NO178149B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO178149B NO178149B NO893305A NO893305A NO178149B NO 178149 B NO178149 B NO 178149B NO 893305 A NO893305 A NO 893305A NO 893305 A NO893305 A NO 893305A NO 178149 B NO178149 B NO 178149B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- quinoline
- dihydro
- tetrahydro
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(C(=O)O)=CN=C21 DJXNJVFEFSWHLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 4
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- FPEAARFNXIWCTP-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine Chemical class C1=CC=C2CNCCC2=N1 FPEAARFNXIWCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- -1 cyclic amine Chemical class 0.000 description 6
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 1,6-naphthyridine Chemical group C1=CN=CC2=CC=CN=C21 VSOSXKMEQPYESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid;sulfur trioxide Chemical compound O=S(=O)=O.OS(O)(=O)=O HIFJUMGIHIZEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(Cl)=C(C(Cl)=O)C=C1F WVGSPMZLNNRZRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- JHXIIBHOWHHKDG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloro-4,5-difluorobenzoyl)-3-(4-fluoroanilino)prop-2-enoate Chemical compound C=1C(F)=C(F)C=C(Cl)C=1C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC1=CC=C(F)C=C1 JHXIIBHOWHHKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQAAFIHDFZXOOG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-chloro-4,5-difluorobenzoyl)-3-ethoxyprop-2-enoate Chemical compound CCOC=C(C(=O)OCC)C(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1Cl OQAAFIHDFZXOOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTPFLEGLYUEYQO-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(C)C2=C1 GTPFLEGLYUEYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVQWGRDZOWBHIC-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CNC2=C1 PVQWGRDZOWBHIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004979 fampridine Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5,7,8,9-octahydropyrido[1,2-b]diazepine Chemical compound C1CCCNN2CCCC=C21 SCZNXLWKYFICFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPZPSEIHRIDPKH-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-2,6-naphthyridine Chemical class N1=CC=C2CNCCC2=C1 KPZPSEIHRIDPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazine Chemical compound C1=CN=NC=N1 FYADHXFMURLYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical group N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLDSXRABZRDPBF-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2,4-dihydropyridin-3-one Chemical compound C1C(=O)CC=CN1CC1=CC=CC=C1 HLDSXRABZRDPBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMCKIWOWTUGIPW-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-3,4,4a,5-tetrahydro-2h-1,8-naphthyridine Chemical compound C1CCC2CC=CN=C2N1CC1=CC=CC=C1 PMCKIWOWTUGIPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHFJYVWFBPABTI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHFJYVWFBPABTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGFMLBSNHNWJAW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4,5-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(F)=C(F)C=C1Cl CGFMLBSNHNWJAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 3-amino-1h-pyridin-2-one Chemical compound NC1=CC=CN=C1O VTSFNCCQCOEPKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYSZQJUFJGTSCJ-UHFFFAOYSA-N 5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naphthyridine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2CNCCC2=N1 VYSZQJUFJGTSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBGVFPLTIBCTRU-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=C1 ZBGVFPLTIBCTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCWKPZDWFXAFG-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 RWCWKPZDWFXAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNHZZMWSTZJCW-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 UZNHZZMWSTZJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHJRWNMTTJCQGO-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 DHJRWNMTTJCQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGXKXWUYFHASPY-UHFFFAOYSA-N 6-benzyl-7,8-dihydro-5h-1,6-naphthyridine Chemical compound C1CC2=NC=CC=C2CN1CC1=CC=CC=C1 OGXKXWUYFHASPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUGROYUPNBHCPU-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(2-chloro-4,5-difluorophenyl)-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CC1=CC(F)=C(F)C=C1Cl AUGROYUPNBHCPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKKZMAYGYKBSIW-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN(CCF)C2=C1 BKKZMAYGYKBSIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFROHOWXJREBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 6,7-difluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)OCC)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 ADFROHOWXJREBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer og farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller basesalter derav. Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes i antibakterielle preparater.
Flere US-patenter omtaler l-substituert-6-fluor-(eller 6,8-difluor)-7-heterocyklisk-l,4-dihydrokinol-4-on-karboksylsyrer med antibakteriell aktivitet. I US-patent 4.146.719_er 7-substituenten et cyklisk amin, så som piperazinyl eller pyrrolidinyl, i US-patent 4.530.930 er 7-substitueriten 1-imidazolyl, i US-patent 4.636.506 er 7-substituenten 6-kinolyl og i US-patent 4.382.892 er 7-substituenten et cyklisk amin, så som pyrrolidin eller piperidin.
