JP4343527B2

JP4343527B2 - ２−、３−、４−、または５−置換−ｎ１−（ベンゼンスルホニル）インドールおよび治療におけるそれらの使用

Info

Publication number: JP4343527B2
Application number: JP2002536047A
Authority: JP
Inventors: パトリツィア・カルディロラ; ガリ・ヨハンソン; ビエルン・エム・ニルソン
Original assignee: Biovitrum AB
Current assignee: Swedish Orphan Biovitrum AB
Priority date: 2000-10-20
Filing date: 2001-10-19
Publication date: 2009-10-14
Anticipated expiration: 2021-10-19
Also published as: JP2009185031A; CN1714077A; CN100378074C; SE0003810D0; YU30403A; ZA200301693B; JP2004524276A; CN101298433A

Description

【０００１】
技術分野
本発明は、新規2-、3-、4-または5-置換-N1-(ベンゼンスルホニル)インドール化合物に、該化合物を含む医薬組成物に、および肥満およびCNS障害の処置のための医薬の製造のための化合物の使用に、並びにこれらの障害の処置方法に関する。
【０００２】
背景技術
肥満は、体脂肪含量の増加、その結果の許容される基準を超える超過体重を特徴とする状態である。肥満は、西洋での最も重要な栄養障害であり、そしてすべての産業国での主要な健康問題を示す。この障害は、諸疾患、例えば、心臓血管疾患、消化疾患、呼吸疾患、癌およびNIDDM（II型糖尿病）の増加発生率のための増加死亡率につながる。体重を減少させる化合物の探索は、何十年も行なわれた。探索の１つの系統は、セロトニンレセプターサブタイプの直接的活性化による、またはセロトニン再取り込みを阻害することによる、セロトニン発生性系の活性化であった。しかし、要求される正確なレセプターサブタイププロファイルは、未知である。
【０００３】
セロトニン (5-ヒドロキシトリプトアミンまたは5-HT)という、末梢および中枢神経系のキー伝達物質は、不安、睡眠調節、攻撃性、喫食およびうつ病を含む、広範囲の生理学的および病理学的機能を調節する。多数のセロトニンレセプターサブタイプが、同定されそしてクローン化された。これらのひとつである5-HT₆ レセプターは、幾つかのグループによって1993年にクローン化された(M Ruat, E Traiffort, J-M Arrang, J Tardivel-Lacombe, J diaz, R Leurs, J-C Shwartz. Biochem. Biphys. Res. Commun. 1993, 193 (1) 268-276; M Sebben, H Ansanay, J Bockaert, A Dumuis, NeuroReport 5, 2553-2557 (1994)。) このレセプターはアデニルシクラーゼに確実にカップリングし、そして抗精神病薬、例えば、クロザピンへ親和性を示す。最近、5-HT₆アンタゴニストおよび5-HT₆アンチセンスオリゴヌクレオチドの、食物摂取を減少させる影響がラットにおいて報告された (JC Bentley, CA Mardsen, AJ Sleight and KC Fone. Effect of 5-HT₆ antagonist RO 04-6790 on food consumption in rats trainedtoa fixed feeding regime. Br J Pharmacol. 1999 Suppl. 126, P66; JC Bentley, AJ Sleight, CA Mardsen, KCF Fone. 5-HT₆ antisense oligonucleotide ICV affects rat performance in the water maze and feeding. J Psychopharmacol Suppl A64, 1997, 255)。
【０００４】
5-HT₆レセプターへ増強された親和性および選択性を有する化合物が、例えばWO 00/34242に、およびM. Isaac, A. Slassi, T. Xin, N. MacLean, J. Wilson, K. McCallum, H. Wang and L. Demchyshyn: 6-Bicyclopiperazinyl-1-arylsulfonylindoles and 6-Bicyclopiperidinyl-1-arylsulfonylindoles derivatives as novel, potent and selective 5-HT₆ receptor antagonists; Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2000, 10, 1719-1721によって同定された。
【０００５】
発明の詳細な記載
本発明にしたがって、式 (I)の化合物が、低いナノモル範囲でアンタゴニストとして5-HT₆ レセプターに対して親和性を示すことが見出された。本発明の5-HT₆ アンタゴニスト化合物は、肥満の処置または予防のために、および記憶およびCNS障害（スキゾフレニア、パーキンソン病およびうつ病）、注意欠損、過反応性障害(ADHD)、薬物濫用の処置または予防に有用である。
【０００６】
本発明にしたがって、一般式 (I)の化合物であって、
【化１２】

(I)
式中、
Arは、
(1)フェニル、
(2)ナフチル、
(3) 酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択される1ないし4ヘテロ原子を有する5-ないし10-員単環式または二環式複素環式環、または
(4) -R⁹-フェニルであり、
式中、それぞれのフェニル、ナフチル、および複素環式環は独立的に所望によりハロゲン、C_1-6アルキル、CF₃、ヒドロキシル、C_1-6アルコキシ、OCF₃、COCF₃、CN、NO₂ _、フェニルオキシ、フェニル、C_1-6アルキルスルホニル、C_2-6 アルケニル、-NR⁷R⁸、C_1-6アルキルカルボキシル、ホルミル、-C_1-6アルキル-NH-CO-フェニル、-C_1-6アルキル-CO-NH-フェニル、-NH-CO-C_1-6アルキル、-CO-NR⁷R⁸、またはSR⁷ で置換されており、ここで、それぞれのR⁷およびR⁸は独立的にHまたはC_1-6アルキルであり、そしてR⁹はC_1-6アルキルまたはC_2-6アルケニルであり、そのそれぞれは所望によりフェニルまたはフェニルオキシで置換され、
【０００７】
R²はH、フェニル、I、またはC_1-6アルキルであり、
R³はHまたは3-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン)イルであり、
R⁴はHまたは
【化１３】

からなる群より選択される複素環式環であり、
【０００８】
ここで、R⁶はH、C_1-6アルキル、またはベンジルであり、そして
R⁵はH、ヒドロキシ、C_1-3 アルコキシ、F、NO₂、CF₃、OCF₃、または
【化１４】

からなる群より選択される複素環式環である化合物、
またはその薬学的に許容される塩、水和物、または立体異性体を提供する。
ただし、R²はアルキルであるとき、R⁴はHではないことを条件とする。
【０００９】
用語 "C_1-6アルキル"は、1ないし6 炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。当該低級アルキルの例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ−プロピル、n-ブチル、イソ−ブチル、sec-ブチル、t-ブチルおよび直鎖-および分枝鎖ペンチルおよびヘキシルを含む。
用語 "C1-6アルコキシ" は、1ないし6炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルコキシ基を意味する。当該低級アルコキシの例は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ−プロポキシ、n-ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシおよび直鎖-および分枝鎖ペンタオキシおよびヘキサオキシを含む。
【００１０】
用語 "ハロゲン" は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
用語 "複素環式環"は、不飽和、並びに飽和または部分的飽和複素環式環を意味する。
本発明の好ましい化合物は一般式(I)での化合物であり、
式中:
Arは
(1)フェニル、
(2) 1-ナフチルまたは2-ナフチル、
(3) 酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択される1ないし4ヘテロ原子を有する5-ないし10-員単環式または二環式複素環式環、または
(4)-R⁹-フェニルであり、
式中、それぞれのフェニル、ナフチル、および複素環式環は独立的に所望によりF、Cl、Br、C_1-6アルキル、CF₃、ヒドロキシル、C_1-6アルコキシ、OCF₃、フェニル、C_2-6 アルケニル、-NR⁷R⁸、-NH-CO-C_1-6アルキル、またはSR⁷で置換されており、ここで、それぞれのR⁷およびR⁸は独立的に HまたはC_1-6アルキルであり、そしてR⁹はC_1-2アルキルであり、
【００１１】
R²はH、フェニル、I、またはC_1-6アルキルであり、
R⁴は、
【化１５】

からなる群より選択され、および
R⁵はC_1-3 アルコキシまたは
【化１６】

からなる群より選択される複素環式環である。
【００１２】
本発明の他の好ましい化合物は、式中、
(a)Arは、所望により F、Cl、Br、メチル、CF₃、C_1-4アルコキシ、OCF₃、CN、NO₂、フェニルオキシ、フェニル、メチルスルホニル、または-NR⁷R⁸で置換されるフェニルであり、ここで、それぞれのR⁷およびR⁸は独立的にHまたはメチルであり、
(b) Arは1-ナフチルまたは2-ナフチルであり、そのそれぞれは所望によりF、Cl、Br、メチル、CF₃、C_1-4アルコキシ、OCF₃、CN、NO₂、フェニルオキシ、フェニル、メチルスルホニル、または-NR⁷R⁸で置換され、ここで、それぞれのR⁷およびR⁸は独立的にHまたはメチルであり、
【００１３】
(c) Arは、フリル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、およびベンズオキサジアゾリルからなる群より選択される複素環式環であり、それぞれ所望によりハロゲン、C_1-6アルキル、CF₃、ヒドロキシl、C_1-6アルコキシ、OCF₃、CN、NO₂、フェニルオキシ、フェニル、C_1-6アルキルスルホニル、C_2-6 アルケニル、-NR⁷R⁸、C_1-6アルキルカルボキシル、ホルミル、-NH-CO-C_1-6アルキル、-CO-NR⁷R⁸、またはSR⁷で置換され、ここでそれぞれのR⁷およびR⁸は独立的にHまたはC_1-6アルキルであり、
【００１４】
(d) Arは、ピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、およびベンズオキサジアゾリルからなる群より選択される複素環式環であり、それぞれ所望によりハロゲンまたはC_1-6アルキルで置換され、
(e) Arは2-ピリジル、3-ピリジル、または4-ピリジルであり、
(f) ArはO、S、またはNR¹⁰からなる群より選択される1ないし4ヘテロ原子を有する、5-ないし7-員芳香族、部分的に飽和、または完全に飽和複素環式環であり、ここで、R¹⁰はH、C_1-6アルキル、-CO-CF₃であるか、または存在せず、
【００１５】
(g) Arは-R⁹-フェニル（ここでR⁹はC_1-3アルキルまたはC_2-3 アルケニルである）、それぞれ所望によりフェニルで置換され、そしてここで、フェニルは所望によりF、Cl、Br、メチル、CF₃、C_1-4アルコキシ、OCF₃、CN、NO₂、フェニルオキシ、フェニル、メチルスルホニル、または-NR⁷R⁸ で置換され、それぞれのR⁷およびR⁸ は独立的にHまたはC_1-6アルキルである化合物を含む。
追加的な好ましい本発明の化合物は、一般式(I)の化合物であり、式中、それぞれのR⁴およびR⁵は独立的に:
【化１７】

