CZ2004499A3

CZ2004499A3 - Laktamový derivátŹ způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek

Info

Publication number: CZ2004499A3
Application number: CZ2004499A
Authority: CZ
Inventors: Armstrongásulaáanne; Hamprechtádieteráwolfgang; Jonesámartin; Wittyádavidárichard; Al@Barazanjiákamaláa; Tadayyonámohammad
Original assignee: Smithklineábeechamáplc
Priority date: 2001-10-15
Filing date: 2002-10-15
Publication date: 2004-08-18
Also published as: DE60217147T2; IL160872A0; HUP0402335A3; NZ531911A; DE60218721T2; RU2004110053A; JP2005508966A; HUP0402335A2; DE60217147D1; KR20040045833A; GB0124627D0; ES2283647T3; IL161074A0; NO20041503L; ZA200402672B; EP1442025B1; PL370138A1; WO2003033480A1; BR0213040A; DE60218721D1

Description

Laktamový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nových laktamových derivátů, které mají antagonistické účinky na lidské receptory 11CBy, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití v lékařství.

Dosavadní stav techniky

Dokument WO 01/21577 (Takeda) se týká sloučeniny vzorce

Ar—X-Ar-Y-N kde Ar¹ je cyklická skupina, která může obsahovat substituenty, X znamená mezerníkovou skupinu s délkou hlavního řetězce 1 až 6 atomů, Y je vazba nebo mezerníková skupina s délkou hlavního řetězce 1 až 6 atomů, Ar znamená monocyklický aromatický kruh, který může být kondenzovaný se 4 až 8-členným nearomatickým kruhem a může obsahovat další substituenty; R¹ a R² jsou nezávisle atom vodíku nebo uhlovodíková skupina, která může obsahovat substituenty; R¹ a R² spolu se sousedícím atomem dusíku mohou tvořit heterocyklický kruh obsahující dusík, který může být substituovaný; R² může tvořit společně se skupinou Ar spiro kruh; nebo R² spolu se sousedním atomem dusíku může tvořit heterocyklický kruh obsahující dusík, který může obsahovat substituenty; nebo jejich solí; přičemž tyto sloučeniny mají •· · · · · · ··· ···· ··· · · · . 9 - _Α· *·· · ··· · ···

4- ······ ···· · · · ···· ··· ··· ··· ······ ·· · ,, _φ antagonistické účinky na hormon koncentrující melanin. Tyto sloučeniny jsou navrhovány jako látky použitelné pro prevenci nebo léčení obezity.

Autoři předkládaného vynálezu nyní nalezli novou skupinu sloučenin, které mají využitelný profil aktivity jako antagonisté lidského receptoru 11CBy (označovaný také jako MCHR1) popisovaný v časopise Nátuře 400, 261 - 265 (1999).

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny vzorce (I)

jejich soli nebo solváty, kde

M znamená skupinu zvolenou ze skupiny O, S, C=O, NH a CH₂;

L je 2 nebo 3-členný alkylenový řetězec;

kde M-L společně mohou být popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou zvolenou ze skupiny methyl, ethyl, hydroxy a C1.3 alkoxy;

(i) R¹ a R² jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku,

C1-6 přímá nebo rozvětvená skupina alkyl, která může být popřípadě substituována skupinou fenyl, a C3.6 cykloalkyl popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami C1.6 alkyl;

nebo (ii) R¹ a R² společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh nebo 7 až 10-členný • · • · · • · · · · · · · · · ··· · ··· 9 9 9 9 β *······ ···· · « · ··· ······ ·· · «· « bicyklický heterocyklický kruh obsahující 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde uvedený 4 až 8-členný heterocyklický kruh a uvedený 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh jsou popřípadě substituované substituentem zvoleným ze skupiny fenyl a jedna až čtyři skupiny alkyl;

Každá skupina R⁶ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny hydroxy, C1.2 alkyl, C-i_₃ alkoxy, halo, C2-3 alkenyl, benzyl, a -C(R^a)NOR^b, kde R^a a R^b jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, methyl, methoxymethyl, methoxymethoxyl a methoxyethoxyl; a n je 1, 2, 3 nebo 4;

QY znamená bicyklický fúzovaný heterocyklický kruh, kde Q a Y jsou každý jeden kruh uvedené bicyklické fúzované heterocyklické skupiny, kde uvedený kruh Y obsahuje od 1 do 3 atomů dusíku a je navázán na fenylový kruh vzorce (I) přes atom dusíku, a uvedený kruh Q znamená 5 nebo 6-členný arylový nebo heterocyklický kruh obsahující skupinu ZR³; Z je navázáno na kruh Q;

Z je zvoleno ze skupiny přímá vazba, NH, NCH3, O, S nebo CH₂; a

R³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny aryl, alk-2-en-1-yl, cykloalkyl a cykloalk-2-en-1-yl, a kde uvedený aryl, alk-2-en-1-yl, cykloalkyl, a cykloalk-2-en-1-yl jsou popřípadě 1 až 3 krát substituované substituentem zvoleným ze skupiny C1-3 alkyl, halo, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, C1.3 alkoxy, kyano, trifluormethyl a methylthio.

Vynález také zahrnuje provedení týkající se (i) farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce (I), (ii) použití sloučeniny vzorce (I) nebo farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce (I) v lékařství, a (iii) způsobu výroby sloučeniny vzorce (I).

»· ·· · · · ··· ··· ··· ··· • · · · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ····

Podrobný popis vynálezu

V předkládaném vynálezu, pokud není uvedeno jinak, zahrnují odkazy na soli jak fyziologicky přijatelné soli, tak i soli fyziologicky nepřijatelné, sloučenin vzorce (I). Sloučeniny vzorce (I) a jejich soli mohou tvořit solváty (např. hydráty) a vynález zahrnuje všechny tyto solváty.

Jak se zde používá, „sloučenina podle vynálezu“ nebo sloučenina vzorce (I) znamená sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl nebo solvát.

Jak se zde používá, termín „popřípadě“ znamená, že následně popisovaný děj nebo děje se mohou nebo nemusí vyskytnout, a zahrnuje jak děj nebo děje, které se vyskytnou, tak i děj nebo děje, které nenastanou.

Termín „alkyl“ jako skupina nebo nebo část skupiny (např. alkoxy, alkylamino, atd.) znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu alkyl. Uvedený alkyl obsahuje od 1 do 6 atomů uhlíku, pokud není specifikováno jinak. Příklady takových Ci__s alkylových skupin zahrnují methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl nebo hexyl.

Termín „alk-2-en-1-yl“ znamená přímou nebo rozvětvenou skupinu C₃_6 alk-2-en-1-yl.

Termín „cykloalkyl“ označuje nearomatický monocyklický karbocyklický kruh s 3 až 7 atomy uhlíku, který může být substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny hydroxy, C-|.₃ alkoxy a halo.

Termíny „halo“ nebo „halogen“ znamenají prvky fluor, chlor, brom a jod, pokud není uvedeno jinak.

Termín „cykloalk-2-en-1-yl“ je skupina C5.7 cykloalk-2-en-1-yl.

Termín „aryl“ s výhodou znamená fenyl, ale také zahrnuje fúzované arylové kruhy, jako je naftyl.

• · • ·

Termíny „heterocykl“ a „heterocyklický“ znamenají kruhový systém tvořený C a nejméně jeden další atom zvolený ze skupiny obsahující N, O a S. Heterocykly mohou nebo nemusejí být heteroaromatické, jak je definováno níže. Jinými slovy, heteroaromatické sloučeniny jsou heterocykly, ale ne všechny heterocykly jsou heteroaromatické.

Termíny „heteroaryl“ a „heteroaromatický“ označují monocyklický nebo bicyklický aromatický kruhový systém tvořený C a nejméně jeden další atom zvolený ze skupiny obsahující N, O a S.

Termíny „členy“ (a jejich varianty, např. „členný“) v souvislosti s heterocyklickými a heteroarylovými skupinami znamenají celkový počet atomů, tedy atomů uhlíku a heteroatomů (N, O a/nebo S), které tvoří kruh. Příklad 6-členného heterocyklického kruhu je piperidin a příklad 6-členného heteroarylového kruhu je pyridin.

Ve vzorci (I) je M zvoleno ze skupiny O, S, C=O, NH a CH2. S výhodou M je O nebo CH₂. Nejvýhodněji M je O.

L ve vzorci (I) znamená 2 až 3-členný alkylenový řetězec (tj. (CH₂)₂ nebo (CH₂)₃). S výhodou L je (CH₂)₂. Jestliže skupina L je navázána na fenylový kruh vzorce (I) přes substituent R⁶, uvedený substituent R⁶ je umístěn v poloze ortho vzhledem ke skupině M. Příklady výsledné bicyklické struktury zahrnují 1,4-benzodioxan; benzopyran; 1,2-dihydrobezopyran; 1,2,3,4-tetrahydronaftalen; a 1,2-dihydronaftalen.

Ve vzorci (I), (i) skupiny R¹ a R² jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny obsahující atom vodíku, Ci.₆ přímou nebo rozvětvenou skupinu alkyl, která může být popřípadě substituována skupinou fenyl, a C₃_6 cykloalkyl popřípadě substituovaný jednou až čtyřmi skupinami C1.6 alkyl. Jestliže R¹ a R² nezávisle znamenají C-i-6 alkyl, potom výhodné příklady takových skupin R¹ a R² zahrnují methyl a isopropyl.

Alternativně, (ii) skupiny R¹ a R² společně s atomem dusíku, na «··· který jsou navázány, tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh nebo 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh (obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S), kde uvedený 4 až 8-členný heterocyklický kruh a uvedený 7 až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh jsou popřípadě substituované substituentem zvoleným ze skupiny fenyl a od jedné do čtyř skupin C1-3 alkyl.

Jestliže R¹ a R² společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, nebo připojeny, tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh, příklady takových kruhů zahrnují azetendinyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl, jejichž kruhy mohou být substituovány 1 až 4 skupinami methyl nebo fenyl (např. pyrrolidinyl, 2-methylpyrrolidinyl, 2,5dimethylpyrrolidinyl, piperidyl, 2-methylpiperidinyl, 2,6-dimethylpiperidinyl, 2,2,6,6-tetramethylpiperidinyl nebo 4-fenylpiperidinyl).

Jestliže R¹ a R² spolu s atomem dusíku tvoří přemostěný heterocyklický kruh, příklady takových skupin zahrnují 7-aza-bicyklo[2.2.1 ]hept-7-yl nebo 2-aza-bicyklický[2.2.2]okt-8-yl.

S výhodou skupina NR¹R² znamená terciární amínoskupinu; výhodněji 4 až 8-členný heterocyklický kruh, který může být substituovaný 1 až 4 methylovými skupinami; nebo popřípadě substituovaný 5- nebo 6-členný heterocykl. V nejvýhodnějším provedení podle vynálezu NR¹R² znamená skupinu pyrrolidinyl.

Každá skupina R⁶ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny obsahující hydroxy, C1.2 alkyl, C1-3 alkoxy, halo, C2-3 alkenyl, benzyl a -C(R^a)NOR^b, kde R^a a R^b jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny hydrogen, methyl, methoxymethyl, methoxymethoxy a methoxyethoxy. Typicky R⁶ znamená substituent fenylového kruhu vzorce (I), který je s výhodou umístěn v poloze ortho vzhledem k substituentu M. Výhodné příklady skupiny R⁶ zahrnují hydroxy, methoxy, methoxymethoxy, methoxyethoxy a methoxymethyl. Nejvýhodněji je skupina R⁶ methoxyl. Ve vzorci je n 1, 2, 3 nebo 4.

• · • · • ······· ····· • · · · · * «« c «· «

QY znamená bicyklický fúzovaný heterocyklický kruh, kde Q a Y jsou vždy jeden kruh uvedené bicyklické fúzované heterocyklické skupiny, kde uvedený kruh Y obsahuje od 1 do 3 atomů uhlíku a je navázán na fenylový kruh vzorce (I) přes atom dusíku, a uvedený kruh Q je 5 nebo 6-členný aryl nebo heteroaryl se skupinou ZR³ navázanou na kruh Q.

Fúzovaná bicyklická heterocyklická skupina QY je s výhodou 5,5; 5,6; 6,5; nebo 6,6 bicyklický heterocyklický systém.

Ve skupině QY je Q vhodně aromatický kruh jako je benzen, thiofen, furan nebo pyridin. Y ve skupině QY je navázaný přes atom dusíku obsažený ve skupině na zbytek molekuly ve vzorci (I) a popřípadě obsahuje další 1 nebo 2 atomy dusíku. S výhodou kruh také obsahuje karbonylovou skupinu sousedící s propojujícím atomem dusíku.

Jestliže Y znamená 5-členný kruh, obsahuje navíc k atomu dusíku buď dvě karbonylové skupiny nebo karbonylovou a methylenovou skupinu. Jetliže Y je 5-členný kruh, potom s výhodou Q je benzenový kruh, a výhodněji QY je isoindol-1,3-dion.

Jestliže Y znamená 6-členný kruh, s výhodou obsahuje skupinu karbonyl a buď dva další atomy dusíku, nebo jediný další atom dusíku, a skupinu zvolenou ze skupiny karbonyl, thiokarbonyl a methyliden. Uvedená skupina může být popřípadě substituována skupinou zvolenou ze skupiny methyl, methoxy, methylthio a S(O)CH₃. Jestliže Y znamená 6-členný kruh, Q je s výhodou benzenový nebo thiofenový kruh.

Příklady vhodných skupin QY zahrnují isoindol-1,3-dion, 2,3-dihydroisoindol-1-on, 3-H-benzo[d](1,2,3)triazin-4-on, 3-H-chinazolin-4-on, 1-H-chinazolin-2,4-dion, 3-H-thieno[2,3-d]-1-triazin-4-on, 3-H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on, 3-H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on, 2-thioxo-2,3-dihydro-1-H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on, 2-methylsulfanyl-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on.

• · · · · · • ·· · · · · • * · · · · ···« • · · · · > · · · · · · t

Z je zvoleno ze skupiny obsahující přímou vazbu, NH, OCH₃, O, S a CH2. S výhodou příklady vhodných skupin Z zahrnují vazbu, atom kyslíku, atom síry, CH₂ nebo NH. Nejvýhodněji skupina Z znamená vazbu nebo atom kyslíku.

R³ je skupina zvolená ze skupiny aryl, alk-2-en-1-yi, cykloalkyl a cykloalk-2-en-1-yl, kde uvedený aryl, alk-2-en-1-yl, cykloalkyl a cykloalk-2-en-1-yl jsou popřípadě substituované 1 až 3 krát substituentem zvoleným ze skupiny obsahující skupiny C1-3 alkyl, halo, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, C1-3 alkoxy, kyano, trifluormethyl a methylthio. Příklady vhodných skupin R³ zahrnují fenyl popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma skupinami zvolenými ze skupiny atom halogenu (např. fluor, chlor nebo brom), hydroxy, C1.3 alkoxy (např. methoxy), C-m alkyl (např. methyl, ethyl, t-butyl a haloalkyly jako je trifluormethyl) a kyano. Skupina R³ může být také C5.7 cykloalkyl (např. cyklohexyl), C5-7 cykloalk-2-en-1-yl (např. cyklohex-2-en-1-yl nebo cyklopent-2-en-1-yl), nebo C3-6 alk-2-en-1-yl (např. 3-methyl-prop-2-en-1-yl nebo 2-methyl-prop-2-en-yl). S výhodou je skupina R³ fenyl nebo skupina substituovaný fenyl; a nejvýhodněji R³ je fenyl.

Příklady vhodných výhodných sloučenin podle vynálezu zahrnují sloučeniny popsané v příkladové části.

Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu zahrnují specificky:

3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethy!)-fenyl]~7-fenyl-3H-benzo-[d][1,2,3]triazin-4-on;

3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-6-fenyl-3H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on;

a jejich fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.

Sloučeniny vzorce (I) tvoří adiční soli s kyselinami a mohou být dávkovány jako takové. Pro použití v lékařství budou adiční soli sloučenin vzorce (I) s kyselinami soli vytvořené s fyziologicky • · ·· • · · · • ·· • · · to · · ···· ·· • to to • to * · • · · • to··· a · * toto · přijatelnými anorganickými a organickými kyselinami. Příklady takových vhodných kyselin zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, fosforečnou, octovou, askorbovou, benzoovou, citrónovou, fumarovou, mléčnou, maleinovou, mandlovou, methansulfonovou, salicylovou, jantarovou a vinnou.

Jiné adiční soli s kyselinami sloučenin vzorce (I) mohou však být použitelné při přípravě a/nebo izolaci sloučeniny vzorce (I) nebo její fyziologicky přijatelné soli, a jsou také uvažovány jako součást vynálezu.

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisté lidského receptoru 11CBy popsaného v časopise Nátuře, 400, 261 265 (1999). Předpokládá se tedy, že tyto sloučeniny mají úlohu při léčení (prevenci, profylaxi, zlepšování nebo napravování) dysfunkcí nebo onemocnění, včetně bez omezení infekcí jako jsou bakteriální, houbové, protozoální a virové infekce, zvláště infekce způsobené viry HIV-1 nebo HIV-2; bolesti; rakovin; diabetů; obezity; abnormalit při přijímání potravy, jako je anorexie a bulimie; abnormality v pití (příliš malá nebo příliš velká spotřeba tekutin); astmatu; Parkinsonovy choroby; akutního i městnavého selhání srdce; hypertenze; retence moči; osteoporózy; angíny pectoris; infarktu myokardu; vředů; alergií; benigní hypertrofie prostaty; psychotických a neurologických poruch včetně úzkosti, schizofrenie, deprese (těžké), manické deprese (bipolární deprese), deliria, demence a/nebo těžké mentální retardace; a dyskinéz (jako je Huntingtonova choroba nebo Gilles de la Tourettův syndrom, pokud uvádíme jenom některé), přičemž dále budou všechny výše uvedené stavy (onemocnění, dysfunkce, abnormality atd.) společně označovány jako „poruchy“. Tento aspekt vynálezu s výhodou poskytuje léčení (včetně prevence) jedné nebo více poruch zvolených ze skupiny diabetes, těžká deprese, manická deprese (bipolární porucha), úzkost, schizofrenie a poruchy spánku. Mezi těmito poruchami se s výhodou léčí obezita, diabetes (zvláště diabetes mellitus), těžká deprese a úzkost.

• I φφφ ΦΦΦ • φφφ φφφ φφφ φφφ φ φφφ φ φφφ

4Λ ΦΦ φ Φ Φ ΦΦΦΦΦΦΦ ΦΦΦΦ® “ I U ’ φφφ φφφ φφ· φφφφφφ φφ φ φφ φ

Bylo již popsáno, že nadměrná exprese genu MCH u myší souvisí s obezitou a rezistencí na inzulín (Ludwig D. S. a další, Melanin-koncentrating hormone over expression in transgenic mice leads to obesity and insulin resistance, J. Clin, Invest. 2001 107 (3): 379 - 386). Údaje in vitro ukázaly, že MCH stimuluje sekreci inzulínu u buněčných linií CRI-G1 i RINm5F (Tadayyon M. a další, Expression of melanin-koncentrating hormone receptors in insulin-producing celíš: MCH stimulates insulin release in RINm5F and CRI-G1 cell-lines. BBRC 2000 275: 709 - 712).

V tomto patentu autoři také popisují, že MCH překvapivě přispívá k regulaci hladiny glukózy v krvi zvýšením hladin glukagonu v plasmě u bdělých krys napojených na přístroje. Dále se nárokuje použití antagonistů 11CBy pro inhibici hyperglykemie indukované MCH snížením hyperglukagonemie indukované MCH. Navíc k dalším důležitým důsledkům antagonistů 11CBy vedoucím k použití při léčení obezity a neurologických poruch budou mít tedy tito antagonisté terapeutické použití pro léčení diabetes mellitus.

Podávání těchto sloučenin savci se může provádět jako orální (včetně sublingválního), parenterální, nazální, rektální nebo transdermální podávání. Množství účinné pro léčení výše popsaných poruch závisí na obvyklých faktorech, jako je povaha a vážnost léčené poruchy a hmotnost savce. Jednotková dávka však bude normálně obsahovat 1 až 1000 mg, vhodně 1 až 500 mg, například množství v rozmezí od 2 do 400 mg jako je 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200,

300 a 400 mg účinné sloučeniny. Jednotkové dávky se budou normálně podávat jednou nebo vícekrát za den, například 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6 krát denně, obvykleji 1 až 4 krát denně tak, že celková denní dávka je normálně u dospělého pacienta o hmotnosti 70 kg v rozmezí 1 až 1000 mg, například 1 až 500 mg, tzn., že toto rozmezí je přibližně 0,01 až 15 mg/kg/den, obvykleji 0,1 až 6 mg/kg/den, například 1 až 6 mg/kg/den.

