CN1087338A - 治疗剂 - Google Patents
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Abstract
式I化合物可作为抗惊厥剂用于治疗神经性疾
病如癫痫。式I中，n等于0、1或2；R1独立地代表
卤素、含1—4个碳原子的烷基或烷氧基、含1—4个
碳原子的卤代烷基、硝基、氰基、羧基、含1—4个碳原
子的链烷酰基、任意烷基化的氨甲酰基或任意烷基化
的氨磺酰基；R2、R3、R4、R5和R6独立地代表氢或含
1—4个碳原子的烷基；m等于0或1—4的整数。
Description
本发明涉及4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮、含有它们的药物组合物、它们的制备方法及它们在神经性疾病如癫痫的治疗中的应用。
具体地讲，本发明涉及式Ⅰ化合物，
式中，n等于0、1或2;R1独立地代表卤素、含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基、含1-4个碳原子的卤代烷基、硝基、氰基、羧基、含1-4个碳原子的链烷酰基、任意烷基化的氨甲酰基和任意烷基化的氨磺酰基;R2、R3、R4、R5和R6独立地代表氢或含1-4个碳原子的烷基;m等于0或1-4的整数。
式Ⅰ中n和m等于0，R2和/或R3代表氢或甲基，R4、R5和R6代表氢的化合物，及式Ⅰ中n等于0、1或2，R1代表甲氧基，m等于2，R2和/或R3代表氢或甲基，R4、R5和R6代表氢的化合物，为已知化合物[参见Szabo等人，Chem Ber 119，2904-2913（1986）]。因此，本发明所提供的新的式Ⅰ化合物中：n等于0、1或2;R1独立地代表卤素、含1-4个碳原子的烷基或烷氧基、含1-4碳原子的卤代烷基、硝基、氰基、羧基、含1-4个碳原子的链烷酰基、任意烷基化的氨甲酰基或任意烷基化的氨磺酰基;R2、R3、R4、R5和R6独立地代表氢或含1-4碳原子的烷基;m等于0或1-4的整数，条件是，当R2和/或R3代表氢或甲基，R4、R5和R6代表氢时，n和m不都为0;当n等于0、1或2，R1为甲氧基，R2和/或R3代表氢或甲基，R4、R5和R6代表氢时，m不等于2。当m大于1时，R1代表的取代基可以相同或不同。
在优选的式Ⅰ化合物中，n等于0或1，m等于0或1，R1为氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、多卤代烷基（如三氟甲基）、硝基、氰基、羧基、乙酰基、二甲基氨甲酰基或二甲基氨磺酰基，R2、R3、R4、R5和R6独立地代表氢或甲基。
在特别优选的式Ⅰ化合物中，n等于0或1，m等于0或1，R1为氟、氯、溴、甲基或甲氧基，R2和R4独立地为氢或甲基，R3、R5和R6为氢。
式Ⅰ中n等于0的具体化合物有：
4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮;
4，5-二氢-2-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮;
4，5-二氢-N-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮;
4，5-二氢-6-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮;
4，5-二氢-8-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮;
4，5-二氢-9-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮;
4，5-二氢-6-氯-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮;
4，5-二氢-6-溴-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮;
4，5-二氢-6-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮;
4，5-二氢-6-甲氧基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮;
4，5-二氢-8-甲氧基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮;
式Ⅰ中n等于1的具体化合物有：
4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物;
4，5-二氢-6-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物;
4，5-二氢-7-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物;
4，5-二氢-8-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物;
4，5-二氢-6-氯-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物;
4，5-二氢-6-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物;