からなる群より選択される複素環式環であり、ここで、
R⁶はH、C_1-3アルキル、またはベンジルである。
【００１６】
以下の化合物は、特に好ましい本発明の実施態様である:
1-(フェニルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
1-[(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
3-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-3-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール
5-メトキシ-1-(フェニルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール、
1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1H-インドール、
1-(フェニルスルホニル)-5-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
4-(2,5-ジメチル-1-ピペラジニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール、
4-(2,6-ジメチル-1-ピペラジニル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール、
【００１７】
4-(1,4-ジアゼパン-1-イル)-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール、
2-[1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル]オクタヒドロピロロ[1,2-a]ピラジン1-(2-ナフチルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
N-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-3-イル)-N-{1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インドール-4-イル}アミン、
2-エチル-4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-1-[(フェニル)スルホニル]-1H-インドール、
2-エチル-1-(4-メチル-フェニルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
4-(2,5-ジメチル-1-ピペラジニル)-2-エチル-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール、
4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-5-フルオロ-1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-1H-インドール、
【００１８】
5-フルオロ-4-(1-ピペラジニル)-1-{[4-(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}-1H-インドール、
5-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
5-クロロ-1-(フェニルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
1-[(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルホニル]-5-メトキシ-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
1-[(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルホニル]-5-(1-ピペラジニル)-1H-インドール、
1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(3-メチル-1-ピペラジニル)-1H-インドール、
1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(4-ピペラジニルオキシ)-1H-インドール、
1-[(4-メチルフェニル)スルホニル]-4-(3-メチル-1-ピペラジニル)-1H-インドール。
【００１９】
本発明の最も好ましい実施態様は、化合物
1-(フェニルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
1-[(2,5-ジメトキシフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-(1-ピペラジニル)-1-(3-ピリジニルスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリドである。
【００２０】
式 (I)のある種の化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含む立体異性体形態で存在することが可能であり、そして本発明は、これらの立体異性体形態およびラセミ体を含むその混合物に及ぶ。多くの立体異性体形態が、慣行的方法によって互いに分離し得る。任意の所定の異性体を、立体特異的および不斉合成によって取得し得る。本発明はまた、任意の互変異性体形態およびその混合物に及ぶ。
【００２１】
式 (I)の化合物は、酸、例えば、慣行的な薬学的に許容される酸、例えば、マレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸との酸付加塩を形成できる。
【００２２】
式(I)の化合物はまた、溶媒和物、例えば、水和物を形成し得、そして本発明は、またこれらの形態に及ぶ。ここで言及するときには、用語「式（Ｉ）の化合物」は、またこれらの形態を含むことが理解される。
【００２３】
式 (I)に従う化合物は、薬理学的および薬学的に許容される担体と組み合わせて、該化合物を含む医薬組成物として簡便には投与できる。そのような薬学的組成物を、当業界周知の方法によって製造でき、当業界周知の担体または賦形剤を含むことができる。一般に認識される概論のそのような方法および成分は、RemingtonのPharma-ceutical Sciences by E.W. Martin (Mark Publ. Co.、15^th Ed., 1975)である。該化合物および組成物を、経口、非経腸（例えば、静脈内、腹膜内、または筋肉内注射によって）、経皮的または直腸的に投与することができる。
【００２４】
経口的治療的投与のために、活性化合物を、１または2以上の賦形剤と組み合わせ得、そして経口用錠剤、バッカル錠剤、トローチ、カプセル、エリクシル、懸濁、シロップ、ウエハース等の形態で使用し得る。そのような組成物および製剤品は、少なくとも0.1%の活性化合物を含むものとする。もちろん、該組成物および製剤品のパーセンテージは、所定の単位投与形態の約2と約60%の間で変化し、またその間であることが便宜である。そのような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投与レベルが実現されるようなものである。
【００２５】
錠剤、トローチ、丸薬、カプセル等はまた、以下の物を含み得る：
結合剤、例えばトラガカントガム、アラビアガム、コーンスターチ、またはゼラチン、賦形剤、例えば、リン酸二カルシウム、崩壊剤、例えば、コーンスターチ、ポテトスターチ、アルギン酸等、滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、および甘味料、例えば、スクロース、フルクトース、ラクトースまたはアスパルテーム、または香料、例えば、ペッパーミント、ウィンターグリーンのオイル、またはチェリーフレーバーを添加し得る。単位投与形態がカプセルであるとき、前記型の材料に加えて、液体担体、例えば、植物油またはポリエチレングリコールを含み得る。種々の他の材料が、被覆として存在し得、別途、固体単位投与形態の物理的形態を修飾し得る。例えば、錠剤、丸薬、またはカプセルを、ゼラチン、ワックス、シェラックまたは糖等で被覆し得る。シラップまたはエリクシルは、活性化合物、甘味料としてスクロースまたはフルクトース、保存料としてメチルおよびプロピルパラベン、色素および香料、例えばチェリーまたはオレンジフレーバーを含み得る。もちろん、任意の単位投与形態を製剤するときに使用される任意の材料は、使用される量において、薬学的に許容され、そして実質的に非毒性であるべきである。加えて、活性化合物を、持続的放出製剤品および装置に取りこませ得る。
【００２６】
化合物または組成物をまた、静脈内、または腹腔内に、点滴または注射によって投与できる。活性化合物またはその塩の溶液を、水、所望により非毒性界面活性剤と混合し、製剤できる。分散剤を、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、トリアセチン、およびその混合物中、およびオイル中で製剤できる。
【００２７】
式Iの化合物の有用投与量を、インビトロ活性および動物でのインビボ活性を比較することによって決定できる。マウスおよび他の動物での有効投与量をヒトに外挿するための方法は、当業界で既知であり、例えばU.S. Pat. No. 4,938,949参照。
【００２８】
化合物を単位投与形態において、単位投与形態あたり例えば、約0.05 mgないし約500 mg、便宜的には約 0.1 mgないし約 250 mg、最も便宜的には約 1 mgないし約 150 mg の活性成分を含むものを、投与することができる。
【００２９】
化合物を経口、舌下、経皮、または非経腸的に、約 0.01ないし約 150 mg/kg、好ましくは約 0.1ないし約 50 mg/kg、およびよりこのましくは約 0.1ないし約 30 mg/kg哺乳動物体重の投与レベルで投与できる。
【００３０】
表I
合成スキーム 1または2にしたがって化合物を製造した。表I中のすべての化合物は塩酸塩である。
【化１８】

【００３１】
【表１】

【表２】

【００３２】
【表３】

【００３３】
【表４】

【００３４】
【表５】

【００３５】
一般的合成スキーム
スキーム 1: (i) NaH、THF、TBDMSClまたはCH₂Cl₂中のTIPSCl、(ii) X = Br: t-Bu₃P、Pd(OAc)₂、選択のジアミン、NaOt-Bu、キシレン、(iii) Bu₄NF 1M、THFまたはNaF、酢酸エチル、(iv) Ar-SO₂Cl、PyまたはNaOHまたはNaH CH₂Cl₂、(v) エーテル中のHCl。
【００３６】
【化１９】

【００３７】
スキーム 2: (i) (CF₃SO₂)₂O、Et₃N、CH₂Cl₂、(ii) Ar-SO₂Cl、PyまたはNaOHまたはNaH CH₂Cl₂、(iii) X = Br: t-Bu₃P、Pd(OAc)₂、選択のジアミン、Na-Ot-Bu、キシレン、(iv)エーテル中のHCl。
【化２０】

