NO863790L - Kinolinderivater. - Google Patents
Kinolinderivater.Info
- Publication number
- NO863790L NO863790L NO863790A NO863790A NO863790L NO 863790 L NO863790 L NO 863790L NO 863790 A NO863790 A NO 863790A NO 863790 A NO863790 A NO 863790A NO 863790 L NO863790 L NO 863790L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- carboxylic acid
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229940027991 antiseptic and disinfectant quinoline derivative Drugs 0.000 claims description 8
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical class [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 4
- GFFYKHKUFFUDRE-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[2-(hydroxymethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OCC1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F GFFYKHKUFFUDRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- GPVVBCKMCIOPMN-UHFFFAOYSA-N quinolin-1-ium;hydroxide Chemical compound O.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 GPVVBCKMCIOPMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 18
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 dimethylaminoethyl Chemical group 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VSXMSYVKRKWKDG-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CCC=1C=C(N)ON=1 VSXMSYVKRKWKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BHEWAABBLHDKMH-UHFFFAOYSA-N 8-[(1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)methoxy]-6,7-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1OCC(N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 BHEWAABBLHDKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N compound E Chemical compound N([C@@H](C)C(=O)N[C@@H]1C(N(C)C2=CC=CC=C2C(C=2C=CC=CC=2)=N1)=O)C(=O)CC1=CC(F)=CC(F)=C1 JNGZXGGOCLZBFB-IVCQMTBJSA-N 0.000 description 2
- LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(ethoxymethylidene)propanedioate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)OCC LTMHNWPUDSTBKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 2
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- SOUPGWGAPDMYFM-UHFFFAOYSA-N (1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)methanol Chemical compound C1CN(CC=2C=CC=CC=2)C(CO)CN1CC1=CC=CC=C1 SOUPGWGAPDMYFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVIKJOXETSHPGJ-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-2-yl)methanol Chemical compound CN1CCNC(CO)C1 JVIKJOXETSHPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSFJSXGUVIXEGW-JTQLQIEISA-N (s)-4-cyclopropyl-11-fluoro-1,4,6a,7,8,9-hexahydro-1-oxo-6h-pyrrolo-[1',2':4,5][1,4]oxazino[3,2-h]quinoline-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1COC2=C34)CCN1C2=C(F)C=C3C(=O)C(C(=O)O)=CN4C1CC1 VSFJSXGUVIXEGW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- CTMKKOSHJXRGSA-JTQLQIEISA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F CTMKKOSHJXRGSA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- KJCLMCZSHYDETR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,8-difluoro-7-[2-(hydroxymethyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OCC1CNCCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F KJCLMCZSHYDETR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWJSVZSWZJGCPH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,8-difluoro-7-[2-(hydroxymethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1CO VWJSVZSWZJGCPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBOTENBPZWUEC-UHFFFAOYSA-N 2,3-difluoro-5-nitrophenol Chemical compound OC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(F)=C1F QEBOTENBPZWUEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMUVFCZIDZEXML-UHFFFAOYSA-N 2-[(1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)methoxy]-3,4-difluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C(F)=C1OCC1N(CC=2C=CC=CC=2)CCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 LMUVFCZIDZEXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OWXAIXYKFPGNBG-UHFFFAOYSA-N 2H-pyrido[3,2-h][1,4]benzoxazine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C=NC=2C=CC=3C=CC=NC=3C=21)C(=O)O OWXAIXYKFPGNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[4-[(2r)-2-hydroxy-2-(4-methyl-1-oxo-3h-2-benzofuran-5-yl)ethyl]piperazin-1-yl]ethyl]-4-methyl-3h-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C2C(=O)OCC2=C(C)C([C@@H](O)CN2CCN(CC2)C[C@H](O)C2=CC=C3C(=O)OCC3=C2C)=C1 OCKGFTQIICXDQW-ZEQRLZLVSA-N 0.000 description 1
- IMNBELBSSIQGEM-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-7-[2-(hydroxymethyl)piperazin-1-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound OCC1CNCCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CCF)C2=C1F IMNBELBSSIQGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTSLMFNJTUSWGV-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-7-[2-(hydroxymethyl)-4-methylpiperazin-1-yl]-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1CO HTSLMFNJTUSWGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPWFLYIGOFTWIW-UHFFFAOYSA-N 6,8-difluoro-7-[2-(hydroxymethyl)piperazin-1-yl]-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1CO WPWFLYIGOFTWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001541756 Acinetobacter calcoaceticus subsp. anitratus Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UGEAPGGRZZNDTM-QMMMGPOBSA-N C1OC2=C3N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C3=CC(F)=C2N2CCC[C@H]21 Chemical compound C1OC2=C3N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C3=CC(F)=C2N2CCC[C@H]21 UGEAPGGRZZNDTM-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 238000006932 Simmons-Smith cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 241000009298 Trigla lyra Species 0.000 description 1
- FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N [(2r)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidin-2-yl]boronic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1B(O)O FKCMADOPPWWGNZ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N [(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1CCCN1 HVVNJUAVDAZWCB-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- IVHZANOQGCIPSI-UHFFFAOYSA-M [I-].[Zn+]CI Chemical compound [I-].[Zn+]CI IVHZANOQGCIPSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006294 amino alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N ethenamine Chemical compound NC=C UYMKPFRHYYNDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXTJTRMQEPALGS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2H-pyrido[3,2-h][1,4]benzoxazine-3-carboxylate Chemical compound C(C)OC(=O)C1=NC=2C=CC=3C=CC=NC=3C=2OC1 LXTJTRMQEPALGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJXNIGZUWXLOER-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-[(1,4-dibenzylpiperazin-2-yl)methoxy]-1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CC)C2=C1OCC(N(CC1)CC=2C=CC=CC=2)CN1CC1=CC=CC=C1 LJXNIGZUWXLOER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004992 fission Effects 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N mercury sodium Chemical compound [Na].[Hg] MJGFBOZCAJSGQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005181 nitrobenzenes Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001023 sodium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane oxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=O)C1=CC=CC=C1 FIQMHBFVRAXMOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Polyurethanes Or Polyureas (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Treatment And Processing Of Natural Fur Or Leather (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører nye kinoiinderivater, fremgangsmåten med deres fremstilling, nye i denne fremgangsmåte anvend-bare mellomprodukter samt medikameter på basis av de nevnte kinolinderivater eller mellomprodukter.
