44 (s, 3H).

6. Példa

N-(para-toluolszulfonil)-3-(bróm-metil)-4-(ciano-metil)-3-pirrolin előállítása g N-(para-toluolszulfonil)-3,4-bisz(bróm-metil)-3-pirrolint, melyet az 5. példa szerint állítunk elő, feloldunk 10 ml dimetil-szulfoxidban, majd olajfürdőn 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Melegítés és visszafolyató hűtő alatti forralás közben 1,5 g nátrium-cianidot adunk hozzá kis résszletekben. Az elegyget lehűtjük szobahőmérsékletre, majd jeges vízre öntjük, végül 3 x 200 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatograf álással tisztítjuk, 5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 57 %

Op.: 182 °C

ÍH-NMR (CDC1₃, δ ppm): 7,71 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,36 (2H, d,

J = 8,2 Hz), 4,01 (4H, s), 3,20 (2H, s), 3,06 (2H, s), 2,45 (3H, s).

• 9

7. Példa

N-(para-toluolszulfonil)-3-(amino-etil)-4-(bróm-metil)-3-pirrolin előállítása g 6. példa szerint előállított N-(para-toluolszulfonil)3-(bróm-metil)-4-(ciano-metil)-3-pirrolint 10 ml etil-éterben oldunk. Az oldatot lassan hozzáadjuk lítium-alumínium-hidrid 20 ml etil-éterrel készített szuszpenziójához és visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet jeges vízzel hűtjük, majd hozzáadunk 3 ml vizet és 30 percig keverjük, végül leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, 2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 49 %.

Op.: 185 °C ^XH-NMR (CDC1₃, 6 ppm): 7,84 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,2 Hz), 4,20 (2H, g, J = 7 Hz), 4,06 (4H, s), 2,45 (3H, s), 2,26 (2H, t, J = 7 Hz).

8. Példa

N⁸-(para-toluolszulfonil)-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-én előállítása

3,6 g 7. példa szerint előállított N¹-(p-toluolszulfonil)-3-(amino-etilO-4-(bróm-metil)-3-pirrolint feloldunk 30 ml dimetil-formamidban. Az oldathoz 5 g vízmentes kálium-karbonátot adunk, majd szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, az oldószert eltávolítjuk, az elegyet 3 x 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A kapott extraktumokat összekeverjük, vízzel mossuk és bepároljuk. 2,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

* · · * · · * · • * · · « · · • · ··»«· · · »·» ·♦·· « · ·«

- 18 Kitermelés: 88 %.

Op.: 201 ’C

ÍH-NMR (CDC1₃, 8 ppm): 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz)), 7,44 (2H, d,

J = 8,2 Hz), 4,05 (4H, s), 3,41 (2H, s), 2,92 (2H, t,

J = 5,8 Hz), 2,44 (2H, t, J = 5,8 Hz).

9. Példa

N³-(benzil)-N⁸-(para-toluolszulfonil)-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-én előállítása

1,8 g 8. példa szerinti N⁸-(para-toluolszulfonil)-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-ént feloldunk 30 ml metanolban. 6 ml 50 %-os vizes nátrium-hidroxid oldatot és 1,5 ml benzil-bromidot adunk az oldathoz, és 5 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk, a metanolt eltávolítjuk, majd 3 x 30 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Nátrium-szulfáttal szárítjuk, bepároljuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 85 %

Op.: 196 °C

ÍH-NMR (CDCI3, δ ppm): 7,80 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,28 (5H, széles s), 4,01 (4H, s), 3,56 (2H, s), 3,40 (2H, s), 2,90 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,22 (2H, t, J = 5,8 Hz) .

10. Példa

N³-(benzil)-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-én-hidrobromid előállítása g 9. példa szerint előállított N³-(benzil)-N⁸-(para·· · * » · · * • * · · · ·» • · ··»· · · · ··· ···· · · *·

- 19 -toluolszulfonil)-3,8-diazabiciklo[4.3.O]non-1(6)-ént 15 ml 48 %-os hidrogén-bromidban és 1,5 fenolban szuszpendálunk és az elegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük az elegyet, hozzáadunk 20 ml vizet, majd 3 x 50 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük, aktívszénnel derítjük. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a kapott szilárd anyagot metanol és etil-éter oldószer 1:1 arányú elegyével mossuk. 1,5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 98 %

Op.: 205 °C (bomlik).

