NO178149B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer Download PDFInfo
- Publication number
- NO178149B NO178149B NO893305A NO893305A NO178149B NO 178149 B NO178149 B NO 178149B NO 893305 A NO893305 A NO 893305A NO 893305 A NO893305 A NO 893305A NO 178149 B NO178149 B NO 178149B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- quinoline
- dihydro
- tetrahydro
- mmol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
- C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer og farmasøytisk akseptable syreaddisjons- eller basesalter derav. Forbindelsene fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan anvendes i antibakterielle preparater.
Flere US-patenter omtaler l-substituert-6-fluor-(eller 6,8-difluor)-7-heterocyklisk-l,4-dihydrokinol-4-on-karboksylsyrer med antibakteriell aktivitet. I US-patent 4.146.719_er 7-substituenten et cyklisk amin, så som piperazinyl eller pyrrolidinyl, i US-patent 4.530.930 er 7-substitueriten 1-imidazolyl, i US-patent 4.636.506 er 7-substituenten 6-kinolyl og i US-patent 4.382.892 er 7-substituenten et cyklisk amin, så som pyrrolidin eller piperidin.
Mettet bicyklisk substitusjon i 7-stillingen er beskrevet i Japansk patentpublikasjon 59204194 som omtaler 7-diazabi-cykloalkan-substitusjon.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er 7-tetrahydronaftyridin-substituerte, og en av ringene i naftyridin-gruppen er mettet mens den annen er umettet.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer med formelen
hvor
Y er ((^-03) alkyl, metylamino, (C1-C3)halogenalkyl, hvor halogen er fluor eller klor, cyklopropyl eller p-fluorfenyl;
R<1> er hydroksy eller OM, hvor M er et farmasøytisk akseptabelt kation; og
R<2> er
og R<3> er hydrogen, fluor eller klor;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Foretrukne forbindelser fremstilt i henhold til oppfinnelsen er slike hvor Y er etyl, 2-fluoretyl, cyklopropyl eller
p-fluorfenyl og slike hvor R<3> er H.
Spesifikt foretrukne forbindelser er i henhold til oppfinnelsen l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]kinolin-3-karboksylsyre,
l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]kinolin-3-karboksylsyre,
6-fluor-l-metylamino-l,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]-kinolin-3-karboksylsyre,
6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin)]-kinolin-3-karboksylsyre, og
6-fluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]-kinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller basesalt derav.
Antibakterielle sammensetninger kan omfatte en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse med formel I og et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel. Foretrukne og spesifikt foretrukne sammensetninger utgjøres av slike hvor forbindelsen med formel I er en foretrukket eller spesifikt foretrukket forbindelse i henhold til ovenstående.
Forbindelsene kan anvendes for behandling av bakterielle sykdommer eller infeksjoner ved å gi en pasient som lider av en bakteriell sykdom, en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse med formel I.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Forbindelsene med formel I fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel
hvor R<1>, Y og R<3> er som ovenfor definert og L er en utgående gruppe, med et amin med formel R<2>H, hvor R<2> er som ovenfor definert. Den utgående gruppe L kan være halogen eller alkyl-sulfonyl som har ett til tre karbonatomer. Passende utgående grupper er for eksempel fluor, klor, metylsulfonyl eller etylsulfonyl.
Ovennevnte reaksjon mellom en forbindelse med formel II og aminet R<2>H kan utføres med eller uten oppløsningsmiddel, fortrinnsvis ved høyere temperatur, i tilstrekkelig tid til at reaksjonen i det vesentlige fullføres. Hensiktsmessige opp-løsningsmidler er oppløsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, så som acetonitril, tetrahydrofuran, etanol, kloroform, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, pyridin, pikolin og vann. Blandinger av oppløsningsmidler kan også benyttes. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig i området fra ca. 20 til ca. 150°C.
Reaksjonen kan utføres i nærvær av en syreakseptor, så som et alkalimetall- eller jordalkalimetallkarbonat eller
-bikarbonat, eller et tertiært amin, så som trietylamin, 1,8-
diazabicyklo[5.4.0]-undek-7-en, pyridin eller pikolin.
Utgangsforbindelsene med formel II og R<2>H er enten kjent innen området, eller lar seg fremstille ved hjelp av standard-metoder fra kjente utgangsmaterialer som beskrevet nedenfor.