• · · · · ♦ · · · · • · » · « · · · 4 «

99 9 9 9 · 9 9 9 9

999 9 9999 99 9 999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9 99 9

Je velmi výhodné, pokud se sloučeniny vzorce (I) a/nebo jejich fyziologicky přijatelné soli nebo solváty podávají ve formě jednotkové dávky, jako je prostředek pro orální (včetně sublingválního), nazální, rektální, topické nebo parenterální (zvláště intravenózní) podávání ve formě jednotkové dávky.

Tyto prostředky se připravují mícháním a jsou vhodně upravené pro orální nebo parenterální podávání, a jako takové mohou být ve formě tablet, kapslí, orálních kapalných preparátů, prášků, granulí, pastilek, prášků pro rekonstituci, injekčních a infúzních roztoků nebo suspenzí nebo čípků. Prostředky pro orální podávání jsou výhodné, zvláště tvarované orální prostředky, protože jsou pohodlnější pro běžné použití.

Tablety a kapsle pro orální podávání se obvykle předkládají ve formě jednotkové dávky, a obsahují běžné pomocné látky jako jsou pojivá, plniva, řediva, tabletovací látky, kluzné látky, rozvolňovadla, barviva, příchuti a smáčedla. Tablety mohou být potahovány způsoby známými v oboru. Mezi vhodná plniva pro použití v prostředcích podle vynálezu patří celulóza, mannitol, laktóza a jiné podobné látky. Vhodná rozvolňovadla zahrnují škrob, polyvinylpyrrolidon a deriváty škrobu jako je sodná sůl glykolátu škrobu. Vhodné kluzné látky zahrnují například stearan horečnatý. Vhodná farmaceuticky přijatelná smáčedla zahrnují laurylsulfát sodný.

Tyto pevné orální prostředky mohou být připraveny běžnými způsoby míšení, plnění, tabletování apod. Opakované operace míšení se mohou používat pro distribuci účinné látky v celém objemu těchto prostředků použitím velkých množství plniv. Tyto operace jsou samozřejmě v oboru běžné.

Orální kapalné preparáty mohou být ve formě například vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být předkládány jako suchý produkt pro rekonstituci vodou nebo jiným vhodným vehikulem před použitím. Tyto kapalné preparáty

- 12 • · · · ··· ·· · **«· · · ♦ · · · • ·· 9 9 9 9 · 9 · 9 •9 9 9 9 9 9999 99 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 9 9 9 99 9 mohou obsahovat běžná aditiva jako jsou suspendující látky, například sorbitol, sirup, methylcelulóza, želatina, hydroxyethylcelulóza, karboxymethylcelulóza, gel stearanu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky; emulgační činidla, například lecitin, sorbitan monooleát, nebo akácii; nevodná vehikula (která mohou zahrnovat jedlé oleje), například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, olejovité estery jako jsou estery glycerinu, propylenglykol, nebo ethylalkohol; ochranné látky, například methyl nebo propyl p-hydroxybenzoát nebo kyselinu sorbovou; a v případě potřeby běžné příchuti nebo barviva.

Mezi orální prostředky mohou také patřit běžné formy s prodlouženým uvolňováním, jako jsou tablety nebo granule opatřené enterosolventním povlakem.

Pro parenterální podávání se připravují kapalné formy jednotkových dávek obsahující sloučeninu a sterilní vehikulum. Sloučenina může být v závislosti na vehikulu a koncentraci buď suspendovaná, nebo rozpuštěná. Parenterální roztoky se normálně připravují rozpuštěním sloučeniny ve vehikulu a sterilizují se filtrací před naplněním do vhodné lahvičky nebo ampule a uzavřením. Ve vehikulu jsou také s výhodou rozpuštěny adjuvantní látky jako je lokální anestetikum, ochranné látky a pufrující látky. Pro zvýšení stability může být prostředek po naplnění do lahvičky zmražen a voda se může odstranit ve vakuu.

Parenterální suspenze se připravují v podstatě stejným způsobem s tím rozdílem, že sloučenina je suspendována ve vehikulu namísto rozpuštění, a je sterilizována vystavením ethylenoxidu před suspendováním ve sterilním vehikulu. S výhodou se do prostředku přidává povrchově aktivní látka nebo smáčedlo pro usnadnění stejnoměrné distribuce sloučeniny podle vynálezu.

Jak je běžná praxe, k prostředkům se obvykle přikládá psaný nebo tištěný návod k použití při léčení příslušné poruchy.

- 13 9 9 ·

9999 • 9

Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být používány samostatně nebo spolu s jinými sloučeninami, jako jsou terapeutické sloučeniny. Jestliže se sloučeniny podle vynálezu podávají podle vynálezu, neočekávají se žádné nepříznivé toxikologické účinky.

Podle dalšího provedení poskytuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek pro použití při léčení a nebo prevenci jedné nebo více výše uvedených poruch, přičemž tento prostředek obsahuje sloučeninu podle předkládaného vynálezu, nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení a/nebo prevence jedné nebo více výše uvedených poruch, který zahrnuje podávání účinného nebo profylakticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu, nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solvátů pacientovi v případě potřeby.

V dalším provedení vynález poskytuje použití sloučeniny podle vynálezu, nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solvátů, pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení a/nebo prevencí jedné nebo více výše uvedených poruch.

V ještě dalším provedení vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I), nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát jako terapeutickou látku, zvláště pro léčení a/nebo prevenci jedné nebo více z výše uvedených poruch.

Další provedení vynálezu poskytuje způsoby výroby sloučenin vzorce (I). Pokud není uvedeno jinak, skupiny R¹, R², R³, R⁶, Z, Q, Y, M a L jsou jak definováno ve vzorci (I).

Sloučeniny vzorce (I), kde Y je 5-členný kruh obsahující dvě karbonylové skupiny, mohou být tedy připraveny reakcí anilinu vzorce (II)

.MLNR¹R² (II)

• « · kde R⁶, η, M, L, R¹ a R² mají významy uvedené ve vzorci (I), nebo jsou ve formě chráněného derivátu, s vhodným anhydridem (lil), orthodikarboxylovou kyselinou (IV) nebo imidem (V) uvedenými níže,

CO,H

CO,H o

(V) kde R³, Z a Q mají významy definované ve vzorci (I), za běžných podmínek pro vytvoření požadované imidové skupiny Y.

Reakce se provádí použitím vazebného činidla, např. dicyklohexylkarbodiimidu, vhodně na pryskyřičném nosiči, ve vhodném rozpouštědle jako je halogenovaný uhlovodík, např. dichlormethan, nebo amid, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, nebo jejich směsi, a popřípadě v přítomnosti terciární organické báze, jako je 4-dimethylaminopyridin nebo diethylisopropylamin, která je také vhodně navázána na pryskyřičném nosiči.

Sloučeniny vzorce (I), kde Y znamená 5-členný kruh obsahující jedinou karbonylovou skupinu, mohou být připraveny redukcí odpovídající sloučeniny vzorce (I), kde Y znamená 5-č!enný kruh obsahující dvě karbonylové skupiny, s použitím běžného dvoustupňového způsobu redukce. Jako příklad lze uvést redukci vhodným hydridem jako je borohydrid, následovanou působením donoru vodíku jako je triethylsílan v přítomnosti vhodné kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny.

Sloučeniny vzorce (I), kde Y je 6-členný heterocykl, mohou být připraveny cyklizací sloučeniny vzorce (VI)

• · · ♦ • ·· · • · · • · · · • ···· · · • · • · · • ····

mlnr’r² (VI) kde R³, Z, Q, R⁶, η, M, L, R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I). Sloučeniny vzorce (I), kde Y je skupina pyrimidin-4-on, mohou být tedy připraveny zahříváním sloučeniny vzorce (VI) s kyselinou mrvenčí nebo příslušným orthoesterem, např. triethylorthoformátem, ve vhodném rozpouštědle jako je uhlovodík, např. dichlorethan, následovaným smísením se silnou bází jako je 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-on (DBU).

Sloučeniny vzorce (I), kde Y je pyrimidin-2,4-dion, mohou být připraveny smísením aminu (VI) s karboxylačním činidlem jako je karbonyldiimidazol a silnou bází jako je DBU, ve vhodném aprotickém rozpouštědle jako je dichlorethan.

Sloučeniny vzorce (I), kde Y je 1,2,3-triazin-4-on, mohou být připraveny diazotací sloučeniny vzorce (VI), následovanou smísením se silnou bází, např. DBU. Reakce se tedy může provádět reakcí roztoku aminu (VI) v rozpouštědle jako je dichlormethan s alkylnitritem, např. butyl nebo amylnitritem, v přítomností vhodné organické karboxylové kyseliny, např. trifluoroctové kyseliny, s následným přidáním silné báze.

Sloučeniny vzorce (I), kde Y je pyrimidinový kruh obsahující thiokarbonylovou skupinu nebo substituent alkylthio v poloze 2, mohou být připraveny z thiomočoviny (VII)

mlnr'r²

NH-C—NHS

• «

9 9 9 9

9999 • 9 · · kde R³, Z, Q, R⁶, η, M, L, R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I) nebo jejího chráněného derivátu, a Alk je C-1.4 alkyl. Sloučeniny vzorce (I), kde Y obsahuje 2-thiokarbonylovou skupinu mohou být připraveny zahříváním thiomočoviny (VII) ve vhodném vysokovroucím rozpouštědle jako je aromatický uhlovodík, např. toluen.

Sloučeniny vzorce (I), kde Y znamená pyrimidinon s alkylthioskupinou v poloze 2, mohou být připraveny reakcí sloučeniny (VII) s příslušným alkylhalidem v aprotickém polárním rozpouštědle jako je DMF a v přítomnosti vhodné báze jako je terciární amin nebo uhličitan alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, např. uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.

Sloučeniny vzorce (I), kde Y je pyridmidinonový derivát, nesubstituovaný v poloze 2, mohou být připraveny z odpovídajícího pyrimidinonu obsahujícího skupinu alkylthio v poloze 2, reakcí s Raneyovým niklem v rozpouštědle jako je alkanol, např. ethanol.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny také reakcí sloučeniny vzorce (VIII)

TQY·

mlnr’r^j (Vlil) kde Q, Y, R⁶, η, M, L, R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I), nebo obsahující skupinu převoditelnou na tyto skupiny, a T je odštěpitelná nebo vytěsnitelná skupina, např. halogen, se sloučeninou schopnou zavést skupinu R³Z.

Sloučeniny vzorce (I), kde Z je vazba a R³ je arylová skupina mohou být tedy připraveny z halidu vzorce (Vlil) s příslušnou arylboronovou kyselinou, s použitím Suzukiho vazebné reakce nebo s vhodným arylcínovým činidlem s použitím Stilleho vytěsňovací

- 17 ·« «· ·« · ·· · *♦*· · ♦ · ··· • ·· ···· 9 9 9 9 · 999 9 9999 99 9 9999

9 9 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 · 99 9 reakce.

Sloučeniny vzorce (I), kde Z je methylenová skupina, mohou být připraveny smísením sloučeniny vzorce (Vlil) s vhodným organozinkovým nebo organohořčíkovým činidlem v přítomnosti paladiového katalyzátoru. Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle jako je ether (např. THF) a organozinková nebo organohořčíková sloučenina je sloučenina schopná zavést skupinu R³CH₂.

Sloučeniny vzorce (I), kde Z je NH nebo NCH₃, mohou být připraveny reakcí halidu vzorce (Vlil) s příslušným aminem R³NH2 nebo R³NHCH3 v přítomnosti paladiového katalyzátoru za standardních Buchwaldových podmínek.

Sloučeniny vzorce (I), kde Z je síra, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (Vlil) s thiolem R³SH v přítomnosti vhodné báze, jako je hydrid alkalického kovu, v aprotickém rozpouštědle jako je ether, např. THF. Podobně sloučeniny vzorce (I), kde Z je atom kyslíku, mohou být připraveny reakcí sloučeniny vzorce (Vlil), se sloučeninou R³OH v přítomnosti hydridu alkalického kovu a aprotického rozpouštědla, např. DMF.

Aniliny vzorce (II) jsou buď známé sloučeniny nebo mohou být připraveny analogickými metodami popsanými pro přípravu známých sloučenin. Sloučeniny vzorce (II), kde L a (R^s)_n mají vytvořit cyklickou skupinu jak je definovaná ve vzorci (I), mohou být tedy připraveny použitím postupů popsaných ve WO 01/2577 A2.

Sloučeniny vzorce (II), kde M je O nebo S, mohou být připraveny reakcí nitrochlorbenzenu (X) o₂n_v (R^e)

Cl (X)

- 18 • 4 «4 • · · 4

44

4 4 4

4 4

4444 44

4 · • 4 4

4 4 4

4 4444 4

4 4

4 44 *

4 4

4 4 4

44444

4 4

4 kde R⁶ a n mají významy definované ve vzorci vhodné prekurzorové skupiny, se sloučeninou (XI) (I), nebo její

HMLNR¹R² (XI), kde M je O nebo S a L, R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I), nebo jsou R¹ a R² chráněné deriváty, v přítomnosti silné báze jako je hydrid sodný v polárním aprotickém rozpouštědle jako je DMF, a následnou redukcí nitroskupiny na aminoskupinu použitím běžných prostředků, jako je vodík a paladiový katalyzátor nebo želeno a chlorid amonný.

Sloučeniny vzorce (II), kde M je CH₂, mohou být připraveny reakcí aktivovaného derivátu kyseliny (XII)

kde R⁶ a n mají významy definované ve vzorci (I) a L-i je 1 nebo

2-členný alkylenový řetězec, s aminem HNR¹R², kde R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I). a následnou redukcí získaného amidu boranem v aprotickém rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, a potom redukcí nitroskupiny použitím běžných postupů, jak bylo uvedeno výše.

Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (I) připraveny alkylací amino R¹R²NH, kde R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I), nebo jde o chráněné deriváty, reakcí se sloučeninou vzorce (XIÍI) • · *

- 19 ♦ φ * · · • ·· φ φ ♦ φ φ φ • 9 ♦ Φ • φ φ • ΦΦΦΦ • Φ ·«

Φ ·

Φ ♦ Φ • ΦΦΦ

ML-haí kde R⁶, η, M a L mají významy definované ve vzorci (I) a hal je halogen, v přítomnosti vhodné báze a polárního rozpouštědla jako je DMF, a následným vytvořením požadované primární aminoskupiny reakcí odpovídající nitroskupiny s použitím obvyklého postupu.

Sloučeniny vzorce (X), (XI), (XII) a (XIII) jsou buď známé sloučeniny nebo mohou být připraveny analogickými metodami používanými při přípravě známých sloučenin.

Anhydrid (III) je buď známá sloučenina nebo může být připraven analogickými metodami jako jsou popsány pro přípravu známých sloučenin. Sloučeniny se tedy mohou připravit z anhydridu (IX) kde Q má význam definovaný ve vzorci (I) a T je odštěpitelná skupina, s použitím stejných reakčních podmínek pro zavedení skupiny R³Z jak bylo popsáno výše pro přípravu sloučenin vzorce (I), ze sloučenin vzorce (Vlil).

Orthodikarboxylová kyselina (IV) a imid (IV) mohou také být připraveny analogickým způsobem, jako je způsob pro přípravu anhydridu (III) ze sloučeniny vzorce (IX).

Sloučeniny vzorce (VI) mohou být připraveny způsobem popsaným dále, kde

- 20 ·· ·· ·· · ·· · #··· ··· ··· ··· ···· ···· • · ··· ······· ···· ··· ««· ··« ···· ·« ·· · ·· · co₂h

R³Z—

NO, (COCDj +

NHj

MLNR'R² (XIV) (II) (VI)

I

Hj/Pd

(II) ^{+ T} /^C°-P (COCI)j

NO,

NO, (XVI) (XVII) ve výše uvedených vzorcích jsou skupiny M, L, R¹, R², R³, R⁶, n, Z a Q jak definováno ve vzorci (I) a T je vytěsnitelná skupina, jak je popsáno ve vzorci (Vlil).

Kondenzace aktivovaného derivátu, např. chloridu kyseliny u kyselin (XIV) nebo (XVI), s aminem (li) za poskytnutí amidů (XV) a (XVII), se může provádět za běžných podmínek pro přípravu amidů z anilinů a karboxylové kyseliny.

Sloučeniny vzorce (XVII) mohou být převedeny na požadovanou sloučeninu (XV) použitím výše popsaných podmínek pro převedení sloučeniny vzorce (Vili) na sloučeninu vzorce (I).

Karboxylová kyselina (XIV) může být připravena z odpovídající karboxylové kyseliny (XVI) nebo jejího chráněného derivátu, za výše popsaných podmínek pro zavedení skupiny R³Z vytěsněním skupiny T.

Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (VI) připraveny způsobem popsaným níže, kde R¹, R², R³, R⁶, Z, Q, M, a L jsou jak definováno ve vzorci (I).

··

- 21 • · · ♦ · · · · · • · · · ··· · · » · • · · · · · ♦··· · · · »«· >··· ·· , .CONH. R³ZQ

NH,

NaNC>2 r^jzq- 'nh vodná

HCI ^N ^N

(R‘)„

NH,

Sloučeniny vzorce (VII) mohou být připraveny způsobem popsaným dále, kde R¹, R², R³, R⁶, Z, Q, M, a L jsou jak definováno ve vzorci (I), a Alk je C1.4 alkyl.

^O/Jk '''NH—C—NH—

(VII)

Sloučeniny vzorce (Vlil) mohou být připraveny z anilinu (II) a anhydridu (IX) nebo karboxylové kyseliny (XVI) s použitím obecných způsobů popsaných výše pro přípravu odpovídajících sloučenin vzorce (I) z anilinu (II).

Kyseliny vzorce (XIV) jsou buď známé sloučeniny nebo mohou být připraveny analogickými postupy jako jsou používány pro přípravu známých sloučenin. Alternativně mohou být připraveny způsobem popsaným dále, kde R³, Z a Q jsou jak definováno ve vzorci (I).

-22 ·· ·· · · * »* « • · · · · · · · > » • ·« · · · · · ·»» • · · 9 · · ···· · 9 9 9999 • · · 9 9 9 9 9 9

9999 99 99 9 99 9

R^aZQ. KOtBu ^No2 CHCIj* THF DMF _r3_Zq^-CHCI₂ \o₂

AgOTF ,, CH,CN

HjO r³ZQ^*^CO2^H NaBO3 r³ZQ^CHO\o2 Acoh ^xno₂ (XIV)

Ve výše uvedených postupech bude zřejmé, že může být nutné provádět reakce s jednou nebo více skupinami R³, Z, Q, X, M, L, R⁶, R¹ nebo R² přítomnými v chráněné formě, a potom odstranit přítomnou ochrannou skupinu nebo ochranné skupiny. Potřeba takové ochrany bude odborníkům v oboru zřejmá, a takové chránění jasně spadá do rozsahu předkládaného vynálezu.

Adiční soli s kyselinami sloučenin vzorce (I) mohou být připraveny běžným způsobem smíšením sloučeniny vzorce (I) s vhodnou anorganickou nebo organickou kyselinou, například přidáním kyseliny, popřípadě jako roztoku v organickém rozpouštědle k roztoku volné báze ve vhodném rozpouštědle.

Sloučeniny pro použití v rámci předkládaného vynálezu a způsoby jejich přípravy jsou ilustrovány následujícími příklady a tabulkami.

Tyto příklady ilustrují obecné postupy a zdroje chemikálií použité pro přípravu sloučenin, jejichž struktury jsou ukázány v tabulkách následujících za příklady. V případě sloučenin podle příkladů, které byly připraveny jako členy vzájemně provázaného souboru, je v příkladech ukázán syntetický počátek všech výchozích sloučenin souboru. Spíše než detailním popisem experimentálního postupu pro každý případ je způsob, kterým byly jednotlivé sloučeniny ze souboru připraven, uveden v tabulce ve formě odkazu na související příklad.

