CN1278249A - 用作药物的联苯基衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(Ⅰ)化合物,其中R1、R2、R3、R4和R5如说明书所定义,该化合物可用作药物。

Description

用作药物的联苯基衍生物
本发明涉及新的联苯基衍生物、其制备方法、其作为药物的用途以及含有该化合物的药物组合物。
更具体地讲，本发明提供游离碱或酸加成盐形式的式I化合物
Figure A9881076100061
其中：R1和R2彼此独立地是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、
  卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或(C2-5)链烷酰基，R3   是氢、羟基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、卤
  素、氰基、(C2-5)链烷酰基、氨基甲酰基、(C1-4)烷基磺酰氧
  基或三氟甲磺酰氧基，R4   是氢、羟基或(C1-4)烷氧基，和R5   是式(a)、(b)、(c)或(d)的基团其中R6   是(C1-4)烷基，X     是具有1-4个碳原子的直链或支链亚烷基，R7和R8彼此独立地是氢、(C1-4)烷基、羟基(C2-4)烷基或苯基(C1-4)
    烷基，或与它们所连接的氮原子合在一起形成吡咯烷基、
    哌啶子基、哌嗪基或吗啉代基团或式(e)的基团
    其中Z是O、CH2或CH2-CH2，R9、R10、R11、R12、R13和R14
    彼此独立地是H、卤素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基。
考虑到式I化合物及其盐中可能存在的不对称碳原子，该化合物可以以光学活性的形式或光学异构体混合物的形式如外消旋混合物的形式存在。所有的光学异构体及其混合物、包括外消旋混合物均在本发明的范围内。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
所有烷基、烷氧基和烷硫基均优选直链的基团。它们优选含有1-3个碳原子，更优选它们是甲基、甲氧基和甲硫基。
优选如下含义及其组合：
R1和R2彼此独立地是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、卤素或三氟甲基，
R3是氢或当其在苯基取代基的对位时，是羟基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、氰基或氨基甲酰基。
R4是H，
R5是式(a)或(d)的基团。
当R5是式(a)的基团时，R6优选是甲基或丙基。
当R5是式(d)的基团时，R7和R8优选是氢、(C1-4)烷基或与它们所连接的氮原子合在一起形成式(e)的基团。
当R7和R8与它们所连接的氮原子合在一起形成式(e)的基团时，Z优选是O，以及R9-R14彼此独立地优选是氢或甲基。
在一组式I化合物中，R1、R2、R3和R4如上所定义，R5是式(a)、(b)或(c)的基团。
在另一组式I化合物中，R1、R2、R3和R4如上所定义，R5是式(d)的基团。
另一方面，本发明提供生产式I化合物及其盐的方法，其中，使式II化合物其中R3、R4和R5如上所定义并且Y是卤素或三氟甲磺酸酯，与式III化合物反应
Figure A9881076100082
其中R1和R2如上所定义，然后以游离碱或酸加成盐的形式回收生成的化合物。
反应可以以已知的方式进行，优选通过过渡金属催化的芳基-芳基偶联的方法来进行，例如如实施例1所述。Hal优选是溴或碘，特别是碘。
或者，化合物可以通过其它公知的金属催化的芳基-芳基偶联方法，例如使用芳基-锡、芳基-锌、芳基-卤或格氏试剂等前体制得。
为了制备其中R5是式(c)基团的式I化合物，可通过例如烷氧羰基将式(c)基团中的氮进行保护，所述烷氧羰基可在与式III化合物反应后通过公知的方法除去。参见实施例11。
为了制备其中R5是式(b)基团的式I化合物，可以按照以上制备式I化合物的描述首先制备其中R5是3-吡啶基的式I化合物，然后根据公知的方法通过相应的吡啶鎓盐例如碘化吡啶鎓将吡啶基转变成所需的四氢吡啶基，参见实施例1。
为了制备其中R5是式(a)基团的式I化合物，可以首先制备其中R5是式(b)的相应化合物，然后按照公知的方法氢化，参见实施例5。
光学纯的式I化合物可以按照公知的方法从相应的外消旋体制得，参见实施例9和10。或者，可以使用光学纯的原料，参见实施例28和29。
酸加成盐可以通过已知方式从游离碱的形式制得，反之亦然。用于本发明的适宜可药用酸加成盐包括例如盐酸盐、马来酸氢盐、富马酸氢盐和丙二酸氢盐。
式II的原料是已知的，或者可以通过将式IV化合物按照已知方法卤化制得：其中R3、R4和R5如上所定义。
式III和IV的原料是已知的，或者可以通过与已知方法类似的方式制得，参见实施例中的描述。
式I化合物及其可药用酸加成盐(以下统称为“本发明的物质”)具有药理学活性，因此可用作药物。
本发明的物质在约1-100mg/kg(口服)和约0.32-32mg/kg(腹膜内)的剂量下对最大电休克引起的小鼠惊厥具有长效的保护作用[参见E.A.Swinyard，J.Am.Pharm.Assoc.Scient.Ed.38，201(1949)和J.Pharmacol.Exptl.Therap.106，319(1952)]。
因此，本发明的物质可用于治疗癫痫和其它惊厥症如高压神经综合征。
此外，本发明的物质在1-50mg/kg的腹膜内、静脉内和口服剂量下，还可以在大鼠大脑中动脉(MCA)闭塞模型中减少由局部缺血引起的神经元损伤以及随后的症状[参见A.Tamura等，J.Cereb.Blood Flow Metabol.1，53-60(1981)，A.Sauter，M.Rudin，中风(Stroke)17，1228-1234(1986)]。
因此，本发明的物质可用于治疗涉及大脑缺氧、氧不足和/或局部缺血的各种临床病症，例如灰质和白质的局部缺血损伤、中风、再灌注损伤、蛛网膜下出血、脑和脊髓损伤/创伤、颅内高压、多发性梗塞性痴呆或血管性痴呆以及可能会伴有大脑缺氧、氧不足和/或局部缺血的各种手术过程(例如心脏搭桥术、脑外血管手术)。
本发明的物质可与藜芦定敏感型钠通道结合，IC50为约0.1至约100μM。结合方法参见例如J.B Brown，神经科学杂志(Journal ofNeuroscience)6，2064-2070(1986)。它们可以在约0.1-1mM的浓度下阻断藜芦定诱导的大鼠海马切片标本中谷氨酸盐的释放。实验按照M.J.Leach等在癫痫(Epilepsia)27，490-497(1986)和中风(Stroke)24，1063-1067(1993)中描述的方法的改变形式进行，使用外源性的谷氨酸盐。