Disse kinolinderivater er forbindelser med formel
hvori
n betyr tallet 1 eller 0
X betyr en gruppe N-R
R betyr hydrogen,4~alkyl, 4~alkylen-N(R 3 ,R b)
eller eventuelt ringsubstituert benzyl
Y betyr metylen eller etylen
Z betyr metylen, 0 eller S
1 cd
R betyr g-cykloalkyl, N(R ,R ), eventuelt sub-
stituert fenyl eller eventuelt fluorert^-alkyl
2eller C9 .-alkenyl
R betyr hydrogen, ^-alkyl eller når n = 0, ogsa OH
eller N(R<e>,R<f>)
Ra til R^ betyr hydrogen eller^-alkyl, eller
N(R<a>,R^) betyr en 5- eller 6-leddet mettet rest,
eventuelt med et ytterligere heteroatom eller N-R^, og saltet derav.
Eksempler på^-alkyl- og^-alkylenrester som kan
være rettkjedet eller forgrenet er metyl, etyl, propyl, isopropyl og butyl eksempelvis allyl og vinyl. Eksempler på aminoalkylenrester R er mono- eller dimetylaminoetyl. Eksempler på heterocykliske rester -N(R<a>,R^) er pyrrolidi-
nyl, piperidinyl, morfolinyl og piperazinyl. Eksempler på
alkylerte aminorester R 1 eller R 2 er mono- og dimetyl-amino. Et eksempel på en fluorert alkylrest R"*" er 2-fluoretyl. Eksempler på cykloalkylrester R^ er cyklopropyl og cyklobutyl. Fenylgruppene R^~ og benzylgruppen R
kan inneholde opptil 3 substituenter som hydroksy, halogen, f.eks. fluor eller klor, ^-alkyl eller -alkoksy,
f.eks. metyl eller metoksy eller nitro.
Som salter av forbindelser med formel I kommer alkalime-tall-, jordalkalimetal1- og eventuelt substiituerte ammoni-umsalter på tale, samt addisjonssalter med fysiologisk for-dragelige, sterke uorganiske og organiske syrer, som salt-syre, sovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre eller p-tolu-olsulfonsyre.
Kinolinderivater i henhold til oppfinnelsen inneholder minst et asymmetrisk C-atom og kan dermed foreligge som en enantiomere som di astereomere eller som blandinger, f.eks. som rasemater.
Forbindelsene med formel I kan man fremstille på i og for seg kjent måte ved at man a) forsåper en lavalkylester som tilsvarer syren med formel I eller
b) i en syre med formel II
hvori X' betyr en gruppe N-R eller N-Q<1>. Q og Q<1>betyr
A.S.M. A/S. 15.000. 6.84 hydrogen eller en nitrogenbeskyttelsesgruppe, R betyr halogen, og R 4 betyr hydrogen eller R 4 har betydningen
1 12
til R og R , R , R, Y, Z og n har den samme betyd-
ning som i formel I, spalter av en eventuelt foreliggende nitrogen beskyttelsesgruppe og cykliserer det dannede sekundære amin eller
c) cykliserer en syre med formel III
hvori Z<1>betyr oksygen eller svovel og n, X, Y, R"<*>" og
2
R har samme betydning som i formel I,
d) hvis ønsket omsetter en dannet forbindelse med formel I med et middel som innfører gruppen R, henholdsvis gruppen
R<1>,
e) hvis ønsket omdanner hydroksygruppen R 2 i en dannet forbindelse med formel I til en aminogruppe N(R e ,R f), f) hvis ønsket omdanner vinylresten R"<*>" i en dannet forbindelse med formel I til en cyklopropylgruppe, g) hvis ønsket isolerer en dannet forbindelse med formel I i form av et salt. I forsåpningen a) omsettes hensiktsmessig etylesteren til den tilsvarende syre I med en base, f.eks. en uorganisk base, som et alkali- eller jordalkalimetallhydroksy eller -karbonal, i et løsningsmiddel, f.eks. en lavalkanol, som etanol under oppvarming, f.eks. til tilbakeløpstemperaturen for reaksjonsblandingen.
Som nitrogen beskyttelsesgruppe Q, henholdsvis Q' i ut-gangssyren II er f.eks. benzyl og p-nitrobenzyl aktuelle. Som halogen R er fluor og klor foretrukket. Fremgangsmåten b) kan gjennomføres slik at man først avspalter even-tuelle nitrogen beskyttelsesgrupper Q, henholdsvis Q' hyd-rogenolyttisk og cykliserer det dannede sekundære amin hensiktsmessig in situ ved en intramolekulær nukleofil substi-tusjonsreaksjon. Den hydrogenolyttiske avspaltning av beskyttelsesgrupper kan gjennomføres i nærvær av en hydrogen-eringskatalysator som palladium på kull (Pd/C) i et surt medium, f.eks. iseddik. I tilfellet R 3 er fluor kan man gjennomføre den etterfølgende cyklisering i et løsningsmid-del som acetonitril med en temperatur opptil tilbakeløps-temperaturen, f.eks. ved 50-60°C. Hvis R"^ er klor arbeider man hensiktsmessig i et løsningsmiddel som pyridin ved en temperatur opptil tilbakeløpstemperaturen, f.eks. ved opptil 50-80°C.
Cykliseringen c) kan man gjennomføre i et løsningsmiddel som dimetylformamid (DMF) eller dimetylfulfoksyl (DMSO) i nærvær av en base som natrium hydrid under oppvarming til en temperatur opptil tilbakeløpstemperaturen, f.eks. ved 130-140°C.
Som middelet som innfører gruppen R, henholdsvis R"<*>", kan det anvendes halogenider som jodid, f.eks. etyljodid, mes-ylater eller tosylater. Omsetningen d) kan man gjennomføre eventuelt under mellomliggende beskyttelse av en av de to N-atomer som skal substitueres, f.eks. med en av de tidligere nevnte nitrogen beskyttelsesgrupper, i et løsningsmid-del som DMF i nærvær av en base, f.eks. en uorganisk base som et alkali- eller jordalkalimetallhydroksyd eller -kar-bonat, eksempelvis kaliumkarbonat under oppvarming, f.eks. til 80°C.
