KR20050085691A - Ｃｂ-1 리간드로서 4,5-디아릴티아졸 유도체 - Google Patents

Ｃｂ-1 리간드로서 4,5-디아릴티아졸 유도체 Download PDF

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KR20050085691A
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안나 인그리드 크리스티나 베르그렌
스티그 조나스 보스트롬
스티그 토마스 엘레브링
린다 팰레포르스
조한 마이클 윌스테르만
피터 그레아슬레이
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물; 비만, 정신 및 신경 장애의 치료에 있어서 이의 용도; 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고; R3은 기 -X-Y-NR4R5를 나타내며; 여기서, X는 CO 또는 SO2이고; Y는 부존재하거나, 또는 NH를 나타내며; 다른 치환체들은 본 발명의 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

ＣＢ-1 리간드로서 4,5-디아릴티아졸 유도체{4,5-DIARYLTHIAZOLE DERIVATIVES AS CB-1 LIGANDS}
본 발명은 특정 4,5-디아릴티아졸-2-카르복사미드 화합물; 이러한 화합물의 제조 방법; 비만, 정신 및 신경 장애의 치료에 있어서의 이의 용도; 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특정 CB1 조정자(modulator, 길항제 또는 역 작용제로 알려짐)가 비만, 정신 및 신경 장애의 치료에 유용하다고 알려져 있다(WO01/70700 및 EP 656354). 그러나, 개선된 물리화학적 성질 및/또는 DMPK(분포, 대사 및 약동력학적) 성질 및/또는 약역학적 성질을 가지는 CB1 조정자가 여전히 요구된다.
특정 N-아실-4,5-디아릴티아졸-2-알킬아민 및 N-아실-4,5-디아릴티아졸-2-카르복사미드가 항트롬빈 활성을 가진가는 사실이 EP388909 및 EP377457에 보고되어 있다. 기타 이러한 티아졸들은 [British Journal of Pharmacology (2002), 135(3), 782-788; European Journal of Pharmacology (2000), 391(1/2), 49-54; Bioorganic & Medicinal Chemistry (1999), 7(8), 1559-1565; WO9420475; WO9420476; Journal of Medicinal Chemistry (1994), 37(8), 1189-99; Journal of Pharmacology (1993), 243(2), 179-84; European Journal of Pharmacology (1993.11.19), 243(2), 179-84; 및 Journal of Medicinal Chemistry (1994.4.15), 37(8), 1189-99]에 서술되어 있다. 이들 문서들에 공개된 화합물들은 본 발명에서 청구된 화합물의 권리를 주장한 것이 아니다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 화학식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 각각 Z로 표시되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의 치환된, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고;
Z는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미도, C1-3알킬술포닐, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르바모일, 술파모일, 아세틸, 페닐을 나타내거나, 또는 2개의 인접한 탄소는 기 -0-CH2-CH2-0-로 치환될 수 있으며; 상기 페닐은 C1-6알킬기, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시기, 트리플루오로메톡시, 또는 할로 중 1개 이상으로 임의 치환되거나, 또는 2개의 인접한 탄소는 기 -0-CH2-CH2-0-로 치환될 수 있고;
R3은 기 -X-Y-NR4R5를 나타내며,
여기서, R4 및 R5는 독립적으로 C1-6알콕시기 또는 트리플루오로메톡시로 임의 치환된 C1-6알킬기;
(아미노)C1-4알킬기(여기서, 아미노는 1개 이상의 C1-3알킬기로 임의 치환됨);
C1-3알콕시C1-3알킬기로 임의 치환된 비방향족 C3-15카르보사이클릭기;
(C3-12사이클로알킬)C1-3알킬기;
기 -(CH2)r(페닐)s(여기서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0일때는 s가 1이며, r이 다른 것일때는 s가 1 또는 2이고, 페닐기는 Z로 표시되는 1, 2, 또는 3개의 기로 독립적으로 임의 치환됨);
나프틸;
안트라세닐;
질소 1개와, 임의적으로 산소, 황 또는 부가적인 질소 중 1개를 함유하는, 포화된 5~8원 헤테로사이클릭기(여기서, 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 C1-3알킬기 또는 벤질로 임의 치환됨);
1-아다만틸메틸;
기 -(CH2)tHet(여기서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌 사슬은 1개 이상의 C1-3알킬기로 임의 치환되며, Het은 C1-6알킬기; C1-6알콕시기, 트리플루오로메톡시 또는 할로 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환된 방향족 헤테로사이클을 나타내거나, 또는 Het은 질소 1개와, 임의적으로 산소, 황 또는 부가적인 질소 중 1개를 함유하는, 포화된 5~8원 헤테로사이클릭기를 나타냄(여기서, 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의 치환됨))를 나타내거나; 또는
R4는 H를 나타내고, R5는 상기 정의된 바와 같거나; 또는
R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 1개와, 임의적으로 산소, 황 또는 부가적인 질소 중 1개를 함유하는, 포화된 5~8원 헤테로사이클릭기를 나타내며(여기서, 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의 치환됨);
X는 CO 또는 SO2이고;
Y는 부존재하거나, 또는 C1-3알킬기로 임의 치환된 NH를 나타내며;
단, R1 및 R2가 둘 다 4-메톡시페닐을 나타내지 않고;
R1이 페닐을 나타내며 R2가 페닐 또는 4-플루오로페닐을 나타내고 X가 CO이며 Y가 부존재하는 경우에는, 기 NR4R5는 메틸-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]아미노, 메틸피페라지노, 2-[l-메틸-4-피페리디닐]에틸아미노, 또는 [2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]아미노를 나타내지 않는다.
화학식 I의 화합물의 추가적인 R1, R2 및 R3 값은 이하와 같다. 이 값들이 본 명세서의 전후에 서술된 정의, 청구항 또는 구체예 중 임의의 것과 적절하게 사용될 수 있음은 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물의 제1 군에서, R1은 1개 또는 2개의 할로, 특히 클로로 또는 브로모, 또는 C1-3알콕시기로 임의 치환된 페닐을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 제2 군에서, R1은 1개 이상의 할로로 임의 치환된 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 제3 군에서, R1은 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐 또는 7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 제4 군에서, R2는 1개 또는 2개의 할로, 특히 클로로 또는 브로모, 또는 C1-3알콕시기로 임의 치환된 페닐을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 제5 군에서, R2는 1개 이상의 할로로 임의 치환된 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 제6 군에서, R2는 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐 또는 7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 제7 군에서, X는 CO이고, Y는 부존재하며, R3은 C3-7사이클로알킬아미노기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 제8 군에서, X는 CO이고, Y는 부존재하며, R3은 피리딜아미노를 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 제9 군에서, X는 CO이고, Y는 부존재하며, R3은 C1-6알킬아미노기를 나타내고, 여기서, 알킬 사슬은 C1-3알콕시기 또는 모르폴리노 중 1개 이상으로 치환된다.