因此，本发明的物质可用于治疗其病因学涉及谷氨酸盐释放的各种病变、疾病或临床病症，包括精神病(例如精神分裂症、抑郁、焦虑、恐慌发作、缺乏注意力和认知障碍、回避社交)、与激素有关的病症(GH分泌过量[例如治疗糖尿病、血管病和肢端巨大症]或LH分泌过量[前列腺肥大、更年期综合征]、应激反应的皮质酮分泌)、代谢引起的脑损伤(低血糖、非酮性高甘氨酸血症[甘氨酸脑病]、亚硫酸盐氧化酶缺乏、与肝脏衰竭有关的肝性脑病)、呕吐、强直、耳鸣、疼痛(例如癌症疼痛、关节炎)以及药物(乙醇、阿片类物质[包括具有阿片样作用的合成物质，例如哌替啶、美沙酮等]、可卡因、苯丙胺、巴比妥类药物及其它镇静剂、苯二氮类)滥用和戒除。
此外，本发明的物质还可用于治疗涉及神经元损伤的各种病变，例如神经变性疾病如早老性痴呆、享廷顿氏舞蹈病或帕金森氏症、病毒(包括HIV)引起的神经变性、肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)、核上麻痹、橄榄体脑桥小脑萎缩(OPCA)、以及环境、外源性神经毒素的作用。
对于上述适应症，适宜的剂量当然会根据例如所用的化合物、宿主、给药方式以及所治疗疾病的性质和严重程度而变化。但是，通常约0.1至约100、优选约0.5至约100mg/kg动物体重的每日剂量可以在动物中获得满意的结果。在较大的哺乳动物，例如人中，适宜的每日剂量为约1至约500、优选约1至约300mg本发明的物质，可以分成每天最多4次给药或以缓释的形式给药。
本发明的物质可以通过任何常规的途径给药，特别是肠内给药或胃肠外给药，肠内给药优选以片剂或胶囊等形式口服给药，胃肠外给药可以以例如可注射溶液或混悬液的形式给药。
如上所述，本发明还提供本发明的物质用作治疗癫痫、中风和脑或脊柱创伤的药物。
本发明还提供含有本发明的物质和至少一种药物载体或稀释剂的药物组合物。所述组合物可以通过常规的方式生产。单位剂量形式含有例如约0.25至约150、优选0.25至约25mg本发明的化合物。
此外，本发明还提供本发明的物质在生产用于治疗上述任何病症如癫痫、中风和脑或脊柱创伤的药物中的用途。
另一方面，本发明还提供在需要接受治疗的患者中治疗上述任何病症如癫痫、中风和脑或脊柱创伤的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的本发明物质。
以下实施例用来说明本发明。温度均为摄氏度，未校正。实施例1：3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶
A.3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-吡啶
将溴(12.2g，3.9ml，0.076mol)的冰乙酸(40ml)溶液在大约15分钟内滴加到3-(2-甲氧基苯基)-吡啶(14.0g，0.076mol)和无水乙酸钠(6.8g，0.083mol)的冰乙酸(140ml)溶液中，保持温度在15-20℃。观察到有沉淀形成，该沉淀在悬浮液搅拌时逐渐溶解。将悬浮液室温搅拌18小时，得到澄清的橙色溶液。减压蒸除乙酸，将残余物加入乙酸乙酯(250ml)中。将萃取液用水(150ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和盐水(75ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到橙色油状产物。TLC(硅胶，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.5。
B.3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-吡啶
将3-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-吡啶(19.0g，0.072mol)、4-三氟甲基苯基硼酸(14.3g，0.076mol)、乙酸钯(II)(520mg，0.0023mol)、三邻甲苯甲酰基膦(2.1g，0.0069mol)、2M碳酸钠水溶液(39ml，0.077mol)、甲醇(80ml)和甲苯(350ml)的混合物在氩气氛下加热回流18小时。将混合物冷却，用Hyflo过滤，用水(100ml)稀释并分液。将水相用甲苯(150ml)萃取并将合并的有机相用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥(硫酸镁)，用活性炭(1g)处理，用Hyflo过滤并蒸发得到黄色的油。将该油溶于EtOH(50ml)并用3N氯化氢的乙醇溶液(25ml)处理。加入乙醚后盐酸盐形成沉淀(20g，76％)，m.p.229-231℃。TLC(硅胶，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.55。
C.3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-碘化吡啶鎓
将碘甲烷(9.4g，66mmol)的丙酮(25ml)溶液在大约15分钟内滴加到冷的(15℃)3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)吡啶(10.9g，33mmol)的丙酮(100ml)溶液中。将反应混合物加热回流2小时，然后加入第二批碘甲烷(1ml，2.2g，0.015mmol)，将混合物继续回流1.5小时。蒸除溶剂后，得到黄色固体状标题化合物，将其直接用于随后的反应。TLC(硅胶，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0-0.02。
D.3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-1，2，5，6四氢-吡啶
将氢氧化钠(1.5g，36mmol)的水(100ml)溶液加入到3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-碘化吡啶鎓的甲醇(150ml)溶液中。向形成的混合物中于大约30分钟内分批加入硼氢化钠(2.5g，66mmol)，然后将混合物室温搅拌60小时。将混合物用Hyflo过滤并将滤液浓缩至约100ml，此时分离出黄色的油。将该混合物用乙酸乙酯萃取(3×125ml)。将合并的有机萃取液用盐水(75ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到浅黄-棕色油状标题化合物。TLC(硅胶，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.4。马来酸氢盐的熔点为123-125℃(EtOH/Et2O)。