^XH-NMR (CDC1₃, δ ppm): 7,29 (5H, széles s), 4,00 (4H, s), 3,55 (2H, s), 3,38 (2H, s), 2,91 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,24 (2H, t, J = 5,8 HZ).

11. Példa

3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-én, dihidrobromid előállítása

1,5 g 8. példa szerinti N⁸-(para-toluolszulfonil)-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-l(6)-ént 15 ml 48 %-os hidrogén-bromidban és 2 g fenolban szuszpendálunk, majd a reakcióelegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, 20 ml vizet adunk hozzá, majd 3 x 40 ml kloroformmal mossuk. A vizes fázist elkülönítjük, aktívszénnel derítjük. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk, és így a kapott szilárd anyagot metanol és etil-éter oldószer 1:1 arányú elegyével mossuk. 0,9 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 98 %.

Op.: 225 - 227 °c (bomlik).

·· a

9999 «· • · • * · · » ·* • · ···· · * · ··· ···· · * ··

12. Példa

3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-én, dihidrobromid előállítása

0,7 g 10. példa szerint előállított N³-(benzil)-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-én-hidrobromidot feloldunk 20 ml 5 %-os vizes ecetsavas oldatban. Ebben az oldatban 0,5 g 10 %/-os palládium csontszenet szuszpendálunk, és a reakcióelegyet hidrogénáramban 7 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és feloldjuk 10 ml 48 %-os hidrogén-bromidban. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 73 %.

Op.: 225 - 227 °C (bomlik). _f

13. Példa

3-Metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)-én-dihidrobromid előállítása

0,81 g 2. példa szerinti előállított 3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-l(5)-én dihidrobromidot 10 ml vízben oldunk. Az oldathoz 0,3 ml 35 %-os formaiint és 10 ml hangyasavat adunk és 4 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószereket ledesztilláljuk, és a kapott szilárd anyagot 20 ml izopropil-alkohollal és 20 ml etil-éterrel mossuk és 0,81 g cím szerinti vegyületet kapunk 98 %-os termeléssel.

Op.: 185 - 187 °C (bomlik).

14. Példa

3-Etil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)-én dihidrobromid előállítása

3,41 g l-para-toluolszulfonil-3,4-bisz(bróm-metil)-3-pirrolin 40 ml acetonitrillel készített oldatához hozzáadunk 0,73 ml 70 %-os etil-amint és 8 g vízmentes kálium-karbonátot és szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet szilikagél oszlopon kromatografálással tisztítjuk, kloroform és metanol elegyével eluáljuk. 0,85 g 3-til-7-para-toluolszulfonil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)-ént kapunk 39 %-os termeléssel. A vegyületből 0,9 g 20 ml 48 %-os hidrogén-bromidban és 1 g fenolban hidrolizáljuk. A hidrolizátumot 3 x 30 ml kloroformmal mossuk és aktívszénnel derítjük. Az oldószert bepároljuk, etanollal mossuk és 0,57 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 62 %

MS m/z (rel. int. %): M⁺ 138 (32), 123 (20), 109 (60), 108 (100).

15. Példa

3,7-Dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)-én-dihidrobromid előállítása

0,544 g 3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-l(5)-én dihidrobromidot feloldunk 5 ml hangyasavban és 5 ml 36 %-os formaiinban, majd 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk és 10 ml 20 %-os hidrogén-bromidot adunk a szilárd anyaghoz, majd 30 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az oldószert lepároljuk, izopropanollal mossuk és 0,54 g cím szerinti vegyületet kapunk. Kitermelés: 90 %.

16. Példa

8—Metil-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-én dihidrobromid (Ie2) előállítása

0,75 g 3-bnrzil-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-l(6)-én-dihidrobromidot 10 ml 85 %-os hangyasavban és 7 ml 37 %-os formaiinban 5 óra hosszat melegítünk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a szilárd anyagot izopropanol és etil-éter 2:1 arányú elegyével mossuk, 0,64 g 3-benzil-8-metil-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-l(6)-én dihidrobromidot kapunk.