4，5-二氢-8-甲氧基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物;
及它们的立体异构体。
本领域专业人员应该理解，某些式Ⅰ化合物含有一个或更多个手性中心。例如，式Ⅰ中n为1的化合物在硫原子处含有一个手性中心;式Ⅰ中R2和R3不相同的化合物在2位碳原子处含有一个手性中心;式Ⅰ中R5和R6不相同的化合物在5位碳原子处含有一个手性中心。当式Ⅰ化合物只含有一个手性中心时，它可以以两种对映异构形式存在。本发明包括每个对映体和对映体的混合物。对映体可以通过本领域专业人员已知的方法得到。这样的方法一般包括通过形成可用（例如）结晶法分离的非对映异构的盐或配合物来进行拆分;先形成可用（例如）结晶法、气-液色谱法或液相色谱法分离的非对映异构的衍生物，然后从分离出的衍生物中释放出所需的对映体;通过与对映体特异性试剂反应，例如进行酶促氧化或还原反应，使一种对映体选择性地衍生化;或者在手性环境中，例如在手性载体上或在手性溶剂的存在下，通过气-液色谱法或液相色谱法进行分离。或者，也可以用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂进行不对称合成，从而合成特异的对映体，或者通过不对称转化将一种对映体转化成另一种对映体。
当式Ⅰ化合物含有不止一个手性中心时，它可以以非对映异构的形式存在。非对映异构体可用本领域专业人员已知的方法例如色谱法或结晶法来分离。本发明包括式Ⅰ化合物的每个非对映异构体和它们的混合物。
本发明也提供了一些药物组合物，这些组合物包含治疗有效量的式Ⅰ化合物和可药用的稀释剂或载体，其中式Ⅰ中，n等于0、1或2;R1独立地代表卤素、含1-4个碳原子的烷基、含1-4个碳原子的烷氧基、含1-4个碳原子的卤代烷基、硝基、氰基、羧基、含1-4个碳原子的链烷酰基、任意烷基化的氨甲酰基和任意烷基化的氨磺酰基;R2、R3、R4、R5和R6独立地代表氢或含1-4个碳原子的烷基;m等于0或1-4的整数。这些药物制剂可作为抗惊厥药用于治疗神经性疾病如癫痫。
在治疗应用中，活性化合物可通过口服、直肠、肠胃外或局部途径给药，最好是口服给药。这样，本发明的治疗用组合物可采取任何已知的用于口服、直肠、肠胃外或局部途径给药的药物组合物形式。适用于这类组合物的可药用载体是药学领域中公知的。本发明的组合物可以含有0.1-90%（重量）的活性化合物。本发明的组合物通常制成单位剂型。
供口服给药的组合物是优选的本发明组合物，这些组合物为已知的供口服给药的药物形式，例如片剂、胶囊剂、糖浆剂和水悬浮液或油悬浮液。制备这些组合物所用的赋形剂是药学领域中已知的赋形剂。通过在崩解剂（如玉米淀粉）和润滑剂（如硬脂酸镁）存在下将活性化合物与惰性稀释剂（如磷酸钙）混合，然后用已知方法将混合物压片，可以制得片剂。片剂可以以本领域专业人员已知的方法配制，从而使本发明的化合物缓释。需要时，可以用已知方法，例如使用邻苯二甲酸乙酸纤维素，给这类片剂涂上肠溶包衣。同样，含有活性化合物并加或不加赋形剂的胶囊剂，如硬或软明胶胶囊剂，可以通过常规方法制备，需要时，可以按已知方法涂上肠溶包衣。片剂和胶囊剂可以方便地含有1-500mg活性化合物。供口服用的其他组合物包括，例如，在无毒助悬剂如羧甲基纤维素钠存在下在含水介质中含有活性化合物的水性悬浮液，以及在适当的植物油如花生油中含有本发明化合物的油性悬浮液。
适用于直肠给药的本发明组合物是已知的供直肠给药的药物形式，如含有可可脂或聚乙二醇基料的栓剂。
适用于肠胃外给药的本发明组合物是已知的供肠胃外给药的药物形式，如在合适溶剂中的无菌悬浮液或无菌溶液。
局部给药用组合物可以包含一种基质，具有药理活性的本发明化合物分散于其中，使本发明化合物与皮肤接触，以便经皮给药。也可以将活性化合物分散于可药用的乳膏或软膏基料中。
在一些制剂中，使用很小粒度的颗粒（如通过流能研磨所得的颗粒）形式的本发明化合物可能是有益的。
在本发明的组合物中，需要时可将所述活性化合物与其他可配伍的药理活性成分一起使用。
含有治疗有效量的式Ⅰ化合物的药物组合物，可用于治疗神经性疾病，如包括人在内的动物的癫痫。在这种治疗中，每天服用的式Ⅰ化合物的剂量范围为1-1000mg，优选5-500mg，可作为单次剂量或分成多个剂量在一天中一次或多次服用。
现在描述制备式Ⅰ化合物的方法。这些方法形成了本发明的另一方面。
式Ⅰ中n等于0的化合物，可通过用碱（例如碳酸钠）处理（可加热可不加热）使式Ⅱ化合物环化而制得，
式中R7为氢或由醇衍生的基团，Y为成盐阴离子（例如氯离子）。
式Ⅰ中n等于0的化合物可以如下制备，即，在碱（例如甲醇钠）存在下，加热或不加热，由式Ⅲ化合物与式Ⅳ的卤代酯反应，接着用碳酸钠水溶液处理或不进行这一处理，
式中Y为成盐阴离子（如氯离子），
式中Z为例如氯或溴，R8为由醇衍生的基团。
式Ⅰ化合物可以由式Ⅴ化合物环化来制备，
式Ⅰ中n等于0，R4为氢的化合物，可以在强酸如硫酸存在下，通过里特反应，然后水解，由式Ⅵ化合物制得，
式Ⅰ中n等于0，R2、R3、R4、R5和R6为氢的化合物可以通过式Ⅶ化合物的贝克曼重排反应制备，
式中R9为氢或芳基磺酰基（例如对甲苯磺酰基）。
式Ⅰ中n等于1的化合物可以通过式Ⅰ中n等于0的化合物的氧化（例如用高碘酸钠氧化）来制备。
式Ⅰ中n等于2的化合物可以通过式Ⅰ中n等于0或1的化合物的氧化（例如用过乙酸氧化）来制备。
式Ⅰ中R4为烷基的化合物可以通过式Ⅰ中R4为氢的化合物的烷基化（例如用硫酸二甲酯）来制备。
式Ⅱ中R7为氢的化合物可以通过在碱（例如甲醇钠）存在下，由式Ⅲ化合物与式Ⅷ的卤代酸反应来制备，