按照与实施例1类似的方式制备如下式I化合物：实施例2：3-(4-甲氧基-联苯-3-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶
盐酸盐的熔点为187-194℃。实施例3：3-(2’-氯-4-甲氧基-联苯-3-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶
草酸氢盐的熔点为137-142℃。实施例4：3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-丙基-1，2，5，6-四氢-吡啶
得到黄色油状的化合物。TLC(硅胶，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.25。实施例5：3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-哌啶
将钯/炭(10％，700mg)加入到脱气的3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶(根据实施例1制)(5.3g，15.9mmol)的冰乙酸(75ml)溶液中并将该混合物在帕尔(Parr)氢化器中于室温和5大气压氢气压力下氢化18小时，在此期间共消耗了70ml氢气。滤除催化剂，加入新的催化剂(0.800g)，然后将混合物在45℃和5大气压氢气压力下继续氢化18小时，此期间内消耗了400ml氢气。将悬浮液过滤，将固体用乙酸洗涤并将滤液蒸发。将残余物用饱和碳酸钾水溶液处理直至形成碱性溶液，将该碱性溶液用乙酸乙酯萃取。将有机萃取液用盐水(30ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到淡棕色油状产物。马来酸氢盐的熔点为93-96℃(EtOH/Et2O，分解)。
按照与实施例5类似的方式制备如下式I化合物。实施例6：3-(4-甲氧基-联苯-3-基)-1-甲基-哌啶
盐酸盐的熔点为254-262℃。实施例7：3-(2’-氯-4-甲氧基-联苯-3-基)-1-甲基-哌啶
盐酸盐的熔点为237-247℃。实施例8：3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-丙基-哌啶
外消旋体的富马酸氢盐的熔点为178-180℃(EtOH/Et2O，分解)。
在Chiralcel OJ柱上通过HPLC将外消旋体拆分成对映体，柱25×0.46cm，流动相：己烷-EtOH 9∶1(加0.1％TFA)。流速：1mL/min。第一种对映体被洗脱的保留时间为8.35分钟，第二种对映体为10.25分钟。将各对映体以相应的富马酸盐结晶，第一种对映体的[α]D 20＝+24.4(c＝1.0，MeOH)，第二种对映体[α]D 20＝-24.3(c＝1.0，MeOH)。实施例9：(-)-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-哌啶
将3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-哌啶(按照实施例5制得)(7.7g，22mmol)和(-)-2，3-二-邻甲苯甲酰基酒石酸水合物(8.9g，22mmol)在热(70℃)EtOH(100ml)中的溶液冷却至室温并放置18小时。滤出形成的结晶并用100ml乙醇重结晶，得到熔点为155-156℃的结晶；[α]D 20＝-77.8(c＝1.0，MeOH)。从所得到的结晶形成游离碱(油状物；[α]D 20＝-9.3(c＝0.95，MeOH)。将这些结晶再次用乙醇(80ml)重结晶，得到熔点为159-160℃的结晶，[α]D 20＝-83.0(c＝1.0，MeOH)；游离碱(油状物)：[α]D 20＝12.5(c＝0.9，MeOH)。马来酸氢盐的熔点为124-126℃(EtOH/Et2O)；[α]D 20＝-6.2(c＝1.0，MeOH)。实施例10：(+)-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-哌啶
保留实施例9的母液，用饱和碳酸钾水溶液处理并用乙酸乙酯萃取制备游离碱。将从第一母液得到的游离碱(2,4g，6.88mmol)用(+)-2，3-二-邻甲苯甲酰基酒石酸水合物(2.6g，6.88mmol)在沸腾的乙醇(40ml)中处理，冷却时形成结晶，将该结晶用乙醇(25ml)重结晶得到熔点为164-165℃的无色结晶，[α]D 20＝+81.1(c＝1.1，MeOH)，由此得到的游离碱的[α]D 20＝+11.3(c＝1.0，MeOH)。将从合并的第二和第三母液得到的游离碱(3.6g，10.3mmol)和(+)-2，3-二-邻甲苯甲酰基酒石酸水合物(3.9g，10.3mmol)在沸腾的乙醇(50ml)中混合。完全结晶后，将结晶用乙醇(45ml)重结晶得到一批[α]D 20＝+85.2(c＝1.0，MeOH)的结晶，由此得到的游离碱的[α]D 20＝+9.8(c＝1.4，MeOH)，进一步用乙醇(30ml)重结晶得到熔点为164-165℃的结晶；[α]D 20＝+87.3(c＝1.0，MeOH)，由此得到的游离碱得到[α]D 20＝+11.3(c＝1.0，MeOH)。马来酸氢盐的熔点为125-127℃(EtOH/Et2O)；[α]D 20＝+5.4(c＝1.1，MeOH)。实施例11：3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-吡咯烷
A.1-乙氧羰基-3-(2-甲氧基苯基)-吡咯烷
将氯甲酸乙酯(0.61ml，673mg，6.21mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液在大约10分钟内滴加到冷(0-5℃，冰浴)的N-乙基-N，N-二异丙基胺(1.3ml，911mg，7.01mmol)和3-(2-甲氧基苯基)-吡咯烷(1.00g，5.65mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中。将黄色的混合物室温搅拌3.5小时，然后用1N HCl(15ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和盐水(10ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸除溶剂得到黄色油状产物。TLC(硅胶，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.6。