5. 6. 7, 8- tetrahydronaftyridiner
5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridiner med formel
kan fremstilles ved å omsette 4-aminopyridin og glycerol i en blanding av nitrobenzen og rykende svovelsyre etter Paudler & Kress, J. Chem. Comm., 3 (1967). Det resulterende 1,6-naftyridin danner ved omsetning med benzylbromid, et kvartært salt i 6-stilling, som ved reduksjon med natriumborhydrid danner N-benzyltetrahydronaftyridin. Dette mellomprodukt resulterer ved debenzylering med hydrogen og palladium på kull-katalysator i forbindelsen med formel 1 hvor X er hydrogen. 5. 6. 7. 8- tetrahvdro- l, 7- naftyridiner 5,6,7,8-tetrahydro-l,7-naftyridiner med formel
kan fremstilles på analog måte som forbindelsen med formel 1 ved å omsette 2-hydroksy-3-aminopyridin og glycerol i en blanding av nitrobenzen og rykende svovelsyre, fjerning av 8-
hydroksygruppen ved omdannelse til 8-halogenderivatet og påfølgende reduksjon, beskyttelse av 7-nitrogenet, reduksjon og avblokkering.
5, 6, 7, 8- tetrahydro- 2. 6- naftyridiner
5,6,7,8-tetrahydro-2,6-naftyridiner med formel
kan fremstilles ved den reaksjonsfølge som er vist i Reaksjonsskjerna A. I henhold til denne fremgangsmåte omsettes N-benzyl-3-pyridon med pyrrolidin for å danne enaminet med formel III som undergår cykloaddisjon med 1,2,4-triazin og påfølgende eliminering av nitrogen og pyrrolidin for å gi det kondenserte pyridin med formel IV, Boger et al., J. Org. Chem., 46, 2179 (1981). Benzylgruppen fjernes med hydrogen og palladium på kull. 5. 6. 7, 8- tetrahvdro- 2. 7- naftyridiner 5,6,7,8-tetrahydro-2,7-naftyridiner med formel Reaksionsskiema A
De farmasøytisk akseptable basesalter av forbindelsene med formel I dannes med metaller eller aminer. Eksempler på egnede metaller benyttet som kationer, er alkalimetaller så som natrium eller kalium og jordalkalimetaller så som magnesium og kalsium. Egnede aminer er for eksempel N,N-dibenzyletylendiamin, klorprokain, kolin, dietanolamin, etylendiamin, N-metylglukamin og prokain.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene av forbindelsene (I), fremstilles på konvensjonell måte ved å behandle en oppløsning eller suspensjon av den frie base (I) med ca. 1 kjemisk ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel organisk eller uorganisk syre. Egnede syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, melkesyre, p-toluensulfonsyre, glukonsyre, fumarsyre, ravsyre, ascorbinsyre, maleinsyre og metansulfonsyre. Syreaddisjonssaltene kan være fordelaktige på grunn av visse fysikalske egenskaper, så som oppløselighet i polare oppløsningsmidler, spesielt vann.
Forbindelsene med formel I kan forekomme i usolvatisert eller solvatisert form, herunder hydratiserte former. Generelt påvirker solvatiseringstilstanden ikke de antibakterielle egenskaper av forbindelsen (I).
Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable syreaddi&jons- og basesalter derav er egnet ved behandling av bakterielle infeksjoner over et bredt spektrum.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan gis alene, men vil i alminnelighet bli gitt i blanding med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel, valgt med henblikk på den tiltenkte administrasjonsmåte og på standard farmasøytisk praksis. Eksempelvis kan de gis oralt i form av tabletter som inneholder hjelpestoffer som stivelse eller laktose, eller i kapsler, eventuelt i blanding med hjelpestoffer, eller i form av miksturer eller suspensjoner som inneholder aroma- eller farvestoffer. Når det gjelder dyr, kan forbindelsene med fordel inngå i et dyrefor eller i drikkevannet i en konsentrasjon på 5-5000 ppm, fortrinnsvis 25-500 ppm. De kan injiseres parenteralt, for eksempel intramuskulært, intravenøst eller subkutant. Ved parenteral administrasjon benyttes de helst i form av en steril vandig oppløsning som kan inneholde andre oppløsningsmidler, for eksempel tilstrekkelig salt eller glukose til å gjøre oppløsningen isoton. Når det gjelder dyr, kan forbindelsene gis intramuskulært eller subkutant i doseringsnivåer på ca. 0,1-50 mg/kg/dag, fortrinnsvis 0,2-10 mg/kg/dag i daglige enkelt-doser eller i opptil 3 avdelte doser.
Farmasøytiske preparater omfatter en antibakterielt effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynnings- eller bæremiddel.
Forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen kan benyttes innen humanmedisinen for behandling av bakterielle sykdommer ved oral eller ved parenteral administrasjon, og kan gis oralt i doseringer på ca. 0,1 til 50 mg/kg/dag, hensiktsmessig 0,5-5 mg/kg/dag, som en enkeltdose eller som opptil 3 avdelte doser. For intramuskulær eller intravenøs administrasjon er doseringsnivåene ca. 0,1-20 mg/kg/dag, hensiktsmessig 0,5-5 mg/kg/dag. Mens intramuskulær administrasjon kan bestå av en enkelt dose eller opptil 3 avdelte doser, kan intravenøs administrasjon innbefatte et kontinuerlig drypp. Variasjoner vil nødvendigvis måtte foretas alt etter pasientens vekt og tilstand og etter den valgte administrasjonsmåte, hvilket vil være kjent for fagmannen.