Omdannelsen e) kan man gjennomføre ved at man først forest-rer en alkohol I, hvori R 2 er hydroksy med f.eks. p-to-sylklorid eller mesylklorid i et løsningsmiddel som metyl- enklorid, dioksan eller tetrahydrofuran (THF) i nærvær av en base som trietylamin ved romtemperatur og omsetter det dannede tosylat eller mesylat med et overskudd av en amin
e f
HN(R ,R ) i et løsningsmiddel som THF, dioksan eller DMSO ved en temperatur opptil ca. 100°C. Alternativt kan man oksydere alkoholen I til det tilsvarende keton, f.eks. ved hjelp av " Jones-Reagens" (CrO^/fr^SO^) i aceton ved 20-35°C, og deretter omsette ketonet med aminet
e f
HN(R ,R ), eventuelt i nærvær av en molekulær sil, i et løsningsmiddel som THF eller dioksan, ved romtemperatur og deretter å redusere det dannede produkt, f.eks. ved natrium borhydrid i etanol ved 20-60°C eller med maursyre i henhold til "Leuckart-Wallach (Org. Reactions 5, 1949, 301). Ketonet, som tilsvarer alkoholen 1, kan også overføres i det tilsvarende fenylhydrazid med fenylhydrazon i et løs-ningsmiddel som en alkohol, f.eks. etanol ved romtemperatur. Sistnevnte kan man da omdanne med et reduksjonsmiddel som natriumamalgan i nevnte løsningsmiddel under oppvarming til tilbakeløpstemperaturen i aminet med formel I, hvori 2
R er amino.
Omdannelsen f) kan man gjennomføre i henhold til fremgangsmåten til "Simmons-Smith" ved hjelp av jodmetylsinkjodid eller ved omsetning av enaminen med formel I med diazometan i nærvær av Kupfer(I)-klorid.
Lavalkylesteren som anvendes i fremgangsmåte variant a) kan man fremstille fra 1avalkylesterene som tilsvarer syrene II, f.eks. som beskrevet tidligere for fremgangsmåte variant b). Slike estere usubstituert på ett (eller begge) N-atom(er) kan eventuelt omsettes med et middel som innfør-er en gruppe R (henholdsvis R"'"), f.eks. som beskrevet ovenfor for fremgangsmåte variant d).
Syrene II og III kan man fremstille ved forsåpning av de tilsvarende lavere alkylestere, f.eks. analoge til frem-gangsmåtevariant a). De nevnte utgangssyrer og estere er nye. De kan fremstille på i og for seg kjent måte, særlig på den i det følgende beskrevede måte eller analogt dertil.
Slik kan man fremstille syrene med formel II, hvori R 4 er hydrogen utgående fra forbindelsene med formel IV
hvori T er nitro, amino eller 2-bis(karbo-C .-alkoksy)-vinylamino og n, Q, R 2 , R 3, X', Y og Z har den ovenfor anførte betydning. Reduksjonen av nitrogruppen til amino-gruppen T kan f.eks. gjennomføres med sinkstøv i eddiksyre. Man kan overføre et dannet amin IV med oppvarming, f.eks. til 110°C med en ^ alkoksymetylenmalonsyre-C^ ^-alkylester., f.eks. med etoksymetylenmalonsyredietylester i det tilsvarende vinylamin IV. Sistnevnte kan f.eks. med etylpolyfosfat under inert atomsfære og forhøyet temperatur, f.eks. under N atmosfære ved 100°C cykliseres til en C, . alkylester som tilsvarer en av syrene med formel
4
II, hvori R er hydrogen.
Forbindelsene IV med T = nitro kan fremstilles på i og for seg kjent måte. Slik kan man fremstille en forbindelse med IV med Z = oksygen eller svovel ved omsetning av et nitro-benzolderivat V med et piperazin eller pyrrolidinderivat VI
2 3 hvori n, Z', Q, R , R , X' og Y har de ovenfor anførte betydninger, f.eks. i nærvær av trifenylfosfin og diazadi-karbonsyredietylester i et løsningsmiddel som THF. Som allerede tidligere nevnt kan man fremstille syren III ved forsåpning av de tilsvarende lavere alkylestere. De sistnevnte kan fremstilles ved nukleofil substitusjon av en ester med formel VII med et amin med formel VIII 5 12 hvori R er lavere alkyl og n, R , R , Y og Z har de ovenfor anførte betydninger, i et løsningsmiddel som N-met-ylpyrrolidin eller a-picolin under oppvarming, f.eks. til 80°C. De trifluorerte kinolinderivater med formel VII kan man fremstille ved omsetning de tetrafluorerte benzolderivater med formel IX
med et amin R^-NH_ i et løsningsmiddel som metylenklor-
id, etanol eller kloroform. I tilfellet R 1 er en primær eller sekundær amingruppe må man beskytte N-atomet inter-mediært, f.eks. med en dimetyl-t-butylsilylgruppe.
Forbindelsene med formel V til IX er kjente eller kan fremstilles på i og for seg kjent måte.
Under forbindelsene med formel I og II er de foretrukket
hvori n er tallet 1, R betyr hydrogen, -alkyl eller
s b 2
^-alkylen-N(R ,R ) og R betyr hydrogen. Blandt forbindelsene med formel I, II og III er de foretrukket hvori R betyr hydrogen, ^-alkyl særlig metyl eller etyl eller ringsubstituert benzyl, særlig p-Nitrobenzyl, og/eller hvori Y betyr metylen og Z henholdsvis Z' betyr oksygen; og/eller hvori R 1 , henholdsvis R 4, betyr hydrogen, eventuelt fluorert ^-alkyl, særlig metyl, etyl eller 2-fluoretyl, C\^-cykloalkyl, særlig cyklopropyl,
c d
N(R ,R ), særlig p-fluorfenyl. Særlig foretrukket er forbindelsene med formel I, II og III hvori R 2 betyr hydrogen eller hydroksy; og/eller hvori R betyr hydrogen eller
1 4
metyl og/eller hvori R henholdsvis R betyr etyl, cyklopropyl eller metylamino.
Eksempler på foretrukkede forbindelser er
l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(2-hydroksymetyl-4-metyl-l-piperzinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre l-etyl-6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahydro-10-metyl-4-oksopyrazino[l',2':4,5]oksazino[3,2-h)kinolin-3-karboksyl syre.