B.1-乙氧羰基-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-吡咯烷
将溴(835mg，5.22matg)的冰乙酸(3ml)溶液滴加到1-乙氧羰基-3-(2-甲氧基苯基)-吡咯烷(1.300g，5.22mmol)和乙酸钠(470mg，5.70mmol)的冰乙酸(15ml)溶液中，将混合物室温搅拌18小时。将混合物用Hyflo过滤并蒸除溶剂。将残余物加入乙酸乙酯(30ml)中并将溶液用水(20ml)、饱和碳酸钠水溶液(20ml)和盐水(15ml)洗涤。将水相用乙酸乙酯(25ml)萃取并将合并的有机萃取液干燥(硫酸镁)并蒸发得到黄棕色油状产物[TLC(硅胶，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.6]，将其直接用于随后的反应。
C.1-乙氧羰基-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)吡咯烷
按照与实施例1B类似的方式，从1-乙氧羰基-3-(5-溴-2-甲氧基苯基)-吡咯烷和4-三氟甲基苯基-硼酸通过钯催化的偶联反应制得。TLC(硅胶，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.78。粗产物直接用于随后的反应。
D.3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-吡咯烷
将步骤C得到的粗产物(2.00g)溶于THF(15ml)并于大约15分钟内滴加到冷的(0-5℃)氢化铝锂(350mg，9.2mmol)的THF(25ml)悬浮液中。将混合物室温搅拌1小时然后加热回流18小时，然后将其冷却至室温，小心地依次加入饱和硫酸钠水溶液(2ml)、2N氢氧化钠(2ml)和乙醚(50ml)。将混合物室温剧烈搅拌1小时，然后滤出沉淀。将沉淀用乙醚-THF(1∶1 30ml)洗涤，将合并的滤液干燥(硫酸镁)并蒸发得到微红色的油。将粗产物溶于乙醚(50ml)并用2N盐酸(2×15ml)萃取。将合并的酸相再次用乙醚(20ml)萃取，冷却(冰浴)，用饱和碳酸钾水溶液调至碱性并用乙醚(50ml)萃取。将乙醚萃取液用盐水(30ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发得到微红色的油。TLC(硅胶，甲苯EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.1。富马酸氢盐的熔点为176-180℃(分解)。实施例12：2-(4’-三氟甲基-联苯-3-基)乙胺
将3-(溴苯基)-乙胺(1.400g，7.0mmol)、4-三氟甲基苯硼酸(1.33g，7.0mmol)、三-(邻-甲苯甲酰基)膦(212mg，0.70mmol)、乙酸钯(160mg，0.7mmol)、碳酸钠水溶液(2M，3.5ml)、MeOH(2ml)和甲苯(25ml)的混合物在氢气氛下加热回流18小时。然后将混合物冷却至室温，分液。将水相用甲苯(25ml)萃取。将合并的有机相用水(25ml)和盐水(30ml)洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发。将残余物通过色谱纯化(硅胶，甲苯-乙醇-NH4OH 85∶15∶1)得到浅黄色油状产物。TLC(硅胶，甲苯-乙醇-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.30。实施例13：N，N-二甲基-[2-(4’-三氟甲基-联苯-3-基)乙基]胺
按照与实施例12相似的方式制得。马来酸氢盐的熔点为150-153℃(EtOH/Et2O)。
该化合物还可以通过将上述实施例12的化合物按照已知方法，例如Eschweiler-Clarke甲基化反应二甲基化制得。实施例14：2-(6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙胺
按照与实施例12相似的方式制得，为黄色的油状物。TLC(硅胶，甲苯-EtOH-NH4OH 85∶15∶1)Rf＝0.30。实施例15：N，N-二甲基-[2-(6-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)乙基]胺
按照与实施例12相似的方式制得。盐酸盐的熔点为210-212℃(EtOH/Et2O)。
该化合物也可以通过将实施例14的化合物进行Eschweiler-Clarke甲基化反应制得。实施例16：2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)乙胺
按照与实施例12相似的方式制得。马来酸氢盐的熔点为157-160℃(乙醇)。实施例17：N，N-二甲基-2-[(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)乙基]胺
按照与实施例12相似的方式制得。马来酸氢盐的熔点为136-137℃(乙醇)。
该化合物也可以通过将实施例16的化合物进行Eschweiler-Clarke甲基化反应制得。实施例18：N-丙基-2-[4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基]-乙胺
按照与实施例12相似的方式制得。马来酸氢盐的熔点为178-180℃(EtOH/Et2O)。实施例19：1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)乙基]吡咯烷
按照与实施例12相似的方式制得。马来酸氢盐的熔点为131-133℃(EtOH/Et2O)。
该化合物也可以按照如下方式制得：
A.1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙基-吡咯烷-2，5-二酮
将2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基联苯-3-基)-乙胺(1.4g，4.74mmol)和琥珀酸酐(475mg，4.74mmol)的THF(60ml)溶液加热回流18小时。然后将溶液蒸发至于并将残余物加热至190℃得到油状物，该油状物在放置时形成结晶，将其用乙醚重结晶得到产物，m.p.116-120℃。