Mettet bicyklisk substitusjon i 7-stillingen er beskrevet i Japansk patentpublikasjon 59204194 som omtaler 7-diazabi-cykloalkan-substitusjon.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er 7-tetrahydronaftyridin-substituerte, og en av ringene i naftyridin-gruppen er mettet mens den annen er umettet.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer med formelen
hvor
Y er ((^-03) alkyl, metylamino, (C1-C3)halogenalkyl, hvor halogen er fluor eller klor, cyklopropyl eller p-fluorfenyl;
R<1> er hydroksy eller OM, hvor M er et farmasøytisk akseptabelt kation; og
R<2> er
og R<3> er hydrogen, fluor eller klor;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Foretrukne forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er slike hvor Y er etyl, 2-fluoretyl, cyklopropyl eller
p-fluorfenyl og slike hvor R<3> er H.
Spesifikt foretrukne forbindelser er i henhold til oppfinnelsen l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]kinolin-3-karboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]kinolin-3-karboksylsyre,
6-fluor-l-metylamino-l,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]-kinolin-3-karboksylsyre,
6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin)]-kinolin-3-karboksylsyre, og
6-fluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]-kinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller basesalt derav.
Antibakterielle sammensetninger kan omfatte en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse med formel I og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. Foretrukne og spesifikt foretrukne sammensetninger utgjøres av slike hvor forbindelsen med formel I er en foretrukket eller spesifikt foretrukket forbindelse i henhold til ovenstående.
Forbindelsene kan anvendes for behandling av bakterielle sykdommer eller infeksjoner ved å gi en pasient som lider av en bakteriell sykdom, en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Forbindelsene med formel I fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel
hvor R<1>, Y og R<3> er som ovenfor definert og L er en utgående gruppe, med et amin med formel R<2>H, hvor R<2> er som ovenfor definert. Den utgående gruppe L kan være halogen eller alkyl-sulfonyl som har ett til tre karbonatomer. Passende utgående grupper er for eksempel fluor, klor, metylsulfonyl eller etylsulfonyl.
Ovennevnte reaksjon mellom en forbindelse med formel II og aminet R<2>H kan utføres med eller uten oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved høyere temperatur, i tilstrekkelig tid til at reaksjonen i det vesentlige fullføres. Hensiktsmessige opp-løsningsmidler er oppløsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, så som acetonitril, tetrahydrofuran, etanol, kloroform, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, pyridin, pikolin og vann. Blandinger av oppløsningsmidler kan også benyttes. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig i området fra ca. 20 til ca. 150°C.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en syreakseptor, så som et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller
-bikarbonat, eller et tertiært amin, så som trietylamin, 1,8-
diazabicyklo[5.4.0]-undek-7-en, pyridin eller pikolin.
Utgangsforbindelsene med formel II og R<2>H er enten kjent innen området, eller lar seg fremstille ved hjelp av standard-metoder fra kjente utgangsmaterialer som beskrevet nedenfor.
5. 6. 7, 8- tetrahydronaftyridiner
5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiner med formel
kan fremstilles ved å omsette 4-aminopyridin og glycerol i en blanding av nitrobenzen og rykende svovelsyre etter Paudler & Kress, J. Chem. Comm., 3 (1967). Det resulterende 1,6-naftyridin danner ved omsetning med benzylbromid, et kvartært salt i 6-stilling, som ved reduksjon med natriumborhydrid danner N-benzyltetrahydronaftyridin. Dette mellomprodukt resulterer ved debenzylering med hydrogen og palladium på kull-katalysator i forbindelsen med formel 1 hvor X er hydrogen. 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- l, 7- naftyridiner 5,6,7,8-tetrahydro-l,7-naftyridiner med formel
kan fremstilles på analog måte som forbindelsen med formel 1 ved å omsette 2-hydroksy-3-aminopyridin og glycerol i en blanding av nitrobenzen og rykende svovelsyre, fjerning av 8-
hydroksygruppen ved omdannelse til 8-halogenderivatet og påfølgende reduksjon, beskyttelse av 7-nitrogenet, reduksjon og avblokkering.