- 23 << «· * ·· · • · « · · · · • ·· · · · · ···· • · · · · · ···· · · · ···· • · · · · · « · · ·«·· ·· ·· · ·· ·

V tabulkách jsou také uvedeny charakterizace všech sloučenin z příkladů hmotnostními spektry. Další charakterizace se poskytuje pro zvolené reprezentativní příklady společně s úplnými experimentálními postupy.

Příklady provedení vynálezu

Příklad A1

2-f4-(2-Diisopropvlaminoethoxv)-3-methoxyfenvn-5-fenylisoindol-1,3-dion

Anhydrid kyseliny 4-bromftalové (Apin) (2,27 g, 10 mmol) byl rozpuštěn v 1,2-dichlormethanu (8 ml) a byl přidán pyridin (10 mmol, 0,81 ml), potom 4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenylamin (patent, přihláška WO-9901127) (2,44 g, 10 mmol) a katalytické množství 4-dimethylaminopyridinu (Aldrich). Směs byla zahřívána 16 h při 85 °C. Směs byla odpařena ve vakuu a nanesena na patronu Biotage Flash40M (eluována směsí dichlormethan-methanol-vodný amoniak) za získání 5-brom-2-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3methoxyfenyl]-isoindol-1,3-dionu 3,05 g, 68%, jako trifluoracetátové soli.

¹H NMR (CDCI₃): δ 1,06 (12H, bd), 2,92 (2H, bt), 3,05 (2H, bm),

3,88 (3H, s), 3,99 (2H, bt), 6,89 - 7,03 (3H, m), 7,78 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 8,06 (1H, d); m/z [AP+] 475, 477 (M+H⁺, 100 %).

Roztok tohoto materiálu (331 mg, 0,7 mmol) v benzenu (46 ml), ethanolu (9 ml) a vodném uhličitanu sodném (2M, 9 ml) byl odplyněn a smísen s kyselinou fenylboronovou (85 mg, 0,7 mmol) a tetrakis(trífenylfosfin)paladiem[0] (20 mg). Směs byla přivedena k varu pod zpětným chladičem (80 °C), vařena 16 h, potom ochlazena a zfiltrována přes filtr s pomocným filtračním materiálem filter-aid, promyta dichlormethanem. Filtrát byl odpařen a zbytek čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí methanol- 24 ·* «« ·· · ·· · • · · · · * · ··· ··· · · · · ···· • · · · · · ···· t · · ···· ··· · · · ··· ···· ·· ·· · ·· · dichlormethan-vodný amoniak) za získání v názvu uvedené sloučeniny, ¹H NMR (CDCI₃): δ 1,06 (12H, d), 2,94 (2H, t), 3,07 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,00 (2H, t), 6,95 - 7,00 (3H, m), 7,35 - 7,52 (3H, m), 7,67 (2H, dd), 7,99 (2H, s), 8,15 (1H, s), která krystalizovala po smísení s 1M HCI v etheru na bílou pevnou látku.

Příklad A2

5-Benzyl-2-í4-(2-diisopropylaminoethoxv)-3-methoxvfenvn-isoindol-1,3-dion

Mechanicky míchaný kousek zinkové fólie (Aldrich) (99,99 %, tloušťka 0,1 mm, 0,5 g), v suchém THF v atmosféře argonu byl ponechán reagovat s trimethylsilylchloridem (20 μΙ) a potom byl po 10 min přidán 1,2-dibromethan (80 μΙ). Směs byla míchána 20 min, potom byl přidán roztok benzylbromidu (5 mmol, 0,59 ml) a THF (4,4 ml). Směs byla míchána při 0 °C 2 h, potom zahřívána na laboratorní teplotu 1 h. 2,6 ml získaného roztoku bylo přidáno ke směsi 5-brom-2-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenyl]isoindol-1,3-dionu (příklad A1), tetrakis(trifenylfosfin)paladia[0] (5 mol %, 120 mg) a THF (3 ml). Směs byla zahřívána na 60 °C 16 h. Získaný roztok byl odpařen a částečně čištěn bleskovou chromatografií (dichlormethan-methanol-vodný amoniak) na silikagelu před dalším čištěním chromatografií s reverzními fázemi (vod. MeCN/TFA), za získání v názvu uvedené sloučeniny jako trifluoracetátové soli.

¹H NMR (CDCI3): δ 1,45 (12H, m), 3,52 (2H, t), 3,84 (2H, s), 3,85 (3H, srn), 4,15 (2H, m), 4,74 (2H, t), 5,80 (1H, bs), 6,92 - 7,04 (3H, m),

7,19 - 7,35 (5H, m), 7,60 (1H, dd), 7,75 (1H, s), 7,83 (1H, d).

• ·

Příklad A3

2-[4-(2-Diisopropvlaminoethoxv)-3-methoxvfenyl1-5-fenvlaminoisoindol1,3-dion

Směs octanu paladnatého (7,5 mg, 0,04 mmol), 2-(dicyklohexylfosfino)-bifenylu (Digital) (0,06 mmol, 21 mg) a uhličitanu česného (205 mg, 0,63 mmol) v 1,4-dioxanu (5 ml) byla sonikována v atmosféře argonu 40 min. K této suspenzi byla přidána směs 5-brom-2-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenylj-isoindol-1,3-dionu (příklad A1) (200 mg, 0,42 mmol) a anilinu (0,42 mmol, 39 mg) v 1,4-dioxanu (1 ml). Směs byla zahřívána na 85 °C 16 h, potom byla ochlazená směs zfiltrována přes filtr s pomocným filtračním materiálem filter-aid a filtrát byl odpařen. Zbytek byl čištěn preparativní chromatografii s reverzními fázemi (vod. MeCN, TFA), za získání v názvu uvedené sloučeniny jako trifluoracetátové soli.

¹H NMR (CDCb): δ 1,46 (12H,m), 3,51 (2H, t), 3,80 - 3,87 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,50 (2H, t), 6,4 (1H, bs), 6,94 - 7,03 (3H, m), 7,17 7,24 (4H, m), 7,38 - 7,44 (3H, m), 7,75 (1H, d).

Příklad A4

Hydrochlorid 2-[3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxy)-fenvn-5-fenoxvisoindol-1,3-dionu

K roztoku 1-(2-hydroxyethyl)-pyrrolidinu (Aldrich), (1,87 ml, 16 mmol) v dimethylformamidu byl po částech přidáván hydrid sodný (60% disperze v oleji, 544 mg, 16 mmol). Po míchání při teplotě laboratoře 10 min byl přidán po kapkách roztok 1-chlor-2-methoxy-4-nitrobenzenu (Avocado) (3 g,16 mmol) v dimethylformamidu (10 ml). Reakční směs byla ponechána míchat při teplotě laboratoře 16 h, potom byla zakoncentrována. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu (200 ml) a promyt vodou (3 x 50 ml). Organická fáze byla sušena síranem horečnatým, odpařena a zbytek čištěn bleskovou

- 26 • · · • · · · · · · ····· · · ···· chromatografii na silikagelu s použitím směsi dichlormethan-vodný amoniak-methanol jako eluentu, za poskytnutí 1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethyl]-pyrrolidinu jako hnědého oleje.

¹H NMR (CDCb): δ 1,82 (4H, m), 2,65 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,94 (3H, s), 4,24 (2H, t), 6,92 (1H, d), 7,74 (1H, d) a 7,89(1 H, dd); MS (AP +ve): m/z 267 [M+H]⁺.

K roztoku 1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethyl]-pyrrolidinu (2,3 g, 8,6 mmol) v ethanolu (100 ml) bylo přidáno 10% Pd/C (50 mg). Směs byla míchána při teplotě laboratoře v atmosféře vodíku při atmosférickém tlaku 16 h, potom zfiltrována přes celit a filtrát byl zakoncentrován za získání odpovídajícího anilinu, 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenylaminu, jako hnědé pevné látky.

¹H NMR(CDCI₃): δ 1,80 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,89 (2H, t), 3,5 (2H, brs), 3,80 (3H, s), 4,06 (2H, t), 6,20 (1H, dd), 6,29 (1H, d) a 6,75 (1H, d); MS (AP +ve): m/z 237 [M+Hf.

4-Fenoxyftalová kyselina (J. Org. Chem. (1977), 42 (21), 3425 31) (893 mg, 3,5 mmol) byla rozpuštěna v DMF (30 ml) a byl přidán na polymer navázaný A/-cyklohexylkarbodiimid (Argonaut Technologies) (1,69 mol. ekv./g, 4,1 g), potom roztok 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-fenylaminu (817 mg, 3,5 mmol) v DMF (5 ml) a katalytické množství DMAP. Směs byla míchána 16 h při laboratorní teplotě. Pryskyřice byla odfiltrována přes filtr s pomocným filtračním materiálem filter-aid, promyta dichlormethanem. Filtrát byl odpařen ve vakuu a čištěn chromatografii s použitím patrony Biotage Flash40M (s elucí směsí dichlormethan-methanol-vodný amoniak). Získaný žlutý olej byl rozpuštěn v CHCI₃ a smísen s etherovým HCI (1M, 2 ml), za získání žluté pevné látky. Rekrystalizace ze směsi methanol/diethylether poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bělavou pevnou látku (328 mg, 0,7 mmol).

¹H NMR (CDCI₃): δ 12,82 (1H, br), 7,88 (1H, dd), 7,45 - 7,27 (5H, m), 7,13 - 6,94 (5H, m), 4,57 (2H, t), 3,91 (2H, br), 3,86 (3H, s), • ·

- 27 •··· ··

3,50 (2H, br), 3,07 (2H, br), 2,26 - 2,07 (4H, m, br).

Příklad A5

2-[3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvl1-5-fenylaminoisoindol-1,3-dion

3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenylamin (příklad A4) byl použit stejným způsobem jako 4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenylamin v postupu v příkladu A1, za vytvoření 5-brom-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-isoindol-1,3-dionu.

¹H NMR (CDCb): δ 2,05 (4H, m), 3,15 (4H, bs), 3,32 (2H, t), 3,87 (3H, s), 4,43 (2H, t), 6,92 - 7,06 (3H, m), 7,80 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 8,07 (1H, d).

Tento materiál byl použit v postupu příkladu A3, namísto 5-brom-2-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenyl]-isoindol-1,3-dionu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako trifluoracetátové solí.

¹H NMR (CDCb): δ 2,12 (4H, bd), 2,5 (1H, bs), 3,08 (2H, bm),

3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 3,88 (2H, m), 4,12 (2H, t), 6,96 (3H, m),

7,17 - 7,26 (4H, m), 7,39 - 7,44 (3H, m), 7,73 (1H, d) 12,5 (1H, bs).

Příklad A6

5-Benzvl-2-í3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenyl1-isoindol-1,3-dion

5-Brom-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-isoindol-1,3-dion (příklad A5) byl použit stejným způsobem jako 5-brom-2-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenyl]-isoindol-1,3-dion v postupu příkladu A2, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako trifluoracetátové soli.

• · • · · op φ φ ΦΦΦ · ···· · ♦ · “ έ,Ο - φ φ φ φ φ · ·· φφφφφφ ® · · · · ¹Η NMR (CDCIs): δ 2,14 (4Η, bm), 3,10 (2Η, m), 3,59 (2Η, bt), 3,84 (3Η, s), 3,91 (2H, m), 4,15 (2H, d), 4,43 (2H, t), 6,2 (1H, bs), 6,94 - 6,99 (3H, m), 7,18 - 7,74 (7H, m), 7,85 (1H, d).

Příklad A7

2-f3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenvn-5-(fenylthio)-isoindol-1,3-dion

Anhydrid kyseliny 4-fluorftalové (Acros) (0,84 g, 5 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (30 ml) a byl přidán na polymer navázaný N-cyklohexylkarbodiimid (Argonaut Technologies) (1,69 mol. ekv./g, 3 g), potom roztok 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenylaminu (příklad A4) (1,18 g, 5,0 mmol) a katalytické množství 4dimethylaminopyridinu. Směs byla míchána 16 h při teplotě laboratoře. Pryskyřice byla odfiltrována přes filtr s pomocným filtračním materiálem filter-aid a promyta dichlormethanem. Filtrát byl odpařen ve vakuu a čištěn chromatografií s použitím patrony Biotage Flash40M, s elucí směsí dichlormethan-methanol, za získání 5-fluor-2[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-isoindol-1,3-dionu.

¹H NMR (CDCI₃): δ 2,12 (4H, m), 3,32 (4H, bs), 3,44 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,48 (2H, t), 6,93 - 7,03 (3H, m), 7,45 (1H, dt), 7,60 (1H, dd),

7,90 (1H, dd); m/z [AP+] 458 (M+H⁺, 100 %).

Část tohoto materiálu (96 mg, 0,25 mmol) byla přidána k míchané směsi thíofenolu (55 mg, 0,5 mmol) a hydridu sodného (60% olejová disperze, 16 mg/0,4 mmol) v DMF (2 ml) a směs byla ohřátá na 50 °C. Roztok byl ochlazen, odpařen a zbytek čištěn chromatografií s reverzními fázemi (acetonitril-voda-TFA), za získání v názvu uvedené sloučeniny jako trifluoracetátové soli, bělavé pevné látky.

¹H NMR (CDCI₃): δ 1,85 (4H, m), 2,74 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,22 (2H, t), 6,89 - 6,97 (3H, m), 7,44 - 7,60 (7H, m), 7,76 • 9

- 29 • 99 9 • 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

99999 9 9 99999

9 9 9 9

9 9 9 (1H, d).

Příklad A8

5-í(4-Chlorfenyl)thio1-2-[3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)-fenvn-1/-7-isoindol-1,3(2/T^,)-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A7, ale s použitím 4-chlorthiofenolu (Aldrich) namísto thiofenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A9

5-[(3-Methoxvfenvl)thio1-2-í3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxy)-fenyll-1 B-isoindol-1,3(2B)-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A7, ale s použitím 3-methoxythiofenolu (Aldrich) namísto thiofenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A10

5-r(4-Hvdroxvfenvl)thiol-2-f3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)-fenvn-1/-/-isoindol-1,3(2B)-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A7, ale s použitím 4hydroxythiofenolu (Aldrich) namísto thiofenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

- 30 ·· · · ··· · · · ···· ··· · · · ··· · · · · · · · · • · · · · ······· · «·· · ··· · · · · · · ······ ·· · ·· ·

Příklad A11

5-[(4-Fluorfenyl)thio1-2-f3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)-fenvn-1/-/-isoindol-1,3(2/-/)-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A7, ale s použitím 4-fluorthiofenolu (Aldrich) namísto thiofenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A12

5-r(4-Aminofenvl)thioí-2-f3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-fenyH-1 /-/-isoindol-1,3(2H)-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A7, ale s použitím 4-aminothiofenolu (Aldrich) namísto thiofenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A13

2-f3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxy)-fenyl1-5-{[4-(trifluormethvl)-fenyl1thio)-1/-/-isoindol-1,3(2/-/)-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A7, ale s použitím 4-trifluormethylthiofenolu (Aldrich) namísto thiofenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A14

5-f(4-Methoxyfenyl)thioí-2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-fenvn-1/-/-isoindol-1,3(2H)-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A7, ale s použitím 4-methoxythiofenolu (Aldrich) namísto thiofenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

·· · * ·· ♦

- 31 • ·· · · · · ♦ · · · · · ···· • · · · · · •··· ·· ·· ·

Příklad A15

5-(4-Chlorfenoxv)-2-[3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxy)-fenvn-isoindol-1,3-dion

Anhydrid kyseliny 4-fluorftalové (42 mg, 0,25 mmol) v DMF (0,5 ml) byl smísen s 4-chlorfenolem (32 mg, 0,25 mmol) a hydridem sodným (60% olejová disperze, 10 mg, 0,25 mmol). Směs byla zahřívána na 140 °C 15 min, potom ochlazena, byl přidán dichlormethan (5 ml), 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenylamin (příklad A4) (59 mg, 0,25 mmol), na polymer navázaný N-cyklohexylkarbodiimid (1,69 mol. ekv./g, 0,5 g) a na polymer navázaná diethylisopropylaminová pryskyřice (Argonaut Technologies) (3,49 mol. ekv./g, 0,2 g) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 16 h. Roztok byl zfiltrován přes filtr s pomocným filtračním materiálem filter-aid, promyt dichlormethanem, spojené organické fáze byly odpařeny a čištěny chromatografií s reverzními fázemi (acetonitriIvoda-TFA), za získání v názvu uvedené sloučeniny jako trifluoracetátové soli.

¹H NMR (CDCIs): δ 2,1 (2H, bs), 2,25 (2H, bs), 3,05 (2H, bs),

3,55 (2H, bs), 3,83 (3H, s), 3,89 (2H, bs), 4,55 (2H, bs) 6,97- 7,19 (5H, m), 7,39 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,93 (1H, d), 12,7 (1H, bs).

Příklad A16

5-(4-Fluorfenoxv)-2-[3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)-fenvn-1/-/-isoindol-1,3(2/-/)-dion

5-Nitro-2-fenylisoindol-1,3-dion (5,9 g, 22 mmol) byl rozpuštěn v DMF (40 ml) a byl přidán 4-fluorfenolát sodný (3,1 g, 23,1 mmol). Získaná směs byla míchána při 100 °C 2 h v atmosféře argonu. Směs byla ponechána ochladit na laboratorní teplotu a potom byla vlita do 4% vodného HCI. Žlutá sraženina, která se utvořila, byla odfiltrována, promyta vodou a rekrystalizována (DCM/TBME) za získání (49 · ·

- 32 99 9 9

9 9 9

99999 9 9

9 9 9 9

9999

9999 99

99 9

-fluorfenoxy)-2-fenylisoindol-1,3-dionu (2,4 g, 41 %). MS [APCI⁺] 334 (100 %, M+H⁺).

Tento ftalimid (1,4 g, 4,2 mmol), ethylenglykol (20 ml) a 25% vodný NaOH (4 ml) byl zahříván na 140 °C 16 h. Získaná směs byla vlita do 1M vodného HCI za získání oranžové sraženiny. Ta byla promyta 0,1M vodným HCI a vodou, potom sušena za poskytnutí kyseliny 4-(4-fluorfenoxy)ftalové v 65% výtěžku; m/z [APCI-] 275 (20 %, M-H'), 231 (100 %).

Použití postupu popsaného v příkladu A4, ale s použitím kyseliny 4-(4-fluorfenoxy)ftalové namísto kyseliny 4-fenoxyftalové poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu, která krystalizovala z etherové kyseliny chlorovodíkové, za získání bílé pevné látky.

Také způsobem podle příkladu A15, ale s použitím 4-fluorfenolu namísto 4-chlorfenolu, byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A17

5-(4-Trifluormethvlfenoxv)-2-f3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxy)-fenyll-isoindol-l ,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 4-trifluormethylfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A18

5-(4-Fluormethvlfenoxv)-2-f3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxy)-fenyU-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 4-fluor-3-chlorfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

- 33 ·« 4

44 44 4

4 4 9 9 9 9 9 9

99 9 9 9 9 · · 9 9

9 9 9 9 9 9999 99 9 9999 • 4 · · 9 · · 4 *

4·· 44 44 4 44 4

Příklad A19

5-(3-Fluorfenoxv)-2-f3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvl1-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 3-fluorfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A2Q

5-(3-Chlorfenoxy)-2-[3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenyl1-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 3-chlorfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A21

5-(3-ferc-Butylfenoxy)-2-í3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxv)-fenvU-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 3-řerc-butylfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A22

5-(3-Methoxvfenoxv)-2-[3-methoxy-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenyl1-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 3-methoxyfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

- 34 φ· * · « · φ φ • φ φ φ φ φ φ

ΦΦΦ ΦΦΦΦ φ φ φ φ φ φ ΦΦΦ • «ΦΦΦΦ

ΦΦΦ φφ φ φ · » φ φ φ φ ΦΦΦ φ φ ·ΦΦΦΦ

ΦΦΦ

Φ· «

Příklad Α23

5-(3-Methvlfenoxv)-2-F3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvl1-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 3-methylfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A24

5-(4-Methvlfenoxv)-2-[3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvl1-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 4-methylfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A25

5-(4-Kvanofenoxv)-2-í3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvl1-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 4-kyanofenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A26

5-(2-Kyanofenoxv)-2-[3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-yl-ethoxv)-fenyll-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 2-kyanofenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

- 35 ·· «« ·« · ·· w • · · · ··· · · · ··« · · · · · · · · • · · · · · «··· · · · ···· ··· ··· · · · ···· ·· ·· · ·· ·

Příklad A27

2-f3-Methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)-fenvl1-5-[2-(methvlthio)-fenoxyl-1 /-/-isoindol-1,3(2H)-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 2-(methylthio)fenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenoiu, byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A28

5-(2-Bromfenoxv)-2-f3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-yl-ethoxv)-fenvl)-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 2-bromfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu, byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A29

5-(2-Chlorfenoxy)-2-í3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-yl-ethoxv)-fenvH-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 2-chlorfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A3Q

5-(2-Fluorfenoxv)-2-f3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenvn-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 2-fluorfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

• ·

- 36 • · · · · ·

Příklad A31

5-(2-Ethvlfenoxv)-2-f3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenyíl-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 2-ethylfenol (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A32

5-(2-, 5-Difluorfenoxy)-2-f3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyn-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 2,5-difluorfenol (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A33

5-(2-Trifluormethvlfenoxy)-2-f3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenylj-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 2-trifluormethylfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A34

5-(2,4-Difluorfenoxv)-2-í3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenyl1-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 2,4-difluorfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

• ·

- 37 • · · • ···· · • · · • ···♦

Příklad A35

5-(4-Fluor-2-methoxvfenoxv)-2-[3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenyll-isoindol-l ,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 4-fluor-2-methoxyfenolu (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A36

5-(2-Methoxvfenoxv)-2-f3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenyl]-isoindol-1,3-dion

Použitím způsobu popsaného v příkladu A15, ale s použitím 2-methoxyfenol (Aldrich) namísto 4-chlorfenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako trifluoracetátová sůl.