화학식 I의 화합물의 제10 군에서, X는 CO이고, Y는 부존재하며, R3은 사이클로헥실아미노, 피페리딘-1-일아미노, (2-메톡시메틸사이클로펜틸)아미노, 피리딘-4-일아미노, (2-에톡시에틸)아미노; 또는 (2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노를 나타낸다.
화학식 I의 화합물 중 한 군은 하기 화학식 II의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물을 나타낸다:
상기 화학식에서,
R1은 C1-6알킬기, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시기, 트리플루오로메톡시, 또는 할로 중 1개 이상으로 임의 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 2개의 인접한 탄소는 기 -0-CH2-CH2-0-로 치환될 수 있고;
R2는 C1-6알킬기, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시기, 트리플루오로메톡시, 또는 할로 중 1개 이상으로 임의 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 2개의 인접한 탄소는 기 -0-CH2-CH2-0-로 치환될 수 있으며;
R6은 C1-3알콕시C1-3알킬기로 임의 치환된 C3-7사이클로알킬아미노기, 1-피페리디닐아미노, 피리딜아미노(여기서, 피리딜 고리는 C1-6알킬기; C1-6알콕시기 또는 트리플루오로메톡시 중 1개 이상으로 임의 치환됨)를 나타내거나; 또는 R6은 C1-6알킬아미노기를 나타내고(여기서, 알킬 사슬은 C1-6알콕시기, 트리플루오로메톡시 또는 모르폴리노 중 1개 이상으로 임의 치환됨);
단, R1이 4-메톡시페닐을 나타내며 R2가 4-메톡시페닐을 나타내는 경우에는, R6은 2-(모르폴리노)에틸을 나타내지 않는다.
화학식 II의 화합물의 추가적인 R1, R2 및 R6 값은 이하와 같다. 이 값들이 본 명세서의 전후에 서술된 정의, 청구항 또는 구체예 중 임의의 것과 적절하게 사용될 수 있음은 이해될 것이다.
화학식 II의 화합물의 제1 군에서, R1은 1개 또는 2개의 할로, 특히 클로로 또는 브로모, 또는 C1-3알콕시기로 임의 치환된 페닐을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 제2 군에서, R1은 1개 이상의 할로로 임의 치환된 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐기를 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 제3 군에서, R1은 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐 또는 7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 제4 군에서, R2는 1개 또는 2개의 할로, 특히 클로로 또는 브로모, 또는 C1-3알콕시기로 임의 치환된 페닐을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 제5 군에서, R2는 1개 이상의 할로로 임의 치환된 2,3-디히드로벤조[1,4]디옥시닐기를 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 제6 군에서, R2는 페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디클로로페닐 또는 7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일을 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 제7 군에서, R6은 C3-7사이클로알킬아미노기를 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 제8 군에서, R6은 피리딜아미노를 나타낸다.
화학식 II의 화합물의 제9 군에서, R6은 C1-6알킬아미노기를 나타내고, 여기서, 알킬 사슬은 C1-3알콕시기 또는 모르폴리노 중 1개 이상으로 치환된다.
화학식 II의 화합물의 제10 군에서, R6은 사이클로헥실아미노, 피페리딘-1-일아미노, (2-메톡시메틸사이클로펜틸)아미노, 피리딘-4-일아미노, (2-에톡시에틸)아미노; 또는 (2-(모르폴린-4-일)에틸)아미노를 나타낸다.
이러한 염이 가능한 경우, "약학적으로 허용가능한 염"은 약학적으로 혀용가능한 산-부가 염을 포함한다. 화학식 I의 화합물의 적합한 약학적으로 허용가능한 염에는 예컨대, 충분히 염기성인 화학식 I의 화합물의 산-부가 염, 예컨대, 무기산 또는 유기산(예, 염산, 브롬화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산)의 산-부가 염이 있다. 명세서와 부가된 청구항을 통하여, 주어진 화학식 또는 화학명은 이러한 이성질체 및 거울상이성질체가 존재하는 경우, 이의 모든 입체 이성질체, 광학 이성질체 및 라세미체는 물론, 별개의 거울상이성질체를 상이한 비율로 포함하는 혼합물을 포괄하는 것이며, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물(예, 수화물)도 포괄하는 것이다. 이성질체는 종래의 기술들(예, 크로마토그래피 또는 분별 결정화)을 사용하여 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 예컨대, 분별 결정화, 레솔루션 또는 HPLC에 의해 라세미체를 분리시켜 얻을 수 있다. 부분입체이성질체는 예컨대, 분별 결정화, HPLC 또는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 이성질체 혼합물을 분리시켜 얻을 수 있다. 대안적으로, 입체이성질체는 라세미화나 에피머화가 일어나지 않는 조건하에서 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성을 하거나, 또는 키랄 시약으로 유도화하여 제조될 수 있다. 모든 입체이성질체들은 본 발명의 범위 이내에 포함된다.
하기 정의는 명세서 및 부가된 청구항을 통해 적용되야 한다.
달리 언급되거나 지시된 바 없다면, 용어 "알킬"은 직선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 상기 알킬의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 t-부틸이 포함된다. 바람직한 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 t-부틸이다.
달리 언급되거나 지시된 바 없다면, 용어 "알콕시"는 기 0-알킬을 나타내며, 여기서, 알킬은 상기 정의된 바와 같다.
달리 언급되거나 지시된 바 없다면, 용어 "할로"는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 특정 화합물은:
4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드;
5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드;
4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
4-(4-브로모페닐)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드;
4-(4-브로모페닐)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드;
4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
4-(4-메톡시페닐)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드;
4,5-비스-(4-메톡시페닐)티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드;
4,5-비스-(4-메톡시페닐)티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
5-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-페닐티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
4-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산(2-메톡시메틸사이클로펜틸)아미드;
4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 피리딘-4-일아미드;
4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 (2-에톡시에틸)아미드; 및
4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)아미드;
및 이용가능한 경우, 이의 광학 이성질체, 호변체, 입체이성질체 및 라세미체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물이 있다.
본원 발명이 상기 화합물의 각각, 및 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 또는 17개의 화합물로 된 2개 이상의 이들 화합물의 임의의 배합물을 포함한다는 것을 이해해야 한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기 방법들 중 임의의 방법에 따라 하기에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명이 이들 방법으로만 제한되는 것은 아니며, 화합물은 선행 기술에 구조적으로 관련있는 화합물에 대해 서술된 바와 같이, 제조될 수도 있다.
화학식 I의 화합물(X가 CO임)은 불활성 용매, 예컨대, 디클로로메탄 중에서,커플링제, 예컨대, 카르보디이미드(예, 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드)의 존재하에, 및 임의적으로 촉매, 예컨대, 염기성 촉매(예, 4-디메틸아미노피리딘)의 존재하에, -25℃ 내지 150℃의 온도에서, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 아민과 반응시켜 제조할 수 있다:
상기 화학식에서, R1, R2, R4 및 R5는 앞서 정의한 바와 같고, L은 히드록시, 알콕시 또는 할로(특히, 클로로 또는 브로모)이다.