式中Z为例如氯或溴。式Ⅱ中R7不是氢的化合物，可以通过式Ⅱ中R7为氢的化合物的酯化来制备。
式Ⅲ化合物可通过式Ⅸ化合物脱苯甲酰基来制备，例如通过水解然后成盐，
式Ⅴ化合物可通过式Ⅹ化合物与式ClCOCH2Cl化合物反应来制备。
式Ⅵ化合物可通过在碱（例如碳酸钠）存在下，由式Ⅺ化合物与卤代乙腈反应来制备。
式Ⅸ化合物可通过在碱（例如氢氧化钠）存在下，由式Ⅹ化合物与苯甲酰基化试剂（例如苯甲酰氯）反应来制备。
式Ⅹ中R5和R6为氢的化合物可通过下列化合物之一的还原（例如用氢化铝锂）来制备：
式Ⅻ化合物可通过式ⅩⅥ或式ⅩⅦ化合物与氨反应来制备。
式ⅩⅤ化合物可以如Beck和Yahner[J.Org.Chem.，Vol 43，pp 1604-1606（1978）]所述，通过在二甲基甲酰胺中由式ⅩⅧ化合物与式ⅩⅨ化合物和碱如氢氧化钾反应来制备。
式ⅩⅥ化合物可通过式ⅩⅩ化合物与（例如）亚硫酰氯反应来制备。
式ⅩⅦ化合物可通过在碱例如三乙胺存在下，由式ⅩⅩ化合物与氯甲酸乙酯反应来制备。
式ⅩⅩ化合物可通过式ⅩⅪ化合物重氮化，然后与碱金属二硫化物如二硫化二钠反应来制备。
式Ⅰ化合物的抗惊厥活性，通过观察所述化合物拮抗由服用荷包牡丹碱而引起的肌阵孪性癫痫发作的能力得到证明。在这些实验中，取体重为25-30g的雌性小鼠，使各组小鼠自由摄取食物和水，直到给予待试式Ⅰ化合物前1小时。将待试化合物在1%的甲基纤维素水溶液中以一个或更多个剂量口服给药。1小时后，在尾静脉内注射（+）-荷包牡丹碱，剂量为0.55mg/kg。随后观察动物2分钟，记录表现出癫痫发作的动物的百分数。然后，在可得到一个以上剂量的结果时，将癫痫发作动物的百分数对所给予的式Ⅰ化合物的剂量作回归直线图，由该图计算出将癫痫发作减少到50%动物的剂量值（ED50）。
现在用下列实施例来具体说明本发明。
实施例1
在搅拌下，将溴乙酸乙酯（7.2ml）在甲醇（90ml）中的溶液滴加到2-巯基苄胺盐酸盐（11.4g）和甲醇钠（7.44g）在甲醇（360ml）中的悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后减压蒸除溶剂。将残留物在环境温度下与碳酸钠（12g）在水（180ml）中的溶液一起搅拌6小时。过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤，干燥，用乙醇结晶，得到4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（m.p.184～186℃）。产量7.4g。
在上述试验中，该化合物的ED50值为5.7mg/kg。
实施例2
在冷却和搅拌下，将高碘酸钠（2.67g）在水（45ml）中的溶液，滴加到4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（2.23g）在二氯甲烷（175ml）中的溶液中。在环境温度下继续搅拌1天。将混合物减压蒸发至干。用二氯甲烷∶乙醇（98∶2）进行快速层析纯化，得到4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物（m.p.195～197℃），用乙醇重结晶。
在上述试验中，该化合物的ED50值为6.3mg/kg。
实施例3
在搅拌下，将2-溴代丙酸乙酯（2.8ml）在无水甲醇（40ml）中的溶液，滴加到2-巯基苄胺盐酸盐（4g）和甲醇钠（2.37g）在无水甲醇（120ml）中的悬浮液中。先在环境温度下继续搅拌30分钟，然后回流搅拌1.5小时。减压蒸除溶剂。将残留物与碳酸钠（4g）在水（80ml）中的溶液一起在环境温度下搅拌过夜。过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤，干燥，然后用乙醇重结晶，得到4，5-二氢-2-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（m.p.214～216℃）。得量2.59g。
在上述试验中，该化合物的ED50值为18.7mg/kg。
实施例4
在搅拌下，将4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（0.53g）在无水二甲基亚砜（30ml）中的溶液，滴加到氢化钠在矿物油中的57%悬浮液（0.14g）和无水二甲基亚砜（10ml）的混合物中。在环境温度下继续搅拌30分钟，然后加入硫酸二甲酯（572ml）。将混合物在环境温度下搅拌2小时，再在100℃下搅拌2小时，然后在环境温度下搅拌过夜。加入水，用乙醚提取混合物，洗涤，干燥并蒸发。粗产物用二氯甲烷和乙酸乙酯的混合物（1∶1）为洗脱剂进行快速层析纯化，得到4，5-二氢-N-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（m.p.86～88℃）。用己烷重结晶。
在上述试验中，将上述化合物以100mg/kg的剂量给予小鼠，有50%的动物表现出癫痫发作，表明该化合物的ED50值应为100mg/kg左右。
实施例5
将3-氟-2-甲基苯胺（50g）和乙酸酐（400ml）的混合物在环境温度下振荡2小时，然后倒到冰上。过滤收集产生的固体，用水洗涤，干燥，得到3-氟-2-甲基-N-乙酰苯胺（m.p.132～134℃）。