Příklad A37

5-(Cyklohex-2-enyloxy)-2-í3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)-fenvl1-isoindol-1,3-dion

Použitím postupu popsaného v příkladu A39, ale s použitím racemického 2-cyklohexenolu (Aldrich) namísto 3-methyl-2-butenolu byl získán první dimethylester kyseliny 4-(cyklohex-2-enyloxy)-ftalové.

¹H NMR (CDCI₃); δ 1,60 - 2,20 (m, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,85 - 4,90 (m, 1H), 5,81 - 5,85 (m, 1H), 5,98 - 6,02 (m, 1H), 6,99 (d, J 8,8, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,79 (d, J 8,8,1 H).

Ten byl zpracován stejným způsobem jako dimethylester kyseliny 4-(3-methylbut-2-enyloxy)ftalové ve stejném příkladu, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako hydrochloridové soli, racemátu.

- 38 ♦ · • · · • ···· • · · • ♦·· ·

Příklad A38

2-[3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxv)-fenyl1-5-(pent-2-envloxv)-isoindol-1,3-dion

Použitím postupu popsaného v příkladu A39, ale s použitím směsi 2,7 : 1 Z a E-pent-2-enolu (Aldrich) namísto 3-methyi-2-butenolu byla získána v názvu uvedená sloučenina jako směs 2,7 : 1 isomerů Z a E, jako jejich hydrochloridové soli.

Příklad A39

2-[3-Methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)-fenvl1-5-(3-methvlbut-2-enyloxy)-isoindol-1,3-dion

3-Methyl-2-butenol (Aldrich) byl použit namísto alylalkoholu v postupu popsaném v Angew. Chem., 1992, 104, 198 - 200, k přípravě dimethylesteru kyseliny 4-allyloxyftalové. Byl získán dimethylester kyseliny 4-(3-methylbut-2-enyIoxy)ftalové.

¹H NMR (CDCb): δ 1,74 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,56 (d, J 6,7, 2H), 5,44 - 5,48 (m, 1H), 6,98 (d, J 8,6, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,79 (d, J 8,6, 1H).

Tento materiál byl zpracován stejným způsobem, kterého bylo použito v Angew.Chem., 1992, 104, 198 - 200, pro přípravu dimethylesteru kyseliny 4-allyloxyftalové z dimethylesteru kyseliny 4-allyloxyftalové, za poskytnutí kyseliny 4-(3-methylbut-2-enyloxy)-ftalové.

¹H NMR (CD3OD): δ 1,76 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 4,62 (d, J 6,8, 2H), 5,44 - 5,47 (m, 1H), 7,05 (d, J 8,8, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,81 (d, J 8,8, 1H).

Směs této kyseliny (67 mg, 0,27 mmol), 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenylaminu (příklad A4) (67 mg, 0,28 mmol) a • · ·

A/-cyklohexylkarbodiímidové pryskyřice (1,69 mol. ekv./g, 0,46 g, 0,78 mmol) byla míchána v 50 : 50 směsi DMF a dichlormethanu (1,5 ml) při teplotě laboratoře, v atmosféře argonu 16 h. Směs byla zfiltrována přes filtr s pomocným filtračním materiálem filter-aid a pryskyřice byla několikrát promyta dichlormethanem. Filtrát byl odpařen a surová pryskyřice byla čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu, s elucí methanolem v dichlormethanu, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hnědého oleje, ¹H NMR (CDCI3): δ

1,78 (s, 3H), 1,82 - 1,87 (m, 7H), 2,62 - 2,80 (m, 4H), 3,01 (t, J 6,0, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,22 (t, J 6,4,2H), 4,66 (d, J 6,8, 2H), 5,47 - 5,51 (m, 1H), 6,92 - 7,01 (m, 3H), 7,21 (d, J 8,4, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (d, J

8,4, 1H), který byl převeden na hydrochloridovou sůl zpracováním s etherovým roztokem chlorovodíku (1M).

Příklad A40

2-[3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxy)-fenyl1-5-(2-methvlallvloxv)-isoindol-1,3-dion

Použitím postupu popsaného v příkladu A39, ale s použitím 2-methylpropenolu (Aldrich) namísto 3-methyl-2-butenolu, byla získána v názvu uvedená sloučenina jako hydrochloridová sůl.

Příklad A41

5-(Cvklopent-2-envloxv)-2-f3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenyll-isoindol-1,3-dion

Použitím postupu popsaného v příkladu A39, ale s použitím racemíckého 2-cyklopentenolu (Wiley) namísto 3-methyl-2-butenolu, byla získána v názvu uvedená sloučenina jako hydrochloridová sůl, racemát.

• · • ·

- 40 Příklad A42

5-Cyklohexvloxv-2-í3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxy)-fenvU-isoindol-1,3- dion

Dimethylester kyseliny 4-(cyklohex-2-enyloxy)~ftalové (příklad A37) (67 mg, 0,23 mmol) byl hydrogenován v atmosféře vodíku při teplotě a tlaku laboratoře použitím 10% mokrého Pd/C (přibližně 200 mg) v THF (5 ml) 24 h. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu. Surový materiál byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí 0 až 20% MeOH v DCM za získání dimethylesteru kyseliny 4-cyklohexyloxyftalové jako oleje.

m/z (APCI+) 293 (15 %, [M+H]⁺), 179 (100), 261 (65).

Ten byl použit v postupu podle příkladu A39 namísto dimethylesteru kyseliny 4-(3-methylbut-2-enyloxy)ftalové za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

¹H NMR (CDCb): δ 1,30 - 2,03 (m, 14H), 2,68 - 2,80 (m, 4H), 3,01 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,40 - 4,46 (m, 1H), 6,92 - 7,00 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,81 (d, 1H); m/z (APCF) 463 (20 %, [M-Η]), 381 (100 %).

Příklad A43

5-(Cvklopentyloxv)-2-f3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvn-isoindol-1,3-dion

Použitím postupu popsaného v příkladu A42, ale s použitím racemického dimethylesteru kyseliny 4-(cyklopent-2-enyloxy)-ftalové (příklad A41) namísto dimethylesteru kyseliny 4-(cyklohex-2-enyloxy)-ftalové byla získána v názvu uvedená sloučenina jako hydrochloridová sůl, racemát.

- 41 ·· ·♦ » · · « • ·· • · • · · • ·· · ·

Příklady B1, B2

2-f4-(2-Diisopropylaminoethoxv)-3-methoxvfenyl1-5-fenvl-2,3-dihydro-isoindol-1-on

2-[4-(2-Diisopropvlaminoethoxv)-3-methoxvfenvn-6-fenvl-2,3-dihydro-isoindol-1-on

Roztok 5-brom-2-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxy-fenyl]-isoindol-1,3-dionu (příklad A1) (66 mg, 0,14 mmol) byl rozpuštěn v THF (ml) a smísen s borohydridem sodným (5,2 mg, 0,14 mmol). Po míchání 2 h byla směs smísena s isopropanolem, míchána další 1 h, potom ponechána reagovat s kyselinou octovou (2 kapky) a míchána 16 h při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíi za získání směsi v poměru přibližně 1 : 1 5- a 6-bromsubstituovaných isomerů 2[4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenyl]-3-hydroxy-2,3dihydroisoindol-1-onu (37 mg). Tento materiál byl rozpuštěn v dichlormethanu (2 ml) a smísen s triethylsilanem (1 ml) a kyselinou trifluoroctovou (0,5 ml). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 16 h, rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíi na silikagelu (s elucí směsí methanoldichlormethan-vodný amoniak), za získání 2-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxy-fenyl]-2,3-dihydroisoindol-1-onu jako směsi v poměru přibližně 1 : 1 5- a 6-brom isomerů (33 mg). Roztok tohoto materiálu v benzenu (5 ml) byl smísen s vodným uhličitanem sodným (2M, 1 ml), ethanolem (1 ml), fenylboronovou kyselinou (9 mg, 0,07 mmol) a tetrakis(trifenylfosfin)paladiem[0] (10 mg) a směs byla vařena pod zpětným chladičem 16 h. Fáze s menší hustotou byla dekantována, zfiltrována přes filtr s pomocným filtračním materiálem filter-aid (promyta dichlormethanem), filtrát byl odpařen a čištěn bleskovou chromatografíi na silikagelu (s elucí směsí dichlormethanmethanol-vodný amoniak) a preparativní chromatografíi s reverzními fázemi (vod. MeCN, TFA) za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny

- 42 9 9 9

9 9 • 9 9 9

9 9999 jako směsi v poměru přibližně 1 : 1 isomerů ve formě solí s TFA.

¹H NMR (CDCb): δ 1,5 (bd, 12H), 3,47 (d, 2H), 3,82 (m, 2H),

3,93 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 4,88, 4,89 (2s, 2H), 6,94 - 7,05 (2H, m), 7,25 - 7,75 (7H, m), 7,84 (0,5H, dd), 7,96 (0,5H, dd), 8,08 - 8,17 (1H, m),

12,5 (1H, bs) (m/z AP+) 459.

Příklad B3

2- f3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxy)-fenvn-5-fenoxy-2,3-dihydro-isoindol-1-on

S použitím postupu popsaného v příkladu B1/B2, ale s 2-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-5-fenoxy-isoindol-1,3-dionu (příklad A4) namísto 5-brom-2-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenyl]-isoindol-1,3-dionu byla získána v názvu uvedená sloučenina namísto 5/6-brom-2-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenyl]-2,3-dihydroisoindol-1-onu, ale ve formě jediného isomeru, jako TFA sůl.

¹H NMR (CDCb): δ 2,1 (bd, 4H), 3,1 (2H, bm), 3,5 (2H, bs), 3,89 (s, 3H), 3,9 (bs, 2H), 4,43 (2H, bs), 4,7 (s, 2H), 6,90 - 7,44 (m, 9H),

7,93 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 12,5 (bs 1H).

Příklad C1

3- í3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvn-7-fenoxy-3fí-benzo[d1-Í1,2,31-triazin-4-on

Roztok 2,4-dinitrobenzoové kyseliny (Aldrich) (1,06 g, 5 mmol) v dichlormethanu (20 ml) byl smísen s oxalylchloridem (2 ml) a 1 kapkou DMF. Došlo k bouřlivému vývoji plynu, který skončil po 1 h. Roztok byl odpařen na žlutý chlorid kyseliny. Roztok fenolu (1,5 g,

15,5 mmol) v DMF (20 ml) byl zaveden do druhé baňky, ve které byl vložen hydrid sodný (480 mg, 60% olejová disperze, 12 mmol). Když

- 43 ·· · • · φ · · · · · · · ··· · · · · · · · · • · · · · · ···· · · · ··*· • · · ··· · · · ·««· ·· ·· · 99 9 byl veškerý hydrid rozpuštěn, roztok byl smísen s chloridem kyseliny, po částech v průběhu 5 min. Roztok byl potom zahříván na 60 °C 12 h, ochlazen, rozpouštědla odpařena ve vakuu a zbytek smísen s roztokem 40% hydroxidu sodného (50 ml) a ethanolu (50 ml). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 12 h, potom okyselena na pH 2 (2M vod. HCI) a extrahována do ethylacetátu (3 x 100 ml). Spojená organická fáze byla promyta nasyceným roztokem soli (50 ml), sušena (MgSO₄), zfiltrována a odpařena na žlutou pevnou látku.

Ta byla čištěna bleskovou chromatografií (ethylacetát-hexan) za získání kyseliny 2-nitro-4-fenoxybenzoové (894 mg, 69 %).

¹H NMR (CDCI3): δ 4,8 (1H, bs), 7,10 (1H, dd), 7,16 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 7,26 - 7,31 (2H, m), 7,46 (2H, dd), 7,94 (1H, d).

Tato kyselina (445 mg, 1,72 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (10 ml) a smísena s oxalylchloridem (2 ml) a 1 kapkou DMF. Došlo k bouřlivému vývoji plynu, který ustal po 1 h. Roztok byl odpařen na žlutý chlorid kyseliny. Ten byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a smísen s 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenylaminem (příklad A4) a diethylisopropylaminem na kuličkách polystyrénové pryskyřice (3,49 mol. ekv./g, 0,6 g). Směs byla třepána 12 h, potom zfiltrována, odpařena a čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí amoniak-methanol-dichlormethan), za získání A/-[3-methoxy-4- (2-py rro I id i n-1 -yl-ethoxy)-fenyl]-2-nitro-4-fenoxybenzamidu jako žluté pěny (600 mg, 73 %).

¹H NMR (CDCI3): δ 1,81 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,84 (3H, s), 4,14 (2H, t), 6,84 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 7,08 (2H, d), 7,22 7,47 (5H, m), 7,56 - 7,60 (2H, m), 7,80 (1H, bs); m/z [AP+] 478 (M+H⁺, 100 %).

Tento amin (400 mg, 0,83 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (40 ml) a smísen s 10% paladiem na uhlí (250 mg), potom byla směs hydrogenována při atmosférickém tlaku 18 h. Směs byla zfiltrována a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání 2-amino-/\/-[3- 44 ·· ·· ♦ · · · 9

99 9

9 9 9 9

9 9 9

9999 99 ·· ·

9 9

9999

9

9 9

9 9 9

9 9 9999

9 9

9

-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-4-fenoxybenzamidu jako krémové pevné látky (380 mg, 100 %).

¹H NMR (CDCI₃): δ 1,99 (4H, bs), 3,14 (4H, bs), 3,24 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,30 (2H, t), 5,58 (2H, bs), 6,22 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 7,04 (2H, d), 7,15 (1H, t), 7,34 - 7,42 (3H, m), 7,57 (1H, d), 8,21 (1H, bs); m/z [AP+] 459 (M+H⁺, 100 %).

Tento amin (58 mg, 0,13 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a okyselen kyselinou trifluoroctovou (200 μΙ), potom smísen s butylnitritem (Aldrich) (0,1 ml); hnědé zbarvení okamžitě zmizelo. Po 1 min byla směs smísena s 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enem (DBU) (Aldrich) (0,5 ml). Došlo k okamžitému vymizení zbarvení. Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií s použitím silikagelu (s elucí směsí dichlormethanmethanol-amoniak), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny, ¹H NMR (CDCI3): δ 1,83 (4H, m), 2,69 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,90 (3H, m), 4,24 (2H, t), 7,03 (1H, d), 7,14 - 7,18 (4H, m), 7,30 (1H, t), 7,50 7,54 (4H, m), 8,39 (1H, d), která byla krystalizována ze směsi etherHCI jako hydrochloridová sůl, bleděžlutá pevná látka.

Příklad C2

3-F3-Methoxy-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvn-7-fenoxy-3H-chinazolin-4-on

2-Amino-/V-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-4-fenoxybenzamid (příklad C1) (50 mg, 0,11 mmol) byl rozpuštěn v 1,2-dichlorethanu (5 ml) a smísen s triethylorthoformátem (Aldrich) (2 ml), potom zahříván pod zpětným chladičem 12 h. Směs byla ochlazena a bylo přidáno DBU (0,1 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno, potom byl zbytek čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí amoniak-methanol-dichlormethan) za získání v názvu uvedené sloučeniny,

- 45 φφ «φ • φ φ • φ* • φ φ · φφφφ φφ φφ · • φ

φ φ φφφφ φφ φ

φ •

φ φ φφφ • φφφφ • φ φ ¹Η NMR (CDCI₃): δ 1,86 (4Η, m), 2,69 (4Η, m), 3,02 (2Η, t), 3,88 (3Η, t), 4,24 (2H, t), 6,89 - 6,93 (2H, m), 7,01 (1H, d), 7,12 - 7,26 (5H, m), 7,43 (2H, t), 8,07 (1H, s), 8,31 (1H, dd), která byla krystalizována ze směsi ether-HCI jako hydrochloridová sůl, bílá pevná látka.

Příklad C3

3-[3-Methoxv-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxv)-fenyl1-7-fenoxv-1 /-/-chinazolin-2,4-dion

2-Amino-/\/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-4-fenoxybenzamid (příklad C1) (62 mg, 0,14 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (5 ml) a smísen s karbonyldiimidazolem (50 mg, 0,31 mmol) a DBU (0,1 ml). Směs byla míchána 4 h při laboratorní teplotě, potom bylo rozpouštědlo odstraněno a zbytek byl čištěn bleskovou chromatogrfií na silikagelu (s elucí směsí amoniakmethanol-dichlormethan), za získání v názvu uvedené sloučeniny, ¹H NMR (CDCI₃): δ 1,79 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,46 (1H, d), 6,76 - 6,83 (3H, m), 6,98 (1H, d), 7,09 (2H, d), 7,23 - 7,27 (1H, m), 7,40 - 7,44 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,8 (1H, bs), která krystalizovala ze směsi ether-HCI jako hydrochloridová sůl, bílá pevná látka.

Příklad C4

3-í3-Methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxy)-fenvl]-2-methyl-7-fenoxv-3/-/-chinazolin-4-on

2-Amino-/V-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-4-fenoxybenzamid (příklad C1) (50 mg, 0,11 mmol) byl rozpuštěn v 1,2-dichlorethanu (5 ml) a smísen s triethylorthoacetátem (Aldrich) (2 ml), potom zahříván na 100 °C 12 h. Směs byla ochlazena a bylo přidáno DBU (0,1 ml). Rozpouštědlo bylo odpařeno, potom byl zbytek čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí vodný amoniak·· ·

- 46 ·» • · · • · • · ···· ·· ·· • · · • · · · • · · ···· • · · *· · ·· · * ? 9 • · · ·

9 · ··· • · · ·· · methanol-dichlormethan), za získání v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky.

¹H NMR (CDCIs): δ 1,82 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,67 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,22 (2H, t), 6,72 (1H, d), 6,77 (1H, dd), 7,00 7,04 (2H, m), 7,12 - 7,22 (3H, m), 7,26 (1H, t), 7,42 (2H, t), 8,22 (1H, d).

Příklad C5

3- [3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenyl1-7-fenvl-3/7-benzoíd1-f1,2,3jtriazin-4-on

3-Nitrobifenyl (3,0 g, 15 mmol) byl rozpuštěn v DMF (7,5 ml) a suchém chlorformu (16,5 mmol). Tato směs byla po kapkách přidávána k míchané, předem ochlazené směsí terc-butoxidu draselného (7,2 mg, 60 mmol) v DMF (20 ml) a THF (25 ml), takovou rychlostí, aby se teplota udržela mezi -69 a -73 °C. Když bylo přidávání ukončeno, směs byla míchána další 1 min, potom byla smísena s kyselinou octovou (1,5 ml) v methanolu (5 ml) a ponechána ohřát na teplotu laboratoře. Směs byla smísena s nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (50 ml) a extrahována dichlormethanem (3 x 50 ml), spojená organická fáze byla sušena (MgSO₄), zfiltrována a odpařena, potom byl zbytek čištěn bleskovou chromatografií (etherhexan). Byl získán žlutý materiál, který obsahoval mezi 30 a 50 % dichlormethylsubstituovaného 3-nitrobifenylu a výchozího materiálu. Směs byla rozpuštěna v acetonitrilu (10 ml) a smísena s roztokem trifluormethansulfonátu stříbrného (15 mmol, 3,84 g) ve vodě (5 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 16 h v temnu, potom byla ochlazena, zakoncentrována ve vakuu, zfiltrována a filtrát extrahován etherem (3 x 50 ml). Spojená organická fáze byla odpařena a čištěna bleskovou chromatografií za získání 3-nitrobifenyl4- karbaldehydu.