화학식 III의 화합물은 실시예에서 서술한 대로 제조하거나, 본 기술 분야 당업자에게 알려진 다른 방법들을 사용하여 제조할 수 있다. 특정 화학식 II의 화합물은 신규하며, 유용한 중간체로서 본 발명의 추가적인 양태로 청구된다.
본 발명의 화합물은 종래 기술들을 사용하여 이들의 반응 혼합물로부터 분리될 수 있다.
본 기술 분야의 당업자라면 본 발명의 화합물을 대안적인 경우나 일부 경우에 보다 편리한 방식으로 얻기 위해, 전술한 개별적인 방법 단계들을 상이한 순서로 수행할 수 있으며, 및/또는 개별적인 반응들을 전체 경로에서 다른 단계에서 수행할 수 있음을 이해할 것이다(즉, 전술한 것들과 연관된 다른 중간체들을 특정 반응들을 수행하여 화학적 변형체들을 얻을 수 있다).
"불활성 용매"라는 표현은 소정의 생성물에 역 영향을 주는 방식으로, 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 나타낸다.
약학적 제법
본 발명의 화합물은 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 기타 주입가능한 수단으로, 구강, 직장, 질, 경피 및/또는 비강 경로를 통해, 및/또는 흡입을 통해, 유리산 또는 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염기 첨가 염으로서 활성 성분을 포함하는 약학 제제의 형태로, 약학적으로 허용가능한 제형으로, 일반적으로 투여될 것이다. 치료될 장애 및 환자와, 투여 경로에 따라, 조성물은 다양한 투여량으로 투여될 수 있다.
인간의 치료적 치료에 있어, 본 발명의 화합물의 적절한 하루 투여량은 약 0.001-10 mg/kg 체중이며, 0.01-1 mg/kg 체중이 바람직하다.
경구 제제는 0.5 mg ~ 500 mg의 범위, 예컨대, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg의 활성 화합물의 투여량을 제공하도록, 본 기술 분야의 당업자에게 공지된 방법으로 제제화될 수 있는 타블렛 또는 캡슐인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 본 발명의 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를, 약학적으로 허용가능한 어쥬번트, 희석제 및/또는 담체와 함께, 포함하는 약학 제제를 제공한다.
또한, 본 발명의 화합물은 비만과 연관된 장애의 치료에 유용한 다른 치료제와 배합될 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 다른 항비만제, 에컨대, 오를리스탯(Orlistat), 또는 모노아민 재섭취 저해제, 예컨대, 시부트라민(Sibutramine)과 배합될 수도 있다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 비만과 연관된 장애 또는 질병(예컨대, 유형 II 당뇨, 대사 증후군, 이상지혈증, 내당능 손상, 고혈압, 관상 심장 질환, 비알콜성 지방변 감염, 골관절염 및 일부 암) 및 정신 및 신경 질병의 치료에 유용한 치료제와 함께 배합될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 본 발명의 화합물 중 임의의 것, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체를, 약학적으로 허용가능한 아쥬번트, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 제제를 제공한다.
약리학적 성질
화학식 I의 화합물은 비만, 정신 장애, 예컨대, 정신병 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 불안, 불안-우울성 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박성 장애, 거식증, 과식증, ADHD와 같은 주의력 장애, 간질, 및 관련 질병, 및 신경 장애, 예컨대, 치매, 신경 장애(예, 다발성 경화증), 레이노드 증후군, 파킨슨씨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병의 치료에 유용하다. 이 화합물은 또한 면역, 심장혈관, 생식 및 내분비 장애, 폐혈성 쇼크 및 호흡계 및 위장계 관련 질환(예, 설사)의 치료에도 잠재적으로 유용하다. 이 화합물은 또한 광범위한 남용, 중독 및/또는 재발 징후, 예컨대, 치료 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편 등) 의존성 및/또는 치료 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편 등) 금단 증상의 치료제로도 잠재적으로 유용하다. 이 화합물은 또한 금연에 일반적으로 동반되는 체중의 증가를 감소시킬 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 약제로 사용하기 위한, 앞서 정의된 화학식 I의 화합물을 제공한다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 비만, 정신 장애, 예컨대, 정신병 장애, 정신분열증, 양극성 장애, 불안, 불안-우울성 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박성 장애, 거식증, 과식증, ADHD와 같은 주의력 장애, 간질, 및 관련 질병, 신경 장애, 예컨대, 치매, 신경 장애(예, 다발성 경화증), 파킨슨씨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병, 면역, 심장혈관, 생식 및 내분비 장애, 폐혈성 쇼크, 호흡계 및 위장계 관련 질환(예, 설사), 및 광범위한 남용, 중독 및/또는 재발 징후, 예컨대, 치료 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편 등) 의존성 및/또는 치료 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편 등) 금단 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물(단서 화합물을 포함함)의 용도를 제공한다.
여전히 추가적인 양태에서, 본 발명은 약리학적으로 유효한 양의 화학식 I의 화합물(단서 화합물 포함함)을 하기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만, 정신 장애, 예컨대, 정신병 장애, 예컨대, 정신분열증 및 양극성 장애, 불안, 불안-우울성 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박성 장애, 거식증, 과식증, ADHD와 같은 주의력 장애, 간질, 및 관련 질병, 신경 장애, 예컨대, 치매, 신경 장애(예, 다발성 경화증), 파킨슨씨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병, 면역, 심장혈관, 생식 및 내분비 장애, 폐혈성 쇼크, 호흡계 및 위장계 관련 질환(예, 설사), 및 광범위한 남용, 중독 및/또는 재발 징후, 예컨대, 치료 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편 등) 의존성 및/또는 치료 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편 등) 금단 증상의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 예컨대, 식욕 및 체중의 감소, 체중 감소의 유지, 및 반발의 예방에 의해, 비만의 치료에 특히 적합하다.
배합 치료법
본 발명의 화합물은 비만의 발생 및 진행과 연관된 장애, 예컨대, 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨 및 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용한 다른 치료제와 배합될 수 있다. 예컨대, 본 발명의 화합물은 열발생, 지방분해, 지방흡수, 포만감 또는 장 운동성에 영향을 주는 화합물과 배합하여 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 LDL:HDL의 비를 감소시켜주는 다른 치료제, 또는 LDL-콜레스테롤의 순환 수치를 감소시켜주는 다른 치료제와 배합될 수 있다. 당뇨를 가진 환자에서, 본 발명의 화합물은 또한 미세혈관병증과 관련된 합병증의 치료에 사용되는 치료제와 배합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 비만 및 이와 연관된 합병증인, 대사성 증후군 및 유형 2 당뇨의 치료를 위한 다른 치료법과 병행하여 사용될 수 있으며, 이들 치료법에는 비구아니드 약물, 인슐린(합성 인슐린 유사체) 및 경구 항과혈당제(이는 식사 글루코즈 조절제 및 알파-글루코시다제 저해제로 나뉨)가 포함된다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 PPAR 조정제와 함께 투여될 수 있다. PPAR 조정제에는 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그가 포함되나, 이로 제한되지 않는다. 적절한 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 본 기술 분야에 잘 알려져 있다.
