KR20180035907A - 푸마길롤 헤테로시클릭 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
부분적으로, 푸마길롤 화합물, 및 의학적 장애, 예컨대 비만의 치료에서의 사용 방법이 본원에 개시된다. 제약 조성물 및 푸마길롤 화합물의 제조 방법이 제공된다. 상기 화합물은 메티오닐 아미노펩티다제 2에 대해 활성을 갖는 것으로 고려된다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 2015년 8월 11일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/203,742에 대한 우선권을 청구한다.
세계적으로 11억명이 넘는 사람들이 과체중인 것으로 보고되어 있다. 비만은 미국에서만 9천만명이 넘는 사람들에게 이환된 것으로 추정된다. 미국에서 20세 초과인 인구의 25 퍼센트가 임상적으로 비만인 것으로 여겨진다. 과체중 또는 비만인 것이 문제점 (예를 들어 이동성의 제한, 비좁은 공간 예컨대 극장 또는 항공기 좌석에서의 불편함, 사회적 어려움 등)을 제공하지만, 이들 상태, 특히 임상적 비만은, 건강의 다른 측면, 즉 과체중 또는 비만인 것과 연관되거나, 그에 의해 악화되거나, 또는 그에 의해 촉발되는 다른 유해한 건강 상태 및 질환에 영향을 미친다. 미국에서 비만-관련 상태로부터 추정되는 사망률은 연간 300,000명이 넘는다 (O'Brien et al. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; 및 Hill et al. (1998) Science, 280:1371).
과체중 또는 비만에 대한 치유적 치료법은 존재하지 않는다. 과체중 또는 비만 대상체를 치료하기 위한 종래의 약물 요법, 예컨대 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 장 리파제 억제제, 또는 위 스테이플링(stapling) 또는 위 밴딩(banding)과 같은 수술은, 최소의 단기간 이익 또는 유의한 재발률을 제공하는 것으로 제시된 바 있으며, 환자에게 유해 부작용을 추가로 나타낸 바 있다.
MetAP2는, 적어도 부분적으로 특정의 새로이 번역된 단백질 예컨대 글리세르알데히드-3-포스페이트 데히드로게나제로부터 아미노 말단 메티오닌 잔기를 효소적으로 제거함으로써 기능하는 단백질을 코딩한다 (Warder et al. (2008) J. Proteome Res. 7:4807). MetAP2 유전자의 증가된 발현은 병력적으로 다양한 형태의 암과 연관된 바 있다. MetAP2의 효소적 활성을 억제하는 분자가 확인된 바 있으며, 다양한 종양 유형 (Wang et al. (2003) Cancer Res. 63:7861) 및 감염성 질환 예컨대 미포자충증, 리슈마니아증 및 말라리아 (Zhang et al. (2002) J. Biomed. Sci. 9:34)의 치료에서의 그의 유용성에 대해 탐구되어 왔다. 특히, 비만 및 비만-당뇨병 동물에서의 MetAP2 활성의 억제는 부분적으로 지방의 산화를 증가시키는 것에 의해 및 부분적으로 음식물의 소비를 감소시키는 것에 의해 체중의 감소로 이어진다 (Rupnick et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:10730).
이러한 MetAP2 억제제는 과다 지방증, 및 제2형 당뇨병, 간 지방증 및 심혈관 질환을 포함한 지방증과 관련된 상태를 갖는 환자에게도 (예를 들어 인슐린 저항성을 호전시키는 것, 간 지질 함량을 감소시키는 것, 및 심장 작업부하를 감소시키는 것을 통해) 유용할 수 있다. 따라서, 비만 및 관련 질환 뿐만 아니라 MetAP2 조정제 치료에 유리하게 반응성인 다른 질환의 치료를 해결하기 위해, MetAP2를 조정할 수 있는 화합물이 필요하다.
본 개시내용은, 예를 들어 MetAP2의 조정제일 수 있는 화합물, 및 의약 작용제로서의 그의 용도, 그의 제조 방법, 및 활성 성분으로서 상기 화합물을 단독으로 또는 다른 작용제와 조합하여 함유하는 제약 조성물을 제공할 뿐만 아니라, 온혈 동물 예컨대 인간에서 MetAP2 활성을 억제하기 위한 의약으로서의 및/또는 의약의 제조에서의 그의 용도를 제공한다. 특히, 본 개시내용은 비만, 제2형 당뇨병, 및 다른 비만-연관 상태의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 적어도 1종의 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다.
예를 들어, 본 개시내용은 부분적으로 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물에 관한 것이다.
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, O, S(O)w (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-6원 포화 헤테로시클릭 고리 A를 형성하고; 여기서 헤테로시클릭 고리 A는 이용가능한 탄소 상에서 치환기 L-B에 의해 치환되고; 여기서 헤테로시클릭 고리 A는 할로겐, 히드록실, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 및 임의로 치환되고; 여기서 C1-3알킬 및 C1-3알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자, 또는 시아노, 히드록실, 및 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 L, B, Ra 및 Rb는 본원에 기재되어 있다.
개시된 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물) 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물이 또한 본원에 제공된다.
