KR19990082534A - 피리돈카르복실산 유도체 및 그 합성중간체 - Google Patents

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KR19990082534A
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lower alkyl
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노부히꼬 호리우찌
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가쓰미 치바
히로아끼 요시다
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도모다께 다께시
다이니뽕 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

본발명은 하기 화학식 I:
[화학식 I]
[식중,
R 은 할로겐으로 치환되어도 되는 시클로알킬 등이고,
X 는 수소, 저급 알키 또는 아민 등이고,
Y 는 수소 또는 할로겐이고,
A 는 질소 또는 C-Z (Z 는 할로겐으로 치환되어도 되는 저급 알콕시 등이다)로 표시되는 기이고,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소 등이고,
R3는 수소 또는 저급 알킬이고,
R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이하며 수소, 할로겐 또는 저급 알킬이고,
m 은 0 또는 1 이고,
n 및 p 는 동일하거나 상이하며 0 또는 1 이다],
로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 및 그 염 및 이들을 함유한 약제에 관한 것이다. 또한, 본발명은 상기 피리돈카르복실산 유도체의 직접 중간체인 2 환성 아민화합물에 관한 것이다.

Description

피리돈카르복실산 유도체 및 그 합성중간체
항균성 피리돈카르복실산 유도체로는 여러 가지가 알려져 있다. 예컨대 일본 공개특허공보 평6-239857 호 (대응 유럽 특허출원 공개번호 : EP-A-603887) 에는 하기 화학식 A:
[식중,
X1및 X2는 할로겐 원자이고,
R1는 치환기를 갖기도 하는 아미노기 등이고,
R3및 R4는 수소원자, 알킬기 등이고,
Y 는 O, N 또는 메틸렌기 등이고,
Z 는 O, S 또는 메틸렌기 등이고,
m 및 n 은 0 ∼ 2 의 정수로 그 합이 2 또는 3 이고,
p, q, r 은 0 ∼ 3 의 정수로 이들 합이 0 ∼ 3 이고,
A 는 N 또는 C-X ( X 는 수소원자, 할로겐 등이다) 이고,
R 은 수소원자 등이다],
로 표시되는 화합물이 개시되어 있다. 이 화학식 A 의 화합물의 7 위치의 치환기인 2 환 (環) 성 아미노기는 질소원자를 함유한 제 1 고리와 산소원자 등을 함유한 제 2 고리로 구성되어 있으나, 제 1 고리상의 치환기에서 후술한 화학식Ⅰ 로 표시되는 본발명의 화합물과 다르다. 또한, 상기 일본 공개특허공보 평6-239857 호에 구체적으로 기재되어 있는 상기 화학식 A 의 화합물의 7 위치의 2 환성 아미노기로는 다음 3 종류가 개시되어 있는 것에 불과하다.
및
또 일본 공개특허공보 평6-192262 호 (대응 유럽 특허출원 공개번호 : EP-A-589318) 에는 하기 화학식 B:
[식중,
X1은 할로겐 또는 니트로이고,
X2는 수소, 아미노 등이고,
R1는 알킬, 시클로알킬 등이고,
R2는 수소 등이고,
A 는 N 또는 C-R5( R5는 수소, 할로겐 등이다)이고,
Z 는 다음식으로 표시되는 기이고,
또는
여기에서 R3및 R4는 수소, 메틸 등이다],
로 표시되는 화합물이 개시되어 있으나, 이 화합물의 7 위치의 치환기인 2 환성 아미노기 (Z) 는 질소원자를 함유한 제 1 고리와 산소원자를 함유한 제 2 고리의 축합형식이 본발명의 화합물과 다르다.
본발명은 항균제로써 유용한 신규 피리돈카르복실산 유도체 및 그 신규 합성중간체에 관한 것이다.
본발명에 의하면, 하기 화학식Ⅰ:
[식중,
R 은 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 저급 시클로알킬기 (이들 기는 경우에 따라 할로겐원자로 치환되어도 된다) 를 의미하거나, 또는 경우에 따라 할로겐원자 및/또는 아미노기로 치환되어도 되는 페닐기를 의미하고,
X 는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 보호되어도 되는 아미노기를 의미하고,
Y 는 수소원자 또는 할로겐원자를 의미하고,
A 는 질소원자 또는 C-Z 로 표시되는 기를 의미하고, 여기에서
Z 는 수소원자, 할로겐원자 또는 시아노기를 의미하거나, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알케닐기 또는 저급 알키닐기 (이들 기는 경우에 따라 할로겐원자로 치환되어도 된다) 를 의미하거나, 또는 R 과 하나가 되어 -O-CH2-CH(CH3)- 로 표시되는 가교를 형성하고,
R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 저급 알킬기 또는 아미노 보호기를 의미하고,
R3는 수소원자 또는 저급 알킬기를 의미하고,
R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알킬기를 의미하고,
m 은 0 또는 1 이고,
n 및 p 는 동일하거나 상이하며 각각 0 또는 1 이다],
로 표시되는 신규 피리돈카르복실산 유도체 (이하, 본발명 화합물(Ⅰ) 라고도 함), 그 에스테르 및 그 염이 제공된다.
또한, 본발명에 의하면 상기 화학식Ⅰ 로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체의 합성중간체로써 유용한 하기 화학식 Ⅱ:
[식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n 및 p 는 상기 의미를 갖는다],
로 표시되는 신규 2 환성 아민화합물 및 그 염도 제공된다.
본발명 화합물 (Ⅰ) 의 구조상의 특징은 특정한 피리돈카르복실산의 7 위치 또는 7 위치 상당위치에 하기 화학식
식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n 및 p 는 상기 의미를 갖는다,
로 표시되는 종래에 알려지지 않은 2 환성 아미노기를 결합시킨 점에 있다.
상기와 같은 구조적인 특징을 갖는 본발명 화합물(Ⅰ) 은, 항균활성, 특히 그램 양성균에 대한 항균활성이 우수하고 항균제로써 유용하다.
이하 본발명의 화합물에 대해 더 상세하게 설명한다.
본 명세서에서 「할로겐원자」로서는, 예컨대 불소, 염소 또는 브롬 등을 들 수 있다. 또 「저급」이란 용어는 특별히 제한이 없는 한, 이 말이 붙여진 기가 1 ∼ 7 개의 탄소원자를 함유한 것을 의미한다.
「저급 알킬」은 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소수 1 ∼ 7 의 알킬을 의미하고, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸 등을 들 수 있다. 「저급 알콕시」는 저급 알킬 부분이 상기 의미를 갖는 저급 알킬옥시기이고, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시 등을 들 수 있다. 「저급 알케닐」은 탄소수 2 ∼ 7 의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알케닐을 의미하고, 예컨대 비닐, 아릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐 등을 들 수 있다. 「저급 알키닐」로는 예컨대 에티닐, 1-프로피닐 등을 들 수 있다. 「저급 시클로알킬」은 탄소수 3 ∼ 7 의 시클로알킬을 포함하며, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등을 들 수 있다. 「저급 알킬티오」로는 예컨대 메틸티오, 에틸티오 등을 들 수 있다.
R 에 대해 정의된 저급 알킬기, 저급 알케닐기 및 저급 시클로알킬기는, 경우에 따라 1 개 또는 복수개의 할로겐원자로 치환되어도 된다. 할로겐원자로 치환된 상기 기의 예로는, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2-클로로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2-플루오로비닐, 1-플루오로비닐, 2,2-디플루오로비닐, 2-플루오로시클로프로필, 2-클로로시클로프로필 등을 들 수 있다. 한편, Z 에 대해 정의된 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알케닐기 및 저급 알키닐기도, 경우에 따라 1 개 또는 복수개의 할로겐원자로 치환되어도 된다. 할로겐원자로 치환된 상기 기의 예로는, 상술한 R 에 대해 서술한 할로겐원자로 치환된 저급 알킬기 및 저급 알케닐기의 예 이외에 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 플루오로에티닐, 트리플루오로프로피닐 등을 들 수 있다.
「경우에 따라 할로겐원자 및/또는 아미노기로 치환되어도 되는 페닐기」의 예로는, 2,4-디플루오로페닐, 3-아미노-4,6-디플루오로페닐, 2-플루오로-4-클로로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 3-아미노-4-플루오로페닐 등을 들 수 있다.
「아미노 보호기」 또는 「보호되어도 되는 아미노기」의 보호기로는, 가수분해 또는 가수소분해 등의 통상적인 탈보호기 반응에 따라 다른 구조부분에 실질적으로 영향을 미치지 않고 용이하게 탈리 (脫離) 할 수 있는 것이면 어느것이나 사용할 수 있다.
가수분해에 의해 용이하게 탈리될 수 있는 아미노 보호기 (이 (易) 가수분해성 아미노 보호기) 의 예로는, 에톡시카르보닐, Boc 라고 약칭되기도 하는 tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, β-(p-톨루엔술포닐)에톡시카르보닐과 같은 옥시카르보닐기 ; 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 아실기 ; 트리메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴과 같은 실릴기 ; 테트라히드로피라닐, o-니트로페닐술페닐, 디페닐포스페닐 등을 들 수 있다.