Andre eksempler på forbindelser med formel I, henholdsvis III er
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahydro-4-oksopyrazino[l', 2',:4,5][l,4]-oksazino[3,2-h)kinolin-3-karboksylsyre
1-cyklopropyl-6-fluor-10-mety1-1,4,8,9,10,11,11a,12-okta-hydro-4oksopyrazino[1', 2',:4,5][l,4]-oksazino[3,2-h)kino-lin-3-karboksylsyre
6-fluor-1-(p-fluorfenyl)-l,4,8,9,10,11,11a,12-oktahydro-4-oksopyrazino[1', 2', :4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyre
6-fluor-1-(p-fluorfenyl)-10-metyl-l,4,8,9,10,11,lia,12-okt-ahydro-4oksopyrazino[1<1>, 2', :4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kino-lin-3-karboksylsyre
6-fluor-1-(2-fluoretyl)-l,4,8,9,10,11,lia,12-oktahydro-4-oksopyrazino[1<1>, 2', :4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyre
6-fluor-1-(2-fluoretyl)-10-metyl-l,4,8,9,10,11,lia,12-okta-hydro-4oksopyrazino[1<1>, 2', :4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kino-lin-3-karboksylsyre
6-fluor-l-metylamino-1,4,8,9,10,11,lia,12-oktahydro-4-okso-pyrazino[l', 2', :4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyre
6-fluor-10-metyl-l-metylamino-l,4,8,9,10,11,lia,12-oktahyd-ro-4-oksopyrazino [l<1>, 2',:4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kino-lin-3-karboksylsyre
(S)-4-etyl-ll-fluor-1,4,6a,7,8,9-heksahydro-l-okso-6H-pyr-rolo[l', 2',:4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kinolin-2-karboksylsyre
6a(S),8(S)-4-etyl-ll-fluor-1,4,6a,7,8,9-heksahydro-8-hydroksy-l-okso-6H-pyrrolo[1',2':4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kino-lin-2-karboksylsyre
6a(S)-8-amino-4-etyl-ll-fluor-l,4,6a,7,8,9-heksahydro-l-okso-6H-pyrrolo[1<1>,2':4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kinolin-2-karboksylsyre
6a(S)-8-amino-4-cyklopropyl-ll-fluor-1,4,6a,7,8,9-heksahyd-ro-l-okso-6H-pyrrolo[l<1>,2':4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kinolin-2-karboksylsyre
6a(S),8(S)-ll-fluor-4-(p-fluorfenyl)-l,4,6a,7,8,9-heksahyd-
ro-8-hydroksy-l-okso-6H-pyrrolo[l',2':4,5]oksazino[3,2-h] kinolin-2-karboksylsyre
6a(S),8-amino-11-fluor-4-(p-fluorfenyl)-l,4,6a,7,8,9-heksa-hydro-8-l-okso-6H-pyrrolo[1',2':4,5]oksazino[3,2-h]kinolin-2-karboksylsyre
6a(S),8(S)-11-fluor-1,4,6a,7,8,9-heksahydro-4-hydroksy-4-4-metylamino-l-okso-6H-pyrrolo[l',2':4,5]oksazino[3,2-h] kinolin-2-karboksylsyre
6a(S),8-amino-ll-fluor-1,4,6a,7,8,9-heksahydro-4-metylamino
-l-okso-6H-pyrrolo[l1 ,2 ' :4,5]oksazino[3,2-h]kinolin-2-karboksylsyre l-etyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[2-hydroksynrety1-1-piperazinyl]-4-oksokinolin-3-karboksylsyre l-etyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[2-hydroksymetyl-4-metyl-1-piperazinyl]-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[2-hydroksymetyl-l-piperazinyl]-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
6,8-difluor-l,4-dihydro-l-(p-fluorfenyl)-7-[2-hydroksymetyl
-1-piperazinyl]-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
6,8-difluor-l,4-dihydro-1-(2-fluoretyl)-7-[2-hydroksymetyl-1-piperazinyl]-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
6,8-difluor-l,4-dihydro-l-metylamino-7-[2-hydroksyrnetyl-1-piperazinyl]-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
Kinolinderivatene I og III i henhold til oppfinnelsen er farmakologisk aktive. De utviser antibakteriell aktivitet, hvorved de er kjennetegnet ved lav akutt toksisitet. De er for eksempel virksomme mot grampositive aerobe bakterier, som S. aureus, S. pyogenes, S. faecalis eller S. pneumoniae mot E. coli eller E. cloacae mot P. aeruginosa og A. anitratus. Slik ble de i det følgende oppførte minimale konsentrasjoner i jjg/ml mot noen av disse bakterier for de følgende forbindelser bestemt: Forbindelse A (Eksempel 1): 1-etyl-6-fluor-1,4,8,9,10,11,lia,12-oktahydro-4-okso-pyra-zino[1<1>,2':4,5][l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyre
Forbindelse B (Eksempel 8a): l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(2-hydroksymety1-4-metyl-l-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
Forbindelse C (Eksempel 2A): l-ety1-6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahydro-10-mety1-4-okso-pyrazino[l',2':4,5][l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyre
Forbindelse D (Eksempel 8c): 6,8-difluor-l,4-dihydro-1-(p-fluorfenyl)- 7-(2-hydroksy-metyl-4-metyl-1-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
Forbindelse E (Eksempel 4A): (S)-4-cyklopropyl-ll-fluor-l,4,6a,7,8,9-heksahydro-l-okso-6H-pyrrolo[l',2':4,5][l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-2-karbon-syre
Forbindelse F (Eksempel 3a):
1,10-dietyl-6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahydro-4-okso-oksopyrazino[1<1>,2':4,5][1,4]oksazino[3,2-h)kinolin-3-karboksylsyre.
Kinolinderivatene i henhold til oppfinnelsen kan ved terapi og forebyggelse av sykdommer, særlig av bakterielle infeksjoner anvendes i form av farmasøytiske preparater med dir-ekte eller forsinket frigivelse av det virksomme stoff i blanding med en for den orale, rektale eller parenterale applikasjon egnet organisk eller uorganisk inert bærer, f.eks. vann, gelatin, gummi arabikum, melkesukker, stiv-else, magnesiumstearat, talk, planteoljer, polylakylengly-koler og vaselin. De farmasøytiske preparater kan foreligge i fast form, f.eks. som tabletter, dragees, suppositorier, kapsler; i halvfast form, f.eks. som salver, eller i flyt-ende form, f.eks. som oppløsning, suspensjon eller emul-sjon. Eventuelt er de sterilisert og henholdsvis eller inneholder andre hjelpstoffer som konserverings-, stabili-serings-, fornettnings- eller emulgeringsmiddel, midler for å forbedre smaken, salter for å forandre det osmotiske trykk eller puffersubstanser.
Fremstillingen av de farmasøytiske preparater kan skje på i faget kjente måter ved at man blander den virksomme sub-stans med et ikke toksisk inert bærermateriale som er egnet for den terapeutiske administrering, og bringer den dannede blanding i den egnede galeniske form.
Som doseringsrettlinjer kan man administrere en forbindelse med formel I eller III i en mengde på fra 10 ug til 100 mg/ kg, fortrinnsvis ca. 4 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
EKSEMPEL 1
IA) En oppløsning av 0,165 g (0,44 mM) l-etyl-6-fluor-1,4, 8,9,10,11,lia,12-oktahydro-4-okso-pyrazino[1<1>, 2':4,5]-[1,4]-oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyreetylester i 10 ml etanol og 7,5 ml 0,IN NaOH ble rørt 90 minutter ved 70°C. Oppløsningen ble nøytralisert med 7,5 ml 0,IN HC1. Etanol ble fjernet under forminsket trykk og det faste produkt ble avfiltrert, vasket og tørket. Man erholdt 120 mg 1-etyl-6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahydro-4-oksopyra-zino[l',2':4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karbonsyre, smeltepunkt 266-268°C.