【００３８】
割り当てられた構造を、標準的分光学的方法および元素分析および／または高解像度MSによって確認した。NMRスペクトルを、25℃でBruker 500 MHzまたはJEOL 270 MHz スペクトロメーターによって取得した。そして化学シフト値を、100万分の1部（δ）として記載する。MSスペクトルを、Platform LCZ (Micromass)で2690 Separation Module(Waters)で得た。フラッシュクロマトグラフィーを、シリカゲル 60 (Merck)またはLiChroprep RP-18 (Merck)で実施した。HPLC分析を、GROM-SIL 100 ODS-0 AB カラム, 4.6x50mmを有するHP Series1100で実施した。HPLC精製を、YMC Combi prep ODS-水性カラム, 56x20 mm, Gilsonポンプ, Dynamax UV-1検出器およびFinnigan 質量検出器を使用して、分取HPLC/マスシステムによって実施した。使用した溶離剤はH₂OおよびCH₃CNであって両方とも0.1% TFAを含有するものであった。化合物の純度を、HPLCによって決定した。元素分析を、Structural Chemistry Department, Biovitrum AB, Stockholmで実施した。もしあれば融点を、BuechiまたはGallenkamp融点装置で取得し、そして補正しない。
【００３９】
一般的合成方法
方法 1: アリールトリフレート（aryltriflates)またはアリールハライドとアミンの間のBuchwaldカップリング
キシレン中のアリールトリフレート (1 当量)の溶液に、N₂ フラッシュ下で、Pd(OAc)₂ (0.6 当量)、(R)-2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル (BINAP) (0.1 当量)およびCs₂CO₃ (3 当量)、次いでアミン (2 当量)を添加する。混合物を、撹拌しつつ100℃ないし120℃に加熱する(TLC モニタリング)。フラッシュクロマトグラフィーによる精製 [SiO₂、CHCl₃ないしMeOH:CHCl₃:水性NH₃ (10:90: 0.4%)] によって最終化合物を得た。最終化合物を、メタノールおよびジエチルエーテル (1:9)中の遊離塩基を溶解し、次いでジエチルエーテル中のHClを添加することによってそれらの塩酸塩に変換する。
【００４０】
方法2:アリールハライドとアミンの間のBuchwaldカップリング
キシレン中の、4-ブロモインドール(1 当量)、t-Bu₃P (0.05 当量)または2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)ビフェニル (0.05 当量)、およびPd (OAc)₂ ( 0.02 当量の混合物)に、アミン (2.8 当量)およびNaOt-Bu (2.8 当量)を添加する。反応物を、120℃で4時間加熱し、セライトで濾過し、そして溶媒を除去する。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー (SiO₂、CH₂Cl₂/ヘプタン 1:4)によって精製し、最終化合物を得る。最終化合物は、方法1に記載と同じ手法によってそれらの塩酸塩に変換する。
【００４１】
方法3:NaOH存在下でのスルホニル化
アリールスルホニルクロリド (0.75 mmol)を、CH₂Cl₂ (3 mL)中のインドール誘導体 (0.5 mmol) 磨砕したNaOH (3 mmol)およびテトラブチルアンモニウム水素サルフェート (0.05 mmol) の冷(0℃) 溶液に添加する。混合物を、0℃で30分間、および室温で30分間振とうする。それぞれの混合物を次いで、ヒドロマトリクス (Varian; 3 cm)およびシリカゲル (0.5 cm)のベッドを経由して濾過する。系をCH₂Cl₂(2x3mL)で洗浄し、そして溶媒を真空で蒸発させる。得られた残渣(遊離塩基としての最終生成物)を、CH₂Cl₂ (3 mL)中に溶解しおよびHClのエーテル溶液を添加し(2 mL)そして室温で2時間振とうする。得られた沈殿物を、濾過によって収集し、塩酸塩として最終化合物を得る。該化合物の純度を、LCによって分析し、そして最終的に要すればLC/MSによって精製する。
【００４２】
方法 4:NaHの存在下でのスルホニル化
スルホニルクロリド (1.5 当量)を、DMF(1%)を含むCH₂Cl₂中のインドール誘導体 (1当量)および油中のNaH60%分散物(2 当量)に添加する。室温で1時間後、反応物を水でクエンチし、濾過しそして溶媒を除去する。カラムクロマトグラフィー (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH 9:1:0.4 % NH₃)によって精製し、最終化合物を得る。最終化合物は、方法1に記載の手法によってそれらの塩酸塩に変換する。
【００４３】
方法5: 4-(4-t-ブチルオキシカルボキシル)-ピペラジニル-インドール (ストック溶液 A)のナトリウム塩のスルホニル化。
NaH(163 mg, 6.5 mmol)を、THF (45 mL)中の4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドール (1.50 g, 6.50 mmol)の溶液に添加する。反応物を、室温で0.5時間撹拌する。懸濁物を、THFで60mLで希釈し、そして30個の反応バイアルに分配する（ストック溶液A）。THF (2 mL)中の種々のスルホニルクロリド ( 0.25 mmol)を、ストック溶液 A (2 mL)に添加する。反応物は、3時間振とうし、次いでMeOH (100 μL)を添加する。ポリスチレン-トリスアミン(PS-トリスアミン)を、該混合物に添加し、該反応物を、室温で終夜攪拌する。混合物を短いシリカカラムで濾過し、揮発物を除去する。粗生成物を、MeOH (2 mL)に溶解し、次いで HCl/エーテル 2 M (4 mL)を添加する。0.5時間後、サンプルを遠心分離し、0.5時間後上清をデカントする。残りの固体を洗浄し（エーテル）、そして真空で乾燥し、塩酸塩を得る。
【００４４】
実施例1 (中間体)
4-ブロモ-1-(トリ-イソプロピルシリル)-1H-インドール (スキーム 1)
油中のNaH 60% 分散物(0.94 g, 23.4 mmol)を、4-ブロモインドール (3.07 g, 15.6 mmol)およびトリイソプロピルシリルクロリド (3.62 g, 18.8 mmol)のCH₂Cl₂ (50 mL)およびDMF (2 mL)中の溶液に添加した。反応物を、室温で1次間撹拌し、水でクエンチした。不溶性物質を濾別し、そして溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー (SiO₂, CH₂Cl₂/ヘプタン 1:4)によって精製し、3.44 g (63%)の表題化合物を得た: ¹H NMR (CDCl₃) δ 7.42-6.63 (m, 5H), 1.66 (sept, J = 8 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 8 Hz, 18H; MS (ESI) 354.4 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００４５】
実施例2 (中間体)
N-tert-ブチル-トリメチルシリル-4-クロロインドール (スキーム 1)
4-クロロインドール (131.1 g, 0.871 mol)を、乾燥THF (0.5 L)中に溶解した。溶液を、0℃に冷却した(氷浴, 撹拌)。t-BuOK (97.6 g, 0.871 mol)を一度に添加し、そして撹拌をさらに5分間続けた。Tert-ブチルジメチルクロロシラン (131.3 g, 0.871 mol)を良く混ぜながら10分間にわたり滴加した。反応は発熱性である。30分後、反応物を水(20mL)でクエンチし、そしてｐHを8-9に調節し、そして酢酸エチル (3 x 50 mL)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO₄),濾過しそして揮発物を真空によって排除した。残渣をヘプタンから磨砕し、そして結晶化して、181 g (78%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3)δ7.45 (dd, J = 7.9 Hz, J = 0.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.62 (s, 6H); 13C NMR (CDCl3) 141.8; 131.7; 130.3; 125.9; 122.0; 119.7; 112.5; 103.5; 26.3; 19.5; -3.9;MS (ESI) 266.1 (M + H).
【００４６】
実施例3 (中間体)
4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール (スキーム 1)
化合物を、方法 2にしたがって、4-ブロモ-1-(トリイソプロピルシリル)インドール (0.090 g, 0.255 mmol)、t-Bu₃P (3.6 mg, 0.014 mmol),およびキシレン(3 mL)中のPd (OAc)₂ (1 mg, 0.0036 mmol)および4-メチル-1-ピペラジン (0.135 g, 0.73 mmol)およびNaOt-Bu (69 mg, 0.72 mmol)から製造した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (SiO₂, CH₂Cl₂/ヘプタン 1:4)によって精製し、90 mg (84%)の純粋物質を得た: ¹H NMR (CD₃OD)δ7.19-6.56 (m, 5H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (sept, J = 8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 8 Hz, 18H); MS (ESI) 372.5 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００４７】
実施例4 (中間体)
N-tert-ブチルジメチルシリル-4-(4-Boc-ピペラジニル)-インドール (スキーム 1)
化合物を、方法 2にしたがって、N-tert-ブチルジメチルシリル -4-クロロインドール (100 g, 376 mmol, 1 当量)、tert-ブチル 1-ピペラジンカルボキシレート (84 g, 451 mmol)、パラジウム(II) アセテート (1.26 g., 5.62 mmol, 2%)、2-(ジシクロヘキシルホスフィノ)-ビフェニル (3.95 g., 11.28 mmol, 4 mol %)、トルエン中のtert-BuONa (50 g, 520 mmol, 1.4 当量) から製造した。溶液を室温に冷却し、そしてKH₂PO₄ (150 mL, 13 % 水性溶液)を添加し、そしてpH を調節し(pH = 8-9 ) 次いでトルエン (2 x 100 mL)で抽出し、乾燥し(MgSO₄)そして蒸発させた。残渣をヘプタンから結晶化させ、124.4 g (79.6%)得た。¹H NMR (CDCl3)δ7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.60-6.57 (m, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.16 (t, 4H), 1.48 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.58 (s, 6H); 13C NMR (CDCl₃) δ155.0; 145.5; 142.2; 129.9; 124.9; 122.0; 109.3; 107.2; 102.9; 79.8; 77.3; 51.5; 28.5; 26.4; 19.5; -3.8; MS (ESI) 416.4 (M + H).
【００４８】
実施例5 (中間体)
4-(4-Boc-ピペラジニル)-インドール (スキーム 1)
N-tert-ブチルジメチルシリル-4-(4-tert-ブチルオキシルカルボネート-ピペラジニル)-インドール (4)(116.9 g., 281 mmol)、NaF (30 g., 714 mmol)、AcOEt (440 g)、水 (200 mL)およびBu₄NSO₄ (2 g, 6 mmol)の混合物を、強力な撹拌下、N₂下50-60^oCで2時間加熱した。有機相を分離し、水相をもう一度AcOEt (100 mL)で抽出した。有機相を乾燥し(MgSO₄)、蒸発させそしてエタノールと共蒸発させた。残渣をエーテル:ヘキサン(1:3)から結晶化し、81.0 g (95.6%)の表題化合物を得た。1H NMR (CDCl3)δ8.59 (bs, 1H); 7.12-7.02 (m, 3H), 6.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.53 (t, 1H), 3.69 (t, 4H), 3.19 (t, 4H), 1.53 (s, 9H); 13C NMR (CDCl₃) δ 155.1; 145.5;137.1;123.2;122.6;121.4;106.9;106.5;100.8;80.0; 77.4;51.4;28.6; MS(ESI)302.2(M+H).
【００４９】
実施例6 (中間体)
4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1H-インドール (スキーム 1)
4-(1-メチル-1-ピペラジニル)-1-(トリイソプロピルシリル)-1H-インドール (110 mg, 0.296 mmol)およびTHF (1 mL)中のBu₄NF 1M 混合物を、室温で1時間撹拌した。CH₂Cl₂/ヘプタン 1:1の混合物 (10 mL)を添加し次いでシリカで濾過した。生成物をカラムクロマトグラフィー (SiO₂, CH₂Cl₂: MeOH 9:1: 0.4% NH₃)によって精製し、60 mg (94 %)の表題生成物を得た: ¹H NMR (CD₃OD)δ7.11-6.41 (m, 5H), 3.30-3.23 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.37 (s, 3H); MS (ESI) 216.4 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００５０】
実施例7
1-フェニルスルホニル-4-ピペラジニルインドールジヒドロクロリド
表題化合物を、4-boc-ピペラジニル-インドールおよびフェニルスルホニルクロリドから、方法 3にしたがって製造した: ¹H NMR (DMSO-d₆)δ9.64 (brs,2H), 7.98-7.94 (m, 4H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.27-7.22 (m, 1H), 6.95 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 4H); ¹³C NMR (DMSO-d₆)δ144.79, 137.02, 135.22, 134.62, 129.82, 126.65, 125.63, 125.54, 123.49, 111.15, 107.87, 107.76, 47.81, 42.86. Anal. (C₁₈H₁₉N₃0₂S ^. 2HCl ^. 0.5 H₂O) C, H, N.
【００５１】
実施例8
1-[(2,5-ジメトキシフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび2,5-ジメトキシフェニル)スルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)δ8.95 (br, 1 H), 7.71 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.64 (s, 3 H), 3.40-3.20 (m, 8 H); MS (ESI+) for m/z 402 (M+H)⁺.
【００５２】
実施例9
1-(メシチルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよびメシチルスルホニルクロリドから方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.10 (br, 1 H), 7.71 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.40-7.20 (m, 3 H), 7.00-6.80 (m, 2 H), 6.51 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.30-3.20 (m, 8 H), 2.41 (s, 6 H), 2.27 (s, 3 H); MS (ESI+) for m/z 384 (M+H)⁺.
【００５３】
実施例10
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド(スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよびナフチルスルホニルクロリドしたがって、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.03 (br, 1 H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.15-8.05 (m, 2 H), 7.80-7.65 (m, 3 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.30-3.20 (m, 8 H);
MS (ESI+) for m/z 392 (M+H)⁺.
【００５４】
実施例11
N,N-ジメチル-5-{[4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}-1-ナフタレンアミンヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび5-N,N-ジメチル-ナフタレンアミン-1-スルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.25 (br, 1H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 8.12 (m, 2 H), 7.80-7.65 (m, 3 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.30-3.20 (m, 8 H), 2.82 (m, 6 H); MS (ESI+) for m/z 435 (M+H)⁺.
【００５５】
実施例12
1-[(4-プロポキシフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび4-プロポキシフェニルスルホニル（sylfonyl）クロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.03 (br, 1 H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.93 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.01 (t, J = 7 Hz, 2 H), 3.28 (m, 8 H), 1.66 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H), 0,88 (t, J = 7 Hz, 2 H). MS (ESI+) for m/z 414 (M+H)⁺.
【００５６】
実施例13
1-[(2,5-ジクロロ-3-チエニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび2,5-ジクロロ-3-チエニルスルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.24 (br, 1 H), 7.78 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.31 (m, 8 H).
MS (ESI+) for m/z 416 (M+H)⁺.
【００５７】
実施例14
1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび4-メトキシフェニルスルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.07 (br, 1 H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.78 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 2 H), 6.92 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.24 (m, 8 H); MS (ESI+) for m/z 371 (M+H)⁺.
【００５８】
実施例15
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび2,4-ジ-フルオロフェニルスルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.41 (br, 1 H), 8.24 (m, 1 H), 7.75 (m, 1 H), 7.58 (m, 1 H), 7.47 -7.33 (m, 2 H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.25 (m, 8 H).
MS (ESI+) for m/z 378 (M+H)⁺.