B.1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙基]吡咯烷
将1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙基-吡咯烷-2，5-二酮(1.3g，3.45mmol)的THF(10ml)溶液在10分钟内滴加到保持在0-10℃的氢化铝锂(262mg，6.9mmol)的THF(15ml)悬浮液中。加料结束后，将混合物升温至室温，搅拌1小时，然后将混合物加热回流18小时。冷却后，将反应混合物依次用饱和硫酸钠水溶液(2ml)和氢氧化钠水溶液(2N，1ml)处理。加入乙醚(25ml)后，将形成的混合物搅拌1小时，然后过滤。将沉淀用乙醚洗涤，将洗涤液与滤液合并。将乙醚溶液干燥(硫酸镁)并蒸发得到黄色油状物，将其以马来酸氢盐的形式结晶进行纯化。实施例20：(1S*，2S*，6R*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙基]-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.0(2，6)]癸烷
按照与实施例12相似的方式制得。马来酸氢盐的熔点为163-164℃(EtOH/Et2O)。该化合物还可以通过如下方法制得：
A.(1S*，2R*，6S*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙基]-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.0(2，6)]癸烷-3，5-二酮
将2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)乙胺(1.4g，4.74mmol)和(1S*，2R*，6S*，7R*)-4，10-二氧杂-三环[5.2.1.0(2，6)]癸烷-3，5-二酮(850mg，5.1mmol)的THF(60ml)溶液按照与实施例8A相似的方式加热回流18小时得到产物，mp.166-168℃。
B.(1S*，2S*，6R*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙基]-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.0(2，6)]癸烷
将实施例20A的产物用氢化铝锂在THF中还原得到棕色油状的产物，该产物以其马来酸氢盐的形式结晶。实施例21：(1S*，2S*，6R*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙基]-10-氧杂-4-氮杂-2，6-二甲基-三环[5.2.1.0(2.6)]癸烷
按照与实施例12相似的方式制得。盐酸盐的熔点为229-231℃。该化合物还可以通过如下方法制得：
A.(1S*，2R*，6S*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙基]-10-氧杂-4-氮杂-2，6-二甲基-三环[5.2.1.0(2，6)]癸烷-3，5-二酮
按照与实施例20A相似的方式，从2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙胺和(1R*，2S*，6R*，7S*)-2，6-二甲基-4，10-二氧杂-三环[5.2.1.0(2，6)]癸烷-3，5-二酮制得。Mp.115-117℃(Et2O/己烷)。
B.(1S*，2S*，6R*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙基]-10-氧杂-4-氮杂-2，6-二甲基-三环[5.2.1.0(2，6)]癸烷
按照与实施例20B相似的方式，将(1R*，2S*，6R*，7S*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-乙基]-10-氧杂-4-氮杂-2，6-二甲基-三环[5.2.1.0(2，6)]癸烷-3，5-二酮还原制得。实施例22：2-(4’-异丙基-4-甲氧基-联苯-3-基)-乙胺
按照与实施例12相似的方式制得。TLC(硅胶，EtOAc-MeOH-NH4OH 0∶20∶2)Rf＝0.22.实施例23：N，N-二甲基-2-(4’-异丙基-4-甲氧基-联苯-3-基)-乙胺
按照与实施例12相似的方式制得。马来酸氢盐的熔点为123-124℃(EtOH/Et2O)。
该化合物还可以通过将实施例22的化合物进行Eschweiler-Clarke甲基化制得。实施例24：2-(2’-氯-4-甲氧基-联苯-3-基)-乙胺
按照与实施例12相似的方式制得。盐酸盐的熔点为191-205℃。实施例25：N，N-二甲基-2-(2’-氯-4-甲氧基-联苯-3-基)-乙胺
按照与实施例12相似的方式制得。盐酸盐的熔点为151-159℃。
该化合物还可以通过将实施例24的化合物进行Eschweiler-Clarke甲基化制得。实施例26：(2’-氯-4-甲氧基-联苯-3-基-甲基)-N，N-二甲基胺
按照与实施例12相似的方式制得。草酸氢盐的熔点为145-159℃。实施例27：N，N-二甲基-2-(2’-氯-4-甲氧基-联苯-3-基)-1-甲基-乙胺
按照与实施例12相似的方式制得。盐酸盐的熔点为141-145℃。实施例28：(+)-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺
A.Z-1-甲氧基-2-(2-硝基丙烯基)-苯
将10g 2-甲氧基苯甲醛、6.07g硝基乙烷、0.8ml 1-丁胺和30ml乙醇的溶液回流3天，蒸除乙醇并将剩余的混合物溶于乙酸乙酯。用水和盐水萃取后，蒸除溶剂并将残余物进行球瓶到球瓶(bulbto bulb)的蒸馏。将120-170℃/0.01毫巴的馏份在硅胶上纯化，用二氯甲烷/环己烷1∶1洗脱得到黄色片状的标题化合物，m.p.39-42℃。
B.外消旋(rac)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺
将45.01g(233mmol)Z-1-甲氧基-2-(2-硝基丙烯基)-苯的250ml乙醚溶液缓慢滴加到含有40.84g LiAIH4的600ml乙醚溶液的烧瓶中，该烧瓶上装有机械搅拌器、温度计和回流冷凝器。反应放热，用冰冷却将温度控制在5-10℃之间。室温搅拌过夜后，加入330ml 2M碳酸钠，将形成的悬浮液过滤并将乙醚相用2M盐酸萃取。将酸性含水相用1.2当量浓氨水调至碱性并用乙醚萃取。将乙醚相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状的标题化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.2t，1H；7.1d，1H；7.0-6.8m，2H；3.9s，3H；3.2m，1H；2.8m，1H；2.6m，1H；1.1d，3H。