在80℃和搅拌下，将3-氟-2-甲基-N-乙酰苯胺（20g）加到硫酸镁（18.9g）、高锰酸钾（54.7g）和水（2300ml）的混合物中。将混合物加热2.5小时，冷却后过滤。滤液用硫酸和水的1∶1混合物酸化后，得到N-乙酰基-6-氟邻氨基苯甲酸（m.p.201～204℃）。
将N-乙酰基-6-氟邻氨基苯甲酸（48g）、氢氧化钠（150g）和水（660ml）的混合物加热回流3小时。将混合物冷却后，用盐酸酸化至pH4。过滤收集6-氟邻氨基苯甲酸（m.p.162～164℃）。
在0℃下，向6-氟邻氨基苯甲酸（33g）在水（214ml）和盐酸（44ml）混合物中的溶液中，滴加亚硝酸钠（14.4g）在水（60ml）中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后加到二硫化二钠的溶液中[二硫化二钠溶液的制备方法是，用氢氧化钠（88g）在水（22ml）中的溶液，处理硫化钠九水合物（55g）和硫（7.15g）在水（66ml）中的混合物]。将混合物在环境温度下放置3小时，然后用盐酸酸化。将产生的沉淀物溶于热的碳酸钠（7g）在水（700ml）中的溶液中，将溶液过滤后，用盐酸酸化。沉淀出2，2′-联硫基双（6-氟苯甲酸）（m.p.224～230℃），过滤收集，用水洗涤。
将2，2′-联硫基双（6-氟苯甲酸）（1.6g）和亚硫酰氯（125ml）的混合物在搅拌下加热回流3.5小时。减压蒸发混合物，得到一残留物，用己烷研制后，得到2，2′-联硫基双（6-氟苯甲酰氯）。
将氨水（40ml）滴加到2，2′-联硫基双（6-氟苯甲酰氯）（14.5g）在二噁烷（200ml）中的溶液中。在环境温度下将混合物搅拌3小时，然后用6N盐酸酸化。沉淀出2，2′-联硫基双（6-氟苯甲酰胺）（m.p.203～205℃），过滤收集。
在搅拌下，用氢化铝锂（5.82g）处理2，2′-联硫基双（6-氟苯甲酰胺）（12g）在无水乙醚（200ml）中的悬浮液。将混合物在搅拌下加热回流4小时。混合物冷却后，加入乙酸乙酯（48ml），然后在外部冷却下用盐酸和水的2∶1混合物（150ml）处理混合物。分出水层，用氢氧化钠水溶液[用氢氧化钠（7.5g）和水（18ml）制得]碱化，然后滴加苯甲酰氯（28ml）。将混合物在环境温度下搅拌过夜。过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤，干燥，得到S，N-二苯甲酰基-6-氟-2-巯基苄胺（m.p.149～152℃），用乙醇重结晶。
在氮气氛下，将S，N-二苯甲酰基-6-氟-2-巯基苄胺（8.5g）和氢氧化钠（9.97g）在水（145ml）中的悬浮液加热回流4.5小时。用冰冷却后，用浓盐酸酸化混合物，过滤收集固体，用沸腾无水乙醇处理，得到6-氟-2-巯基苄胺盐酸盐。
在环境温度下，将甲醇钠（2.4g）加到6-氟-2-巯基苄胺盐酸盐（4g）在无水甲醇（110ml）中的溶液中，搅拌10分钟。滴加溶解在甲醇（25ml）中的溴代乙酸乙酯（3.48g），在环境温度下振荡半小时，然后回流1小时。减压蒸除溶剂，残留物与碳酸钠（4.5g）在水（60ml）中的溶液一起在环境温度下振荡4小时。过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤，干燥，用乙醇结晶，得到4，5-二氢-6-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（m.p.164～165℃），得量2.7g。
在上述试验中，该化合物的ED50值为1.7mg/kg。
实施例6
在冷却和搅拌下，将高碘酸钠（1.19g）在水（15ml）中的溶液，滴加到4，5-二氢-6-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（1.1g）在二氯甲烷（125ml）中的溶液中。在环境温度下继续搅拌3天。将混合物减压蒸发至干。用二氯甲烷∶乙醇（95∶5）进行快速层析纯化，得到4，5-二氢-6-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物（m.p.225～227℃），用乙醇重结晶。得到0.7g。
在上述试验中，该化合物的ED50值为1.5mg/kg。
实施例7
在0℃下，向5-氟邻氨基苯甲酸（13.5g）在水（87ml）和盐酸（18ml）混合物中的溶液中，滴加亚硝酸钠（5.8g）在水（25ml）中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后加到二硫化二钠溶液中[二硫化二钠溶液由在水（27ml）中的硫化钠九水合物（22.5g）、氢氧化钠（3.6g）和硫（2.9g）制得]。将混合物在环境温度下放置3小时，然后用盐酸酸化。沉淀出2，2′-联硫基双（5-氟苯甲酸）（m.p.225～235℃），过滤收集。
将2，2′-联硫基双（5-氟苯甲酸）（7.5g）和亚硫酰氯（177ml）的混合物在搅拌下加热回流4小时。减压蒸发混合物，得到2，2′-联硫基双（5-氟苯甲酰氯）（m.p.117℃）。
将2，2′-联硫基双（5-氟苯甲酰氯）（7.6g）在二噁烷（250ml）中的溶液用无水氨气饱和。将混合物在环境温度下搅拌3小时，然后倒入水中，用浓盐酸酸化。沉淀出2，2′-联硫基双（5-氟苯甲酰胺）（m.p.180～183℃），过滤收集。