Kitermelés: 82 % iH-NMR (CDC1₃, δ ppm): 7,32 (5H, m), 4,02 (4H, s, 3,57 (2H, s), 3,36 (2H, s) , 3,21 (3H, s) , 2,94 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,25 (2H, t, J = 5,8 Hz).

0,585 g fenti vegyületet 10 %-os vizes ecetsavban keverünk 0,05 g 10 %-os palládium csontszén jelenlétében, hidrogén áramban. 5 óra múlva a szilárd anyagot leszűrjük és 5 ml 20 %-os hidrogén-bromidot adunk hozzá, majd az oldószereket ledesztilláljuk. A kapott szilárd anyagot izopropanol és etil-éter 2:1 arányú elegyével mossuk és 0,276 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 86 %.

^XH-NMR (CDCI3, δ ppm): 4,01 (4H, s), 3,30 (2H, s), 3,20 (3H,

s), 2,86 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,20 (2H, t, J = 5,8 Hz).

17. Példa

3-Metil—3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-én dihidrobromid (Ie3) előállítása

0,56 g 8-p-toluolszulfonil-3,7-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-ént 10 ml 85 %-os hangyasawal és 5 ml 35 %-os formalinnel metilezünk visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat. Az oldószert ledesztilláljuk, a szilárd anyaghoz 20 ml 48 %-os hidrogén-bromidot és 1 g fenolt adunk és 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet 4 x 30 ml kloroformmal mossuk és aktívszénnel derítjük. A vizes fázist vákuumban bepároljuk, és a szilárd anyagot izopropanol és éter 2:1 arányú elegyével mossuk. 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 83 %.

iH-NMR (CD₃OD, δ pprn): 4,01 (4H, s), 3,43 (2H, s), 3,16 (3H, s) , 2,98 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,46 (2H, t, J = 5,8 Hz).

18. Példa

3,7-Dimetil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)-én dihidrobromid előállítása

0,82 g 3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)-én dihidrobromidot 10 ml hangyasavval és 10 ml 35 %-os formalinnal melegítünk visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat. A reagensek feleslegét ledesztilláljuk és 10 ml 20 %-os hidrogén-bromidot adunk hozzá és 1 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert ledesztilláljuk és etanol és etil-éter 1:1 arányú elegyével mossuk. 0,95 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 86 %.

¹H-NMR (CD3OD, 6 ppm): 4,36 (8H, s), 3,12 (6H, s).

19. Példa

3,8-Dimetil-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-én dihidrobromid előállítása

0,57 g 3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-én dihidro-bromidot 8 ml hangyasavval és 8 ml 37 %-os formaiinnal metilezünk visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat. A feldolgozás a 18. példa szerint történik. 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk 80 %-os termeléssel.

fH-NMR (CD3OD, <5 ppm): 4,07 (4H, s) , 3,45 (2H, s) , 3,14 (6H, S), 2,97 (2H, t, J = 5,8 Hz), 2,48 (2H, t, J = 5,48 Hz).

20. Példa

3-Metil-4,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)-én dihidrobromid előállítása

6,1 g l-para-toluolszulfonil-3,4-bisz(bróm-metil)-3-pirrolin 70 ml acetonitrillel készített oldatához 1,5 ml 40 %-os metil-amin vizes oldatot és 16 g vízmentes kálium-karbonát port adagolunk és 2 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet szilikagél oszlopkromatográf iásan tisztítjuk. 0,82 g 3-metil-7-para-toluolszulfonil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)-ént kapunk 20 %-os termeléssel. 0,8 g előző vegyületet és 0,8 g fenolt 15 ml 48 %os hidrogén-bromidban melegítünk visszafolyató hűtő alatt 5 óra hosszat. A reakcióelegyet 3 x 20 ml kloroformmal mossuk és aktívszénnel derítjük. Az oldószert ledesztilláljuk, és etanol és etil-éter 1:1 arányú elegyével mossuk. 0,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 60 %.

¹H-NMR (CD₃OD, 6 ppm): 4,42 (4H, s), 4,27 (4H, s), 3,12 (3H, S).

