JP5269804B2 - 新規なmch受容体拮抗薬 - Google Patents
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Description
「−−−−−」は存在しないか、または任意に結合であり、
qは1または2であり、
R1は、独立に水素、−C1−C2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−C1−C2ハロアルキル、−C1−C3アルコキシ、シアノ、−O−C3−C4シクロアルキル、および−OC1−C2ハロアルキルから選択され、
R2は水素、−C1−C3アルキル、ヒドロキシ、−C1−C3アルコキシ、シアノ、−C1−C2ハロアルキル、−OC1−C2ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
R3は水素、−C1−C4アルキル、−C2−C4ハロアルキル、−C2−C4アルキルOH、−C3−C6シクロアルキル、−CH2C3−C6シクロアルキル、−C2−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4ハロアルキル、−CH2−チアゾール、フェニル、ベンジル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニルおよびチアゾリル基は、独立にハロ、ヒドロキシ、C1−C2アルキル、および−C1−C2ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換されている)
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物に関する。
「−−−−−」は存在しないか、または任意に結合であり、
qは1または2であり、
R1は、独立に水素、−C1−C2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−C1−C2ハロアルキル、−C1−C3アルコキシ、シアノ、−O−C3−C4シクロアルキル、および−OC1−C2ハロアルキルから選択され、
R2は、水素、−C1−C3アルキル、ヒドロキシ、−C1−C3アルコキシ、シアノ、−C1−C2ハロアルキル、−OC1−C2ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
R4は、−C1−C4アルキル、−C2−C4アルキルOH、および−C3−C6シクロアルキルからなる群から選択され、前記シクロアルキル基は、独立にハロ、および−C1−C2アルキルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換されている)
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物にも関する。
「−−−−−」は任意に、二重結合を形成するための結合であり、
qは0、1、2、または3であり、このフェニル環の他の位置は水素原子を有し、
R1は独立に、水素、C1−C4アルキル、ハロ、ヒドロキシ、C1−C4ハロアルキル、C1−C4アルコキシ、−O−C3−C6シクロアルキル、および−OC1−C4ハロアルキルから選択され、
R2は、C1−C4アルキル、ヒドロキシ、−OC1−C4アルキル、シアノ、C1−C4ハロアルキル、−OC1−C4ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
R3は、水素、C1−C4アルキル、C1−C4ハロアルキル、C2−C4アルキルOH、C3−C6シクロアルキル、およびC2−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4アルキルからなる群から選択され、このシクロアルキル基は、独立にハロ、およびC1−C4ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換されている)
またはその薬学的に許容できる塩を開示している。
本発明の特定の化合物は、特に興味が持たれ、かつ好ましい。以下の列挙は、好ましい化合物のいくつかの基を表す。
好ましいR1基は、独立に、水素、ハロ、ヒドロキシ、−C1−C2ハロアルキル、−C1−C3アルコキシ、−O−C3−C4シクロアルキル、および−OC1−C2ハロアルキルからなる群から選択される。より好ましいR1は、クロロ、フルオロ、メトキシ、シクロプロポキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはシアノである。最も好ましいR1基はクロロである。
好ましいR2基は、水素、−OC1−C2アルキル、シアノ、−OC1−C2ハロアルキル、およびハロからなる群から選択される。より好ましいR2基は、水素、メトキシ(−OMe)、シアノ、フルオロ、およびクロロからなる群から選択される。最も好ましいR2はメトキシである。
好ましいR3基は、独立に、水素、−C1−C4アルキル、−CH2シクロプロピル、−CH2C3−C4シクロアルキルおよび−C(O)C1−C2アルキルからなる群から選択され、このアルキルおよびシクロアルキル基は、独立にハロ、ヒドロキシ、−C3−C4シクロアルキル、−C1−C2アルキル、および−C1−C2ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換されている。R3基は、水素、メチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる群から選択されることがより好ましい。
好ましいR4基は、メチル、エチル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。より好ましくは、R4はメチルまたはシクロブチルである。
R1が、クロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
qが1または2であり、
R2が、水素、クロロ、−CNまたは−OCH3であり、かつ
R3が、水素、−CH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2F、−CH2CHF2、イソプロピル、シクロプロピル、−CH2シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は、独立にフルオロ、メチル、およびシクロブチルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換されている、式Iの化合物である。
R1がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
qが1であり、
R2がH、−CNまたは−OCH3であり、かつ
R3が水素、−CH3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基はフルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Iの化合物も好ましい。
R1がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
qが1であり、
R2がクロロまたは−OCH3であり、かつ
R3が水素、−CH3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Iの化合物も好ましい。
R1がクロロ、フルオロ、メトキシ、またはトリフルオロメチルであり、
qが1であり、
R2が−OCH3またはシアノであり、かつ
R3が水素、−CH3、−CH2CH2F、−CH2CHF2、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Iの化合物も好ましい。
R1がクロロであり、
qが1であり、
R2がH、OCH3であり、かつ
R3が水素、−CH3、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルはまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Iの化合物も好ましい。
R1がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
qが1または2であり、
R2がH、−CNまたは−OCH3であり、かつ
R3が水素、−CH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2F、−CH2CHF2、イソプロピル、シクロプロピル、−CH2シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は独立にフルオロおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換されている、式Iの化合物も好ましい。
R1がクロロであり、
qが1であり、
R2がH、−OCH3であり、かつ
R3が水素、−CH3、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、このシクロプロピルまたはシクロブチル基は、フルオロ、ヒドロキシおよびメチルからなる群から選択される基で任意に置換されている、式Iに係る化合物も好ましい。
R1がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
qが1であり、
R2が−CNまたは−OCH3であり、かつ
R4がCH3である、式IIの化合物も好ましい。
R1がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
qが1であり、
R2が−OCH3であり、かつ
R4がCH3である、式IIの化合物も好ましい。
[2−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 エチルエステル
4−クロロチオベンズアミド(74.0g、431.1mmol)をEtOH(470mL)に溶解させ、4−クロロアセト酢酸エチル(58.0mL、70.1g、426.0mmol)で処理した。生成した溶液を、還流状態で2時間機械的に撹拌した。室温まで冷却し、水(1000mL)を加え、Et2O(2000mL、次いで2×500mL)で抽出した。この有機溶液を合わせ、ブライン(950mL)で洗浄した。真空中で濃縮し、油状物を得た。これは静置している間に固化した(121.8g)。この粗生成物をイソプロパノール/水から再結晶し、標記の化合物(107.3g、89%収率)を得た。ES/MS m/z(35Cl)282.1[M+1]+。