Den antibakterielle aktivitet av forbindelsene fremstilt i henhold til oppfinnelsen er vist ved undersøkelser etter Steers's replikatorteknikk, som er en standard in vitro bakteriell testmetode beskrevet av E. Steers et al., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelsene. Temperaturer er angitt i Celcius grader.
Eksempel 1
l- etyl- 6- fluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7- f 6-[ 5 . 6 . 7 . 8- tetrahvdro-1. 6- naftyridiny11)- kinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin (600 mg, 4,48 mmol) og l-etyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (506 mg, 2 mmol) i pyridin (5 ml) ble oppvarmet til 95° i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert; bunnfallet ble vasket med en liten mengde kald kloroform, deretter vasket grundig med etyleter. Etter tørking ble tittelproduktet oppnådd som et faststoff, smp. 235-236°
(333 mg, 0,9 mmol, 45% utbytte).
Eksempel 2
l- cyklopropyl- 6- fluor- 1. 4- dihydro- 4- okso- 7-( 6- r 5. 6, 7, 8- tetrahvdro- 1, 6- naftyridinyll)- kinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin (2,5 g, 18,6 mmol) og l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (2,5 g, 9,4 mmol) i pyridin (25 ml) ble oppvarmet til 85° i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og bunnfallet vasket med kloroform. Omkrystallisasjon fra dimetylformamid førte til tittelproduktet som et faststoff, smp. 273-274° (1,9 g, 5,0 mmol, 53% utbytte).
Eksempel 3
6- fluor- 1. 4- dihYdro- l- metyl- 4- okso- 7- f 6- f 5. 6. 7. 8- tetrahydro-1. 6- naftyridinvll)- kinolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin-hydroklorid (295 mg, 1,75 mmol), 6,7-difluor-1,4-dihydro-l-metyl-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (239 mg, 1 mmol) og 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-en (533 mg, 3,5 mmol) i pyridin (5 ml) ble oppvarmet til 80° i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og filtrert. Bunnfallet ble vasket med kloroform og eter, tørket og omkrystallisert en gang fra isopropylalkohol og en gang fra dimetylsulfoksyd for å gi tittelproduktet, smp. 305° (75 mg, 0,21 mmol, 21% utbytte).
Eksempel 4
6- fluor- 1. 4- dihydro- l- metylamino- 4- okso- 7-( 6- f 5. 6. 7 , 8-tetrahvdro- 1. 6- naftyridinyl])- kinolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin
(268 mg, 2 mmol) og 6,7-difluor-1,4-dihydro-l-metylamino-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (254 mg, 1 mmol) i pyridin (3 ml) ble oppvarmet til 80° i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert; bunnfallet ble vasket godt med kloroform og eter og deretter omkrystallisert fra dimetylsulfoksyd for å gi tittelproduktet, smp. 275° (280 mg, 0,76 mmol, 76% utbytte).
Eksempel 5
6- fluor- 1-( 4- fluorfenvl)- 1. 4- dihvdro- 4- okso- 7-( 6- r 5. 6. 7. 8-tetrahydro- l. 6- naftyridinvll)- kinolin- 3- karboksylsyre
En oppløsning av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin
(268 mg, 2 mmol) og 6,7-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (319 mg, 1 mmol) i pyridin (3 ml) ble oppvarmet til 80° i 4 timer og til 60° i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og bunnfallet vasket med kloroform. Filtratet ble fortynnet med mer kloroform og vasket med vann, deretter med IN saltsyre. De kombinerte vandige vaskevæskene ble behandlet med natriumbikarbonat og ekstrahert tilbake med kloroform. De kombinerte organiske lagene ble
tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum til et hvitaktig faststoff. Dette materialet ble kombinert med bunnfallet og omkrystallisert fra etylacetat for å gi tittelproduktet, smp. 254-255° (110 mg, 0,25 mmol, 25% utbytte).
Eksempel 6
l- etvl- 6. 8- difluor- 1, 4- dihydro- 4- okso- 7-( 6- r 5. 6. 7. 8-tetrahvdro- 1, 6- naftyridinyll)- kinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin (300 mg, 2,24 mmol) og l-etyl-6,7,8-trifluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (300 mg, 1,25 mmol) i pyridin (5 ml) ble oppvarmet til 80° i 90 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med kloroform (100 ml) og vasket med vann. Det organiske lag ble konsentrert i vakuum og det faste residuet utgnidd med etyleter. Det resulterende residuum ble oppløst i kloroform (100 ml) og ekstrahert med IN saltsyre. Det vandige lag ble deretter bragt til pH 7 med mettet vandig natriumbikarbonatoppløsning og det resulterende bunnfall frafiltrert. Omkrystallisasjon fra etylacetat førte til tittelproduktet, smp. 224-225° (65 mg, 0,17 mmol, 14% utbytte).