덧붙여, 본 발명의 배합물은 술포닐 우레아와 함께 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 콜레스테롤 저하제와 함께 포함한다. 본 출원에 적용되는 콜레스테롤 저하제에는 HMG-CoA 환원효소(3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원효소)의 저해제가 포함되나, 이로 제한되지 않는다. 적합한 HMG-CoA 환원효소 저해제는 스타틴이다. 본 출원에서, 용어 "콜레스테롤 저하제"는 또한 HMG-CoA 환원효소 저해제의 화학적 변형체, 예컨대, 에스테르, 프로드러그 및 대사산물(활성 또는 불활성)을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 회장 담즙산 이송 시스템의 저해제(IBAT 저해제)와 함께 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 담즙산 결합 수지와 함께 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물을 담즙산 격리화제, 예컨대, 콜레스티폴 또는 콜레스티라민 또는 콜레스타겔과 함께 포함한다.
본 발명의 부가적인 추가 양태에 따르면, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을; 임의적으로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, CETP(콜레스테릴 에스테르 전이 단백질) 저해제; 콜레스테롤 흡착 길항제; MTP(마이크로좀 전이 단백질) 저해제; 니코틴산 유도체(느린 방출 및 배합 제품; 피토스테롤 화합물 포함); 프로부콜; 항응고제; 오메가-3 지방산; 기타 항비만 화합물; 항고혈압 화합물(예컨대, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안드레날린성 차단제, 알파 안드레날린성 차단제, 베타 안드레날린성 차단제, 혼합된 알파/베타 안드레날린성 차단제, 안드레날린성 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분배설제, 이뇨제 또는 혈관확장제); 멜라닌 농축 호르몬(MCH) 길항제; PDK 저해제; 또는 핵 수용체의 조정자(예컨대, LXR, FXR, RXR, 및 ROR알파); SSRI; 세로토닌 길항제; 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중 선택된 1개 이상의 약제와, 동시에, 순차적으로 또는 분리하여, 이러한 치료적 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 배합 치료법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 부가적인 특징에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 상기 배합 단락에서 서술한 다른 분류의 화합물들 중 1개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 함께, 동시에, 순차적으로 또는 분리하여, 이러한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 비만 및 이와 연관된 합병증의 치료 방법을 제공한다.
따라서, 본 발명의 부가적인 특징에서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 상기 배합 단락에서 서술한 다른 분류의 화합물들 중 1개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 함께, 동시에, 순차적으로 또는 분리하여, 이러한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 고지혈성 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 상기 배합 단락에서 서술한 다른 분류의 화합물들 중 1개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 상기 배합 단락에서 서술한 다른 분류의 화합물들 중 1개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 킷트를 제공한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, a) 제1 단위 제형으로, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; b) 제2 단위 제형으로, 상기 배합 단락에서 서술한 다른 분류의 화합물들 중 1개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및 c) 상기 제1 제형과 제2 제형을 포함하는 용기 수단을 포함하는 킷트를 제공한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, a) 제1 단위 제형으로, 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; b) 제2 단위 제형으로, 상기 배합 단락에서 서술한 다른 분류의 화합물들 중 1개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및 c) 상기 제1 제형과 제2 제형을 포함하는 용기 수단을 포함하는 킷트를 제공한다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서, 비만 및 이와 연관된 합병증의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 상기 배합 단락에서 서술한 다른 분류의 화합물들 중 1개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 인간과 같은 온혈 동물에서, 고지혈성 질병의 치료에 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 상기 배합 단락에서 서술한 다른 분류의 화합물들 중 1개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가적인 양태에 따라, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 유효량을, 임의적으로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께, 상기 배합 단락에서 서술한 다른 분류의 화합물들 중 1개의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 함께, 동시에, 순차적으로 또는 분리하여, 이러한 치료적 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 배합 치료법을 제공한다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 또한 비만과 연관된 장애 또는 질병(예컨대, 유형 II 당뇨, 대사 증후군, 이상지혈증, 내당능 손상, 고혈압, 관상 심장 질환, 비알콜성 지방변 간염, 골관절염 및 일부 암) 및 정신 및 신경 질병의 치료에 유용한 치료제와 배합될 수 있다.
일반적인 실험 과정
질량 스펙트럼은 공기 보조 전자분무 계면이 장착된, Micromass ZQ 단일 사중극자 또는 Micromass LCZ 단일 사중극자 질량 스펙트로미터로 측정하였다(LC-MS). 1H NMR 측정은 Varian Mercury 300, Varian Unity plus 400 또는 Varian INOVA 500으로 수행하였으며, 각각 300, 400 및 500 MHz의 1H 주파수에서 작동하였다. 화학적 쉬프트는 달리 언급한 바 없으면, 내부 표준으로 CDCl3를 사용하여, ppm으로 나타낸다. 정제는 달리 언급한 바 없으면, 반예비 HPLC로 수행하였다. 이하 2가지의 상이한 반예비 HPLC 시스템을 사용하였다: (a) Shimadzu 시스템에 Waters, xTerra 19 x 100 mm C18, 5 ㎛ 컬럼 및 QP 8000 단일 사중극자 질량 스펙트로미터를 장착하였다. 분획 수집기는 질량 장전되었다. 사용한 이동상은 아세토니트릴과 버퍼이었다(0.1M NH4OAc:아세토니트릴 95:5). (b) Waters Prep LC 2000 시스템에 HICHROM, 21.1 x 250 mm C8, 7 ㎛ 컬럼을 장착하였다. 이 시스템에 UV 검출기(Waters 2487 Dual X Absorbance Detector)를 장착하였다. 사용한 이동상은 아세토니트릴과 버퍼이었다(0.1M NH4OAc:아세토니트릴 95:5).
마이크로파 가열은 단일 노드 가열을 사용하여 수행하였다(Smith Creator 또는 Smith Synthesizer, Personal Chemistry, Uppsala, Sweden).
약어 목록
DCM 디클로로메탄
t 트리플렛
s 싱글렛
d 더블렛
q 쿼텟
m 멀티플렛
br 브로드
dd 더블렛의 더블렛
p 펜텟
중간체의 합성
제법 A
(a) 2-브로모-2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)에타논
브롬(아세트산내 1M, 4.66 ml, 4.66 mmol)을 아세트산(15 ml)에 용해된 2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)에타논(1.27 g, 4.23 mmol)에 실온에서 교반하면서 적가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 후에, 부가적인 부분의 브롬(0.2 eq, 아세트산내 1M)을 첨가하고, 이 혼합물을 추가 3.5시간 동안 교반하였다. 물(50 ml)을 첨가하고, 이 용액을 DCM으로 추출, 건조(MgS04), 여과 및 감압하에 농축하여, 조 생성물을 얻었다(1.59 g, 99%). 1H-NMR (500 MHz) δ 7.49-7.45 (m, 3H), 7.42-7.31 (m, 4H), 6.19 (s, 1H). MS m/z 375, 377, 379, 381 (M-H)-.