5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2. 6- naftyridiner
5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naftyridiner med formel
kan fremstilles ved den reaksjonsfølge som er vist i Reaksjonsskjerna A. I henhold til denne fremgangsmåte omsettes N-benzyl-3-pyridon med pyrrolidin for å danne enaminet med formel III som undergår cykloaddisjon med 1,2,4-triazin og påfølgende eliminering av nitrogen og pyrrolidin for å gi det kondenserte pyridin med formel IV, Boger et al., J. Org. Chem., 46, 2179 (1981). Benzylgruppen fjernes med hydrogen og palladium på kull. 5. 6. 7, 8- tetrahvdro- 2. 7- naftyridiner 5,6,7,8-tetrahydro-2,7-naftyridiner med formel Reaksionsskiema A
De farmasøytisk akseptable basesalter av forbindelsene med formel I dannes med metaller eller aminer. Eksempler på egnede metaller benyttet som kationer, er alkalimetaller så som natrium eller kalium og jordalkalimetaller så som magnesium og kalsium. Egnede aminer er for eksempel N,N-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av forbindelsene (I), fremstilles på konvensjonell måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av den frie base (I) med ca. 1 kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel organisk eller uorganisk syre. Egnede syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, melkesyre, p-toluensulfonsyre, glukonsyre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, maleinsyre og metansulfonsyre. Syreaddisjonssaltene kan være fordelaktige på grunn av visse fysikalske egenskaper, så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, spesielt vann.
Forbindelsene med formel I kan forekomme i usolvatisert eller solvatisert form, herunder hydratiserte former. Generelt påvirker solvatiseringstilstanden ikke de antibakterielle egenskaper av forbindelsen (I).
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable syreaddi&jons- og basesalter derav er egnet ved behandling av bakterielle infeksjoner over et bredt spektrum.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan gis alene, men vil i alminnelighet bli gitt i blanding med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, valgt med henblikk på den tiltenkte administrasjonsmåte og på standard farmasøytisk praksis. Eksempelvis kan de gis oralt i form av tabletter som inneholder hjelpestoffer som stivelse eller laktose, eller i kapsler, eventuelt i blanding med hjelpestoffer, eller i form av miksturer eller suspensjoner som inneholder aroma- eller farvestoffer. Når det gjelder dyr, kan forbindelsene med fordel inngå i et dyrefor eller i drikkevannet i en konsentrasjon på 5-5000 ppm, fortrinnsvis 25-500 ppm. De kan injiseres parenteralt, for eksempel intramuskulært, intravenøst eller subkutant. Ved parenteral administrasjon benyttes de helst i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre oppløsningsmidler, for eksempel tilstrekkelig salt eller glukose til å gjøre oppløsningen isoton. Når det gjelder dyr, kan forbindelsene gis intramuskulært eller subkutant i doseringsnivåer på ca. 0,1-50 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,2-10 mg/kg/dag i daglige enkelt-doser eller i opptil 3 avdelte doser.
Farmasøytiske preparater omfatter en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan benyttes innen humanmedisinen for behandling av bakterielle sykdommer ved oral eller ved parenteral administrasjon, og kan gis oralt i doseringer på ca. 0,1 til 50 mg/kg/dag, hensiktsmessig 0,5-5 mg/kg/dag, som en enkeltdose eller som opptil 3 avdelte doser. For intramuskulær eller intravenøs administrasjon er doseringsnivåene ca. 0,1-20 mg/kg/dag, hensiktsmessig 0,5-5 mg/kg/dag. Mens intramuskulær administrasjon kan bestå av en enkelt dose eller opptil 3 avdelte doser, kan intravenøs administrasjon innbefatte et kontinuerlig drypp. Variasjoner vil nødvendigvis måtte foretas alt etter pasientens vekt og tilstand og etter den valgte administrasjonsmåte, hvilket vil være kjent for fagmannen.
Den antibakterielle aktivitet av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er vist ved undersøkelser etter Steers's replikatorteknikk, som er en standard in vitro bakteriell testmetode beskrevet av E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene. Temperaturer er angitt i Celcius grader.
Eksempel 1
l- etyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7- f 6-[ 5 . 6 . 7 . 8- tetrahvdro-1. 6- naftyridiny11)- kinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin (600 mg, 4,48 mmol) og l-etyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (506 mg, 2 mmol) i pyridin (5 ml) ble oppvarmet til 95° i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert; bunnfallet ble vasket med en liten mengde kald kloroform, deretter vasket grundig med etyleter. Etter tørking ble tittelproduktet oppnådd som et faststoff, smp. 235-236°
(333 mg, 0,9 mmol, 45% utbytte).
Eksempel 2
l- cyklopropyl- 6- fluor- 1. 4- dihydro- 4- okso- 7-( 6- r 5. 6, 7, 8- tetrahvdro- 1, 6- naftyridinyll)- kinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin (2,5 g, 18,6 mmol) og l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (2,5 g, 9,4 mmol) i pyridin (25 ml) ble oppvarmet til 85° i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og bunnfallet vasket med kloroform. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid førte til tittelproduktet som et faststoff, smp. 273-274° (1,9 g, 5,0 mmol, 53% utbytte).