Eksempel 7
6- fluor- 1-( 2- fluoretvl)- 1. 4- dihvdro- 4- okso- 7-( 6- f 5. 6. 7. 8-tetrahydro- l, 6- naftyridinyll)- kinolin- 3- karboksylsyre
En blanding av 5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin (300 mg, 2,24 mmol) og 6,7-difluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre (325 mg, 1,2 mmol) i pyridin (3 ml) ble oppvarmet til 90° i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og bunnfallet utgnidd to ganger med kokende etylacetat og deretter med kokende isopropylalkohol. Det resulterende faststoff ble omkrystallisert fra dimetylformamid for å gi tittelproduktet som et faststoff, smp. 261-262°
(50 mg, 0,13 mmol, 11% utbytte).
FREMSTILLING AV UTGANGSMATERIALER
Eksempel A
6, 7- difluor- 1-( 2- fluoretvl)- 1. 4- dihydro- 4- okso- kinolin- 3-karboksvlsyre- etylester
1. 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (10,0 g, 39,5 mmol), l-brom-2-fluoretan (25,1 g, 197,5 mmol) og kaliumkarbonat (10,9 g, 79 mmol) ble blandet i dimetylformamid (200 ml) og oppvarmet til 90° i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i kaldt vann (1,5 liter) og det rikelige bunnfallet filtrert. Bunnfallet ble vasket med kaldt vann og omkrystallisert fra etylacetat for å gi tittelproduktet som lysebrune nåler, smp. 178-180° (8,22 g, 27,5 mmol, 70% utbytte). 6. 7- difluor- 1-( 2- fluoretyl)- 1, 4- dihydro- 4^ okso- kinolin- 3-karboksvlsyre 2. 6,7-difluor-1-(2-fluroetyl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (7,74 g, 25,9 mmol) ble blandet med vandig IN saltsyreoppløsning (3 00 ml) og kokt under
tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, filtrert og bunnfallet vasket med vann og tørket under vakuum for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff, smp. 249-251°
(6,07 g, 22,4 mmol, 86% utbytte).
<X>H NMR (DMSO-d6): 9,05 (s, 1H), 8,35 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 4,93 (m, 2H), 4,75 (m, 1H).
Eksempel B
6, 7- difluor- 1, 4- dihvdro- l- metyl- 4- okso- kinolin- 3-karboksylsyre- etylester
1. 6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (10,0 g, 39,5 mmol), metyljodid (56 g, 395 mmol) og kaliumkarbonat (10,9 g, 79 mmol) ble blandet i dimetylformamid og oppvarmet til 90° i 20 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og helt over i kaldt vann (1,5 liter). Bunnfallet ble filtrert, vasket med kaldt vann og omkrystallisert fra etylacetat for å gi tittelproduktet som hvite nåler, smp. 210-212° (6,60 g, 24,7 mmol, 63% utbytte). 6. 7- difluor- 1. 4- dihvdro- l- metyl- 4- okso- kinolin- 3- karboksvlsyre 2. 6,7-difluor-1,4-dihydro-l-metyl-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (7,24 g, 27,1 mmol) ble blandet med IN saltsyre (300 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og bunnfallet vasket med vann og tørket under vakuum for å gi tittelproduktet som et hvitt faststoff, smp. 284-287° (5,78 g, 24,2 mmol, 89% utbytte).
<1>H NMR (CF3COOD): 9,42 (s, 1H), 8,5 (tilsynelatende t, J = 7 Hz,-1H), 8,19 (dd, J = 8, 13 Hz, 1H), 4,5 (s, 3H) .