21. Példa

8-Metil-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-én dihidroklorid előállítása

4,8 g 2,3-bisz(bróm-metil)-1,3-butadién és 3,9 g metiléndiuretán 40 ml diklór-etánnal készített oldatához 0,3 ml bór-trifluorid-éterátot adunk. A reakcioelegyet 10 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, és 3 x 30 ml 10 %-os nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist szilikagéleb keresztül leszűrjük és az oldószert lepároljuk. 6,14 g l-karboetoxi-4,5-bisz(bróm-metil)-1,2,3,6-tetrahidropiridint kapunk 90 %-os termeléssel, melyet 1,8 ml 40 %-os metil-aminnal és 15 g kálium-karbonáttal ciklizálunk 50 ml acetonitrilben 2 óra hosszat szobahőmérsékleten. A szilárd anyagot leszűrjük, a szűrletet szilikagél oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, és 2,57 g 3-karboetoxi-8-metil-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-ént kapunk 68 %-os termeléssel. Ezt az amint 50 ml 20 %-os sósavban visszafolyató hűtő alatt melegítjük és bepárolva 1,35 g cím szerinti vegyületet kapunk 80 %-os termeléssel.

iH-NMR (CD₃OD, 8 ppm): 4,01 (4H, s), 3,32 (2H, s), 3,20 3H, s), 2,84 (2H, d, J = 5,8 Hz), 2,21 (2H, t, J = 5,8 Hz).

A (I) általános képletü diazabiciklo-amin vegyületeket alkalmazunk, melyeket a példák szerint állítunk elő, és az (A) vagy (B) képlettel jelzett származékokat és sóit állítjuk elő a következő módon.

• *

- 26 Alkalmazás

1. Példa l-Ciklopropil-7-[3,7-diazabiciklo[3.3.O]okt-1(5)-én-3-il]-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-xokinolin-3-karbonsav (KR-10679) előállítása

0,4 g l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 0,8 g 3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-l(5)-én dihidrobromid és 0,8 ml 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én 30 ml acetonitriles oldatát olajfürdőn visszafolyató hűtő alatt 100 °C hőmérsékleten 8 óra hosszat melegítjük és az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten tartjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, majd a maradékot metanollal mosva 0,35 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 67 %.

Op.: 220 - 222 °C (bomlik).

ÍH-NMR (CDC1₃+CD₃COOD 6 ppm): 8,81 (1H, s), 7,87 (1H, d, J = 14,2, 1,8 Hz), 4,69 (4H, s), 4,24 (4H, s), 4,01 (1H, m), 1,23 (4H, m).

2. Példa

5-Amino-l-ciklopropil-7-[3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5) -en-3-il]-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (KR-10747) előállítása

0,4 g 5-amino-l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 0,8 g 3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)-én-dihidrobromid és 0,6 ml DBU 40 ml acetonitrillel készített oldatát visszafolyató hűtő alatt 100 °C hőmérsékleten 7 óra hosszat melegítjük. A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmér- sékleten tartjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, a maradékot etanollal mossuk. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 57 %.

Op.: 220 - 225 °C (bomlik).

!h-NMR (CDC1₃+CD₃COOD S ppm): 8,69 (1H, s), 4,65 (4H, s), 4,24 (4H, s) , 3,91 (1H, m) , 1,18 (4H, m) .

3. Példa l-Ciklopropil-7-[7-metil-3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-l-(5)-én-3-il]-6,8-difluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav hidroklorid (KR-10755) előállítása

0,1 g 1. példa szerint kapott l-ciklopropil-7-[3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-l(5)-én-3-il]-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat feloldunk 1 ml 36 %-os vizes formaiin oldat és 1,5 ml hangyasav elegyében, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt 120 ’C hőmérsékleten 2 óra hosszat melegítjük és bepároljuk csökkentett nyomáson az oldószer eltávolítása céljából. Hozzáadunk 1 ml izopropanolt és 1 ml 20 %-os sósavat és visszafolyató hűtő alatt több mint 1 óra hosszat melegítjük. Az oldószert csökkentett nyomáson lepárolva eltávolítjuk, és metanol és éter 1:1 arányú elegyével mossuk. 0,082 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 78 %.