IB) Utgangsesteren kan man fremstille som følger:
lBa) Til en oppløsning av 3,9 g (22,5 mM) 2,3-difluro-5-nitrofenol, 7,1 g (27 mM) trifenylfosfin og 8 g (0,27 mM) 1,4-dibenzyl-2-hydroksymetylpiperazin i 250 ml THF ble det under omrøring tilsatt dråpevis en oppløsning av 4,7 g (27 mM) azadikarbonsyreetylester i 15 ml THF ved 15°C. Deretter ble den gule reaksjonsløsning rørt i ytterligere 3 timer ved romtemperatur. Etter fordampning av reaksjonsløs-ningen ble den oljeaktige rest rørt i firer porsjoner med samlet 2 1 varmet n-heksan. Heksanløsningene ble adskilt og avkjølt. Det utfelte trifenylfosfinoksyd ble sugefiltrert, filtratet ble konsentrert. Kromatografi på kiselgel med eter/n-heksan (1:1) som elueringsmiddel ga 7,4 g 1,4-diben-zyl- 2- [( 6ni tro- 2 , 3-di f luorf enoksy ) me tyl ] piper az in som brun ol je.
lBb) Til en oppløsning av 7,1 g (15,7 mM) av produkter fra lBa) i 108 ml iseddik og 36 ml vann tilsettes under omrør-ing ved romtemperatur porsjonsvis 19 g (0,29 g atom) sink-støv. Temperaturen stiger til 40°c_ Deretter røres 1 time
ved 50°c og den varme suspensjonen sugefiltreres. Det av-kjølte filtratet tilsettes 300 ml eter. Den hvite utfelling adskilles og kastes og oppløsningen inndampes til tørrhet. Den oljeaktige rest tas oppi vann innstilles på pH 5 med konsentrert NaOH og ekstraheres med eter. Eterfåsene vaskes etter hverandre med 5% NaHCO^og vann, tørkes og fordamp-es. Den tilbakeblivende olje renses på kiselgel med eter/ n-heksan (1:1) og ga 6,0 g 1,4-dibenzyl-2[(6-amino-2,3-di-fluorfenoksy)-metyl]piperazin som brun olje.
lBc) Fra en blanding av 4,3 g (10,2 mM) av produktet fra lBb) og 2,4 g (11,2 mM) etoksymetylenmalonsyredietylester avdestilseres etanolen iløpet av 40 minutter ved 110°C badtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt. Omkrystallisering fra etanol ga 5,0 g [2-[(1,4-dibenzyl-2-piperazinyl)metoksy] -3,4-difluoranilino]metylenmalonsyreetylester, smeltepunkt 109-110°C.
lBd) En blanding av 4,4 g (7,41 mM) av produktet fra lBc) og 30 g etylpolyfosfat ble rørt i 10 timer under ^-gass-tilførsel. Blandingen ble blandet med isvann under avkjøl-ing og innstilt med 4N NaOH til pH 8. Det faste produkt ble sugefiltrert og omkrystallisert av iseddik/n-heksan. Man erholder 8-[(1,4-dibenzyl-2-piperazinyl)metoksy]-6,7-di-fluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, smeltepunkt 158-159°C.
IBe) En suspensjon av 1,38 g (2,4 mM) av produktet fra lBd), 0,85 g K2C03og 1,94 g (12 mM) etyljodid i 14 ml DMF ble rørt 2,5 timeer ved 80°C. De uorganiske salter
ble sugefiltrert, filtratet ble fordampet og inndampnings-resten ble rørt med eter. Oppløsningen ble fordampet og resten ble kromatografert på kiselgel med eddikester/ n-heksan (3:1). Krystallisasjonen av eter-petroleter ga 8-[(l,4-dibenzyl-2-piperazinyl)metoksy]-6,7-difluor-1-etyl-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyreetylester, smeltepunkt 121-122°C.
lBf) En suspensjon av 0,5 g (0,86 mM) av produktet fra lBe) og 0,5 g 5% Pd/C i 10 ml iseddik ble hydrert under 10 bar hydrogentrykk ved 25°C iløpet av 240 minutter. Katalysat-oren ble deretter frafiltrert og vasket med 10 ml iseddik. Deretter ble løsningsmiddelet fjernet ved 25°^C unc^er ^,<4>mBa. Resten ble tatt opp i 10 ml acetonitril og kokt under tilbakeløp i 45 minutter. Den dannede suspensjon ble av-kjølt til 0°C og selvfiltrert. Det faste produktet ble løst i 2 ml vann og oppløsningen ble innstilt på pH 8 med 0,1 NaOH. Det utfelte produkt ble sugefiltrert, vasket og tørket. Produktet var l-etyl-6-fluor-1,4,8,9,10,11,lia,12-oktahydro-4-oksopyrazino[l<1>,2':4,5,][l,4]oksazino[3,2-h] kinolin-3-karboksylsyreetylester, smeltepunkt 266-268°C.
EKSEMPEL 2
2A) En oppløsning av 0,24 g (0,61 mM) 1-ety1-6-fluor-1,4, 8,9,10,11,11a,12-oktahydro-10-metyl-4-oksopyrazino-[1',2<1>: 4,5][l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyreetylester i 15 ml etanol og 6,8 ml 0,1N NaOH ble rørt en time ved 85°C. Reaksjonsoppløsningen ble nøytralisert med 6,8 ml 0,IN HC1 og fordampet, og det faste produkt ble sugefiltrert. Krystallisasjonen fra etanol ga l-etyl-6-fluor-1,4, 8,9,10,11,lia,12-oktahydro-10-metyl-4-oksopyrazino[1',2': 4,5][l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyre. Smeltepunkt >270°C.
2B) Utgangsesteren kan fremstilles som følger:
Til en oppløsning av 0,6 g (16 mM) 1-etyl-6-fluor-1,4,8,9, 10,11,11a,12-oktahydro-4-oksopyrazino[1',2':4,5][1,4loksa-zinoC 3 , 2-h] kinolin-3-karboksylsyreetylester (eksempel lBf) i 40 ml aceton ble det tilsatt 0,33 g (24 mM) vannfritt kaliumkarbonat og 0,34 g (24 mM) metyljodid. Suspensjonen ble rørt i 90 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble fordampet. Resten ble renset og etter omkrystallisering l-etyl-6-fluor-1,4,8,9, 10,11,lia,12-oktahydro-10-metyl-4-oksopyrazino[l',2':4,5]
[l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyreetylester. Smeltepunkt 191-192°C.