또한, 가수소분해에 의해 용이하게 탈리되는 아미노 보호기 (이가수소분해성 아미노 보호기) 로는, 예컨대 p-톨루엔술포닐과 같은 아릴술포닐기 ; 벤질, 트리틸, 벤질옥시메틸과 같은 페닐 또는 벤질옥시로 치환된 메틸기 ; 벤질옥시카르보닐, o-메톡시벤질옥시카르보닐과 같은 아릴메톡시카르보닐기 ; β,β,β-트리클로로에톡시카르보닐, β-요오드에톡시카르보닐과 같은 할로게노에톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본발명 화합물(Ⅰ) 의 에스테르로는, 화학적 수단 또는 효소학적 수단에 의해 생체내 또는 생체외에서 탈리되고 본발명 화합물(Ⅰ) 로 변환될 수 있는 것이 바람직하다.
가수분해와 같은 화학적 수단에 의해 대응하는 유리 (遊離) 카르복실산으로 변환 가능한 에스테르로서는, 예컨대 메틸에스테르, 에틸에스테르와 같은 저급 알킬에스테르를 들 수 있다. 또한, 화학적 수단뿐아니라 효소학적 수단에 의해 대응하는 유리 카르복실산으로 변환 가능한 에스테르로서는, 예컨대 아세톡시메틸에스테르, 1-아세톡시에틸에스테르, 피바로일옥시메틸에스테르와 같은 저급 알카노일옥시 저급 알킬에스테르 ; 1-에톡시카르보닐옥시에틸에스테르와 같은 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬에스테르 ; 2-디메틸아미노에틸에스테르, 2-(1-피페리디닐)에틸에스테르와 같은 아미노에틸에스테르 등 이외에 3-부티로락토닐에스테르, 콜린에스테르, 프탈리딜에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸에스테르 등을 들 수 있다.
본발명 화합물(Ⅰ) 의 염으로는, 특히 생리적으로 허용할 수 있는 염이 바람직하고, 예컨대 트리플루오로아세트산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 메탄술폰산, 말레인산, 말론산, 글루콘산, 아스파라긴산 또는 글루타민산과 같은 아미노산 등의 유기산과의 염 ; 염산, 인산 등의 무기산과의 염 ; 나트륨, 칼륨, 아연, 은 등의 금속염 ; 암모늄염 ; 트리메틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 유기염기와의 염을 그 예로 들 수 있다.
또한, 본발명의 2 환성 아민화합물(Ⅱ) 의 염으로는, 염산이나 황산 등의 무기산과의 산 부가염 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산과의 산 부가염을 들 수 있다.
본발명의 피리돈카르복실산 유도체(Ⅰ) 및 2 환성 아민화합물(Ⅱ) 은 때로는 수화물이나 용매화물로 존재하기도 한다. 또 이들 본발명 화합물은 광학활성체, 입체이성체 (시스형, 트랜스형) 또는 이들 혼합물의 형태로 존재하기도 한다. 이들 화합물은 모두 본발명에 포함된다.
본발명 화합물(Ⅰ) 중 바람직한 화합물로는 상기 화학식Ⅰ 에서 n 이 1 인 화합물을 들 수 있다. 이들 중에서 보다 바람직한 화합물로는 상기 화학식Ⅰ 에서,
(ⅰ) R 이 시클로프로필, 2-플루오로시클로프로필 등의 경우에 따라 할로겐으로 치환되어도 되는 저급 시클로알킬기 또는 2,4-디플루오로페닐, 3-아미노-4,6-디플루오로페닐 등의 할로겐원자 및/또는 아미노기로 치환된 페닐기인 화합물,
(ⅱ) X 가 수소원자, 메틸과 같은 저급 알킬기 또는 아미노기인 화합물,
(ⅲ) Y 가 불소원자인 화합물,
(ⅳ) A 가 질소원자 또는 C-Z 이고, 여기에서 Z 가 수소원자 ; 불소원자 또는 염소원자와 같은 할로겐원자 ; 시아노기 ; 메톡시, 디플루오로메톡시 등의 경우에 따라 할로겐으로 치환되어도 되는 저급 알콕시기 ; 메틸과 같은 저급 알킬기 ; 메틸티오와 같은 저급 알킬티오기 ; 비닐과 같은 저급 알케닐기 ; 또는 에티닐과 같은 저급 알키닐기인 화합물,
(ⅴ) R1및 R2가 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 메틸과 같은 저급 알킬기인 화합물,
(ⅵ) R3가 수소원자인 화합물,
(ⅶ) R4, R5, R6, R7, R8및 R9가 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 메틸과 같은 저급 알킬기인 화합물
등을 들 수 있다.
또한 더 바람직한 본발명 화합물은, 상기 화학식Ⅰ 에서 R 이 시클로프로필기, 2-플루오로시클로프로필기, 2,4-디플루오로페닐기 또는 3-아미노-4,6-디플루오로페닐기이고, X 가 수소원자, 메틸기 또는 아미노기이고, Y 가 불소원자이고, A 가 질소원자 또는 C-Z 이고, 여기에서 Z 가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 메톡시기, 디플루오로메톡시기, 메틸기, 메틸티오기, 비닐기, 에티닐기 또는 시아노기이고, R1및 R2가 동일하거나 상이하며 수소원자 또는 메틸기이고, R3가 수소원자이고, R4, R5, R6, R7, R8및 R9가 동일하거나 상이하며 수소원자 또는 메틸기이고, n 이 1 인 화합물이다. 보다 구체적으로는 하기 실시예에 기재된 화합물을 들 수 있다.
하기 실시예에 기재된 화합물을 제외한 본발명 화합물(Ⅰ) 의 대표예를 나타내면 다음과 같다. 또 이하의 명명에서는 그 입체구조가 특정되어 있지 않지만, 이하의 화학명으로 표시되는 화합물에는 여러 입체구조를 갖는 것 모두가 포함된다.
7-(8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-1-tert-부틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
7-(8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-1-tert-부틸-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
7-(8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-6,8-디플루오로-1-(2-플루오로에틸)-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
7-(8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-1-비닐퀴놀린-3-카르복실산
7-(4-아미노-6-옥사-2-아자비시클로〔3.2.0〕헵타-2-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
7-(8-아미노-8-메틸-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
7-(8-아미노-4-플루오로-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
7-(8-아미노-4,4-디플루오로-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
7-(8-아미노-4-메틸-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
7-(8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
7-(8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-히드록시-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
7-(8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-5-히드록시-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-(3-아미노-4,6-디플루오로페닐)-7-(8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
1-(3-아미노-4,6-디플루오로페닐)-7-(8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
1-(3-아미노-4,6-디플루오로페닐)-7-(8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
5-아미노-1-(3-아미노-4,6-디플루오로페닐)-7-(8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
7-(9-아미노-4,4-디플루오로-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노나-7-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
7-(8-아미노메틸-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일)-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
또한, 본발명의 2 환성 아민화합물(Ⅱ) 중 바람직한 화합물로는 상술한 피리돈카르복실산 유도체의 7 위에 위치하는 치환기에 대응하는 화합물을 들 수 있다.
본발명 화합물(Ⅰ) 은 예컨대 아미노화 반응 또는 폐환반응에 의해 제조할 수 있다. 이하 대표적인 제조방법인 아미노화 반응에 대해 설명한다.
본발명 화합물(Ⅰ), 그 에스테르 및 그 염은 하기 화학식 Ⅲ:
[식중, L 은 탈리될 수 있는 기를 의미하고, R, X, Y 및 A 는 상기 의미를 가지며, 상기 식중 카르복실기 및 옥소기는 이들 기 사이에서 붕소 킬레이트 결합을 형성해도 된다],
로 표시되는 화합물, 그 에스테르 또는 그 염을 하기 화학식 Ⅱ:
[화학식 Ⅱ]
[식중, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n 및 p 는 상기 의미를 갖는다],
로 표시되는 2 환성 아민화합물과 반응시켜, 생성물 중에 붕소 킬레이트 부분이 존재할 때에는 이것을 가수분해함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
화학식Ⅲ 의 탈리될 수 있는 기 L 로는, 예컨대 할로겐원자, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬술포닐기, 저급 알킬술피닐기, 저급 알킬술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 등을 들 수 있고, 이들 중 불소나 염소와 같은 할로겐원자가 바람직하다.
화합물(Ⅱ) 과 화합물(Ⅲ) 의 반응은, 통상 불활성용매중에 약 10 ∼ 180 ℃, 바람직하게는 약 20 ∼ 130 ℃ 온도에서 약 10 분 ∼ 7 일간, 바람직하게는 약 30 분 ∼ 3 일간 교반함으로써 실시할 수 있다. 이 때 사용할 수 있는 불활성용매로는, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 클로로포름, 피리딘, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 1-메틸-2-피롤리돈 등을 들 수 있다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합해서 사용해도 된다.
본 반응은, 산 수용체의 존재하에 화합물(Ⅱ) 을 화합물(Ⅲ) 에 대해 동량 내지 약간 과잉량을 사용하여 행하는 것이 일반적이지만, 화합물(Ⅱ) 을 과잉으로 사용하여 산 수용체로써의 역할을 겸하게 해도 된다. 산 수용체로는, 예컨대 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센(DBU), 트리에틸아민, 피리딘, 퀴놀린, 피콜린 등의 유기염기 또는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 무기염기를 들 수 있다. 이들 산 수용체는 통상 화합물(Ⅱ) 에 대해 약 1 ∼ 3 배 몰량의 비율로 사용할 수 있다.