Op.: 210 - 213 °C (bomlik).

iH-NMR (CDC1₃+CD₃COOD δ ppm): 8,82 (1H, s), 7,85 (1H, d, J =

14,3 Hz), 4,83 (2H, m), 4,67 (4H, széles s), 3,98 (1H, m),

3,89 (2H, m), 3,16 (3H, s), 1,24 (4H, m).

4. Példa l-Ciklopropil-7-[3,7-diazabiciklo[3.3.O]okt-1(5)-én-3-

6,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (KR-10758) előállítása

0,6 g l-ciklopropil-5,6,7,8-tetrafluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav, 1,2 g 3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-l(5)-éndihidrobromid és 1,3 ml DBU elegyét 20 ml acetonitrilben szuszpendáljuk, majd a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 10 óra hosszat. A reakcióelegyet egész éjjel szobahőmérsékleten tartjuk, majd a keletkezett csapadékot leszűrjük, és a maradékot etanollal mosva 0,58 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 74 %

Op.: 226-228 ’C (bomlik) iH-NMR (CDCI3+CD3COOD 5 ppm): 8,71 (1H, s), 4,68 (4H, s), 4,18 (4H, S), 4,00 (1H, m), 1,22 (4H, m).

5. Példa (-)-9-Fluor-3-(S)-10-[3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-l(5)-én-3-il]-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[l.2.3-de]-l,4-benzoxazin-6-karbonsav (KR-10759) előállítása

0,28 g (-)-9,10-difluor-3(S)-metil-7-oxo-2,3-dihidro-7H-pirido[1.2.3-de]-l,4-benzoxazin-6-karbonsavat feloldunk 3 ml piridinben, majd hozzáadunk 0,5 g 3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-1(5)—én-dihidrobromidot, majd az elegyet 10 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson háromszor bepároljuk, és a maradékot etanol és éter 1:1 arányú elegyével mossuk. 0,32 g cím szerinti vegyü29 letet kapunk.

Kitermelés: 86 %

Op.: 196 ’C (bomlik).

¹H-NMR (CDC1₃+CD₃COOD δ ppm): 8,85 (1H, s), 7,69 (1H, d, J = 14,2 Hz), 4,60 (4H, s), 4,51 (1H, m), 4,31 (2H, széles s), 4,21 (4H, S), 1,65 (3H, d, J = 6,6 Hz).

6. Példa l-Ciklopropil-7-[3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-l(5)-én-3-il-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav (KR-10679) előállítása

0,28 g l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat 0,16 g 3,7-diazabiciklo[3.3.0]okt-l(5)~ -ént és 0,3 ml DBU-t 20 ml acetonitrilben szuszpendálunk, majd a reakcióelegyet olaj fürdőn melegítjük visszafolyató hűtő alatt 100 ’C hőmérsékleten 5 óra hosszat. Ezt az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten tartjuk, és a keletkezett csapadékot leszűrjük, a maradékot etanol és éter elegyével mossuk. 0,3 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 80 %.

Op.: 200 - 223 ’C (bomlik).

7. Példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[3,^í-diazabiciklo[4.3.0]non-1 (6) -én-3-il]-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav-hidrobromid előállítása

0,3 g l-ciklopropil-6,7,8-trifljuor-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat és 0,42 g 8-para-toluolszulfonil-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-l(6)-ént feloldunk 20 ml acetonit··«·· ·«· • · · · · · · • · ····· · · rilben. 0,3 ml DBU-t adunk hozzá, majd 5 óra hoxszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az elegyet egész éjjel szobahőmérsékleten tartjuk. A keletkezett csapadékot leszűrjük, és 20 ml 40 %-os hidrogén-bromid és 1 g fenol elegyében szuszpendáljuk. A szuszpenziót 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 5 x 30 ml metilén-kloriddal mossuk. A vizes fázist csökkentett nyomáson bepároljuk és etanol és etil-éter 1:1 arányú elegyével mossuk. 0,34 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 68 %

Op.: 287 - 291 °C (bomlik).