• · • · · ¹H NMR (CDCb): δ 7,51 - 7,58 (3H, m), 7,29 (3H, s), 7,51 - 7,58 (3H, m), 7,69 (2H, dd), 8,03, 8,08 (2H, 2xd), 8,34 (1H, d), 10,49 (1H, s).

Tento aldehyd (454 mg, 2,0 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové (10 ml) a smísen s tetrahydrátem perboritanu sodného (385 mg, 2,5 mmol), směs byla zahřívána na 50 °C 48 h, potom ochlazena, zakoncentrována na pastu a promyta vodou (2 x 50 ml). Zbytek byl sušen v exikátoru za poskytnutí kyseliny 3-nitrobifenyl-4-karboxylové jako bílé pevné látky (420 mg, 87 %).

¹H NMR (CDCb): δ 5,5 (1H, bs), 7,48 - 7,56 (4H, m), 7,30 (1H, bs), 7,50 - 7,77 (3H, m).

Tato kyselina (417 g, 1,72 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (10 ml) a smísena s oxalylchloridem (2 ml) a 1 kapkou DMF. Došlo k prudkému vývoji plynu, který ustal po 1 h. Roztok byl odpařen na žlutý chlorid kyseliny. Ten byl rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a smísen s 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenylaminem (příklad C1) (472 mg, 2 mmol) a kuličkami polystyrénové pryskyřice s navázaným diethylisopropylaminem (1,0 g,

3,6 mmol ekv.). Směs byla třepána 12 h, potom zfiltrována, odpařena a čištěna bleskovou chromatografii na silikagelu (s elucí směsí amoniak-methanol-dichlormethan), za získání A/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-2-nitro-4-fenylbenzamidu jako žluté pěny (563 mg, 71 %).

¹H NMR (CDCb): δ 1,78 (4H, bs), 2,61 (4H, bs), 2,91 (2H, t),

3,79 (3H, s), 4,10 (2H, t), 6,80 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,42 - 7,50 (3H, m), 7,57 (2H, d), 7,66 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 8,20 (2H, dd), m/z [AP+] 462 (M+H⁺, 100 %).

Tento amin (560 mg, 1,3 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (20 ml) a smísen s 10% paladiem na uhlí (100 mg), potom byla směs hydrogenována za atmosférického tlaku 6 h. Směs byla zfiltrována a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za získání 2-amino-A/-[3-methoxy-4• · • ·· ·· ·

-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-4-fenyl-benzamidu jako krémové pevné látky (518 mg, 99 %).

¹H NMR (CDCL): δ 1,82 (4H, m), 2,68 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,16 (2H, t), 5,6 (2H, bs), 6,86 - 6,97 (4H, m), 7,35 - 7,58 (7H, m), 7,89 (1H, bs), m/z [AP+] 431 (M+H⁺ 100 %).

Tento amin byl zpracován stejně jako 2-amino-/V-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-4-fenoxybenzamid v příkladu C1, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny, ¹H NMR (CDCL): δ 1,86 (4H, m), 2,73 (4H, m), 3,05 (2H, t), 3,91 (3H, t), 4,29 (2H, t), 7,06 (1H, d), 7,18 - 7,24 (2H, m), 7,47 - 7,57 (3H, m), 7,76 (2H, d), 8,06 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,49 (1H, d), která krystalizovala ze směsi Et₂O/HCI jako bleděžlutá pevná látka.

Příklad C6

3-[3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvn-7-fenyl-3/-/-chinazolin-4-on

Použití 2-amino-A/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-4-fenylbenzamidu (příklad C5) způsobem jako 2-amino-/\/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-4-fenoxybenzamid v příkladu C2, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu jako krémovou pevnou látku.

¹H NMR (CDCL): δ 1,83 (4H, m), 2,69 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,90 (3H, t), 4,24 (2H, t), 6,92 - 6,96 (2H, m), 7,03 (1H, d), 7,43 - 7,53 (3H, m), 7,72 (2H, d), 7,79 (1H, dd), 7,98 (1H, d), 8,15 (1H, s), 8,42 (1H, d).

-49- · *

Příklad C7

3-[3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenyl1-7-fenvl-1/7-chinazolín-2,4-dion

Použití 2-amino-/V-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-4-fenylbenzamidu (příklad C5) způsobem jako 2-amino-A/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-4-fenoxybenzamid v příkladu C3, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu, ¹H NMR (CDCb): δ 1,82 (4H, m), 2,67 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,83 (3H, s), 4,21 (2H, t), 6,81 (1H, d), 6,85 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,45 - 7,52 (4H, m), 7,62 (2H, d), 7,66 (1H, s), 8,21 (1H, d), která krystalizovala z diethyletheru/HCI jako krémová pevná látka.

Příklad C8

3-f3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenyl]-2-methyl-7-fenoxv-3/7-chinazolin-4-on

Použití 2-amino-/V-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenylj-4-fenylbenzamidu (příklad C5) způsobem jako 2-amino-A/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenylj-4-fenoxybenzamid v příkladu C4, poskytlo v názvu uvedenou sloučeninu.

¹H NMR (CDCI3): δ 1,85 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,69 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,87 (3H, t), 4,24 (2H, t), 6,76 (1H, d), 6,83 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,41 - 7,52 (3H, m), 7,70 - 7,91 (3H, m), 7,91 (1H, d), 8,32 (1H, d).

Příklad C9

Hydrochlorid 7-allyloxv-3-í3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-fenvl1-3H-chinazolin-4-onu

Allylester kyseliny 4-allyloxy-2-nitrobenzoové (J. Org. Chem.

- 50 ·· ·· ·· • >··· · · ·· · ····

1987, 52 (18), 4086) (0,21 g, 0,8 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml) a byl přidán 40% hydroxid sodný (5 ml). Směs byla míchána 16 h, potom okyselena na pH 2 2M kyselinou chlorovodíkovou. Směs byla extrahována ethylacetátem (3 x 25 mi) a spojená organická fáze byla promyta roztokem soli (75 mi), sušena (MgSO₄) a zakoncentrována za získání kyseliny 4-allyloxy-2-nitrobenzoové jako hnědé pevné látky (0,16 g).

¹H-NMR (DMSO): δ 4,72 - 4,74 (m, 2H), 5,29 - 5,45 (dd, 2H), 5,99 - 6,07 (m, 1H), 7,28 - 7,31 (dd, 1H), 7,49 - 7,50 (d, 1H), 7,82 7,87 (d, 1H) 13,45 (bs, 1H).

Tato kyselina (0,16 g, 0,72 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (1 ml) a byl přidán oxalylchlorid (0,2 ml), potom 1 kapka DMF. Směs byla míchána v atmosféře argonu 1 h a zakoncentrována za získání 4-allyloxy-2-nitrobenzoylchloridu jako oranžové pevné látky (0,173 g). Ta byla znovu rozpuštěna v dichlormethanu (5 ml) a po kapkách přidávána k míchanému roztoku

3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenylaminu (příklad C1) (154 mg, 0,66 mmol) a triethylaminu (72,8 mg, 0,72 mmol) v 5 ml dichlormethanu. Směs byla míchána 90 min, potom byl roztok promyt nasyceným hydrogenuhličitanem sodným (25 ml) a roztokem soli (25 ml). Zbytek byl sušen (MgSO₄) a zakoncentrován za získání 4allyloxy-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]-2-nitrobenzamidu jako hnědé pevné látky (191,5 mg).

¹H-NMR (CDCI₃): δ 1,93 (bs, 4H), 3,04 (bm, 4H), 2,80 - 2,81 (bm, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,21 (bm, 2H), 4,61 - 4,63 (bd, 2H), 5,30 - 5,47 (dd, 2H), 5,98 - 6,08 (m, 1H), 6,75 - 6,77 (d, 1H), 6,96 - 6,99 (dm, 1H),

7,14 - 7,17 (dm, 1H), 7,49 - 7,50 (d, 2H), 7,57 - 7,59 (d, 1H), 8,59 (s, 1H).

Roztok tohoto materiálu (191,5 mg, 0,43 mmol) v methanolu byl po kapkách přidáván k míchané suspenzi práškového železa (72,6 mg,

1,3 mmol) a chloridu amonného (115,8 mg, 2,17 mmol) ve vodě (5 ml).

► · · · » · · · · « »··· · · ···<

Směs byla zahřívána na 80 °C 90 min, potom horká zfiltrována přes celit. Filtrační koláč byl promyt dichlormethanem (10 ml) a vodou (10 ml). Organická fáze byla oddělena a vodná vrstva ustálena nasyceným hydrogenuhličitanem sodným. Vodná vrstva byla extrahována dichlormethanem (3 x 10 ml) a spojené organické vrstvy byly promyty roztokem soli (10 ml), potom sušeny (MgSO₄) a zakoncentrovány za získání 4-allyloxy-2-amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-fenyl]-benzamidu jako žluté gumy.

¹H NMR (DMSO) δ 1,76 - 1,82 (bm, 4H), 2,62 - 2,64 (bm, 4H), 2,92 - 2,85 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,12 - 4,16 (t, 2H), 4,51 - 4,53 (m, 2H), 5,28 - 5,42 (m, 2H), 5,63 (bs, 2H), 5,99 - 6,06 (m, 1H), 6,18 - 6,19 (d, 1H), 6,26 - 6,29 (dd, 1H), 6,85 - 6,91 (m, 3H), 7,29 - 7,38 (d, 1H), 7,62 (s, 1H).

Tento materiál byl zpracován stejným způsobem'jako 2-amino-A/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-4-fenoxybenzamid (příklad C1) v příkladu C2, za poskytnutí 7-allyloxy-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)fenyl]-3/-/-chinazolin-4-onu, který krystalizoval z etheru-HCI, za získání v názvu uvedené sloučeniny jako žluté pevné látky (21,5 mg).

¹H NMR (CDCb) δ 2,11 - 2,25 (bd, 4H), 3,06 (bs, 2H), 3,54 3,57 (bd, 2H), 3,88 (bs, 5H), 4,62 (bs, 2H), 4,69 - 4,72 (dm, 2H), 5,35 5,53 (dd, 2H), 6,03 - 6,10 (m, 1H), 6,96 (bs, 2H), 7,07 - 7,10 (d, 1H),

7,17 - 7,21 (dd, 1H), 7,31 - 7,32 (d, 1H), 8,23 - 8,27 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,85 (bs, 1H).

Příklad D1

3-f3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenyn-6-fenoxv-3B-benzofď|-f1,2,3|triazin-4-on

Kyselina 5-chlor-2-nitrobenzoová (Aldrich) (600 mg, 3 mmol) byla suspendována v dichlormethanu (5 ml) a smísena • ···· ·· ·· ·· s oxalylchloridem (2 ml) a DMF (1 kapka). Při míchání došlo ihned k šumění, které ustalo po 1 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek rozpuštěn v dichlormethanu (10 ml) a smísen postupně s pryskyřicí DIEA (3,1 mmol/g, 1,95 g) a 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1yl-ethoxy)-fenylaminem (650 mg, 3 mmol). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 16 h, potom zfiltrována, odpařena a zbytek čištěn bleskovou chromatografií (methanol-dichlormethan-vodný amoniak) za poskytnutí 5-chlor-A/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-2nitrobenzamidu jako žluté pěny.

¹H NMR (CDCb) δ 1,86 (4H, m), 2,68 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,87 (3H, s), 4,16 (2H, t), 6,87 (1H, d), 6,94 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,56 7,64 (3H, m), 8,09 (1H, d); m/z [AP+] 420 (100 %, (M+H⁺), 422.

Roztok tohoto materiálu (210 mg, 0,5 mmol) v DMF (2 ml) byl smísen s fenolem (94 mg, 1 mmol) a hydridem sodným (60% olejová disperze, 36 mg, 0,9 mmol), potom byla směs zahřívána na 60 °C 48 h. Roztok byl ochlazen, odpařen a zbytek byl suspendován v dichlormethanu a zfiltrován. Filtrát byl odpařen a čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí methanol-dichlormethanvodný amoniak) za poskytnutí A/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-fenyl]-2-nitro-5-fenoxybenzamidu (200 mg, 84 %) jako žlutého vosku.

¹H NMR (CDCb): δ 1,80 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,12 (2H, t), 6,83 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 7,03 - 7,11 (4H, m), 7,26 - 7,41 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,77 (1H, m), 8,11 (1H, d) m/z [AP+] 420 (100 % M+H⁺).

Roztok tohoto aminu (100 mg, 0,24 mmol) v ethanolu (10 ml) byl smísen s 10% paladiem na uhlí (50% obsah vlhkosti, 100 mg) a hydrogenován při teplotě laboratoře 12 h. Směs byla zfiltrována a rozpouštědlo odstraněno ve vakuu za získání 2-amino-/\/-[3-methoxy-4(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-5-fenoxy-benzamidu jako bílé voskovité pevné látky, jejíž část krystalizovala z EÍ2O/HCI, za získání

- 53 ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ···· ·· • · · · • ···· · · hydrochloridové soli.

¹H NMR (CDCb); δ 1,99 - 2,11 (6H, bm), 2,97 (2H, bs), 3,39 (2H, bs), 3,77 (3H, s), 4,38 (2H, bs), 5,5 (2H, bs), 6,66 (1H, d), 6,78 - 6,98 (6H, m), 7,20 - 7,24 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,06 (1H, brs), 12,5 (1H, brs), m/z [AP+] 448 (100 %, M+H⁺).

Roztok volné báze tohoto aminu (58 mg, 0,13 mmol) v dichlormethanu (2 ml) byl okyselen 5 kapkami TFA, potom smísen s butylnitritem (100 pl). Ihned se vytvořilo tmavě oranžové zbarvení. Po 1 min byl po kapkách přiváděn DBU, až do získání bazické reakce. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí methanol-dichlormethanvodný amoniak), za získání v názvu uvedené sloučeniny, která krystalizovala jako bleděžlutá HCI sůl po smísení s 1M HCI v etheru.

¹H NMR (CDCb): δ 2,11, 2,25 (4H, 2 x m), 3,07 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,61 (2H, t), 7,08 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,16 - 7,27 (2H, m), 7,45 (2H, t), 7,64 (1H, dd), 7,76 (1H, d),

8,20 (1H, d), 12,9 (1H, bs).

Příklad D2

3-f3-Methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxv)-fenvn-6-fenoxv-3H-chinazolin-4-on

Roztok 2-amino-/\/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-5-fenoxybenzamidu (příklad D1) (25 mg, 0,055 mmol) v 1,2-dichlorethanu (1 ml) byl smísen s triethylorthoformátem (2 ml) a směs byla zahřívána na 80 °C 16 h. Směs byla ochlazena, byla přidána 1 kapka DBU a směs byla odpařena. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí methanol-dichlormethanvodný amoniak), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny, ¹H NMR (CDCb): δ 1,83 (4H, m), 2,67 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,88 (3H, s), 4,22 (2H, t), 6,89 - 6,92 (2H, m), 7,01 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,17 (1H, t),

- 54 ΦΦ φφ φ φ φ · φ φφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφ *

7,38 (2Η, t), 7,53 (1Η, dd), 7,76 (1Η, d), 7,84 (1Η, d), 8,05 (1H, s), která krystalizovala jako bleděžlutá HCI sůl po smíchání s 1M HCI v etheru.

Příklad D3

3-[3-Methoxv-4-(2-pyrrolidin-t -vl-ethoxv)-fenyl1-6-fenoxv-1 H-chinazolin-2,4-dion

Roztok 2-amino-N-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-5-fenoxybenzamidu (příklad D1) (25 mg, 0,055 mmol) v dichlormethanu (1 ml) byl smísen s karbonyldiimidazolem (16 mg, 0,1 mmol) a DBU (1 kapka). Směs byla míchána při laboratorní teplotě 4 h, potom odpařena a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí methanol-dichlormethan-vodný amoniak), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny, ¹H NMR (CDCI₃): δ 1,84 (4H, m), 2,0 (1H, brs), 2,74 (4H, m), 3,03 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,23 (2H, t), 6,77 - 6,84 (2H, m), 6,98 - 7,03 (4H, m), 7,12 (1H, t), 7,31 - 7,36 (3H, m), 7,71 (1H, d), která krystalizovala jako bílá HCI sůl za zpracování s 1M HCI v etheru.

Příklad D4

3-|3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvn-2-methyl-6-fenoxv-3/7-chinazolin-4-on

Roztok 2-amino-/\/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-5-fenoxybenzamidu (příklad D1) (25 mg, 0,055 mmol) v 1,2-dichlorethanu (1 ml) byl smísen s triethylorthoacetátem (2 ml) a směs byla zahřívána na 80 °C 2 hod. Směs byla ochlazena, byla přidána 1 kapka DBU a směs byla odpařena. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu s elucí směsí methanol-dichlormethanvodný amoniak), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny, ¹H NMR (CDCI₃): δ 1,83 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,69 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,86

- 55 • 9 99

9 9 9

99

9 9 9

9 9

9999 9 9

9 9

9 9 9

99999

9 9 ·

9 9

9 9 9 • · 9···

9 9 ·· · (3H, s), 4,23 (2H, t), 6,72 (1H, d), 6,77 (1H, dd), 7,00 - 7,06 (3H, m),

7,14 (1H, t), 7,36 (2H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,77 (1H, d), která krystalizovala jako bílá HCI sůl za smísení s 1M HCI v etheru.

Příklad D5

6-(4-Chlorfenyl)-3-[3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxy)-fenyn-3/-/-chinazolin-4-on

4’-Chlor-4-nitrobifenyl (J. Amer. Chem. Soc., 68, 1946, 404) (2,74 g, 11,7 mmol) byl rozpuštěn v DMF (20 ml) a THF (6 ml), potom byl přidán t-butoxid draselný (5,26 g, 47mmol). Míchaná směs byla ochlazena na -73 °C, potom byl pomalu zaváděn roztok chlorformu v THF (6 ml), za udržování této teploty. Po další 1 min byla reakce ukončena kyselinou octovou (5 ml). Směs byla vlita do vody (200 ml) a extrahována dichlormethanem. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (s použitím směsi dichlormethan-hexan jako eluentu), za získání 4’-chIor-3-(1,1-dichlormethyl)-4-nitrobifenylu v 63% výtěžku; ¹H NMR (CDCI₃): δ 8,33 (s) 1H, 8,10 (d) 1H, 7,7 (d) 1H, 7,68 (s) 1H, 7,55 (d) 2H, 7,50 (d) 2H.

4’-Chlor-3-(1,1-dichlormethyl)-4-nitrobifenyl (0,4 g, 1,26 mmol) byl rozpuštěn v methanolickém methoxidu sodném (15 ml, 0,5M). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 12 h v atmosféře argonu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek zředěn v 1,4-dioxanu (15 ml) a vodě (1 ml), potom bylo přidáno několik kapek koncentrované HCI. Reakční směs byla míchána při 100 °C 4 h. Rozpouštědlo bylo potom odpařeno a surová směs čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí dichlormethanem v petroletheru), za získání 4’-chlor-4-nitrobifenyl-3-karbaldehydu (0,32 g, 1,26 mmol); m/z (APCI-) 260 (40 %, [M-H]’), 231 (100 %).

Tento aldehyd (0,32 g, 1,26 mmol) byl rozpuštěn v kyselině octové (5 ml) a byl přidán perboritan sodný (0,23 g, 1,5 mmol).

- 56 9« 99 • · 9 · • 99

9 9

9··· 99 ·· *

Získaná směs byla míchána při 50 °C 16 h. Směs byla ochlazena, rozpouštědlo bylo odpařeno, byl přidán ethylacetát a organická vrstva byla promyta vodou, sušena nad MgSO₄ a odpařena, za získání 4’-chlor-4-nitrobifenyl-3-karboxylové kyseliny (0,14 g, 41 %); m/z [APCI-] 276 (100 %, 247 (60 %).