화합물(Ⅲ) 은 이미 알려져 있거나 또는 이미 알려진 방법에 준하여 제조할 수 있다. 2 환성 아민화합물(Ⅱ) 은 모두 신규이고, 이들 제조방법에 대해서는 후술한다.
상술한 아미노화 반응에서 제조되는 본발명 화합물(Ⅰ) 에서, 아미노 보호기가 존재할 때 및/또는 본발명 화합물(Ⅰ) 이 에스테르의 형태로 수득되는 경우에, 이들 아미노 보호기 및/또는 에스테르는, 원하는대로 이들을 탈리 또는 변환시켜 그 결과 유리체가 수득되었을때에는 필요에 따라 이들을 염으로 변환하고 또는 염이 수득되었을 때에는 유리체로 변환할 수 있다. 에스테르의 유리체로의 변환은 가수분해반응으로 실시할 수 있다. 또한, 아미노 보호기의 탈리는 그 보호기의 종류에 따라 가수분해반응 또는 가수소분해반응을 함으로써 행할 수 있으며, 따라서 상기 아미노 보호기가 수소원자로 변환된 본발명 화합물(Ⅰ) 로 유도될 수 있다. 이하 가수분해반응 및 가수소분해반응에 대해 설명한다.
가수분해반응은, 본발명 화합물(Ⅰ) 의 에스테르 및/또는 이가수분해성 아미노 보호기를 갖는 본발명 화합물(Ⅰ) 과 물을 적절하게 용매중에 접촉시킴으로써 실시할 수 있다. 본 반응은, 반응을 촉진한다는 의미에서 통상 산 또는 염기의 존재하에 행해진다. 사용할 수 있는 산으로는, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 등의 무기산이나 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, p-톨루엔술폰산 등의 유기산을 들 수 있다. 염기로는, 예컨대 수산화나트륨, 수산화바륨 등의 금속수산화물 ; 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산염 ; 또한 아세트산나트륨 등을 들 수 있다.
용매로는 통상 물이 사용되지만 상기 화합물의 성질에 따라서는 예컨대 에탄올, 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디옥산 등의 물 혼화성 유기용매가 물과 함께 사용된다. 반응온도는 통상 약 0 ∼ 150 ℃, 바람직하게는 약 30 ∼ 100 ℃ 범위내에서 선택할 수 있다.
본반응은 상술한 바와 같은 산의 존재하에 상기 화합물을 직접 가열한 후 물을 첨가함으로써도 실시할 수 있다.
가수소분해에 의한 아미노 보호기의 탈리반응은, 용매중에 촉매 존재하에 이가수소분해성 아미노 보호기를 갖는 본발명 화합물(Ⅰ) 을 수소가스로 처리함으로써 유리하게 실시할 수 있다. 본반응에 사용될 수 있는 촉매로는 예컨대 백금, 파라듐, 라니니켈 등의 수소첨가촉매를 들 수 있다. 또한 촉매로는, 예컨대 에틸렌글리콜, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 에탄올, 아세트산, 물 등을 사용할 수 있다. 본반응은 약 60 ℃ 이하, 통상적으로는 실온에서 실시할 수 있다.
이가수소분해성 아미노 보호기가 벤질, 트리틸, 벤질옥시카르보닐, p-톨루엔술포닐 등일 때, 이러한 보호기는 액체 암모니아 중 약 -50 ∼ -20 ℃ 온도에서 금속 나트륨으로 처리함으로써도 탈리할 수 있다.
또한, 상기 아미노화 반응에서 제조되는 본발명 화합물(Ⅰ) 은 통상의 방법으로 단리정제할 수 있다. 이들 화합물은, 단리정제의 조건으로 염의 형태, 유리체의 형태 또는 수화물의 형태로 수득할 수 있지만, 이들은 목적에 따라 서로 변환되며 목적으로 하는 형태의 본발명 화합물로 유도될 수 있다.
본발명 화합물(Ⅰ) 의 입체이성체는, 통상의 방법, 예컨대 분별결정, 크로마토그래피법 등으로 서로 분리할 수 있으며, 또 광학활성체는, 이미 알려진 광학분할 방법을 적용함으로써 단리할 수 있다.
이렇게해서 수득되는 본발명 화합물(Ⅰ) 및 그 염은 모두 신규 화합물로, 이들은 우수한 항균활성을 나타내고 항균제로써 가치있는 것이다. 본발명 화합물(Ⅰ) 및 그 염은 인간 및 인간 이외의 동물작용약제로 또는 농약, 식품의 보호제 등으로 사용할 수 있다.
본발명 화합물(Ⅰ) 의 에스테르는, 본발명 화합물(Ⅰ) 의 합성원료로서 가치있는 것이지만, 에스테르 자체가 생체내에서 용이하게 본발명 화합물(Ⅰ) 로 변환되는 경우에는, 프로드랙으로써도 유용하고 본발명 화합물(Ⅰ) 과 동일하게 항균제로써 사용할 수 있다.
상술한 아미노화 반응법에서 원료로서 사용되는 화합물(Ⅱ) 은 예컨대 하기 화학식 Ⅳ:
[식중, R10은 아미노 보호기이고, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, m, n 및 p 는 상기 의미를 갖는다],
로 표시되는 화합물의 아미노 보호기 R10를 탈리하여 수소원자로 변환함으로써 제조할 수 있다.
여기에서 아미노 보호기 R10로는 예컨대 상술한 이가수소분해성 아미노 보호기나 이가수분해성 아미노 보호기를 들 수 있다.
화합물(Ⅳ) 의 R1및/또는 R2가 아미노 보호기일 때, R10의 아미노 보호기는 R1및/또는 R2의 아미노 보호기와는 성격을 달리하는 것을 채택하는 것이 나중의 반응에서 바람직하다. 예컨대 R1및/또는 R2의 아미노 보호기가 tert-부톡시카르보닐기와 같은 이가수분해성 아미노 보호기일 때에는, R10으로는 벤질이나 트리틸과 같은 이가수소분해성 아미노 보호기가 바람직하게 선택된다.
아미노 보호기 R10의 탈리반응은, 화합물(Ⅳ) 을 앞에서 설명한 가수소분해반응이나 가수분해반응함으로써 실시할 수 있다.
본 탈리반응에 의해 수득되는 화합물의 R1및/또는 R2가 아미노 보호기일 때에는, 원하는대로 이것을 동일하게 탈리하여 수소원자로 변환시켜 그 결과 유리체가 수득되었을 때에는 필요에 따라 통상의 방법으로 염으로 변환하고 또 염이 수득되었을 때에는 유리체로 변환할 수 있다.
이렇게해서 수득되는 본발명 화합물(Ⅱ) 의 입체이성체는 통상의 방법, 예컨대 분별결정, 크로마토그래피법 등으로 서로 분리할 수 있으며, 또 광학활성체는 이미 알려진 광학분할방법을 적용함으로써 단리할 수 있다.
또한, 화합물(Ⅳ) 도 신규이고 이들은 하기 반응식 1 ∼ 9 에 나타낸 방법 또는 이들에 준하는 방법으로 제조할 수 있다.
[식중,
R10은 상기 의미를 가지며,
R11은 예컨대 tert-부틸디메틸실릴, 아세틸, 테트라히드로피라닐 등의 알콜 보호기를 의미하고,
R12은 저급 알킬술포닐기, 할로게노 저급 알킬술포닐기 또는 아릴술포닐기를 의미하고,
R13은 수소원자 또는 저급 알킬기를 의미하고,
R1' 은 아미노 보호기를 의미하고,
R2' 및 R3' 은 각각 저급 알킬기를 의미하고,
X1, X2및 X3은 각각 할로겐원자를 의미하고,
q 는 1 ∼ 3 의 정수를 의미하고,
r 은 0 또는 1 을 의미한다],
상기 반응식 1 ∼ 9 에 대해 이하에 간단히 설명한다.
〔반응식 1〕
이미 알려진 화합물 1 또는 화합물 2 를 오존 산화시키고 이어서 환원하면 화합물 3 (q＝1 또는 2) 이 수득된다. 또한, 화합물 3 (q＝3) 은, 화합물 1 의 하이드로볼레이션으로 수득할 수 있다. 화합물 3 의 말단 알콜부분을 술포닐화시켜 화합물 4 로 하고, 알콜 보호기 R11를 탈리하여 화합물 5 로 하며 폐환함으로써 화합물 7 이 수득된다. 한편, 화합물 3 의 알콜 보호기 R11를 탈리하여 화합물 6 으로 하고 이것을 염기의 존재하에 술포닐화 시약과 반응시킴으로써도 화합물 7 을 수득할 수 있다. 화합물 7 의 수산기를 화합물 8 을 경유해서 반전시키면 화합물 9 가 수득된다.