Eksempel 3
6- fluor- 1. 4- dihYdro- l- metyl- 4- okso- 7- f 6- f 5. 6. 7. 8- tetrahydro-1. 6- naftyridinvll)- kinolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin-hydroklorid (295 mg, 1,75 mmol), 6,7-difluor-1,4-dihydro-l-metyl-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (239 mg, 1 mmol) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (533 mg, 3,5 mmol) i pyridin (5 ml) ble oppvarmet til 80° i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og filtrert. Bunnfallet ble vasket med kloroform og eter, tørket og omkrystallisert en gang fra isopropylalkohol og en gang fra dimetylsulfoksyd for å gi tittelproduktet, smp. 305° (75 mg, 0,21 mmol, 21% utbytte).
Eksempel 4
6- fluor- 1. 4- dihydro- l- metylamino- 4- okso- 7-( 6- f 5. 6. 7 , 8-tetrahvdro- 1. 6- naftyridinyl])- kinolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin
(268 mg, 2 mmol) og 6,7-difluor-1,4-dihydro-l-metylamino-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (254 mg, 1 mmol) i pyridin (3 ml) ble oppvarmet til 80° i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert; bunnfallet ble vasket godt med kloroform og eter og deretter omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi tittelproduktet, smp. 275° (280 mg, 0,76 mmol, 76% utbytte).
Eksempel 5
6- fluor- 1-( 4- fluorfenvl)- 1. 4- dihvdro- 4- okso- 7-( 6- r 5. 6. 7. 8-tetrahydro- l. 6- naftyridinvll)- kinolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin
(268 mg, 2 mmol) og 6,7-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (319 mg, 1 mmol) i pyridin (3 ml) ble oppvarmet til 80° i 4 timer og til 60° i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og bunnfallet vasket med kloroform. Filtratet ble fortynnet med mer kloroform og vasket med vann, deretter med IN saltsyre. De kombinerte vandige vaskevæskene ble behandlet med natriumbikarbonat og ekstrahert tilbake med kloroform. De kombinerte organiske lagene ble
tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til et hvitaktig faststoff. Dette materialet ble kombinert med bunnfallet og omkrystallisert fra etylacetat for å gi tittelproduktet, smp. 254-255° (110 mg, 0,25 mmol, 25% utbytte).
Eksempel 6
l- etvl- 6. 8- difluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 6- r 5. 6. 7. 8-tetrahvdro- 1, 6- naftyridinyll)- kinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin (300 mg, 2,24 mmol) og l-etyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (300 mg, 1,25 mmol) i pyridin (5 ml) ble oppvarmet til 80° i 90 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform (100 ml) og vasket med vann. Det organiske lag ble konsentrert i vakuum og det faste residuet utgnidd med etyleter. Det resulterende residuum ble oppløst i kloroform (100 ml) og ekstrahert med IN saltsyre. Det vandige lag ble deretter bragt til pH 7 med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og det resulterende bunnfall frafiltrert. Omkrystallisasjon fra etylacetat førte til tittelproduktet, smp. 224-225° (65 mg, 0,17 mmol, 14% utbytte).
Eksempel 7
6- fluor- 1-( 2- fluoretvl)- 1. 4- dihvdro- 4- okso- 7-( 6- f 5. 6. 7. 8-tetrahydro- l, 6- naftyridinyll)- kinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin (300 mg, 2,24 mmol) og 6,7-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (325 mg, 1,2 mmol) i pyridin (3 ml) ble oppvarmet til 90° i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og bunnfallet utgnidd to ganger med kokende etylacetat og deretter med kokende isopropylalkohol. Det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi tittelproduktet som et faststoff, smp. 261-262°
(50 mg, 0,13 mmol, 11% utbytte).
FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALER
Eksempel A
6, 7- difluor- 1-( 2- fluoretvl)- 1. 4- dihydro- 4- okso- kinolin- 3-karboksvlsyre- etylester
1. 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (10,0 g, 39,5 mmol), l-brom-2-fluoretan (25,1 g, 197,5 mmol) og kaliumkarbonat (10,9 g, 79 mmol) ble blandet i dimetylformamid (200 ml) og oppvarmet til 90° i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i kaldt vann (1,5 liter) og det rikelige bunnfallet filtrert. Bunnfallet ble vasket med kaldt vann og omkrystallisert fra etylacetat for å gi tittelproduktet som lysebrune nåler, smp. 178-180° (8,22 g, 27,5 mmol, 70% utbytte). 6. 7- difluor- 1-( 2- fluoretyl)- 1, 4- dihydro- 4^ okso- kinolin- 3-karboksvlsyre 2. 6,7-difluor-1-(2-fluroetyl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (7,74 g, 25,9 mmol) ble blandet med vandig IN saltsyreoppløsning (3 00 ml) og kokt under
tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og bunnfallet vasket med vann og tørket under vakuum for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff, smp. 249-251°
(6,07 g, 22,4 mmol, 86% utbytte).