ÍH-NMR (CDC1₃+CD₃COOD δ ppm): 8,80 (1H, s) , 7,88 (1H, d, J = 14 Hz), 4,10 (4H, s), 4,00 (1H, m), 3,40 (2H, s, széles), 2,94 (2H, t, J= 5,8 Hz), 2,31 (2H, t, J = 5,8 Hz), 1,25 (4H, m).

8. Példa l-Ciklopropil-6,8-difluor-7-[3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-1(6)-én-8-il]-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsav előállítása

0,3 g l-ciklopropil-6,7,8-trifluor-l,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat és 0,6 g 3-benzil-3,8-diazabiciklo[4.3.0]non-l(6)-én hidrobromidot 30 ml acetonitrilben szuszpendálunk. 0,6 ml DBU-t adunk a szuszpenzióhoz, a reakcióelegyet 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd egész éjjel szobahőmérsékleten tartjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, 30 ml 5 %-os ecetsav etanolos oldatában feloldjuk. Hozzáadunk 0,5 g 10 % palládium csontszenet, és a reakcióelegyet hidrogénáramban 6 óra hosszat keverjük, majd leszűrjük.

• « · ·

- 31 A szűrletet bepároljuk csökkentett nyomáson. 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Kitermelés: 61 %.

Op.: 270 °C (bomlik).

ÍH-NMR (CDCI3+CD3COOD <5 ppm): 8,84 (1H, s) , 7,89 (1H, d, J = 14 Hz), 4,60 (4H, s), 4,02 (1H, m), 3,41 (2H, s), 2,94 (2H, t, J - 5,8 Hz), 2,27 (2H, t, J = 5,8 Hz), 1,27 (4H, m).

A fenti alkalmazási példákban leírt kinolon vegyületek antibakteriális hatását az I. és II. táblázat mutatja. Az A és B képletü kinolon vegyületeket a találmány szerint előállított diazabiciklo-amin vegyületek segítségével állítottuk elő, és a végtermékek antibakteriális hatása gram-pozitív baktériumok, például Staphylococcus spp. és Streptococcus spp. ellen sokkal intenzívebb, mint a szokásos kinolon vegyületek antibakteriális hatása, például az ofloxaciné és a norfloxaciné, és hasonló vagy jobb antibakteriális hatást mutatnak, mint a ciprofloxacin.

Ezek a kinolon vegyületek jobb antibakteriális hatást mutatnak, mint a tradicionális kinolon antibakteriális szerek meticillin rezisztens Staphylococcus aureus ellen is.

Táblázat: Τη vitro antibakteriális hatás • ·♦ « »· ·· *···· ·* « • · · · · ·· * · ·· · » · ·«·«··* · * ,,

r—l Ξ \ CD Z5 ·□ •Ή u 'Cü C CD CJ c o Jsí Ό 1 o E —1 CZ •H	Ofloxacin	55 C5^^^Ci^^00®iOC5í5^CiC0Cöiftirt 8SSRR83é2Sg8aSS33S82g COHridoŐŐŐŐŐŐriHHdŐŐŐŐÓ
Ciprofloxacin	Sggsgslgsilssssiilsl 3PP8^oSö©ohSSbooo8o CO O O Ó O O V O O V V o o o cá V V V Ó V
KR-10759	S88?88SgK!G83g3SggaS5 ΟΟΟΙ»Γ5>©0Ο0 — O dö o ö © o o © d d dód©o d d d d d
!	83883885888888388885 W t>· t» .M 5» O pw τ— © O Ű5 t^. © © r. © dodddddddddMt-iddddddd
KR-10755	«ssssslsgssssssslsgl ’-i’-t’-'OOOO^ÖOOt'b-b-OOÖOO© oooddo vddddddddo vdd v
KR-10747	5888SS§8§SS333332fi5§ bíÖ’-iOOOO^ÖÖOb-COb-COOOOM© oooddd vdddddoddc'ddd v
KR-10679	cm cm cm οοοδοοοδοοδηηηοδοοδο dddddd vdd voddddd vdd v
Baktériumok	W S —— _a f! CM © b- b- •5 rí ©iűbb 2£SQ®© SS28§^^2S w«>5gWcMU5 g g g g 3 SS £} £? £ S g 9 S 9 _öm5m8 § g §-C®«cuÍ3 fi 9 3 g g § W® ^N< £ &·& ö & San»» &&I § § !22£S g g g g.i g g 8 8 g§L2eeS®®®.-^2^22-5^589 SE’2®®«»--^,S^;S^meee&&^-n-S ί— β,333Ο©©8$?·®®·^*ΕΕ^ο° llBliisSB.aSgifgjgisa IIn>5’5'5'Ej si-sf i g-g-aü g g· g· a a ax:-c x -g -g g g g gxxx^ 3 tui-cBaauuu5gggg5c53— cc
Pl. sz .