【００５９】
実施例16
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル-スルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび1,1'-ビフェニル-4-イルスルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.26 (br, 1 H), 8.04 (m, 2 H), 7.88 (m, 3 H), 7.67 (m, 3 H), 7.46 (m, 3 H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.25 (m, 8 H); MS (ESI+) for m/z 418 (M+H)⁺.
【００６０】
実施例17
1-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび3,4-ジメトキシフェニルスルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.00 (br, 1 H), 7.82 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.57 (m, 1 H), 7.40 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.78 (s, 6 H), 3.24 (m, 8 H); MS (ESI+) for m/z 402 (M+H)⁺.
【００６１】
実施例18
5-メチル-2-メトキシl-{[4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}フェニルエーテルヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび5-メチル-2-メトキシフェニルスルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.45 (br, 1 H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.13 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J = 5 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H), 3.26 (m, 8 H), 3.32 (s, 3 H); MS (ESI+) for m/z 386 (M+H)⁺.
【００６２】
実施例19
1-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび2,5-ジクロロフェニルスルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.09 (br, 1 H), 8.25 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.26 (m, 8 H).
【００６３】
実施例20
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4イル-スルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.17 (br, 1 H), 7.78 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.28 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.72 (s, 3H), 3.28 (m, 8 H), 2.34 (s, 3H); MS (ESI+) for m/z 394 (M+H)⁺.
【００６４】
実施例21
1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび3-クロロ-2-メトキシlフェニルスルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.21 (br, 1 H), 7.89 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.82 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.51 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.29 (m, 8 H), 2.54 (s, 3 H); MS (ESI+) for m/z 390 (M+H)⁺.
【００６６】
実施例23
4-ブロモ-2-{[4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}フェニルメチルエーテルヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび 4-ブロモ-2-フェニルメチルエーテルスルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.40 (br, 1 H), 8.12 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.25 7.10 (m, 2 H),, 6.89 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 3.29 (m, 8 H); MS (ESI+) for m/z 450 (M)⁺ , 452.
【００６７】
実施例24
4-(1-ピペラジニル)-1-(3-ピリジニルスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび3-ピリジニルスルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.37 (br, 1 H), 9.18 (d, J = 3 Hz, 1 H), 8.86 (d, J = 5 Hz, 1 H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.70 7.60 (m, 2 H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.00 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.24 (m, 8 H); MS (ESI+) for m/z 343 (M+H)⁺.
【００６８】
実施例25
7-{[4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンスルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d₆)実験は100℃で実施したδ 9.25 (br, 1 H), 7.94 (br, 1 H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.90 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1 H), 4.80 (s, 2 H), 3.79 (m, 2 H), 3.35 3.25 (m, 8 H), 2.97 (m, 2 H); MS (ESI+) for m/z 493 (M+H)⁺.
【００６９】
実施例26
メチル 2-{[4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}フェニルスルホンヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび2-メチルスルホニル-フェニルスルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した: ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.22 (br, 1 H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.99 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.90 7.80 (m, 2 H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.30 7.15 (m, 2 H), 7.04 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.29 (m, 8 H); MS (ESI+) for m/z 420 (M+H)⁺.
【００７０】
実施例27
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび2-メチルスルホニル-フェニルスルホニルクロリドから、方法4にしたがって製造し、ヒドロクロリドを得た(収率70%), HPLC 純度 >95%; ¹H NMR (DMSO-d6)δ3.26 (bs, 8H), 6.80 (bs, 1H), 6.95 (bs, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.61 (app t, 2H), 7.80 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H); ¹³C NMR (DMSO-d6)δ165.20, 144.94, 135.14, 133.31, 130.06 (2C), 125.62 (2C), 123.50, 117.25, 117.06, 111.15, 107.92, 107.71, 47.82 (2C), 42.98 (2C); MS (posES-FIA) m/z 360 (M+H).
【００７１】
実施例28
1-[(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドールおよび(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルホニルクロリドから、方法4にしたがって製造し、ヒドロクロリド塩を得た (収率 45%), HPLC純度>95%; ¹H NMR (DMSO-d6)δ2.65 (s, 3H), 3.26 (bs, 8H), 6.82 (app d, 1H), 7.00 (appd, 1H), 7.28 (app t, 1H), 7.60 (app dd, 2H), 7.87 (app d, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H); ¹³C NMR (DMSO-d6)δ145.05, 139.82, 139.35, 137.46, 135.14, 133.31, 130.96, 128.70 (2C), 125.62, 124.89, 124.12, 123.52, 111.42, 107.91, 107.71, 47.87 (2C), 43.03 (2C), 12.27; MS (posES-FIA) m/z 446 (M+H).
【００７２】
実施例29
4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1H-インドールおよびp-メチルベンゼンスルホニルクロリドから、方法4にしたがって製造した(45 %): ¹H NMR (CD₃OD)δ7.81-6.77 (m, 9H), 3.62-3.02 (m, 8H), 2.98 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS (ESI) 370.5 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００７３】
実施例(中間体) 30
4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)インドールの合成 (スキーム 2)
Et₃N (1.6 mL, 11.3 mmol)を、4-ヒドロキシルインドール (1.0g, 7.5 mmol)のCH₂Cl₂ (20 mL)中の溶液に添加した。反応物を冷却し(氷浴) 次いでN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンアミド) (2.6g, 7.5 mmol) のCH₂Cl₂中の溶液を注意深く添加した。10 分後に反応物を水性K₂CO₃で洗浄し、乾燥し (K₂CO₃)そして濾過した。揮発物を真空によって留去し、2.9 gの明褐色油を得、これをフラッシュクロマトグラフィー (SiO₂, CHCl₃)で精製した。これにより2.47g (62%)の表題生成物を、明オレンジ色油として得た。GC分析による純度は92%であった。¹H NMR (MeOH-d3):δ7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.50 (d, 1H).
【００７４】
実施例(中間体)31
4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)(N-(4-トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)インドールの合成 (スキーム 2)
4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)インドール (2.28 g, 8.6 mmol)のCH₂Cl₂ 中の溶液を、10 分にわたり、CH₂Cl₂ (20 mL)中のNaH (619 mg, 25.8 mmol ヘプタンで前洗浄) およびDMF (0.5 mL)の混合物に、N₂下で滴加した。 4-(トリフルオロメチル)-ベンゼンスルホニルクロリド (2.31 g, 9.5 mmol) のCH₂Cl₂ (1 mL)中の溶液をついで、0℃でゆっくりと添加した。混合物を1時間撹拌して室温で放置した。反応物を、次いで、水で注意深くクエンチし有機相を単離し、乾燥し、シリカで濾過し、濃縮し、3.3 gの粗生成物を赤色油として得た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー (SiO₂, ヘプタンからヘプタン/EtOAc 10:1へ）によって精製し、2.43 g (59%)の表題生成物を無色油として得た。 HPLC 分析 100%. MS m/z =496 (M + Na⁺). ¹H NMR (MeOH-d3):δ8.20 (d, 2H), 8.1 (d, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.85 (d, 1H).
【００７５】
実施例32
4-ピペラジノ-N-(4-トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)インドールヒドロクロリド (スキーム 2)
表題化合物を、4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)(N-(4-トリフルオロメチル)-フェニルスルホニル)インドール (200 mg, 0.42 mmol)およびピペラジン (72 mg, 0.84 mmol)から方法 1にしたがって製造した。フラッシュクロマトグラフィー (SiO₂, CHCl₃ないしMeOH:CHCl₃ 10:90: 0.4% 水性NH₃) によって精製し、10 mgの黄色油を得た。これをエタノールに溶解し、そしてHCl/エーテルを添加し、そして数時間撹拌を続けた。固体を濾過し、10 mgの最終生成物をベーグル状固体として得、これをさらに、分取HPLCによって精製し、HCl塩の形成後、最終生成物 (38 mg, 51 %)を灰白色固体として得た。HPLC 97 %. MS (posEI) m/z=410 (M+H). ¹HNMR (CD₃OD)δ8.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.88- 6.85 (m, 2H) 3.44-3.30 (m, 8H, 部分的に隠れている).
【００７６】
実施例33
4-(3-メチルピペラジン)-(N-(4-トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)インドールジヒドロクロリド (スキーム 2)
表題化合物を、4-(トリフルオロメチルスルホニルオキシ)(N-(4-トリフルオロメチル)-フェニルスルホニル)インドールおよびrac-2-メチルピペラジンから、方法 1にしたがって製造した。CHCl₃ないしMeOH:CHCl₃ 10:90: 溶離剤として0.4% 水性NH₃を使用してシリカを経由して濾過し、48 mgの最終生成物をベーグル状固体として得た。mp 145℃ (dec); ¹H NMR (MeOH-d3): δ 8.10 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.85 (m, 2H), 3.50 (m, 5H), 3.00 (t, 1H), 2.85 (t, 1H), 1.35 (d, 3H); ). HPLC 94%; MS (posEI) m/z=424 (M+H). Anal. (C₂₀H₂₀F₃N₃O₂S.2HCl) C,H,N,S. N calcd. 8.47, found 9.32.
【００７７】
実施例(中間体)34
4-ブロモ-1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 2)
4-ブロモ-1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドールを、4-ブロモインドールおよびフェニルスルホニルクロリドから、方法4にしたがって製造し、3.1 g (91 %)の明紫色固体を得た: ¹HNMR (CDCl₃) δ 7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.62 (d, 4 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 1, 4 Hz, 1H); MS (ESI) 419.9 + 421.9 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００７８】
実施例(中間体) 35
4-ブロモ-1-(2-メチル-ベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 2)
化合物を、4-ブロモインドール (1.02g, 5.25 mmol)およびo-メチルベンゼンスルホニルクロリド (9:1 混合物のオルトおよびパラメチルイソマー) (1.29 g, 6.78 mmol)から、方法4にしたがって製造した。カラムクロマトグラフィー (SiO₂, CH₂Cl₂:ヘプタン) によって精製し、1.6 g (87 %)の表題化合物を得、これは約10 %のp-メチルイソマーを含む) 明紫色粘凋油として得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ7.94-6.68 (m, 9H), 2.52 (s, 3H); MS (ESI) 352.3 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００７９】
実施例36
4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドール(スキーム 2)
表題化合物を、4-ブロモ-1-(2-メチル-ベンゼンスルホニル)-1H-インドール (0.135 mg, 0.385 mmol)および4-メチル-1-ピペラジン (0.143 mg, 0.77 mmol)から、方法2にしたがって製造した。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH 9:1: 0.4% NH₃)によって精製し、そしてそのHCl塩に変換し、15 mg (10 %)を得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ7.97-6.79 (m, 9H), 3.72-3.07 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI) 370.0 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００８０】
実施例37
4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドール(スキーム 1)
化合物を、4-ブロモ-1-(2-メチル-ベンゼンスルホニル)-1H-インドールおよび4-エチル-1-ピペラジンから、方法1にしたがって製造した。生成物を、カラムクロマトグラフィー (SiO₂, CH₂Cl₂:MeOH/ヘプタン:0.4% NH₃)によって単離し、そしてHCl/エーテルの添加によってその塩酸塩に変換し、85 mg (40%) の白色固体を得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ7.95-6.61 (m, 9H), 3.41-3.26 (m, 8H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI) 384.0 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００８１】
実施例38
4-(1-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、4-ブロモ-1-(2-メチル-ベンゼンスルホニル)-1H-インドールおよびピペラジンから、方法1にしたがって製造し、25 mg (12 %)の白色固体を得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ7.91-6.79 (m, 9H), 3.49-3.30 (m, 8H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI) 356.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００８２】