Eksempel C
2- klor- 4, 5- difluorbenzoylklorid
1. 2-klor-4,5-difluorbenzosyre (19,2 g, 0,1 mol) ble blandet med tionylklorid (50 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet til tørrhet og residuet oppløst i metylenklorid. Oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum og prosessen gjentatt én gang med metylenklorid og én gang med benzen. Materialet (19 g, 0,09 mol, 90% utbytte) ble benyttet uten videre rensing. 2- klor- 4. 5- difluor- a- oksobenzenpropansvre- etylester 2. Malonsyre-monoetylester (26 g, 199 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (500 ml) og avkjølt til -70°. Etter tilsetning av n-butyllitium (112,5 ml av en 1,6M oppløsning i heksaner, 180 mmol) fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til -10° og ble tilsatt ytterligere n-butyllitium (112,5 ml, som ovenfor). Den resulterende melkehvite blanding ble avkjølt til -70° og behandlet med 2-klor-4,5-difluorbenzoylklorid (19 g, 90 mmol) i tetrahydrofuran (200 ml). Etter oppvarming til romtemperatur, ble blandingen omrørt i ytterligere 2 timer, hvorpå den ble helt over i 2N saltsyre (750 ml). Den vandige blanding ble ekstrahert med etyleter og de kombinerte organiske lagene tørket og konsentrert for å gi tittelproduktet som en svakt ravfarvet olje (20,6 g, 78,6 mmol, 87% utbytte), som ble benyttet uten videre rensing. 2 -( 2- klor- 4, 5- difluorbenzoyl)- 3- etoksy- 2- propensyre- etylester 3. 2-klor-4,5-difluor-a-okso-benzenpropansyre-etylester (20 g, 76 mmol), trietylortoformiat (17,0 g, 115 mmol) og eddiksyreanhydrid (19,5 g, 191 mmol) ble kombinert og kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Overskudd av oppløsningsmiddel ble fjernet i vakuum for å gi det rå tittelprodukt, som ble benyttet uten videre rensing. 2- (2-klor--4 . 5- dif luorbenzoyl) - 3- ( 4- f luoranilino) - 2- propensyre-etylester 4. 2-(2-klor-4,5-difluorbenzoyl)-3-etoksy-2-propensyre-etylester (materialet fra foregående fremstilling) ble blandet med isopropylalkohol (250 ml) og avkjølt til 0°. 4-fluoranilin (9,33 g, 84,0 mmol) ble tilsatt og reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur under omrøring i 18 timer. Bunnfallet ble filtrert og vasket med isopropyleter, hvilket førte til tittelproduktet (11,0 g, 28,7 mmol). Mer produkt (10,2 g, 26,6 mmol, 73% utbytte totalt for de to trinn) ble oppnådd fra filtratet, som ble konsentrert i vakuum og kolonnekromatografert (eluering med kloroform), hvilket førte til et materiale som ble ytterligere renset ved omkrystallisasjon fra eter/heksaner.
<2>H NMR (CDC13): 12,7 og 11,3 (bd, 1H), 8,6 og 8,5 (d, 1H), 7,2 (m, 6H), 4,0 (m, 2H), 1,1 og 0,9 (t, 3H). 6. 7- difluor- 1-( 4- fluorfenyl)- 1, 4- dihvdro- 4- okso- kinolin- 3-karboksylsyre- etylester 5. 2-(2-klor-4,5-difluorbenzoyl)-3-(4-fluoranilino)-2-propensyre-etylester (11,0 g, 28,7 mmol) ble oppløst i dimetoksyetan (200 ml) og avkjølt til 0°. Natriumhydrid (1,65 g av en 50% suspensjon i mineralolje, 34,5 mmol) ble porsjonsvis tilsatt og blandingen kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i vann (2 liter) og tittelproduktet frafiltrert (8,96 g, 25,8 mmol, 90% utbytte).
^■H NMR (DMS0-d6) : 8,5 (s, 1H) , 8,1 (dd, J = 6, 7 Hz, 1H) , 7,7 (m, 2H), 7,5 (m, 2H), 7,0 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H), 4,2 (q, J = 5 Hz, 2H), 1,3 (t, J = 5 Hz, 3H). 6. 7- difluor- 1-( 4- fluorfenyl)- 1. 4- dihvdro- 4- okso- kinolin- 3-karboksylsvre 6. 6,7-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyre-etylester (14,5 g, 42 mmol) ble blandet med eddiksyre (300 ml), behandlet med IN saltsyre (100 ml) og oppvarmet til 100° i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og filtrert og bunnfallet vasket med vann og etyleter for å gi tittelproduktet som et faststoff, smp. 252-256° (11,5 g,
36,0 mmol-; 86% utbytte).
<2>H NMR (DMSO-d6): 8,8 (s, 1H), 8,3 (dd, J = 6, 7 Hz, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,6 (m, 2H), 7,2 (dd, J = 5, 8 Hz, 1H).
Eksempel D
1. 6- naftyridin
1. Glycerol (138,15 g, 1,5 mol) ble dråpevis tilsatt til en iskald blanding av "sulfo-mix" (en blanding av nitrobenzen og rykende svovelsyre, se: Utermolen, W.P., J.Org. Chem., 1943, 8, 544). Tilsetning av 4-aminopyridin (56,46 g, 0,6 mol) ble fulgt av hurtig dråpevis tilsetning av vann (225 ml), hvilket forårsaket at temperaturen steg til 80°. Reaksjonsblandingen ble omrørt inntil den ble homogen, og ble deretter oppvarmet til 135° i 48 timer. Den ble deretter avkjølt, helt over i 1 liter isvann og pH justert til 13 ved tilsetning av natrium-hydroksydpellets. Det resulterende tykke bunnfall ble frafiltrert og filtratet ekstrahert med metylenklorid (2 x 2 liter). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over natriumsulfat, filtrert og konsentrert til et råprodukt, som ble renset ved kolonnekromatografi (98:2, metylenklorid:-metanol). Tittelproduktet ble oppnådd som en ravfarvet olje som krystalliserte ved henstand (13,7 g, 0,11 mol, 18% utbytte).