将化合物转变成萘-1，5-二磺酸盐进行进一步纯化。
C.1(-)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺
向19.16g外消旋(rac)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺的300ml甲醇溶液中加入17.49g D-(-)-酒石酸的334ml甲醇溶液并将该混合物保持在4℃下3小时。滤出固体，将母液储存备用，将滤饼用冰冷的甲醇洗涤并用甲醇重结晶两次直至旋光度保持恒定。得到11.11g白色片状(-)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺D-酒石酸盐，m.p.144-149℃。游离碱的比旋光度为[α]589＝-35.4°(c＝1，MeOH)。游离碱的分析手性毛细管电泳表明光学纯度＞98％。
C.2(+)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺
将制备C.1的(-)-对映体时得到的第一母液浓缩并将残余物用浓氨水和乙酸乙酯处理使其从酒石酸盐中释放出来。将有机层蒸发后，得到11.14g黄色的油状物，将其与10.12g L-(+)-酒石酸在总体积为140ml的甲醇中混合。4℃下3小时后，收集形成的固体，用冰冷的甲醇洗涤并用甲醇重结晶直至比旋光度保持恒定。得到11.92g白色片状(+)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺L-酒石酸盐。游离碱的比旋光度为[α]589＝+37.7°(c＝1，MeOH)。游离碱的分析手性毛细管电泳表明光学纯度＞98％。
D.(-)-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺
将11.8g(+)-2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺的酒石酸盐用浓氨水在乙酸乙酯中释放并将得到的油状物溶于56ml甲醇。向该溶液中加入22.3ml 36.5％甲醛水溶液，将得到所得冷却至3℃并分小份加入10.66g NaCNBH3。室温搅拌22小时后，蒸除溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩并将残余物在硅胶上纯化，用甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨水60∶30∶10∶1洗脱得到5.02g黄色油状标题化合物，[α]589＝-19.9°(c＝1，MeOH)。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.2dxt，1H；7.1dxd，1H；7.0-6.8m，2H；3.85s，3H；3.1-3.0m，1H；2.95-2.85m，1H；2.4宽峰s，7H；0.95d，3H。
E.(+)-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺
向装有机械搅拌的烧瓶中的4.47g(-)-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-二甲基-胺、2.09g乙酸钠和40ml冰乙酸的混合物中于20-30℃下滴加1.19ml溴的8.5ml冰乙酸溶液。将混合物搅拌16小时，用浓氨水中和并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，蒸除溶剂并将得到的残余物在硅胶上纯化，用甲苯/乙酸乙酯/甲醇/浓氨水60∶30∶10∶1洗脱得到4.32g棕色油状标题化合物，[α]589＝+1.5°(c＝1.01，MeOH)。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.2-7.0m，2H；6.60d，1H；3.70s，3H；2.95-2.75m，2H；2.3-2.2m+s，7H；0.85d，3H。
F.(+)-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺
向500ml烧瓶中加入140ml甲苯和28ml 2M碳酸钠并通入氩气1小时。然后，加入3.94g(+)-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-甲基乙基]-二甲基-胺、4.95g 4-三氟甲基-苯基硼酸和374mg四(三苯膦)合钯并将所得混合物回流12小时。将水层用乙酸乙酯萃取并将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到棕色油状物。将该油状物形成萘-1，5-二磺酸盐并释放出游离碱使得可以在氯化氢的乙醚溶液中形成产物的盐酸盐结晶。用乙醇/乙醚重结晶得到白色片状的标题化合物盐酸盐，m.p.155-163℃。
游离碱固化，m.p.36-37℃，比旋光度为[α]589＝+13.0°(c＝0.995，MeOH)。分析手性HPLC(Chiracel OJ)表明光学纯度＞99％。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.70s，4H；7.45 dxd，1H；7.40d，1H；6.95d，1H；3.90s，3H；3.25-3.20m，1H；3.0-2.9m，1H；2.55-2.45m，1H；2.40s，6H；1.00d，1H。实施例29：(-)-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺
A.(+)-[2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺
该产物按照实施例28D的描述制备，将实施例28C.1的化合物用NaCNBH3和甲醛还原得到黄色油状的标题化合物，[α]589＝+21.6°(c＝1.03，MeOH)。
B.(-)-[2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺
将A中制备的产物按照实施例28E中的描述溴化得到黄色油状的标题化合物，[α]589＝-1.0°(c＝1.05，MeOH)。