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−エタノール
[2−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−酢酸 エチルエステル(107.4g、381.2mmol)をTHF(800mL)に溶解させ、0〜5℃に冷却した。DIBAL(1.0M THF溶液、800mL、800mmol)を、温度を5℃より低く保って、およそ3.5時間かけてゆっくり加えた。添加終了後、生成した溶液を室温まで加温し、一晩機械的に撹拌した。この溶液を0〜5℃に冷却し、温度を5℃より低く保って、さらにDIBAL(150mL)をゆっくり加えた。室温で2.5時間撹拌し、0〜5℃に冷却し、温度を10℃より低く保って、飽和ロシェル塩水溶液(2900mL)を用いて5時間かけてゆっくりクエンチした。この混合物をEtOAc(2×3300mL)で抽出した。この有機溶液を合わせ、真空中で濃縮し、油状物(112.9g)を得た。この油状物をトルエン(600mL)に溶解させ、真空中で濃縮し、次いで繰返した。残渣を真空中で6時間乾燥し、107.4g(110%)の重量の残渣を得た。ES/MS m/z(35Cl)240.1[M+1]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボン酸
2−[2−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−4−イル]−エタノール(総計107g、正味91g、380mmol)をTHF(1210mL)に溶解させ、約−75℃に冷却した。この冷却した溶液を真空下に置き、窒素で3回満たした。温度を−70℃より低く保って、n−BuLi(1.6M ヘキサン溶液、530mL、848mmol)をおよそ4時間かけてゆっくり加えた。この赤紫色溶液を、温度を−60℃より低く保って、カニューレを用いて3.5時間かけて、CO2ガス(およそ390g)で飽和させた−75℃のTHFが入っているフラスコにゆっくり加えた。生成した褐色スラリーにさらにCO2ガス(およそ355g)を加え、一晩機械的に撹拌しながら、このスラリーを室温にまで温めた。この反応液を1N HCl(3000mL)でクエンチし、16℃に冷却し、沈殿物を濾過によって集めた。この固体をヘキサン(1400mL)で洗浄し、真空下で乾燥し、81.3g(75%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z(35Cl)284.0[M+1]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−ピラノ[4,3−d]チアゾール−4−オン
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
2−(4−クロロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−ピラノ[4,3−d]チアゾール−4−オン(500g、1882mmol)をMeOH(5L)に溶解させ、濃硫酸(31mL)を加えた。この溶液を55℃で15時間撹拌し、次いで66℃まで加温し、さらに4.5時間撹拌を続けた。この溶液を45℃まで冷却し、真空中でその容積の半分まで濃縮した。このスラリーを20℃まで冷却し続けた。沈殿物を濾過によって単離し、この固体を冷MeOHで洗浄した。この固体(420.5g)を真空下で一晩乾燥した。濾液を約600mLまで濃縮し、濾過し、冷MeOHで洗浄し、さらなる固体(40.7g)を得た。この粗生成物を、10%EtOAc/CH2Cl2を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによって精製し、合計442g(80%)の標記の化合物を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.88(dt,J=8.8,4.7Hz,2H),7.43(dt,J=8.7,4.3Hz,2H),4.05(t,J=5.6Hz,2H),3.90(s,3H),3.43(t,J=5.6Hz,2H),3.32(bs,1H)。
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−オキソ−エチル)−チアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(100g、336mmol)をCH2Cl2(2L)に溶解させ、臭化カリウム(4.0g、33.6mmol)およびTEMPO(1.1g、7.0mmol)で処理した。この溶液を−10℃に冷却し、次亜塩素酸ナトリウムの溶液(1L、0.25M 水溶液)および炭酸水素ナトリウム水溶液(1L、1.4M)を加えた。生成したスラリーを0℃で15分間撹拌し、水(3.2L)およびCH2Cl2(1.3L)で希釈した。有機溶液を除去し、水相をCH2Cl2(1.3L)で抽出した。有機溶液を合わせ、ブライン(1.3L)で洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮し、標記の化合物(91.5g、92%)を得た。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 9.86(t,J=1.5Hz,1H),7.90(dt,J=8.4,4.4Hz,2H),7.43(dt,J=8.6,4.4Hz,2H),4.32(d,J=1.8Hz,2H),3.89(s,3H)。
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメトキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−オキソ−エチル)−チアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(96.4g、308mmol)、Dowex(商標)50X8イオン交換樹脂(33.3g)、およびオルトギ酸トリメチル(147mL)をMeOH(670mL)中で混合した。このスラリーを室温で一晩撹拌した。珪藻土の栓を通して濾過し、MeOH(3×300mL)でリンスした。濾液を0℃で2時間撹拌し、およそ250mLの容積まで濃縮した。固体を濾過によって集め、冷MeOHでリンスし、室温で一晩乾燥し、88.2g(84%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z(35Cl)342.0[M+1]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメトキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボン酸
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメトキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボン酸 メチルエステル(3.6g、10.5mmol)をEtOH(40mL)と混合し、2M NaOH(6.8mL)を加えた。このスラリーを一晩機械的に撹拌し、真空中で濃縮した。固体を水(40mL)に溶解させ、0℃に冷却し、1N HCl(13mL)を用いてpHを5〜6に調整した。このスラリーを15分間撹拌し、沈殿物を集め、この固体を水(4×20mL)で洗浄した。この固体を真空オーブン中で一晩乾燥し、3.3g(96%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z(35Cl)326.0[M−1]−。
3−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−(4−アミノ−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−(2−メトキシ−4−ニトロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(210g、639mmol)をTHF(630mL)に溶解させ、MeOH(1680mL)を用いて、トルエンで予め湿らせた10%パラジウム炭素が入っているステンレス鋼製のタンクに移した。この混合物をParr振盪機上で2.5時間水素化した。触媒を珪藻土による濾過で除去し、固体をMeOHでリンスした。濾液を真空中で濃縮し、残渣をヘプタン(各回とも500mL)と3回同時エバポレーションし、190g(99%)の標記の化合物を黄褐色固体として得て、これをすぐに次の反応で使用した。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ: 6.48(d,1H,J=8.5),6.30(d,1H,J=2.6),6.17(dd,1H,J=2.4,8.5),4.77(m,1H),4.19(m,2H),4.04(m,2H),3.81(s,3H),3.59(br s,2H),1.42(s,9H)。
3−(4−アミノ−2−シアノ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−(2−シアノ−4−ニトロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1g、3.13mmol)を無水EtOH(12.53mL)に溶解させた。飽和NH4Cl溶液(3.77mL、17.28mmol)およびインジウム(2.2g、19.15mmol)を加えた。還流状態に1時間加熱した。この混合物を水(50mL)でクエンチし、珪藻土を通して濾過した。この混合物をpH=7の緩衝液で中和し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(30mL)で洗浄した。この有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。0〜50% EtOAc/ヘキサンを溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、660mg(72%)の所望の生成物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ: 6.85(d,1H,J=3),6.78(dd,1H,J=6.1,8.7),6.44(d,1H,J=9),4.82(m,1H),4.24(dd,2H,J=3.0,9.6),4.02(dd,2H,J=5.8,9.8),3.53(bs,2H),1.42(s,9H)。