<X>H NMR (DMSO-d6): 9,05 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,75 (m, 1H).
Eksempel B
6, 7- difluor- 1, 4- dihvdro- l- metyl- 4- okso- kinolin- 3-karboksylsyre- etylester
1. 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (10,0 g, 39,5 mmol), metyljodid (56 g, 395 mmol) og kaliumkarbonat (10,9 g, 79 mmol) ble blandet i dimetylformamid og oppvarmet til 90° i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i kaldt vann (1,5 liter). Bunnfallet ble filtrert, vasket med kaldt vann og omkrystallisert fra etylacetat for å gi tittelproduktet som hvite nåler, smp. 210-212° (6,60 g, 24,7 mmol, 63% utbytte). 6. 7- difluor- 1. 4- dihvdro- l- metyl- 4- okso- kinolin- 3- karboksvlsyre 2. 6,7-difluor-1,4-dihydro-l-metyl-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (7,24 g, 27,1 mmol) ble blandet med IN saltsyre (300 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og bunnfallet vasket med vann og tørket under vakuum for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff, smp. 284-287° (5,78 g, 24,2 mmol, 89% utbytte).
<1>H NMR (CF3COOD): 9,42 (s, 1H), 8,5 (tilsynelatende t, J = 7 Hz,-1H), 8,19 (dd, J = 8, 13 Hz, 1H), 4,5 (s, 3H) .
Eksempel C
2- klor- 4, 5- difluorbenzoylklorid
1. 2-klor-4,5-difluorbenzosyre (19,2 g, 0,1 mol) ble blandet med tionylklorid (50 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet oppløst i metylenklorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og prosessen gjentatt én gang med metylenklorid og én gang med benzen. Materialet (19 g, 0,09 mol, 90% utbytte) ble benyttet uten videre rensing. 2- klor- 4. 5- difluor- a- oksobenzenpropansvre- etylester 2. Malonsyre-monoetylester (26 g, 199 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (500 ml) og avkjølt til -70°. Etter tilsetning av n-butyllitium (112,5 ml av en 1,6M oppløsning i heksaner, 180 mmol) fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til -10° og ble tilsatt ytterligere n-butyllitium (112,5 ml, som ovenfor). Den resulterende melkehvite blanding ble avkjølt til -70° og behandlet med 2-klor-4,5-difluorbenzoylklorid (19 g, 90 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml). Etter oppvarming til romtemperatur, ble blandingen omrørt i ytterligere 2 timer, hvorpå den ble helt over i 2N saltsyre (750 ml). Den vandige blanding ble ekstrahert med etyleter og de kombinerte organiske lagene tørket og konsentrert for å gi tittelproduktet som en svakt ravfarvet olje (20,6 g, 78,6 mmol, 87% utbytte), som ble benyttet uten videre rensing. 2 -( 2- klor- 4, 5- difluorbenzoyl)- 3- etoksy- 2- propensyre- etylester 3. 2-klor-4,5-difluor-a-okso-benzenpropansyre-etylester (20 g, 76 mmol), trietylortoformiat (17,0 g, 115 mmol) og eddiksyreanhydrid (19,5 g, 191 mmol) ble kombinert og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Overskudd av oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum for å gi det rå tittelprodukt, som ble benyttet uten videre rensing. 2- (2-klor--4 . 5- dif luorbenzoyl) - 3- ( 4- f luoranilino) - 2- propensyre-etylester 4. 2-(2-klor-4,5-difluorbenzoyl)-3-etoksy-2-propensyre-etylester (materialet fra foregående fremstilling) ble blandet med isopropylalkohol (250 ml) og avkjølt til 0°. 4-fluoranilin (9,33 g, 84,0 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur under omrøring i 18 timer. Bunnfallet ble filtrert og vasket med isopropyleter, hvilket førte til tittelproduktet (11,0 g, 28,7 mmol). Mer produkt (10,2 g, 26,6 mmol, 73% utbytte totalt for de to trinn) ble oppnådd fra filtratet, som ble konsentrert i vakuum og kolonnekromatografert (eluering med kloroform), hvilket førte til et materiale som ble ytterligere renset ved omkrystallisasjon fra eter/heksaner.