在搅拌下，用1.5小时的时间用氢化铝锂（1.1g）处理2，2′-联硫基双（5-氟苯甲酰胺）（2.3g）在无水乙醚（35ml）中的悬浮液。将混合物在搅拌下加热回流5小时。混合物冷却后，在搅拌下加入乙酸乙酯（9ml），然后在外部冷却下，用盐酸和水的2∶1混合物（28ml）处理混合物。分出水层，用5N氢氧化钠水溶液碱化，然后滴加苯甲酰氯（5.4ml）。将混合物在环境温度下搅拌过夜。过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤后干燥，得到S，N-二苯甲酰基-5-氟-2-巯基苄胺（m.p.153～154℃）。
在氮气氛下，将S，N-二苯甲酰基-5-氟-2-巯基苄胺（3g）和氢氧化钠（3.5g）在水（51ml）中的悬浮液加热回流5小时。冷却后，用浓盐酸酸化混合物，过滤除去苯甲酸。将滤液减压蒸发至干，残留物溶于沸腾无水乙醇中。蒸发溶剂，得到5-氟-2-巯基苄胺盐酸盐。
在搅拌下，将溴代乙酸乙酯（1.2g）在甲醇（10ml）中的溶液滴加到5-氟-2-巯基苄胺盐酸盐（1.37g）和甲醇钠（0.8g）在甲醇（40ml）中的悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加热回流1小时。减压蒸除溶剂。在环境温度下将残留物与碳酸钠（4.5g）在水（60ml）中的溶液一起搅拌过夜。过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤，干燥，用乙醇结晶，得到4，5-二氢-7-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（m.p.179～181℃）。
在冷却和搅拌下，将高碘酸钠（1.19g）在水（15ml）中的溶液，滴加到4，5-二氢-7-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（1.1g）在二氯甲烷（100ml）中的溶液中。在环境温度下继续搅拌3天。将混合物减压蒸发至干。用二氯甲烷∶乙醇（95∶5）进行快速层析纯化，得到4，5-二氢-7-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物（m.p.190～192℃），用乙醇重结晶。得量0.84g。
在上述试验中，将上述化合物以100mg/kg的剂量给予小鼠。22%的动物表现出癫痫发作，表明ED50值应小于100mg/kg。
实施例8
将2，2′-联硫基双（4-氟苯甲酸）（20g）和亚硫酰氯（75ml）的混合物在搅拌下加热回流2小时，减压蒸发混合物，得到2，2′-联硫基双（4-氟苯甲酰氯）（m.p.130～135℃）。
将2，2′-联硫基双（4-氟苯甲酰氯）（17g）在二噁烷（400ml）中的溶液用无水氨气饱和。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后倒入水中，用浓盐酸酸化。沉淀出2，2′-联硫基双（4-氟苯甲酰胺）（m.p.245～249℃），过滤收集。
在搅拌下，用1.5小时的时间用氢化铝锂（3.4g）处理2，2′-联硫基双（4-氟苯甲酰胺）（7g）在无水乙醚（100ml）中的悬浮液。将混合物在搅拌下加热回流5小时。混合物冷却后，加入乙酸乙酯（28ml），然后在外部冷却下，用盐酸和水的2∶1混合物（88ml）处理混合物。分出水层，用5N氢氧化钠水溶液碱化，然后滴加苯甲酰氯（16ml）。将混合物在环境温度下搅拌过夜，过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤后干燥，得到S，N-二苯甲酰基-4-氟-2-巯基苄胺（m.p.112～114℃）。
在氮气氛下，将S，N-二苯甲酰基-4-氟-2-巯基苄胺（6.4g）和氢氧化钠（7.8g）在水（115ml）中的悬浮液加热回流5小时。冷却后，用浓盐酸酸化混合物，过滤除去苯甲酸。将滤液减压蒸发至干，残留物溶于沸腾无水乙醇中。蒸发溶剂，得到4-氟-2-巯基苄胺盐酸盐。
在搅拌下，将溴化乙酸乙酯（2.7g）在甲醇（25ml）中的溶液滴加到4-氟-2-巯基苄胺盐酸盐（3.1g）和甲醇钠（1.86g）在甲醇（90ml）中的悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加热回流1小时。减压蒸除溶剂。在环境温度下将残留物与碳酸钠（3.5g）在水（50ml）中的溶液一起搅拌过夜。过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤，干燥，用乙醇结晶，得到的，5-二氢-8-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（m.p.202～203℃）。得量2.29g。
在上述试验中，该化合物的ED50值为51.5mg/kg。
实施例9
在冷却和搅拌下，将高碘酸钠（1.6g）在水（25ml）中的溶液，滴加到4，5-二氢-8-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（1.47g）在二氯甲烷（200ml）中的溶液中。在环境温度下继续搅拌2天。将混合物减压蒸发至干。用二氯甲烷∶乙醇（95∶5）进行快速层析纯化，得到4，5-二氢-8-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物（m.p.207～210℃），用乙醇重结晶。得量1.05g。
在上述试验中，将化合物的ED50值为41mg/kg。
实施例10