〔반응식 2〕
상기와 같이 해서 수득되는 화합물 9 의 수산기를 술포닐화시킨 후 아지드로 치환해서 화합물 10 으로 하고 이것을 환원함으로써 화합물 11 이 수득된다. 화합물 11 의 아미노기를 보호하여 화합물(Ⅳ) 에 포함되는 목적화합물 12 을 수득할 수 있다. 또한, 화합물 12 를 알킬화시킴으로써 또는 아미노 보호기 R1' 을 환원하여 저급 알킬기 R2' 가 되고 아미노 보호기 R1' 를 도입함으로써 화합물(Ⅳ) 에 포함되는 목적화합물 13 을 수득할 수 있다.
〔반응식 3〕
반응식 2 의 경우와 완전히 동일한 방법으로 화합물 7 에서 화합물(Ⅳ) 에 포함되는 목적화합물 16 및 17 을 수득할 수 있다.
〔반응식 4〕
화합물 18 의 알콜 보호기 R11를 탈리하여 화합물 19 로 하고 이것을 할로겐화 시약으로 처리함으로써 화합물 20 이 수득된다. 화합물 20 의 탈할로겐화에 의해 화합물 21 이 수득되고 화합물 21 의 수산기를 화합물 22 를 경유해서 반전시키면 화합물 23 이 수득된다.
〔반응식 5〕
반응식 2 의 경우와 완전히 동일한 방법으로 화합물 23 으로부터 화합물(Ⅳ) 에 포함되는 목적화합물 26 을 수득할 수 있다.
〔반응식 6〕
반응식 2 의 경우와 완전히 동일한 방법으로 화합물 21 로부터 화합물(Ⅳ) 에 포함되는 목적화합물 29 을 수득할 수 있다.
〔반응식 7〕
반응식 1 에서 수득되는 화합물 7 의 수산기를 술포닐화시킨 후 시아니드로 치환해서 화합물 30 이 되고 환원함으로써 화합물 31 이 수득된다. 화합물 31 의 아미노기를 보호하여 화합물(Ⅳ) 에 포함되는 목적화합물 32 을 수득할 수 있다.
〔반응식 8〕
반응식 1 에서 수득되는 화합물 7 을 산화시킴으로써 화합물 33 이 되고 저급 알킬 금속시약과의 반응에 의해 화합물 34 가 수득된다. 화합물 34 를 환원함으로써 화합물 35 가 수득되고 이어서 리터반응에 의해 화합물(Ⅳ) 에 포함되는 목적화합물 36 을 수득할 수 있다.
〔반응식 9〕
반응식 1 에서 수득되는 화합물 3 (q＝2) 을 탈수함으로써 화합물 37 이 수득되고 화합물 37 의 산화반응 및 할로겐화에 의해 화합물 38 (r＝0) 이 수득된다. 화합물 38 (r＝1) 은 화합물 1 의 산화반응 및 할로겐화에 의해 수득할 수 있다. 화합물 38 의 알콜 보호기 R11을 탈리하여 화합물 39 가 되고 폐환함으로써 화합물 40 이 수득된다. 화합물 40 을 할로겐화시킴으로써 화합물 41 이 수득된다. 그 후에는 반응 스킴 2 과 완전히 동일한 방법으로 화합물 41 로부터 화합물(Ⅳ) 에 포함되는 목적화합물 44 를 수득할 수 있다.
이상의 각 반응은 후기 실시예 A ∼ M 에서 보다 구체적으로 설명한다.
이어서, 본발명 화합물 (Ⅰ) 의in vitro에서의 항균활성 및in vivo에서의 효과를 이하에 데이터를 들어 설명한다.
표 1 에는 Chemotherapy29(1), 76(1981) 의 기재에 준하여 측정된 최소 발육방지 농도 (MIC : ㎍/㎖) 를 나타내고, 표 2 에는 생쥐 전신 감염증에 대한 효과 (ED50: ㎎/㎏) 를 나타낸다. 생쥐 전신 감염증에 대한 효과 (ED50: ㎎/㎏) 는 Std-ddy 계 수컷 생쥐 (체중 약 20 g) 에 한 마리당 표 2 에 기재된 병원균 (생균) 5×103개를 복강내 투여하여 감염시키고, 공시화합물을 0.4 ％ 카르복시메틸셀룰로오스에 현탁한 것을 감염 직후 및 6 시간후 2 회 경구 투여하여 감염된 7 일후의 쥐의 생존률에서 프로비트법으로 산출하였다.
대조화합물로는 우수한 항균제로써 이미 시판되고 있는 에녹사신 〔1-에틸-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-7-(1-피페라디닐)-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산, ENX 라고 약칭〕 을 사용하였다.
또한, 다음 표 1 및 표 2 에서의 공시화합물은 후기 실시예의 번호에 의해 특정되어 있다.
in vitro 에서의 항균활성 (MIC : ㎍/㎖)
실시예 균주
스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli)NIHJ JC-2 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa)No 12
50774 MS16405
1 ≤0.003 0.39 0.013 0.39
2 0.006 0.39 0.013 0.39
3 0.013 1.56 0.006 0.2
4 0.006 0.39 0.025 0.78
5 ≤0.003 0.39 0.025 0.78
6 0.025 1.56 0.025 1.56
7 0.006 0.39 0.025 0.39
8 0.013 3.13 0.2 1.56
9 0.025 1.56 0.05 1.56
10 0.013 0.39 0.1 3.13
11 0.013 - 0.025 0.39
12 0.013 0.39 0.1 1.56
13 0.013 1.56 0.05 0.78
14 0.025 1.56 0.025 1.56
15 0.025 0.78 0.013 0.78
16 0.006 1.56 0.1 1.56
17 0.05 - 0.1 0.78
18 0.025 1.56 0.006 0.39
ENX 0.39 100 0.05 0.78
실시예 균주
스타필로코쿠스 아우레우스 에스케리치아 콜라이NIHJ JC-2 슈도모나스 아에루기노사No 12
50774 MS16405
19 0.013 0.78 0.1 1.56
20 0.1 3.13 0.05 1.56
21 ≤0.003 0.78 0.013 0.39
22 0.05 - ≤0.003 0.39
23 ≤0.003 0.78 0.025 0.78
24 0.013 1.56 0.025 0.78
25 0.025 1.56 0.025 1.56
26 0.05 - 0.013 0.39
27 0.025 1.56 0.025 1.56
28 0.025 0.78 0.025 1.56
29 0.025 - 0.025 0.39
30 0.013 3.13 0.05 0.78
31 0.013 0.78 0.1 0.78
32 0.013 0.78 0.1 1.56
33 0.025 1.56 0.05 3.13
34 0.05 6.25 0.05 1.56
35 0.025 6.25 0.1 3.13
36 0.013 0.78 0.2 3.13
ENX 0.39 100 0.05 0.78
실시예 균주
스타필로코쿠스 아우레우스 에스케리치아 콜라이NIHJ JC-2 슈도모나스 아에루기노사No 12
50774 MS16405
37 0.05 6.25 0.1 3.13
38 0.1 - 0.05 3.13
39 0.025 3.13 0.2 0.78
40 0.025 1.56 0.1 3.13
ENX 0.39 100 0.05 0.78
생쥐 전신 감염증에 대한 효과 (ED 50 ㎎/㎏)
실시예 균주
스타필로코쿠스 아우레우스 50774
1 0.36
2 0.383
3 0.398
4 0.246
5 0.257
6 0.292
7 0.331
8 0.345
9 0.415
10 0.465
실시예 균주
스타필로코쿠스 아우레우스 50774
11 0.579
12 0.715
13 0.778
14 ≤0.78
15 1.12
16 0.78
17 0.78
18 0.928
19 0.928
ENX 9.89
표 1 및 표 2 에 나타낸 바와 같이 본발명 화합물 (Ⅰ) 의in vitro에서의 항균활성 및in vivo에서의 효과는 우수하다. 특히 본발명 화합물 (Ⅰ) 의 그램 양성균에 대한 항균활성 ENX (에녹사신) 보다도 더 강력하다.
이렇게해서 본발명 화합물 (Ⅰ), 그 에스테르 또는 이들 생리적으로 허용되는 염은, 항균제로서 인체 또는 인체 이외의 동물에서의 세균성 질환의 처치를 위해 바람직하게 사용할 수 있다.
본발명 화합물 (Ⅰ) 을 항균제로서 인체에 사용하는 경우에, 그 투여량은 연령, 체중, 병상, 투여경로 등에 따라 다르지만, 일반적으로 하루에 5 ㎎ ∼ 5 g 을 1 회 내지 수회에 나눠 투여하는 것이 장려된다. 투여경로는 경구, 비경구, 극소 중 어느것이나 되지만 경구투여가 장려된다. 본발명 화합물 (Ⅰ) 은 그대로 인체 등에 투여해도 되지만, 통상적으로는 약학적으로 허용할 수 있는 첨가물과 함께 조제된 제제 (약학적 조성물) 의 형태로 투여된다. 그와 같은 제제로는 정제, 액제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 시럽제, 주사제, 좌제, 연고제, 분무제, 점안제 등을 들 수 있다. 이들 제제는 통상의 첨가제를 사용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 예컨대 경구용 첨가제로는, 전분, 만니트, 결정 셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스-Ca, 물, 에탄올 등의 제제 분야에서 통상 사용되며, 또 본발명 화합물 (Ⅰ) 과 반응하지 않는 고체 또는 액체의 담체 또는 희석제 물질이 사용된다. 주사용 첨가제로는 물, 생리식염수, 글루코스 용액, 수액 (輸液) 등의 주사제의 분야에서 통상 사용되는 것을 들 수 있다.