6- benzyl- 5, 6, 7, 8- tetrahydro- l. 6- naftyridin
2. 1,6-naftyridin (13,7 g, 105 mmol) og benzylbromid (36,05 g, 210 mmol) ble blandet i acetonitril (200 ml) og kokt under tilbakeløpskjøling inntil intet 1,6-naftyridin var synlig ved tynnskiktkromatografi. Etter fjerning av opp-løsningsmidlet i vakuum, ble residuet vasket flere ganger med eter og oppløst i metanol (700 ml). Vann (250 ml) ble tilsatt og oppløsningen avkjølt til 0°. Porsjonsvis tilsetning av natriumborhydrid (20,8 g, 550 mmol) førte til kraftig gass-utvikling og en svak temperaturstigning. Reaksjonsblandingen fikk anta romtemperatur under omrøring i 18 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter fjernet i vakuum og residuet fordelt mellom vann (750 ml) og metylenklorid (300 ml). Det vandige lag ble ekstrahert med mer metylenklorid (2 x 300 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene vasket en gang med vann og en gang med mettet vandig natriumkloridoppløsning. Fjerning av oppløsningsmidlet førte til et mørkt ravfarvet skum, som ble renset ved kolonnekromatografi (99:1,
metylenklorid:metanol) for å gi tittelproduktet (12,1 g,
54 mmol, 51% utbytte).
5, 6. 7. 8- tetrahydro- l, 6- naftyridin
3. 6-benzyl-5,6,7,8-tetrahydro-l,6-naftyridin (5,0 g,
22,3 mmol) ble oppløst i eddiksyre (150 ml) og behandlet med 10% palladium på kull (2,5 g). Reaksjonsblandingen ble
hydrogenert under 2,8 kg/cm<2> hydrogen ved 55° i et Parr-apparat i 18 timer, og blandingen deretter filtrert gjennom Super-Cel. Filtratet ble inndampet til en ravfarvet olje, som ble oppløst i 6N natriumhydroksydoppløsning og ekstrahert med toluen (2 x 50 ml) og metylenklorid (2 x 50 ml). De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat og konsentrert i vakuum for å gi tittelproduktet som en lys ravfarvet olje
(2,8 g, 21 mmol, 94% utbytte).
Claims (5)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydronaftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer med formelen
hvor
Y er (<0>2-03)alkyl, metylamino, (C1-C3)halogenalkyl, hvor halogen er fluor eller klor, cyklopropyl eller p-fluorfenyl;
R<1> er hydroksy eller OM, hvor M er et farmasøytisk akseptabelt kation; og
R<2> er
og R<3> er hydrogen, fluor eller klor;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav, karakterisert ved at en forbindelse med formel
hvor R<1>, Y og R<3> er som ovenfor definert og L er en utgående gruppe, så som halogen, omsettes med et amin med formel R<2>H, hvor R<2> er som definert ovenfor.
2. Fremgangsmåte ifølge krav l, for fremstilling av l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]kinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-l, 6-naftyridin) ]kinolin-3-karboksylsyre, eller et farma-søytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]-kinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 6-fluor-1-(2-fluoretyl)-1,4-dihydro-4-okso-7-[6-(5,6,7,8-tetrahydro-1,6-naftyridin)]-kinolin-3-karboksylsyre, eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjons- eller basesalt derav, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/US1987/003412 WO1989005643A1 (en) | 1987-12-18 | 1987-12-18 | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO893305D0 NO893305D0 (no) | 1989-08-17 |
| NO893305L NO893305L (no) | 1989-10-17 |
| NO178149B true NO178149B (no) | 1995-10-23 |
| NO178149C NO178149C (no) | 1996-01-31 |
Family
ID=22202722
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO893305A NO178149C (no) | 1987-12-18 | 1989-08-17 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5037834A (no) |
| EP (1) | EP0321191B1 (no) |
| JP (1) | JPH0725757B2 (no) |
| KR (1) | KR900008568B1 (no) |
| AT (1) | ATE113599T1 (no) |
| AU (1) | AU600188B2 (no) |
| DE (1) | DE3852010T2 (no) |
| DK (1) | DK699788A (no) |
| ES (1) | ES2061695T3 (no) |
| FI (1) | FI90239C (no) |
| IE (1) | IE65732B1 (no) |
| IL (1) | IL88664A (no) |
| MY (1) | MY104072A (no) |
| NO (1) | NO178149C (no) |
| NZ (1) | NZ227357A (no) |
| PT (1) | PT89222B (no) |
| WO (1) | WO1989005643A1 (no) |
| ZA (1) | ZA889395B (no) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI88506C (fi) * | 1986-07-04 | 1993-05-25 | Chemie Linz Gmbh | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbar 7-diazabicykloalkyl-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-kinolin-3-karboxylsyra eller karboxylsyraester |