実施例39
4-(5-アザ-インドーリジヂニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、4-ブロモ-1-(2-メチル-ベンゼンスルホニル)-1H-インドールおよび5-アザ-インドーリジヂニルから、方法1にしたがって製造し、30 mg (13 %)の白色固体を得た:遊離塩基 (CDCl₃)上の ¹H NMR δ 7.85-7.66 (m, 9H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.16-2.93 (m, 3H), 2.67-2.45 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 1H); MS (ESI) 396.0 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００８３】
実施例40
4-(4-メチル-1-ホモピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
化合物を、4-ブロモ-1-(2-メチル-ベンゼンスルホニル)-1H-インドールおよび4-メチル-1-ホモピペラジンから、方法 1にしたがって製造し、20 mg (13%)の白色固体を得た: ¹H NMR (CD₃OD)δ7.91-6.73 (m, 9H), 3.74-3.45 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 2H); MS (ESI) 384.0 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００８４】
実施例41
4-(3-メチル-1-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
化合物を、4-ブロモ-1-(2-メチル-ベンゼンスルホニル)-1H-インドールおよび3-メチルピペラジンから、方法 1にしたがって製造し、110 mg (38 %)の白色固体を得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ7.92-6.82 (m, 9H), 3.64-3.39 (m, 5H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI) 370.0 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 94 %.
【００８５】
実施例42
4-(シス-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
化合物を4-ブロモ-1-(2-メチル-ベンゼンスルホニル)-1H-インドールおよびシス-3,5-ジメチル-1-ピペラジンから、方法1にしたがって製造し、10 mg (4 %)の白色固体を得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ7.90-6.82 (m, 9H), 3.69-3.58 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (ESI) 492.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 95%.
【００８６】
実施例43
4-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
化合物を、4-ブロモ-1-(2-メチル-ベンゼンスルホニル)-1H-インドールおよび4-イソプロピル-1-ピペラジンから、方法1にしたがって製造し、75 mg (56 %)の白色固体を得た: ¹H NMR (CD₃OD)δ7.92-6.81 (m, 9H), 3.75-3.56 (m, 5H), 3.48-3.40 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (ESI) 398.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００８７】
実施例44
4-((1S,4S)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
化合物を、4-ブロモ-1-(2-メチル-ベンゼンスルホニル)-1H-インドールおよび(1S,4S)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタンから、方法1にしたがって製造し、25 mg (19 %)の白色固体を得た: ¹H NMR (CD₃OD)δ7.91-6.44 (m, 9H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.33-2.31 (m, 2H); MS (ESI) 382.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００８８】
実施例45
4-(4-メチル-1-ホモピペラジニル)-1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
化合物を、4-ブロモ-1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドールおよび4-メチル-1-ホモピペラジンから、方法1にしたがって製造し、4 mg (2 %)の白色固体を得た: ¹H NMR for 遊離塩基 (CDCl₃)δ7.86-7.11 (m, 8H), 6.71 (d, J = 4 Hz, 1H) 6.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H); MS (ESI) 370.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００８９】
実施例46
4-(シス 3,5-ジメチル-1-ピペラジニル)-1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、4-ブロモ-1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドールおよびシス 3,5-ジメチル-1-ピペラジンから、方法1にしたがって製造し、138 mg (52 %)の白色固体を得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ7.93-6.82 (m, 10 H), 3.64-3.59 (m, 4 H), 2.77-2.68 (m, 2 H), 1.36 (d, J = 6 Hz, 6 H); MS (ESI) 370.0 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００９０】
実施例47
4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、4-ブロモ-1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドールおよび4-エチルピペラジンから、方法1にしたがって製造し、129 mg (48 %)の白色固体を得た: ¹H NMR (CD₃OD)δ7.94-6.81 (m, 10 H), 3.69-3.62 (m, 4 H), 2.34-3.26 (部分的に隠れている) (m, 4 H), 3.14-3.04 (m, 2 H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3 H); MS (ESI) 370.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) >95%.
【００９１】
実施例48
4-ピペラジニル-1-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって、4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩(ストック溶液 A)から製造し、60.3 mg (86 %)をHCl塩として得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ8.34 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 8.18 (d, 2 H, J = 9.0 Hz), 7.76-7.69 (m, 2 H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.90- 6.85 (m, 2 H) 3.44-3.30 (m, 8 H, partly obscured); MS (ESI) 386.9 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 95%.
【００９２】
実施例49
4-ピペラジニル-1-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって、4-ブロモベンゼンスルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニルインドールのナトリウム塩(ストック溶液 A)から製造し、40.3 mg (53 %)をHCl 塩として得た ; ¹HNMR (CD₃OD)δ7.81-7.61 (m, 6 H), 7.30-7.24 (m, 1 H), 6.86- 6.83 (m, 2 H) 3.44-3.30 (m, 8 H); MS (ESI) 419.9, 421.9 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 98 %.
【００９３】
実施例50
4-ピペラジニル-1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって、4-クロロ-ベンゼンスルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩 (ストック溶液 A)から製造し、42 mg (61 %)をHCl塩として得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ7.88 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.72-7.63 (m, 2 H), 7.50 (d, 2 H, J = 8.7 Hz), 7.30-7.24 (m, 1 H), 6.86-6.84 (m, 2 H) 3.44-3.31 (m, 8 H); MS (ESI) 375.9, 377.9 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 95%.
【００９４】
実施例51
4-ピペラジニル-1-(E 2-フェニル-エテンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって、1-(E 2-フェニル-エテンスルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩(ストック溶液 A) から製造し、8 mg (11 %)をHCl塩として得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ7.78 (d, 1 H, J = 15.4 Hz) 7.68-7.25 (m, 9 H), 7.16 (d, 1 H, J = 15.4), 6.88- 6.84 (m, 2 H) 3.46-3.34 (m, 8 H); MS (ESI) 368.0 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 97%.
【００９５】
実施例52
4-ピペラジニル-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって、3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩(ストック溶液 A)から製造し、42 mg (61 %)の白色固体を得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ8.21-8.16 (m, 2 H) 7.96-7.93 (m, 1 H), 7.34-7.27 (m, 1 H), 6.89- 6.85 (m, 2 H) 3.44-3.32 (m, 8 H); MS (ESI) 410.0 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 95%.
【００９６】
実施例53
4-ピペラジニル-1-(4-シアノベンゼンスルホニル)-1H-インドール(スキーム 1) 表題化合物を、方法5にしたがって、4-シアノベンゼンスルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩(ストック溶液 A) から製造し、28 mg (42 %)の白色固体を得た: MS (ESI) 367.0 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 95 %.
【００９７】
実施例54
4-ピペラジン-1-イル-(4-クロロ-7-スルホニル-2,1,3-ベンズオキサジアゾール)-1H-インドールヒドロクロリド (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって、4-クロロ-7-クロロスルホニル-2,1,3-ベンズオキサジアゾールおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩(ストック溶液 A)から製造し、12 mg (16 %)の白色固体を得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ8.42 (d, 2 H, J = 7.1 Hz), 7.84-7.63 (m, 3 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 6.85- 6.81 (m, 2 H) 3.43-3.27 (m, 8 H, 部分的に隠れている); MS (ESI) 418.0 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 91%.
【００９８】
実施例55
4-ピペラジニル-1-(3-シアノベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって、4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩(ストック溶液 A)から製造し、68 mg (50 %)の白色固体を得た: MS (ESI) 367.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 93%.
【００９９】
実施例56
4-ピペラジニル-1-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって、4-フェノキシベンゼンスルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩(ストック溶液 A)から製造し、68 mg (87 %)の白色固体を得た: ¹HNMR (CD₃OD) 7.82-7.59 (m, 4 H), 7.76-7.34 (m, 4 H), 6.88- 6.78 (m, 6 H) 3.45-3.30 (m, 8 H); MS (ESI) 434.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 95%.
【０１００】
実施例57
4-ピペラジニル-1-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって、4-クロロフェニルメタンスルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩(ストック溶液 A)から製造し、3 mg (4 %)の白色固体を得た: ¹H NMR (CD₃OD)δ7.44 (d, 1 H, J = 8.2 Hz) 7.24-7.18 (m, 4 H), 6.87-6.84 (m, 3 H), 6.69-6.67 (m, 1 H) 4.72 (s, 2 H) 3.43-3.31 (m, 8 H, 部分的に隠れている）; MS (ESI) 390.0, 392.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 91%.
【０１０１】
実施例58
4-ピペラジニル-1-(4-メチルフェニルメタンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって、4-メチルフェニルメタンスルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩 (ストック溶液 A)から製造し、9 mg (13 %)の白色固体を得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ7.46 (d, 1 H, J = 8.4 Hz) 7.24-7.18 (m, 1 H), 7.06 (d, 1 H, J = 4.0 Hz) 6.95-6.85 (m, 3 H), 6.76-6.64 (m, 3 H) 4.65 (s, 2 H) 3.47-3.35 (m, 8 H) 2.24 (s, 3 H); MS (ESI) 370.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 95 %.
【０１０２】
実施例59
4-ピペラジニル-1-(1,1-ジフェニルエタンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって、1,1-ジフェニルエタンスルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩 (ストック溶液 A)から製造し、57 mg (71 %)の白色固体を得た: ¹H NMR (CD₃OD)δ7.59 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.12-7.05 (m, 10 H), 6.86- 6.83 (m, 1 H) 6.50-6.48 (m, 1 H) 6.42 (t, 1 H, J = 6.6 Hz) 4.28 (d, 2 H, J = 6.6 Hz) 3.47-3.32 (m, 8 H); MS (ESI) 446.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 92 %.
【０１０３】
実施例60
4-ピペラジニル-1-(4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩(ストック溶液 A)から製造し、46 mg (60 %)の白色固体を得た: ¹HNMR (CD₃OD)δ8.07-8.04 (m, 2 H), 7.75-7.72 (m, 1 H) 7.67-7.68 (m, 1 H) 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.32-7.20 (m, 1 H) 6.87- 6.85 (m, 2 H) 3.44-3.31 (m, 8 H, 部分的に隠れている); MS (ESI) 426.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 93%.
【０１０４】
実施例61
4-ピペラジニル-1-(5-[(ベンゾイルアミノ)メチル]チオフェン-2-スルホニル)-1H-インドール (スキーム 1)
表題化合物を、方法5にしたがって、5-[(ベンゾイルアミノ)メチル]チオフェン-2-スルホニルクロリドおよび4-(4-t-ブチルオキシカルボニル)-ピペラジニル-インドールのナトリウム塩 (ストック溶液 A)から製造し、5 mg (6 %)の白色固体を得た: ¹H NMR (CD₃OD)δ7.79-7.42 (m, 8 H), 7.30-7.24 (m, 1 H) 7.00-6.98 (m, 1 H) 6.85-6.81 (m, 2 H) 3.39-3.28 (m, 8 H, 部分的に隠れている); MS (ESI) 481.1 (M + H)⁺; 純度 (HPLC) 91%.
【０１０５】
実施例62
1-[(N-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド
化合物を、4-(4-boc-ピペラジニル)-インドール 1-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニルクロリドから、方法3にしたがって製造した:収率: 74 %.¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.23 (br, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 3 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 3 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.27 (m, 8 H); MS (ESI+) for m/z 346 (M+H)⁺.
【０１０６】
スキーム 3 (i) (iPr)₃Si、NaH、ジメチルホルムアミド/ジクロロメタン; R⁵ (それがHでないとき) (tBu)₃P、Pd(OAc)₂、NaOtBu; (iii) THF中のBu₄NF、アセトニトリル; (iv) R¹ (ArSO₂- 表IIに示されるとおり)、NaOH、ジクロロメタン。
【化２１】