(b) 2-브로모-2-(7-브로모-2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-페닐에타논
2-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-페닐에타논(500 mg, 1.50 mmol)을 아세트산(7 ml)에 용해하고, 제법 A의 (a)에 서술된 대로, 브롬(263 mg, 1.65 mmol)으로 처리하였다. 5시간 후에, 반응 혼합물을 제법 A의 (a)에 서술된 대로 수행하여 조 생성물을 얻었다(576 mg, 93 %). MS m/z 409, 411, 413 (M-H)-.
제법 B
제법 B의 출발 물질은 시판중이거나 또는 제법 A에 서술된 것이다.
(a) 4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 또는 5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
에틸 티옥사메이트(75 mg, 0.56 mmol)를 제법 A의 단계 (a)에서 얻은, 2-브로모-2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로-페닐)에타논(212 mg, 0.56 mmol)의 에탄올(10 mL)내 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 150℃에서 80분 동안 마이크로파 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 냉각된 아세토니트릴을 잔여물에 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 용액을 농축시키고, 잔여물을 크로마토그래피 하여(Si02, 헵탄:에틸 아세테이트 5:1) 표제 화합물을 얻었다(43.5 mg, 19%). 1H-NMR (400 MHz) δ 7.42 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 4.50 (q, 2H), 1.45 (t, 3H). MS m/z 412, 414, 416 (M+H)+.
(b) 5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 또는 4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐) 티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
에틸 티옥사메이트(76 mg, 0.58 mmol)를 제법 A의 단계 (a)에서 얻은, 2-브로모-2-(4-클로로페닐)-1-(2,4-디클로로페닐)에타논(220 mg, 0.58 mmol)의 에탄올(10 mL)내 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 냉각된 아세토니트릴을 잔여물에 첨가하였다. 생성물을 침전시키고, 백색 고체를 여과하였다(53.8 mg, 22%). 1H-NMR (C3D7NO, 400 MHz) δ 8.38 (d, 1H), 7.88 (d, 1H), 7.75-7.67 (m, 3H), 7.64-7.58 (m, 2H), 4.28 (q, 2H), 1.21 (t, 3H). MS m/z 412, 414, 416 (M+H)+.
(c) 4-(4-브로모페닐)-5-페닐-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
에틸 티옥사메이트(167 mg, 1.26 mmol)를 2-브로모-1-(4-브로모페닐)-2-페닐-에타논(578 mg, 1.16 mmol)의 에탄올(25 ml)내 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 150℃에서 20분 동안 마이크로파 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 클로로포름을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 농축된 잔여물을 크로마토그래피 하여(Si02, 헵탄:에틸 아세테이트 9:1) 표제 화합물을 얻었다(272 mg, 60%). 1H-NMR (400 MHz) δ 7.48-7. 38 (m, 9H), 4.55 (q, 2H), 1.51 (t, 3H). MS m/z 389 (M+H)+.
(d) 4.5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
에틸 티옥사메이트(203 mg, 1.52 mmol)를 2-브로모-1,2-비스-(4-클로로페닐) 에타논(525 mg, 1.07 mmol)의 에탄올(25 ml)내 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로파 가열하였다. 부가적인 0.13 eq.의 에틸 티옥사메이트를 첨가하고, 이 혼합물을 마이크로파 가열을 사용하여 150℃에서 추가 5분 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 클로로포름을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과하였다. 농축된 잔여물을 크로마토그래피 하여(Si02, 헵탄:에틸 아세테이트 9:1) 표제 화합물을 얻었다(233 mg, 58%). 1H-NMR (500 MHz) δ 7.48 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 4H), 4.54 (q, 2H), 1.49 (t, 3H). MS m/z 378, 380, 382 (M+H)+.
(e) 4,5-비스-(4-메톡시페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르
에틸 티옥사메이트(195 mg, 1.46 mmol)를 2-브로모-1,2-비스-(4-메톡시페닐)에타논(490 mg, 1.46 mmol)의 에탄올(25 ml)내 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로파 가열하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 헵탄: 에틸 아세테이트(5:1)를 잔여물에 첨가하고, 불용해된 불순물을 여과한 후, 잔여물을 농축하고 크로마토그래피 하여(Si02, 헵탄:에틸 아세테이트 5:1) 불순수한 표제 화합물을 얻었다(317 mg, 52% 순도, 31%). MS m/z 370 (M+H)+. 이 불순수한 물질을 추가적인 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
(f) 5-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-페닐티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 및 4-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-페닐티아졸-2-카르복실산에틸 에스테르
제법 A의 단계 (b)에서 얻은, 2-브로모-2-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-1-페닐에타논(400 mg, 0.97 mmol)을 제법 B의 단계 (a)에 서술한 대로 처리하였으나, 마이크로파 가열을 사용하여 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반예비 HPLC 시스템(a)을 사용하여 정제하여, 2가지의 표제 화합물을 얻었다(30 mg, 6.8 %) 및 (22 mg, 5.0%). 1H-NMR (300 MHz) δ 7.30 (s, 5H), 7.08 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.50 (q, 2H), 4.26 (q, 4H), 1.45 (t, 3H) 및 δ 7.76 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 4.33-4.26 (m, 6H), 1.24 (t, 3H).
제법 C
(a) 5-(4-클로로-페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)-티아졸-2-카르복실산 또는 4- (4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산
수산화 나트륨(109 mg, 2.73 mmol)을 제법 B의 단계 (b)에서 얻은, 5-(4-클로로-페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 또는 4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(75.0 mg, 0.18 mmol)의 에탄올(3 mL)내 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류한 후, 실온으로 되도록 방치하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 염산(aq, 2M, 25 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 화합된 유기상을 염수로 세척, 건조(MgS04), 여과, 및 감압하에 농축하여 조 표제 화합물을 얻었다(68 mg, 97 %). MS m/z 384, 386, 388 (M+H)+. 조 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
(b) 4.5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산
제법 B의 단계 (d)에서 얻은, 4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(486 mg, 1.28 mmol)를 제법 C의 단계 (a)에 서술한 대로 처리하였으나, 30분 동안 환류하였다. 이 반응 혼합물을 제법 C의 단계 (a)에 서술한 대로 수행하였으나, 밤새 교반하지 않았으며, 표제 화합물을 얻었다(434 mg, 97%) MS m/z 350, 352, 354 (M+H)+. 조 생성물을 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 1
4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드 또는 5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드
제법 B의 단계 (a)에서 얻은, 4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 또는 5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(24 mg, 0.058 mmol)를 사이클로헥실아민(3 mL, 26.2 mmol)에 용해하고, 이 혼합물을 150℃에서 15분 동안 마이크로파 가열하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피 하여(Si02, 헵탄:에틸 아세테이트 9:1) 표제 화합물을 얻었다(24 mg, 82%). 1H-NMR (400 MHz) δ 7.46 (d, 1H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 2H), 7.07 (d, 1H), 3.95 (m,1H), 2.02 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 1.48-1.16 (m, 5H). MS m/z 463, 465, 467, 469 (M+H)+.