• · >»·

TI. Táblázat: Meticillin rezisztens baktériumok ρ11οη>

in 'CD -H

Cü íz o í-l -P •Ή >

c

)/ml)	Ofloxacin	g 8 s 8 8 8 8 8 8 8 8 8 S 8 8 8 8 8 8 o©oőődődődőőodo'dciöő
LJ. Ώ
		qj
'O •Ή ω		δ
'Cü P 4-> c ω □		έ	dddddddddddddddoddd
c o		t*
Ή to 'Cü		1074	888?8285888?8?$!358§ OOOOOOOOOOQOOOOOOOO
-L_5 X		KR	0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
J		Ci
		1067	w®®xciaoicpxu}x®®Ci®u}CiCiQp 2§§gSSSSSSgSÍ3ÍsS3Í
			dddódddddddddddddód
ω
to N		βΝΟΛόΛΟίΛΛΛΟΟΟΟΟΟ’-'ΉΝ
u :O
-H		sDta<aaetDsQcocDcecagoaoaDea><eteso
			9 999999999999999999
UJ c
0)		S2S3399999999999999
N		ααβαααααβαααααααααα
CD •H N CD (-1
C ··—1 <—1 i-H		2í* Jj» jí* ·*» >» XXXXXXX^SXXXXXXXXXXX
·—1		9.9.0.0.0.0.^0.0.^0.0.0.0.0.0.0.0.0.
o •-H		SS3SS5SSS3SSS3SS33S
Met		COWCQCQWCQCOCOWCQCQCOCQCQWWWCQCO
i—H CL·	N to

• « ·

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás (I) általános képletü diazabcikloaminok és sóik

- ahol m értéke 1-3, n értéke 1 vagy 2,

Rj vagy R2 hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy tetrakisz(halo-metil)-etilént - ahol haló jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - ammóniával reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletú vegyületet kapunk, ahol m és n értéke 1, és Rj és R2 jelentése hidrogénatom,

b) az (I) általános képletú vegyületből, ahol az egyik vagy mindkét nitrogénatom védve van, a védőcsoportot illetve védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben egyik vagy mindkét nitrogénatomot alkilezzük,

c) a (I) általános képletú vegyületből, ahol az egyik nitrogénatom alkilcsoportot hordoz és a másik védve van, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

d) ^egy (^c) általános képletú merimin-származékot, ahol R^ és R2 rövidszénláncú alkilcsoport, x(“) anion - redukálunk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletú vegyületek és sói - ahol m, n, R₃ és R2 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy R^ és R2 nem lehet egyidejűleg rövidszénláncú alkilcsoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy tetrakisz(halo-metil)-etilént - ahol haló jelentése • *·· · « · · ·· ···· · · · • · ··

- 35 klór-, bróm- vagy jódatom - ammóniával reagáltatunk, és így olyan (I) általános képletü vegyületet kapunk, ahol m és n értéke 1, és és R₂ jelentése hidrogénatom,

b) az (I) általános képletü vegyületből, ahol az egyik vagy mindkét nitrogénatom védve van, a védőcsoportot illetve védőcsoportokat eltávolítjuk, és kívánt esetben az egyik nitrogénatomot alkilezzük,

c) a (I) általános képletü vegyületből, ahol az egyik nitrogénatom alkilcsoportot hordoz és a másik védve van, a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy

d) egy (C) általános képletü merimin-származékot, ahol Rj és R₂ rövidszénláncú alkilcsoport, x(”) anion - redukálunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletü vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) egy (D) általános képletü tetrakisz(halometil)-etilént, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - folyékny ammóniával megnövelt nyomáson melegítünk (la) képletü vegyület előállítására,