Tato kyselina (0,14 g, 0,5 mmol) byla rozpuštěna v dichlormethanu (2 ml) a byl přidán oxalylchlorid (87 μΙ, 1 mmol). Směs byla míchána 60 min při teplotě laboratoře v atmosféře argonu. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl přidán k roztoku 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenylaminu (příklad A4) (0,10 g, 0,44 mmol) a triethylaminu (70 μΙ, 0,5 mmol) v dichlormethanu (4 ml). Směs byla míchána 90 min při teplotě laboratoře v atmosféře argonu a potom promyta nasyceným vodným roztokem NaHCCb (5 ml) a roztokem soli (5 ml). Organická vrstva byla sušena nad MgSO4, rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí methanol-dichlormethan-vodný amoniak). Byl získán [3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-fenyl]-amid kyseliny 4’-chlor-4-nitrobifenyl-3-karboxylové v 54% výtěžku; m/z [APCI+] 496 (100 %, M+H⁺).

Práškové železo (45 mg, 0,81 mmol) a chlorid amonný (72 mg, 1,35 mmol) byly smíchány ve vodě (2 ml) a byl přidán [3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)-fenyl]-amid kyseliny 4’-chlor-4-nitrobifenyl-3-karboxylové (0,13 g, 0,27 mmol), rozpuštěný v MeOH (2 ml). Směs byla zahřívána na 80 °C 90 min a potom horká zfiltrována. K ochlazenému filtrátu byl přidán dichlormethan (30 ml). Organická vrstva byla promyta vodou (10 ml), nasyceným vodným NaHCO3 (10 ml) a roztokem soli (10 ml), potom sušena a rozpouštědlo odpařeno za získání žluté gumy. Ta byla rozpuštěna v 1,2-dichlorethanu (10 mi) a triethylorthoformátu (4 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem 16 h v atmosféře argonu, potom byl po ochlazení přidán DBU (0,2 ml) a směs byla míchána 10 min při teplotě laboratoře. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek čištěn bleskovou

- 57 ·· • · ·· • · · • 9 · · · • · · · · * · • ··«· · · · ···· • * « · 9

9 99 9 chromatografií na silikagelu (s elucí směsí methanol-dichlormethanvodný amoniak), za získání v názvu uvedené sloučeniny jako oranžové gumy, ¹H NMR (CDCI₃): δ 1,78 - 1,86 (m, 4H), 2,65 - 2,78 (m, 4H), 2,99 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,92 - 6,95 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,83 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,13 (s, 1H),

8,54 (s, 1H), která byla převedena na hydrochloridovou sůl zpracováním s roztokem HCI v etheru.

Příklad E1

3-f3-Methoxv-4-(2-pyrrolidin-vl-ethoxv)-fenvn-6-fenvl-3/-/-thieno[2,3-d1-1-triazin-4-on

6-Fenyl-3/-/-thieno[2,3-d][1,2,3]-triazinon (Indián Journal of Chemistry, 9, 1971, 1209) (100 mg, 0,44 mmol) a 3-methoxy-(4-pyrrolidin-1-ylethoxy)-fenylamin (103 mg, 0,44 mmol) (příklad A4) byly vařeny pod zpětným chladičem v xylenu (5 ml) 16 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn chromatografií na deaktivované neutrální alumině (s elucí směsí ethylacetát-methanol), za získání [3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-fenyl]-amidu kyseliny 2-amíno-5-fenylthiofen-3-karboxylové v 38% výtěžku.

¹H NMR (CDCIs): δ 10,7 (bs, 1H), 9,4 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 1,98 (m, 4H); m/z [ES+], 438, [ES-] 436.

Tento materiál (50 mg, 0,114 mmol) byl smísen s butylnitritem (1 ml) v dichlomethanu (5 ml) při teplotě laboratoře. Surový produkt byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan-methanol-vodný amoniak), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

¹H NMR(CDCI₃): δ 7,87 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,01 (t, ··

- 58 • · 4

4444 44 • 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 · 4 · • 4 ···· ♦ 4 · 444·

4 4 · · *

4 4 44 ·

2H), 3,67 (m, 4H), 1,82, 4H.

Příklad E2

3-[3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-vl-ethoxv)-fenvn-6-fenyl-3/-/-thieno-[2,3-d1-PVrimidin-4-on [3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-amid kyseliny 2-amino-5-fenylthiofen-3-karboxylové (příklad E1) (28 mg, 0,064 mmol) byl míchán při 95 °C v triethylorthoformátu (5 ml) 24 h. Směs byla ochlazena, byly přidány 4 kapky DBU a těkavé podíly odstraněny. Surový produkt byl čištěn chromatografii na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan-methanol-vodný amoniak), za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

¹H NMR (CDCb): δ 8,06 (s., 1H), 7,73 (s, 1H) 7,68 (d, 2H) 7,42 (t, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (s, 1H) 4,23 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,84 (m, 4H).

Příklad F1

3-[3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvl1-6-fenyl-3B-thienof3,2-dlpyrimidin-4-on

Roztok 3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-fenyl]-2-(methylthio)-6-fenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onu (příklad F2) 80 mg (0,16 mmol) v ethanolu (10 ml) byl smísen s Raneyovým niklem (W10, 50 mg) za míchání při teplotě laboratoře 1 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn preparativní chromatografii s reverzními fázemi (s použitím směsi acetonitril-vda-TFA), za získání v názvu uvedené sloučeniny jako trifluoracetátové soli.

¹H NMR (CDCb): δ 8,25 (bs, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (m, 2H),

7,50 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,46 (t, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,12 (m, 2H) 2,18 (m, 4H) 448.

• · • · · • ··*· • · • « « • ···· · ·· · • · · * · • ·· · cn · ♦ · · ·

- 59 · » · · ···· *· ··

Příklad F2

3-[3-Methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxy)-fenyn-2-(methylthio)-6-fenylthieno[3,2-djpvrimidin-4(3/7)-on

Methylester kyseliny 5-fenyl-3-aminothiofenkarboxylové (Lancaster) (2 g, 8,54 mmol) a 2,2’-bis-pyridylthionát (Aldrich) (2 g,

8,54 mmol) byly rozpuštěny v dichlormethanu (20 ml), potom byl zaveden roztok 3-methoxy-(4-pyrrolidin-1-ylethoxy)-fenylaminu (příklad A4) v dichlormethanu (20 ml). Směs byla míchána 2 hod při teplotě laboratoře, potom bylo rozpouštědlo odpařeno a produkt čištěn chromatografii na silikagelu (s elucí směsí methanol-dichlormethan), za získání methylesteru kyseliny 3-{3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-thioureido}-5-fenylthiofen-2-karboxylové v 52% výtěžku.

¹H NMR (CDCb): δ 10,60 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,83 (m, 4H); m/z 512 (ES+) 510 (ES-).

Tento ester (300 mg, 0,56 mmol) a uhličitan draselný (162 mg,

1,17 mmol) byly suspendovány v suchém DMF (5 ml) a smíseny s roztokem methyljodidu (83 mg, 0,59 mmol) v DMF (1 ml). Když bylo přidávání ukončeno, směs byla odpařena. Zbytek byl čištěn chromatografii na silikagelu (s elucí směsí dichlormethan-methanol), za získání v názvu uvedené sloučeniny v 50% výtěžku.

¹H NMR (CDCb): δ 7,72 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 2,08 (m, 4H).

- 60 «· • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· ·· φ • · φ • · · · • · Φ··· · • · · ·· · ·· «V • 9 · • · · 9

9 9999

9 9

9

Příklad F3

3-í3-Methoxv-4-(pvrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvn-6-fenyl-2-thioxo-2,3-dihydro-1 /-/-thieno[3,2-dlpyrimidin-4-on

Methylester kyseliny 3-{3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-thioureido}-5-fenylthiofen-2-karboxylové (příklad F2) (100 mg, 0,2 mmol) byl zahříván pod zpětným chladičem v toluenu (10 ml) 16 h. Produkt byl oddělen z ochlazeného roztoku filtrací v 42% výtěžku.

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,80 (m, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,03 (d, 1H),

6,90 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,76 (m, 4H); m/z [ES+] 480; (ES-) 478.

Příklad G1

2-[3-Methoxv-4-(3-pvrrolidin-1-vl-propvl)-fenvn-5-fenoxyisoindol-1,3-dion

6-Nitroindanon (J. Med. Chem., 19, 1976, 472 - 475) (900 mg, 5,0 mmol) byl suspendován v dichlormethanu (25 ml) a byla přidána kyselina trifluormethansulfonová (0,05 ml). Získaný roztok byl ochlazen na ledu. Ve druhé baňce byla kyselina m-chlorperoxybenzoová (55%, Aldrich) (10 g) suspendována v dichlormethanu a míchána několik minut. Nerozpuštěný materiál byl odstraněn filtrací přes hydrofobní membránu a filtrát odpařen, za získání bílého prášku. Část tohoto materiálu (2,6 g) byla po částech přidávána k indanonu a získaná suspenze byla míchána 72 h při teplotě laboratoře. Reakční směs byla zředěna dichlormethanem (10 ml) a vodným disiřičaten sodným (20%, 10 ml). Vodná vrstva byla extrahována (30 ml x 3) dichlormethanem a spojené organické vrstvy promyty nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným (20 ml), roztokem soli (10 ml) a sušeny (MgSO₄), za získání surového 7-nitrochroman-2-onu jako hnědé pevné látky (1,1 g, -70% čistota).

• · ·

- 61 ¹H NMR (CDCb): δ 8,01 (dd, 1H, ), 7,91 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H),

3,14 (d, 2H), 2,86 (d, 2H).

Surový 7-nitrochroman-2-on (1,1 g, přibližně 4,2 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (15 ml). Byl přidán pyrrolidin (0,35 ml) a reakční směs byla míchána 1 h. Roztok byl adsorbován na oxid křemičitý a eluován s použitím methanolu v dichlormethanu. Byl získán

3-(2-hydroxy-4-nitrofenyl)-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-on jako hnědá pevná látka (900 mg, 3,40 mmol).

¹H NMR (CDCIs): δ 10,62 (br, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H),

7,17 (d, 1H), 3,47(m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,92 (m, 4H), MS (ES+) 265,2 (M+H⁺; 100 %).

Tento amid (900 mg, 3,4 mmol) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (100 ml) a byl přidán uhličitan draselný (516 mg), potom jodmethan (0,6 ml, 3,7 mmol). Roztok byl míchán 5 h, potom zakoncentrován ve vakuu. Zbylý olej byl rozdělen mezi ethylacetát (50 ml) a H₂O (50 ml), vodná vrstva byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml), spojené organické fáze byly promyty roztokem soli (20 ml), sušeny (MgSO₄) a odpařeny, za získání 3-(2-methoxy-4-nitrofenyl)-1-pyrrolidin-1-yl-propan-1-onu jako černého oleje (900 mg, 3,2 mmol).

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,78 (dd, 1H, J = 8,2 Hz, 2,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J = 2,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,46 (t, 4H, J =

6,6 Hz), 3,34 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 2,55 (t, 2H, J = 7,7 Hz), 1,89 (m, 4H).

Tento amid (900 mg, 3,2 mmol) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (150 ml) a smísen se směsí boran : tetrahydrofuran (1M, 10 ml). Reakční směs byla zahřívána na 50 °C 4 h, potom byla přidána další směs boran : roztok THF (10 ml). Po zahřívání dalších 16 h byla přidána třetí část (10 ml), a zahřívání pokračovalo další 3 h. Reakční směs byla ochlazena a byl přidán methanol (10 ml), potom koncentrovaná kyselina chlorovodíková (0,5 ml). Směs byla zahřívána na 80 °C 1 h, potom odpařena ve vakuu. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát (50 ml) a H₂O (50 ml), vodné fáze extrahovány ethylacetátem (3 x 50 ml) a spojené organické podíly byly promyty roztokem soli (20 ml), sušeny (MgSO₄) a odpařeny. Získaný surový hnědý olej byl čištěn chromatografii na silikagelu s použitím methanolu v dichlormethanu jako eluentu, za získání 1-[3-(2-methoxy-4-nitrofenyl)-propyl]-pyrrolidinu jako čirého oleje (186 mg, 22 %).

¹H NMR (CDCb): δ 7,80 (dd, 1H), 7,78 (d,1H), 7,29 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,16 (m, 4H), 1,86 (m, 2H).

Tento amin (186 mg, 0,7 mmol) byl rozpuštěn ve směsí 4 : 1 ethanol : THF (20 ml) a bylo přidáno paladium na uhlí (pasta s obsahem 10 % vlhkosti; 100 mg). Směs byla míchána v atmosféře vodíku 16 h, potom zfiltrována přes filtr s pomocným filtračním materiálem filter-aid a odpařena, za získání 3-methoxy-4-(3-pyrrolidin1-yl-propyl)-fenylaminu jako bezbarvého oleje (148 mg, 90 %).

¹H NMR (CDCb): δ 6,88 (m, 1H), 6,21 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (br, 2H), 2,49 (m, 8H), 1,77 (m, 6H).

Tento amin byl použit namísto 3-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-fenylaminu v postupu popsaném v příkladu A4, za získání 2-[3-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-yl-propyl)-fenyl]-5-fenoxyisoindol-1,3-dionu.

Příklad G2

4-( 1,3-Dioxo-5-fenoxy-1,3-dihvdroisoindol-2-vl)-2-methoxvmethoxv-/V-(2-pyrrolidin-1-vl-ethyl)-benzamid

Roztok 2-chlor-4-nitrofenolu (Specs) (345 mg, 2 mmol) v DMF (5 ml) byl smísen s hydridem sodným (60% olejová disperze, 140 mg,

3,5 mmol), potom byl přidán chlormethylmethylether (193 mg, 182 μΙ,

2,4 mmol). Směs byla míchána 24 h, potom byl přidán methanol (5 ml), směs byla míchána další 1 h, potom odpařena, zbytek rozpuštěn v dichlormethanu, zfiltrován, odpařen a zbytek čištěn

- 63 bleskovou chromatografíi (diethylether-hexan) za poskytnutí 1-chlor-2-methoxymethoxy-4-nitrobenzenu jako čirého oleje.

¹H NMR (CDCI3): δ 3,55 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,53 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 8,05 (1H, d).

Tento materiál (445 mg, 2,05 mmol) byl rozpuštěn v DMF (5 ml) a smísen s A/-2-hydroxyethylpyrrolidinem (288 mg, 2,5 mmol) a byl přidán hydrid sodný (60% olejová disperze, 90 mg, 2,3 mmol). Směs byla zahřívána na 80 °C 8 h, potom byla ochlazena a míchána při laboratorní teplotě 30 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a zbytek čištěn bleskovou chromatografíi (vodný amoniak-methanoldichlormethan) za poskytnutí 1-[2-(2-methoxymethoxy-4-nitro-fenoxy)-ethylj-pyrrolidinu jako voskovité pevné látky (449 mg, 1,5 mmol).

¹H NMR (CDC): δ 1,81 (4H, m), 2,66 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,53 (3H, s), 4,25 (2H, t), 5,26 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 8,00 (1H, d).

Tento materiál (449 mg, 1,5 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (30 ml) a hydrogenován na 10% Pd na uhlí (100 mg) 6 h při laboratorní teplotě. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát odpařen za získání 3-methoxymethoxy-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethoxy)-fenylaminu jako bílé pevné látky.

¹H NMR (CDCI3): δ 1,80 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,4 (2H, brs), 3,50 (3H, s), 4,07 (2H, t), 5,16 (2H, s), 6,28 (1H, dd), 6,54 (1H, d), 6,76 (1H, d).

Tento materiál byl zpracován s 3-fenoxyftalanhydridem stejným způsobem jako pro 4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenylamin v příkladu A4, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny, která krystalizovala ze zředěného TFA v etheru jako trifluoracetátová sůl.

- 64 Příklad G3

2-[3-(2-Methoxvethoxv)-4-(2-pyrrolidin-1-vl-ethoxv)-fenvn-5-fenoxv-isoindol-1,3-dion

2-Chlor-4-nitrofenol byl smísen s 2-methoxyethylchloridem (Aldrich) namísto chlormethylmethyletheru v postupu v příkladu G2, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny, která krystalizovala ze zředěné TFA v etheru jako trifluoracetátová sůl.

Příklad G4

2-f3-Methoxvmethvl-4-(2-pvrrolidin-'1-vl-ethoxy)-fenvn-5-fenoxv-isoindol-1,3-dion

1-Chlor-2-methoxymethyl-4-nitrobenzen (patent: US 5084449 A) byl použit namísto 1-chlor-2-methoxymethoxy-4-nitrobenzenu v postupu příkladu G2, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bílé pevné látky, jako trifluoracetátové soli.

Příklad G5

2-í3-Hvdroxv-4-(2-pvrrolidin-1-yl-ethoxv)-fenyU-5-fenoxyisoindol-1,3-dion

4-(1,3-Dioxo-5-fenoxy-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-2-methoxymethoxy-A/-(2-pyrrolidin-1-yl-ethyl)-benzamid (příklad G2) byl smísen s kyselinou trifluoroctovou (1 ml, 1M v dichlormethanu). Po 30 min bylo rozpouštědlo odstraněné za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako trifluoracetátové soli.

···· ·*

Příklad G6

2-{4-[2-(2,5-Dimethvlpvrrolidin-1-vl)-ethoxv1-3-methoxv-fenyl)-5-fenoxvisoindol-1,3-dion

2,5-Dimethylpyrrolidin byl zpracován stejným způsobem jako azetidin v příkladu G11, za poskytnutí nejprve 1-(2,5-dimethylpyrrolidin-1-yl)-2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethanonu.

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,85 (bm, 2H), 4,12 (bm, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,11 (bm, 1H), 1,99 (bm, 1H), 1,70 (bm, 2H), 1,30 (m, 6H).

Tento materiál byl zpracován stejným způsobem jako 1-azetidin-1-yl-2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethanon (příklad19) za získání 1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethyl]-2,5-dimethylpyrrolidinu.

¹H NMR (CDCI3): δ 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,39 (m, 2H),

1,15 & 1,05 (d, 6H).

Tento materiál byl zpracován stejným způsobem jako 1-[2-(2-methoxy-4-nitro-fenoxy)-ethyl]-azetidin v příkladu G11, za získání v názvu uvedené sloučeniny (jako směsi mesoisomerů a enantiomerů).

Příklad G7

2-{4-[2-(2-Methvlpvrrolidin-1-yl)-ethoxv1-3-methoxvfenyl)-5-fenoxy-isoindol-1,3-dion

2-Methylpyrrolid in byl zpracován stejným způsobem jako azetidin v příkladu G11 za získání nejprve 2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-1-(2-methylpyrrolidin-1-yl)-ethanonu.

¹H NMR (CDCI₃): δ 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,94 (d, 1H),

4,79 (s, 2H), 4,23 (bm, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,53 (bm, 2H), 1,96 (bm, 4H), 1,20 (d, 3H).

• · · · · · « ···· ··· · · · ··· · · · · · · · ·

- Rfí · · · · · · ···· · · · ···· w ··«··· ··· ······ ·· · ·· ·

Tento materiál byl zpracován stejným způsobem jako 1-azetidin-1-yl-2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethanon (příklad19) za získání 1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethyl]-2-methylpyrrolidinu.

¹H NMR (CDCL): δ 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,92 (d, 1H),

4,24 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,66 (q, 1H, J = 6,5 Hz), 2,4 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,14 (d, 3H, J = 6,07 Hz).

Tento materiál byl zpracován stejným způsobem jako 1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethyl]-azetidin v příkladu G11 za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad G8

2-f4-[2-(2-Methvlpiperídin-1-vl)-ethoxv1-3-methoxvfenyl)-5-fenoxv-isoindol-1,3-dion

2-Methylpiperidin byl zpracován stejným způsobem jako azetidin v příkladu G11 za získání nejprve 2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-1-(2-methylpiperidin-1-yl)-ethanonu.

¹H NMR (CDCL): δ 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,97 (d, 1H),

4,88 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,72 - 1,65 (bm, 6H), 1,30 - 1,13 (bm, 6H); m/z [AP+] 309,2 (MH⁺, 100 %).

Tento materiál byl zpracován stejným způsobem jako 1-azetidin-1-yl-2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethanon (příklad 19) za získání 1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethyl]-2-methylpiperidinu.