<2>H NMR (CDC13): 12,7 og 11,3 (bd, 1H), 8,6 og 8,5 (d, 1H), 7,2 (m, 6H), 4,0 (m, 2H), 1,1 og 0,9 (t, 3H). 6. 7- difluor- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 4- dihvdro- 4- okso- kinolin- 3-karboksylsyre- etylester 5. 2-(2-klor-4,5-difluorbenzoyl)-3-(4-fluoranilino)-2-propensyre-etylester (11,0 g, 28,7 mmol) ble oppløst i dimetoksyetan (200 ml) og avkjølt til 0°. Natriumhydrid (1,65 g av en 50% suspensjon i mineralolje, 34,5 mmol) ble porsjonsvis tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann (2 liter) og tittelproduktet frafiltrert (8,96 g, 25,8 mmol, 90% utbytte).
^■H NMR (DMS0-d6) : 8,5 (s, 1H) , 8,1 (dd, J = 6, 7 Hz, 1H) , 7,7 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,0 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 4,2 (q, J = 5 Hz, 2H), 1,3 (t, J = 5 Hz, 3H). 6. 7- difluor- 1-( 4- fluorfenyl)- 1. 4- dihvdro- 4- okso- kinolin- 3-karboksylsvre 6. 6,7-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (14,5 g, 42 mmol) ble blandet med eddiksyre (300 ml), behandlet med IN saltsyre (100 ml) og oppvarmet til 100° i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert og bunnfallet vasket med vann og etyleter for å gi tittelproduktet som et faststoff, smp. 252-256° (11,5 g,
36,0 mmol-; 86% utbytte).
<2>H NMR (DMSO-d6): 8,8 (s, 1H), 8,3 (dd, J = 6, 7 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,2 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H).
Eksempel D
1. 6- naftyridin
1. Glycerol (138,15 g, 1,5 mol) ble dråpevis tilsatt til en iskald blanding av "sulfo-mix" (en blanding av nitrobenzen og rykende svovelsyre, se: Utermolen, W.P., J.Org. Chem., 1943, 8, 544). Tilsetning av 4-aminopyridin (56,46 g, 0,6 mol) ble fulgt av hurtig dråpevis tilsetning av vann (225 ml), hvilket forårsaket at temperaturen steg til 80°. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil den ble homogen, og ble deretter oppvarmet til 135° i 48 timer. Den ble deretter avkjølt, helt over i 1 liter isvann og pH justert til 13 ved tilsetning av natrium-hydroksydpellets. Det resulterende tykke bunnfall ble frafiltrert og filtratet ekstrahert med metylenklorid (2 x 2 liter). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et råprodukt, som ble renset ved kolonnekromatografi (98:2, metylenklorid:-metanol). Tittelproduktet ble oppnådd som en ravfarvet olje som krystalliserte ved henstand (13,7 g, 0,11 mol, 18% utbytte).
6- benzyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l. 6- naftyridin
2. 1,6-naftyridin (13,7 g, 105 mmol) og benzylbromid (36,05 g, 210 mmol) ble blandet i acetonitril (200 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling inntil intet 1,6-naftyridin var synlig ved tynnskiktkromatografi. Etter fjerning av opp-løsningsmidlet i vakuum, ble residuet vasket flere ganger med eter og oppløst i metanol (700 ml). Vann (250 ml) ble tilsatt og oppløsningen avkjølt til 0°. Porsjonsvis tilsetning av natriumborhydrid (20,8 g, 550 mmol) førte til kraftig gass-utvikling og en svak temperaturstigning. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur under omrøring i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom vann (750 ml) og metylenklorid (300 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med mer metylenklorid (2 x 300 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene vasket en gang med vann og en gang med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Fjerning av oppløsningsmidlet førte til et mørkt ravfarvet skum, som ble renset ved kolonnekromatografi (99:1,
metylenklorid:metanol) for å gi tittelproduktet (12,1 g,
54 mmol, 51% utbytte).
5, 6. 7. 8- tetrahydro- l, 6- naftyridin
3. 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin (5,0 g,
22,3 mmol) ble oppløst i eddiksyre (150 ml) og behandlet med 10% palladium på kull (2,5 g). Reaksjonsblandingen ble
hydrogenert under 2,8 kg/cm<2> hydrogen ved 55° i et Parr-apparat i 18 timer, og blandingen deretter filtrert gjennom Super-Cel. Filtratet ble inndampet til en ravfarvet olje, som ble oppløst i 6N natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med toluen (2 x 50 ml) og metylenklorid (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som en lys ravfarvet olje
(2,8 g, 21 mmol, 94% utbytte).