C.(-)-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙基]-N，N-二甲基胺
将B中制得的产物用4-三氟甲基苯基硼酸按照实施例28F芳基化得到白色片状的标题化合物盐酸盐，m.p.148-163℃。
游离碱固化，m.p.31℃，比旋光度为[α]589＝-12.8°(c＝1.0，MeOH)。分析手性HPLC(Chiracel OJ)表明光学纯度＞99％。实施例30：[1-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基甲基)-丙基]-N，N-二甲基胺
A.1-甲氧基-2-(2-硝基-丁-1-烯基)-苯
将2.72g 2-甲氧基苯甲醛、1.96g 1-硝基丙烷、0.4ml 1-丁胺和10ml甲苯的溶液回流16小时。蒸除甲苯，将残余物溶于乙酸乙酯并用水和盐水萃取。将有机相浓缩得到黄色油状的标题化合物，其纯度足以进行下一步反应。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：8.6s(E-异构体的烯属H)；8.2s(Z-异构体的烯属H)。
B.1-(2-甲氧基苄基)-丙胺
向电磁搅拌的2.28g LiAlH4和35ml乙醚的混合物中于0-5℃下滴加3.79g 1-甲氧基-2-(2-硝基-丁-1-烯基)-苯的15ml乙醚溶液。室温搅拌过夜后，加入20ml 2M碳酸钠，将形成的悬浮液过滤并将有机相用2M盐酸萃取。将酸性的水相用2M氢氧化钠调至碱性并用甲基叔丁基醚萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并浓缩得到黄色油状的标题化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.2-7.0m，2H；6.9-6.7m，2H；3.8s，3H；2.9m，1H；2.8 dxd，1H；2.4dxd，1H；1.5m，1H；1.3m，1H；0.9t，3H。
C.1-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-丙胺
向电磁搅拌的烧瓶中的2.25g 1-(2-甲氧基苄基)-丙胺、1.13g乙酸钠和57ml冰乙酸的混合物中，于20-30℃下滴加0.65ml溴的冰乙酸(3ml)溶液。将反应混合物搅拌4小时，浓缩并将得到的残余物在水和乙酸乙酯之间进行分配。将有机相用2M乙酸萃取，将合并的酸性水相用浓氨水调至碱性。用乙酸乙酯反萃取，将有机相用硫酸钠干燥并浓缩得到无色粉末状标题化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.2d，1H；7.1s，1H；6.7d，1H；3.8s，3H；2.9m，1H；2.7m，1H；2.5m，1H；1.6-1.3m，2H；1.0t，3H。
D.1-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基甲基)-丙基]胺
将1.91g 1-(5-溴-2-甲氧基-苄基)-丙胺、0.3g四(三苯膦)合钯、2.61g 4-三氟甲基-苯基硼酸、24ml 2M碳酸钠和25ml甲苯的混合物在氩气氛下回流7小时。将水相用乙醚萃取后，将有机相合并，用硫酸钠干燥并浓缩得到棕色油状的标题化合物，将其在硅胶上纯化，用甲苯/乙醇/浓氨水85∶15∶1洗脱。1H NMR(360MHz，CDCl3)：7.65s，4H；7.5 dxd，1H；7.4d，1H；7.0d，1H；3.9s，3H；3.1m，1H；2.9 dxd，1H；2.6 dxd，1H；1.6m，1H；1.4m，1H，1.1t，3H。
E.[1-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基甲基)-丙基]-N，N-二甲基-胺盐酸盐
氩气氛下，向1.25g[1-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基甲基)丙基]-胺、2.5ml 36.5％福尔马林溶液和10ml甲醇的混合物中于3℃下分批加入1.66g NaCNBH3。室温搅拌过夜后，蒸除溶剂并将残余物在乙酸乙酯和水之间进行分配。将有机相用水和盐水洗涤并浓缩得到粗产物，将其用氯化氢的乙醚溶液处理。滤出形成的固体并用丙酮/乙醚重结晶得到白色针状的标题化合物，m.p.155-172℃。实施例31：1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙基]-哌啶
A.2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺
将6.54g 2-(2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺(游离碱，按照实施例28B的描述制备)、3.56g乙酸钠和180ml冰乙酸的混合物用6.31g溴按照实施例30C中的描述处理，得到黄色油状的标题化合物。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.4-7.2m，2H；6.7d，1H；3.8s，3H；3.2hex，1H；2.8-2.5m，2H；1.1d，3H。
B.2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙胺盐酸盐
将7.62g 2-(5-溴-2-甲氧基-苯基)-1-甲基-乙胺、0.71g四(三苯膦)合钯、7.98g 4-三氟甲基-苯基硼酸、24ml 2M碳酸钠、40ml甲苯和10ml乙醇的混合物在氩气氛下回流9小时。按照与实施例30D相似的方式进行后处理，将粗品油状物转变成盐酸盐进行纯化，得到白色片状的盐酸盐。1H-NMR(360MHz，DMSO-d6)：7.90-7.75dxd，4H；7.65 dxd，1H；7.60d，1H；7.15d，1H；3.85s，3H；3.5m，1H；3.1-2.8m，2H；1.15d，3H。
C.4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙基-氨基甲酰基]丁酸
将1.1g 2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基乙胺盐酸盐的碱游离出来并与0.37g戊二酸酐在THF中回流反应20小时。蒸除溶剂并将残余物溶于乙酸乙酯。将有机相用1M盐酸、水和盐水萃取后，用硫酸钠干燥并蒸发得到白色粉末状标题化合物，m.p.88℃(分解)。
D.1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-2，6-二酮