실시예 2
4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산피페리딘-1-일아미드 또는 5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
제법 B의 단계 (a)에서 얻은, 4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 또는 5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(42 mg, 0.10 mmol)를 N-아미노피페리딘(3 mL, 27.8 mmol)에 용해하고, 이 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로파 가열하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피 하여(SiO2, 톨루엔: 에틸 아세테이트 1:0 → 5:1) 표제 화합물을 얻었다(24 mg, 51%). 1H-NMR (500 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.14 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 1.77 (m, 4H), 1.45 (m, 2H). MS m/z 466, 468, 470 (M+H)+.
실시예 3
5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산피페리딘-1-일아미드 또는 4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산피페리딘-1-일아미드
제법 C의 단계 (a)에서 얻은, 5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 또는 4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산(51 mg, 0.13 mmol)과 4-디메틸아미노피리딘(2 mg, 0.013 mmol)을 DCM(9 ml)과 DMF(0.5 ml)에 용해하였다. 이 용액을 0℃로 냉각시켰다. DCM(0.5 ml)내 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(32 mg, 0.16 mmol)의 슬러리를 적가하였다. 15분 후, DCM(0.5 ml)내 N-아미노피페리딘(16 ㎕, 0.15 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온이 되도록 방치시키고, 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 DCM으로 희석, NaHCO3(aq)로 세척, 건조(MgSO4)한 후, 감압하에서 증발시켰다. 잔여물을 크로마토그래피 하여(SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트 9:1) 표제 화합물을 얻었다(20 mg, 31%). 1H-NMR (500 MHz) δ 8.21 (d, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.55 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.38 (d, 2H), 2.96 (br, 4H), 1.77 (br, 4H), 1.46 (br, 2H). MS m/z 466, 468, 470 (M+H)+.
실시예 4
4-(4-브로모페닐)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드
제법 B의 단계 (c)에서 얻은, 4-(4-브로모페닐)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(52 mg, 0.14 mmol)를 사이클로헥실아민(2 ml, 17.5 mmol)에 용해하고, 이 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로파 가열하였다. 용매을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피 하여(SiO2, 톨루엔) 표제 화합물을 얻었다(40 mg, 68%). 1H-NMR (400 MHz) δ 7.44 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 7H), 2.04 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 5H). MS m/z 441, 443 (M+H)+.
실시예 5
4-(4-브로모페닐)-5-페닐티아졸-2-카르복실산피페리딘-1-일아미드
제법 B의 단계 (c)에서 얻은, 4-(4-브로모페닐)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(27 mg, 0.070 mmol)를 N-아미노피페리딘(1.5 ml, 13.9 mmol)에 용해하고, 이 혼합물을 150℃에서 25분 동안 마이크로파 가열하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 크로마토그래피 하여(SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트 5:1) 표제 화합물을 얻었다(14 mg, 45%). 1H-NMR (400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 7H), 2.91 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.47 (m, 2H). MS m/z 442, 444 (M+H)+.
실시예 6
4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드
제법 B의 단계 (d)에서 얻은, 4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(50 mg, 0.13 mmol)를 사이클로헥실아민(3 ml, 26.2 mmol)에 용해하고, 이 혼합물을 180℃에서 30분 동안 마이크로파 가열하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피 하여(SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트 19:1) 표제 화합물을 얻었다(53 mg, 93%). 1H-NMR (400 MHz) δ 7.42 (m, 2H), 7.35-7.22 (m, 6H), 3.95 (m, 1H), 2.04 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 5H). MS m/z 431, 433, 435 (M+H)+.
실시예 7
4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산피페리딘-1-일아미드
제법 B의 단계 (d)에서 얻은, 4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(55 mg, 0.14 mmol)를 N-아미노피페리딘(2 ml, 18.5 mmol)에 용해하고, 이 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로파 가열하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피 하여(SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트 19:1 → 5:1) 표제 화합물을 얻었다(26 mg, 41%). 1H-NMR (400 MHz) δ 7.98 (bs, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 6H), 2.91 (m, 4H), 1.78 (m, 4H), 1.47 (m, 2H). MS m/z 432, 434, 436 (M+H)+.
실시예 8
4-(4-메톡시페닐)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드
4-(4-메톡시페닐)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(51 mg, 0.15 mmol)를 사이클로헥실아민(4 ml, 35.0 mmol)에 용해하고, 이 혼합물을 180℃에서 20분 동안 마이크로파 가열하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 2번 크로마토그래피 하여(SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트 19:1, 이후, SiO2, 톨루엔:에틸 아세테이트 5:1) 표제 화합물을 얻었다(37 mg, 62%). 1H-NMR (400 MHz) δ 7.43 (m, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.18 (m, 1H), 6.84 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.03 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 5H). MS m/z 393 (M+H)+.
실시예 9
4,5-비스-(4-메톡시페닐)티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드
제법 B의 단계 (e)에서 얻은, 조 4,5-비스-(4-메톡시페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(54 mg, 0.03 mmol)를 사이클로헥실아민(3 ml, 26.2 mmol)에 용해하고, 이 혼합물을 180℃에서 20분 동안 마이크로파 가열하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 반예비 HPLC 시스템(b)으로 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(26 mg, 81%). 1H-NMR (400 MHz) δ 7.44 (m, 2H), 7.27 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 4H), 3.96 (m, 1H), 3.81 (s, 6H), 2.03 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.49-1.16 (m, 5H). MS m/z 423 (M+H)+.
실시예 10
4,5-비스-(4-메톡시페닐)티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드
제법 B의 단계 (e)에서 얻은, 조 4,5-비스-(4-메톡시페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(58 mg, 0.08 mmol)를 N-아미노피페리딘(3 ml, 27.8 mmol)에 용해하고, 이 혼합물을 150℃에서 3시간 동안 마이크로파 가열하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 크로마토그래피 하였다(SiO2, 헵탄:에틸 아세테이트 3:1). 생성물은 완전히 순수하지 않았으므로, 반예비 HPLC 시스템(b)으로 다시 정제하여, 표제 화합물을 얻었다(12 mg, 36%). 1H-NMR (400 MHz) δ 7.43 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 6.88-6.82 (m, 4H), 3.83 (s, 6H), 3.68 (br, 4H), 1.82 (m, 4H), 1.49 (m, 2H). MS m/z 424 (M+H)+.
실시예 11
5-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-페닐티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드 또는 4-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-페닐-티아졸-2-카르복실산피페리딘-1-일아미드
제법 B의 단계 (f)에서 얻은, 5-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-페닐티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르 또는 4-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-페닐-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(29 mg, 0.065 mmol)를 실시예 2에 서술한 대로 처리하고 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피 하여(Si02, 헥센:에틸 아세테이트 2:1) 표제 화합물을 얻었다(13 mg, 40%). 1H-NMR (300 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.33-7.23 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.27 (m, 4H), 2.87 (m, 4H), 1.76 (p, 4H) 1.49-1.38 (m, 2H). MS m/z 500, 502 (M+H)+.