【０１０７】
表II
化合物を合成スキーム3にしたがって製造した。
【化２２】

【０１０８】
【表６】

【０１０９】
【表７】

【０１１０】
【表８】

【０１１１】
【表９】

【０１１２】
実施例63 (中間体)
5-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-インドール
5-ブロモインドール (3.92 g; 20 mmol)を、DCM (100 mL)およびDMF (1 mL)中に溶解した。NaH (0.88 g, 22 mmol; 油中60%)を冷却した溶液に添加した。15分間の撹拌後、トリイソプロピルシリルクロリド (3.86 g, 20 mmol)を滴加し、反応混合物を得た。3時間後、水(1 mL)、次いでMgSO₄を添加した。混合物を濾過しそして濃縮しそして残渣を、シリカカラムを経由しヘキサンを溶離剤として濾過した。生成物を淡黄色油として得た (5.96 g, 17 mmol; 収率 85 %)。 ¹H NMR (CDCl₃)δ1.13 (18 H, d, J=8), 1.67 (3 H, m), 6.55 (1 H, d, J=3), 7.21 (1 H, dd, J=9, 2), 7.24 (1 H, d, J=3), 7.36 (1 H, d, J=9)および7.74 (1 H, d, J=2).
【０１１３】
実施例64 (中間体)
5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-インドール
5-ブロモ-1-トリイソプロピルシリル-インドール (5.8 g, 16.4 mmol)、N-メチルピペラジン (1.8 g, 18 mmol)、NaOt-Bu (2.2 g, 23 mmol)、Pd(OAc)₂ (37 mg, 0.16 mmol)、Pt-Bu₃ (66 mg, 0.33 mmol)およびキシレン(30 mL)を混合し、そして130℃に撹拌下で5時間加熱した。粗製物を、DCM/MeOH 95/5を溶離剤として使用して、シリカカラムでクロマトグラフした。主要フラクションの濃縮により、5.6 gの油を得、これをMeCN (10 mL)に溶解し、20 mLのテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF中の1M溶液を添加し、そして混合物を終夜放置した。反応混合物をシリカカラムに置き、そしてDCM/MeOH 95/5で溶離し、生成物を油として得た (2 g, 9.3 mmol; 収率 57 %) ¹H NMR (CDCl₃)δ2.37 (3 H, s), 2.64 (4 H, t, J=5), 3.19 (4 H, t, J=5), 6.44-6.48 (1 H, m), 6.95-7.00 (1 H, m), 7.16 (1 H, d, J=3), 7.18 (1 H, d, J=2), 7.29 (1 H, d, J=9)および8.12 (1 H, bs).
【０１１４】
中間体65-67を、中間体64と同じ方法を使用して製造した。
【０１１５】
実施例65 (中間体)
5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-インドール
(0.46 g, 1.9 mmol; 収率 63 %), ¹H NMR (CDCl₃)δ1.12 (6 H, d, J=7), 2.70-2.78 (5 H, m), 3.15-3.22 (4 H, m), 6.45-6.49 (1 H, m), 6.97-7.01 (1 H, dm), 7.14-7.19 (2 H, m), 7.30 (1 H, d, J=9)および8.05 (1 H, bs).
【０１１６】
実施例66 (中間体)
5-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-インドール
(3.6 g, 12.4 mmol; 収率 55 %), ¹H NMR (CDCl₃) δ 2.67 (4 H, t, J=5), 3.18 (4 H, t, J=5), 3.60 (2 H, s), 6.44-6.47 (1 H, m), 6.97 (2 H, dd, J=9, 3), 7.13-7.17 (2 H, m), 7.25-7.39 (5 H, m)および8.01 (1 H, bs).
【０１１７】
実施例67 (中間体)
5-(4-プロピルピペラジン-1-イル)-インドール
(0.54 g, 2.2 mmol; 収率 24 %), ¹H NMR (CDCl₃)δ0.94 (3 H, t, J=7), 1.53-1.62 (2 H, m), 2.37-2.43 (2 H, m), 2.65-2.73 (4 H, m), 3.17-3.22 (4 H, m), 6.45-6.48 (1 H, m), 6.96-7.00 (1 H, dm), 7.14-7.19 (2 H, m), 7.30 (1 H, d, J=9)および8.13 (1 H, bs).
【０１１８】
実施例68
N-ベンゼンスルホニル-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-インドール
5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-インドール (215 mg, 1mmol), ベンゼンスルホニルクロリド (265 mg, 1.5 mmol)およびAliquat 336 (10 mg)を、DCM (10 mL)中に溶解した。水性NaOH (20 %, 2 mL)を添加しそして、混合物を強く6時間撹拌した。有機相を分離し、乾燥しそして濃縮し、粗生成物を油として得、これをDCMおよびMeOHを溶離剤として使用するシリカカラムで精製した。純粋フラクションを濃縮し、油を得た (260 mg, 0.66 mmol) ¹H NMR (CDCl₃)δ2.35 (3 H, s), 2.59 (4 H, t, J=5), 3.18 (4 H, t, J=5), 6.57 (1 H, d, J=4), 6.98-7.03 (2 H, m), 7.38-7.54 (4 H, m), 7.82-7.90 (3 H, m); MS (posES-FIA) 355.1345 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１１９】
実施例69-87を、実施例1と同じ方法を使用して製造した。実施例72-87は、塩酸塩として記載した。
【０１２０】
実施例69
N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-インドール (0.24 g, 収率 59 %) ¹H NMR (CDCl₃)δ2.33 (3 H, s), 2.37 (3 H, s), 2.61 (4 H, t, J=5), 3.18 (4 H, t, J=5), 6.55 (1 H, d, J=3), 6.98-7.30 (2 H, m), 7.19 (2 H, d, 7.47 (1H, d, J=4), 7.72 (2 H, d, J=9)および7.86 (1 H, d, J=9); MS (posES-FIA) 369.1502 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１２１】
実施例70
N-ベンゼンスルホニル-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-インドール
(0.24 g, 収率 57 %), ¹H NMR (CDCl₃)δ1.12 (6 H, d, J=7), 2.68-2.77 (5 H, m), 3.15-3.25 (4 H, m), 6.57 (1 H, d, J=5), 6.98-7.04 (2 H, m), 7.39-7.44 (2 H, m), 7.46-7.54 (1 H, m)および7.81-7.89 (3 H, m); MS (posES-FIA) 383.1655 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１２２】
実施例71
N-(4-メチルベンゼンスルホニル)-5-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-インドール
(0.29 g, 収率 67 %), ¹H NMR (CDCl₃)δ1.11 (6 H, d, J=6), 2.33 (3 H, s), 2.67-2.78 (5 H, m), 3.15-3.25 (4 H, m), 6.54 (1 H, d, J=4), 6.97-7.03 (2 H, m), 7.19 (2 H, d, J=8), 7.46 (1 H, d, J=4), 7.67-7.81 (3 H, m)および7.86 (1 H, d, J=9); MS (posES-FIA) 397.1823 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >90%.
【０１２３】
実施例72
N-(3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル)-5-(4-プロピルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.27 g, 収率 67 %), ¹H NMR (CDCl₃)δ1.10 (3 H, t, J=7), 1.93-2.03 (2 H, m), 3.10-3.20 (2 H, m), 3.63-3.70 (4 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.90 (3 H, s), 4.30-4.42 (2 H, m), 4.82-4.94 (2 H, m), 6.76 (1 H, d, J=4), 6.87-6.94 (2 H, m), 7.53-7.60 (2 H, m), 7.72-7.76 (1 H, m), 7.83-7.88 (1 H, m), 8.08-8.12 (1 H, m), 8.16-8.20 (1 H, m)および13.45 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 443.1871 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >75%.
【０１２４】
実施例73
N-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-5-(4-プロピルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.16 g, 収率 67 %), ¹H NMR (MeOH d6)δ1.02 (3 H, t, J=7), 1.72-1.84 (2 H, m), 3.02-3.18 (4 H, m), 3.19-3.26 (2 H, m), 3.60-3.68 (2 H, m), 3.71-3.80 (2 H, m), 6.67 (1 H, d, J=4), 7.08-7.13 (1 H, m), 7.15-7.18 (1 H, m), 7.30-7.37 (1 H, m), 7.46-7.54 (1 H, m), 7.58-7.64 (2 H, m), 7.66-7.72 (1 H, m)および7.86-7.91 (1 H, m); MS (posES-FIA) 401.1585 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >90%.
【０１２５】
実施例74
N-(4-プロピルベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.15 g, 収率 38 %) ¹H NMR (CDCl₃)δ0.90 (3 H, t, J=7), 1.56-1.66 (2 H, m), 2.60 (2 H, t, J=8), 2.98 (3 H, s), 3.56-3.68 (4 H, m), 4.27-4.40 (2 H, m), 4.64-4.74 (2 H, m), 6.74 (1 H, d, J=3), 7.25-7.29 (2 H, m), 7.71-7.81 (4 H, m), 8.06-8.13 (2 H, m)および13.89 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 397.1813 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >93%.
【０１２６】
実施例75
N-(1-ナフタレンスルホニル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.18 g, 収率 45 %) ¹H NMR (CDCl₃)δ2.97 (3 H, s), 3.59 (4 H, t, J=15), 4.35-4.46 (2 H, m), 4.68-4.78 (2 H, m), 6.75 (1 H, d, J=3), 7.50-7.76 (4 H, m), 7.88-7.98 (3 H, m), 8.11-8.15 (2 H, m), 8.34-8.38 (1 H, m), 8.62 (1 H, d, J=9)および13.94 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 405.1503 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >90%.
【０１２７】
実施例76
N-(ビフェニル-4-スルホニル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.13 g, 収率 30 %) ¹H NMR (MeOH-d₆)δ2.93 (3 H, s), 3.05-3.15 (2 H, m), 3.20-3.30 (2 H, m), 3.50-3.60 (2 H, m), 3.70-3.80 (2 H, m), 6.66 (1 H, d, J=5), 7.11 (1 H, dd, J=9, 3), 7.16 (1 H, d, J=3), 7.32-7.43 (3 H, m), 7.51-7.56 (2 H, m), 7.61 (1 H, d, J=4), 7.66-7.70 (2 H, m)および7.88-7.94 (3 H, m); MS (posES-FIA) 431.1662 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１２８】
実施例77
N-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.17 g, 収率 44 %) ¹H NMR (CDCl₃) δ 2.98 (3 H, s), 3.55-3.68 (4 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.30-4.45 (2 H, m), 4.66-4.76 (2 H, m), 6.72 (1 H, d, J=4), 6.93 (2 H, d, J=9), 7.71 (1 H, d, J=4), 7.74-7.79 (1 H, m), 7.83 (2 H, d, J=9), 8.10 (2 H, d, J=9)および13.97 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 385.1456 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >95%.
【０１２９】
実施例78
N-(3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.13 g, 収率 28 %) ¹H NMR (CDCl₃)δ2.98 (3 H, s), 3.55-3.70 (4 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.89 (3 H, s), 4.32-4.45 (2 H, m), 4.66-4.78 (2 H, m), 6.75 (1 H, d, J=4), 6.85-6.93 (2 H, m), 7.53-7.58 (1 H, m), 7.73 (1 H, d, J=4), 7.77-7.82 (1 H, m), 8.08-8.14 (2 H, m)および13.97 (1H, bs); MS (posES-FIA) 415.1561 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >80%.
【０１３０】
実施例79
N-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-5-(4-メチルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.23 g, 収率 53 %) ¹H NMR (CDCl₃)δ 2.2.99 (3 H, s), 3.55-3.68 (4 H, m), 4.35-4.45 (2 H, m), 4.71-4.82 (2 H, m), 6.77 (1 H, d, J=4), 6.84-6.93 (2 H, m), 7.04-7.12 (1 H, m), 7.75-7.82 (2 H, m), 7.98 (1 H, d, J=9), 8.10-8.20 (2 H, m)および13.88 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 391.1155 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >88%.
【０１３１】
実施例80
N-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.34 g, 収率 61 %). ¹H NMR (CD₃OD)δ3.26-3.29 (8 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.40 (2 H, s), 6.93 (1 H, d, J=9), 7.08 (1 H, dd, J=9, 3), 7.17 (1 H, d, J=3), 7.46-7.51 (3 H, m), 7.52-7.57 (3 H, m), 7.76 (2 H, d, J=9)および7.86 (1 H, d, J=9); MS (posES-FIA) 461.1763 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >90%.
【０１３２】
実施例81
N-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-5-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.30 g, 収率 64 %). ¹H NMR (CD₃OD)δ3.30-3.80 (8 H, m), 4.40 (2 H, s), 6.66 (1 H, d, J=4), 7.04-7.15 (3 H, m), 7.30 (1 H, d, J=3), 7.43-7.47 (3 H, m), 7.52-7.56 (2 H, m), 7.57-7.66 (1 H, m), 7.74 (1 H, d, J=9)および8.06-8.14 (1 H, m); MS (posES-FIA) 467.1492 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１３３】
実施例82
N-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)-5-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.30 g, 収率 64 %). ¹H NMR (DMSO d₆)δ0.86 (3 H, t, J=7), 1.29-1.42 (2 H, m), 1.55-1.69 (2 H, m), 3.05-3.37 (6 H, m), 3.60-3.70 (2 H, m), 3.97 (2 H, t, J=6), 4.35 (2 H, s), 6.70 (1 H, d, J=3), 7.02-7.15 (4 H, m), 7.43-7.50 (3 H, m), 7.65-7.71 (3 H, m), 7.78-7.86 (3 H, m)および11.45 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 503.2236 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >95%.
【０１３４】
実施例83
N-(3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル)-5-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.36 g, 収率 68 %). ¹H NMR (DMSO d₆)δ3.10-3.40 (6 H, m), 3.65-3.85 (2 H, m), 3.76 (6 H, s), 4.35 (2 H, s), 6.70 (1 H, d, J=4), 7.04-7.14 (3 H, m), 7.34 (1 H, d, J=2), 7.42-7.47 (3 H, m), 7.50 (1 H, dd, J=9, 2), 7.65-7.70 (2 H, m), 7.73 (1 H, d, J=4), 7.83 (1H, d, J=9)および11.65 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 491.1875 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１３５】
実施例84
N-(ビフェニル-4-スルホニル)-5-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.35 g, 収率 64 %). ¹H NMR (DMSO d₆)δ3.10-3.20 (4 H, m), 3.30-3.40 (2 H, m), 3.70-3.80 (2 H, m), 4.36 (2 H, s), 6.74 (1 H, d, J=4), 7.05-7.13 (2 H, m), 7.40-7.50 (6 H, m), 7.58-7.63 (2 H, m), 7.63-7.68 (2 H, m), 7.76 (1 H, d, J=4), 7.82-7.87 (3 H, m), 7.98 (2 H, d, J=9)および10.81 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 507.1981 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１３６】
実施例85
N-(ナフタレン-2-スルホニル)-5-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.40 g, 収率 55 %). ¹H NMR (DMSO d₆)δ3.05-3.35 (6 H, m), 3.66 (2 H, d, J=12), 4.33 (2 H, s), 6.71 (1 H, d, J=4), 6.99 (1 H, dd, J=9, 2), 7.10 (1 H, d, J=4), 7.41-7.45 (3H, m), 7.58-7.75 (6 H, m), 8.00 (1 H, d, J=4), 8.07 (1 H, d, J=8), 8.29 (1 H, d, J=9), 8.32 (1 H, d, J=7), 8.62 (1 H, d, J=9)および11.53 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 481.1842 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１３７】
実施例86
N-(4-プロピルベンゼンスルホニル)-5-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.49 g, 収率 63 %). ¹H NMR (DMSO d₆)δ0.81 (3 H, t, J=7), 1.44-1.56 (2 H, m), 2.54 (2 H, t, J=8), 3.10-3.27 (6 H, m), 3.28-3.38 (2 H, m), 4.35 (2 H, s), 6.70 (1 H, d, J=4), 7.05-7.09 (1 H, m), 7.10-7.12 (1 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8), 7.43-7.48 (3 H, m), 7.63-7.67 (2 H, m), 7.69 (1 H, d, J=4), 7.77-7.84 (3 H, m), および11.37 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 473.2152 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１３８】
実施例87
N-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-5-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(0.36 g, 収率 70 %). ¹H NMR (DMSO d₆)δ3.10-3.23 (2 H, m), 3.26-3.40 (4 H, m), 3.65-3.77 (2 H, m), 4.37 (2 H, s), 6.75 (1 H, d, J=4), 7.11 (1 H, dd, J=9, 2), 7.17 (1 H, d, J=2), 7.40-7.45 (3 H, m), 7.48-7.56 (1 H, m), 7.58-7.65 (1 H, m), 7.65-7.71 (2 H, m), 7.73-7.78 (2 H, m), 7.80-7.86 (2 H, m)および11.79 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 449.1595 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１３９】
実施例88
N-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5-(ピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
N-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-5-(4-ベンジルピペラジン-1-イル)-インドール (0.25g, 0.54 mmol)を、DCM (4 mL)に溶解し、α-クロロエチルクロロホルメート (0.150 g, 1.05 mmol)を添加し、そして混合物を室温で2時間放置し、その後濃縮した。MeOH (10 mL)を添加し、そして混合物を2時間還流し、それから濃縮し生成物を得た (0.22 g, 定量的収率). ¹H NMR (MeOH d₆)δ3.39-3.47 (8 H, m), 3.77 (3 H, s), 6.64 (1 H, d, J=3), 6.94 (2 H, d, J=9), 7.15 (1 H, dd, J=9, 2), 7.26 (1 H, d, J=2), 7.59 (1 H, d, J=4), 7.80 (2 H, d, J=9)および7.90 (1 H, d, J=9); MS (posES-FIA) 371.1304 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１４０】
実施例89-95を、実施例88と同じ手法を使用して製造した。
【０１４１】
実施例89
N-(2,4-ジフルオロベンゼンスルホニル)-5-(ピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(単離 0.20 g). ¹H NMR (CDCl₃)δ3.49-3.54 (4 H, m), 3.57-3.62 (4 H, m), 6.71 (1 H, d, J=4), 7.04-7.15 (2 H, m), 7.28 (1 H, dd, J=9,3), 7.51 (1 H, d, J=3), 7.62-7.65 (1 H, m), 7.81 (1 H, d, J=9)および8.08-8.16 (1 H, m); MS (posES-FIA) 377.1012 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１４２】
実施例90
N-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)-5-(ピペラジン-1-イル)-インドール,ヒドロクロリド
(単離 0.30 g) ¹H NMR (DMSO d₆)δ0.84 (3 H, t, J=8), 1.28-1.39 (2 H, m), 1.55-1.65 (2 H, m), 3.22-3.30 (4 H, m), 3.40-3.48 (4 H, m), 3.95 (2 H, t, J=7), 6.73 (1 H, d, J=4), 7.00 (2 H, d, J=9), 7.19 (1 H, d, J=9), 7.29 (1 H, bs), 7.71(1 H, d, J=4), 7.84 (3 H, d, J=9)および9.64 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 413.1770 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >88%.
【０１４３】
実施例91
N-(3,4-ジメトキシベンゼンスルホニル)-5-(ピペラジン-1-イル)-インドール, ジヒドロクロリド
(単離 0.24 g ). ¹H NMR (DMSO d₆)δ3.28-3.36 (4 H, m), 3.48-3.55 (4 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.76 (3 H, s), 6.76 (1 H, d, J=4), 7.05 (1 H, d, J=9), 7.23-7.44 (3 H, m), 7.53 (1 H, dd, J=9, 3), 7.80 (1 H, d, J=4), 7.93 (1 H, d, J=9),および9.81 (2 H, bs); MS (posES-FIA) 401.1401 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１４４】
実施例92
N-(ビフェニル-4-スルホニル)-5-(ピペラジン-1-イル)-インドール, ジヒドロクロリド
(単離 0.21 g). ¹H NMR (DMSO d₆)δ3.16-3.23 (4 H, m), 3.27.3.32 (4 H, m), 6.74 (1 H, d, J=4), 7.07-7.14 (2 H, m), 7.38-7.49 (3 H, m), 7.63-7.68 (2 H, m), 7.75 (1 H, d, J=4), 7.82-7.87 (3 H, m), 7.98 (2 H, d, J=9)および9.00 (2 H, bs); MS (posES-FIA) 417.1519 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１４５】
実施例93
N-(ナフタレン-2-スルホニル)-5-(ピペラジン-1-イル)-インドール, ジヒドロクロリド
(単離 0.25 g). ¹H NMR (DMSO d₆)δ3.15-3.25 (4 H, m), 3.30-3.36 (4 H, m), 6.73 (1 H, d, J=4), 7.05 (1 H, dd, J=9, 3), 7.17 (1 H, d, J=3), 7.61-7.74 (4 H, m), 8.02 (1 H, d, J=4), 8.07 (1 H, d, J=8), 8.30 (1 H, d, J=8), 8.33 (1 H, d, J=8), 8.62 (1 H, d, J=9)および9.46 (2 H, bs); MS (posES-FIA) 391.1349 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１４６】
実施例94
N-(4-プロピルベンゼンスルホニル)-5-(ピペラジン-1-イル)-インドール, ジヒドロクロリド
(単離 0.24 g). ¹H NMR (DMSO d₆)δ0.80 (3 H, t, J=8), 1.44-1.55 (2 H, m), 2.53 (2 H, t, J=8), 3.18-3.26 (4 H, m), 3.36-3.42 (4 H, m), 6.73 (1 H, d, J=4), 7.14 (1 H, dd, J=9, 2), 7.21 (1 H, d, J=3), 7.36 (2 H, d, J=8), 7.71 (1 H, d, J=4), 7.79-7.85 (3 H, m), 9.52 (2 H, bs); MS (posES-FIA) 383.1679 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１４７】
実施例95
N-(3-フルオロベンゼンスルホニル)-5-(ピペラジン-1-イル)-インドール, ジヒドロクロリド
(単離 0.18 g). ¹H NMR (DMSO d₆)δ3.31-3.28 (4 H, m), 3.32-3.43 (4 H, m), 6.77 (1 H, d, J=4), 7.14 (1 H, dd, J=9, 3), 7.19 (1 H, d, J=2), 7.50-7.58 (1 H, m), 7.59-7.66 (1 H, m), 7.73-7.79 (2 H, m), 7.80-7.87 (1 H, m)および9.53 (2 H, bs); MS (posES-FIA) 359.1109 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１４８】
実施例96
N-ベンゼンスルホニル-5-(ピペラジン-1-イル)-インドール, ジヒドロクロリド
1-ベンゼンスルホニル-5-ブロモ-インドール (0.336 g, 1 mmol), ピペラジン (0.516 g, 6 mmol), CsCO₃ (0.456 g, 1.4 mmol), Pd₂(dba)₃ (46 mg, 0.05 mmol), BINAP (62 mg, 0.1 mmol)およびキシレン (10 mL)を、混合し、そして撹拌下18時間、120℃に加熱する。生成物をヒドロクロリド塩として単離した (0.05 g). ¹H NMR (CDCl₃)δ3.00-3.16 (8 H, m), 6.57 (1 H, d, J=3), 6.99 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J=3), 7.40 (2 H, t, J=8), 7.47-7.53 (2 H, m)および7.81-7.90 (3 H, m); MS (posES-FIA) 341.1187 M⁺; 純度 (HPLC chromsil C18) >98%.
【０１４９】
スキーム4
【化２３】