b) a fenti tetrakisz(halometil)-etilént 2 mól előnyösen enyhén feleslegben lévő R*-NH₂ általános képletü vegyülettel ciklizálunk, ahol R* jelentése nitrogén védőcsoport, bázis jelenlétében, és a nitrogén védőcsoportot savval vagy savas körülmények között végzett hidrogenolízissel eltávolítjuk (Ib) általános képletü vegyület előállítására, ahol X savas anion,

c) cj) tetrakisz(halometil)-etilént és 1 mól előnyösen enyhén » ·· · ···· ♦· ·♦ « ♦ · · · · • « · r · 9« • · ··»* · « * ··« »·»· 4 «

- 36 feleslegben lévő R*-NH₂ általános képletü vegyületet ciklizálunk, ahol R* jelentése nitrogén védőcsoport, bázis jelenlétében, egy (le) általános képletü vegyület előállítására, ahol R* jelentése a fenti, c₂) ^e9Y brómatomot cianidra cserélünk,

C3) a cianidcsoportot amino-metil-csoporttá redukáljuk,

C4) a vegyületet bázis jelenlétében ciklizáljuk (lf) általános képletü vegyület előállítására, ahol R* jelentése a fenti, majd a védőcsoportot sav jelenlétében vagy hidrogenolízissel savas körülmények között lehasítjuk és (Id) képletü vegyületet kapunk, haol X jelentése savanion, és az (Id) képletü vegyületet kívánt esetben lúggal kezeljük (Ic) képletü vegyület előállítására, vagy

C5) a (c) lépésben kapott N-védett vegyület egyetlen szabad nitrogénatomjára egy másik védőcsoportot viszünk be és szelektíven lehasítjuk sav hozzáadásával R* csoportot (lg) képletü vegyület előállítására, ahol X jelentése savanion és prot.gr jelentése hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport, és a második védőcsoportot savas körülmények mellett hidrogenolízissel távolitjuk el (ld) képletü vegyület előállítására,

d) egy (lh) általános képletü 2,3-bisz(halometil)-1,3-butadiént, ahol Hal jelentése klór-, bróm- vagy jódatom, hetero-Diels-Alder-féle reakciónak vetjük alá metilén-diuretánnal egy (i) képletü vegyület előállítására, melyet R-NH₂ általános képletü aminnal ciklizálunk, ahol R jelentése rövidszénláncú alkil- vagy védőcsoport, bázikus kö·· « • · · *··· ·« • ♦ · • · · r · ·· • · ♦··· · · « ··· ···· « « ·*

-37rülmények között, és a védőcsoportot savas körülmények között eltávolítjuk, ^e) egy (^c) általános képletü merimint (Ij) általános képletü vegyületté redukálunk, vagy a tenti intermedierekkel az alábbi reakciókat hajtjuk végre:

α) egy (¹^) képletü vegyületet lúggal kezelünk (la) képletü vegyület előállítására,

β) egy (Ib) képletü vegyületet mono- vagy dialkilezésnek vetünk alá, ) a Ci) lépésben kapott vegyületet R1-NH2 általános képletü aminnal bázis jelenlétében (Ik) általános képletü vegyületté ciklizálunk, melyet a védőcsoport eltávolítása után erős bázissal kezelünk, vagy savas körülmények között hidrogenolizálunk (II) általános képletü monoalkil vegyület előállítására, ahol X jelentése savanion,

δ) a C4) lépésben kapott védett vegyületet alkilezzük és a kapott vegyületet savas körülmények között kezelve a védőcsoportot vegyület, vagy hidrogenolizáljuk savas körülmények között (m)) általános képletü vegyület előállítására, ahol X jelentése savanion,

e) a C5) lépésben kapott vegyületet, amely még a második védőcsoportot tartalmazza, alkilezzük és hidrogenolízissei a védőcsoportot savas körülmények között eltávolítjuk (In) képletü vegyület előállítására, ahol

X jelentése savanion, vagy

4444 4«
4 4 «

4 44 • 4 4

4 44

τ) egy (ld) képietű vegyületet dialkilezünk (Io) képietű vegyület előállítására, ahol Rj, R₂ és X jelentése a fenti.

• 4444 4