실시예 12
4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산(2-메톡시메틸사이클로펜틸)아미드
제법 B의 단계 (d)에서 얻은, 4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(100 mg, 264 mmol)를 (R)-(+)-2-(메톡시메틸)-1-피롤리딘아민(2 ml)과 실시예 1에 서술된 대로 180℃에서 5분 동안 반응시켜, 표제 화합물을 분리하였다. 플래쉬 크로마토그래피로 2번 정제하여(SiO2, DCM내 1% 메탄올, 그 후, Si02, DCM내 2.5% 메탄올) 표제 화합물을 얻었다(3 mg, 2.5%). 1H NMR (300 MHz) δ 7.47-7.28 (m, 8H), 4.5 (m, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.10-1.91 (m, 4H). MS m/z 447, 449, 451 (M+H)+.
실시예 13
4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 피리딘-4-일아미드
제법 C의 단계 (b)에서 얻은, 4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산(400 mg, 1.14 mmol)을 톨루엔에 용해하고, 티오닐 클로라이드(816 mg, 6.86 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 환류하에 3시간 동안 끓였다. 용매와 과량의 티오닐 클로라이드를 감압하에 증발시켜 제거하고, 잔여물을 DCM(16 ml)에 용해하였다. 이 용액을 8 부분으로 나누고, 이들 부분 중 한 부분을 4-아미노피리딘(15 mg, 0.16 mmol) 및 트리에틸아민(29 mg, 0.29 mmol)과 실온에서 밤새 교반하였다. 용액을 감압하에 증발시키고, 잔여물을 플래쉬 크로마토그래피 하여(Si02, 톨루엔 그 후, 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 얻었다(5 mg, 8 %, 출발 물질의 1/8로 계산됨). 1H NMR (500 MHz) δ 9.60 (s, 1H), 8.55 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.64 (m, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H). MS m/z 426, 428, 430 (M+H)+.
실시예 14
4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 (2-에톡시에틸)아미드
제법 B의 단계 (d)에서 얻은, 4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(110 mg, 0.291 mmol)를 2-에톡시에틸아민(2 ml)에 용해하고, 실시예 1에 서술된 대로 처리하였다. 크로마토그래피 하여(SiO2, DCM내 1% 메탄올) 표제 화합물을 얻었다(77 mg, 63%). 1H NMR (300 MHz) δ 7.43 (d, 2H), 7.36-7.25 (m, 6H), 3.71-3.60 (m, 4H), 3.55 (q, 2H), 1.24 (t, 3H). MS m/z 421, 423, 425 (M+H)+.
실시예 15
4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)아미드
제법 B의 단계 (d)에서 얻은, 4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르(127 mg, 0.235 mmol)를 2-(4-모르폴리노)에틸아민(2 ml)에 용해하고, 실시예 1에 서술된 대로 처리하였다. 실리카 플러그를 통해 용출액으로 메탄올을 사용하여 여과하고, 플래쉬 크로마토그래피 하여(SiO2, DCM내 5% 메탄올) 표제 화합물을 얻었다(54 mg, 50%). 1H NMR (300 MHz) δ 7.43 (d, 2H), 7.38-7.23 (m, 6H), 3.74 (b, 4H), 3.63-3.55 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.53 (br, 4H). MS m/z 462, 464, 466 (M+H)+.
약리학적 활성
본 발명의 화합물은 CB1 유전자의 수용체 산물에 대해 활성을 가진다. 중추 카나비노이드 수용체에 대한 본 발명의 화합물의 친화도는 [Devane 등, Molecular Pharmacology, 1988, 34, 605] 또는 WO01/70700 또는 EP 656354에 서술된 방법으로 측정가능하다. 대안적으로, 이하와 같이 분석을 수행하였다.
CB1 유전자로 안정하게 형질감염된 세포에서 분리한 막 l0 ㎍을 200 ㎕의 100mM NaCl, 5mM MgCl2, 1mM EDTA, 50mM HEPES(pH 7.4), 1mM DTT, 0.1% BSA 및 100 μM GDP에 현탁시켰다. 여기에, EC80 농도의 작용제(CP55940), 요구되는 농도의 테스트 화합물 및 0.1 μCi [35S]-GTPγS를 첨가하였다. 이 반응을 30℃에서 45분 동안 진행되도록 방치하였다. 그 후, 샘플을 세포 수집기를 사용하여 GF/B 필터로 전이하고, 세척 버퍼(50mM Tris(pH 7.4), 5mM MgCl2, 50mM NaCl)로 세척하였다. 그 후, 필터를 섬광체로 덮고, 필터에 보유된 [35S]-GTPγS의 양을 계수하였다.
활성은 모든 리간드의 부재하에(최소 활성) 또는 EC80 농도의 CP55940 존재하에(최대 활성) 측정하였다. 이 활성을 각각 0%와 100% 활성으로 설정하였다. 신규한 리간드의 다양한 농도에서, 활성을 최대 활성의 %로 계산하고 플랏하였다. 데이타를 방정식 y=A+((B-A)/1+((C/x)UD))를 사용하여 핏팅하고, 사용한 조건에서 최대 GTPγS 결합의 절반을 저해하는 데 요구되는 농도로 IC50 값을 결정하였다. 본 발명의 화합물은 CB1 수용체에서 활성을 가진다(IC50 < 1 마이크로몰라). 가장 바람직한 화합물은 IC50 < 200 마노몰라를 가진다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물:
    [화학식 I]
    상기 화학식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 각각 Z로 표시되는 1, 2, 또는 3개의 기로 임의 치환된, 페닐, 티에닐 또는 피리딜을 나타내고;
    Z는 C1-6알킬기, C1-6알콕시기, 히드록시, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메틸티오, 트리플루오로메톡시, 트리플루오로메틸술포닐, 니트로, 아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미노, 모노 또는 디 C1-3알킬아미도, C1-3알킬술포닐, C1-3알콕시카르보닐, 카르복시, 시아노, 카르바모일, 모노 또는 디 C1-3알킬 카르바모일, 술파모일, 아세틸, 페닐을 나타내거나, 또는 2개의 인접한 탄소는 기 -0-CH2-CH2-0-로 치환될 수 있으며; 상기 페닐은 C1-6알킬기, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시기, 트리플루오로메톡시, 또는 할로 중 1개 이상으로 임의 치환되거나, 또는 2개의 인접한 탄소는 기 -0-CH2-CH2-0-로 치환될 수 있고;
    R3은 기 -X-Y-NR4R5를 나타내며,
    여기서, R4 및 R5는 독립적으로
    C1-6알콕시기 또는 트리플루오로메톡시로 임의 치환된 C1-6알킬기;
    (아미노)C1-4알킬기(여기서, 아미노는 1개 이상의 C1-3알킬기로 임의 치환됨);
    C1-3알콕시C1-3알킬기로 임의 치환된 비방향족 C3-15카르보사이클릭기;
    (C3-12사이클로알킬)C1-3알킬기;
    기 -(CH2)r(페닐)s(여기서, r은 0, 1, 2, 3 또는 4이고, r이 0일때는 s가 1이며, r이 다른 것일때는 s가 1 또는 2이고, 페닐기는 Z로 표시되는 1, 2, 또는 3개의 기로 독립적으로 임의 치환됨);
    나프틸;
    안트라세닐;
    질소 1개와, 임의적으로 산소, 황 또는 부가적인 질소 중 1개를 함유하는, 포화된 5~8원 헤테로사이클릭기(여기서, 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 C1-3알킬기 또는 벤질로 임의 치환됨);
    1-아다만틸메틸;
    기 -(CH2)tHet(여기서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 알킬렌 사슬은 1개 이상의 C1-3알킬기로 임의 치환되며, Het은 C1-6알킬기; C1-6알콕시기, 트리플루오로메톡시 또는 할로 중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 기로 임의 치환된 방향족 헤테로사이클을 나타내거나, 또는 Het은 질소 1개와, 임의적으로 산소, 황 또는 부가적인 질소 중 1개를 함유하는, 포화된 5~8원 헤테로사이클릭기를 나타냄(여기서, 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의 치환됨))를 나타내거나; 또는