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydronaftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer med formelen
hvor
Y er (<0>2-03)alkyl, metylamino, (C1-C3)halogenalkyl, hvor halogen er fluor eller klor, cyklopropyl eller p-fluorfenyl;
R<1> er hydroksy eller OM, hvor M er et farmasøytisk akseptabelt kation; og
R<2> er
og R<3> er hydrogen, fluor eller klor;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel
hvor R<1>, Y og R<3> er som ovenfor definert og L er en utgående gruppe, så som halogen, omsettes med et amin med formel R<2>H, hvor R<2> er som definert ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav l, for fremstilling av l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]kinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l, 6-naftyridin) ]kinolin-3-karboksylsyre, eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]-kinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-fluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]-kinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/US1987/003412 WO1989005643A1 (en) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO893305D0 NO893305D0 (no) | 1989-08-17 |
NO893305L NO893305L (no) | 1989-10-17 |
NO178149B true NO178149B (no) | 1995-10-23 |
NO178149C NO178149C (no) | 1996-01-31 |
Family
ID=22202722
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO893305A NO178149C (no) | 1987-12-18 | 1989-08-17 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5037834A (no) |
EP (1) | EP0321191B1 (no) |
JP (1) | JPH0725757B2 (no) |
KR (1) | KR900008568B1 (no) |
AT (1) | ATE113599T1 (no) |
AU (1) | AU600188B2 (no) |
DE (1) | DE3852010T2 (no) |
DK (1) | DK699788A (no) |
ES (1) | ES2061695T3 (no) |
FI (1) | FI90239C (no) |
IE (1) | IE65732B1 (no) |
IL (1) | IL88664A (no) |
MY (1) | MY104072A (no) |
NO (1) | NO178149C (no) |
NZ (1) | NZ227357A (no) |
PT (1) | PT89222B (no) |
WO (1) | WO1989005643A1 (no) |
ZA (1) | ZA889395B (no) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0251308B1 (de) * | 1986-07-04 | 1990-11-22 | Chemie Linz Gesellschaft m.b.H. | 4-Chinolon-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
US5093515A (en) * | 1987-08-14 | 1992-03-03 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorinated benzoyl compounds |
EP0303291B1 (en) * | 1987-08-14 | 1995-04-26 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorinated benzoyl compounds |
US5214051A (en) * | 1989-08-01 | 1993-05-25 | Pfizer Inc. | Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed |
KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
KR910009333B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
US6608081B2 (en) | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
US6855385B2 (en) * | 2000-05-31 | 2005-02-15 | Ttm Advanced Circuits, Inc. | PCB support plate for PCB via fill |
CN1250544C (zh) * | 2001-02-07 | 2006-04-12 | 奥索-麦克尼尔药品公司 | 吡啶并芳基苯基噁唑烷酮抗菌剂和相关组合物及方法 |
AU2003263455A1 (en) * | 2002-09-26 | 2004-04-19 | Pfizer Inc. | Pyrazole amides for treating hiv infections |
CL2004000553A1 (es) * | 2003-03-20 | 2005-02-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende. |
GB0610804D0 (en) * | 2006-05-31 | 2006-07-12 | Portela & Ca Sa | New crystal forms |
PL2054416T3 (pl) * | 2006-08-04 | 2011-05-31 | Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa | Podstawione pirazolopirymidyny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w medycynie |
JP2011506315A (ja) * | 2007-12-05 | 2011-03-03 | バイアル−ポルテラ アンド シーエー,エス.エー. | 新たな塩、及び結晶形 |
TWI583680B (zh) * | 2011-08-31 | 2017-05-21 | 大塚製藥股份有限公司 | 喹啉酮化合物 |
EP3700521B1 (en) * | 2017-10-29 | 2024-06-12 | China Medical University | Use of adam9 inhibitor compound and composition including adam9 inhibitor compound |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
JPS59128383A (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-24 | Kanebo Ltd | 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 |
JPS59204194A (ja) * | 1983-05-09 | 1984-11-19 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | 7−ジアザビシクロアルカン置換−6,8−ジフオロ−4−オキソ−1,4−ジヒドロキノリン−3−カルボン酸誘導体 |
GB8333798D0 (en) * | 1983-12-19 | 1984-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Quinolone compounds |
US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
US4636506A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Pfizer, Inc. | 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones |
US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
DE3519286A1 (de) * | 1985-05-30 | 1986-12-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