EKSEMPEL 3
Analogt eksempel 2 erholder man
3a) fra 1,10-dietyl-6-fluor-1,4,8,9,10,11,lia,12-oktahydro-4-oksopyrazino[1<1>,2':4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-kar-boksylsyreetylester. Smeltepunkt 184-186°C
1,10-dietyl-6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahydro-4-okso-pyrazino[l',2':4,5][l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyre. Smeltepunkt 240-243°C
3b) av l-etyl-6-fluor-1,4,8,9,10,11,lia,12-oktahydro-10-(p-nitrobenzyl)-4-oksopyrazino[1',2':4,5][l,4]oksazino [3,2-h]kinolin-3-karboksylsyreetylester. Smeltepunkt 182-183°C
fremstilles 1-etyl-6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahydro-10-(p-nitrobenzyl)-4-oksopyrazino[1',2':4,5][1,4]oksazino [3,2-h]kinolin-3-karboksylsyre. Smeltepunkt 240-243°C .
EKSEMPEL 4
4A) Til en oppløsning av 0,364 g (ImM) l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[(S)-2-hydroksymetyl-l-pyrrolidinyl]--4-oksokinolin-3-karboksylsyre i 8 ml DMF tilsatt 9,2 mg 55% NaH-diserpsjon. Etter avsluttet H^-utvikling ble det rørt 35 minutter ved 140°C, løsningsmiddelet ble fordampet og resten tatt opp i vann, innstilt på pH 6 med iseddik og sugefiltrert. Krystallisasjonen fra etanol ga (S)-4-cyklopropy1-11-fluor-1,4,6a,7,8,9-heksahydro-1-okso-6H-pyrrolo[l',2':4,5][l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-2-karboksylsyre. Smeltepunkt >275°C (Spaltning), MS: 344 (M<+>, 58%)
300 (100), 271 (12), 245 (8), 216 (17), 189 (4), 158 (4), 41 (24).
217 (8), 101 (13).
EKSEMPEL 6
Analogt til eksempel 4 danner man
6a) 1,4-dihydro-l-(p-fluorfenyl)-4-okso-6,7,8,-trifluorkin-olin-3-karboksylsyreetylester over 6,8-difluor-l,4-dihydro
-1-(p-fluorfenyl)- 7-[(S)-2-hydroksymetyl-l-pyrrolidinyl]-4-oksokinolin-3-karboksylsyre. Smeltepunkt 275-277°'c
(spaltning)
(S)-ll-fluor-4-(p-fluorfenyl)-l,4,6a,7,8,9-heksahydro-1-okso-6H-pyrrolo[1',2':4,5][l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-2-karboksylsyre. Smeltepunkt >280°C (spaltning). MS: 398
(M<+>, 26%), 354 (100), 332 (10)', 313 (6), 299 (6), 245
(20), 95 (12)
6b) fra 1,4-dihydro-l-(p-fluorfenyl)-4-okso-6,7,8,-tri-fluorkinolin-3-karboksylsyreetylester over 6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[(S)-2-hydroksymetyl-l-pyrrolidinyl]-l-metylamino
-4-oksokinolin-3-karboksylsyre. smeltepunkt 179-181°C
(S)-ll-fluor-l,4,6a,7,8,9-heksahydro-4-metylamino-l-okso-6H -pyrrolo[l',2':4,5][l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-2-karboksylsyre. MS: 333 (M<+>, 72%), 289 (100), 272 (64), 260 (98),
234 (18), 231 (46), 205 (12), 191 (12), 135 (9), 41 (44)
6c) fra 1,4-dihydro-l-(p-fluoretyl)-4-okso-6,7,8,-tri-fluorkinolin-3-karboksylsyreetylester over 6,8-difluor-l,4-dihydro-1-(2-fluoretyl=-7-[(S)-2-hydroksymetyl-l-pyrroli-dinyl ]- 4-oksokinolin- 3-karboksylsyre , smeltepunkt 195-19 7°C
(S)-ll-fluor-4-(2-fluoretyl)-l,4,6a,7,8,9-heksahydro-4-1— okso-6H-pyrrolo[l',2':4,5][l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-2-karboksylsyre. MS: 350 (M<+>, 42%), 306 (100), 286 (18),
273 (18), 245 (10), 153 (12), 41 (21).
EKSEMPEL 7
Analogt til eksempel 1 danner man fra 8-[(1,4-dibenzy1-2-piperazinyl)metoksy]-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oksokinolin-3-karboksylsyre (eksempel lBd) under anvendelse av metyljodid i steden for etyljodid (eksempel IBe)
6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahydro-1-metyl-4-oksopyra-zino[l',2':4,5][l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyre, smeltepunkt 236-240°C (spaltning).
EKSEMPEL 8
Analogt til eksempel 4B under anvendelse av 4-metyl-2-pip-erazinylmetanol i stedet for L-prolinol ble de følgende forbindelser fremstilt: a) l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-[2-hydroksyme-tyl-4-metyl-l-piperazinyl]-4-oksokinolin-3-karboksylsyre.
Smeltepunkt 213-214°C
b) 6,8-difluor-l,4-dihydro-l-(2-fluoretyl)-7-[2-hydroksy-metyl-4-metyl-l-piperazinyl]-4-oksokinolin-3-karboksylsyre,
smeltepunktet til dihydroklorider >260°C (spaltning)
c) 6,8-difluor-l,4-dihydro-l-(p-fluorfenyl)-7-[2-hydroksy-metyl-4-metyl-1-piperazinyl]-4-oksokinolin-3-karboksylsyre ,
smeltepunkt 265-267°C
d) 6,8-di fluor-1,4-dihydro-7-[2-hydroksymetyl-4-metyl-l-piperazinyl]-l-metylamino-4-oksokinolin-3-karboksylsyre, MS
400 [(M+H) + , l°/o], 368 (76 ), 324 ( 24), 309 (10 ), 281 (16), 70 (100), 36 (40).