    R4는 H를 나타내고, R5는 상기 정의된 바와 같거나; 또는
    R4 및 R5는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 질소 1개와, 임의적으로 산소, 황 또는 부가적인 질소 중 1개를 함유하는, 포화된 5~8원 헤테로사이클릭기를 나타내며(여기서, 헤테로사이클릭기는 1개 이상의 C1-3알킬기, 히드록시 또는 벤질로 임의 치환됨);
    X는 CO 또는 SO2이고;
    Y는 부존재하거나, 또는 C1-3알킬기로 임의 치환된 NH를 나타내며;
    단, R1 및 R2가 둘 다 4-메톡시페닐을 나타내지 않고;
    R1이 페닐을 나타내며 R2가 페닐 또는 4-플루오로페닐을 나타내고 X가 CO이며 Y가 부존재하는 경우에는, 기 NR4R5는 메틸-[2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]아미노, 메틸피페라지노, 2-[l-메틸-4-피페리디닐]에틸아미노, 또는 [2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]에틸]아미노를 나타내지 않는다.
  2. 하기 화학식 II로 표시되는 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그 및 용매화물:
    [화학식 II]
    상기 화학식에서,
    R1은 C1-6알킬기, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시기, 트리플루오로메톡시, 또는 할로 중 1개 이상으로 임의 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 2개의 인접한 탄소는 기 -0-CH2-CH2-0-로 치환될 수 있고;
    R2는 C1-6알킬기, 트리플루오로메틸, C1-6알콕시기, 트리플루오로메톡시, 또는 할로 중 1개 이상으로 임의 치환된 페닐을 나타내거나, 또는 2개의 인접한 탄소는 기 -0-CH2-CH2-0-로 치환될 수 있으며;
    R6은 C1-3알콕시C1-3알킬기로 임의 치환된 C3-7사이클로알킬아미노기, 1-피페리디닐아미노, 피리딜아미노(여기서, 피리딜 고리는 C1-6알킬기; C1-6알콕시기 또는 트리플루오로메톡시 중 1개 이상으로 임의 치환됨)를 나타내거나; 또는 R6은 C1-6알킬아미노기를 나타내고(여기서, 알킬 사슬은 C1-6알콕시기, 트리플루오로메톡시 또는 모르폴리노 중 1개 이상으로 임의 치환됨);
    단, R1이 4-메톡시페닐을 나타내며 R2가 4-메톡시페닐을 나타내는 경우에는, R6은 2-(모르폴리노)에틸을 나타내지 않는다.
  3. 하기 화합물들 중 1개 이상에서 선택된 화합물, 및 이용가능한 경우, 이의 광학 이성질체, 호변체, 입체이성질체 및 라세미체, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물:
    4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드;
    5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드;
    4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
    5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
    4-(4-브로모페닐)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드;
    4-(4-브로모페닐)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
    4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드;
    4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
    4-(4-메톡시페닐)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드;
    4,5-비스-(4-메톡시페닐)티아졸-2-카르복실산 사이클로헥실아미드;
    4,5-비스-(4-메톡시페닐)티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
    5-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-페닐티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
    4-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 피페리딘-1-일아미드;
    4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 (2-메톡시메틸사이클로펜틸)아미드;
    4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 피리딘-4-일아미드;
    4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 (2-에톡시에틸)아미드; 및
    4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 (2-모르폴린-4-일-에틸)아미드.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 약제로 사용하기 위한 것인 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화학식 I의 화합물, 및 약학적으로 허용가능한 어쥬번트, 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물.
  6. 비만과 연관된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항의 단서 화합물을 비롯하여, 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 제1항의 단서 화합물을 비롯하여, 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화합물의 약리학적으로 유효한 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 비만, 정신 장애, 예컨대, 정신병 장애, 예컨대, 정신분열증 및 양극성 장애, 불안, 불안-우울성 장애, 우울증, 인지 장애, 기억 장애, 강박성 장애, 거식증, 과식증, ADHD와 같은 주의력 장애, 간질, 및 관련 질병, 신경 장애, 예컨대, 치매, 신경 장애(예, 다발성 경화증), 파킨슨씨병, 헌팅톤 무도병 및 알츠하이머병, 면역, 심장혈관, 생식 및 내분비 장애, 폐혈성 쇼크, 호흡계 및 위장계 관련 질환(예, 설사), 및 광범위한 남용, 중독 및/또는 재발 징후, 예컨대, 치료 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편 등) 의존성 및/또는 치료 약물(니코틴, 에탄올, 코카인, 아편 등) 금단 증상의 치료 방법.
  8. 불활성 용매중에서, 커플링제의 존재하에, 및 임의적으로 촉매의 존재하에, -25℃ 내지 150℃의 온도에서, 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 아민과 반응시키는 것을 포함하는, X가 CO인 제1항에서 청구된 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 III]
    [화학식 IV]
    상기 화학식에서, R1, R2, R4, R5 및 Y는 앞서 정의한 바와 같고, L은 히드록시, 알콕시 또는 할로이다.
  9. 하기 화합물들 중 1개 이상에서 선택된 화학식 II의 중간체:
    4-(4-클로로페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-(4-클로로페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-(4-브로모페닐)-5-페닐-티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-4-페닐티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    4-(7-브로모-2,3-디히드로벤조[1,4]디옥신-6-일)-5-페닐티아졸-2-카르복실산 에틸 에스테르;
    5-(4-클로로-페닐)-4-(2,4-디클로로페닐)-티아졸-2-카르복실산;
    4-(4-클로로-페닐)-5-(2,4-디클로로페닐)-티아졸-2-카르복실산; 및
    4,5-비스-(4-클로로페닐)티아졸-2-카르복실산.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 비만의 발생 및 진행과 연관된 장애, 예컨대, 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨 및 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용한 다른 치료제와 함께 배합되는 것인 화합물.
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