| DE3853654T2 (de) * | 1987-08-14 | 1996-01-18 | Asahi Glass Co Ltd | Fluorierte Benzoylverbindungen. |
| US5093515A (en) * | 1987-08-14 | 1992-03-03 | Asahi Glass Company Ltd. | Fluorinated benzoyl compounds |
| US5214051A (en) * | 1989-08-01 | 1993-05-25 | Pfizer Inc. | Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed |
| KR910009330B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| KR910009333B1 (ko) * | 1989-10-23 | 1991-11-11 | 재단법인 한국화학연구소 | 항균작용을 갖는 퀴놀린계 화합물과 그의 제조방법 |
| DE4121214A1 (de) * | 1991-06-27 | 1993-01-14 | Bayer Ag | 7-azaisoindolinyl-chinolon- und -naphthyridoncarbonsaeure-derivate |
| DE4342186A1 (de) * | 1993-12-10 | 1995-06-14 | Bayer Ag | Eintopfverfahren zur Herstellung von 3-Chinoloncarbonsäurederivaten |
| DE19652239A1 (de) | 1996-12-16 | 1998-06-18 | Bayer Ag | Verwendung von 7-(2-Oxa-5,8-diazabicyclo[4.3.0]non-8-yl)-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivaten zur Therapie von Helicobacter-pylori-Infektionen und den damit assoziierten gastroduodenalen Erkrankungen |
| US6608081B2 (en) | 1999-08-12 | 2003-08-19 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Bicyclic heterocyclic substituted phenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| US6855385B2 (en) * | 2000-05-31 | 2005-02-15 | Ttm Advanced Circuits, Inc. | PCB support plate for PCB via fill |
| CA2405532A1 (en) * | 2001-02-07 | 2002-08-22 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Pyridoarylphenyl oxazolidinone antibacterials, and related compositions and methods |
| EP1556381B1 (en) * | 2002-09-26 | 2008-02-20 | Pfizer Limited | Pyrazole amides for treating hiv infections |
| CL2004000553A1 (es) | 2003-03-20 | 2005-02-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende. |
| GB0610804D0 (en) * | 2006-05-31 | 2006-07-12 | Portela & Ca Sa | New crystal forms |
| RU2450004C2 (ru) * | 2006-08-04 | 2012-05-10 | Мерц Фарма Гмбх Унд Ко. Кгаа | Замещенные пиразолопиримидины, способ их получения и их применение в качестве лекарственного средства |
| WO2009072915A1 (en) * | 2007-12-05 | 2009-06-11 | Bial - Portela & Ca., S.A. | New salts and crystal forms |
| KR101560073B1 (ko) * | 2011-08-31 | 2015-10-13 | 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 | 퀴놀론 화합물 |
| WO2019084529A1 (en) * | 2017-10-29 | 2019-05-02 | China Medical University | ADAM9 INHIBITORS AND USES THEREOF |
| WO2022171139A1 (zh) * | 2021-02-10 | 2022-08-18 | 北京国鸿生物医药科技有限公司 | 一种巨环化合物、药物组合物以及其用途 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| JPS59128383A (ja) * | 1982-12-29 | 1984-07-24 | Kanebo Ltd | 新規キノリンカルボン酸誘導体および該化合物を有効成分とする抗菌剤 |
| JPS59204194A (ja) * | 1983-05-09 | 1984-11-19 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−ジアザビシクロアルカン置換−６，８−ジフオロ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4636506A (en) * | 1984-12-06 | 1987-01-13 | Pfizer, Inc. | 7-heterocyclic-1,4-dihydroquinolones |
| US4657913A (en) * | 1985-04-18 | 1987-04-14 | Warner-Lambert Company | Trifluoro- quinoline -3- carboxylic acids and their use as anti-bacterial agents |
| DE3519286A1 (de) * | 1985-05-30 | 1986-12-04 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 7-azolyl-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3- chinolincarbonsaeuren und -1,8-naphthyridin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel |
| IN166416B (no) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer |
-
1987
- 1987-12-18 WO PCT/US1987/003412 patent/WO1989005643A1/en not_active Ceased
-
1988
- 1988-12-12 IL IL88664A patent/IL88664A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 EP EP88311797A patent/EP0321191B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 DE DE3852010T patent/DE3852010T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-12-14 AT AT88311797T patent/ATE113599T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-12-14 ES ES88311797T patent/ES2061695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-14 MY MYPI88001451A patent/MY104072A/en unknown
- 1988-12-15 PT PT89222A patent/PT89222B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-12-15 ZA ZA889395A patent/ZA889395B/xx unknown