또한, 상기 분무제나 연고제는 이비인후과나 안과에서의 치료, 처치에서도 사용될 수 있다.
.이어서 실시예를 들어 본발명을 더 구체적으로 설명한다. 실시예 A ∼ M 은 중간체인 2 환성 아민화합물 (Ⅱ) 의 제조방법에 관한 것이고, 실시예 1 ∼ 48 은 본발명 화합물 (Ⅰ) 의 제조방법에 관한 것이며 실시예 N 은 제제에 관한 실시예이다.
또한, 이하에서 화합물명에 포함된 「R*」 이나 「S*」의 「*」은, 그 화합물의 입체구조가 상대적인 것이며 절대적인 것이 아닌 것을 나타낸다. 또한, 이하의 화학구조식의 입체구조도 상대적인 것이며 절대적인 것이 아니다.
또 실시예의 약칭은 다음과 같은 의미를 갖는다.
Boc : tert-부톡시카르보닐
Me : 메틸
2,4-F2Ph : 2,4-디플루오로페닐
실시예 A
(-)-(1R*, 5S*, 8R*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 (화합물Ⅱ : R1＝Boc ; R2, R3, R4, R5, R8, R9＝H ; m＝0 ; n＝1 ; p＝0)
〔공정 1〕:
D-타르타르산을 원료로 하여 J. Org. Chem.60, 103-108(1995) 의 기재에 따라 제조한 (3R*, 4S*, 5R*)-1-벤질-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(2-히드록시에틸)-2-피롤리디논 125.5 g 에 60 ％ 아세트산수 1200 ㎖ 을 첨가하여 하룻밤 환류하였다. 감압 농축후 잔류물에 진한 암모니아수 300 ㎖ 및 메탄올 500 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액 클로로포름:메탄올 ＝ 10:1) 로 정제하여 (3R*, 4S*, 5R*)-1-벤질-3,4-디히드록시-5-(2-히드록시에틸)-2-피롤리디논 35 g 을 수득하였다.
〔공정 2〕:
상기 항의 공정 1 에서 수득된 화합물 35 g 을 피리딘 400 ㎖ 에 첨가하고 빙냉한 후, p-톨루엔술포닐클로라이드 26.6 g 을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응용액에 물, 클로로포름을 첨가하여 생성물을 유기층으로 추출한 후 10 ％ 염산수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 유상 (油狀) 의 (1R*, 5S*, 8S*)-6-벤질-8-히드록시-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 24 g 을 수득하였다.
〔공정 3〕:
(1) 상기 항의 공정 2 에서 수득된 화합물 14 g 을 염화메틸렌 250 ㎖ 에 첨가하고 빙냉한 후, 피리딘 14.6 ㎖ 을 첨가하고 이어서 천천히 트리플루오로메탄술폰산 무수물 13.1 ㎖ 을 첨가하였다. 2 시간 후 반응액에 디메틸포름아미드 550 ㎖ 및 아세트산칼륨 58.9 g 을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 불용물을 여과하고 감압 농축하여 수득된 잔류물에 물 및 클로로포름을 첨가하여 생성물을 유기층으로 추출한 후 용매를 감압 증류 제거하여 조제 (粗製) 의 (1R*, 5S*, 8R*)-8-아세톡시-6-벤질-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄을 수득하였다.
(2) 계속해서 이 화합물에 에탄올 500 ㎖ 와 진한 암모니아수 200 ㎖ 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하고 감압 농축하였다. 잔류물에 물 및 클로로포름을 첨가하여 생성물을 유기층으로 추출한 후 용매를 감압 증류 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액 클로로포름:메탄올 ＝ 30:1) 로 정제하여 (1R*, 5S*, 8R*)-6-벤질-8-히드록시-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 9.2 g 을 수득하였다.
〔공정 4〕:
상기 항의 공정 3 (2) 에서 수득된 화합물 9.2 g 을 염화메틸렌 100 ㎖ 에 첨가하고 빙냉한 후, 피리딘 9.5 ㎖ 을 첨가하고 이어서 천천히 트리플루오로메탄술폰산 무수물 9.1 ㎖ 을 첨가하였다. 2 시간 후 반응액에 디메틸포름아미드 300 ㎖ 및 아지화나트륨 24.4 g 을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 감압 농축하여 수득된 잔류물에 물 및 클로로포름을 첨가하여 생성물을 유기층으로 추출하였다. 희염산수로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하여 (1R*, 5S*, 8S)-8-아지드-6-벤질-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 7.4 g 을 수득하였다.
〔공정 5〕
(1) 상기 항의 공정 4 에서 수득된 화합물 7.4 g 을 테트라히드로푸란 300 ㎖ 에 첨가하고 빙냉한 후, 보란-테트라히드로푸란 착체의 1.0 몰-테트라히드로푸란 용액 116 ㎖ 을 첨가하였다. 30 분후 가열하고 하룻밤 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 과잉의 보란을 에탄올로 처리하였다. 감압 농축후 잔류물에 에탄올 600 ㎖ 을 첨가하여 하룻밤 환류하였다. 감압 농축후 잔류물에 10 ％ 염산수를 첨가하여 생성물을 수층으로 추출하고 클로로포름으로 세정하였다. 20 ％ 수산화나트륨수로 알카리성으로 한 후 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 증류 제거하여 (1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-6-벤질-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 5.5 g 을 수득하였다.
(2) 계속해서 이 화합물을 메탄올 100 ㎖ 에 첨가하고 빙냉하고 이것에 이탄산-디-tert-부틸 7.2 g 을 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액 n-헥산:아세트산에틸 ＝ 6:1) 하여 (1R*, 5R*, 8S*)-6-벤질-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 7.0 g 을 수득하였다.
융점 : 115 - 116 ℃ (아세트산에틸로부터 재결정)
〔α〕D 27＋ 2.3°(c ＝ 1.02, 메탄올)
〔공정 6〕
상기 항의 공정 5 (2) 에서 수득된 화합물 5.4 g 을 에탄올 100 ㎖ 에 용해시키고 5 ％ 파라듐탄소 350 ㎎ 을 첨가하고 40 ℃ 에서 이론량의 수소를 흡수시켰다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거한 후 수득된 조결정을 에틸에테르-디이소프로필에테르로부터 재결정하여 목적으로 하는 (-)-(1R*, 5S*, 8R*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 3.5 g 을 수득하였다.
융점 : 110 - 111 ℃
실시예 B
(-)-(1R*, 5S*, 8S*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 (화합물Ⅱ : R1＝Boc ; R2, R3, R4, R5, R8, R9＝H ; m＝0 ; n＝1 ; p＝0)
실시예 A 의 공정 2 에서 수득된 (1R*, 5S*, 8S*)-6-벤질-8-히드록시-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄을 실시예 A 의 공정 4 ∼ 공정 6 과 동일한 방법으로 처리하여 표제의 목적물을 수득하였다.
실시예 C
실시예 A 와 거의 동일한 방법으로 (+)-(1R*, 5S*, 8R*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 (화합물Ⅱ : R1＝Boc ; R2, R3, R4, R5, R8, R9＝H ; m＝0 ; n＝1 ; p＝0) 을 수득하였다.
융점 : 108 - 109 ℃
실시예 D
실시예 B 와 거의 동일한 방법으로 (+)-(1R*, 5S*, 8S*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 (화합물Ⅱ : R1＝Boc ; R2, R3, R4, R5, R8, R9＝H ; m＝0 ; n＝1 ; p＝0) 을 수득하였다.
실시예 E
(1R*, 6S*, 9R*)-9-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 (화합물Ⅱ : R1＝Boc ; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9＝H ; m＝0 ; n＝1 ; p＝1)
〔공정 1〕:
D-타르타르산을 원료로 하여 J. Org. Chem.60, 103-108(1995) 의 기재에 따라 제조한 (3R*, 4S*, 5R*)-5-아릴-1-벤질-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-피롤리디논 100 g 을 테트라히드로푸란 670 ㎖ 에 첨가하고 빙냉한 후, 보란-테트로푸란 착체의 1.0 몰-테트라히드로푸란 용액 87.1 ㎖ 을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 교반한 후 물 7 ㎖ 을 적하하고 또한 5N-수산화나트륨수 33.4 ㎖ 을 동시에 첨가하였다. 이어서, 30 ％ 과산화수소수 33.4 ㎖ 을 반응온도가 30 ∼ 50 ℃ 가 되는 속도로 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 생성물을 유기층으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액 클로로포름) 로 정제하여 (3R*, 4S*, 5R*)-1-벤질-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(3-히드록시프로필)-2-피롤리디논 33.4 g 을 수득하였다.