IN166416B (no) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer |
-
1987
- 1987-12-18 WO PCT/US1987/003412 patent/WO1989005643A1/en active IP Right Grant
-
1988
- 1988-12-12 IL IL88664A patent/IL88664A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 MY MYPI88001451A patent/MY104072A/en unknown
- 1988-12-14 DE DE3852010T patent/DE3852010T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 ES ES88311797T patent/ES2061695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 AT AT88311797T patent/ATE113599T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 EP EP88311797A patent/EP0321191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-15 ZA ZA889395A patent/ZA889395B/xx unknown
- 1988-12-15 PT PT89222A patent/PT89222B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 NZ NZ227357A patent/NZ227357A/en unknown
- 1988-12-16 IE IE376388A patent/IE65732B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 JP JP31934188A patent/JPH0725757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 DK DK699788A patent/DK699788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 AU AU26987/88A patent/AU600188B2/en not_active Ceased
- 1988-12-17 KR KR1019880016841A patent/KR900008568B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1989
- 1989-08-01 US US07/435,496 patent/US5037834A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 FI FI893883A patent/FI90239C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-17 NO NO893305A patent/NO178149C/no unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI893883A0 (fi) | 1989-08-17 |
JPH0725757B2 (ja) | 1995-03-22 |
PT89222B (pt) | 1994-11-30 |
DE3852010D1 (de) | 1994-12-08 |
ES2061695T3 (es) | 1994-12-16 |
ATE113599T1 (de) | 1994-11-15 |
ZA889395B (en) | 1990-08-29 |
FI90239C (fi) | 1994-01-10 |
AU600188B2 (en) | 1990-08-02 |
DK699788A (da) | 1989-08-11 |
IE883763L (en) | 1989-06-18 |
IL88664A0 (en) | 1989-07-31 |
EP0321191B1 (en) | 1994-11-02 |
AU2698788A (en) | 1989-06-22 |
FI90239B (fi) | 1993-09-30 |
KR900008568B1 (ko) | 1990-11-24 |
NO893305L (no) | 1989-10-17 |
KR890009925A (ko) | 1989-08-04 |
US5037834A (en) | 1991-08-06 |
JPH01211587A (ja) | 1989-08-24 |
IL88664A (en) | 1993-08-18 |
EP0321191A2 (en) | 1989-06-21 |
FI893883A (fi) | 1989-08-17 |
PT89222A (pt) | 1989-12-29 |
DK699788D0 (da) | 1988-12-16 |
MY104072A (en) | 1993-11-30 |
DE3852010T2 (de) | 1995-03-09 |
WO1989005643A1 (en) | 1989-06-29 |
IE65732B1 (en) | 1995-11-15 |
NO178149C (no) | 1996-01-31 |
NO893305D0 (no) | 1989-08-17 |
EP0321191A3 (en) | 1991-02-27 |
NZ227357A (en) | 1991-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO178149B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer | |
JP2815119B2 (ja) | 抗菌剤 | |
KR900003494B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
EP0688772B1 (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation | |
DK169179B1 (da) | 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremga ngsmåde til fremstilling af en sådan forbindelse | |
JP3304311B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤 | |
JPH05271229A (ja) | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 | |
JPH07149758A (ja) | アザビシクロキノロンカルボン酸化合物製造用中間体 | |
SK667886A3 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkylquinolonecarboxylic acids, process for producing and pharmaceutical compositions containing the same | |
CS277611B6 (en) | 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives | |
KR920006236B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
IE63492B1 (en) | A Spiro Compound | |
JPH05239051A (ja) | 7−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
JPH06247962A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
JPH03193780A (ja) | キノロン化合物およびその製法 | |
NO162721B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridinderivater. | |
US5910498A (en) | Pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient | |
Reuman et al. | Synthesis and antibacterial activity of some novel 1-substituted 1, 4-dihydro-4-oxo-7-pyridinyl-3-quinolinecarboxylic acids. Potent antistaphylococcal agents | |
JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
Blurton et al. | Palladium catalysed coupling of iodoquinolines and acetylenes-a novel entry to the pyrrolo [3, 2, 1-ij]-quinoline nucleus | |
CA2211681C (en) | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient | |
JPH08225567A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
JP2704428B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
KR920008165B1 (ko) | 항균 작용을 갖는 2,5-디히드로-1h-피롤로[3.4.c]피리딘 유도체와 그의 제조방법 | |
JPS6272686A (ja) | キノリン誘導体 |