¹H NMR (CDCL): δ 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,93 (d, 1H),

4,91 (bm, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,85 (bm, 2H), 1,63 (bm, 4H), 1,56 - 1,50 (bm, 2H), 1,32 - 1.21 (bm, 6H); m/z [AP+] 323,2 (MH⁺, 100 %).

• · ·

- 67 • · • · · • ·· ··

• ·

Příklad G9

2-(4-(2-( (c/s)-2,6-Dimethylpiperidin-1 -yl)-ethoxv1-3-methoxyfenyl}-5-fenoxyisoindol-1,3-dion

2,5-(c/s)-Dimethylpiperidin byl zpracován stejným způsobem jako azetidin v příkladu G11 za získání nejprve 1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethyl]-(c/'s)-2, 6-dimethylpiperidinu.

¹H NMR (CDCb): δ 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,94 (d, 1H),

4,21 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,17 (q, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,84 (q, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,33 (m, 2H), 1,12 (d, 3H).

Tento materiál byl zpracován stejným způsobem jako 1-azetidin-1-yi-2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethanon (příklad19) za získání 1-[2-2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethyl]-(c/s)-2, 6-dimethylpiperidinu.

¹H NMR (CDCb): δ 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,55 (bm, 2H), 1,32 (m, 3H), 1,18 (d, 6H).

Tento materiál byl zpracován stejným způsobem jako 1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethyl3-azetidin v příkladu G11 za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad G10

2-{4-[2-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-vl)-ethoxv1-3-methoxyfenvl)-5-fenoxyisoindol-1,3-dion

2,2,6,6-Tetramethylpiperidin byl zpracován stejným způsobem jako azetidin v příkladu G11 za získání nejprve 2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-1-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-1-yl)-ethanonu.

¹H NMR (CDCb): δ 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,77 (bm, 6H), 1,49 (s, 12H).

• ·

- 68 • φ φ φ φ · • φ φ · φ φ ·· φ φ φ φ · φ • φ φ φ φ φ φφφφ φφ φφ φ

Tento materiál byl zpracován stejným způsobem jako 1-azetidin-1-yl-2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethanon (příklad19) za získání 1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethyl]-2,2,6,6-tetramethylpiperidinu.

¹H NMR (CDCb): δ 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,96 (m, 5H), 2,99 (t, 2H), 1,55 (bm, 2H), 1,08 (s, 12H).

Příklad G11

2-[4-(2-Azetidin-1-vl-ethoxv)-3-methoxyfenvl1-5-fenoxvisoindol-1,3-dion

Suspenze kyseliny (2-methoxy-4-nitrofenoxy)octové (FEBS Lett. (1983), 153 (2), 431), (3,12 g, 15,9 mmol) v dichlormethanu (100 ml) byla ochlazena na 0 °C v ledové lázni před přidáním oxalylchloridu (5,26 g, 41,7 mmol). Reakční směs byla míchána 45 min za získání čirého roztoku. Rozpouštědla byla odstraněna ve vakuu za získání (2-methoxy-4-nitrofenoxy)-acetylchloridu jako bleděžluté pevné látky (3,41 g, 100 %).

¹H NMR (CDCb): δ 7,87 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).

Roztok tohoto chloridu kyseliny (300 mg, 1,22 mmol) byl rozpuštěn v dichlormethanu (12 ml) a smísen s azetidinem (76 mg, 1,34 mmol), potom s triethylaminem (370 mg, 3,66 mmol). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 16 h v atmosféře argonu. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání tmavého hnědého oleje, který byl čištěn bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí díchlormethan-methanol-vodný amoniak) za získání 1-azetidin-1-yl-2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethanonu jako žlutého oleje (150 mg, 46 %).

- 69 • · φφ φφ φφ · • φ φ φ φ φ φ φ φφ φ φφφ φ φ φ φ φ φφφφφ φφφφφφ φφφφ φφ φφ φ φφφφ φ

(S, 2Η)

Η NMR (CDCb): 7,88 (dd, 1Η), 7,77 (d, 1 Η), 6,91 (d, 1 Η), 4,70 , 4,37 (t, 2Η), 4,11 (t, 2Η), 3,96 (s, 3H), 2,34 (q, 2H).

Tento amid byl rozpuštěn v THF(15 ml), potom byl zaváděn boran (5,6 ml, 1M roztok v THF). Reakční směs byla míchána 18 h při teplotě 50 °C v atmosféře argonu. Nadbytek boranu byl odstraněn přikapáváním MeOH, potom vodné HCI (2M, 200 μΙ). Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbylý olej rozdělen mezi ethylacetát a nasycený roztok vodného hydrogenuhličitanu sodného (20 ml). Vodná fáze byla extrahována ethylacetátem (3 x 50 ml). Spojené ethylacetátové vrstvy byly promyty roztokem soli a sušeny nad MgSO₄. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu za získání 1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethyl]-azetidinu jako bleděčerveného oleje (53 mg, 38 %).

¹H NMR (CDCIs): 7,89 (dd, 1H, J = 8,9), 7,73 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,35 (t, 4H), 2,91 (t, 2H), 2,13 (t, 2H).

1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-ethyl]-azetidin (53,5 mg, 0,21 mmol) byl rozpuštěn ve směsi 1 : 1 THF a ethanolu (7 ml) a byla přidána pasta 10% paladia na uhlí (150 mg). Reakční směs byla míchána v atmosféře vodíku 50 h při teplotě laboratoře. Katalyzátor byl odfiltrován přes filtr s pomocným filtračním materiálem filter-aid a filtrát odpařen za získání 4-[2-azetidin-1-yl-ethoxy]-3methoxyfenylaminu jako hnědého oleje (47 mg, 100 %). Tento materiál byl smísen s anhydridem kyseliny 3-fenoxyftalové stejným způsobem jako pro 4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenylamin v příkladu A4, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad G12

2-{4-[2-(7-Azabicvkloí2.2.nhept-7-vl)-ethoxv1-3-methoxvfenvl}-5-fenoxyisoindoí-1,3-dion

7-Azabicyklo[2.2.1]heptan (J. Am. Chem. Soc. (1989), 111 (5), • 9 ·

9 9

9 9 9

9 99 9

9 9

9

- 70 • 9 99 • · · · • 99 • 9 9 • · 9

99 9 9

9 «9

9 9 9

99999 · 9

9

1776 - 81) byl zpracován stejným způsobem jako azetidin v příkladu G11, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad G13

2-f4-í'2-(2-Azabicyklof2.2.21okt-2-vl)-ethoxy1-3-methoxyfenyl)-5-fenoxv isoindol-1,3-dion

2-Azabicyklo[2.2.2]oktan (J. Am. Chem. Soc. (1989), 111 (5), 1776 - 81) byl zpracován stejným způsobem jako azetidin v příkladu G11, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad G14

2-{3-Methoxv-4-[2-(4-fenvlpiperidin-1-vl)-ethoxvl-fenvl}-5-fenoxvisoindol-1,3-dion

4-Fenylpiperidin (AstaTech) byl zpracován stejným způsobem jako azetidin v příkladu G11, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad G15

5-Fenoxv-2-(2-pvrrolidin-1-vlmethyl-2,3-dihvdrobenzo[1,41dioxin-6-yl)-isoindol-1,3-dion

2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxin-6-ylamin (WO 0121577 A2) byl zpracován s anhydridem kyseliny 3-fenoxyftalové stejným způsobem jako pro 4-(2diisopropylaminoethoxy)-3-methoxy-fenylamin v příkladu A4, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

- 71 ·· «« • · · · • ·· • · · • · · ··♦· ·· ·· · • · · • · · · • · · · * • · ♦ ·· · • * · • « · • · · · • · · · · · • · · • · ·

Příklad G16

Dimethyl-f7-(5-fenoxy-1,3-dihvdroisoindol-2-vi)-chroman-3-vlmethyl1-amin

3-Dimethylaminomethylchroman-7-ylamin (WO 0121577 A2) byl zpracován s anhydridem kyseliny 3-fenoxyftalové stejným způsobem jako pro 4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenylamin v příkladu A4, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad G17

5-Fenoxv-2-(6-pvrrolidin-1-vlmethvl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-vl)-isoindol-1,3-dion

6-Pyrrolidin-1-ylmethyl-5,6,7,8-tetrahydronaftalen-2-ylamin (WO 0121577 A2) byl zpracován s anhydridem kyseliny 3-fenoxyftalové stejným způsobem jako pro 4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxy-fenylamin v příkladu A4, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad G18

5-Fenoxv-2-(3-pvrrolidin-1-vlmethyl-2B-chromen-7-vl)-isoindol-1,3-dion

3-Pyrrolidin-1-ylmethyl-2/-/-chromen-7-ylamin (WO 0121577 A2) byl zpracován s anhydridem kyseliny 3-fenoxyftalové stejným způsobem jako pro 4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxy-fenylamin v příkladu A4, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

9

9 9

9 9 9

9 99 99

9 9

9

9 9

9 9 9

9 9999

9 9

9

- 72 99 99 • 9 9 9

99

9 9 9

9 9

9999 99

Příklad G19

5-Fenoxv-2-(6-pyrrolidin-1-vlmethvl-7,8-dihvdronaftalen-2-vl)-isoindol-1,3-dion

6-Pyrrolidin-1-ylmethyl-7,8-dihydronaftalen-2-ylamin (WO

0121577 A2) byl zpracován s anhydridem kyseliny 3-fenoxyftalové stejným způsobem jako pro 4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxy-fenylamin v příkladu A4, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad G20

2-{3-Methoxv-4-í3-(4-fenvlpiperidin-1-vl)-propoxv1-fenyl}-5-fenoxvisoindol-1,3-dion

4-Fenylpiperidin (Aldrich) byl zpracován stejným způsobem jako pyrrolidin v postupu příkladu G21, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad G21

2-f3-Methoxv-4-(3-pvrrolidin-1-yl-propoxy)-fenyn-5-fenoxyisoindol-1,3-dion

Roztok 3-brom-1-propanolu (0,685 g, 4,93 mmol), 4nitroguajakolu (1 g, 5,91 mmol) a tributylfosfinu (1,49 g, 7,36 mmol) ve 20 ml tetrahydrofuranu byl smísen s 1,1’-(azodikarbonyl)dipiperidinem (1,49 g, mmol), přidáván po částech 5 min, a získaná směs byla míchána 16 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu a zbytky rozděleny mezi ethylacetát (25 ml) a 0,5M HCI (25 ml). Organická fáze byla promyta 0,5M NaOH (4 x 25ml), vodou (25 ml) a nasyceným roztokem soli (25 ml), potom sušena a zakoncentrována na bleděžlutou pevnou látku. Ta byla čištěna bleskovou chromatografií na silikagelu (s elucí směsí ethylacetát-hexan), za získání 1-(3brompropoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzenu jako bílé pevné látky (300

- 73 ·· Φ· ·· · ·· « • φ · · φ φ φ φ · · • φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φ · ΦΦ·· · · · ···· φ φ φ φ φ · φ φ φ ···· Φ· ·· · ·Φ · mg, 21 %):

¹Η NMR (DMSO) δ 2,26 - 2,33 (m, 2H), 3,64 - 3,67 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,21 - 4,24 (t, 2H), 7,20 - 7,23 (d, 1H), 7,74 - 7,75 (d, 1H),

7,88 - 7,91 (dd, 1H).

Tento materiál (100 mg, 0,34 mmol) byl smísen s pyrrolidinem (27 mg, 0,37 mmol) a uhličitanem draselným (96,7 mg, 0,68 mmol) v DMF(10 ml). Směs byla zahřívána na 70 °C 16 h a získaný roztok byl rozdělen mezi vodu (25 ml) a ethylacetát (25 ml). Organická fáze byla extrahována a promyta vodou (10 ml) a roztokem soli (5 ml), potom sušena (MgSOú a zakoncentrována za získání 1-[3-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)-propyl]-pyrrolidinu jako žlutého oleje (90 mg, 94 %).

¹H NMR (DMSO) δ 1,66 - 1,70 (m, 4H), 1,89 - 1,96 (m, 2H), 2,44 - 2,55 (m 6H), 3,88 (s, 3H), 4,14 - 4,18 (t, 2H), 7,17 - 7,19 (d, 1H),

7,73 - 7,75 (d, 1H), 7,87 - 7,9 (dd, 2H).

Tento amin (90 mg, 0,32 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (5 ml) a smísen s 10% paladiem na uhlí (40 mg), potom byla směs míchána v atmosféře vodíku 16 h. Směs byla zfiltrována přes lože celitu a filtrát zakoncentrován za získání 3-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-yl-propoxy)-fenylaminu jako hnědého oleje (75 mg, 93 %).

¹H NMR (DMSO) δ 1,66 - 1,69 (m, 4H), 1,76 - 1,79 (m, 2H), 2,44 (bm, 6H), 3,66 (s, 3H), 3,79 - 3,82 (t, 2H), 4,64 (bs, 2H), 6,02 - 6,05 (dd, 1H), 6,24 - 6,25 (d, 1H), 6,61 - 6,63 (d, 1H).

Tento anilin byl zpracován s anhydridem kyseliny 3-fenoxyftalové stejným způsobem jako pro 4-(2-diisopropylaminoethoxy)-3-methoxyfenylamin v příkladu A4, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

9 • 9 9

9 9 9

9 99 9

9 9

4» ·

- 74 * · · · • ·· • · · • · ♦ ···· 99

9

9 9

9 9 9

99999

9 9

9

Příklad G22

2-{3-Methoxv-4-f3-(4-methylpiperazin-1-vl)-propoxv1-fenvl)-5-fenoxv-isoindol-1,3-dion

N-Methylpiperazin (Aldrich) byl zpracován stejným způsobem jako pyrrolidin v postupu příkladu G21, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad G23

2-f4-(3-Azepan-1-vl-propoxv)-3-methoxvfenyl1-5-fenoxvisoindol-1,3-dion

Hexamethylenamin (Aldrich) byl zpracován stejným způsobem jako pyrrolidin v postupu příkladu G21, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Příklad G24

2-f3-Methoxv-4-(3-morfolin-4-yi-propoxy)-fenyn-5-fenoxyisoindol-1,3-dion

Morfolin (Aldrich) byl zpracován stejným způsobem jako pyrrolidin v postupu příkladu G21, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny.

Následující tabulky uvádějí sloučeniny z příkladů, které ilustrují, ale neomezují vynález jakýmkoli způsobem.

Tabulka A

Zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (A), podskupinu sloučenin vzorce (I), kde QY = ftalimidová skupina, R⁶ = OMe a ML je oxyethylová skupina.

φ φ • · φ

- 75 ·· ·Φ • · φ · φ ♦· • φ « • · · φφφφ φφ •

φ φ

φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φφφφ ♦ φ φ φ • φφ φ • · φφφφ

Příklad No.	R¹	z	R3	[M+H] + (AP+)
AI	iPr iPr	vazba	Ph	473
Á2	iPr ; iPr i	ch₂	Ph	487
Α3	iPr -'°^n;_íd iPr	NH	Ph	488
Α4		0	Ph	459
Α5		NH .	Ph	458
Α6		ch₂	Ph	457
Α7	.-°^Ό	S	Ph	475
Α8	.-°^O	S	p-Cl-Ph	509, 511
Α9		S	3-MeO-Ph	505
Α10		S	4-HO-Ph	491
All		S	4-F-Ph	493

- 76 ·* ·« • · · · · » • · · · · * * · « * · • ♦ · · · ·« ·· ·* ·· ««·« • · « • 9 9 • 9 9 9

99999

9 9

9

A12		s	4-H₂N-Ph	490
A13		s	4-F₃C-Ph	543
A14	.-=0	s	4-MeO-Ph	505
A15		0	4-Cl-Ph	493, 495
A16		0	4-F-Ph	477
A17	..<^0	0	4-F₃C-Ph	527
A18	..·°^0	0	4-F-3-Cl-Ph	561,563
A19		0	3-FI-Ph	477
~A20“		0	3-Cl-Ph	493, 495
A21	.-ο^'ιΟ	0	3-^Bu-Ph	515
A22	.·°^0	. 0	3-MeO-Ph	489
A23		0	3-Me-Ph	473
A24	..0-^0	0	4-Me-Ph	473
A25	.-0^0	0	4-NC-Ph	484
A26	,°s/0	0	2-NC-Ph	484
A27	.·°^0	0	2-MeS-Ph	505
A28	•·°^νΟ	0	2-Br-Ph	537, 539

- 77·« ·« • · · · • ·· • · · • · · *·»· 99 «* · • · · • · · « • · ···· 9

9 9 • 9 9 «I 9 9 9 • 9 9 9 • 9 9999

9 9

9

A29		2-Cl-Ph	493, 495
A30		2-F-Ph	477
A31	αλ0	2-Et-Ph	487
A32	αλΟ	2,5-diF-Ph	495
A33		2-F₃C-Ph	527
A34	.·°^νΟ	2,4-diF-Ph	495
A35	.°^νΎ	4-F-2-MeO-Ph	507
A36	.-°χ/Ο	2-MeO-Ph	489
A37	αλΟ	-o	463
A38	..°^ο	-o	451
A39		.../=(	451
A40		>	437
A41	.-“'-/O	-O	449
A42		-o	465
A43	-·0^Ο	-o	451

- 78 • · · · • ·· • · · · • · · ···· ·· ·» * • A · • · · · • · ···· · • · · ·· · • · ♦ • · · · • · ···« • · · ·· A

Tabulka B

Zahrnuje sloučeniny obecného vzorce B, podskupinu sloučenin vzorce (I), kde QY = benzenový kruh fúzovaný na 5-čienný heterocykl složený ze skupin J, J’ a J” a navázaný přes J”; R⁶ = OMe, ML je oxyethylová skupina a R³ = Ph.

R\ z

(B)

Příklad No.	R¹	z	J	Γ	J	[M+H]⁺ [AP+,100%]
B1	y- .-ο^ιγ	vazba	c=o	ch₂	N	459
B2		vazba	ch₂	c=o	N	459
B3		0	c=o	ch₂	N	445

• · • 9

- 79 • · « • ·· >· · 99 9

9 · · · • · · 9 9 9 • ···· 9 9 · ·« • · · · ► · · 9 ·

Tabulka C

Zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (C), podskupinu sloučenin vzorce (I), kde QY = benzenový kruh fúzovaný na 6-členný heterocykl složený ze skupin J, J’, J” a J’”, a navázaný přes skupinu J’”; ML je oxyethylová skupina a NR¹R² tvoří pyrrolidinový kruh.

Příklad No.	R^J	Z	J	J'	J	J'	[M+H]⁺[AP+, 100%]
Cl	Ph	0	co	N=	=N-	N	459
C2	Ph	0	co	N=	OH-	N	458
C3	Ph	0	c=o	NH-	co	N	474
C4	Ph	0	co	N=	=CMe-	N	472
C5	Ph	vazba	c=o	N=	=N-	N	443
C6	Ph	vazba	co	N=	=CH-	N	442
C7	Ph	vazba	c=o	NH-	CO	N	458
C8	Ph	vazba	co	-N=	=CMe-	N	456
C9	Allyl	0	c=o	N=	OH-	N	422

• ·

- 80 Tabulka D

Zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (D), podskupinu sloučenin vzorce (I), kde QY = benzenový kruh fúzovaný na 6-členný heterocykl složený ze skupin J, J’, J” a J’”, a navázaný přes skupinu J’”; ML je oxyethylová skupina, R⁶ = OMe.

Příklad No.	R^J	Z	J	J'	J	J’	[M+H]+ [AP+]
Dl	Ph	0	C=O	N=	=N-	N	459
D2	Ph	0	C=O	N=	=CH-	N	458
D3	Ph	0	»0	NH-	C=O	N	474
D4	Ph	0	C=O	N=	=CMe-	N	472
D5	4-ClPh	vazba	c=o	N=	=CH-	N	476,478

- 81 • · · · φ · * • ·· · φφφ • φ φφφ φφφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φφ φ φφ φ φ φ φ φ φφφ * φφφφφ • φ φ

Tabulka Ε

Zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (E), podskupinu sloučenin vzorce (I), kde QY = thiofenový kruh fúzovaný na 6-členný heterocykl složený ze skupin J, J’, J” a J”’, a navázaný přes skupinu J”’; ML je oxyethylová skupina, R³= Ph; R⁶ = OMe, Z = vazba.