将3-氟邻氨基苯甲酸（17.63g）、氢氧化钠（4.4g）和亚硝酸钠（15.64g）在水（128ml）中的溶液，滴加到浓盐酸（28ml）和冰（40g）的混合物中。将所得溶液在0℃搅拌3小时，然后加到二硫化二钠溶液中[二硫化二钠溶液的制备方法是，加热硫化钠九水合物（60g）和硫（8.1g）在水（86ml）中的混合物，加入氢氧化钠（10.58g）在水（27ml）中的溶液]。将混合物在冰浴中放置30分钟，然后在环境温度下放置过夜，再用盐酸（90ml）酸化。过滤收集产生的固体，溶于温热的10%碳酸钠水溶液中。加入盐酸使固体沉淀，将固体物溶于乙醇（200ml）中，用5%的碘在乙醇（70ml）中的溶液处理。将混合物在环境温度下搅拌过夜，蒸除溶剂。加入乙醇（100ml）和水（100ml），沉淀出2，2′-联硫基双（3-氟苯甲酸）（m.p.216～222℃），过滤收集。
将2，2′-联硫基双（3-氟苯甲酸）（9g）和亚硫酰氯（80ml）的混合物在搅拌下加热回流1小时。减压蒸发混合物，得到残留物。将残留物溶于二氯甲烷（200ml）中。
在0～5℃下滴加氨水（14ml），将混合物搅拌2小时。蒸发除去溶剂，向残留物中加入水（300ml）。将所得悬浮液在环境温度下搅拌1小时。过滤收集2，2′-联硫基双（3-氟苯甲酰胺）（m.p.187～189℃）。
在搅拌下，用氢化铝锂（4g）处理2，2′-联硫基双（3-氟苯甲酰胺）（8g）在无水乙醚（60ml）中的悬浮液。将混合物在搅拌下加热回流5小时。混合物冷却后，在搅拌下加入乙酸乙酯（40ml），然后在外部冷却下用盐酸和水的2∶1混合物（100ml）处理混合物。分出水层，用5N氢氧化钠水溶液碱化，然后滴加苯甲酰氯（8ml）。将混合物在环境温度下搅拌过夜，过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤，用乙醇重结晶，得到S，N-二苯甲酰基-3-氟-2-巯基苄胺（m.p.163～164℃）。
在氮气氛下，将S，N-二苯甲酰基-3-氟-2-巯基苄胺（7.48g）和氢氧化钠（8.95g）在水（138ml）中的悬浮液加热回流5小时。冷却后，用浓盐酸酸化混合物，过滤除去苯甲酸。将滤液减压蒸发至干，残留物溶于沸腾无水乙醇中。蒸发溶剂，得到3-氟-2-巯基苄胺盐酸盐（m.p.222～226℃）。
在搅拌下，将溴代乙酸乙酯（1.92ml）在甲醇（45ml）中的溶液滴加到3-氟-2-巯基苄胺盐酸盐（3.36g）在甲醇钠（1.32g）在甲醇（120ml）中的悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加热回流1小时。减压蒸除溶剂。在环境温度下将残留物与碳酸钠（5.64g）在水（80ml）中的溶液一起搅拌1.5小时。过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤，干燥，用乙醇结晶，得到4，5-二氢-9-氟-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（m.p.210～212℃）。得量1.81g。
在上述试验中，将上述化合物以100mg/kg的剂量给予小鼠。20%的动物表现出癫痫发作，表明ED50值应小于100mg/kg。
实施例11
在搅拌下，用氢化铝锂（6g）处理2，2′-联硫基双（6-氯苄腈）（9g）在无水乙醚（270ml）中的悬浮液。将混合物在搅拌下加热回流5小时。混合物冷却后，在搅拌下加入乙酸乙酯（45ml），然后在外部冷却下，用盐酸和水的2∶1混合物（300ml）处理混合物。分出水层，用5N氢氧化钠水溶液碱化，然后滴加苯甲酰氯（23ml）。将混合物在环境温度下搅拌过夜，过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤，得到S，N-二苯甲酰基-6-氯-2-巯基苄胺（m.p.171～173℃）。
在氮气氛下，将S，N-二苯甲酰基-6-氯-2-巯基苄胺（11g）和氢氧化钠（17.7g）在水（170ml）中的悬浮液加热回流5小时。冷却后，用浓盐酸酸化混合物，过滤除去苯甲酸。将滤液减压蒸发至干，残留物溶于沸腾无水乙醇中。蒸发溶剂，得到6-氯-2-巯基苄胺盐酸盐。
在搅拌下，将溴代乙酸乙酯（4.17ml）在甲醇（150ml）中的溶液，滴加到6-氯-2-巯基苄胺盐酸盐（5.25g）和甲醇钠（2.7g）在甲醇（150ml）中的悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加热回流1小时。减压蒸除溶剂。在环境温度下将残留物与碳酸钠（8g）在水（100ml）中的溶液一起搅拌过夜。过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤，干燥，用乙醇结晶，得到4，5-二氢-6-氯-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（m.p.170～172℃）。得量4.5g。
在上述试验中，该化合物的ED50值为0.2mg/kg。
实施例12
在冷却和搅拌下，将高碘酸钠（0.85g）在水（10ml）中的溶液，滴加到4，5-二氢-6-氯-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（0.85g）在二氯甲烷（60ml）中的溶液中。在环境温度下继续搅拌4天。将混合物减压蒸发至干。用二氯甲烷∶乙醇（95∶5）为洗脱剂进行快速层析纯化，得到4，5-二氢-6-氯-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物（m.p.231～233℃），用乙醇重结晶。得量0.6g。