実施例98
3-置換-1-アリールスルホニルインドール,ヒドロクロリドの製造。
(i) p-フルオロ-スルホニルクロリド、NaH、DMF。
【０１５０】
実施例97(中間体)
3-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-3-イル)-1H-インドール, オキサレート
化合物を、文献 ( Illi, V.O. Synthesis 1979, 136; Boettcher, H.; Seyfried, C.; Minck, K.O.; Wolf, H. P. Ger. Offen. (1991), DE 90-4009565)に記載の手法にしたがって取得した. ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆)δ11.48 (s, 1 H), 7.75 7.70 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20 7.05 (m, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 3.34 (s, 1H), 3,26 (br, 2 H), 2.84 (br, 2 H), 1.88 (br, 2 H), 1.63 (br, 2H).
【０１５１】
実施例98
3-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン-3-イル)-1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-1H-インドール
0℃で3-(3-インドリル)-2,3-ジヒドロキヌクリジン (179 mg, 0.80 mmol)を、DMF (1 mL)中のNaH (20 mg, 0.85 mmol)の懸濁物に添加し、そして15分間撹拌した。次いで、4-フルオロフェニルスルホニルクロリド (174 mg, 0.90 mmol)を添加し、そして得られた溶液を0℃で30分間および室温で3時間撹拌した。DMFを蒸発させ、そして得られた固体をクロマトグラフし (溶離剤 CH₂Cl₂ / MeOH, 90/10)、100 mg (32%)の所望の化合物を得た. ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ8.25 8.10 (m, 3 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.65 7.30 (m, 3 H), 7.20 7.05 (m, 2 H), 3,18 (br, 2 H), 2.75 (br, 2 H), 1.78 (br, 2 H), 1.50 (br, 2H); MS (ESI+) for m/z 383 (M+H)⁺.
【０１５２】
スキーム 5
【化２４】

【０１５３】
実施例99 (中間体)
tert-ブチル 4-[2-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル]-1-ピペラジンカルボキシレート
ブチルマグネシウムクロリド (1 mL, 1mmol, エーテル中2.0 M)およびジ-イソプロピルアミン (0.279 mL, 2 mmol)の乾燥THF (5 mL)中の混合物を室温で不活性雰囲気下で4時間撹拌した。tert-ブチル 4-[1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル]-1-ピペラジンカルボキシレート (220 mg, 0.5 mmol)のTHF (2 mL)中の溶液を、ゆっくり添加し、そして得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。ヨウ素 (380 mg, 2.2 mmol)のTHF (2 mL)中の溶液を、滴状に添加し、そして混合物を終夜撹拌した。真空で溶媒を蒸発後、残渣をNH₄Clの水溶液 (10 mL)で処理した。混合物を CH₂Cl₂ (3x10 mL)で抽出し、そして合わせた有機相を乾燥し (MgSO₄)そして真空で濃縮した。残渣を、CH₂Cl₂を溶離剤として使用してカラムクロマトグラフィー (SiO₂)によって精製し、100 mg (35%)を得た。¹H NMR (500 MHz, CDCl₃)δ8.05-7.80 (m, 3 H), 7.60-7.35 (m, 3 H), 7.19 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.62 (m, 4 H), 3.05 (m, 4 H), 1.47 (m, 9 H); MS (ESI+) for m/z 568 (M+H)⁺.
【０１５４】
実施例100
2-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド
CH₂Cl₂ (1 mL)中、tert-ブチル 4-[2-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル]-1-ピペラジンカルボキシレート (25 mg, 0.044 mmol)およびエーテル (1 mL)中のHClを添加し、そして2時間室温で振とうした。得られた沈殿物を濾別し、そしてエーテル洗浄し、20 mgの所望の化合物を得た。¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ9.02 (br, 1H), 7.90-7.80 (m, 3 H), 7.75-7.55 (m, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.35-310 (m, 8 H); MS (ESI+) for m/z 468 (M+H)⁺.
【０１５５】
実施例101 (中間体)
tert-ブチル 4-[2-フェニル-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル]-1-ピペラジンカルボキシレート
tert-ブチル 4-[2-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル]-1-ピペラジンカルボキシレート(40 mg, 0.07 mmol)、フェニルボロン酸 (12 mg, 0.1 mmol)、Pd(PPh₃)₄ (2 mg, 0.002 mmol)およびK₂CO₃ (0.075 mL)の2M 水溶液を、ジメトキシエタン (2 mL)中で80℃で3日間撹拌し、溶媒の蒸発後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー (SiO₂)によって精製し、そして30 mgの所望の化合物を取得した(80%)。 ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆)δ8.02 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.55-7.20 (m, 11 H), 6.78 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 3.58 (m, 4 H), 3.02 (m, 4 H), 1.48 (m, 9 H).
MS (ESI+) for m/z 518 (M+H)⁺.
【０１５６】
実施例102
2-フェニル-1-(フェニルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド
tert-ブチル 4-[2-フェニル-1-(フェニルスルホニル)-1H-インドール-4-イル]-1-ピペラジンカルボキシレート (30 mg, 0.058 mmol)をCH₂Cl₂ (1 mL)に溶解し、次いでエーテル (1 mL)中のHClを添加した。反応物を、2時間室温で撹拌した。得られた沈殿物を濾別し、エーテルで洗浄し、20 mgの所望の化合物 (80%)を得た。 ¹H NMR (270 MHz, DMSO-d₆) δ 9.02 (br, 1 H), 7.90-7.80 (m, 3 H), 7.75-7.55 (m, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.35-310 (m, 8 H).
MS (ESI+) for m/z 418 (M+H)⁺.
【０１５７】
実施例103 (中間体)
4- トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2-メチル-1-テトラブチルジメチルシリルインドール
4-ヒドロキシ-2-メチルインドール (3.0g, 20 mmol)を30 mLのDCM中に溶解し、次いでトリエチルアミン (4.2 mL)を添加した。溶液を冷却し(アイスバス)そしてトリフルオロメタンスルホン無水物(6.3 g, 22 mmol)のDCM (6 mL)中の溶液をゆっくりと撹拌しつつ添加した。10分後、溶液を水性K₂CO₃によって洗浄し、乾燥し(K₂CO₃)そして溶媒を蒸発させた。化合物をTHF (10 mL)中に溶解しそしてNaH (油中80%懸濁物の0.8g)を添加した。THF (5 mL)中のTBDMSCl (3.3g, 22 mmol)を添加した。溶液を20 mLのDCMによって希釈し水性NH₄Clによって洗浄した。有機相を乾燥しそして蒸発させた。化合物を、クロマトグラフ (SiO₂ ヘキサン-エーテル)によって精製した。収率 5.7 g (75%): 1H NMR (CDCl₃)δ7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.10-6.96 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 0.96 (s, 9 H), 0.64 (s, 6 H); MS (ESI) 381.1 (M + H).
【０１５８】
実施例104 (中間体)
4-(N-Boc-ピペラジニル)-2-メチル-1-テトラブチルジメチルシリルインドール
4-トリフルオロメタンスルホニルオキシ-2-メチル-1-テトラブチルジメチルシリルインドール (1.0 g, 2.6 mmol)およびboc-ピペラジン (0.73 g, 3.9 mmol)を、方法1にしたがって反応させ、0.75 g (67%)の固体を得た: ¹HNMR (CDCl₃)δ7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.63 (pt, 4 H), 3.11 (pt, 4 H), 2.47 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H), 0.94 (s, 9 H), 0.64 (s, 6 H); MS (ESI) 417.4 (M + H).
【０１５９】
実施例105
4-ピペラジニル-2-メチル-1-ベンゾスルホニルインドールトリフルオロアセテート
4-(N-Boc-ピペラジニル)-2-メチル-1-テトラブチルジメチルシリルインドール (0.2 g, 0.48 mmol)を酢酸エチル (5 ml)に溶解し、次いでフッ化ナトリウム(0.1 g)の水(1 mL)溶液を添加した。混合物を2時間強く撹拌した(50℃)。有機相を分離し、乾燥しそして蒸発させた。粗生成物をDCM (10 mL)中に溶解し、次いでベンゾスルホニルクロリド (0.1 g, 0.58 mmol)および水性NaOH (0.5 mL, 50% 水溶液)を添加した。混合物を1時間強く撹拌した。水 (5 mL)を添加し、有機相を分離し、乾燥および蒸発させた。粗生成物をDCM (10 mL)中に溶解し、そしてトリフルオロ酢酸(1 mL)を添加した。3時間後、溶媒を蒸発させそして化合物をエタノールから結晶化させた。収率 60 mg (54%): ¹H NMR (CDCl₃)δ7.83-7.77 (m, 3 H), 7.59-7.56 (m, 1 H), 7.50-7.46 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.41 (pt, 4 H), 3.30 (pt, 4 H), 2.61 (s, 3 H);
¹³CNMR (CDCl₃) δ143.7, 138.8, 138.0, 136.6, 133.9, 129.2, 126.1, 124.3, 123.5, 111.5, 110.0, 107.3, 48.5, 43.8. 14.6;MS (ESI) 356.4 (M + H).
【０１６０】
【化２５】

実施例105
【０１６１】
実施例106 (中間体)
N-(t-ブチル-ジメチルシリル-4-(4-boc-ホモピペラジニル)-インドール
表題化合物を、実施例4にしたがって調製した。
¹H NMR (D₂O)δ9.37 (bs, 2 H) NH; 7.95 (m, 2 H); 7.73-7.56 (m, 4 H); 7.44 (d, J = 8.2, 1 H); 7.18 (t, J = 8.2, 1 H); 6.84 (m, 1 H); 6.65 (d, J = 7.9, 1 H); 3.65 (m, 2 H); 3.46 (m, 2 H); 3.31 (m, 2 H); 3.19 (m, 2 H); 2.13 (m, 2 H). ¹³C NMR (D₂O) : 145.7, 137.5, 136.3, 135.2, 130.4, 127.3, 126.2, 125.1, 121.3, 109.3, 105.4, 100.0, 50.8, 48.7, 46.6, 45.1, 25.6. MS (ESI) 356 (M+H).
【０１６２】
実施例107 (中間体)
1-フェニルスルホニル-N-(t-ブチル-ジメチルシリル-4-(4-boc-ホモピペラジニル)-インドール
¹H NMR (CDCl₃)δ7.86 (m, 2 H); 7.54-7.38 (m, 6 H); 7.4 (t, J = 8.2, 1 H); 6.65-6.62 (m, 1 H); 3.63-3.41 (m, 8 H); 1.97 (m, 2 H); 1.43 (s, 9 H); MS (ESI) 456 (M+H).
【０１６３】
実施例108
1-フェニルスルホニル-4-(ホモピペラジニル)-インドールヒドロクロリド
¹H NMR (CDCl₃): 7.24 (m, 2 H); 7.09-7.07 ( m, 6 H); 7.01 (t, J = 8.1, 1 H); 6.53 (m, 1 H); 3.69-3.28 (m, 8 H); 2.06 (m, 2 H);1.42 (s, 9 H); 0.91(s, 9 H); 0.56 (s, 6 H).
MS (ESI) 430 (M+H).
【化２６】