- 1988-12-16 IE IE376388A patent/IE65732B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-12-16 DK DK699788A patent/DK699788A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-16 JP JP31934188A patent/JPH0725757B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-12-16 NZ NZ227357A patent/NZ227357A/en unknown
- 1988-12-16 AU AU26987/88A patent/AU600188B2/en not_active Ceased
- 1988-12-17 KR KR1019880016841A patent/KR900008568B1/ko not_active Expired
-
1989
- 1989-08-01 US US07/435,496 patent/US5037834A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 NO NO893305A patent/NO178149C/no unknown
- 1989-08-17 FI FI893883A patent/FI90239C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO178149C (no) | 1996-01-31 |
| EP0321191B1 (en) | 1994-11-02 |
| JPH01211587A (ja) | 1989-08-24 |
| MY104072A (en) | 1993-11-30 |
| EP0321191A3 (en) | 1991-02-27 |
| ES2061695T3 (es) | 1994-12-16 |
| NO893305D0 (no) | 1989-08-17 |
| PT89222B (pt) | 1994-11-30 |
| DE3852010T2 (de) | 1995-03-09 |
| EP0321191A2 (en) | 1989-06-21 |
| WO1989005643A1 (en) | 1989-06-29 |
| ATE113599T1 (de) | 1994-11-15 |
| KR890009925A (ko) | 1989-08-04 |
| NZ227357A (en) | 1991-04-26 |
| IE65732B1 (en) | 1995-11-15 |
| AU600188B2 (en) | 1990-08-02 |
| FI893883A7 (fi) | 1989-08-17 |
| IL88664A0 (en) | 1989-07-31 |
| ZA889395B (en) | 1990-08-29 |
| AU2698788A (en) | 1989-06-22 |
| PT89222A (pt) | 1989-12-29 |
| DK699788D0 (da) | 1988-12-16 |
| IE883763L (en) | 1989-06-18 |
| IL88664A (en) | 1993-08-18 |
| FI90239B (fi) | 1993-09-30 |
| DE3852010D1 (de) | 1994-12-08 |
| JPH0725757B2 (ja) | 1995-03-22 |
| FI90239C (fi) | 1994-01-10 |
| NO893305L (no) | 1989-10-17 |
| US5037834A (en) | 1991-08-06 |
| FI893883A0 (fi) | 1989-08-17 |
| DK699788A (da) | 1989-08-11 |
| KR900008568B1 (ko) | 1990-11-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO178149B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 7-tetrahydro-naftyridin-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-kinolin-3-karboksylsyrer | |
| JP2815119B2 (ja) | 抗菌剤 | |
| KR900003494B1 (ko) | 항균성 카복실산류 | |
| EP0688772B1 (en) | Quinoline carboxylic acid derivatives having 7-(4-amino-methyl-3-oxime) pyrrolidine substituents and processes for their preparation | |
| DK169179B1 (da) | 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amin, farmaceutisk præparat indeholdende en sådan forbindelse og fremga ngsmåde til fremstilling af en sådan forbindelse | |
| JP3304311B2 (ja) | 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤 | |
| JPH05271229A (ja) | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 | |
| SK667886A3 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkylquinolonecarboxylic acids, process for producing and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JPH05239051A (ja) | ７−イソインドリニル−キノロン−および−ナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| JPH07149758A (ja) | アザビシクロキノロンカルボン酸化合物製造用中間体 | |
| CS277611B6 (en) | 3-(2,2,5,6-tetrahydropyridyl)-pyrrolopyridine derivatives | |
| IE63492B1 (en) | A Spiro Compound | |
| KR920006236B1 (ko) | 퀴놀론카복실산 유도체의 제조방법 | |
| JPH06247962A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| JPH03193780A (ja) | キノロン化合物およびその製法 | |
| EP0787720B1 (en) | Pyridonecarboxylate derivative or salt thereof and antibacterial containing the same as active ingredient | |
| NO162721B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive kinolin- og naftyridinderivater. | |
| Reuman et al. | Synthesis and antibacterial activity of some novel 1-substituted 1, 4-dihydro-4-oxo-7-pyridinyl-3-quinolinecarboxylic acids. Potent antistaphylococcal agents | |
| JPH0311067A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| CA2211681C (en) | Novel pyridonecarboxylic acid derivatives or salts thereof and antibacterial agents comprising the same as active ingredient | |
| Blurton et al. | Palladium catalysed coupling of iodoquinolines and acetylenes-a novel entry to the pyrrolo [3, 2, 1-ij]-quinoline nucleus | |
| JPH08225567A (ja) | キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体 | |
| JP2704428B2 (ja) | キノロンカルボン酸誘導体またはその塩 | |
| KR920008165B1 (ko) | 항균 작용을 갖는 2,5-디히드로-1h-피롤로[3.4.c]피리딘 유도체와 그의 제조방법 | |
| JPS6272686A (ja) | キノリン誘導体 |