在上述试验中，将化合物的ED50值为1.2mg/kg。
实施例13
在搅拌下，用1.5小时的时间用氢化铝锂（7.4g）处理2，2′-联硫基双（6-甲基苯甲酰胺）（15g）在无水乙醚（270ml）中的悬浮液。将混合物在搅拌下加热回流5小时。混合物冷却后，在搅拌下加入乙酸乙酯（65ml），然后在外部冷却下，用盐酸和水的2∶1混合物（234ml）处理混合物。分出水层，用5N氢氧化钠水溶液碱化，然后滴加苯甲酰氯（25.3ml）。将混合物在环境温度下搅拌过夜，过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤后用乙醇结晶，得到S，N-二苯甲酰基-2-巯基-6-甲基苄胺（m.p.165～168℃）。
在氮气氛下，将S，N-二苯甲酰基-2-巯基-6-甲基苄胺（8g）和氢氧化钠（11.7g）在水（160ml）中的悬浮液加热回流5小时。冷却后，用浓盐酸酸化混合物，过滤除去苯甲酸。将滤液减压蒸发至干，残留物溶于沸腾无水乙醇中。蒸发溶剂，得到2-巯基-6-甲基苄胺盐酸盐。
在搅拌下，将溴化乙酸乙酯（2.19g）在甲醇（25ml）中的溶液，滴加到2-巯基-6-甲基苄胺盐酸盐（2.4g）和甲醇钠（1.41g）在甲醇（75ml）中的悬浮液中。在环境温度下继续搅拌30分钟，然后在回流温度下搅拌1小时。减压蒸除溶剂。在环境温度下将残留物与碳酸钠（4.5g）在水（80ml）中的溶液一起搅拌4小时。过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤，干燥，用乙醇结晶，得到4，5-二氢-6-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（m.p.186～187℃）。得量1g。
在上述试验中，该化合物的ED50值为20mg/kg。
实施例14
在冷却和搅拌下，将高碘酸钠（1.1g）在水（15ml）中的溶液，滴加到4，5-二氢-6-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（1g）在二氯甲烷（125ml）中的溶液中。在环境温度下继续搅拌4天。将混合物减压蒸发至干。用二氯甲烷∶乙醇（95∶5）为洗脱剂进行快速层析纯化，得到4，5-二氢-6-甲基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物（m.p.235～238℃），用乙醇重结晶。得量0.86g。
在上述试验中，该化合物的ED50值为2.8mg/kg。
实施例15
将2，2′-联硫基双（6-甲氧基苯甲酸）（13g）和三乙胺（8.08g）在四氢呋喃（25ml）中的溶液在冰浴中冷却，在剧烈搅拌下滴加氯甲酸乙酯（9.02g）。再将混合物搅拌30分钟，然后用无水氨气处理。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后倒入水中。沉淀出2，2′-联硫基双（6-甲氧基苯甲酰胺）（m.p.225～227℃），过滤收集。
在搅拌下，用1.5小时的时间用氢化铝锂（4.6g）处理2，2′-联硫基双（6-甲氧基苯甲酰胺）（7g）在无水乙醚（180ml）中的悬浮液。将混合物在搅拌下加热回流5小时。混合物冷却后，在搅拌下加入乙酸乙酯（35ml），然后在外部冷却下，用盐酸和水的2∶1混合物（90ml）处理混合物。分出水层，用5N氢氧化钠水溶液碱化，然后滴加苯甲酰氯（18ml）。将混合物在环境温度下搅拌过夜，过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤后干燥，得到S，N-二苯甲酰基-2-巯基-6-甲氧基苄胺（m.p.145～150℃）。
在氮气氛下，将S，N-二苯甲酰基-2-巯基-6-甲氧基苄胺（4.6g）和氢氧化钠（7.4g）在水（70ml）中的悬浮液加热回流5小时。冷却后，用浓盐酸酸化混合物，过滤除去苯甲酸。将滤液减压蒸发至干，残留物溶于沸腾无水乙醇中。蒸发溶剂，得到2-巯基-6-甲氧基苄胺盐酸盐。
在搅拌下，将溴代乙酸乙酯（1.82g）在甲醇（17ml）中的溶液，滴加到2-巯基-6-甲氧基苄胺盐酸盐（2.25g）和甲醇钠（1.18g）在甲醇（60ml）中的悬浮液中。将混合物在环境温度下继续搅拌30分钟，然后加热回流1小时。减压蒸除溶剂。在环境温度下将残留物与碳酸钠（3g）在水（50ml）中的溶液一起搅拌过夜。过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤，干燥，用乙醇结晶，得到4，5-二氢-6-甲氧基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（m.p.166～168℃）。得量1.5g。
在上述试验中，该化合物的ED50值为63.4mg/kg。
实施例16
在0℃下，向4-甲氧基邻氨基苯甲酸（26.25g）在水（90ml）和盐酸（33ml）混合物中的溶液中，滴加亚硝酸钠（11.35g）在水（40ml）中的溶液。将所得溶液在0℃下搅拌1小时，然后加到二硫化二钠溶液中[二硫化二钠溶液由在水（55ml）中的硫化钠九水合物（39.5g）、氢氧化钠（7g）和硫（5.2g）制得]。将混合物在环境温度下放置3小时，然后用盐酸酸化。沉淀出2，2′-联硫基双（4-甲氧基苯甲酸）（m.p.292～295℃），过滤收集。