3−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメトキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメトキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボン酸(147g、448mmol)、3−(4−アミノ−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(120g、402mmol)、および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(75g、490mmol)をTHF(1.2L)に溶解させ、窒素雰囲気下で約10℃に冷却した。この溶液を、温度を10〜15℃に保ちながら、ジイソプロピルエチルアミン(117mL、673mmol)を2分間かけて滴下して処理した。1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(93g、489mmol)をこの溶液に加え、室温で19時間撹拌した。この溶液を0℃に冷却し、水(1.2L)で希釈した。沈殿物を濾過によって集め、水(5×700mL)で粉末にした。この黄褐色固体を、真空下、50℃で3日間乾燥し、219g(90%)の標記の化合物を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ: 10.03(s,1H),7.90(m,2H),7.66(d,1H,J=2.4),7.42(m,2H),6.88(dd,1H,J=2.4,8.6),6.57(d,1H,J=8.6),4.86(m,1H),4.84(t,1H,J=5.7),4.26(dd,2H,J=6.7,10.6),4.08(dd,2H,J=4.3,10.6),3.90(s,3H),3.53(s,6H),3.37(d,2H,J=5.5),1.43(s,9H)。
3−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−メトキシ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩
3−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメトキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(208g、344mmol)をEtOH(2.2L)と混合し、濃HCl(208mL)で処理した。この混合物を還流状態に1時間加熱し、0℃に冷却した。固体を濾過によって集め、氷冷したEt2O(4×500mL)でリンスした。この固体を真空下、55℃で2日間乾燥し、159g(97%)の標記の化合物をオフホワイトの固体として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ: 9.37(s,2H),8.15(m,2H),7.75(d,1H,J=7.6),7.66(m,2H),7.22(d,1H,J=7.5),7.05(d,1H,J=7.3),7.01(dd,1H,J=2.5,8.7),6.92(d,1H,J=8.6),5.09(m,1H),4.45(m,2H),4.04(m,2H),3.82(s,3H)。
3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−フルオロ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
3−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−フルオロ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(260mg、0.474mmol)を無水DMSO(3.16mL)に溶解させ、次いでトリエチルアミン(0.125mL、0.901mmol)を加えた。この混合物を15℃まで冷やし、三酸化硫黄ピリジン錯体(133mg、0.820mmol)を少しずつ加えた。およそ2時間撹拌した(注意:出発物質が消費されるまで、さらなるPyr*SO3が必要になるかも知れない)。この混合物を水(10mL)でクエンチし、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。乾燥し、濾過し、乾固するまで濃縮した。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[4−(1−シクロブチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩
3−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2,2−ジメトキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(18.9g、31.28mmol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(19.7g、103.56mmol)を無水トルエン(460mL)に溶解させ、95℃で一晩機械的に撹拌した。この反応混合物を冷却し、1N NaOHを加えた。この混合物を、室温で1時間激しく撹拌した。水層をCH2Cl2(2×700mL)で抽出した。有機部分を合わせ、ブライン(700mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過した。濾液を真空中で濃縮し、13.0g(85%)の5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オンを得た。ES/MS m/z 440.0(35Cl)[M+1]+。
3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−メトキシ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(15.6g、28.9mmol)をCHCl3(156mL)およびMeOH(156mL)に溶解させた。濃HCl水溶液(6mL、79.2mmol)を加えた。生成した溶液を55〜60℃で一晩加熱した。この反応液を室温に冷却した。5〜10℃でシクロブタノン(12g、171.2mmol)を加えた。次いで、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(43.6g、205.7mmol)を少しずつ加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応液を、水(300mL)中Na2CO3(210mL)の溶液でゆっくりクエンチし、この混合物をpH=8にした。水(90mL)およびCHCl3(120mL)を加え、濾過した。濾液を集め、有機層を水(150mL)で洗浄した。真空中で濃縮し、白色固体として11.2g(78%)の標記の化合物を得た。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[4−(1−シクロプロピル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩
モレキュラーシーブ(100mg、3A型)、5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(1.00g、2.27mmol)、および[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(688.3μL、3.41mmol)、および酢酸(651.3μL、11.37mmol)を無水メタノール(11mL)中で混合し、この混合物を3時間還流させた。この反応液を室温に冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(376mg、5.68mmol)を加え、40℃まで1時間ゆっくり加温した。この混合物を冷却し、1N NaOH溶液を加え、水層をCHCl3(3×25mL)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。0〜10% 2N NH3/MeOHを含むCHCl3の勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィでこの粗生成物を精製した。所望の画分を集め、減圧で溶媒を除去した。生成物をCHCl3に再溶解させ、1N HCl/Et2O溶液(2.27mL)を加えた。溶媒を除去し、真空下で乾燥し、408mg(35%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z (35Cl)480.0[M+1]+。
5−[4−(1−アセチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(75mg、0.171mmol)およびトリエチルアミン(52.5μL、0.376mmol)を無水CH2Cl2(700μL)に溶解させた。0℃に冷やし、塩化アセチル(13.4μL、0.188mmol)を加えた。室温に一晩加温した。1N HCl溶液を加え、CH2Cl2(3×5mL)で抽出した。有機部分を合わせ、水(2×5mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。5μm 30×75mm XBridge C18カラム;溶離液:34% 水(pH=10まで10mM NH4HCO3を加えた)/アセトニトリル(定組成)を用いたHPLCで、生成した残渣を精製し、39mg(48%)を得た。ES/MS m/z (35Cl)481.8[M+1]+.