将1.02g C中制得的羧酸和4.3g乙酰氯在20ml氯仿中的混合物回流17小时，冷却后，用水和2M碳酸钠萃取。将有机相用硫酸钠干燥后，蒸除溶剂并将残余物在硅胶上纯化，用乙酸乙酯/环己烷1∶2洗脱，得到亮黄色油状的标题化合物，其在冰箱中凝固。1H-NMR(360MHz，CDCl3)：7.6-7.5m，4H；7.4 dxd，1H；7.2d，1H；6.8d，1H；5.2m，1H；3.8s，3H；3.2-3.0m，2H；2.4-2.3m，4H；1.5宽峰m，ca.2H(+HOD)；1.35d，3H。
E.1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙基]哌啶盐酸盐
氩气氛下，在稍微冷却的条件下向0.054g LiAlH4的6ml乙醚悬浮液中滴加0.3g 1-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙基]-哌啶-2，6-二酮的乙醚(2ml)溶液。搅拌30分钟后，加入0.5ml 2M碳酸钠，将形成的混合物过滤并将滤液用1M盐酸酸化并萃取。用浓氨水将水相调至碱性并用乙醚萃取。将有机相用硫酸钠干燥后浓缩，将残余物用氯化氢的乙醚溶液处理得到无色片状的标题化合物，m.p.185℃(分解)。实施例32：N，N-二乙基-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙基]-胺
将2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙胺(按照实施例31B的描述制得)用乙醛在10％Pd/C存在下在乙酸乙酯中还原烷基化制得标题化合物。盐酸盐的熔点为105-107℃。

Claims (10)

1.游离碱或酸加成盐形式的式I化合物
Figure A9881076100021
其中：R1和R2彼此独立地是氢、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C1-4)烷硫基、
  卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基或(C2-5)链烷酰基，R3   是氢、羟基、(C1-4)烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、卤
  素、氰基、(C2-5)链烷酰基、氨基甲酰基、(C1-4)烷基磺酰氧
  基或三氟甲磺酰氧基，R4   是氢、羟基或(C1-4)烷氧基，和R5   是式(a)、(b)、(c)或(d)的基团
Figure A9881076100022
其中R6   是(C1-4)烷基，X     是具有1-4个碳原子的直链或支链亚烷基，R7和R8彼此独立地是氢、(C1-4)烷基、羟基(C2-4)烷基或苯基(C1-4)烷基，或与它们所连接的氮原子合在一起形成吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪基或吗啉代基团或式(e)的基团
Figure A9881076100031
其中Z是O、CH2或CH2-CH2，R9、R10、R11、R12、R13和R14
彼此独立地是H、卤素、(C1-4)烷基或(C1-4)烷氧基。
2.权利要求1所定义的式I化合物，其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，R5是权利要求1中所定义的式(a)、(b)或(c)的基团，所述化合物为游离碱或酸加成盐的形式。
3.权利要求1所定义的式I化合物，其中R1、R2、R3和R4如权利要求1中所定义，R5是权利要求1中所定义的式(d)的基团，所述化合物为游离碱或酸加成盐的形式。
4.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
(+)-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-丙基-哌啶，
(-)-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-丙基-哌啶，
(-)-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-哌啶，
(+)-3-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-哌啶，
(1S*，2S*，6R*，7R*)-4-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-
基)-乙基]-10-氧杂-4-氮杂-三环[5.2.1.0(2，6)]癸烷，
(+)-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙基]-
N，N-二甲基-胺
(-)-[2-(4-甲氧基-4’-三氟甲基-联苯-3-基)-1-甲基-乙基]-
N，N-二甲基-胺，其游离碱或其酸加成盐。
5.游离碱或酸加成盐形式的权利要求1所定义的式I化合物的生产方法，其中，使式II化合物
Figure A9881076100041
其中R3、R4和R5如权利要求1中所定义并且Y是卤素或三氟甲磺酸酯，与式III化合物反应其中R1和R2如权利要求1中所定义，然后以游离碱或酸加成盐的形式回收生成的化合物。
6.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1-4中任意一项所述化合物用作药物。
7.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1-4中任意一项所述化合物用于治疗癫痫、中风和脑或脊柱创伤。
8.含有游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1-4中任意一项所述化合物以及可药用载体或稀释剂的药物组合物。
9.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1-4中任意一项所述化合物在生产用于治疗癫痫、中风和脑或脊柱创伤的药物中的用途。
10.在需要接受治疗的患者中治疗癫痫、中风和脑或脊柱创伤的方法，该方法包括向所述患者施用治疗有效量的游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1-4中任意一项所述化合物。
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