将2，2′-联硫基双（4-甲氧基苯甲酸）（12g）和亚硫酰氯（110ml）的混合物在搅拌下加热回流1.5小时。减压蒸发混合物，得到2，2′-联硫基双（4-甲氧基苯甲酰氯）。
将2，2′-联硫基双（4-甲氧基苯甲酰氯）（12.1g）在二噁烷（150ml）中的溶液用无水氨气饱和。将混合物在环境温度下搅拌过夜，然后倒入水中，用浓盐酸酸化。沉淀出2，2′-联硫基双（4-甲氧基苯甲酰胺）（m.p.230～233℃），过滤收集。
在搅拌下，用1.5小时的时间用氢化铝锂（5.6g）处理2，2′-联硫基双（4-甲氧基苯甲酰胺）（8.7g）在无水乙醚（250ml）中的悬浮液。将混合物在搅拌下加热回流5小时。混合物冷却后，在搅拌下加入乙酸乙酯（43ml），然后在外部冷却下，用盐酸和水的2∶1混合物（150ml）处理混合物。分出水层，用5N氢氧化钠水溶液碱化，然后滴加苯甲酰氯（23ml）。将混合物在环境温度下搅拌过夜，过滤收集沉淀出的固体，用水洗涤后干燥，得到S，N-二苯甲酰基-2-巯基-4-甲氧基苄胺（m.p.125～130℃）。
在氮气氛下，将S，N-二苯甲酰基-2-巯基-4-甲氧基苄胺（2.5g）和氢氧化钠（4.2g）在水（45ml）中的悬浮液加热回流5小时。冷却后，用浓盐酸酸化混合物，过滤除去苯甲酸。将滤液减压蒸发至干，残留物溶于沸腾无水乙醇中。蒸发溶剂，得到2-巯基-4-甲氧基苄胺盐酸盐。
在搅拌下，将溴代乙酸乙酯（1.45ml）在甲醇（50ml）中的溶液，滴加到2-巯基-4-甲氧基苄胺盐酸盐（1.8g）和甲醇钠（0.94g）在甲醇（15ml）中的悬浮液中。将混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后加热回流1小时。减压蒸除溶剂。在环境温度下将残留物与碳酸钠（2g）在水（30ml）中的溶液一起搅拌2小时，过滤分离沉淀出的产物，用水洗涤，干燥，用乙醇结晶，得到4，5-二氢-8-甲氧基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（m.p.182～184℃）。得量1.16g。
在上述试验中，将上述化合物以100mg/kg的剂量给予小鼠。50%的动物表现出癫痫发作，表明ED50值应为100mg/kg左右。
实施例17
在冷却和搅拌下，将高碘酸钠（0.53g）在水（10ml）中的溶液，滴加到4，5-二氢-8-甲氧基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮（0.52g）在二氯甲烷（60ml）中的溶液中。在环境温度下继续搅拌5天。将混合物减压蒸发至干。用二氯甲烷∶乙醇（95∶5）为洗脱剂进行快速层析纯化，得到4，5-二氢-8-甲氧基-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物（m.p.198～200℃），用乙醇重结晶。得量0.42g。
在上述试验中，该化合物的ED50值为66.7mg/kg。
实施例18
在Chiralcel型OD柱（内部尺寸为25cm×2cm，Daicel Chemical Industries）上进行高压层析，用纯乙醇→己烷和乙醇的2∶1混合物洗脱，将4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物（130mg，如实施例2中制备）分离成两种对映体。在上述型号的柱（内部尺寸25cm×4.6mm）上进行高压液相层析表明，第一洗脱级分的光学纯度至少为95%，该样品的比旋光度[α]rtD为-110.6°（c＝7.1，乙醇），因此，该样品为（-）-4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物。
第二洗脱级分的光学纯度为93.5%[含有6.5%的（-）异构体]，比旋光度[α]rtD为+105.2°（c＝8.9，乙醇），因此其主要组分是（+）-4，5-二氢-1，4-苯并噻吖庚因-3（2H）-酮1-氧化物。
Claims (1)
1、制备式Ⅰ化合物的方法，
式中，n等于0、1或2；R1独立地代表卤素、含1-4个碳原子的烷基或烷氧基、含1-4个碳原子的卤代烷基、硝基、氰基、羧基、含1-4个碳原子的链烷酰基、任意烷基化的氨甲酰基和任意烷基化的氨磺酰基；R2、R3、R4、R5和R6独立地代表氢或含1-4个碳原子的烷基；m等于0或1-4的整数，条件是，当R2和/或R3代表氢或甲基，R4、R5和R6代表氢时，n和m不都为0；当n等于0、1或2，R1为甲氧基，R2和/或R3代表氢或甲基，R4、R5和R6代表氢时，m不等于2；所述方法包括：
A)通过用碱处理，加热或不加热，使式Ⅱ化合物环化，
式中R7为氢或由醇衍生的基团，Y为成盐阴离子；
B)在碱存在下，加热或不加热，使式Ⅲ化合物与式Ⅳ的卤代酯反应，随后用碳酸钠水溶液处理或不进行这一处理，
式中Y为成盐阴离子，
式中Z为氯或溴，R8为由醇衍生的基团；
C)使式Ⅴ化合物环化；
D)在强酸存在下使式Ⅵ化合物进行里特反应，接着进行水解；
E)使式Ⅶ化合物进行贝克曼重排反应，
式中R9为氢或芳基磺酰基；
F)氧化式Ⅰ中n等于0的化合物，得到式Ⅰ中n等于1的化合物；
G)氧化式Ⅰ中n等于0或1的化合物，得到式Ⅰ中n等于2的化合物；或者
H)将式Ⅰ中R4为氢的化合物烷基化，得到式Ⅰ中R4为烷基的化合物。
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