〔공정 2〕:
상기 항의 공정 1 에서 수득된 화합물 33.4 g 과 트리에틸아민 10.3 g 을 염화메틸렌 400 ㎖ 에 첨가하고 빙냉한 후, p-톨루엔술포닐클로라이드 15.5 g 을 첨가하였다. 1.5 일간 교반한 후 물 및 클로로포름을 첨가하여 생성물을 유기층으로 추출하였다. 물로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액 n-헥산 : 아세트산에틸 ＝ 5 : 1) 로 정제하여 (3R*, 4S*, 5R*)-1-벤질-3,4-비스(tert-부틸디메틸실릴옥시)-5-(3-트실옥시프로필)-2-피롤리디논 32.8 g 을 수득하였다.
〔공정 3〕:
상기 항의 공정 2 에서 수득된 화합물 32.8 g 을 테트라히드로푸란 500 ㎖ 에 첨가하고 이어서 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드의 1.0 몰-테트라히드로푸란 용액 60.7 ㎖ 을 첨가한 후 30 분간 가열 환류하였다. 반응혼합물에 물 및 아세트산에틸을 첨가하여 생성물을 유기층으로 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액 클로로포름:메탄올 ＝ 30:1) 로 정제하여 (1R*, 6S*, 9S*)-7-벤질-9-히드록시-8-옥소-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 10.6 g 을 수득하였다.
융점 : 136 - 138 ℃
〔공정 4〕:
상기 항의 공정 3 에서 수득된 화합물 12.5 g 을 실시예 A 의 공정 3 (1) 과 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 6S*, 9R*)-9-아세톡시-7-벤질-8-옥소-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 11.9 g 을 수득하였다.
〔공정 5〕:
상기 항의 공정 4 에서 수득된 화합물 11.9 g 을 실시예 A 의 공정 3 (2) 와 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 6S*, 9R*)-7-벤질-9-히드록시-8-옥소-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 10.8 g 을 수득하였다.
융점 : 163 - 165 ℃ (염화메틸렌-n-헥산으로부터 재결정)
〔공정 6〕:
상기 항의 공정 5 에서 수득된 화합물 10.6 g 을 실시예 A 의 공정 4 와 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 6S*, 9S*)-9-아지드-7-벤질-8-옥소-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 9.3 g 을 수득하였다.
〔공정 7〕:
상기 항의 공정 6 에서 수득된 화합물 9.2 g 을 실시예 A 의 공정 5 (1) 과 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 6R*, 9S*)-9-아미노-7-벤질-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 7.3 g 을 수득하였다.
〔공정 8〕:
상기 항의 공정 7 에서 수득된 화합물 7.2 g 을 실시예 A 의 공정 5 (2) 와 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 6R*, 9S*)-7-벤질-9-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 10.1 g 을 수득하였다.
융점 : 120 - 123 ℃
〔공정 9〕:
상기 항의 공정 8 에서 수득된 화합물 7.4 g 을 실시예 A 의 공정 6 과 동일한 방법으로 처리하여 목적으로 하는 (1R*, 6S*, 9R*)-9-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 4.2 g 을 수득하였다.
융점 : 110 - 111 ℃ (염화메틸렌-n-헥산으로부터 재결정)
실시예 F
(1R*, 6S*, 9S*)-9-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 (화합물Ⅱ : R1＝Boc ; R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9＝H ; m＝0 ; n＝1 ; p＝1)
〔공정 1〕:
실시예 E 의 공정 3 에서 수득된 (1R*, 6S*, 9S*)-7-벤질-9-히드록시-8-옥소-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 10.6 g 을 실시예 A 의 공정 4 와 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 6S*, 9R*)-9-아지드-7-벤질-8-옥소-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 9.3 g 을 수득하였다.
〔공정 2〕:
상기 항의 공정 1 에서 수득된 화합물 9.3 g 을 실시예 A 의 공정 5 (1) 과 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 6R*, 9R*)-9-아미노-7-벤질-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 7.2 g 을 수득하였다.
〔공정 3〕:
상기 항의 공정 2 에서 수득된 화합물 7.2 g 을 실시예 A 의 공정 5 (2) 와 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 6R*, 9R*)-7-벤질-9-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 9.5 g 을 수득하였다.
융점 : 82 - 84 ℃
〔공정 4〕:
상기 항의 공정 3 에서 수득된 화합물 9.1 g 을 실시예 A 의 공정 6 과 동일한 방법으로 처리하여 목적으로 하는 (1R*, 6S*, 9S*)-9-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-7-아자비시클로〔4.3.0〕노난 5.9 g 을 수득하였다.
실시예 G
(1R*, 5S*, 8R*)-8-(N-tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 (화합물Ⅱ : R1＝Boc ; R2＝Me ; R3, R4, R5, R8, R9＝H ; m＝0 ; n＝1 ; p＝0)
〔공정 1〕:
수소화 비스 (2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨의 70 ％ 톨루엔 용액 36.7 g 을 톨루엔 120 ㎖ 에 용해시키고 빙냉한 후, 실시예 A 의 공정 5 (2) 에서 수득된 (1R*, 5R*, 8S*)-6-벤질-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-6-아자비시클〔3.3.0〕옥탄 8.1 g 을 첨가하고 서서히 100 ℃ 까지 가열하고 2 시간 교반하였다. 빙냉후 얼음을 첨가하여 과잉의 시약을 분해한 후, 추가로 10 ％ 수산화 나트륨수를 첨가하고 아세트산에틸로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물에 메탄올 150 ㎖ 와 이탄산-디-tert-부틸 7.2 g 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축후 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액 n-헥산 : 아세트산에틸 ＝ 5 : 1) 로 정제하여 (1R*, 5S*, 8R*)-6-벤질-8-(N-tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-2-옥사-6-아자비시클〔3.3.0〕옥탄 8.1 g 을 수득하였다.
〔공정 2〕:
상기 항의 공정 1 에서 수득된 화합물 8.1 g 을 에탄올 150 ㎖ 에 용해시키고 5 ％ 파라듐탄소 800 ㎎ 을 첨가하고 40 ℃ 에서 이론량의 수소를 흡수시켰다. 이어서 촉매를 여과 제거한 후 용매를 감압 증류 제거하여 목적으로 하는 (1R*,5S*,
8R*)-8-(N-tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-2-옥사-6-아자비시클〔3.3.0〕옥탄 5.9 g 을 수득하였다.
실시예 H
(1R*, 5S*, 8S*)-8-(N-tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 (화합물Ⅱ : R1＝Boc ; R2＝Me ; R3, R4, R5, R8, R9＝H ; m＝0 ; n＝1 ; p＝0)
〔공정 1〕:
실시예 G 의 공정 1 과 거의 동일한 방법으로 (1R*, 5S*, 8S*)-6-벤질-8-(N-tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄을 수득하였다.
〔공정 2〕:
상기 항의 공정 1 에서 수득된 화합물 9.5 g 을 실시예 G 의 공정 2 와 거의 동일한 방법으로 처리하여 목적으로 하는 (1R*, 5S*, 8S*)-8-(N-tert-부톡시카르보닐메틸아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄을 5.0 g 수득하였다.
실시예 J
(1R*, 5S*, 8R*)-8-트리플루오로아세틸아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 (화합물Ⅱ : R1＝COCF3; R2, R3, R4, R5, R8, R9＝H ; m＝0 ; n＝1 ; p＝0)
〔공정 1〕:
실시예 A 의 공정 5 (1) 에서 수득된 (1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-6-벤질-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 4.8 g 을 염화메틸렌 150 ㎖ 에 첨가하고 빙냉한 후, 무수트리플루오로아세트산 6.9 g 의 염화메틸렌 50 ㎖ 용액을 서서히 첨가하여 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 클로로포름을 첨가하여 생성물을 유기층으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액 n-헥산:아세트산에틸 ＝ 1:1) 로 정제하여 조결정을 수득하였다. 이 결정을 염화메틸렌과 n-헥산의 혼합물로부터 재결정하여 (1R*, 5R*, 8S*)-6-벤질-8-트리플루오로아세틸아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 4.7 g 을 수득하였다.
융점 : 150 - 154 ℃
〔공정 2〕:
상기 항의 공정 1 에서 수득된 화합물 6.0 g 을 에탄올 100 ㎖ 에 용해시키고 10 ％ 파라듐탄소 600 ㎎ 을 첨가하고 50 ∼ 60 ℃ 에서 이론량의 수소를 흡수시켰다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거한 후 수득된 결정을 클로로포름-n-헥산으로부터 재결정하여 목적으로 하는 (1R*, 5S*, 8R*)-8-트리플루오로아세틸아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 4.0 g 을 수득하였다.
융점 : 106 - 110 ℃
실시예 K
(1R*, 5S*, 8S*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 (화합물Ⅱ : R1＝Boc ; R2, R3, R5, R8, R9＝H ; R4＝Me ; m＝0 ; n＝1 ; p＝0)
〔공정 1〕:
D-타르타르산을 원료로 하여 J. Org. Chem.60, 103-108(1995) 의 기재에 따라 제조한 (3R*, 4S*, 5R*)-5-아릴-1-벤질-3,4-비스(tert-부틸디메틸시릴옥시)-2-피롤리디논 150 g, 에탄올 500 ㎖ 및 진한 염산 20 ㎖ 로 이루어진 혼합물을 50 ℃ 로 가열하고 2 일간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물을 첨가하고 n-헥산으로 세정한 후 클로로포름으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물에 에테르 및 n-헥산을 첨가하여 목적물을 결정화시키고 여과하여 (3R*, 4S*, 5R*)-5-아릴-1-벤질-3,4-디히록시-2-피롤리디논 24.8 g 을 수득하였다.