EKSEMPEL 9
Det blir på vanlig måte fremstilt tabletter med følgende sammensetning:
Claims (10)
1. Fremgangsmåte ved fremstilling av kinolinderivater med formel I
hvori
n betyr tallet 1 eller 0
X betyr en gruppe N-R
3 b R betyr hydrogen, C^^-alkyl, C2_4-alkylen-N (R ,R )
eller eventuelt ringsubstituert benzyl
Y betyr metylen eller etylen
Z betyr metylen, 0 eller S
cd
R betyr^ -cykloalkyl, N(R ,R ), eventuelt sub
stituert fenyl eller eventuelt fluorert ^-alkyl
eller C_ .-alkenyl
R 2betyr hydrogen, ^-alkyl eller når n = 0, også OH
eller N(R <e> ,R <f> )
Ra til R^ betyr hydrogen eller^ -alkyl, eller
N(Ra,Rb) betyr en 5- eller 6-leddet mettet rest, eventuelt med et ytterligere heteroatom eller N-R°\ og saltet derav. karakterisert ved at man
a) forsåper en lavalkylester til syren med formel I eller
b) avspalter en eventuell foreliggende nitrogenbeskyttelses gruppe i en syre med formelen II
hvori X <1> er en gruppe N-R eller N-Q' og Q' er hydrogen eller en nitrogenbeskyttelsesgruppe, R^ er halogen og 4 4 1 R er hydrogen eller R har betydningen til R , og 1 2
R , R , R, Y, Z har den ovenfor oppførte betydning,
og cykliserer det dannede sekundære amin, ellerc) cykliserer en syre med formel III
1 2 hvori Z <1> er oksygen eller svovel og n, X, Y, R og R har den ovenfor anførte betydning,
d) hvis ønsket omsetter en dannet forbindelse med formel I med et middel som innfører gruppen R henholdsvis gruppen R <1>.
e) hvis ønsket omdanner hydroksygruppen R 2en dannet for-
e f bindelse med formel I en aminogruppe N(R ,R ),
f) hvis ønsket omdanne vinylresten R"1" i en dannet forbindelse med formel I en cyklopropylrest,
g) hvis ønsket isolerer en dannet forbindelse med formel I i form av et salt.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av kinolinderivater med formel III
1 2 hvori Z' er oksygen eller svovel og n, X, Y, R og R har samme betydning som i formel I, karakterisert ved at man forsåper en lavere alkylester til en syre med formel III.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved atner tallet 1, R betyr hydrogen,^ -alkyl eller - alkylen-N(Ra,Rb) , og R <2> betyr hydrogen.
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2 hvori R betyr hydrogen,^ -alkyl, særlig metyl eller etyl eller ringsubstituert benzyl, særlig p-nitrobenzyl.
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2 hvori Y er metylen og Z, henholdsvis Z' er oksygen, er R hydrogen eller metyl og R 1 , henholdsvis R 4, er etyl, cyklopropyl eller metylamino.
6. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2 hvori R" <*> " henholdsvis R 4 er hydrogen, eventuelt fluorert alkyl, særlig metyl, etyl eller 2-fluoretyl, g-cyklo-
c d
alkyl, særlig cyklopropyl, N(R ,R ) særlig metylamino eller substituert fenyl, særlig p-fluorfenyl.
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 eller 2, karakterisert ved at R 2 er hydrogen eller hydroksy.
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 1 ved fremstilling av en forbindelse fra gruppen bestående av de følgende:
l-cyklopropyl-6,8-difluor-l,4-dihydro-7-(2-hydroksymetyl-4-metyl-1-piperazinyl)-4-oksokinolin-3-karboksylsyre
l-etyl-6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahydro-10-metyl-4-oksopyrazino[l',2':4,5][l,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyre
l-etyl-6-fluor-1,4,8,9,10,11,11a,12-oktahydro-4-oksopyra-zino[l',2':4,5][1,4]oksazino[3,2-h]kinolin-3-karboksylsyre.
9. Anvendelse av en forbindelse i henhold til et av kravene 1 til 10 ved fremstilling av et farmasøytisk preparat, særlig ofr terapi og propylakse av bakterielle infeksjoner.
10. Kinolinderivåtet med formel II
hvori X' er en gruppe N-R N-Q', Q og Q' betyr hydrogen eller en nitrogenbeskyttelsesgruppe, R betyr halogen og 4 4 11 R hydrogen eller R av betydningen til R og R ,
R 2, R, Y, Z og n har den samme betydning som i formel I.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH412085 | 1985-09-24 | ||
| CH317786 | 1986-08-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO863790D0 NO863790D0 (no) | 1986-09-23 |
| NO863790L true NO863790L (no) | 1987-03-25 |
Family
ID=25692381
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO863790A NO863790L (no) | 1985-09-24 | 1986-09-23 | Kinolinderivater. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4806541A (no) |
| EP (1) | EP0216345B1 (no) |
| CN (1) | CN1013865B (no) |
| AT (1) | ATE72668T1 (no) |
| AU (1) | AU603549B2 (no) |
| DE (1) | DE3683922D1 (no) |
| DK (1) | DK454086A (no) |
| ES (1) | ES2001794A6 (no) |
| FI (1) | FI863836A (no) |
| HU (1) | HU196411B (no) |
| IL (1) | IL80114A0 (no) |
| MC (1) | MC1772A1 (no) |
| NO (1) | NO863790L (no) |
| NZ (1) | NZ217650A (no) |
| PH (1) | PH24627A (no) |
| PT (1) | PT83423B (no) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5153204A (en) * | 1986-03-01 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-Pyrrolidinyl)-quinolonecarboxylic acid derivatives |
| US5147871A (en) * | 1986-07-03 | 1992-09-15 | Hoffmann La-Roche, Inc. | Anti-bacterial cephalosporin compounds |
| CS273349B2 (en) * | 1988-03-31 | 1991-03-12 | Hoffmann La Roche | Method of cephalosporin's new derivatives production |
| US5336768A (en) * | 1988-05-24 | 1994-08-09 | Hoffmann-La Roche Inc. | Antibacterial cephalosporin compounds |
| EP0366189A3 (en) * | 1988-10-24 | 1992-01-02 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Novel antimicrobial lactam-quinolones |
| CA2001203C (en) * | 1988-10-24 | 2001-02-13 | Thomas P. Demuth, Jr. | Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones |
| US5159077A (en) * | 1989-07-21 | 1992-10-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Penam antibacterial compounds |
| US5162523A (en) * | 1989-07-21 | 1992-11-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Cephalosporin antibacterial compounds |
| AR054608A1 (es) * | 2005-08-08 | 2007-06-27 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de oxazolidinona enlazados a quinolonas como antibacterianos |
| US8124623B2 (en) * | 2006-11-10 | 2012-02-28 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | 5-hydroxymethyl-oxazolidin-2-one-derivatives and their uses as antibacterials |
| CL2007003332A1 (es) * | 2006-11-24 | 2008-06-20 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Compuestos derivados de heterociclos condensados; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en la prevencion o tratamiento de infecciones bacterianas. |