(実施例5)
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(106g、234mmol)をCHCl3(2.1L)に溶解させ、この溶液を15℃に冷却した。この溶液に、HCl(140mL、2M ジエチルエーテル溶液)を10分間かけて滴下した。この混合物を1時間撹拌し、tert−ブチルメチルエーテル(2L)で希釈した。沈殿物を濾過によって集め、固体をtert−ブチルメチルエーテル(3×660mL)で洗浄した。この固体を、真空下、室温で4日間乾燥し、115g(100%)を得た。ES/MS m/z (35Cl)454[M+1]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、フマル酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(638mg、1.41mmol)を100℃で1,4−ジオキサンに溶解させた。この溶液に、フマル酸の溶液(5.64mL、1.41mmol、0.25M 水溶液)を加えた。生成した溶液を100℃で5分間撹拌し、次いで50℃で1時間撹拌した。窒素ガスを流しながら、この溶液を3/4の体積まで濃縮した。すべての固体が溶解するまで、この混合物を100℃まで加温し、次いで−10℃までゆっくり冷却した。白色沈殿物を濾過によって集め、この固体を冷ジオキサン(10mL)で洗浄した。週末に、この固体を室温で乾燥し、500mg(62%)の標記の化合物を微細な白色粉末として得た。ES/MS m/z (35Cl)454[M+1]+。
ステップ1:2−クロロ−3−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステル
3−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステル(1122g、5.327mol)をCH2Cl2(3L)に溶解させ、−9℃に冷却した。この溶液に、CH2Cl2(3L)中の塩化スルフリル(374g、2.69mol)の溶液を3時間かけてゆっくり加えた。終了したら、CH2Cl2(3L)中の第2の塩化スルフリル(374g、2.69mol)を4時間かけて加えた。生成した冷却溶液を1時間撹拌し、次いで室温まで加温し、一晩撹拌した。この溶液を氷浴で冷却し、水(8L)をゆっくり加えた。15分間撹拌し、層を分離した。水層をさらなるCH2Cl2で抽出した。有機相を合わせ、飽和NaHCO3(3L)で洗浄した。この有機溶液を乾燥し、濃縮し、1370g(105%)の標記の化合物を無色の油状物として得た。この生成物を、さらに精製することなくそのまま次の反応で使用した。ES/MS m/z (35Cl)235[M−1]−。
2−クロロ−3−オキソ−ペンタン二酸ジエチルエステル(1370g、5.50mol)をEtOH(8.5L)に溶解させ、4−クロロ−チオベンズアミド(885g、5.00mol)を加えた。この混合物を75℃に加熱し、5.5時間機械的に撹拌した。この混合物を45℃に冷却し、水(3.5L)をゆっくり加え、一晩撹拌した。黄色沈殿物を集め、この固体を50% EtOH/水(4L)で洗浄した。オーブン中で乾燥し、1505g(81%)の標記の化合物を得た。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ 7.90(d,2H,J=7.4),7.41(d,2H,J=7.4),4.34(q,2H,J=6.8),4.24(s,2H),4.19(q,2H,J=7.4),1.36(t,3H,J=6.8),1.27(t,3H,J=6.8)。
2−(4−クロロ−フェニル)−4−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−5−カルボン酸 エチルエステル(99g、280mmol)をEtOH(500mL)に溶解させ、2M NaOH(700mL、1400mmol)を加えた。この混合物を50℃に1.5時間加熱し、この溶液を氷浴中で冷却し、2.5M HCl(1L)で処理し、2時間撹拌した。沈殿物を濾過によって集め、50% EtOH/水(500mL)で洗浄し、次いで水(1L)で洗浄した。真空オーブン中で、45℃で一晩乾燥し、80.2g(95%)の標記の化合物を得た。1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.66(br s,1H),12.55(br s,1H),8.01(d,2H,J=8.6),7.60(d,2H,J=8.9),4.11(s,2H)。
4−カルボキシメチル−2−(4−クロロ−フェニル)−チアゾール−5−カルボン酸(145g、482mmol)をMeOH(900mL)と混合し、硫酸(1.20mL、21.68mmol)で処理した。この混合物を還流状態で一晩撹拌し、次いでMeOHを蒸留させ、この溶液を濃縮した。約300mLのMeOHを集め、さらに5時間還流させた。この反応混合物を濾過し、濾液を氷浴で1時間冷却した。黄色沈殿物を濾過によって集め、冷MeOHでリンスした。この固体を、真空オーブン中、45℃で一晩乾燥し、105gの標記の化合物を得た。上記の濾液を約200mLの容積まで濃縮し、20gのさらなる生成物を集めた。1H NMR(DMSO−d6,500MHz):δ 13.72(br s,1H),8.00(d,2H,J=8.4),7.59(d,2H,J=8.8),4.21(s,2H),3.64(s,3H)。
1−プロパンホスホン酸環状無水物(50% EtOAc溶液)(528.7g、831.3mmol)およびTHF(1110mL)を混合し、5℃に冷却した。2−(4−クロロ−フェニル)−4−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−5−カルボン酸(185.0g、593.43mmol)を加え、次いで3−(4−アミノ−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(192.2g、914.4mmol)を加えた。N−メチルモルホリン(99mL、1247mmol)を15分間かけて滴下し、添加後すぐに氷浴を取り除いた。この反応液を65℃に16時間加熱し、水(555mL)でクエンチした。EtOAc(1110mL)で希釈し、層を分配した。飽和炭酸水素ナトリウム(555mL)およびブライン(555mL)で洗浄した。5%未満のTHFしか残らなくなるまで有機溶媒を蒸留し、蒸留の最後に全体で740mLの溶媒となるのに必要なだけ酢酸エチルを逆添加した。ヘプタン(230mL)を75℃で加え、55℃で基準生成物の種晶を入れた。室温まで冷却し、濾過し、ヘプタン−EtOAc(2×100mL、1:1)で2回リンスした。真空オーブン中、40℃で乾燥し、313.5g(90%)の標記の化合物を橙色−褐色固体として得た。ES/MS m/z (35Cl)586[M−1]−。
フラスコに不活性雰囲気下で、水素化ホウ素リチウムの2M THF溶液(1140mL、2280mmol)を入れ、氷浴で冷却した。その間、別の容器で、3−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4−メトキシカルボニルメチル−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2058g、3500mmol)をTHF(12.35L)に溶解させた。完全に溶解するまで撹拌した。この溶液を滴下ロートに移し、上記還元剤へとゆっくりとした流れで添加した。添加が終了すると、氷浴を取り除き、30〜90分間撹拌した。アセトン(407g、7008mmol)を加えることにより、この反応液をクエンチした。周囲温度で30分間撹拌し、水(8230mL)とともに酢酸エチル(8230mL)を加えた。層を分離し、上側の有機層を2回目の水(8230mL)、次いで5% ブライン(8230mL)で洗浄した。必要に応じてEtOAcを加えることによって、THFが5%未満の組成の溶媒となるまで、溶媒を留去した。このスラリーの容積を6200mLまで減少させ、ヘプタン(2050mL)を加えた。このスラリーを室温までゆっくり冷却させ、沈殿物を濾過し、1:1 ヘプタン/酢酸エチルで洗浄し、一定重量になるまで真空オーブン中、40℃で乾燥し、標記の化合物(88%)を得た。ES/MS m/z (35Cl)560[M+1]+。
反応容器に3−(4−{[2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボニル]−アミノ}−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2520g、4499mmol)、DMSO(5040mL)、およびトリエチルアミン(1932g、18901mmol)を入れた。この褐色スラリーを15℃まで冷却した。別の容器で、三酸化硫黄−ピリジン錯体(2923g、17997mmol)をDMSO(12.6L)に溶解させた。このSO3−ピリジン溶液を、いかなる発熱をも22℃未満に保つようにして、上記反応混合物にゆっくり加えた。添加が終了すると、この反応液を65℃で16時間加熱した。反応が完結した後、温度を65℃に維持し、水(17.64L)をゆっくり〜中程度の流れで加えた。生成したスラリーを65℃で90分間撹拌し、冷却することなく粗生成物を濾別した。この粗生成物のケーキを水で2回リンスし、この湿ったケーキを、洗浄液を氷冷メタノールに置き換えて洗浄した。このMeOHで湿ったケーキを30分間減圧乾燥し、これを反応容器に戻し、メタノール(20.16L)でスラリーとした。65℃に10分間加熱し、再度室温までゆっくり冷却し、濾過し、メタノールで洗浄し、一定重量になるまで真空オーブン中、40℃で乾燥し、2192g(90%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z (35Cl)484[M−tert +1]+。
反応容器に、3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−メトキシ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(5.00g、9.26mmol)およびn−プロパナール(100mL)を入れ、この薄いスラリーを撹拌した。37% HCl(2.0mL、23.2mmol)を室温で一度に加え、65℃に16時間加熱した。熱源から取り出し、室温まで放冷した。濾過し、n−PrOH(10mL)でリンスし、オフホワイトの固体を得た。この濾過ケーキを真空オーブン中、45℃で一定重量になるまで乾燥し、4.216g(96%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z (35Cl)440[M+1]+。
メタノール(480mL)、3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−メトキシ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(60.00g、111.1mmol)、およびクロロホルム(480mL)を混合した。この溶液に、35% HCl水溶液(28.4g、277mmol)をゆっくり加えた。この反応混合物を50℃に15時間加熱した。この反応混合物を10℃に冷却した。35℃付近で濃厚なスラリーが生じた。10℃に達すると、ホルムアルデヒド(27.33g、333mmol)を加え、2.5時間撹拌する間に、この濃厚なスラリーは薄くなった。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(76.53g、361mmol)を3等分して加え、この反応混合物を室温まで加温した。pH=8.1になるまで、炭酸ナトリウム溶液をこの反応液に加え、層を分離させた。有機層を水(300mL)で洗浄した。この溶液の容積が240mLになるまで溶媒を留去し、酢酸エチル(240mL)を逆添加して扱い易いスラリーを得た。反応液を室温に冷却し、濾過した。酢酸エチル(180mL)でリンスし、一定重量になるまで真空下、50℃で乾燥し、45.57g(91%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z (35Cl)454[M+1]+。
フマル酸(59.41g、0.5118mol)を、60℃に加熱することによってメタノール/水(1900mL,1/1)に溶解さた。別の容器で、2−(4−クロロ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(200.0g、0.4406mol)をメタノール(2000mL)に溶解させ、65℃に加熱した。フマル酸溶液を熱いままできるだけ素早く加えた。温度を65℃まで戻し、15分間保持した。0.25℃/分で25℃まで冷却し、1時間保持した。濾過し、この反応器をメタノール(100mL)で2回洗浄し、濾過ケーキをメタノール(各250mL)で2回リンスした。一定重量になるまで、真空下、40℃で乾燥し、223g(89%)の標記の化合物を得た。
3,4−ジフルオロ−チオベンズアミド
3,4−ジフルオロベンズアミド(4.95g、31.5mmol)をジエチルエーテル(70mL)に溶解させ、この混合物を0℃に冷却した。五硫化リン(7.0g、31.5mmol)を加え、この混合物を室温まで一晩加温した。この混合物を濾過し、濾液を濃縮し、5.5g(100%)の黄色固体を得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ:9.99(bs,1H),9.54(bs,1H),7.89(m,1H),7.75(m,1H),7.46(m,1H)。
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
3−{2−メトキシ−4−[4−オキソ−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(1.3g、2.27mmol)をジクロロメタン(12mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(6mL)をゆっくり加えた。この混合物を1時間撹拌し、エバポレーションした。残渣を、ジクロロメタンを用いて10g SCXカラムに充填した。このカラムをメタノールで洗浄し、生成物を1:1 ジクロロメタン:2N アンモニア/メタノールを用いて溶出した。濃縮し、0.909g(85%)の所望の生成物を白色固体として得た。MS/ES m/z 474.0[M+1]+。
5−[4−(1−シクロブチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(0.909g、1.92mmol)をジクロロエタン(25mL)に溶解させ、シクロブタノン(0.502mL、6.72mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.814g、3.84mmol)、および酢酸(0.22mL、3.84mmol)を加えた。この混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタン(3×)で抽出した。この混合物を硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、濾過し、濃縮した。2N アンモニアを含むメタノール/ジクロロメタンの0〜4.5% 勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、0.400g(39%)の所望の生成物を得た。MS/ES m/z 528.0[M+1]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−{3−メトキシ−4−[1−(テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(50mg、0.11mmol)をMeOH(5.68mL)に懸濁させた。テトラヒドロ−4H−ピラン−4−オン(15.7μL、0.17mmol)および酢酸(9.8μL、0.17mmol)を加え、室温で10分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(7.1mg、0.11mmol)を加え、室温で6時間撹拌した。ジクロロメタンをこの反応混合物に加え、固体物質を溶解させた。MeOHで湿らせた2g SCX2イオン交換カラム上に注ぎ、重力下で溶出させた。SCXカートリッジを、減圧下でMeOH(およそ3倍量)を用いて溶出させ、捨てた。SCXカートリッジを、減圧下でMeOH中7N NH3:ジクロロメタン(1:1)(およそ5倍量)を用いて溶出させ、真空中で濃縮した。生成した固体をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、4N HClのジオキサン溶液(25μL)を加えた。溶媒をエバポレーションし、固体を水に懸濁させた。凍結乾燥し、標記の化合物(51mg、83%)を白色固体として得た。ES/MS m/z (35Cl)524[M+1]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(1−メチル−1−オキシ−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、異性体1および異性体2
異性体1;ES/MS m/z (35Cl)470[M+1]+;実施例18a。
異性体2;ES/MS m/z (35Cl)470[M+1]+;実施例18b。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−{4−[1−(2,2−ジフルオロ−エチル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−3−メトキシ−フェニル}−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩
N−メチル−N−メトキシジフルオロアセトアミド(1.0mL、6.97mmol)を無水THF(6.17mL)に溶解させた。この溶液を0℃に冷やし、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.39mL、1.39mmol)を加えた。1時間、またはTLC(1:1 EtOAc/ヘキサン、KMnO4発色剤を使用して、UVを用いずにアルデヒド形成を検出した)によって完結するまで、撹拌した。5% HCl/EtOH溶液をこの反応混合物に加え、1:1 CH2Cl2/Et2Oで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄した。Na2SO4で乾燥し、濾過した。最少量の有機溶媒まで濃縮した。(注意:分子量が小さく、揮発性が高い可能性があるため、アルデヒドを乾燥しないこと)。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−{3−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−フェニル}−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩
3,3,3−トリフルオロプロパナール(120mg、1.06mmol)を、MeOH(2.96mL)中の5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(390mg、0.89mmol)の懸濁液に加えた。酢酸(0.254mL、4.43mmol)を加え、激しく撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(146.6mg、2.22mmol)を加えた。室温で一晩撹拌した。飽和NaHCO3(10mL)を加え、30分間撹拌した。この混合物をCH2Cl2(2×10mL)で抽出した。有機層を合わせ、水(5mL)で洗浄した。この有機溶液を乾燥し、濾過し、濃縮した。0〜40% THF(1% NH3/MeOH)を含むヘプタンを溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、白色固体を得た。CHCl3に再溶解させ、HCl/Et2O(0.32mL)を加えた。このHCl塩を濾過し、37mg(7%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z 536.0(35Cl)[M+1]+。
3−(2−ブロモ−チアゾール−4−イル)−アクリル酸メチルエステル
2−ブロモチアゾール−4−カルバルデヒド(3.00g、15.62mmol)をテトラヒドロフラン(52mL)に溶解させ、(トリフェニルホスホラニリデン)酢酸メチル(5.33g.15.62mmol)を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルを用いて2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。EtOAc/ヘキサンの0〜30%勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、3.13g(81%)の標記の化合物を白色固体として得た。
3−(2−ブロモ−チアゾール−4−イル)−アクリル酸
3−(2−ブロモ−チアゾール−4−イル)−アクリル酸メチルエステル(5.9g、23.78mmol)をテトラヒドロフラン(48mL)に溶解させ、水酸化リチウム(636mg、26.16mmol)の水溶液(10mL)を加えた。この混合物を一晩撹拌した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、水で2回洗浄した。この混合物がpH3〜4になるまで、水層を1N HCl水溶液で酸性にした。生成した白色固体を濾過し、この固体を酢酸エチルで洗浄し、次いでジエチルエーテル、次いで水で洗浄した。この白色固体を乾燥し、5.05g(91%)の所望の物質を得た。
2−ブロモ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
2−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
2−ブロモ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(0.218g、0.934mmol)をジメトキシエタン(5mL)に溶解させ、次いでEtOH(1mL)および水(1mL)を加えた。4−シクロプロポキシフェニルボロン酸(Olofsson,K.ら、国際公開第2005/123673号に記載されているようにして調製した)(0.185g、1.04mmol)を加え、次いで2M Na2CO3(1mL、2mmol)を加えた。乾燥したアルゴンガスをこの反応混合物に15〜20分間吹き込んだ。Pd(PPh3)4(33mg、0.27μmol)を加え、アルゴン雰囲気下で85℃に加温した。18時間後、この混合物をスラリーにまでエバポレーションした。この混合物を水で希釈し、1時間撹拌した。濾過し、固体をジエチルエーテル、次いで水、次いで再度ジエチルエーテルで洗浄した。この固体を室温で一晩乾燥し、所望の物質を褐色固体(0.214g、80%)として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 11.7(bs,1H),8.01(d,2H,J=8.8Hz),7.42(d,1H,J=6.9Hz),7.18(d,2H,J=8.8Hz),6.81(d,1H,J=6.9Hz),3.93(m,1H),0.80(m,2H),0.67(m,2H)。
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボン酸 2,4−ジメトキシ−ベンジルアミド
2,4−ジメトキシベンジルアミン(22.4g、134.0mmol)をCH2Cl2(300mL)に溶解させ、0℃に冷却した。この溶液に、温度を10℃より低く保って、トリメチルアルミニウムの溶液(110mL、220mmol;2M トルエン溶液)を35分間かけてゆっくり加えた。生成した溶液を室温で45分間撹拌し、0℃に再度冷却した。2−(4−クロロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−ピラノ[4,3−d]チアゾール−4−オン(52.2g、120.6mmol)を加え、生成したスラリーを室温まで加温し、一晩撹拌した。この反応液を冷却し、飽和ロシェル塩溶液(300mL)を用いて30分間かけて慎重にクエンチした。CH2Cl2(750mL)、水(400mL)および珪藻土(100g)を加え、この混合物を室温で30分間撹拌し、濾過した。固体を集め、35℃で3時間、CH2Cl2(1L)で粉末にし、濾過した。濾液を濃縮し、標記の化合物(32.2g)を得た。第2の固体ケーキを用いて粉末化ステップを繰り返し、さらに20gの標記の化合物(90%の全収率)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 9.01(br s,1H),7.96(d,2H,J=8.5),7.57(d,2H,J=8.5),7.15(d,1H,J=7.9),6.57(d,1H,J=2.6),6.48(dd,1H,J=2.6,8.5),5.34(t,1H,J=4.3),4.34(d,2H,J=6.6),3.81(s,3H),3.79(m,2H),3.75(s,3H),3.11(t,3H,J=6.6)。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
2−(4−クロロ−フェニル)−4−(2−ヒドロキシ−エチル)−チアゾール−5−カルボン酸 2,4−ジメトキシ−ベンジルアミド(19.7g、45.5mmol)をEtOAc(400mL)と混合し、生成したスラリーを1−ヒドロキシ−1−オキソ−1H−ベンゾ[d][1,2]ヨードオキソール−3−オン(36.0g、57.8mmol)で処理した。この混合物を60℃で1.5時間撹拌した。さらに1−ヒドロキシ−1−オキソ−1H−ベンゾ[d][1,2]ヨードオキソール−3−オン(18.0g、28.9mmol)を加え、この混合物を70℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2(600mL)で希釈した。この混合物を濾過し、固体をさらにCH2Cl2(3×500mL)で洗浄した。濾液をNaHCO3(4×300mL)および水(300mL)で洗浄した。有機部分を乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。0.5% MeOH/CH2Cl2を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、13.1g(70%)の標記の化合物を淡黄色−橙色固体として得た。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99(d,2H,J=8.1),7.50(d,1H,J=7.4),7.45(d,2H,J=8.8),7.38(d,1H,J=8.8),6.84(d,1H,J=6.4),6.46(m,2H),5.16(s,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H)。
2−(4−クロロ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
2−(4−クロロ−フェニル)−5−(2,4−ジメトキシ−ベンジル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(24.6g、59.6mmol)をトリフルオロ酢酸(143mL)と混合し、70℃で2時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、撹拌しながら、水(325mL)および飽和NaHCO3(710mL)を加えた。アセトン(180mL)を加え、生成したスラリーを室温で1時間撹拌した。濾過し、固体を水(110mL)、次いでアセトン(110mL)で洗浄した。この固体を真空オーブン中、60℃で一晩乾燥した。この固体を、60℃で、CH3CN(700mL)で3回粉末にし、濾過した。この固体を真空オーブン中、60℃で一晩乾燥し、18.3g(117%)の標記の化合物を得たが、これはまだ塩不純物を含有していた。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 11.86(s,1H),8.12(d,2H,J=8.2),7.65(d,2H,J=8.7),7.49(t,1H,J=6.0),6.91(1H,J=6.6)。
3−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
水素化ナトリウム(2.77g、60重量%、69.2mmol)を、ジメチルスルホキシド(100mL)中の3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(10.9g、62.9mmol)の溶液に加えた。この混合物を30分間撹拌し、3−ブロモ−6−フルオロアニソール(15.5g、75.5mmol)を加えた。この混合物を65℃に一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、この溶液を飽和塩化アンモニウムおよびブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで5回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濃縮し、酢酸エチル/ヘキサンの0〜45%勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、10.4g(46%)の標記の化合物を透明油状物として得た。
3−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン
3−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.9g、8.10mmol)をジクロロメタン(45mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(15mL)をゆっくり加えた。この混合物を1時間撹拌し、それからエバポレーションした。残渣をメタノールを用いて2本の10g SCXカラムに載せた。このカラムをメタノールで洗浄し、生成物を2N アンモニア/メタノールを用いて溶出した。濃縮し、2.09g(88%)の標記の化合物を透明油状物として得た。
3−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−1−シクロブチル−アゼチジン
3−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−アゼチジン(1.84g、7.13mmol)をジクロロエタン(80mL)に溶解させた。シクロブタノン(1.86mL、25mmol)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.02g、14.3mmol)および酢酸(0.82mL、14.3mmol)を加えた。この混合物を一晩撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウムを加え、ジクロロメタンを用いて3回抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。メタノール/ジクロロメタンの0〜3%勾配を使用して、シリカゲルクロマトグラフィによって精製し、1.26g(56%)の標記の化合物を得た。
3−(4−ブロモ−フェノキシ)−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(10.1g、57.7mmol)および3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(5.0g、28.9mmol)をTHF(144mL)で混合し、室温で撹拌した。カリウム tert−ブトキシド(75.7mL、57.7mmol、1M THF溶液)をゆっくり加えた。この混合物を70℃で4時間加熱した。この反応の完結をガスクロマトグラフィによってモニターした。この混合物を室温に冷却し、水でクエンチした。この混合物をエーテルで希釈した。有機部分を飽和NH4Clで洗浄した。水層をエーテルで逆抽出した。合わせた有機物をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。5〜10% EtOAc/ヘキサンを使用して、フラッシュクロマトグラフィによって生成物を精製し、1.84g(19%収率)の標記の化合物を白色固体として得た。
5−[4−(1−シクロブチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
3−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェノキシ)−1−シクロブチル−アゼチジン(0.233g、0.746mmol)、2−(4−シクロプロポキシ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(0.212g、0.746mmol)、炭酸セシウム(0.486g、1.49mmol)、および1,4−ジオキサン(5mL)をフラスコに懸濁させた。液面下に窒素を15分間吹き込んだ。この混合物にヨウ化銅(I)(0.057g、0.298mmol)を加え、次いでsym−ジメチルエチレンジアミン(64μL、0.596mmol)を加えた。この混合物を窒素下で一晩110℃に加熱した。
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、コハク酸塩
5−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン
37% HCl水溶液(0.25mL、2.94mmol)を、メタノール(20mL)およびクロロホルム(20mL)中の3−(4−(2−(4−クロロフェニル)−4−オキソチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−イル)フェノキシ)アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチル(0.5g、0.98mmol)の溶液に加えた。この混合物を50℃で2時間加熱した。この混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。この混合物を飽和Na2CO3溶液および水で洗浄した。有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、0.44g(97%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z (35Cl)410[M+1]+。
2−(4−クロロフェニル)−5−(4−(1−シクロブチルアゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン、塩酸塩
シクロブタノン(0.4mL、5.4mmol)を、メタノール(54mL)および酢酸(0.31mL、5.4mmol)中の5−(4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル)−2−(4−クロロフェニル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4(5H)−オン(0.44g、1.08mmol)の溶液に加えた。この混合物を室温で1時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.4g、6.48mmol)を加え、室温で一晩撹拌を続けた。この混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和NaHCO3溶液および水で洗浄した。この有機部分をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。0〜10% MeOH/CH2Cl2を溶離液として使用して、フラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製した。この固体をジクロロメタンに溶解させ、1M HCl/エーテル(1当量)を加えた。この溶液を15分間撹拌した。固体を濃縮し、エーテルを用いて濾過し、0.31g(58%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z (35Cl)464[M+1]+。
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−メトキシ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(2.71g、5.00mmol)をCH2Cl2(20mL)に溶解させた。トリフルオロ酢酸(5.88mL、77.79mmol)を加えた。室温で1時間撹拌し、5N NaOHをpH=8〜10まで加えた。白色/黄色沈殿物を真空濾過によって集め、この固体をEtOAcで洗浄し、次いでEt2Oで洗浄した。この固体を真空中、約50℃で一晩乾燥し、2.21g(>99%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z (35Cl)442.0[M+1]+。
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩
3−{4−[2−(4−クロロ−フェニル)−4−オキソ−6,7−ジヒドロ−4H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−5−イル]−2−メトキシ−フェノキシ}−アゼチジン−1−カルボン酸 tert−ブチルエステル(3.33g、6.16mmol)をCH2Cl2(21mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(7.25mL)を加えた。室温で1時間撹拌し、1N NaOHを加えてpH=8〜10に調整した。EtOAc(3×50mL)で抽出し、水(2×50mL)で洗浄した。オフホワイトの固体を真空濾過によって集めた(2.15g、79%)。この粗生成物の一部(300mg、0.68mmol)をCHCl3に再溶解させ、4N HCl/ジオキサン溶液(約200μL)を加えた。有機溶媒を減圧で乾固するまで除去し、316mgの標記の化合物を得た。ES/MS m/z (35Cl)442.0[M+1]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(3.1g、7.01mmol)を無水MeOH(100mL)と混合し、酢酸(4.0mL、69.8mmol)およびホルムアルデヒド(1.6mL、21.30mmol、水溶液として)で処理した。この混合物を室温で30分間撹拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(1.3g、19.6mmol)で処理した。この混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮した。生成した残渣をCH2Cl2(100mL)と飽和NaHCO3(100mL)との間で分配した。有機溶液を除去し、水相をさらなるCH2Cl2(2×100mL)で抽出した。この有機溶液を合わせ、水(50mL)で洗浄し、乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。8% MeOH(2M NH3)/CH2Cl2を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィによってこの粗生成物を精製し、1.6g(50%)の標記の化合物を黄色固体として得た。ES/MS m/z (35Cl)456[M+1]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(2.1g、4.6mmol)をCH2Cl2(25mL)に溶解させ、4.0M HCl(1.3mL、5.2mmol、ジエチルエーテル溶液)で処理した。この溶液を10分間撹拌した。さらにジエチルエーテル(25mL)を加え、沈殿物を濾過によって単離した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥し、2.08g(92%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z (35Cl)456[M+1]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[4−(1−イソプロピル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(1.0g、2.26mmol)およびアセトン(250μL、3.39mmol)を無水1,2−ジクロロエタンに溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.0g、4.53mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。1N NaOH溶液をこの反応混合物に加え、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。有機部分を合わせ、水(2×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗黄色固体をEt2Oで粉末にし、濾過した。この固体をEt2Oで数回洗浄し、CHCl3に再溶解させた。1N HCl/Et2O溶液(1.5mL)を加え、溶媒を真空中で除去し、630mg(53%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z (35Cl)484.2[M+1]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−{4−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−3−メトキシ−フェニル}−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(500mg、1.13mmol)および2,5−ジヒドロキシ−1,4−ジオキサン(68mg、1.13mmol)を無水1,2−ジクロロエタン(6.66mL)に溶解させた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(500mg、2.26mmol)を加え、室温で一晩撹拌した。1N NaOH溶液をこの反応混合物に加え、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。有機部分を合わせ、水(2×25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。HPLC(4.6×75mm XBridge(登録商標)C18、溶離液:逆相勾配5〜95% MeOH/水0.1% TFAで10分間、2mL/分)で精製した。得られた生成物をCHCl3に再溶解させ、1N HCl/Et2O溶液(160μL)を加え、次いで真空中で濃縮し、65mg(13%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z (35Cl)486.0[M+1]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[4−(1−シクロプロピル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、塩酸塩
モレキュラーシーブ(60mg、3A型)、5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(1.00g、2.26mmol)、[(1−エトキシシクロプロピル)オキシ]トリメチルシラン(685.2μL、3.39mmol)、および酢酸(648μL、11.31mmol)を無水メタノール(11.4mL)中で混合した。この混合物を3時間還流させた。この混合物を室温まで冷却し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(300mg、4.53mmol)を加え、40℃まで1時間ゆっくり加温した。この混合物を冷却し、1N NaOH溶液を加えた。水層をCHCl3(3×25mL)で抽出した。HPLC(4.6×150mm Kromasil(登録商標)シリカ、溶離液:40% THF/ヘプタン 0.1% N,N’−ジメチルエチルアミン、1mL/分)で精製した。生成物をCHCl3に再溶解させ、1N HCl/Et2O溶液(750μL)を加えた。溶媒を真空中で濃縮し、375mg(34%)の標記の化合物を得た。ES/MS m/z (35Cl)482.2[M+1]+。
2−(4−クロロ−フェニル)−5−{3−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−フェニル}−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン(100mg、0.226mmol)、および3,3,3−トリフルオロプロピオニルクロリド(137mg、0.905mmol)を無水ピリジン(754.3μL)に溶解させた。4−N,N−ジメチルピリジン(2.9mg、0.0226mmol)を加え、この溶液を一晩撹拌した。NaHSO4溶液を加え、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機部分を合わせ、水(10mL)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。80% EtOAcを含むヘキサンの定組成勾配を使用してシリカゲルクロマトグラフィでこの粗生成物を精製し、88mg(70%)の標記の化合物を黄色固体として得た。ES/MS m/z (35Cl)552.8[M+1]+。
Claims (10)
- 式の化合物
「−−−−−」は存在しないか、または任意に結合であり、
qは1または2であり、
R1は、独立に水素、−C1−C2アルキル、ハロ、ヒドロキシ、−C1−C2ハロアルキル、−C1−C3アルコキシ、シアノ、−O−C3−C4シクロアルキル、および−OC1−C2ハロアルキルから選択され、
R2は、水素、−C1−C3アルキル、ヒドロキシ、−C1−C3アルコキシ、シアノ、−C1−C2ハロアルキル、−OC1−C2ハロアルキル、およびハロからなる群から選択され、
R3は、水素、−C1−C4アルキル、−C2−C4ハロアルキル、−C2−C4アルキルOH、−C3−C6シクロアルキル、−CH2C3−C6シクロアルキル、−C2−C4アルキル−O−C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4アルキル、−C(O)C1−C4ハロアルキル、−CH2−チアゾール、フェニル、ベンジル、テトラヒドロチオピラニル、およびテトラヒドロピラニルからなる群から選択され、前記シクロアルキル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニルおよびチアゾリル基は、独立にハロ、ヒドロキシ、C1−C2アルキル、および−C1−C2ハロアルキルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換されている)
またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。 - R1がクロロ、メトキシ、シクロプロポキシ、フルオロ、またはトリフルオロメチルであり、
qが1または2であり、
R2がH、−CNまたは−OCH3であり、かつ
R3が水素、−CH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2F、−CH2CHF2、イソプロピル、シクロプロピル、−CH2シクロプロピル、またはシクロブチルであり、前記シクロプロピルまたはシクロブチル基は、独立にフルオロおよびメチルからなる群から選択される1個または2個の基で任意に置換されている、請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。 - 以下からなる群から選択される化合物:
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[4−(1−シクロブチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[4−(1−シクロプロピル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、
5−[4−(1−アセチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、
5−[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−2−(4−クロロ−フェニル)−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[3−メトキシ−4−(1−メチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[4−(1−イソプロピル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[4−(1−シクロブチル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−クロロ−フェニル)−5−{3−メトキシ−4−[1−(2−メトキシ−エチル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−フェニル}−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−クロロ−フェニル)−5−{4−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−3−メトキシ−フェニル}−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、
2−(4−クロロ−フェニル)−5−[4−(1−シクロプロピル−アゼチジン−3−イルオキシ)−3−メトキシ−フェニル]−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン、および
2−(4−クロロ−フェニル)−5−{3−メトキシ−4−[1−(3,3,3−トリフルオロ−プロピオニル)−アゼチジン−3−イルオキシ]−フェニル}−6,7−ジヒドロ−5H−チアゾロ[5,4−c]ピリジン−4−オン。 - 請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容できる担体および/または希釈剤とを含む、医薬組成物。
- 医薬の製造に使用するための、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容できる塩、鏡像異性体、ジアステレオマーもしくは混合物。
- 摂食障害、糖尿病、糖尿病性合併症、糖尿病性網膜症、鬱症、および不安症を含めた肥満症に関連する疾患を治療、予防もしくは改善するための医薬の製造のための、請求項1から請求項7のいずれか1項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
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