융점 : 90 - 93 ℃
〔공정 2〕:
염화메틸렌 500 ㎖ 에 상기 항의 공정 1 에서 수득된 화합물 15 g, 요오드화 나트륨 45 g 및 18-크라운-6 5 g 을 용해시키고 빙냉하면서 심하게 교반한 후, m-클로로 과벤조산 19.5 g 의 염화메틸렌 용액 500 ㎖ 를 천천히 적하하고 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 클로로포름 및 수산화나트륨수를 첨가하여 목적물을 유기층으로 추출하고 티오황산나트륨 수용액으로 세정하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하고 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액 클로로포름:메탄올 ＝ 30:1) 로 정제하여 (1R*, 5S*, 8S*)-6-벤질-8-히드록시-3-요오드메틸-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 13.8 g 을 수득하였다.
〔공정 3〕:
상기 항의 공정 2 에서 수득된 화합물 14 g 을 메탄올 200 ㎖ 에 용해시키고 트리에틸아민 6.9 ㎖ 와 5 ％ 파라듐탄소 1.4 g 을 첨가하고 실온에서 이론량의 수소를 흡수시켰다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거한 후 잔류물에 물 및 클로로포름을 첨가하여 목적물을 유기층으로 추출하였다. 유기층을 묽은 염산수 및 물로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하여 (1R*, 5S*, 8S*)-6-벤질-8-히드록시-3-메틸-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 10.9 g 을 수득하였다.
〔공정 4〕:
상기 항의 공정 3 에서 수득된 화합물 8.4 g 을 실시예 A 의 공정 4 와 거의 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 5S*, 8R*)-8-아지드-6-벤질-3-메틸-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 6.2g을 수득하였다.
〔공정 5〕:
상기 항의 공정 4 에서 수득된 화합물 8.2 g 을 실시예 A 의 공정 5 와 거의 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 5R*, 8R*)-6-벤질-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 10.1 g 을 수득하였다.
〔공정 6〕:
상기 항의 공정 5 에서 수득된 화합물 9.7 g 을 실시예 A 의 공정 6 과 거의 동일한 방법으로 처리하여 목적으로 하는 (1R*, 5S*, 8S*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 6.7 g 을 수득하였다.
실시예 L
(1R*, 5S*, 8R*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 (화합물Ⅱ : R1＝Boc ; R2, R3, R5, R8, R9＝H ; R4＝Me ; m＝0 ; n＝1 ; p＝0)
〔공정 1〕:
실시예 K 의 공정 3 에서 수득된 (1R*, 5S*, 8S*)-6-벤질-8-히드록시-3-메틸-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 8.7 g 을 실시예 A 의 공정 3 과 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 5S*, 8R*)-6-벤질-8-히드록시-3-메틸-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 6.4 g 을 수득하였다.
융점 : 98 - 101 ℃
〔공정 2〕:
상기 항의 공정 1 에서 수득된 화합물 6.5 g 을 실시예 A 의 공정 4 와 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 5S*, 8S*)-8-아지드-6-벤질-3-메틸-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 5.6 g 을 수득하였다.
융점 : 70 - 73 ℃
〔공정 3〕:
상기 항의 공정 2 에서 수득된 화합물 5.6 g 을 실시예 A 의 공정 5 와 거의 동일한 방법으로 처리하여 (1R*, 5R*, 8S*)-6-벤질-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 6.8 g 을 수득하였다.
융점 : 56 - 60 ℃
IR(KBr)㎝-1: 3369, 1700
MS(m/z) : 333(MH+)
〔공정 4〕:
상기 항의 공정 3 에서 수득된 화합물 6.8 g 을 실시예 A 의 공정 6 과 동일한 방법으로 처리하여 목적으로 하는 (1R*, 5S*, 8R*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 4.8 g 을 수득하였다.
융점 : 69 - 72 ℃
실시예 M
(1R*, 5R*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 (화합물Ⅱ : R1＝Boc ; R2, R3, R4, R5, R8, R9＝H ; m＝1 ; n＝1 ; p＝0)
〔공정 1〕:
실시예 A 의 공정 2 에서 수득된 (1R*, 5S*, 8S*)-6-벤질-8-히드록시-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 15 g 을 염화메틸렌 300 ㎖ 에 첨가하고 빙냉한 후, 트리에틸아민 16.3 ㎖ 를 첨가하였다. 이어서, 염화메탄술포닐 7.5 ㎖ 을 적하하고 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물 및 염화메틸렌을 첨가하여 목적물을 유기층으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하여 (1R*, 5S*, 8S*)-6-벤질-8-메실옥시-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 20.6 g 을 수득하였다.
[공정 2〕:
상기 항의 공정 1 에서 수득된 화합물 23.6 g, 시안화나트륨 26 g 및 18-크라운-6 40.2 g 을 아세토니트릴 800 ㎖ 에 첨가하여 45 ℃ 로 가열하고 5 일간 교반하였다. 반응액을 감압 농축후 잔류물에 아세트산에틸 및 물을 첨가하여 목적물을 유기층으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액 n-헥산 : 아세트산에틸 ＝ 1 : 1) 로 정제하여 (1R*, 5R*)-6-벤질-8-시아노-7-옥소-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 6.3 g 을 수득하였다.
〔공정 3〕:
상기 항의 공정 2 에서 수득된 화합물 6.3 g 을 테트라히드로푸란 200 ㎖ 에 첨가하고 빙냉한 후, 보란-테트라히드로푸란 착체의 1.0 몰-테트라히드로푸란 용액 104 ㎖ 을 첨가하였다. 30 분후에 가열하고 하룻밤 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 과잉의 시약을 에탄올로 처리하였다. 감압 농축후 잔류물에 에탄올 500 ㎖ 을 첨가하여 하룻밤 환류하였다. 감압 농축후 잔류물에 10 ％ 염산수를 첨가하여 생성물을 수층으로 추출하고 아세트산에틸로 세정하였다. 20 ％ 수산화나트륨수를 첨가하여 알카리성으로 한 후 클로로포름으로 추출하고 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하였다. 수득된 잔류물을 메탄올 200 ㎖ 에 첨가 빙랭하고, 여기에 이탄산-디-tert-부틸 6.8 g 을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 감압 농축하여 수득된 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피 (용리액 n-헥산 : 아세트산에틸 ＝ 2 : 1) 로 정제하여 (1R*, 5R*)-6-벤질-8-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 2.7 g 을 수득하였다.
〔공정 4〕:
상기 항의 공정 3 에서 수득된 화합물 2.7 g 을 에탄올 100 ㎖ 에 용해시키고 5 ％ 파라듐탄소 0.25 g 을 첨가하여 50 ℃ 로 가열하고 이론량의 수소를 흡수시켰다. 촉매를 여과 제거하고 용매를 감압 증류 제거하여 목적으로 하는 (1R*, 5S*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 1.8 g 을 수득하였다.
융점: 59 - 67 ℃
실시예 1
7-〔(1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
(1) 실시예 A 에서 수득된 (1R*, 5S*, 8R*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 0.96 g 및 1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산-BF2킬레이트 1.2 g 및 트리에틸아민 0.69 ㎖ 을 디메틸술폭시드 13 ㎖ 에 첨가하고 실온에서 5 일간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고 석출결정을 여과해서 얻었다. 이 결정에 에탄올 60 ㎖, 물 1 ㎖ 및 트리에틸아민 2 ㎖ 을 첨가하여 80 ℃ 로 가열하고 하룻밤 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔류물에 물 및 클로로포름을 첨가하여 생성물을 유기층으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하여 7-〔(1R*, 5R*, 8S*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.65 g 을 수득하였다.
(2) 상기 항 (1) 에서 수득된 화합물 1.65 g 을 에탄올 4 ㎖ 에 용해시키고 여기에 10 ％ 염산수 15 ㎖ 을 첨가하여 80 ℃ 에서 3.5 시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고 10 ％ 염산수를 첨가하여 반응물을 모두 용해시키고 클로로포름으로 세정하였다. 이어서 감압에서 염산을 가능한 한 제거한 후 진한 암모니아수를 첨가하여 알카리성으로 하고, 모든 반응물을 용해시키고 재차 클로로포름으로 세정하였다. 암모니아를 감압에서 될 수 있는 한 제거한 후 묽은 염산수로 pH 7 로 중화하고 클로로포름으로 생성물을 유기층으로 추출하였다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 감압 증류 제거하여 조결정을 수득하였다. 이 결정을 염화메틸렌과 아세트산에틸의 혼합물로부터 재결정하여 목적으로 하는 7-〔(1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산을 수득하였다.
융점 : 187 - 189 ℃
실시예 2
실시예 1 과 거의 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득하였다.