| US20090012071A1 (en) * | 2007-04-23 | 2009-01-08 | Achillion Pharmaceuticals, Inc. | 4-substituted-1h-isothiazolo[5,4-b][1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-7,8(2h,9h)-diones and related compounds as anti-infective agents |
| CA2712586A1 (en) * | 2008-02-12 | 2009-11-12 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| WO2011031743A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| WO2011031745A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| WO2011031744A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| WO2011031740A1 (en) * | 2009-09-09 | 2011-03-17 | Achaogen, Inc. | Antibacterial fluoroquinolone analogs |
| US10087171B2 (en) | 2016-12-19 | 2018-10-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Crystalline forms of cadazolid |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5270014A (en) * | 1975-12-05 | 1977-06-10 | Senju Pharma Co | Stabilization of pyrido*3*22a*phenoxadine compounds |
| DE3306772A1 (de) * | 1983-02-25 | 1984-08-30 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Chinolonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| DE3308909A1 (de) * | 1983-03-12 | 1984-09-13 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Bakterizide mittel auf chinoloncarbonsaeure-basis |
| AU553415B2 (en) * | 1983-09-19 | 1986-07-17 | Abbott Japan Co., Ltd. | 6-fluoro-1-4-dihydro-4-oxo-7-substituted piperazinyl- quinoline-3-carboxylic acids |
| DE3409922A1 (de) * | 1984-03-17 | 1985-09-26 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,7-diamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-(aza)chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung bei der bekaempfung bakterieller erkrankungen |
| DE3420798A1 (de) * | 1984-06-04 | 1985-12-05 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-(3-aryl-l-piperazinyl)- sowie 7-(3-cyclohexyl-l-piperazinyl)-3-chinoloncarbonsaeuren |
| US4689325A (en) * | 1985-12-23 | 1987-08-25 | Abbott Laboratories | Isoxazolo-pyrido-phenoxazine and isothiazolo-pyrido-phenoxazine derivatives |
-
1986
- 1986-09-22 DE DE8686113036T patent/DE3683922D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 EP EP86113036A patent/EP0216345B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-22 HU HU864007A patent/HU196411B/hu unknown
- 1986-09-22 NZ NZ217650A patent/NZ217650A/xx unknown
- 1986-09-22 US US06/910,566 patent/US4806541A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-22 IL IL80114A patent/IL80114A0/xx unknown
- 1986-09-22 AT AT86113036T patent/ATE72668T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-09-23 DK DK454086A patent/DK454086A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-09-23 FI FI863836A patent/FI863836A/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-23 PH PH34279A patent/PH24627A/en unknown
- 1986-09-23 ES ES8602086A patent/ES2001794A6/es not_active Expired
- 1986-09-23 MC MC861850A patent/MC1772A1/xx unknown
- 1986-09-23 PT PT83423A patent/PT83423B/pt unknown
- 1986-09-23 AU AU63075/86A patent/AU603549B2/en not_active Ceased
- 1986-09-23 NO NO863790A patent/NO863790L/no unknown
- 1986-09-23 CN CN86106372A patent/CN1013865B/zh not_active Expired
-
1988
- 1988-11-21 US US07/274,162 patent/US4946847A/en not_active Expired - Fee Related
-
1990
- 1990-06-15 US US07/524,196 patent/US4977265A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH24627A (en) | 1990-08-17 |
| DK454086D0 (da) | 1986-09-23 |
| ATE72668T1 (de) | 1992-03-15 |
| US4977265A (en) | 1990-12-11 |
| EP0216345A2 (de) | 1987-04-01 |
| AU6307586A (en) | 1987-03-26 |
| US4806541A (en) | 1989-02-21 |
| AU603549B2 (en) | 1990-11-22 |
| FI863836A (fi) | 1987-03-25 |
| MC1772A1 (fr) | 1987-07-17 |
| ES2001794A6 (es) | 1988-06-16 |
| CN86106372A (zh) | 1987-03-18 |
| EP0216345A3 (en) | 1988-07-06 |
| IL80114A0 (en) | 1986-12-31 |
| CN1013865B (zh) | 1991-09-11 |
| EP0216345B1 (de) | 1992-02-19 |
| NO863790D0 (no) | 1986-09-23 |
| DK454086A (da) | 1987-03-25 |
| FI863836A0 (fi) | 1986-09-23 |
| HU196411B (en) | 1988-11-28 |
| HUT45538A (en) | 1988-07-28 |
| DE3683922D1 (de) | 1992-03-26 |
| PT83423A (en) | 1986-10-01 |
| US4946847A (en) | 1990-08-07 |
| PT83423B (en) | 1988-10-24 |
| NZ217650A (en) | 1989-09-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO863790L (no) | Kinolinderivater. | |
| RU2177945C1 (ru) | Производное пиридонкарбоновой кислоты или его соль | |
| DE3705621C2 (de) | Heterocyclisch substituierte Chinoloncarbonsäurederivate | |
| US5308854A (en) | Inhibitors of HIV reverse transcriptase | |
| JPH0819099B2 (ja) | アザビシクロキノロンカルボン酸化合物製造用中間体 | |
| CZ192892A3 (en) | Derivatives of 7-azaisoindolinyl-quinolonecarboxylic and naphthyridonecarboxylic acids | |
| DD238795A5 (de) | Verfahren zur herstellung eines 1,4-dihydro-4-oxonaphthyridin-derivate | |
| HU208128B (en) | Process for producing pyridonecarboxylic acid derivates and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient | |
| NO158060B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolonforbindelser. | |
| DD148634A5 (de) | Verfahren zur herstellung neuer arylether | |
| US5910498A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient | |
| NO178149B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer | |
| JP3014001B2 (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| HU195954B (en) | Process for producing 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline-carboxylic acid ester derivatives and pharmaceutics comprising the same | |
| JP2005511743A (ja) | 新世代の三重標的化したキラルな広域スペクトラム抗菌性の７位置換ピペリジノ−キノロンカルボン酸誘導体、その調製方法、組成物、および医薬としての使用 | |
| HU219581B (hu) | Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek | |
| CS226021B2 (en) | Method of presparing piperidine propylderivatives | |
| EP0251308A1 (de) | 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| EP0178388A1 (en) | Quinolinecarboxylic acid derivatives | |
| IE61624B1 (en) | Tricyclic compounds | |
| US5990106A (en) | Bicyclic amino group-substituted pyridonecarboxylic acid derivatives, esters thereof and salts thereof, and bicyclic amines useful as intermediates thereof | |
| AU617112B2 (en) | Dihydro-1,4-oxazino(2,3-c quinolines), a process and intermediates for the preparation therof and their use as medicaments | |
| AU617181B2 (en) | Quinolonecarboxylic acids | |
| EP0610896A1 (en) | Quinolonecarboxylic acid derivatives as antibacterials | |
| SK280877B6 (sk) | Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie |