CN101558075A - 5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-2-苯基-5H-噻唑并[5,4-c]吡啶-4-酮衍生物及其作为MCH受体拮抗剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I的黑色素浓缩激素拮抗剂化合物或其药物学上可接受的盐，对映异构体，非对映异构体或混合物，其中“-----”不存在或任选是键；q是1或2；R1独立地选自氢，－C1－C2烷基，卤素，羟基，－C1－C2卤代烷基，－C1－C3烷氧基，氰基，－O－C3－C4环烷基，和－OC1－C2卤代烷基；R2选自氢，－C1－C3烷基，羟基，－C1－C3烷氧基，氰基，－C1－C2卤代烷基，－OC1－C2卤代烷基，和卤素；R3选自氢，－C1－C4烷基，－C2－C4卤代烷基，－C2－C4烷基OH，－C3－C6环烷基，－CH2C3－C6环烷基，－C2－C4烷基－O－C1－C4烷基，－C(O)C1－C4烷基，－C(O)C1－C4卤代烷基，－CH2－噻唑，苯基，苄基，四氢噻喃基，和四氢吡喃基，其中环烷基，四氢噻喃基，四氢吡喃基和噻唑基任选地被独立地选自卤素、羟基、C1－C2烷基和－C1－C2卤代烷基中的一种或两种基团取代；它们可用于治疗、防止或改善与肥胖病有关的症状和相关疾病。

Description

5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-2-苯基-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮衍生物及其作为MCH受体拮抗剂的用途
发明领域
本发明属于医药领域，特别涉及肥胖病和与肥胖病有关的疾病的治疗。更具体地说，本发明涉及用于治疗、防止或改善肥胖病和相关疾病的黑色素浓缩激素(MCH)的选择性拮抗剂。
发明背景
MCH过表达转基因小鼠两者都适度肥胖，并且MCH-/-和MCHR1-/-小鼠两者特征都在于与野生型对照物相比而言减少的重量增加。MCH诱导的体重增加和食欲过盛在无MCHR1的小鼠中都没有出现。非肽小分子MCHR1拮抗剂衰减由MCH刺激的食物摄入。前述内容支持了用属于MCHR1的有效拮抗剂的化合物来治疗肥胖病和相关疾病的假设。
PCT申请号WO 2003/033476A1公开了被报道可用作该MCH受体的拮抗剂的化合物。PCT申请号WO 2003/033480A1公开了被报道可用作该MCH受体的拮抗剂的化合物。PCT申请WO 2006/066174A1公开了可用于与肥胖病和相关疾病有关的病状的医治、防止或改善的化合物。
没有证明目标在于肥胖病的当前医治手段对于全部的患者和对于持续的时间都有效。此类治疗的例子包括各种非处方食欲抑制剂，各种饮食制度和/或锻炼。因此，仍然需要用于治疗、防止和/或改善肥胖病的影响的新型和/或改进的治疗有效药剂。
MCHR1的拮抗剂预期可用于治疗或防止肥胖病和相关疾病。需要寻找MCHR1的有效力的拮抗剂。还需要寻找相对于MCHR2而言能够有选择地结合MCHR1的化合物。还需要寻找具有与现有技术化合物相比的改进的安全性能谱(profile)的MCHR1拮抗剂。本发明提供这种用于肥胖病和相关疾病的治疗的具有改进安全性能谱的有效力的、选择性的MCHR1拮抗剂。
发明概述
本发明涉及通式I的化合物
Figure A20078004608600081
其中
“-----”不存在或任选是键；
q是1或2；
R1独立地选自氢，-C1-C2烷基，卤素，羟基，-C1-C2卤代烷基，-C1-C3烷氧基，氰基，-O-C3-C4环烷基，和-OC1-C2卤代烷基；
R2选自氢，-C1-C3烷基，羟基，-C1-C3烷氧基，氰基，-C1-C2卤代烷基，-OC1-C2卤代烷基，和卤素；
R3选自氢，-C1-C4烷基，-C2-C4卤代烷基，-C2-C4烷基OH，-C3-C6环烷基，-CH2C3-C6环烷基，-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基，-C(O)C1-C4烷基，-C(O)C1-C4卤代烷基，-CH2-噻唑，苯基，苄基，四氢噻喃基，和四氢吡喃基，其中该环烷基，四氢噻喃基，四氢吡喃基和噻唑基任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-C2烷基，和-C1-C2卤代烷基中的一种或两种基团取代；或这些化合物的药物学上可接受的盐，对映异构体，非对映异构体或混合物。
本发明还涉及通式II的化合物
Figure A20078004608600082
其中：
“-----”不存在或任选是键；
q是1，或2；
R1独立地选自氢，-C1-C2烷基，卤素，羟基，-C1-C2卤代烷基，-C1-C3烷氧基，氰基，-O-C3-C4环烷基，和-OC1-C2卤代烷基；
R2选自氢，-C1-C3烷基，羟基，-C1-C3烷氧基，氰基，-C1-C2卤代烷基，-OC1-C2卤代烷基，和卤素；
R4选自-C1-C4烷基，-C2-C4烷基OH，和-C3-C6环烷基，其中该环烷基任选地被独立地选自卤素和-C1-C2烷基中的一种或两种基团取代；或该化合物的药物学上可接受的盐，对映异构体，非对映异构体或混合物。
本发明还涉及包括通式I或II的化合物的药物组合物。
本发明还涉及在需要治疗或防止肥胖病的患者中治疗或防止肥胖病的方法，其中该治疗或防止包括，与药物学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂联合，对所述患者施用治疗有效量的通式I或II的化合物。
本发明还涉及用于由黑色素浓缩激素引起或加重的疾病的治疗的一种有选择地拮抗与MCHR1受体的结合作用的方法。
本发明提供了通式I或II的化合物作为食欲抑制剂和/或作为体重损失剂的用途。
本发明涉及通式I或II的化合物用于制造治疗肥胖病和相关疾病的药物的用途。
本发明涉及用于治疗中的通式I或II的化合物。
详细说明
对于本发明的目的，正如这里所公开和/或所要求，下列术语被定义如下。
术语“C1-C2烷基”指甲基或乙基或它们的自由基。
在这里使用的术语“C1-C4烷基”指具有1-4个碳原子的直链或支链脂族链，其中包括但不限于甲基，乙基，丙基，异丙基，和正丁基。除非另有说明，术语“烷基”指C1-C4烷基。
在这里使用的术语“C3-C6环烷基”指具有3-6个碳原子且不具有双键的环烃基。C3-C6环烷基包括环丙基，环丁基，环戊基，和环己基。
术语“C1-C2卤代烷基”指被一个，两个，或三个卤素原子取代的C1-C2烷基。C1-C2卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基，和氯乙基。
术语“C1-C4卤代烷基”指被一个，两个或三个卤素原子取代的C1-C4烷基。C1-C4卤代烷基的例子包括但不限于三氟甲基，氯乙基，和2-氯丙基。
术语“C2-C4卤代烷基”指被一个，两个或三个卤素原子取代的C2-C4烷基。C2-C4卤代烷基的例子包括但不限于三氟乙基，氯乙基，和2-氯丙基。
术语“C1-C3烷氧基”指经由氧键连接的C1-C3烷基结构部分即-OC1-C3烷基。C1-C3烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基。
在这里使用的术语“C2-C4烷基OH”指被OH基团终端的具有所示数量的碳原子的取代基。例如C2-烷基OH是-CH2CH2OH。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘。
该术语“-OC1-C2卤代烷基”指在一个或两个碳原子上具有卤素取代基的C1-C2烷氧基(即-OC1-C2烷基)基团。
在这里使用的术语“治疗”包括限制、减轻、改善、减慢、停止或逆转病理性病症或它的后遗症的进展或严重性。
在这里使用的术语“防止”指减少以下可能性：通式I或II的化合物的接受者将招致或发展如这里所述的病理性病症或其后遗症中的任何一种。
在这里使用的术语“治疗有效量”指足以治疗或防止这里所述的病症或其有害影响的通式I或II的化合物的量；或足以拮抗MCHR1受体以实现本发明的目的的通式I或II的化合物的量。
在这里使用的术语“与肥胖病有关的疾病”和“相关疾病”指由肥胖的病症所引起、加重、诱发或与其相关联的症状、疾病或病状。此类疾病、病状和/或症状包括但不限于饮食病症(易饥症，神经性厌食症，等等)，糖尿病，糖尿病并发症，糖尿病性视网膜病，性欲/生育障碍，抑郁症，忧虑，高血压，脑出血，充血性心力衰竭，睡眠障碍，动脉粥样硬化，类风湿性关节炎，中风，高脂质血症，血甘油三酯过多，高血糖症，和高脂蛋白血。临时优先权申请U.S.S/N 60/870,011公开以下通式的化合物：
Figure A20078004608600111
其中：
“-----”任选是键以形成双键，
q是0，1，2或3；其中在苯基环上的其它位置具有氢原子；
R1独立地选自氢，C1-C4烷基，卤素，羟基，C1-C4卤代烷基，C1-C4烷氧基，-O-C3-C6环烷基，和-OC1-C4卤代烷基；
R2选自C1-C4烷基，羟基，-OC1-C4烷基，氰基，C1-C4卤代烷基，-OC1-C4卤代烷基，和卤素；
R3选自氢，C1-C4烷基，C1-C4卤代烷基，C2-C4烷基OH，C3-C6环烷基，和C2-C4烷基-O-C1-C4烷基，-C(O)C1-C4烷基，其中该环烷基任选地被独立地选自卤素和C1-C4卤代烷基中的一个或两个基团取代；或它的药物学上可接受的盐。
通式I或II的某些化合物也可作为药物酸加合盐(acid addition salts)存在。酸加合盐典型地通过当量酸(基于在氮原子上可利用的碱性自由电子对的摩尔数，或其稍微过量)与本发明的碱化合物反应来形成。加合盐产品常常作为结晶产品被分离。该结晶可以是自发的或可以通过冷却和/或加晶种来促进。药物学上可接受的盐类和用于制备它们的常用方法是本领域中技术人员公知的。例如参见P.Stahl等人的Handbook ofPharmaceutical Salts：Properties，Selections and Use(VCHA/Wiley-VCH，200)；S.M.Berge等人的“Pharmaceutical Salts”Journal of PharmaceuticalSciences，Vol.66，No.1，January 1977。
本发明的优选化合物
本发明的某些化合物是特别重要的和优选的。以下的列表列出了几组的优选化合物。
优选的R1基团
优选的R1基团独立地选自氢，卤素，羟基，-C1-C2卤代烷基，-C1-C3烷氧基，-O-C3-C4环烷基，和-OC1-C2卤代烷基。更优选的R1是氯，氟，甲氧基，环丙氧基，三氟甲基，三氟甲氧基，或氰基。最优选的R1基团是氯。
优选的R2
优选的R2基团选自氢，-OC1-C2烷基，氰基，-OC1-C2卤代烷基，和卤素。更优选的R2基团选自氢，甲氧基(-OMe)，氰基，氟，和氯。最优选的R2是甲氧基。
优选的R3基团
优选的R3基团独立地选自氢，-C1-C4烷基，-CH2环丙基，-CH2C3-C4环烷基和-C(O)C1-C2烷基，其中该烷基和环烷基任选被独立地选自卤素，羟基，-C3-C4环烷基，-C1-C2烷基，和-C1-C2卤代烷基中的一种或两种基团取代。更优选的是选自氢，甲基，环丙基和环丁基中的R3基团。
优选的R4基团
优选的R4基团是甲基，乙基，环丁基或环戊基。更优选，R4是甲基或环丁基。
本发明的优选化合物是通式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基，环丙氧基，氟，或三氟甲基；
q是1或2；
R2是氢，氯，-CN或-OCH3；和
R3是氢，-CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2F，-CH2CHF2，异丙基，环丙基，-CH2环丙基，或环丁基，其中环丙基或环丁基任选被独立地选自氟，甲基和环丁基中的一种或两种基团取代。
也优选的是通式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基，环丙氧基，氟，或三氟甲基；
q是1；
R2是H，-CN或-OCH3；和
R3是氢，-CH3，-CH2CH2F，-CH2CHF2，环丙基，或环丁基，其中环丙基或环丁基任选被选自氟，羟基和甲基中的基团取代。
也优选的是通式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基，环丙氧基，氟，或三氟甲基；
q是1；
R2是氯或-OCH3；和
R3是氢，-CH3，-CH2CH2F，-CH2CHF2，环丙基，或环丁基，其中环丙基或环丁基任选被选自氟，羟基和甲基中的基团取代。
也优选的是通式I的化合物，其中
R1是氯，氟，甲氧基，或三氟甲基；
q是1；
R2是-OCH3或氰基；和
R3是氢，-CH3，-CH2CH2F，-CH2CHF2，环丙基，或环丁基，其中环丙基或环丁基任选被选自氟，羟基和甲基中的基团取代。
也优选的是通式I的化合物，其中
R1是氯；
q是1；
R2是H，OCH3；和
R3是氢，-CH3，环丙基，或环丁基，其中环丙基或环丁基任选被选自氟，羟基和甲基中的基团取代。
也优选的是通式I的化合物，其中
R1是氯，甲氧基，环丙氧基，氟，或三氟甲基；
q是1或2；
R2是H，-CN或-OCH3；和
R3是氢，-CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2F，-CH2CHF2，异丙基，环丙基，-CH2环丙基，或环丁基，其中环丙基或环丁基任选被独立地选自氟和甲基中的一种或两种基团取代。
也优选的是根据通式I的化合物，其中
R1是氯；
q是1；
R2是H，-OCH3；和
R3是氢，-CH3，环丙基，或环丁基，其中环丙基或环丁基任选被选自氟，羟基和甲基中的基团取代。
也优选的是通式II的化合物，其中
R1是氯，甲氧基，环丙氧基，氟，或三氟甲基；
q是1；
R2是-CN或-OCH3；和
R4是CH3。
也优选的是通式II的化合物，其中
R1是氯，甲氧基，环丙氧基，氟，或三氟甲基；
q是1；
R2是-OCH3；和
R4是CH3。
通式(I)或(II)的化合物能够通过现有技术中已知的各种程序和下面所述的那些程序来制备。然而，下列讨论不希望以任何方式限制本发明的范围。例如，所述路线中的每一个的具体合成步骤能够以不同方式相结合，或与不同路线的步骤相结合，以制备通式(I)或(II)的附加化合物。在以下反应路线中的各步骤的产物能够通过常规方法来回收，其中包括萃取，蒸发，沉淀，色谱分离，过滤，研磨，结晶，等等。
在这里使用的下列术语具有所表明的意义：“MeOH”指甲醇；“EtOH”指乙醇；“EtOAc”指乙酸乙酯；“DMF”指二甲基甲酰胺；“DMSO”指二甲亚砜；“TFA”指三氟乙酸；“Et2O”指乙醚；“THF”指四氢呋喃；“LDA”指二异丙基胺化锂；“n-BuLi”指正丁基锂；“p-TsOH”指对甲苯磺酸；“tert-BuOK”指叔丁醇钾；“DIBAL”指二异丁基铝氢化物；“TEMPO”指2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基，自由基；“DEAD”指偶氮二羧酸二乙酯；“DIAD”指偶氮二羧酸二异丙酯；“tBOC”或“Boc”指叔丁氧基羰基；“TLC”指薄层色谱法；“HPLC”指高效液相色谱法。
反应路线1
Figure A20078004608600141
通式(8)的中间体的形成能够根据在反应路线1中描述的反应来进行。通式(8)的合适化合物是其中(R1)q与通式I中相同定义的化合物。
在反应路线1，步骤A，通式(1)的噻唑乙酸酯被还原成通式(2)的噻唑乙醇。本领域中技术人员将会认识到，有许多的还原剂，如LiAlH4，NaBH4，LiBH4等等适合用于该转变。优选的方法在约-80℃至60℃的温度下使用在非质子溶剂如乙醚，甲苯，或优选THF中的DIBAL。
在反应路线1，步骤B中，通式(2)的噻唑被羧酸化而形成通式(3)的噻唑羧酸。例如，噻唑(2)用2-3当量的合适碱如LDA，双(三甲基甲硅烷基)胺化锂，或优选正丁基锂，在THF或乙醚中，在约-80℃至-70℃下处理约2-4小时。所得双阴离子然后用CO2气体在THF或乙醚中的溶液处理，获得通式(3)的噻唑羧酸。
在步骤C中，通式(3)的噻唑羧酸在无水条件下脱水，形成通式(4)的噻唑内酯。例如，通式(3)的羧酸在无水甲苯或苯中的溶液用酸催化剂如对甲苯磺酸处理，然后加热回流4-24小时，环化成通式(4)的内酯。迪安-斯达克榻分水器的使用通过除去所产生的水来加速反应。
在反应路线1，步骤D中，通式(4)的噻唑内酯通过使用无机酸如浓硫酸，在甲醇存在下被酯基转移成通式(5)的酯醇。随后在步骤E中，通式(5)的醇被氧化成通式(6)的醛。本领域中技术人员会认识到有许多这样的氧化方法。优选的方法使用在惰性溶剂如二氯甲烷中的TEMPO，有溴化钾，次氯酸钠和碳酸氢钠存在。
在反应路线1，步骤F中，通式(6)的醛转化成通式(7)的缩醛。目前已有本领域中技术人员可利用的缩醛形成的各种方法。优选的条件使用已溶于MeOH中的酸性离子交换树脂，它含有原甲酸三甲酯。在步骤G中，通式(7)的缩醛-酯通过使用无机碱如氢氧化钠在合适的极性溶剂如乙醇中被水解成通式(8)的酸。
将会容易地认识到，通式(1)的化合物能够通过与使用本领域中众所周知的和完全了解的程序的这里所述的那些方法相类似的方法来制备。例如，通式(1)的化合物是通过硫酰胺用卤乙酰乙酸酯的环化来制备的。即使无法从市场上买得到，硫代酰胺容易地通过使用现有技术中已知的方法从取代的苯甲酰胺制备，如使用Lawesson试剂或五硫化磷。
反应路线2
Figure A20078004608600161
通式(I)的化合物的形成能够根据在反应路线2中所述的方法来进行。通式(8)的合适化合物是其中(R1)q与在通式(I)中相同定义的一种化合物，通式(9)的合适化合物是其中R2与在通式(I)中相同定义的一种化合物。
在反应路线2，步骤A中，通式(8)的酸用通式(9)的胺加以酰化。本领域中的技术人员会充分认识到，有各种方法可用于羧酸类的酰化。优选的方法使用1-羟基苯并三唑水合物和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，在胺如二异丙基乙胺存在下，在惰性溶剂如二氯甲烷，乙腈，或优选THF中进行。
在反应路线2，步骤B中，通式(10)的噻唑-酰胺发生分子内环化作用形成通式(11)的噻唑-吡啶酮，伴随有tBOC保护基团的损失得到N-未取代的氮杂环丁烷。该环化是在惰性溶剂如乙醇中在无机酸如浓HCl存在下进行的，并且在溶剂的回流温度下加热1-24小时。
通式(11)的N-未取代的氮杂环丁烷，尽管本身是本发明目的所希望的产物，也能够被取代而获得本发明的其它化合物。例如，在反应路线2，步骤C中，未被取代的氮杂环丁烷(11)通过使用氰基硼氢化钠或三乙酰氧基硼氢化钠，用甲醛，丙酮，环丁酮或其它醛和酮进行还原性烷基化。该氮杂环丁烷(11)也用酮缩醇或缩醛如[(1-乙氧基环丙基)氧基三甲基硅烷或2，5-二羟基-1，4-二噁烷进行还原性烷基化。此类酮，醛，酮缩醇，或缩醛能够任选地通过使用本领域中已知的程序被取代。另外，该氮杂环丁烷(11)用任选取代的酰氯，氯甲酸酯，或活化羧酸类如三氟丙酰氯或乙酰氯加以酰化。
将会容易地认识到，通式(9)的化合物能够通过这里所述的或现有技术中已知的方法和程序来制备。例如，通式(9)的化合物通过氟或氯-硝基苯被商购的3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的亲核性芳族取代来制备。硝基至胺的后续还原得到苯胺(9)。
反应路线3
Figure A20078004608600171
通式(I)的化合物的形成能够根据在反应路线3中所述的方法来进行。通式(4)的合适化合物是其中(R1)q与在通式(I)中相同定义的一种化合物，通式(9)的合适化合物是其中R2与在通式(I)中相同定义的一种化合物。
在反应路线3，步骤A中，通式(4)的噻唑内酯与通式(9)的胺进行反应，使用典型的魏因雷布规程(Weinreb protocol)(Basha，Anwer；Lipton，M.；Weinreb，Steven M.Tetrahedron Letters，1977，48，4171-4174)形成通式(12)的酰胺。例如，将胺(9)溶于非质子溶剂，如CH2Cl2或优选甲苯中，然后用三甲基铝在甲苯中的22.5M溶液处理。所得溶液在约0℃至室温的温度下搅拌约5-60分钟，然后用通式(4)的噻唑内酯处理。所得溶液在约室温和110℃之间的温度下搅拌约3-24小时，得到通式(12)的酰胺。
在反应路线3，步骤B中，通式(12)的噻唑酰胺通过使用Mitsunobu条件(Maligres，P.E.等人，J.Het.Chem.2003，40(2)，229-241)进行环化，形成通式(13)的噻唑内酰胺。例如，通式(12)的酰胺用三烷基-或三芳基膦如Me3P，Ph3P或优选Bu3P，和偶氮二羧酸二烷基酯如DEAD或DIAD处理。在惰性溶剂，如甲苯，CH2Cl2，或优选THF中进行反应。
在步骤C中，通式(13)的tBOC噻唑内酰胺氮杂环丁烷进行去保护，得到通式(14)的未被取代的氮杂环丁烷。除去tBOC基团的常用去保护条件是本领域中的那些技术人员公知的并且能够在T.W.Green和P.G.M.Wuts的在“Protective Groups in Organic Synthesis”中的文本中找到，John Wiley&Sons，Inc.，1991，328-330。优选的条件使用三氟乙酸或使用在正丙醇溶剂中的37％盐酸，在室温至约90℃下进行。
按照与在反应路线2的步骤C中描述的类似方式，通式(14)的未被取代的氮杂环丁烷-本身是本发明目的所需要的产物-也能够被取代而获得本发明其它化合物，如在反应路线3的步骤D中所示。
反应路线4
Figure A20078004608600181
用于通式(I)化合物的形成的另一可选路线能够根据在反应路线4中描述的方法来进行。
在反应路线4，步骤A中，通式(15)的噻唑基二羧酸有选择地被酯化得到通式(16)的噻唑基酯-酸。酯化条件使用醇类溶剂如甲醇，在无机酸如硫酸存在下，在约50℃至溶剂的回流温度之间的温度下。
在反应路线4，步骤B中，通式(16)的噻唑基酯-酸用通式(9)的胺加以酰化，得到通式(17)的噻唑基酯-酰胺。本领域中的技术人员会充分认识到，有各种方法可用于羧酸类的酰化。优选的方法使用在惰性溶剂如THF中的作为偶联剂的1-丙烷膦酸环酸酐，在有机胺如N-甲基吗啉存在下。
在步骤C中，通式(17)的酯-酰胺被还原成通式(18)的烷基羟基酰胺。本领域中技术人员将会认识到，有各种的方法将酯还原成醇，如氢化锂铝，二异丁基氢化铝，硼烷-二甲硫复合物，或硼氢化锂。优选的条件使用在惰性溶剂如THF中的硼氢化锂。
在反应路线4，步骤D中，通式(18)的烷基羟基酰胺被环化成通式(19)的噻唑-吡啶酮。醇首先通过使用三氧化硫吡啶复合物被氧化成甲醛，然后用该酰胺就地环化，形成吡啶酮。反应在惰性溶剂如DMSO中在室温至约100℃下进行。
在步骤E中，通式(19)的噻唑-吡啶酮氮杂环丁烷通过使用前面对于反应路线3，步骤D所述的方法去保护。所得未被取代的氮杂环丁烷进一步反应得到在通式(I)中所描绘的本发明化合物，按照前面对于反应路线2，步骤C所述方法。
将会容易地认识到，通式(15)的化合物能够通过这里所述的或现有技术中已知的方法和程序来制备。例如，3-氧代-戊二酸二乙酯能够用磺酰氯进行氯化，然后与硫代苯甲酰胺反应，得到2-苯基-4-乙氧基羰基甲基-噻唑-5-羧酸乙酯。该二乙酯然后水解成通式(15)的二酸。
反应路线5
Figure A20078004608600201
通式(22)的中间体的形成能够根据在反应路线5中描述的反应来进行。通式(22)的合适化合物是其中(R1)q与通式I中相同定义的化合物。
在反应路线5，步骤A中，3-(2-溴-噻唑-4-基)-丙烯酸(20)转化成酰基叠氮，它随后进行柯歇斯(Curtius)重排得到异氰酸酯，后者环化得到通式(21)的溴噻唑并吡啶酮。酰氯适宜在惰性溶剂如二氯甲烷中用草酰氯产生。在蒸发之后，该酰氯与叠氮化钠在溶剂混合物如水/丙酮/二噁烷或THF中进行反应得到酰基叠氮。在后处理之后，酰基叠氮在
Figure A20078004608600202
A和二噁烷中被加热至约180-250℃的高温，保持约30分钟-4小时。该异氰酸酯就地形成并与噻唑进行分子内反应，形成通式(21)的溴噻唑并-吡啶酮。
在步骤B中，通式(21)的溴噻唑并-吡啶酮与苯基硼酸在Suzuki交互偶合反应中进行反应，得到通式(22)的苯基噻唑并-吡啶酮。本领域中的技术人员将会认识到，有各种的条件可用于促进该交互偶合反应。反应条件使用合适的溶剂如添加了乙醇和水的二噁烷、甲苯或二甲氧基乙烷。添加无机碱的溶液，如碳酸钠或碳酸钾。反应在钯催化剂如四(三苯基膦)钯(0)存在下在惰性气氛中，在约70℃-100℃的温度下进行约8-24小时。
或者，通式(22)的苯基噻唑并-吡啶酮能够从通式(4)的内酯获得，如在步骤C，D和E中所示。
在反应路线5，步骤C中，通式(4)的内酯与2，4-二甲氧基苄基胺按照对于反应路线3的步骤A所述的魏因雷布(Weinreb)规程进行反应，得到通式(23)的噻唑-酰胺。
在步骤D中，通式(23)的酰胺被环化得到通式(24)的苄基噻唑并-吡啶酮。醇通过使用1-羟基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]iodoxol-3-酮被氧化成醛，然后与酰胺反应。反应在惰性溶剂如乙酸乙酯中，在40℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行。
在步骤E中，2，4-二甲氧基苄基保护基团通过使用纯TFA在50-100℃的温度下被除去，获得通式(22)的噻唑并-吡啶酮。
将会认识到，通式(20)的溴噻唑能够通过这里所述的或现有技术中已知的方法和程序来制备。例如，2-溴噻唑-4-甲醛能够在维蒂希(Wittig)反应中用(三苯基正膦叉基)乙酸甲酯延伸为丙烯酸甲酯，随后水解获得通式(20)的溴噻唑丙烯酸。
反应路线6
在反应路线6中所描绘的是采用通式(22)的苯基噻唑并-吡啶酮获得通式(I)的化合物的另一种路线。
在反应路线6，步骤A中，通式(22)的苯基噻唑并-吡啶酮与通式(25a)或(25b)的苯基溴化物反应，获得通式(19)或通式(I)的噻唑并-吡啶酮。反应在惰性溶剂如THF中，或优选添加有无机碱如碳酸铯的二噁烷中进行。使用铜催化剂，如在sym-二甲基乙二胺存在下的碘化铜(I)。反应在约70℃至溶剂的回流温度之间的温度下加热。
在步骤B中，可以认识到，通式(19)的受保护的氮杂环丁烷能够按照前面所述，如在反应路线3，步骤C和D中所述，容易地转化成通式(I)的最终产物。
反应路线7
Figure A20078004608600221
通式(II)化合物的形成能够根据在反应路线7中描绘的方法来进行，其中R4与通式(II)中的定义相同。
通式(Ia)的氮杂环丁烷通过使用在惰性溶剂如二氯甲烷中的间氯过苯甲酸被氧化成通式(II)的氮杂环丁烷N-氧化物。
用125I-MCH结合和功能GTPγ35S结合分析法说明本发明的化合物作为MCHR1拮抗剂的效力。本领域技术人员能够通过使用这里的程序或在现有技术中公开的程序来进行125I-MCH结合和功能GTPγ35S结合分析。对于结合分析，例如参见Macdonald，D.等人，2000.Molecularcharacterization of the melanin-concentrating hormone/receptor complex：identification of critical residues involved in binding and activation.MolPharmacol 58，217-225。对于GTPγS功能分析，例如参见Gao，X.等人，2004.Europium-labeled melanin-concentrating hormone analogues：ligands for measuring binding to melanin-concentrating hormone receptors1 and 2.Anal Biochem 328，187-195。
在这些分析中可使用的全部配体，放射性配体，溶剂和试剂容易从商业来源获得或能够容易地由本领域技术人员制备。使用从转染人MCHR1(Swiss-Prot Accession number Q99705)的AV-12细胞分离的膜的125I-MCH结合和功能GTPγ35S结合分析法用于证实在这里公开的作为MCHR1拮抗剂的化合物的效力。在使用125I-MCH、本发明的化合物和克隆43膜的竞争性结合分析法中通过使用闪烁近似计算技术来评析化合物在MCHR1上的结合。IC50值(定义为将125I-MCH的特定结合减少50％所需要的试验化合物的浓度)是通过使用数据表(spreadsheet)将浓度-响应数据拟合到4-参数模型(最大响应，最小响应，Hill系数，IC50)来测定的。通过使用Cheng等人描述的Cheng-Prusoff近似计算方法(Biochem.Pharmacol.，22：3099-3108(1973)从IC50数值计算Ki值。例举的化合物在这里公开的结合分析中显示＜1μM的Ki。具体地说，实施例37的化合物显示出约4nM的平均MCHR1 Ki。因此，本发明的化合物可有效地作为有效力的MCHR1拮抗剂。
通过使用闪烁近似计算分析法测量试验化合物抑制GTPγ35S在从表达人MCHR1的AV-12细胞分离出的膜上的MCH刺激的结合能力来评析MCH活性的功能拮抗作用。IC50值(定义为将MCH刺激的GTPγ35S结合减少50％所需要的试验化合物的浓度)是通过使用数据表(spreadsheet)将浓度-响应数据拟合到4-参数模型(最大响应，最小响应，Hill系数，IC50)来测定的。在由Schild分析验证竞争性的拮抗作用之后，通过使用Leff和Dougal(Trends Pharmacol.Sci.(1993)14：110-112)描述的Cheng-Prusoff近似计算法的改进形式，从(独立地测定的)各拮抗剂的IC50值和MCH的EC50值计算Kb值。例举的化合物在这里公开的功能分析中显示＜1μM的Kb值。具体地说，实施例28的化合物显示出约6nM的MCHR1 Kb值。因此，本发明的化合物可有效地作为有效力的MCHR1拮抗剂。
为了证明活体内效力，本发明的化合物通过口服填喂法给药于体重450-500g的膳食-诱导的肥胖雄性Long-Evans大鼠(Harlan，IN)。动物被单独关在具有颠倒12小时光照/黑暗循环(黑暗10:00/22:00)的温度调节的室(24℃)内。水和食物(Teklad 95217，Harlan，WI)可随意获得。在黑暗期开始之前化合物是在赋形剂(它由在水中的10％阿拉伯树胶和0.15％糖精组成)中一天一次口服3天。每日测量食物摄入量和体重，测量3天。当与赋形剂对照物比较时，实施例29的化合物在10mg/Kg的剂量下产生约7克的平均体重减轻(效果)。结果表明本发明的化合物可用于治疗肥胖症。
作为MCHR1结合作用的拮抗剂，本发明的化合物可用于治疗其中MCHR1受体已经表明起作用的人和非人(尤其陪伴)动物的各种病状或与MCH的作用相关的疾病。本发明的化合物可用于治疗或防止的疾病、病症或病状包括在这里和在PCT申请WO 2007/066174中公开的疾病。本发明的化合物也可以与其它批准的治疗剂联用来治疗、防止和/或改善肥胖病和相关疾病。在这一形式中，本发明的化合物增强此类批准联合给药治疗的积极效果，同时最大程度减少由于较低剂量的此类联用化合物的潜在性需求所引起的副作用。该联合治疗(剂)能够以单个剂型或以混合剂型供给。可与通式I或II的化合物联用的化合物的例子包括体重损失剂(MeridiaTM，XenicalTM)，胆固醇降低剂(例如，洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐地丁，和阿托伐他汀)，葡萄糖水平控制或调节剂，大麻素CB-1拮抗剂化合物(例如rimonanbant)等等。
在治疗非人、非陪伴的动物时，本发明的化合物可用于减少体重增加和/或改进饲料利用效率和/或提高脂肪除外体重。
在给药之前，通式I或II的化合物优选以单元剂型配制。因此，本发明的又一个实施方案是包括通式I或II的化合物和药物载体的药物配制剂。
本发明的药物配制剂是通过使用众所周知的和容易获得的成分由已知的程序制备的。在制备本发明的配制剂时，活性成分(通式I或II化合物)通常与载体混合，或被载体稀释，或被包围在载体内，该载体可以呈现液体，片剂，胶囊剂，小袋，纸或其它容器的形式。当该载体用作稀释剂时，它可以是用作活性成分的媒介剂、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物能够呈现片剂，药丸，粉末剂，锭剂，小袋剂，扁囊剂，酏剂，悬浮液，乳液，溶液，糖浆剂，气溶胶(作为固体或在液体介质中)，软和硬胶囊剂，栓剂，无菌可注射的溶液剂和无菌的包装粉末剂形式。
本领域中技术人员能够知道制备各种标准配制剂的方法、试剂和条件或能够无需过度的实验就可确定此类信息。本发明的组合物经过配制，可以在施用于患者之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。
所给药的具体剂量是由各情形所处的特殊情况决定的。这些情况包括给药途径，患者的病史，所要治疗的病理性病状或症状，所要治疗的病状/症状的严重性，和接受者的年龄和性别。然而，应该理解的是，所施用的治疗剂量是考虑到有关的情况由医生确定，或由非人接受者的兽医确定。
一般，通式I或II的化合物的有效最低日剂量是约0.1mg-约0.5mg/每千克(体重)。有效最大剂量是约1mg-约5mg/每千克。适合于特殊接受者的准确剂量是基于患者的特殊情况由治疗医生确定的。合适剂量也可以根据在受试者的“剂量滴定”的医疗条款中的标准操作规程来确定；即，最初施用低剂量的化合物，和逐渐提高剂量，直至达到所预期的治疗效果为止。
化合物可以通过包括口服，直肠给药，透皮，皮下，局部给药，静脉内，肌内或鼻内给药途径在内的各种途径来给药。优选的给药途径是口服。
实施例
没有进一步详细描述，可以相信本领域中技术人员能够通过使用前面的描述来充分地实施本发明。下列制备例和实施例用于更详细地描述本发明。它们是用来举例说明但无论如何不限制本发明。试剂和起始原料是本领域中的普通技术人员容易获得的或容易合成的。本领域中的那些技术人员将迅速认识到在实施例中所述程序的合适变化形式。本发明的化合物的名称是由ChemDraw
Figure A20078004608600251
7.0.1版提供。
制备例1
[2-(4-氯苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯
将4-氯硫代苯甲酰胺(74.0g，431.1mmol)溶解在EtOH(470mL)中，然后用4-氯乙酰乙酸乙酯(58.0mL，70.1g，426.0mmol)处理。所得溶液在回流下机械搅拌2小时。冷却至室温，添加水(1000mL)，和用Et2O(2000mL，然后2×500mL)萃取。合并有机溶液，用盐水(950mL)洗涤。在真空中浓缩得到油，它在静置时凝固(121.8g)。将粗物质从异丙醇/水中重结晶，得到标题化合物(107.3g，89％收率)。ES/MS m/z(35Cl)282.1[M+1]+。
制备例2
2-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇
将[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基]-乙酸乙酯(107.4g，381.2mmol)溶解在THF(800mL)中和冷却至0-5℃。经过约3.5小时慢慢地添加DIBAL(在THF中1.0M浓度，800mL，800mmol)，保持温度＜5℃。在添加结束之后，将所得溶液升温至室温，和机械搅拌一夜。将溶液冷却至0-5℃和慢慢地添加另外的DIBAL(150mL)，保持温度＜5℃。在室温下搅拌2.5小时，然后冷却至0-5℃和用饱和Rochelle盐水溶液(2900mL)经过5小时慢慢地淬灭，保持温度＜10℃。混合物用EtOAc(2×3300mL)萃取。合并该有机溶液，在真空中浓缩得到油(112.9g)。将油溶解在甲苯(600mL)中，真空浓缩，然后重复该操作。将残留物在真空中干燥6小时，得到称量107.4g的残留物(110％)。ES/MS m/z(35Cl)240.1[M+1]+。
制备例3
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羧酸
将2-[2-(4-氯-苯基)-噻唑-4-基]-乙醇(107g毛重，91g净重，380mmol)溶解在THF(1210mL)中并冷却至约-75℃。在真空下抽空该冷冻溶液，并用氮气填充三次。经过约4小时慢慢地添加n-BuLi(在己烷中1.6M，530mL，848mmol)，保持温度＜-70℃。利用套管将红紫色溶液经过3.5小时慢慢地添加到含有已用CO2气体(约390g)饱和的-75℃THF的烧瓶中，保持温度＜-60℃。对所得棕色淤浆充附加的CO2气体(约355g)，然后让淤浆升至室温，同时机械搅拌一夜。用1N HCl(3000mL)骤冷反应，冷却至16℃，然后由过滤收集沉淀物。用己烷(1400mL)漂洗固体，在真空下干燥得到81.3g(75％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)284.0[M+1]+。
制备例4
2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮
Figure A20078004608600261
将2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羧酸(81.2g，286.2mmol)与p-TsOH单水合物(32.0g，168.2mmol)和甲苯(1200mL)混合。将该淤浆加热至回流状态，在此过程中固体物溶解。将所得棕黄色溶液机械搅拌2小时，使用迪安-斯达克榻分水器收集水(21mL)。将溶液冷却至室温和添加饱和的NaHCO3水溶液(1700mL)和EtOAc(1700mL)。分离有机溶液，然后用EtOAc(2×1700mL)萃取水层。合并该有机溶液，用盐水(1700mL)洗涤，在真空中浓缩得到固体物。将固体物与CH2Cl2(500mL)混合，在真空中浓缩，并重复该操作两次，得到60.1g(79％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)266.0[M+1]+。
制备例5
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羧酸甲酯
将2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮(500g，1882mmol)溶解在MeOH(5L)中和添加浓硫酸(31mL)。将溶液在55℃下搅拌15小时，然后加热至66℃和连续搅拌另外4.5小时。冷却该溶液至45℃和真空浓缩至一半体积。继续冷却该淤浆至20℃。过滤分离沉淀物，用冷MeOH洗涤固体物。在真空下干燥固体物(420.5g)一夜。浓缩该滤液至约600mL，过滤，然后用冷MeOH洗涤而获得更多固体(40.7g)。通过使用10％EtOAc/CH2Cl2作为洗脱剂，由快速色层分离法提纯该粗物质，得到总量(442g，80％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(dt，J＝8.8，4.7Hz，2H)，7.43(dt，J＝8.7，4.3Hz，2H)，4.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.43(t，J＝5.6Hz，2H)，3.32(bs，1H)。
制备例6
2-(4-氯-苯基)-4-(2-氧代-乙基)-噻唑-5-羧酸甲酯
将2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羧酸甲酯(100g，336mmol)溶解在CH2Cl2(2L)中，然后用溴化钾(4.0g，33.6mmol)和TEMPO(1.1g，7.0mmol)处理。冷却该溶液至-10℃，添加次氯酸钠的溶液(1L，在水中0.25M浓度)和碳酸氢钠水溶液(1L，1.4M)。将所得淤浆在0℃下搅拌15分钟，然后用水(3.2L)和CH2Cl2(1.3L)稀释。分出有机溶液，用CH2Cl2(1.3L)萃取水相。合并该有机溶液和用盐水(1.3L)洗涤，然后干燥，过滤，和浓缩，得到(91.5g，92％)的标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.86(t，J＝1.5Hz，1H)，7.90(dt，J＝8.4，4.4Hz，2H)，7.43(dt，J＝8.6，4.4Hz，2H)，4.32(d，J＝1.8Hz，2H)，3.89(s，3H)。
制备例7
2-(4-氯-苯基)-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-噻唑-5-羧酸甲酯
将2-(4-氯-苯基)-4-(2-氧代-乙基)-噻唑-5-羧酸甲酯(96.4g，308mmol)，DowexTM50X8离子交换树脂(33.3g)，和原甲酸三甲酯(147mL)混合在MeOH(670mL)中。将该淤浆在室温下搅拌一夜。经由硅藻土的栓塞进行过滤，然后用MeOH(3×300mL)漂洗。将该滤液在0℃下搅拌2小时，然后浓缩至约250mL的体积。由过滤收集固体，用冷MeOH漂洗，然后在室温下干燥一夜，获得88.2g(84％)的标题化合物。ES/MSm/z(35Cl)342.0[M+1]+。
制备例8
2-(4-氯-苯基)-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-噻唑-5-羧酸
将2-(4-氯-苯基)-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-噻唑-5-羧酸甲酯(3.6g，10.5mmol)溶解在EtOH(40mL)中，然后添加2M NaOH(6.8mL)。机械搅拌该淤浆一夜，然后真空浓缩。将固体溶解在水(40mL)中，冷却至0℃，然后用1N HCL(13mL)调节pH至5-6。将该淤浆搅拌15分钟，收集沉淀物，用水(4×20mL)洗涤固体物。在真空烘箱中干燥固体物一夜，得到3.3g(96％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)326.0[M-1]-。
制备例9
3-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A20078004608600281
将1-氟-2-甲氧基-4-硝基-苯(118g，689mmol)和3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(125g，724mmol)溶解在THF(800mL)中，然后在氮气中冷却至0℃。向以上溶液中滴加叔丁氧基钾的1M THF溶液(1L)。在滴加完成之后，将棕褐色溶液在0℃下搅拌30分钟，然后用水(1L)经过10分钟进行稀释。搅拌混合物5分钟，然后用叔丁基甲基醚萃取(2×)。合并该有机溶液，用盐水洗涤(2×700mL)，然后干燥和浓缩。在45℃下真空干燥固体物20小时，获得216g(95％)的标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.47(d，1H，J＝8.5)，6.30(d，1H，J＝2.6)，6.17(dd，1H，J＝2.4，8.5)，4.76(m，1H)，4.18(m，2H)，4.04(m，2H)，3.80(s，3H)，1.42(s，9H)。
通过基本上按照在制备例9中所述的程序，制备在下表中的硝基化合物，制备例10-13。
制备例   产物(化学名称) NMR
10 3-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.05(m，2H)，7.01(m，1H)，5.15(m，1H)，4.38(dd，2H，J＝2.7，9.5)，3.96(bd，2H)，1.43(s，9H)。
11 3-(2-氰基-4-硝基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.6(d，1H，J＝2.7)，8.45(dd，1H，J＝6.5，9.2)，7.08(d，1H，J＝9.2)，5.24(m，1H)，4.42(dd，2H，J＝2.5，9.5)，4.0(bd，2H)，1.43(s，9H)。
12 3-(2-氯-4-硝基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.31(d，1H，J＝2.8)，8.16(dd，1H，J＝6.2，9.1)，6.96(d，1H，J＝8.9)，5.16(m，1H)，4.39(dd，2H，J＝2.9，9.3)，3.96(bd，2H)，1.43(s，9H).
13 3-(4-硝基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.2(d，2H，J＝9.2)，6.96(d，2H，J＝9.3)，5.08(m，1H)，4.36(dd，2H，J＝2.4，9.4)，3.91(dd，2H，J＝6.6，9.7)，1.42(s，9H)。
制备例14
3-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-甲氧基-4-硝基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(210g，639mmol)溶解在THF(630mL)中，然后与MeOH(1680mL)一起被转移至含有已用甲苯预润湿的10％钯/碳的不锈钢罐中。将混合物在Parr振荡器上氢化2.5小时。经由硅藻土来过滤除去催化剂，用MeOH漂洗固体。在真空中浓缩该滤液，然后将残留物与庚烷(500mL每次)共蒸发三次而获得190g(99％)的棕黄色固体形式的标题化合物，它立即用于下一个反应中。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.48(d，1H，J＝8.5)，6.30(d，1H，J＝2.6)，6.17(dd，1H，J＝2.4，8.5)，4.77(m，1H)，4.19(m，2H)，4.04(m，2H)，3.81(s，3H)，3.59(br s，2H)，1.42(s，9H)。
通过基本上按照在制备例14中所述的程序，制备在下表中的苯胺化合物，制备例15和16。
制备例   产物(化学名称) NMR
15 3-(4-氨基-2-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.56(t，1H，J＝8.8)，6.42(dd，1H，J＝10.1，12.8)，6.30(m，1H)，4.74(m，1H)，4.0(dd，2H，J＝6.3，10.4)，3.53(bs，2H)，1.41(s，9H)。
16 3-(4-氨基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.57(dd，4H，J＝9.3，18)，4.74(m，1H)，4.2(dd，2H，J＝3.5，10.2)，3.94(dd，2H，J＝5.9，10.2)，3.43(bs，2H)，1.41(s，9H)。
制备例17
3-(4-氨基-2-氰基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(2-氰基-4-硝基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1g，3.13mmol)溶解在干EtOH(12.53mL)中。添加饱和NH4Cl溶液(3.77mL，17.28mmol)和铟(2.2g，19.15mmol)。加热回流一小时。用水骤冷混合物(50mL)，然后经由硅藻土过滤。用pH＝7缓冲剂中和混合物，然后用CH2Cl2(2×20mL)萃取。合并有机层和用水(30mL)洗涤。干燥，过滤，和浓缩该有机溶液。通过使用0-50％EtOAc/己烷作为洗脱剂，由快速色层分离法提纯该粗物质，得到660mg(72％)的所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.85(d，1H，J＝3)，6.78(dd，1H，J＝6.1，8.7)，6.44(d，1H，J＝9)，4.82(m，1H)，4.24(dd，2H，J＝3.0，9.6)，4.02(dd，2H，J＝5.8，9.8)，3.53(bs，2H)，1.42(s，9H)。
通过基本上按照在制备例17中所述的程序，制备在下表中的苯胺化合物。
制备例   产物(化学名称) NMR
18 3-(4-氨基-2-氯-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯   1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.72(s，1H)，6.46(s，2H)，4.76(m，1H)，4.20(dd，2H，J＝4.4，10.4)，4.02(dd，2H，J＝6.2，10.6)，3.48(bs，2H)，1.42(s，9H)。
制备例19
3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将2-(4-氯-苯基)-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-噻唑-5-羧酸(147g，448mmol)，3-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(120g，402mmol)，和1-羟基苯并三唑水合物(75g，490mmol)溶解在THF(1.2L)中，然后在氮气氛中冷却至约10℃。经过2分钟滴加二异丙基乙胺(117mL，673mmol)来处理以上溶液，同时保持温度在10-15℃之间。将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(93g，489mmol)添加到溶液中，然后在室温下搅拌19小时。冷却溶液至0℃和用水(1.2L)稀释。由过滤收集沉淀物，然后用水研磨(5×700mL)。在真空下和在50℃下干燥该棕黄色固体3天，获得219g(90％)的标题化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：10.03(s，1H)，7.90(m，2H)，7.66(d，1H，J＝2.4)，7.42(m，2H)，6.88(dd，1H，J＝2.4，8.6)，6.57(d，1H，J＝8.6)，4.86(m，1H)，4.84(t，1H，J＝5.7)，4.26(dd，2H，J＝6.7，10.6)，4.08(dd，2H，J＝4.3，10.6)，3.90(s，3H)，3.53(s，6H)，3.37(d，2H，J＝5.5)，1.43(s，9H)。
制备例20
3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A20078004608600321
在室温下将3-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(9.1g，30.9mmol)溶解在甲苯(100mL)中，然后用三甲基铝(22.0mL，在甲苯中2.0M)处理。在室温下搅拌该暗红色溶液一小时，然后添加固体2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮(7.97g，30.0mmol)。将溶液升温至50℃和搅拌2小时。冷却至室温和用Rochelle饱和盐溶液(5mL)慢慢地淬灭。在起泡平息之后，添加另外的Rochelle盐溶液(30mL)，剧烈搅拌2小时。分离有机相，然后用CH2Cl2(2×50mL)萃取水相。合并该有机部分和用饱和Rochelle盐溶液(2×25mL)和盐水(25mL)洗涤。干燥，过滤，和浓缩该有机溶液。通过使用5％MeOH(2MNH3)/CH2Cl2作为洗脱剂，由快速色层分离法提纯粗物质，得到桔黄色固体。用1∶1CH2Cl2∶乙醚研制进一步提纯该物质，过滤得到12.77g，(76％)的白色固体形式的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)558.2[M-1]-。
通过基本上按照在制备例20中所述的程序，制备在下表中的醇-酰胺化合物，制备例21-25。
制备例   产物(化学名称) ES/MS m/z
21   3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (35Cl)530.2[M+1]+
22   3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (35Cl)548[M+1]+
23   3-(2-氯-4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (35Cl)564[M+1]+
24   3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-氰基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (35Cl)553[M-1]-
25   3-(4-{[2-(4-氟-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 544.8(M+1)+
制备例26
3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
Figure A20078004608600331
在室温下将3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(9.1g，30.9mmol)溶解在THF(100mL)中和用三正丁基膦(6.2mL，24.8mmol)和偶氮二羧酸二异丙酯(5.0g，24.7mmol)处理。将溶液在50℃下搅拌5小时，然后冷却至室温和真空浓缩至1/4体积。用乙醚(100mL)稀释黄色混合物，过滤收集浅黄色粉末，用另外的乙醚(50mL)洗涤。真空干燥固体物，获得9.7g(79％)的标题化合物，为浅黄色固体。ES/MS m/z(35Cl)542.2[M+1]+，564.2[M+Na]+。
通过基本上按照在制备例26中所述的程序，制备在下表中的内酰胺化合物，制备例27-31。
制备例   程序(化学名称) ES/MS m/z
27   3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-氰基-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (35Cl)537[M+1]+
28   3-{2-氯-4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (35Cl)546[M+1]+
29   3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-氟-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (35Cl)530[M+1]+
30   3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 (35Cl)512[M+1]+
31   3-{4-[2-(4-氟-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 470[M-56(叔丁基)]+1
实施例1
5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure A20078004608600351
将3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(18.9g，31.28mmol)和对甲苯磺酸单水合物(19.7g，103.56mmol)溶解在干燥甲苯(460mL)中，然后在95℃下机械搅拌一夜。冷却反应混合物和添加1N NaOH。将混合物在室温下剧烈搅拌一小时。用CH2Cl2(2×700mL)萃取水层。合并有机部分，用盐水洗涤(700mL)，在MgSO4上干燥，和过滤。真空浓缩滤液得到13.0g(85％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)440.0[M+1]+。
实施例1a
5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
将3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(208g，344mmol)在EtOH(2.2L)中混合，然后用浓HCl(208mL)处理。将混合物加热回流一小时，然后冷却至0℃。由过滤收集固体，用冰冷的Et2O(4×500mL)漂洗。在真空和55℃下干燥固体物2天，获得159g(97％)的标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.37(s，2H)，8.15(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.6)，7.66(m，2H)，7.22(d，1H，J＝7.5)，7.05(d，1H，J＝7.3)，7.01(dd，1H，J＝2.5，8.7)，6.92(d，1H，J＝8.6)，5.09(m，1H)，4.45(m，2H)，4.04(m，2H)，3.82(s，3H)。
制备例32
3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-氟-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-氟-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(260Mg，0.474mmol)溶解在干燥DMSO(3.16mL)中，随后添加三乙胺(0.125mL，0.901mmol)。将混合物冷却至15℃和分几份添加三氧化硫吡啶复合物(133mg，0.820mmol)。搅拌大约2小时。(注：可能需要附加的Pyr*SO3，直起始原料消耗为止)。混合物用水(10mL)淬灭，然后用CH2Cl2(2×25mL)萃取。干燥，过滤，和浓缩至干。
将粗物质再溶解在CH2Cl2(1.9mL)中和添加TFA(0.558mL，7.38mmol)，然后搅拌直到由TLO(1∶1 EtOAc/己烷)测得反应已完成为止。用水(10mL)淬灭反应，添加5N NaOH溶液使pH＝8-10。用CH2Cl2(2×25mL)萃取水层。干燥，过滤，和浓缩得到白色固体。用Et2O研制，得到46mg(22％)的棕黄色固体。ES/MS m/z(35Cl)428.0[M+1]+。
实施例2
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-环丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
Figure A20078004608600361
方法1：将3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2，2-二甲氧基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(18.9g，31.28mmol)和对甲苯磺酸单水合物(19.7g，103.56mmol)溶解在干燥甲苯(460mL)中，在95℃下机械搅拌一夜。冷却反应混合物和添加1N NaOH。将混合物在室温下剧烈搅拌一小时。用CH2Cl2(2×700mL)萃取水层。合并有机部分，用盐水洗涤(700mL)，在MgSO4上干燥，和过滤。在真空中浓缩该滤液，得到13.0g(85％)的5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮。ES/MS m/z 440.0(35Cl)[M+1]+。
将5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(300mg，0.680mmol)和环丁酮(76μL，1.02mmol)溶解在干燥1，2-二氯乙烷(6.66mL)中。充分混合，添加三乙酰氧基硼氢化钠(500mg，2.26mmol)。在室温下搅拌一夜。添加1N NaOH溶液和用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并各有机部分，用水洗涤(2×5mL)。用Na2SO4干燥，过滤，然后真空浓缩。通过使用在CH2Cl2中的0-10％2NNH3/MeOH的梯度，由硅胶色谱分析法提纯粗物质。收集所需的级分，减压除去溶剂。将物质再溶解在CHCl3中，然后添加1N HCl溶液(约300μL)。减压除去溶剂，在室温下真空干燥一夜，得到161mg(44％)的标题化合物。ES/MS m/z 494.0(35Cl)[M+1]+.
方法2：
将3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(15.6g，28.9mmol)溶解在CHCl3(156mL)和MeOH(156mL)中。添加浓的HCl水溶液(6mL，79.2mmol)。所得溶液在55-60℃下加热一夜。冷却反应至室温。在5-10℃下添加环丁酮(12g，171.2mmol)。然后分几个部分添加三乙酰氧基硼氢化钠(43.6g，205.7mmol)。在室温下搅拌混合物一夜。用Na2CO3(210mL)在水(300mL)中的溶液慢慢地淬灭反应，使混合物达到pH＝8。添加水(90mL)和CHCl3(120mL)，然后过滤。收集该滤液，然后用水(150mL)洗涤有机层。真空浓缩，得到11.2g(78％)的白色固体形式的标题化合物。
实施例3
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-环丙基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
将分子筛(100mg，3A型)，5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(1.00g，2.27mmol)，和[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(688.3μL，3.41mmol)，和乙酸(651.3μL，11.37mmol)混合在干甲醇(11mL)中，然后让混合物回流3小时。冷却反应至室温，然后添加氰基硼氢化钠(376mg，5.68mmol)和慢慢地升温至40℃保持一小时。冷却混合物和添加1N NaOH溶液，然后用CHCl3(3×25mL)萃取水层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，和浓缩。通过使用在CHCl3中的0-10％2N NH3/MeOH的梯度，由硅胶色谱分析法提纯粗物质。收集所需的级分，减压除去溶剂。将所得物质再溶解在CHCl3中，然后添加1N HCl/Et2O溶液(2.27mL)。除去溶剂和在真空下干燥，得到408mg(35％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)480.0[M+1]+。
实施例4
5-[4-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(75mg，0.171mmol)和三乙胺(52.5μL，0.376mmol)溶解在干燥CH2Cl2(700μL)中。冷却至0℃和添加乙酰氯(13.4μL，0.188mmol)。升至室温保持一夜。添加1N HCl溶液，然后用CH2Cl2(3×5mL)萃取。合并各有机部分，用水(2×5mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，和真空浓缩。在HPLC上用5μm 30×75mm XBridge C18柱提纯所得残留物；洗脱剂：34％水(添加10mM NH4HCO3至pH＝10)/乙腈(等浓度的)，得到39mg，(48％)。ES/MS m/z(35Cl)481.8[M+1]+。
实施例5
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure A20078004608600381
将5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐(20g，42.0mmol)在甲醇(600mL)中的混合物冷却至15℃。添加乙酸(12.1mL，211.6mmol)和氰基硼氢化钠(7g，111mmol)。添加甲醛(10.2mL，136.45mmol，作为水溶液)至稠混合物中，然后在室温下搅拌15小时。冷却混合物至5℃，添加饱和NaHCO3水溶液(320mL)，然后在室温下搅拌混合物一个小时。用CHCl3萃取混合物(3×1L)。合并有机溶液和用盐水洗涤，然后干燥，过滤，和浓缩。将残留物溶解在CHCl3(240mL)中，然后用叔丁基甲基醚(700mL)稀释。由过滤收集沉淀物，然后用附加的叔丁基甲基醚漂洗固体物。在室温下真空干燥固体物5小时，获得5.4g(81％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)454[M+1]+。
实施例5a
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
将2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(106g，234mmol)溶解在CHCl3(2.1L)中，然后冷却该溶液至15℃。经过10分钟向以上溶液中滴加HCl(140mL，在乙醚中2M)。将混合物搅拌一小时，然后用叔丁基甲基醚(2L)稀释。过滤收集沉淀物，然后用叔丁基甲基醚(3×660mL)洗涤固体物。在室温和真空下干燥固体物4天，得到115g(100％)。ES/MS m/z(35Cl)454[M+1]+。
实施例5b
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，富马酸盐
在100℃下将2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(638mg，1.41mmol)溶解在1，4-二噁烷中。向以上溶液中添加富马酸的溶液(5.64mL，1.41mmol，在水中0.25M浓度)。所得溶液在100℃下搅拌5分钟，然后在50℃下搅拌一小时。用氮气流浓缩该溶液至3/4体积。将混合物加热至100℃直到全部固体溶解为止，然后慢慢地冷却至-10℃。过滤收集白色沉淀物，用冷的二噁烷(10mL)洗涤固体物。在室温下干燥固体一个周末，获得500mg(62％)的标题化合物，为白色细粉。ES/MS m/z(35Cl)454[M+1]+。
实施例5b的另一个途径
步骤1：2-氯-3-氧代-戊二酸二乙酯
将3-氧代-戊二酸二乙酯(1122g，5.327mol)溶解在CH2Cl2(3L)中和冷却至-9℃。经过3小时向以上溶液中慢慢地添加由磺酰氯(374g，2.69mol)在CH2Cl2(3L)中所形成的溶液。在完成之后，经过4小时添加第二批已溶于CH2Cl2(3L)中的磺酰氯(374g，2.69mol)。将得到的冷却了的溶液搅拌一小时，然后升至室温和搅拌一夜。在冰浴中冷却溶液，慢慢地添加水(8L)。搅拌15分钟，然后进行层分离。用附加的CH2Cl2萃取水层。合并各有机相，用饱和NaHCO3溶液(3L)洗涤。干燥和浓缩该有机溶液，获得1370g(105％)的标题化合物，为无色油。无需进一步提纯，将该物质原样用于下一个反应中。ES/MS m/z(35Cl)235[M-1]-。
步骤2：2-(4-氯-苯基)-4-乙氧基羰基甲基-噻唑-5-羧酸乙酯
将2-氯-3-氧代-戊二酸二乙酯(1370g，5.50mol)溶解在EtOH(8.5L)中，然后添加4-氯-硫代苯甲酰胺(885g，5.00mol)。加热混合物至75℃，然后机械搅拌5.5小时。冷却混合物至45℃，然后慢慢地添加水(3.5L)和搅拌一夜。收集黄色沉淀物，用50％EtOH/水(4L)洗涤固体物。在烘箱中干燥，获得1505g(81％)的标题化合物。1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ7.90(d，2H，J＝7.4)，7.41(d，2H，J＝7.4)，4.34(q，2H，J＝6.8)，4.24(s，2H)，4.19(q，2H，J＝7.4)，1.36(t，3H，J＝6.8)，1.27(t，3H，J＝6.8)。
步骤3：4-羧甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑-5-羧酸
将2-(4-氯-苯基)-4-乙氧基羰基甲基-噻唑-5-羧酸乙酯(99g，280mmol)溶解在EtOH(500mL)中，添加2M NaOH(700mL，1400mmol)。加热混合物至50℃保持1.5小时，然后在冰浴中冷却该溶液，接着用2.5M HCl(1L)处理和搅拌2小时。过滤收集沉淀物，用50％EtOH/水(500mL)洗涤，然后用水(1L)洗涤。在45℃下在真空烘箱中干燥一夜，得到80.2g(95％)的标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.66(br s，1H)，12.55(br s，1H)，8.01(d，2H，J＝8.6)，7.60(d，2H，J＝8.9)，4.11(s，2H)。
步骤4：2-(4-氯-苯基)-4-甲氧基羰基甲基-噻唑-5-羧酸
将4-羧甲基-2-(4-氯-苯基)-噻唑-5-羧酸(145g，482mmol)混合在MeOH(900mL)中，然后用硫酸(1.20mL，21.68mmol)处理。将混合物在回流下搅拌一夜，然后开始蒸镏出MeOH来浓缩该溶液。收集约300mL的MeOH，然后回流另外5小时。过滤反应混合物和在冰浴中冷却该滤液一小时。过滤黄色沉淀物，用冷MeOH漂洗。在真空烘箱中在45℃干燥固体一夜，得到105g的标题化合物。将以上滤液浓缩至约200mL体积，收集到20g的附加物质。1H NMR(DMSO-d6，500MHz)：δ13.72(br s，1H)，8.00(d，2H，J＝8.4)，7.59(d，2H，J＝8.8)，4.21(s，2H)，3.64(s，3H)。
步骤5：3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-甲氧基羰基甲基-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
混合1-丙烷膦酸环酸酐(在EtOAc中50％)(528.7g，831.3mmol)和THF(1110mL)，然后冷却至5℃。添加2-(4-氯-苯基)-4-甲氧基羰基甲基-噻唑-5-羧酸(185.0g，593.43mmol)，随后添加3-(4-氨基-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(192.2g，914.4mmol)。经过15分钟滴加N-甲基吗啉(99mL，1247mmol)，在滴加之后立即移走冰浴。加热该反应至65℃保持16小时，然后用水(555mL)淬灭。用EtOAc(1110mL)稀释，分离各层。用饱和碳酸氢钠(555mL)和用盐水(555mL)洗涤。蒸镏该有机溶剂直到剩余＜5％THF为止，然后在蒸馏结束时根据需要再添加乙酸乙酯，达到总共740mL溶剂。在75℃下添加庚烷(230mL)，然后在55℃下接种真正的(authentic)产品。冷却至室温，过滤，然后用庚烷-EtOAc(2×100mL，1∶1)漂洗两次。在真空烘箱中在40℃下干燥，获得313.5g(90％)的橙棕色固体形式的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)586[M-1]-。
步骤6：3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
在惰性气氛下在烧瓶中添加硼氢化锂的2M THF溶液(1140mL，2280mmol)，然后采用冰浴冷却。同时，在单独的容器中将3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-甲氧基羰基甲基-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2058g，3500mmol)溶解在THF(12.35L)中。搅拌直到完全溶解为止。将这一溶液转移至加料漏斗，然后开始以缓慢的流股添加到还原剂中。一旦该添加完成，移走冰浴和搅拌30-90分钟。通过添加丙酮(407g，7008mmol)来淬灭反应。在环境温度下搅拌30分钟，然后添加乙酸乙酯(8230mL)与水(8230mL)。将各层分离，用水(8230mL)第二次洗涤上面的有机层，随后用5％盐水(8230mL)洗涤。蒸馏出溶剂，直到＜5％溶剂组成是THF为止，根据需要添加EtOAc。将淤浆的体积减少至6200mL和添加庚烷(2050mL)。让该淤浆慢慢地冷却回到室温，过滤该沉淀物，用1∶1庚烷/乙酸乙酯洗涤，然后在真空烘箱中在40℃下干燥至恒重，获得标题化合物(88％)。ES/MS m/z(35Cl)560[M+1]+。
步骤7：3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基酯
在反应容器中加入3-(4-{[2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羰基]-氨基}-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2520g，4499mmol)，DMSO(5040mL)，和三乙胺(1932g，18901mmol)。冷却该棕色淤浆至15℃。在单独的容器中，将三氧化硫-吡啶复合物(2923g，17997mmol)溶解在DMSO(12.6L)中。慢慢地将SO3-吡啶溶液添加到反应混合物中，添加方式应保持任何放热升温低于22℃。当该添加完成时，加热该反应至65℃保持16小时。在反应结束时维持温度在65℃且以缓慢至中等流速添加水(17.64L)。将所得淤浆在65℃下搅拌90分钟，然后在没有冷却的情况下过滤出粗产物。粗滤饼用水漂洗两次，然后对湿滤饼用冰冷甲醇置换洗涤。MeOH湿滤饼抽气干燥30分钟，然后返回到反应器中，在甲醇(20.16L)中制成淤浆。加热至65℃保持10分钟，慢慢地冷却回到室温，过滤，用甲醇洗涤，然后在真空烘箱中在40℃下干燥至恒重，获得2192g(90％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)484[M-tert+1]+。
步骤8：5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
在反应容器中加入3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5.00g，9.26mmol)和正丙醛(100mL)，然后作为稀薄淤浆进行搅拌。在室温下以一份添加37％HCl(2.0mL，23.2mmol)，然后加热至65℃保持16小时。从加热源中移出，冷却到室温。过滤和用n-PrOH(10mL)漂洗，获得灰白色固体。在真空烘箱中在45℃下干燥该滤饼至恒重，而获得4.216g(96％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)440[M+1]+。
步骤9：2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
掺混甲醇(480mL)，3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(60.00g，1111mmol)，和氯仿(480mL)。向该溶液中慢慢地添加35％HCl水溶液(28.4g，277mmol)。加热反应混合物至50℃保持15小时。将反应混合物冷却到10℃。在35℃左右形成稠厚的淤浆。一旦达到10℃，添加甲醛(27.33g，333mmol)，稠厚的淤浆开始变成更稀薄，同时搅拌2.5小时。以三个等份添加三乙酰氧基硼氢化钠(76.53g，361mmol)，然后将反应混合物升至室温。将碳酸钠溶液加入到反应中直到pH＝8.1，让各层分离。用水(300mL)洗涤有机层。蒸馏出溶剂直到溶液体积是240mL为止，然后再添加乙酸乙酯(240mL)获得好的淤浆。冷却反应至室温，然后过滤。用乙酸乙酯(180mL)漂洗，然后在真空下在50℃下干燥至恒重，获得45.57g(91％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)454[M+1]+。
步骤10：2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，富马酸盐
通过加热至60℃将富马酸(59.41g，0.5118mol)溶解在甲醇/水(1900mL，1/1)中。在单独的容器中，将2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(200.0g，0.4406mol)溶解在甲醇(2000mL)中，加热至65℃。尽快地趁热添加富马酸溶液。让温度回到65℃，保持15分钟。以0.25℃/分钟冷却至25℃，保持1小时。过滤和用甲醇(100mL)洗涤反应器两次，然后用甲醇(250mL每次)漂洗滤饼两次。在真空和40℃下干燥到恒重，得到223g(89％)的标题化合物。
制备例33
3，4-二氟-硫代苯甲酰胺
将3，4-二氟苯甲酰胺(4.95g，31.5mmol)溶解在乙醚(70mL)中和冷却混合物至0℃。添加五硫化二磷(7.0g，31.5mmol)，将混合物升至室温保持一夜。过滤混合物和浓缩该滤液，获得5.5g(100％)的黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：9.99(bs，1H)，9.54(bs，1H)，7.89(m，1H)，7.75(m，1H)，7.46(m，1H)。
基本上按照在实施例5b，步骤1-7的另一途径，通过使用4-三氟甲基-硫代苯甲酰胺和3，4-二氟-硫代苯甲酰胺，制备在下表中的噻唑并-吡啶酮化合物。
制备例   产物(化学名称) ES/MS/m/z
34   3-{2-甲氧基-4-[4-氧代-2-(4-三氟甲基-苯基)-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 518.0[M-tBu+1+
35   3-{4-[2-(3，4-二氟-苯基)-4-氧代-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 486.0[M-tBu+1]+
制备例36
5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将3-{2-甲氧基-4-[4-氧代-2-(4-三氟甲基-苯基)-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(1.3g，2.27mmol)溶解在二氯甲烷(12mL)中，慢慢地添加三氟乙酸(6mL)。搅拌混合物一小时，然后蒸发。将残留物与二氯甲烷一起施加到10g SCX柱中。用甲醇洗涤该柱，然后使用1∶1二氯甲烷∶2N氨/甲醇洗脱该物质。浓缩得到0.909g(85％)的所需产物，为白色固体。MS/ES m/z 474.0[M+1]+。
基本上按照制备例36中的程序，制备在下表中的游离胺化合物。
制备例   产物(化学名称) ES/MS/m/z
37   5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮 442.0[M+1]+
实施例6
5-[4-(1-环丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(0.909g，1.92mmol)溶解在二氯乙烷(25mL)中，然后添加环丁酮(0.502mL，6.72mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(0.814g，3.84mmol)，和乙酸(0.22mL，3.84mmol)。搅拌混合物一夜，添加饱和碳酸氢钠，然后用二氯甲烷(3×)萃取。使用硫酸钠干燥混合物，过滤，和浓缩。通过使用2N氨水在甲醇/二氯甲烷中的0-4.5％梯度，由硅胶色谱分析法提纯，得到0.400g(39％)的所需产物。MS/ES m/z 528.0[M+1]+。
通过使用合适的酮，基本上按照在实施例7中的程序，制备在下表中的化合物。
实施例   产物(化学名称) ES/MS/m/z或NMR
7   5-[4-(1-环丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(3，4-二氟-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮 496.0[M+1]+
8 2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮   1H NMR(CDCl3，500MHz)δ：8.02(d，2H，J＝8.3)，7.48(d，2H，J＝8.8)，7.40(d，1H，J＝7.4)，6.97(d，1H，J＝2.2)，6.90(dd，1H，J＝2.6，8.8)，6.74(d，1H，J＝8.8)，4.81(m，1H)，3.89(m，2H)，3.88(s，3H)，3.15(m，2H)，2.43(m，1H)，0.98(d，6H，J＝6.1)。
实施例9
2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[1-(四氢-吡喃-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
将5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(50mg，0.11mmol)悬浮在MeOH(5.68mL)中。添加四氢-4H-吡喃-4-酮(15.7μL，0.17mmol)和乙酸(9.8μL，0.17mmol)，然后在室温下搅拌10分钟。添加氰基硼氢化钠(7.1mg，0.11mmol)和在室温下搅拌6小时。将二氯甲烷添加到反应混合物中溶解固体物。倾倒在已用MeOH润湿的2g SCX2离子交换柱中，在重力作用下洗脱。在减压下用MeOH(大约3倍体积)洗脱SCX盒，然后弃掉。在减压下用在MeOH∶二氯甲烷(1∶1)中的7N NH3溶液(大约5倍体积)洗脱SCX盒，然后真空浓缩。将所形成的固体溶解在二氯甲烷(5mL)中，将4N HCl二噁烷溶液(25μL)添加进去。蒸发溶剂和将固体物悬浮在水中。冻干得到(51mg，83％)的标题化合物，为白色固体。ES/MS m/z(35Cl)524[M+1]+。
通过使用合适的醛或酮，基本上按照在实施例9中的程序，制备在下表中的化合物，实施例10-17。
实施例   产物(化学名称) ES/MS/m/z
10   2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-环己基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)522[M+1]+
11   2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-环戊基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)508[M+1]+
12   5-[4-(1-苄基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)530[M+1]+
13   2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-噻唑-2-基甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)537[M+1]+
14   2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[1-(四氢-噻喃-4-基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)540[M+1]+
15   2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-环丙基甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)494[M+1]+
16   2-(4-氯-苯基)-5-{4-[1-(4，4-二氟-环己基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-3-甲氧基-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)558[M+1]+
17   2-(4-氯苯基)-5-{3-甲氧基-4-[1-(2-羟基环己基)氮杂环丁烷-3-基氧基]-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)538[M+1]+
实施例18a&18b
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-1-氧基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，异构体1与异构体2
将2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(402mg，0.886mmol)溶解在CH2Cl2(9mL)中和冷却至0℃。用间氯过苯甲酸(190mg，1.10mmol)处理该溶液。溶液在0℃下搅拌30分钟然后由过滤收集沉淀物，用另外的CH2Cl2(约10mL)洗涤，真空干燥。通过用25％MeOH(2N NH3)/CH2Cl2洗脱，由快速色层分离法提纯N-氧化物(顺式和反式)的混合物，得到纯的立体异构体1(220mg)。浓缩来自以上过程的滤液，然后通过用25％MeOH(2NNH3)/CH2Cl2洗脱来由快速色层分离法提纯，得到纯的立体异构体1(110mg)和纯的立体异构体2(47mg)。将异构体1物质与乙醚合并在一起并一起研磨，然后在真空下干燥得到320mg。将异构体2与乙醚一起研磨，然后在真空下干燥得到16mg。
异构体1；ES/MS m/z(35Cl)470[M+1]+；实施例18a。
异构体2；ES/MS m/z(35Cl)470[M+1]+；实施例18b。
实施例19
2-(4-氯-苯基)-5-{4-[1-(2，2-二氟-乙基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-3-甲氧基-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
将N-甲基-N-甲氧基二氟乙酰胺(1.0mL，6.97mmol)溶解在干燥THF(6.17mL)中。冷却溶液至0℃，然后添加二异丁基铝氢化物(1.39mL，1.39mmol)。搅拌一小时或搅拌到由TLC(1∶1 EtOAc/己烷，用于检测非-UV醛形成的KMnO4染色)测得反应完成为止。将5％HCl/EtOH溶液添加到反应混合物中，然后用1∶1 CH2Cl2/Et2O萃取。合并有机层和用盐水洗涤。用Na2SO4干燥，和过滤。浓缩到最小量的有机溶剂。(注：不要干燥醛，因为低分子量和可能的高挥发性)。
将该醛溶液添加到5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(350mg，0.800mmol)在MeOH(2.65mL)中的悬浮液中。添加乙酸(0.227mL，3.98mmol)和剧烈搅拌。添加氰基硼氢化钠(131.5mg，2.0mmol)。在室温下搅拌一夜。添加饱和NaHCO3溶液(10mL)，搅拌30分钟，然后用CH2Cl2(2×10mL)萃取。干燥，过滤，和浓缩该有机溶液。通过使用0-10％MeOH(2MNH3)/CH2Cl2作为洗脱剂，由快速色层分离法提纯该粗物质，得到白色固体。再溶解在CHCl3中，然后添加HCl/Et2O(0.320mL)。过滤该HCl盐，得到177mg(41％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)504.0[M+1]+。
实施例20
2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[1-(3，3，3-三氟-丙基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-苯基}-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
将3，3，3-三氟丙醛(120mg，1.06mmol)添加到由5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(390mg，0.89mmol)在MeOH(2.96mL)中所形成的悬浮液中。添加乙酸(0.254mL，4.43mmol)和剧烈搅拌。添加氰基硼氢化钠(146.6mg，2.22mmol)。在室温下搅拌一夜。添加饱和NaHCO3(10mL)和搅拌30分钟。用CH2Cl2(2×10mL)萃取混合物。合并有机层和用水(5mL)洗涤。干燥，过滤，和浓缩该有机溶液。通过使用在庚烷中的0-40％THF(1％NH3/MeOH)作为洗脱剂，由快速色层分离法提纯该粗物质，得到白色固体。再溶解在CHCl3中，然后添加HCl/Et2O(0.32mL)。过滤该HCl盐，得到37mg(7％)的标题化合物。ES/MS m/z 536.0(35Cl)[M+1]+。
基本上按照在实施例20中所述的程序，制备在下表中的化合物。
实施例   产物(化学名称) ES/MS m/z
21   2-(4-氯-苯基)-5-[3-氟-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)442[M+1]+
制备例38
3-(2-溴-噻唑-4-基)-丙烯酸甲酯
将2-溴噻唑-4-羧醛(3.00g，15.62mmol)溶解在四氢呋喃(52mL)中和添加(三苯基膦叉基)乙酸甲酯(5.33g，15.62mmol)。在室温下搅拌混合物一夜。用水稀释混合物，用乙醚萃取两次。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，和浓缩。使用0-30％梯度的EtOAc/己烷，经由硅胶色谱分析法提纯得到3.13g(81％)的标题化合物，为白色固体。
制备例39
3-(2-溴-噻唑-4-基)-丙烯酸
将3-(2-溴-噻唑-4-基)-丙烯酸甲酯(5.9g，23.78mmol)溶解在四氢呋喃(48mL)中，然后将氢氧化锂(636mg，26.16mmol)在水(10mL)中的溶液添加进入。搅拌混合物一夜。混合物用乙酸乙酯萃取，然后用水洗涤两次。水层用1N HCl水溶液加以酸化，直至混合物达到pH 3-4。过滤所得白色固体，然后用乙酸乙酯洗涤固体物，随后用乙醚和用水洗涤。干燥白色固体物，得到5.05g(91％)的所需物质。
制备例40
2-溴-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure A20078004608600491
将3-(2-溴-噻唑-4-基)-丙烯酸(2.00g，8.54mmol)悬浮在二氯甲烷(17mL)中，然后添加草酰氯(1.48mL，17.09mmol)和2滴二甲基甲酰胺。在室温下搅拌混合物2小时和蒸发。将叠氮化钠(1.67g，25.63mmol)溶解在水(12mL)和丙酮(12mL)中，然后冷却至0℃。将该酰氯溶解在1，4-二噁烷(12mL)中，并添加到叠氮化钠中。在0℃下搅拌混合物一小时。混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取三次。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤和蒸发，得到黄色固体。
将
Figure A20078004608600492
A(20mL)加热到230℃，将已溶于二噁烷(12mL)中的来自以上过程的黄色固体添加进去。当该添加完成时，在230℃搅拌混合物一小时。冷却混合物至室温和搅拌一夜。用乙醚稀释混合物，过滤所得棕色固体，然后用乙醚萃取三次。用四氢呋喃溶解固体的块，然后过滤出剩下的棕色物质。使用0-10％梯度的甲醇/二氯甲烷经由硅胶色谱分析法浓缩和提纯，得到0.425g(22％收率)的标题化合物，为黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.95(bs，1H)，7.44(d，1H，J＝7.1Hz)，6.82(d，1H，J＝7.1Hz)。
制备例41
2-(4-环丙氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将2-溴-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(0.218g，0.934mmol)溶解在二甲氧基乙烷(5mL)中，随后添加EtOH(1mL)和水(1mL)。添加4-环丙氧基苯基硼酸(按照在Olofsson，K.等人，WO 2005123673中所述方法制得)(0.185g，1.04mmol)，随后添加2M Na2CO3(1mL，2mmol)。让干氩气鼓泡穿过反应混合物15-20分钟。添加Pd(PPh3)4(33mg，0.27mol)，然后在氩气氛中升至85℃。在18小时后，蒸发混合物得到淤浆。用水稀释混合物，搅拌1小时。过滤出固体物并用乙醚洗涤，然后用水洗涤，和再次用乙醚洗涤。在室温下干燥固体一夜，得到所需物质，为棕色固体(0.214g，80％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.7(bs，1H)，8.01(d，2H，J＝8.8Hz)，7.42(d，1H，J＝6.9Hz)，7.18(d，2H，J＝8.8Hz)，6.81(d，1H，J＝6.9Hz)，3.93(m，1H)，0.80(m，2H)，0.67(m，2H)。
通过基本上按照在制备例41中所述的程序，制备在下表中的噻唑吡啶酮。
制备例   产物(化学名称) ES/MS m/z
42   4-(4-氧代-4，5-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-苄腈 254.0[M+1]+
制备例43
2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羧酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺
将2，4-二甲氧基苄基胺(22.4g，134.0mmol)溶解在CH2Cl2(300mL)中，然后冷却至0℃。经过35分钟向以上溶液中慢慢地添加三甲基铝溶液(110mL，220mmol；在甲苯中的2M)，同时保持温度低于10℃。所得溶液在室温下搅拌45分钟，然后再冷却至0℃。添加2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-吡喃并[4，3-d]噻唑-4-酮(52.2g，120.6mmol)，然后将所得淤浆升至室温，然后搅拌一夜。冷却该反应和经过30分钟小心地用饱和Rochelle盐溶液(300mL)淬灭。添加CH2Cl2(750mL)，水(400mL)和硅藻土(100g)，在室温下搅拌混合物30分钟，然后过滤。收集固体物，用CH2Cl2(1L)在35℃下研制3小时，然后过滤。浓缩该滤液获得标题化合物(32.2g)。用第二批固体滤饼重复该研制步骤，获得另外20g的标题化合物(90％总收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(br s，1H)，7.96(d，2H，J＝8.5)，7.57(d，2H，J＝8.5)，7.15(d，1H，J＝7.9)，6.57(d，1H，J＝2.6)，6.48(dd，1H，J＝2.6，8.5)，5.34(t，1H，J＝4.3)，4.34(d，2H，J＝6.6)，3.81(s，3H)，3.79(m，2H)，3.75(s，3H)，3.11(t，3H，J＝6.6)。
制备例44
2-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-苄基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将2-(4-氯-苯基)-4-(2-羟基-乙基)-噻唑-5-羧酸2，4-二甲氧基-苄基酰胺(19.7g，45.5mmol)与EtOAc(400mL)混合，然后所得淤浆用1-羟基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]iodoxol-3-酮(36.0g，57.8mmol)处理。在60℃下搅拌混合物1.5小时。添加另外的1-羟基-1-氧代-1H-苯并[d][1，2]iodoxol-3-酮(18.0g，28.9mmol)，然后在70℃下搅拌混合物一夜。冷却混合物至室温，然后用CH2Cl2(600mL)稀释。过滤混合物，用另外的CH2Cl2(3×500mL)洗涤固体物。用NaHCO3(4×300mL)和水(300mL)洗涤该滤液。干燥有机部分，过滤，和真空浓缩。使用0.5％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，由快速色层分离法提纯该粗物质，得到13.1g(70％)的标题化合物，为浅桔黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，2H，J＝8.1)，7.50(d，1H，J＝7.4)，7.45(d，2H，J＝8.8)，7.38(d，1H，J＝8.8)，6.84(d，1H，J＝6.4)，6.46(m，2H)，5.16(s，2H)，3.84(s，3H)，3.78(s，3H)。
制备例45
2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将2-(4-氯-苯基)-5-(2，4-二甲氧基-苄基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(24.6g，59.6mmol)混合在三氟乙酸(143mL)中，然后在70℃下加热2小时。冷却混合物至室温，然后在搅拌下添加水(325mL)和饱和NaHCO3(710mL)。添加丙酮(180mL)，所得淤浆在室温下搅拌一小时。过滤出固体物，用水(110mL)和然后用丙酮(110mL)洗涤。在真空烘箱中在60℃干燥固体一夜。固体物用CH3CN(700mL)在60℃下研磨三次，然后过滤。在真空烘箱中在60℃下干燥固体物一夜，获得18.3g(117％)的仍然含有盐杂质的标题化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)
Figure A20078004608600521
11.86(s，1H)，8.12(d，2H，J＝8.2)，7.65(d，2H，J＝8.7)，7.49(t，1H，J＝6.0)，6.91(1H，J＝6.6)。
制备例46
3-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将氢化钠(2.77g，60％w/w，69.2mmol)添加到由3-羟基-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(10.9g，62.9mmol)在二甲亚砜(100mL)中所形成的溶液中。搅拌混合物30分钟，然后添加3-溴-6-氟茴香醚(15.5g，75.5mmol)。加热混合物至65℃保持一夜。冷却混合物至室温，然后用饱和氯化铵和盐水稀释溶液，和用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层5次，然后用硫酸钠干燥，过滤。通过使用0-45％梯度的乙酸乙酯/己烷，经由硅胶色谱分析法浓缩和提纯，得到10.4g(46％)的澄明油形式的标题化合物。
制备例47
3-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷
将3-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.9g，8.10mmol)溶解在二氯甲烷(45mL)中，然后慢慢地添加三氟乙酸(15mL)。搅拌混合物一小时，然后蒸发。将残留物与甲醇一起施加到两个10g SCX柱中。用甲醇洗涤该柱，然后使用2N氨水/甲醇洗脱该物质。浓缩得到2.09g(88％)的澄明油形式的标题化合物。
制备例48
3-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-1-环丁基-氮杂环丁烷
将3-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-氮杂环丁烷(1.84g，7.13mmol)溶解在二氯乙烷(80mL)中。添加环丁酮(1.86mL，25mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(3.02g，14.3mmol)和乙酸(0.82mL，14.3mmol)。搅拌混合物一夜，然后添加饱和碳酸氢钠，接着用二氯甲烷萃取三次。用硫酸钠干燥所合并的有机部分，过滤，和浓缩。通过使用0-3％梯度的甲醇/二氯甲烷，由硅胶色谱分析法提纯，得到1.26g(56％)的标题化合物。
制备例49
3-(4-溴-苯氧基)-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯
将1-溴-4-氟代苯(10.1g，57.7mmol)和3-羟基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g，28.9mmol)混合在THF(144mL)中，然后在室温下搅拌。慢慢地添加叔丁醇钾(75.7mL，57.7mmol，在THF中1M)。在70℃下加热混合物4小时。由气相色谱法监测反应完成。冷却混合物至室温和用水淬灭。用乙醚稀释该混合物。用饱和NH4Cl洗涤有机部分。用乙醚反萃取水相。用Na2SO4干燥所合并的有机层，过滤，和浓缩。通过使用5-10％EtOAc/己烷，由快速色层分离法提纯该物质，得到1.84g(19％收率)的白色固体形式的标题化合物。
实施例22
5-[4-(1-环丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-环丙氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将3-(4-溴-2-甲氧基-苯氧基)-1-环丁基-氮杂环丁烷(0.233g，0.746mmol)，2-(4-环丙氧基-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(0.212g，0.746mmol)，碳酸铯(0.486g，1.49mmol)，和1，4-二噁烷(5mL)悬浮在烧瓶中。用液面下的氮气吹扫15分钟。在该混合物中添加碘化铜(I)(0.057g，0.298mmol)，随后添加sym-二甲基乙二胺(64μL，0.596mmol)。在氮气氛围中加热混合物至110℃保持一夜。
让反应升至室温，随后用水稀释，和用氢氧化铵稀释。混合物用二氯甲烷(3×)萃取。用硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，和浓缩。通过使用4.5％MeOH(2N NH3)/CH2Cl2由快速色层分离法提纯该物质，得到83mg(22％)的白色固体形式的标题化合物。MS/ES m/z 516.0[M+1]+。
通过基本上按照在实施例22中所述的程序，制备在下表中的噻唑吡啶酮。
  实施例或制备例   产物(化学名称)   ES/MS m/z
23   4-{5-[4-(1-环丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-4-氧代-4，5-二氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基}-苄腈 485.0[M+1]+
  制备例50   3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯 454.0[M-tert-Bu+1]+
实施例24
2-(4-氯苯基)-5-(4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，琥珀酸盐
Figure A20078004608600541
将37％HCl水溶液(0.25mL，2.94mmol)添加到由3-(4-(2-(4-氯苯基)-4-氧代噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，0.98mmol)在甲醇(20mL)中所形成的溶液中。混合物在50℃下加热2小时。冷却混合物至10℃，然后添加37％甲醛(0.37mL，4.98mmol)，接着添加三乙酰氧基硼氢化钠(13g，5.88mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。混合物用二氯甲烷稀释。用饱和Na2CO3溶液和水洗涤。用Na2SO4干燥有机部分，过滤，和浓缩。使用5-10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，由快速色层分离法提纯该粗物质。
将固体产物溶解在二氯甲烷之中。添加丁二酸(1当量)。将溶液搅拌15分钟，然后浓缩至干燥。将固体与乙醚一起过滤，得到0.14g(26％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)424[M+1]+。
制备例51
5-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-2-(4-氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮
将37％HCl水溶液(0.25mL，2.94mmol)添加到由3-(4-(2-(4-氯苯基)-4-氧代噻唑并[5，4-c]吡啶-5(4H)-基)苯氧基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.5g，0.98mmol)在甲醇(20mL)和氯仿(20mL)中所形成的溶液中。在50℃下加热混合物2小时。冷却混合物至室温，然后用二氯甲烷稀释。混合物用饱和Na2CO3溶液和水洗涤。用Na2SO4干燥该有机部分，过滤，和浓缩，得到0.44g(97％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)410[M+1]+。
实施例25
2-(4-氯苯基)-5-(4-(1-环丁基氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮，盐酸盐
将环丁酮(0.4mL，5.4mmol)添加到由5-(4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)苯基)-2-(4-氯苯基)噻唑并[5，4-c]吡啶-4(5H)-酮(0.44g，1.08mmol)在甲醇(54mL)和乙酸(0.31mL，5.4mmol)中所形成的溶液中。混合物在室温下搅拌一小时，添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.4g，6.48mmol)，然后在室温下继续搅拌一夜。混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和NaHCO3溶液和水洗涤。用Na2SO4干燥有机部分，过滤，和浓缩。使用0-10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，由快速色层分离法提纯该粗物质。固体用二氯甲烷溶解，添加1M HCl/乙醚(1当量)。搅拌该溶液15分钟。浓缩固体物，与乙醚一起过滤，得到0.31g(58％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)464[M+1]+。
实施例26
5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(2.71g，5.00mmol)溶解在CH2Cl2(20mL)中。添加三氟乙酸(5.88mL，77.79mmol)。在室温下搅拌1小时，然后添加5N NaOH达到pH＝8-10。真空过滤收集白色/黄色沉淀物，固体用EtOAc和然后用Et2O洗涤。固体在真空中在大约50℃下干燥一夜，得到2.21g(＞99％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)442.0[M+1]+。
实施例26a
5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
将3-{4-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-甲氧基-苯氧基}-氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(3.33g，6.16mmol)溶解在CH2Cl2(21mL)中，然后添加三氟乙酸(7.25mL)。在室温下搅拌1小时，然后添加1N NaOH调节至pH＝8-10。用EtOAc(3×50mL)萃取和用水洗涤(2×50mL)。由真空过滤收集灰白色的固体(2.15g，79％)。将一部分的该粗物质(300mg，0.68mmol)再溶解在CHCl3中，然后添加4NHCl/二噁烷溶液(约200μL)。减压除去有机溶剂至干燥为止，得到316mg的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)442.0[M+1]+。
通过基本上按照在实施例26中所述的程序，制备在下表中的游离碱内酰胺化合物，制备例52-55。
制备例   产物(化学名称) ES/MS m/z
52 2-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-5-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-苄腈   1H NMR(300MHz，CD3OD)δ：8.0(d，2H，J＝9.0)，7.72(d，1H，J＝2.6)，7.61(dd，1H，J＝6.49.0)，7.50(d，2H，J＝8.6)，6.90(dd，1H，J＝8.9)，5.19(m，1H)，4.10(t，2H，J＝7.0)，3.98(m，2H)，3.74(m，2H)，3.28(m，2H)。
53   5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氯-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮 (35Cl)446[M+1]+
54   5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-氟-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮 (35Cl)430[M+1]+
55   5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮 (35Cl)412[M+1]+
56   5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氟-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮 426[M+1]+
实施例27
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(3.1g，7.01mmol)与无水MeOH(100mL)混合，然后用乙酸(4.0mL，69.8mmol)和甲醛(16mL，21.30mmol，作为水溶液)处理。混合物在室温下搅拌30分钟，然后用氰基硼氢化钠(1.3g，19.6mmol)处理。混合物在室温下搅拌一夜，然后在真空中浓缩。将所得残留物分配在CH2Cl2(100mL)和饱和NaHCO3(100mL)之间。除去该有机溶液，水相用附加的CH2Cl2(2×100mL)萃取。合并该有机溶液，用水(50mL)洗涤，然后干燥，过滤和真空浓缩。使用8％MeOH(2MNH3)/CH2Cl2作为洗脱剂，由快速色层分离法提纯该粗物质，得到1.6g(50％)的黄色固体形式的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)456[M+1]+。
实施例27a
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
将2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(2.1g，4.6mmol)溶解在CH2Cl2(25mL)中，然后用4.0M HCl(1.3mL，5.2mmol，在乙醚中的溶液)处理。搅拌该溶液10分钟。添加附加的乙醚(25mL)，过滤分离出沉淀物。固体用乙醚洗涤，在真空下干燥得到2.08g(92％)的标题化合物。ES/MSm/z(35Cl)456[M+1]+。
实施例28
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
将5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(1.0g，2.26mmol)和丙酮(250μL，3.39mmol)溶解在干燥1，2-二氯乙烷中。添加三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.53mmol)，在室温下搅拌一夜。将1N NaOH溶液加入到反应混合物中，然后用CH2Cl2(2×25mL)萃取。合并该有机部分，然后用水(2×25mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，和真空浓缩。粗的黄色固体物与Et2O一起研制，然后过滤。固体物用Et2O洗涤若干次，然后再溶于CHCl3中。添加1N HCl/Et2O溶液(1.5mL)，真空除去溶剂，得到630mg(53％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)484.2[M+1]+。
基本上按照在实施例28中所述的程序，通过分别使用合适的游离碱和合适的醛来制备在下表中的化合物，实施例29-35。
实施例   产物(化学名称) ES/MS m/z
29   2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-环丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)496.0[M+1]+
30   2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-苯基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)500.2[M+1]+
31   5-[2-(4-氯-苯基)-4-氧代-6，7-二氢-4H-噻唑并[5，4-c]吡啶-5-基]-2-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苄腈，盐酸盐 (35Cl)451[M+1]+
32   5-[3-氯-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)460[M+1]+
33   2-(4-氯-苯基)-5-[3-氟-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)444[M+1]+
34   2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 (35Cl)426.2[M+1]+
35   2-(4-氟-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐 440.2(M+1)+
实施例36
2-(4-氯-苯基)-5-{4-[1-(2-羟基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-3-甲氧基-苯基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
将5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(500mg，1.13mmol)和2，5-二羟基-1，4-二噁烷(68mg，1.13mmol)溶解在干燥1，2-二氯乙烷(6.66mL)中。添加三乙酰氧基硼氢化钠(500mg，2.26mmol)，在室温下搅拌一夜。将1N NaOH溶液添加到反应混合物中，然后用CH2Cl2(2×25mL)萃取。合并该有机部分和用水(2×25mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机层，过滤，和真空浓缩。在HPLC上提纯，4.6×75mm
Figure A20078004608600601
C18，洗脱剂：反相梯度5-95％MeOH/水(含0.1％TFA)在10分钟中，2ml/min。将所获得的物质再溶解在CHCl3中，添加1N HCl/Et2O溶液(160mL)，随后真空浓缩，得到65mg(13％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)486.0[M+1]+。
实施例37
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-环丙基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，盐酸盐
将分子筛(60mg，3A型)，5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(1.00g，2.26mmol)，[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(685.2μL，3.39mmol)，和乙酸(648μL，11.31mmol)混合在干燥甲醇(11.4mL)中。混合物加热回流3小时。冷却混合物至室温，添加氰基硼氢化钠(300mg，4.53mmol)，然后慢慢地升至40℃保持1小时。冷却混合物和添加1N NaOH溶液。水层用CHCl3(3×25mL)萃取。在HPLC上提纯，4.6×150mm
Figure A20078004608600602
硅石，洗脱剂：40％THF/庚烷(含0.1％N，N′-二甲基乙胺)，1ml/min。将该物质再溶解在CHCl3和添加1N HCl/Et2O溶液(750mL)。在真空中浓缩除去溶剂，得到375mg(34％)的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)482.2[M+1]+。
实施例38
2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-苯基}-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
将5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮(100mg，0.226mmol)，和3，3，3-三氟丙酰氯(137mg，0.905mmol)溶解在干燥吡啶(754.3μL)中。添加4-N，N-二甲基吡啶(2.9mg，0.0226mmol)，然后搅拌溶液一夜。添加NaHSO4溶液，然后用EtOAc(2×20mL)萃取。合并该有机部分和用水(10mL)洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液，过滤，和真空浓缩。使用等浓度梯度的在己烷中80％EtOAc，由硅胶色谱分析法提纯粗物质，得到88mg(70％)的黄色固体形式的标题化合物。ES/MS m/z(35Cl)552.8[M+1]+。

Claims (22)

1.以下通式的化合物或其药物学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物，
Figure A2007800460860002C1
其中
“-----”不存在或任选是键；
q是1或2；
R1独立地选自氢，-C1-C2烷基，卤素，羟基，-C1-C2卤代烷基，-C1-C3烷氧基，氰基，-O-C3-C4环烷基，和-OC1-C2卤代烷基；
R2选自氢，-C1-C3烷基，羟基，-C1-C3烷氧基，氰基，-C1-C2卤代烷基，-OC1-C2卤代烷基，和卤素；
R3选自氢，-C1-C4烷基，-C2-C4卤代烷基，-C2-C4烷基OH，-C3-C6环烷基，-CH2C3-C6环烷基，-C2-C4烷基-O-C1-C4烷基，-C(O)C1-C4烷基，-C(O)C1-C4卤代烷基，-CH2-噻唑，苯基，苄基，四氢噻喃基，和四氢吡喃基，其中所述环烷基，四氢噻喃基，四氢吡喃基和噻唑基任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-C2烷基，和-C1-C2卤代烷基中的一种或两种基团取代。
2.以下通式的化合物或其药物学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物：
Figure A2007800460860002C2
其中：
“-----”不存在或任选是键；
q是1，或2；
R1独立地选自氢，-C1-C2烷基，卤素，羟基，-C1-C2卤代烷基，-C1-C3烷氧基，氰基，-O-C3-C4环烷基，和-OC1-C2卤代烷基；
R2选自氢，-C1-C3烷基，羟基，-C1-C3烷氧基，氰基，-C1-C2卤代烷基，-OC1-C2卤代烷基，和卤素；
R4选自-C1-C4烷基，-C2-C4烷基OH，和-C3-C6环烷基，其中所述环烷基任选地被独立地选自卤素和-C1-C2烷基中的一种或两种基团取代。
3.根据权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物，其中R1是氯，氟，三氟甲基，甲氧基，或环丙氧基。
4.根据权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物，其中R2是H，-OCH3，F，Cl，或氰基。
5.根据权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物，其中R3选自氢，甲基，环丙基，环丁基，-C(O)CH2CH3，异丙基，-CH2CH2OH，2-氟乙基，2，2-二氟乙基，和-C(O)CH3。
6.根据权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物，其中R3选自氢，甲基，环丙基，-CH2环丙基，环丁基，-C(O)CH2CH3，异丙基，-CH2CH2OH，氟乙基，2，2-二氟乙基和-C(O)CH3。
7.根据权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物，其中R3是氢或C1-C3烷基，环丙基，环丁基，或异丙基。
8.根据权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物，其中
R1是氯，甲氧基，环丙氧基，氟，或三氟甲基；
q是1或2；
R2是H，-CN或-OCH3；和
R3是氢，-CH3，-CH2CH2OH，-CH2CH2F，-CH2CHF2，异丙基，环丙基，-CH2环丙基，或环丁基，其中环丙基或环丁基任选被独立地选自氟和甲基中的一种或多种基团取代。
9.根据权利要求1的化合物或其药物学上可接受的盐、对映异构体、非对映异构体或混合物，其中
R1是氯；
q是1；
R2是H，-OCH3；和
R3是氢，-CH3，环丙基，或环丁基，其中环丙基或环丁基任选被选自氟，羟基和甲基中的基团取代。
10.选自下列的化合物：
5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-环丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-环丙基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，
5-[4-(1-乙酰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，
5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-6，7-二氢-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，
2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-6，7-二氢-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮；
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-环丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮；
2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-苯基}-6，7-二氢-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮；
2-(4-氯-苯基)-5-{4-[1-(2-羟基-乙基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-3-甲氧基-苯基}-6，7-二氢-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮；
2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-环丙基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮；和
2-(4-氯-苯基)-5-{3-甲氧基-4-[1-(3，3，3-三氟-丙酰基)-氮杂环丁烷-3-基氧基]-苯基}-6，7-二氢-5h-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮。
11.化合物5-[4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-2-(4-氯-苯基)-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure A2007800460860005C1
或它的药物学上可接受的盐。
12.化合物2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-环丁基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，
或它的药物学上可接受的盐。
13.化合物2-(4-氯-苯基)-5-[3-甲氧基-4-(1-甲基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-苯基]-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮
Figure A2007800460860005C3
或它的药物学上可接受的盐。
14.化合物2-(4-氯-苯基)-5-[4-(1-异丙基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-3-甲氧基-苯基]-6，7-二氢-5H-噻唑并[5，4-c]吡啶-4-酮，
Figure A2007800460860005C4
或它的药物学上可接受的盐。
15.根据权利要求11-14中任何一项的化合物，它是盐酸盐或草酸盐。
16.治疗或防止肥胖病和相关疾病的方法，该方法包括对有该需要的患者施用药物有效量的根据权利要求1-15中任何一项的化合物或该化合物的药物学上可接受的盐，对映异构体，非对映异构体或混合物。
17.药物组合物，它包括权利要求1-15中任何一项的化合物和药物学上可接受的载体和/或稀释剂。
18.根据权利要求1-15中任何一项的化合物或它的药物学上可接受的盐，对映异构体，非对映异构体或混合物作为食欲抑制剂的用途。
19.根据权利要求1-15中任何一项的化合物或它的药物学上可接受的盐，对映异构体，非对映异构体或混合物用于治疗肥胖病的用途。
20.根据权利要求1-15中任何一项的化合物或它的药物学上可接受的盐，对映异构体，非对映异构体或混合物用于治疗、防止或改善与包括饮食病症、糖尿病、糖尿病性并发症、糖尿病性视网膜病、抑郁症和忧虑症在内的肥胖病相关的疾病的用途。
21.根据权利要求1-15中任何一项的化合物或它的药物学上可接受的盐，对映异构体，非对映异构体或混合物在药物制备中的用途。
22.根据权利要求1-15中任何一项的化合物或它的药物学上可接受的盐用于制造药物的用途，该药物用于治疗、防止或改善包括饮食病症、糖尿病、糖尿病性并发症、糖尿病性视网膜病、抑郁症和忧虑症在内的肥胖病的症状。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107400044A (zh) * 2013-01-25 2017-11-28 中央硝子株式会社 α,α‑二氟乙醛的制造方法
CN108997138A (zh) * 2018-08-17 2018-12-14 济南和润化工科技有限公司 一种无溶剂催化氢化法生产对氟苯胺的方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2296653B1 (en) 2008-06-03 2016-01-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
SA110310332B1 (ar) 2009-05-01 2013-12-10 Astrazeneca Ab مركبات ميثانون (3 استبدال -ازيتيدين -1-يل )(5- فينيل -1، 3، 4- أوكساديازول -2-يل )
BR112012014436A2 (pt) 2009-12-18 2019-09-24 Janssen Pharmaceutica Nv tiazóis bicíclicos como moduladores alostéricos de receptores mglur5
EP2513118B1 (en) 2009-12-18 2013-09-18 Janssen Pharmaceutica, N.V. Bicyclic thiazoles as allosteric modulators of mglur5 receptors
CA2802832A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutic agents 976
UY34194A (es) 2011-07-15 2013-02-28 Astrazeneca Ab ?(3-(4-(espiroheterocíclico)metil)fenoxi)azetidin-1-il)(5-(fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)metanona en el tratamiento de la obesidad?
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
CA2943363A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
CN107698498A (zh) * 2016-08-08 2018-02-16 罗楹 一种羟尼酮的制备方法
CN116082225A (zh) * 2016-08-08 2023-05-09 北京康蒂尼药业股份有限公司 一种羟尼酮的制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0124627D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2005316314B2 (en) * 2004-12-17 2011-06-23 Eli Lilly And Company Thiazolopyridinone derivates as MCH receptor antagonists

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107400044A (zh) * 2013-01-25 2017-11-28 中央硝子株式会社 α,α‑二氟乙醛的制造方法
CN107400044B (zh) * 2013-01-25 2020-08-07 中央硝子株式会社 α,α-二氟乙醛的制造方法
CN108997138A (zh) * 2018-08-17 2018-12-14 济南和润化工科技有限公司 一种无溶剂催化氢化法生产对氟苯胺的方法

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Publication number Publication date
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