7-〔(1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-6-플루오로-1-〔(1R, 2S)-2-플루오로시클로프로필〕-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
융점 : 184 - 187 ℃
실시예 3
5-아미노-7-〔(1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-2-옥소-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
(1) 실시예 A 에서 수득된 (1R*, 5S*, 8R*)-8-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥탄 1.5 g, 5-아미노-1-시클로프로필-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산 1.75 g, 1,8-디아자비시클로〔5.4.0〕-7-운데센(DBU) 920 ㎎ 및 피리딘 17 ㎖ 로 이루어진 혼합물을 60 ℃ 에서 16 시간, 이어서 80 ℃ 에서 5 시간 가온하고 용매를 감압 증류 제거하였다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 차가운 묽은 염산, 이어서 포화식염수로 세정한 후 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 증류 제거하여 유상물을 수득하였다.
(2) 상기 항 (1) 에서 수득된 유상물, 10 ％ 염산수 3.5 ㎖, 테트라히드로푸란 9 ㎖ 로 이루어진 혼합물을 80 ℃ 에서 2 시간 가온하고 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물에 물 10 ㎖, 10 ％ 염산수 8 ㎖ 을 첨가하여 여과하고, 여과액을 클로로포름 10 ㎖ 로 3 회 세정하고 10 ％ 수산화나트륨수로 알카리성으로 하고 추가로 클로로포름으로 3 회 세정하였다. 10 ％ 염산수로 pH 8 ∼ 9 로 하고 클로로포름으로 추출하였다. 추출액을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 용매를 감압 증류 제거하여 조결정을 수득하였다. 염화메틸렌-아세트산에틸로 재결정하여 표제의 목적물 111 ㎎ 을 수득하였다.
융점 : 258 - 263 ℃ (분해)
실시예 4 - 38
실시예 1 또는 3 에 기재된 방법과 거의 동일한 방법으로 이하의 화합물을 수득하였다.
실시예 39
실시예 3 과 거의 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득하였다.
7-〔(1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-5-메틸-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
융점 : 224 - 227 ℃ (분해)
실시예 40
실시예 1 과 거의 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득하였다.
7-〔(1R*, 5R*, 8R*)-8-아미노-3-메틸-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
융점 : 166 - 168 ℃
실시예 41
실시예 1 과 거의 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득하였다.
10-〔(1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-9-플루오로-2,3-디히드로-(3S)-3-메틸-7-옥소-7H-피리드〔1,2,3-de〕〔1,4〕벤조옥사딘-6-카르복실산
융점 : 231 - 233 ℃
실시예 42
실시예 3 과 거의 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득하였다.
7-〔(1R*, 5R*, 8R*)-8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
융점 : 238 - 241 ℃ (분해)
실시예 43
실시예 1 과 거의 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득하였다.
7-〔(1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸티오-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
융점 : 226 - 228 ℃ (분해)
실시예 44
실시예 3 과 거의 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득하였다.
1-(3-아미노-4,6-디플루오로페닐)-7-〔(1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-6-플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
융점 : 160 - 163 ℃
실시예 45
실시예 1 과 거의 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득하였다.
7-〔(1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-3-메틸-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
융점 : 109 - 112 ℃
실시예 46
실시예 3 과 거의 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득하였다.
7-〔(1R*, 5R*)-8-아미노메틸-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
융점 : 230 - 233 ℃
실시예 47
실시예 3 과 거의 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득하였다.
5-아미노-7-〔(1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-6-플루오로-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,4-디히드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카르복실산
실시예 48
실시예 1 과 거의 동일한 방법으로 다음 화합물을 수득하였다.
5-아미노-7-〔(1R*, 5R*, 8S*)-8-아미노-2-옥사-6-아자비시클로〔3.3.0〕옥타-6-일〕-6-플루오로-1-〔(1R, 2S)〕-2-플루오로시클로프로필〕-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카르복실산
실시예 N: 정제의 제법
실시예 1 의 화합물 250 g
콘스타치 54 g
카르복시메틸셀룰로오스-Ca 40 g
미결정 (微結晶) 셀룰로오스 50 g
스테아린산 마그네슘 6 g
상기 각성분을 에탄올과 함께 혼합하여 통상의 방법에 따라 과립화시키고 타정 (打錠) 하여 200 ㎎ 중량의 정제 2000 정을 수득하였다
이상과 같이 본발명 화합물 (Ⅰ) 은 인간 또는 인간 이외의 동물을 위한 항균제로 유용하고, 또 2 환성 아민화합물 (Ⅱ) 은 본발명 화합물 (Ⅰ) 의 직접적인 합성중간체로 유용하다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식Ⅰ:
    [화학식Ⅰ]
    [식중,
    R 은 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 저급 시클로알킬기 (이들 기는 경우에 따라 할로겐원자로 치환되어도 된다) 를 의미하거나, 또는 경우에 따라 할로겐원자 및/또는 아미노기로 치환되어도 되는 페닐기를 의미하고,
    X 는 수소원자, 할로겐원자, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 또는 보호되어도 되는 아미노기를 의미하고,
    Y 는 수소원자 또는 할로겐원자를 의미하고,
    A 는 질소원자 또는 C-Z 로 표시되는 기를 의미하고, 여기에서
    Z 는 수소원자, 할로겐원자 또는 시아노기를 의미하거나, 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알케닐기 또는 저급 알키닐기 (이들 기는 경우에 따라 할로겐원자로 치환되어도 된다) 를 의미하거나, 또는 R 과 하나가 되어 -O-CH2-CH(CH3)- 로 표시되는 가교를 형성하고,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 저급 알킬기 또는 아미노 보호기를 의미하고,
    R3는 수소원자 또는 저급 알킬기를 의미하고,
    R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알킬기를 의미하고,
    m 은 0 또는 1 이고,
    n 및 p 는 동일하거나 상이하며 각각 0 또는 1 이다],
    로 표시되는 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 및 그 염.
  2. 제 1 항에 있어서, n 이 1 인 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 및 그 염.
  3. 제 1 항에 있어서, R 이 경우에 따라 할로겐원자로 치환되어도 되는 저급 시클로알킬기이거나 또는 할로겐원자 및/또는 아미노기로 치환된 페닐기인 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 및 그 염.
  4. 제 1 항에 있어서, X 가 수소원자, 저급 알킬기 또는 아미노기인 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 및 그 염.
  5. 제 1 항에 있어서, Y 가 불소원자인 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 및 그 염.
  6. 제 1 항에 있어서, A 가 질소원자 또는 C-Z 이고, 여기에서 Z 가 수소원자, 할로겐원자, 시아노기, 경우에 따라 할로겐원자로 치환되어도 되는 저급 알콕시기, 저급 알킬기, 저급 알킬티오기, 저급 알케닐기 또는 저급 알키닐기인 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 및 그 염.
  7. 제 1 항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 저급 알킬기인 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 및 그 염.
  8. 제 1 항에 있어서, R3가 수소원자인 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 및 그 염.
  9. 제 1 항에 있어서, R4, R5, R6, R7, R8및 R9가 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 저급 알킬기인 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 및 그 염.
  10. 제 1 항에 있어서, R 이 시클로프로필기, 2-플루오로시클로프로필기, 2,4-디플루오로페닐기 또는 3-아미노-4,6-디플루오로페닐기이고, X 가 수소원자, 메틸기 또는 아미노기이고, Y 가 불소원자이고, A 가 질소원자 또는 C-Z 이고, 여기에서 Z 가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 시아노기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기, 메틸기, 메틸티오기, 비닐기 또는 에티닐기이고, R1및 R2가 동일하거나 상이하며 수소원자 또는 메틸기이고, R3가 수소원자이고, R4, R5, R6, R7, R8및 R9가 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 메틸기이고, n 이 1 인 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 및 그 염.
  11. 하기 화학식Ⅱ:
    〔화학식Ⅱ〕
    [식중,
    R1및 R2는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 저급 알킬기 또는 아미노 보호기를 의미하고,
    R3는 수소원자 또는 저급 알킬기를 의미하고,
    R4, R5, R6, R7, R8및 R9는 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알킬기를 의미하고,
    m 은 0 또는 1 이고,
    n 및 p 는 동일하거나 상이하며 각각 0 또는 1 이다],
    로 표시되는 2 환성 아민화합물 및 그 염.
  12. 제 11 항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 저급 알킬기 또는 가수분해에 의해 탈리될 수 있는 아미노 보호기이고, R3가 수소원자이고, R4, R5, R6, R7, R8및 R9가 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 저급 알킬기이고, n 이 1 인 2 환성 아민화합물 및 그 산 부가염.
  13. 제 11 항에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 상이하며 각각 수소원자, 메틸기, tert-부톡시카르보닐기 또는 트리플루오로아세틸기이고, R3가 수소원자이고, R4, R5, R6, R7, R8및 R9가 동일하거나 상이하며 각각 수소원자 또는 메틸기이고, n 이 1 인 2 환성 아민화합물 및 그 산 부가염.
  14. 제 1 항에 기재된 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 또는 이들 생리적으로 허용되는 염을 유효성분으로써 함유하는 것을 특징으로 하는 약제.
  15. 제 1 항에 기재된 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 또는 이들 생리적으로 허용되는 염을 인간 또는 인간 이외의 동물에 투여하는 것을 특징으로 하는 인간 또는 인간 이외의 동물의 세균성 질환의 처치방법.
  16. 제 1 항에 기재된 피리돈카르복실산 유도체, 그 에스테르 또는 이들 생리적으로 허용되는 염의 인간 또는 인간 이외의 동물의 세균성 질환의 처치에서의 사용.
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