Příklad No.	fť	A	A'	A	A'	[M+H]⁺[AP+, 100%]
El		C=O	N=	=N-	N	449
E2		C=O	N=	=CH-	N	448

• · Φ Φ

- 82 » * * · • · ···· · · φ ΦΦΦΦ • · · Φ Φ 9 ·· · ·» ·

Tabulka F

Zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (F), podskupinu sloučenin vzorce (I), kde QY = thiofenový kruh fúzovaný na 6-členný heterocykl složený ze skupin J, J’, J” a J’”, a navázaný přes skupinu J’”; ML je oxyethylová skupina, R³ = Ph; R⁶ = OMe; Z = vazba.

Příklad No.	•·°^4	J	J'	J	J·	[M+H]⁺[AP+, 100%]
F1		c=o	N=	=CH-	N	448
F2		c=o	N=	=C(SMe)-	N	494
F3	..-Ov^nQ	c=o	NH	c=s	N	480

Tabulka G

Zahrnuje sloučeniny obecného vzorce (G), podskupinu sloučenin vzorce (I), kde QY = ftalimidová skupina a Z je O, a R³ = Ph (= fenyl).

Příklad No.	• XJ	ML	ř²-n-r‘	[M+H]⁺ AP+
Gl	-γΟ'Ο-'	-(CH2)₃-	-o	457
G2		-O-(CH₂)₂-	Ό	489
G3		-O-(CH₂)2-	Ό	503
G4		-O-(CH₂)₂-	-o	473
G5	-\|<θΌΗ	-O-(CH2)₂-	-o	445
Gó		-O-(CH₂)2-	Y	487
G7		-O-(CH₂)₂-		473

- 84 ·· ·· ·· · ·· · ···· · · · ··· • · · · · · « · ··* · · * · · ······· ····· ······ «· · _lt J

G8	1	-O-(CH₂)₂-		487
G9		-O-(CH₂)₂-		501
G10	o \	-O-(CH₂)₂-	'i>	529
Gll	b o \	-O-(CH₂)₂-	-Ό	445
G12	•·γΌ₀^	-O-(CH₂)2-	Ό	485
G13	-•Ν-Ο'ο-'	-O-(CH₂)₂-	-Ό	499
G14	,O„.	-O-(CH₂)₂-	,.<γο	549
G15	,ΟΧΟ	457
G16	,ΟζΟ'	455
G17	,αω	453
G18		453
G19	.,0X0	. 451

G20	• XX	-O-(CH₂)3-	...qO	563
G21		-O-(CH₂)₃-	Ό	473
G22	•©X	-O-(CH₂)₃-	-VX	502
G23	,jX	-O-(CH₂)3-	Ό	501
G24	'-•nXXq''	-O-(CH₂)3-	•Ν'Χ	489

Uvedené příklady ukazují hodnotu pKi při vazbě na formu 353 receptoru 11CBy vyšší než 6; nejúčinnější sloučeniny by měly hodnotu pKi v rozmezí 7,5 až 8, například A5, C5, F1.

Aktivita sloučenin použitých v tomto vynálezu byla testována kompetitivními vazebnými testy na receptory 11CBy následovně:

Studie vazby radioligandů

Testy vazby radioligandů byly prováděny na dobře promytých membránách buněk HEK293 stabilně exprimujících receptory 11CBy. Membrány (5 až 15 mg proteinu) byly inkubovány s [¹²⁵l]-hormonem koncentrujícím melanin (0,22 nM) (získaný od firmy NEN) v přítomnosti a nepřítomnosti soutěžících testovaných sloučenin 45 min při 37 °C v pufru (pH 7,4), obsahujícím 50mM Tris a 0,2% BSA. Nespecifická

- 86 • · • · « • ·· · vazba byla definována s použitím 0,1 mM hormonu koncentrujícího melanin (získaný od firmy Bachem). Testované sloučeniny byly přidávány v koncentracích mezi 10M a 10 pM v 10 koncentračních krocích. Po inkubaci byla reakce zastavena filtrací přes filtry GF/B a promyta 4 x 1 ml ledového 50mM pufru Tris. K filtrům byl přidán scintilační roztok Microscint 20 (Packard) a radioaktivita byla měřena použitím čítače Packard TopCount.

Navázané cpm v přítomnosti testované sloučeniny byly vyjádřeny jako podíl navázaných cpm v nepřítomnosti testované sloučeniny a vyneseny proti koncentraci sloučeniny. Z této závislosti byla vypočtena koncentrace IC50, ze které byla vypočtena hodnota pKi.

Sloučeniny popsané v příkladech mají hodnotu pKi větší než 6. Například sloučeniny v příkladech A5, C5 a F1 mají pKi v rozmezí 7,5 až 8.

Studium vlivu antagonistů receptoru 11CBy na hladiny glukagonu v plasmě a krevní glukózu

U bdělých krys CD se zavedenými kanylami do stehenní tepny a žíly poskytl MCH při koncentraci 50 pg/kg (iv) 48,7% a 21% zvýšení koncentrace glukagonu v plasmě v čase 5, popř. 15 min, proti hodnotě před podáním. Glukagonotropní účinek MCH poskytl maximální zvýšení koncentrace glukózy v krvi po 15 min (101%).

Intravenózní podání sloučeniny uvedené v názvu z příkladu A4 (pKi = 7,7) v množství 15 mg/kg 5 min před jednorázovou i.v. injekcí v modelu sekrece glukagonu u krysy snížilo nárůst koncentrace glukagonu v plasmě na 2,7 % po 15 min a bez zvýšení po 5 min, zatímco hladina krevní glukózy se zvýšila o pouze 44 %.

- 87 ·· ·· • · * • ··

9 • · *··· ·· ·· · 999

9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

9999 99 9 9999

9 9 9 9

9 99 9.

Tabulka 1

Koncentrace glukagonu v plasmě (pg/ml) a hladiny glukózy v krvi (mmol/l) u bdělých krys CD

Koncentrace glukagonu v plasmě
Skupiny	0	5 min	15 min
Vehikulum (1 ml/1 kg)	26,3±1,6 (6)	29,35±3,7 (7)	25,74±1,3 (7)
MCH (50 pg/kg)	23,6±1,2 (6)	35,16±2,5 (7)	28,67±1,61 (7)
Příklad A4 (15 mg/kg) + MCH	23,45±1,16 (7)	30,85+2,01 (7)	22,87±0,56 (5)

Koncentrace glukózy v krvi
Skupiny	0	5 min	15 min
Vehikulum (1 ml/1 kg)	6,06±0,11 (7)	6,14±0,23 (7)	6,3±0,25 (7)
MCH (50 pg/kg)	5,87±0,22 (7)	6,5±0,33 (7)	11,81±1,27 (7)
Příklad A4 (15 mg/kg) + MCH	5,35±0,23 (7)	6,46±0,46 (7)	7,71±0,43 (7)

V závorkách jsou uvedeny počty zvířat. Sloučenina z příkladu A4 podaná samostatně neposkytla žádnou změnu ani v koncentraci glukagonu v plasmě, ani v koncentraci glukózy v krvi. Koncentrace glukagonu v plasmě byla určovaná komerčním kitem RIA.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Sloučenina vzorce (I) zahrnující:

její sůl nebo solvát, kde

M znamená skupinu zvolenou ze skupiny O, S, C=O, NH a CH₂;

L je 2 nebo 3-členný alkylenový řetězec;

kde M-L společně mohou být popřípadě substituovány alespoň jednou skupinou zvolenou ze skupiny methyl, ethyl, hydroxy a C-j-3 alkoxy;

(i) R¹ a R² jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, C-i-6 přímá nebo rozvětvená skupina alkyl, která může být popřípadě substituována skupinou fenyl, a C₃.₆ cykloalkyl popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami C-i_6 alkyl;

nebo (ii) R¹ a R² společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4- až 8-členný heterocyklický kruh nebo 7- až 10členný bicyklický heterocyklický kruh obsahující 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomy zvolené ze skupiny N, S a O, kde uvedený 4- až 8členný heterocyklický kruh a uvedený 7- až 10-členný bicyklický heterocyklický kruh jsou popřípadě substituované substituentem zvoleným ze skupiny fenyl a jedna až čtyři skupiny 0^3 alkyl;

každá skupina R⁶ je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny hydroxy, Ci.₂ alkyl, C1.3 alkoxy, halo, C₂.₃ alkenyl, benzyl, •· φ φ φφ φ φφφ φ φ φ φ φφφ φφφ • φφ φ φφφ φ φφφ φ φ φφφ φ φφφφ φ φ φ φφφφ

OQ φφφ φφφ φφφ

- oy “ φφφφ φφ φφ © ©> © a -C(R^a)NOR^b, kde R^a a R^b jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, methyl, methoxymethyl, methoxymethoxy a methoxyethoxy; a n je 1, 2, 3 nebo 4;

QY znamená bicyklický fúzovaný heterocyklický kruh, kde Q a Y jsou každý jeden kruh uvedené bicyklické fúzované heterocyklické skupiny, kde uvedený kruh Y obsahuje od 1 do 3 atomů dusíku a je navázán na fenylový kruh vzorce (I) přes atom dusíku, a uvedený kruh Q znamená 5- nebo 6-členný arylový nebo heterocyklický kruh obsahující skupinu ZR³; Z je navázáno na kruh Q;

Z je zvoleno ze skupiny přímá vazba, NH, NCH₃, O, S a CH₂; a

R³ znamená skupinu zvolenou ze skupiny aryl, alk-2-en-1 -yl, cykloalkyl a cykloalk-2-en-1-yl, a kde uvedený aryl, alk-2-en-1 -yl, cykloalkyl, a cykloalk-2-en-1-yl jsou popřípadě substituované 1 až 3 krát substituentem zvoleným ze skupiny Ci_₃ alkyl, halo, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, alkoxy, kyano, trifluormethyl a methylthio.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde M je O nebo CH₂.
3. Sloučenina podle nároku 2, kde M je O.
4. Sloučenina podle nároku 1, kde Lje (CH₂)₂.
5. Sloučenina podle nároku 1, kde L je navázaná na fenylový kruh vzorce (I) prostřednictvím substituentu R^{5 6} umístěného v poloze ortho vzhledem ke skupině M za vytvoření bicyklické struktury.

- 90 φφ φφ φ φ · φ φφ φ «

ΦΦΦ ΦΦΦΦ φφ

ΦΦΦ ΦΦΦ φ φ « φ φ

ΦΦΦ φ ΦΦΦ φφφφφ φ φ φφφφφ

ΦΦΦ φ φ φ ·· · φφ φ
6. Sloučenina podle nároku 5, kde uvedená bicyklická struktura je zvolena ze skupiny zahrnující 1,4-benzodioxan, benzopyran, 1,2-dihydrobenzopyran, 1,2,3,4-tetrahydronaftalen a 1,2-dihydronaftalen.
7. Sloučenina podle nároku 1, kde (i) skupiny R¹ a R² jsou nezávisle Ci.₆ alkyl.
8. Sloučenina podle nároku 7, kde skupiny R¹ a R² jsou nezávisle methyl a isopropyl.
9. Sloučenina podle nároku 1, kde (ii) jestliže skupiny R¹ a R²společně s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4- až 8členný heterocyklický kruh, uvedený 4- až 8-členný heterocyklický kruh je zvolen ze skupiny azetendinyl, pyrrolidinyl a piperidinyl.
10. Sloučenina podle nároku 9, kde NR¹R² znamená pyrrolidinylovou skupinu.
11. Sloučenina podle nároku 1, kde NR¹R² znamená 5- nebo 6člennou heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou 1 až 4 methylovými skupinami nebo fenylovou skupinou.
12. Sloučenina podle nároku 1, kde QY znamená 5,5; 5,6; 6,5; nebo

6,6 bicyklický fúzovaný heterocyklický kruh.
13. Sloučenina podle nároku 1, kde QY znamená skupinu zvolenou ze skupiny isoindol-1,3-dion, 2,3-dihydroisoindol-1-on, 3-H-benzo- 91 ΦΦ φ · * φ φ • φ φ φ · φ · • ·· · · φ φ φ φ φφφ φ ΦΦΦ· φφφ · φ φ φ · φφ φ* ·· φ φφ φ ♦ * φ • φ φ · φ φ φφφφ φφφ φ · ·

-[d](1,2,3)triazin-4-on, 3-H-chinazolin-4-on, 1 -H-ch i nazolin-2,4-dion, 3-H-thieno[2,3-d]-1-triazin-4-on, 3-H-thieno[2,3-d]-pyrimidin-4-on, 3-H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on, 2-thioxo-2,3-dihydro-1-H-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-on, 2-methylthio-3H-thieno-[3,2-d]pyrimidin-4-on.
14. Sloučenina podle nároku 1, kde alespoň jedna skupina R⁶ je v poloze ortho vzhledem ke skupině M.
15. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina R⁶ je methoxy.
16. Sloučenina podle nároku 1, kde Z znamená vazbu nebo atom kyslíku.
17. Sloučenina podle nároku 1, kde R³ je zvoleno ze skupiny (i) fenyl, který je popřípadě substituovaný atomem halogenu, skupinou hydroxy, Ci.₃ alkoxy, Ci-₄ alkyl, kyano nebo trifluormethyl, (ii) C5-7 cykloakyl, (iii) C5-7 2-cykloakenyl, a (iv) C₃-₆ alk-2-en-1-yl.
18. Sloučenina podle nároku 1, kde R³ znamená fenyl.
19. 3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1 -yl-ethyl)-fenyl]-7-fenyl-3H-benzo-[d][1,2,3]triazin-4-on a jeho fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.
20 3-[3-Methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-fenyl]-6-fenyl-3H-thieno-[3,2-d]pyrimidin-4-on a jeho fyziologicky přijatelné adiční soli s kyselinami.

- 92 ·· ··

9 9 9

9 99 • « • · * ·*·· ··

99 9 99 9

9 9 9 9 9 9 * 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9999 99 9 9999

9 9 9 9 9 9

99 9 99 9
21. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelnou sůl nebo solvát a jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů nebo pomocných látek.
22. Sloučenina podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelná sůl nebo solvát pro použití v lékařství.
23. Způsob léčení jedné nebo více poruch, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 nebo její fyziologicky přijatelné soli nebo solvátu savci trpícímu jednou nebo více poruchami.
24. Způsob podle nároku 23, kde uvedené poruchy jsou zvoleny ze skupiny obezita, diabetes, těžká deprese, schizofrenie, poruchy spánku a úzkost.
25. Způsob podle nároku 23, kde uvedeným savcem je člověk.
26. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení jedné nebo více poruch.
27. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde Y je 5členný kruh obsahující dvě karbonylové skupiny, vyznačující se tím, že se provede reakce anilinu vzorce (II)

- 93 ·· 44 44 4 44 4 • · 4 4 444 444

4 44 4 444 « 444

4 4 4 4 4 4 4444 4 4 4 444 •4* 4 4 4 444

4444 44 44 4 44 4 mlnr’r² (R^e)n

OD nebo jeho chráněného derivátu s anhydridem vzorce (III)

R³ZQ^S° (ni)

T o

orthodikarboxylovou kyselinou vzorce (IV) _zco₂h ^{R Z}~^<\ (IV) co₂h nebo imidem vzorce (V) u

r³zqXnh (V)

T o

) kde R¹, R², R³, R⁶, Z, Q, Y, M a L jsou jak je definováno ve vzorci (I).
28. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde Y je 5členný kruh obsahující jednu karbonylovou skupinu, vyznačující se tím, že se provede redukce

- 94 99

99 99 • 9 · · • 99

9 9 9 9

9 9 «

9999 99

99 9 • · · ·

9 9 999·

9 9 9

99 ·

9 9 9

9 9999 9 9 sloučeniny vzorce (I), ve které Y znamená 5-členný kruh obsahující dvě karbonylové skupiny.
29. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde Y znamená 6-členný heterocykl, vyznačující se tím, že se provede cyklizace sloučeniny vzorce (VI) (VI) kde R³, Z, Q, R⁶, η, M, L, R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I).
30. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde Y znamená pyrimidin-2,4-dion, vyznačující se tím, že se provede reakce aminu vzorce (VI) r³zq^ \h-< y—mlnr’r ^NH’ s karboxylačním činidlem přičemž skupiny R³, Z, Q, definované ve vzorci (I).

(VI) a bází v aprotickém rozpouštědle, R⁶, η, M, L, R¹ a R² mají významy
31. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (1) podle nároku 1, kde Y je

1,2,3-triazin-4-on, vyznačující se tím, že se provede diazotace sloučeniny vzorce (VI) • ·

- 95 • · · ······· · ···· o

MLNR’r² (VI) a následně reakce s bází, přičemž skupiny R³, Z, Q, R⁶* η, M, L, R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I).
32. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde Y znamená pyrimidinonový kruh obsahující thiokarbonylovou skupinu v poloze 2, vyznačující se tím, že se provede reakce thiomočoviny vzorce (VII) s

nebo jejího chráněného derivátu zahříváním uvedené thiomočoviny ve vysokovroucím rozpouštědle, přičemž skupiny R³, Z, Q, R⁶, η, M, L, R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I), a Alk je C1-4 alkyl.
33. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde Y je pyrimidinon obsahující v poloze 2 skupinu alkylthio, vyznačující se tím, že se provede reakce thiomočoviny vzorce (VII) s

MLNR'R² (VII) • · · ·

- 96 9 99 9 • · · · · * · ·

9 9 9 9 • ···· · 9 s alkylhalidem v protickém polárním rozpouštědle, přičemž skupiny R³, Z, Q, R⁶, η, M, L, R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I), nebo jsou ve formě chráněných derivátů, a Alk je Cm.4 alkyl.
34. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde Y znamená pyridimidinonový derivát, nesubtituovaný v poloze 2, vyznačující se tím, že se provede reakce odpovídajícího pyrimidinonu, který má v poloze 2 skupinu alkylthio, s Raneyovým niklem v rozpouštědle.
35. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (Vlil)

TQY- kde T znamená odštěpiteinou skupinu, se sloučeninou schopnou zavést skupinu R³Z, přičemž skupiny Q, Y, R⁶, η, M, L, R¹ a R²mají významy definované ve vzorci (I).
36. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde Z znamená vazbu a R³ znamená arylovou skupinu, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (Vlil), kde T znamená odštěpiteinou skupinu

TQY· • · ♦ · · (i) s arylboronovou kyselinou v Suzukiho vazebné reakci, nebo (ii) s arylcínovým činidlem ve Stilleho vytěsňovací reakci, přičemž skupiny Q, Y, R⁶, N, M, L, R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I).
37. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (!) podle nároku 1, kde Z znamená methylenovou skupinu, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (Vili), kde T znamená odštěpitelnou skupinu ταγ-

MLNR'R² (Vlil) έ organozinkovou nebo organohořčíkovou sloučeninou g

v přítomnosti paladiového katalyzátoru, přičemž skupiny Q, Y, R , η, M, L, R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I).
38. Způsob přípravy sloučeniny (I) podle nároku 1, kde Z je NH nebo NCH₃, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (Vlil), kde T je odštěpitelná skupina s aminem v přítomnosti paladiového katalyzátoru za standardních 6 1

Buchwaldových podmínek, přičemž skupiny Q, Y, R , η, M, L, R a R² mají významy definované ve vzorci (I).

- 98 ·· ·· • · · • ·· • « « 9 9 • 999 ·· • · · · 9

9 9 9 9 · 9 9

9 9999 99 9 9999

9 9 9 9 9 9

99 9 99 9
39. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (I) podle nároku 1, kde Z je síra, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (Vlil), kde T znamená odštěpitelnou skupinu

TQY mlnr’r⁵ (VIII) s thiolem v přítomnosti báze, přičemž skupiny Q, Y, R⁶, η, M, L, R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I).
40. Způsob přípravy sloučeniny (I) podle nároku 1, kde Z je atom kyslíku, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (VIII), kde T znamená odštěpitelnou skupinu

TQY —v Λ—mlnr'r² \=^(R^a)_n (Vlil) s alkoholem v přítomnosti hydridu alkalického kovu a aprotického rozpouštědla, přičemž skupiny Q, Y, R⁶, η, M, L, R¹ a R² mají významy definované ve vzorci (I).
41. Použití sloučeniny vzorce (I) pro inhibici hyperglykemie indukované MCH snížením hyperglukagonemie indukované MCH.