実施例108
【０１６４】
薬理学的試験
本発明の化合物の、5HT₆ レセプターに結合する能力を、当業界既知のインビボおよびインビトロアッセイを使用して決定できる。実施例で製造した化合物の生物学的活性を、種々の試験を使用して試験した。
【０１６５】
5-HT₆ 固有活性アッセイ
5HT₆ レセプターのアンタゴニストは、ヒト5-HT₆レセプターを発現するHEK293細胞での、5-HTに誘導されるcAMPの増加の阻害を測定することによって特徴付けた (Boess et al. (1997) Neuropharmacology 36: 713-720参照)。簡単には、HEK293/5-HT₆ 細胞を、ポリリジン被覆96-ウェルプレートに25 000 / ウェルの密度で播き、そして5% CO₂インキュベーターで37℃48時間、5%透析胎児ウシ血清を含むDMEM（DUbeccoの修飾イーグル培地）（フェノールレッドを欠く）中で成長させた。培地を次いで脱気し、そして0.1mlアッセイ培地（20mM HEPES, 1.5mM イソブチルメチルキアンチンおよび1mg/ml ウシ血清アルブミンを含むHanks Balance Salt Solution）によって置換した。アッセイ培地中に、試験物質, 50μlを添加、溶解後、細胞を、5% CO₂インキュベーターで10分間インキュベートした。培地を再び脱気し、そしてcAMP含量を放射活性cAMPキット (Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559)を使用して決定した。アンタゴニストの能力を、5-HT ([5-HT]= 8倍のEC₅₀で)によるcAMPの増加の50%阻害を引き起こす濃度を決定することによって定量し、ここで、式 Ki=IC₅₀/(1+[5HT]/EC₅₀)を使用した。典型的には、5-HT₆ レセプター親和性値 (Ki)は、0.1 nMないし2 μMの範囲内であった。
【０１６６】
食物摂取の減少のインビボアッセイのための方法
動物
肥満(ob/ob)マウスを、スクリーニングのための主動物モデルとして選択し、この突然変異体マウスは多量の食物を消費し、高シグナル対ノイズ比率という結果になるからである。効験データをさらに立証および比較するために、該化合物の食物消費に及ぼす影響をまた、野生型(C57BL/6J)マウスにおいて調査する。化合物の点滴の15時間中に消費される食物の量を、記録する。
オスのマウス（肥満C57BL/6JBom-Lep^obおよびやせた野生型C57B1/6JBorm;Bomholtsgaard, Denmark) 8-9週齢であって50gの平均体重(肥満)および25g（やせた）をすべての調査で使用する。動物を、23±１℃、40-60%湿度でケージに1匹づつ収容し、そして水および標準的実験室飼料を自由に摂取させる。12/12時間明/暗サイクルは、午後5時に光オフにセットする。動物を、調査の開始少なくとも1週間前に馴化させる。
【０１６７】
化合物
試験化合物を、それぞれ具体的化合物に好適な溶媒、例えば、シクロデキストリン、シクロデキストリン／メタンスルホン酸、ポリエチレングリコール/メタンスルホン酸、食塩水中に溶解する。新鮮溶液を、それぞれの調査について作製する。30、50および100mg kg^-1日^-1の用量を使用する。試験化合物の純度は、分析等級のものである。
【０１６８】
ミニポンプ埋め込み
動物を、調査の開始時に秤量し、体重に基づいて無作為化する。Alzet浸透圧ミニポンプ (Model 2001D; 注入速度8 ul/h)を使用し、そしてAlzet技術的情報手引きによって本質的に推奨されるように負荷する(Alza Scientific Product, 1997; Teeuwes and Yam, 1976)。24時間の期間の連続的物質注入を使用する。ミニポンプは、ビヒクルに溶解した種々の濃度の試験化合物で、またはビヒクル溶液のみで充填し、そして予め37℃に暖めたビヒクル中で維持する（約1時間）。ミニポンプを、速効性麻酔（メトフェイン／エンフルラン）で首／背中領域に皮下に埋め込む。この外科手法は、約5分間続く。化合物の安定状態送達に達するのに約3時間かかる。
【０１６９】
食物摂取測定
食物ペレットの重量を、浸透圧ミニポンプの埋め込みの2日前（ベースライン）および埋め込みの1日後について、午後5時および午後8時に測定する。計量は、コンピューター援助Mettler Toledo PR 5002バランスで実施する。ときおりのこぼれものは補正する。調査の終わりに、動物を首脱臼によって殺し、そして血漿薬物濃度の後の分析のために胴体血液をサンプリングする。
【０１７０】
血漿濃度の決定
血漿サンプルタンパク質を、メタノールで沈殿させ、遠心分離し、そして上清をHPLCバイアルに移し、そして液体クロマトグラフィー／マススペクトロメトリックシステムにインジェクトする。マススペクトロメーターは、エレクトロスプレイポジティブイオンモードにセットし、そしてMultiple Reaction Monitringを使用する。
原点を経由して当てはめた（forced through）標準の線形回帰分析を使用し、未知サンプルの濃度を計算する。
【０１７１】
統計的評価
15時間の食物消費を、連続的3日間測定し、そして基本レベル値のパーセンテージは、処置の前および後の日からそれぞれの動物について導出する。値を、用量群あたり8動物から平均±SEMとして表す。統計的評価を、パーセント基本値を使用するKruskal-Wallis一元配置ANOVAによって実施する。統計的有意差がp<0.05の水準に達しないならば、コントロールと処置群の間のMann-Whitney U-テストを実施する。

Claims

式(I)の化合物であって

(I)
式中、
Arは
(1)フェニル、
(2)ナフチル、
(3)酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択される1ないし4ヘテロ原子を有する5-ないし10-員単環式または二環式複素環式環、または
(4)-R⁹-フェニルであり、
ここで、それぞれのフェニル、ナフチル、および複素環式環は、独立的に所望によりハロゲン、C_1-6アルキル、CF₃、ヒドロキシル、C_1-6アルコキシ、OCF₃、COCF₃、CN、NO₂、フェニルオキシ、フェニル、C_1-6アルキルスルホニル、C_2-6 アルケニル、-NR⁷R⁸、C_1-6アルキルカルボキシル、ホルミル、-C_1-6アルキル-NH-CO-フェニル、-C_1-6アルキル-CO-NH-フェニル、-NH-CO-C_1-6アルキル、-CO-NR⁷R⁸、またはSR⁷で置換され、ここで、それぞれのR⁷およびR⁸は独立的にHまたはC_1-6アルキルであり、そしてR⁹はC_1-6アルキルまたはC_2-6アルケニルであり、そのそれぞれは所望によりフェニルまたはフェニルオキシで置換され、
R²はH、フェニル、I、またはC_1-6アルキルであり、
R³はHまたは3-(1-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-2-エン)イルであり、
R⁴は

からなる群より選択される複素環式環であり、
ここで、R⁶はH、またはC_1-6アルキルであり、そして
R⁵はH、ヒドロキシ、C_1-3 アルコキシ、F、NO₂、CF₃、またはOCF₃ である、
化合物、またはその薬学的に許容される塩、水和物、または立体異性体。
請求項１の化合物であって、式中
Arは
(1)フェニル、
(2)1-ナフチルまたは2-ナフチル、
(3)酸素、硫黄、または窒素からなる群より選択される1ないし4ヘテロ原子を有する5-ないし10-員単環式または二環式複素環式環、または
(4) -R⁹-フェニルであり、
ここで、それぞれのフェニル、ナフチル、および複素環式環は独立的に所望によりF、Cl、Br、C_1-6アルキル、CF₃、ヒドロキシル、C_1-6アルコキシ、OCF₃、フェニル、C_2-6 アルケニル、-NR⁷R⁸、-NH-CO-C_1-6アルキル、またはSR⁷で置換され、ここで、それぞれのR⁷およびR⁸は独立的にHまたはC_1-6アルキルであり、そしてR⁹はC_1-2アルキルであり、
R²はH、フェニル、I、またはC_1-6アルキルであり、
R⁴は、

からなる群より選択され、そして
R⁵はＨまたはC_1-3 アルコキシである、化合物。
請求項１の化合物であって、式中
Arは、所望によりF、Cl、Br、メチル、CF₃、C_1-4アルコキシ、OCF₃、CN、NO₂、フェニルオキシ、フェニル、メチルスルホニル、または-NR⁷R⁸で置換されているフェニルである化合物；ここで、それぞれのR⁷およびR⁸は独立的にHまたはメチルである。
請求項１の化合物であって、式中、Arは1-ナフチルまたは2-ナフチルであり、そのそれぞれは、所望によりF、Cl、Br、メチル、CF₃、C_1-4アルコキシ、OCF₃、CN、NO₂、フェニルオキシ、フェニル、メチルスルホニル、または-NR⁷R⁸で置換されている化合物；ここで、それぞれのR⁷およびR⁸は独立的にHまたはメチルである。
請求項１の化合物であって、式中、Arは、フリル、ピロリル、トリアゾリル、ジアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、およびベンズオキサジアゾリルからなる群より選択される複素環式環であり、そのそれぞれは所望によりハロゲン、C_1-6アルキル、CF₃、ヒドロキシル、C_1-6アルコキシ、OCF₃、CN、NO₂、フェニルオキシ、フェニル、C_1-6アルキルスルホニル、C_2-6 アルケニル、-NR⁷R⁸、C_1-6アルキルカルボキシル、ホルミル、-NH-CO-C_1-6アルキル、-CO-NR⁷R⁸、またはSR⁷で置換され、ここで、それぞれのR⁷およびR⁸は独立的にHまたはC_1-6アルキルである化合物。
請求項５の化合物であって、式中、Arはピリジル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ベンゾチエニル、およびベンズオキサジアゾリルからなる群より選択される複素環式環であり、それぞれ所望によりハロゲンまたはC_1-6アルキルで置換されている化合物。
請求項６の化合物であって、式中、Arは2-ピリジル、3-ピリジル、または4-ピリジルである化合物。
請求項１の化合物であって、式中、Arは、5-ないし7-員芳香族の、部分的に飽和、または完全に飽和の、O、S、またはNR¹⁰からなる群より選択される1ないし4ヘテロ原子を有する複素環式環である化合物；ここでR¹⁰はH、C_1-6アルキル、-CO-CF₃であるか、または存在しない。
請求項１の化合物であって、式中、Arは-R⁹-フェニルであり、ここでR⁹はC_1-3アルキルまたはC_2-3 アルケニルであり、そのそれぞれは所望によりフェニルで置換され、そしてここでフェニルは所望によりF、Cl、Br、メチル、CF₃、C_1-4アルコキシ、OCF₃、CN、NO₂、フェニルオキシ、フェニル、メチルスルホニル、または-NR⁷R⁸で置換され、それぞれのR⁷およびR⁸は独立的にHまたはC_1-6アルキルである化合物。
請求項１ないし９のいずれかに記載の化合物であって、ここでそれぞれのR²およびR³はHである化合物。
請求項１ないし１０のいずれかに記載の化合物であって、ここでR ⁴ は

からなる群より選択される複素環式環であり、ここでR⁶はH、またはC_1-3アルキルである化合物。
請求項１の化合物であって、当該化合物が
1-フェニルスルホニル-4-ピペラジニルインドールヒドロクロリド、
1-[(2,5-ジメトキシフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
1-(メシチルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
1-(1-ナフチルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
N,N-ジメチル-5-{[4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}-1-ナフタレンアミンヒドロクロリド、
1-[(4-プロポキシフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
1-[(2,5-ジクロロ-3-チエニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
1-[(4-メトキシフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
1-[(2,4-ジフルオロフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
1-[(3,4-ジメトキシフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
5-メチル-2-メトキシl-{[4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}フェニルエーテルヒドロクロリド、
1-[(2,5-ジクロロフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
1-[(5-クロロ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
1-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ブロモ-2-{[4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}フェニルメチルエーテルヒドロクロリド、
4-(1-ピペラジニル)-1-(3-ピリジルスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
7-{[4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}-2-(トリフルオロアセチル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリンヒドロクロリド、
メチル 2-{[4-(1-ピペラジニル)-1H-インドール-1-イル]スルホニル}フェニルスルホンヒドロクロリド、
1-[(4-フルオロフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
1-[(5-クロロ-3-メチル-1-ベンゾチオフェン-2-イル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-(4-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリドヒドロクロリド、
4-ピペラジノ-N-(4-トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)インドールヒドロクロリド、
4-(3-メチルピペラジン)-(N-(4-トリフルオロメチル)フェニルスルホニル)インドールジヒドロクロリド、
4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-(1-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-(5-アザ-インドーリジヂニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-(4-メチル-1-ホモピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-(3-メチル-1-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-(シス-3,5-ジメチル-1-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-(4-イソプロピル-1-ピペラジニル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-((1S,4S)-2-メチル-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプチル)-1-(2-メチルベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-(4-メチル-1-ホモピペラジニル)-1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-(シス 3,5-ジメチル-1-ピペラジニル)-1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-(4-エチル-1-ピペラジニル)-1-(ベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(4-クロロ-ベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(E 2-フェニル-エテンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(3-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(4-シアノベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジン-1-イル-(4-クロロ-7-スルホニル-2,1,3-ベンズオキサジアゾール）-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(3-シアノベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(4-クロロフェニルメタンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(4-メチルフェニルメタンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(1,1-ジフェニルエタンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(4-トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-1-(5-[(ベンゾイルアミノ)メチル]チオフェン-2-スルホニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
1-[(N-メチル-1H-イミダゾール-4-イル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
2-ヨード-1-(フェニルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
2-フェニル-1-(フェニルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールヒドロクロリド、
4-ピペラジニル-2-メチル-1-ベンゾスルホニルインドールトリフルオロアセテート、または
1-フェニルスルホニル-4-(ホモピペラジニル)-インドールヒドロクロリドである、化合物。
請求項１の化合物であって、当該化合物が1-(フェニルスルホニル)-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールである化合物。
請求項１の化合物であって、当該化合物が1-[(2,5-ジメトキシフェニル)スルホニル]-4-(1-ピペラジニル)-1H-インドールである化合物。
請求項1の化合物であって、当該化合物が4-(1-ピペラジニル)-1-(3-ピリジルスルホニル)-1H-インドールヒドロクロリドである化合物。
治療における使用のための請求項１ないし１５のいずれかの化合物。