비만의 치료 및/또는 제어를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 투여하는 것을 포함하는, 비만을 치료 및/또는 제어하는 방법이 본원에서 고려된다. 한 실시양태에서, 체중 감소의 유도를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중 감소를 유도하는 방법이 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 체중 증가의 실질적인 방지를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물 (예를 들어, 화학식 I의 화합물)을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중 증가를 실질적으로 방지하는 방법이 제공된다.
본 개시내용의 특색 및 다른 세부사항은 이제 더 상세하게 기재될 것이다. 본 개시내용의 추가 설명 전에, 본 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 특정 용어가 여기에 수집되어 있다. 이들 정의는 본 개시내용의 나머지 부분에 비추어 및 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 판독되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
정의
"치료하는"은 상태, 질환, 장애 등의 개선을 유발하는 임의의 효과, 예를 들어 경감, 감소, 조정, 또는 제거를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알케닐 기는 본원에서 각각 C2-6알케닐 및 C3-4알케닐로 지칭되는, 2-6개 또는 3-4개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알케닐 기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (알킬-O-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는 본원에서 각각 C1-6알콕시 및 C2-6알콕시로 지칭되는, 1-6개 또는 2-6개의 탄소 원자의 알콕시 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 제2의 직쇄형 또는 분지형 알킬 기에 부착된, 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (알킬-O-알킬-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시알킬 기는 본원에서 C1-6알콕시-C1-6알킬로 지칭되는, 각각의 알킬 기가 독립적으로 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 것인 알콕시알킬 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 에톡시메틸, 2-이소프로폭시에틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카르보닐"은 카르보닐 기에 부착된, 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (알킬-O-C(O)-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시카르보닐 기는 본원에서 C1-6알콕시카르보닐로 지칭되는, 1-6개의 탄소 원자의 알콕시카르보닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시카르보닐 기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐옥시"는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알케닐 기 (알케닐-O-)를 지칭한다. 예시적인 알케닐옥시 기는 본원에서 C3-6알케닐옥시로 지칭되는, 3-6개의 탄소 원자의 알케닐 기를 갖는 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 "알케닐옥시" 기는 알릴옥시, 부테닐옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐옥시"는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알키닐 기 (알키닐-O)를 지칭한다. 예시적인 알키닐옥시 기는 본원에서 C3-6알키닐옥시로 지칭되는, 3-6개의 탄소 원자의 알키닐 기를 갖는 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알키닐옥시 기는 프로피닐옥시, 부티닐옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 본원에서 각각 C1-6알킬, C1-4알킬 및 C1-3알킬로 지칭되는, 1-6개, 1-4개 또는 1-3개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐 기에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (알킬-C(O)-)를 지칭한다. 예시적인 알킬카르보닐 기는 본원에서 C1-6알킬카르보닐 기로 지칭되는, 1-6개의 원자의 알킬카르보닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알킬카르보닐 기는 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 불포화 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는 본원에서 각각 C2-6알키닐 및 C3-6알키닐로 지칭되는, 2-6개 또는 3-6개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 라디칼 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알콕시"는 산소에 부착된 시클로알킬 기 (시클로알킬-O-)를 지칭한다. 예시적인 시클로알콕시 기는 본원에서 C3-6시클로알콕시 기로 지칭되는, 3-6개의 탄소 원자의 시클로알콕시 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시클로알콕시 기는 시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭 기"은, 예를 들어 본원에서 각각 C3-6시클로알킬 또는 C4-6시클로알킬로 지칭되는, 3-6개 또는 4-6개의 탄소의 포화 또는 부분 불포화 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸 또는 시클로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 기"는 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 함유하는 모노시클릭 방향족 5-6원 고리계를 지칭한다. 가능한 경우에, 상기 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘 또는 피리미딘 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 관련 기술분야에 인식되어 있으며, 가교, 융합 또는 스피로시클릭 고리를 포함하고 고리 구조가 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 포함하는 것인, 예를 들어 포화 또는 부분 불포화, 4-10원 모노시클릭 또는 비시클릭 고리 구조, 또는 예를 들어 4-9원 또는 4-6원 포화 고리 구조를 지칭한다. 가능한 경우에, 헤테로시클릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 옥세탄, 아제티딘, 테트라히드로푸란 또는 디히드로푸란 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시"는 산소에 부착된 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴-O-)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소에 부착된 헤테로아릴 기 (헤테로아릴-O-)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 라디칼 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 라디칼 =O를 지칭한다.
"제약상 또는 약리학상 허용되는"은 동물 또는 적절한 경우에 인간에게 투여 시에 유해 반응, 알레르기 반응 또는 다른 부적절한 반응을 생성시키지 않는 분자 물질 및 조성물을 포함한다. 인간 투여를 위해, 제조는 FDA 생물제제 표준 사무국에 의해 요구되는 바와 같은 멸균성, 발열원성, 및 일반적 안전성 및 순도 표준을 충족시켜야 한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 투여와 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 조성물은 보충, 추가 또는 증진된 치료 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 또한 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 본원에 개시된 바와 같은 적어도 1종의 화합물을 포함하는 조성물을 지칭한다.
"개체", "환자" 또는 "대상체"는 상호교환가능하게 사용되며, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함한 임의의 동물을 포함한다. 본 개시내용의 화합물은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있으나, 다른 포유동물 예컨대 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어 가축 (예를 들어, 개, 고양이 등), 가축 (예를 들어, 소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니 피그 등)에게도 투여될 수 있다. 본 개시내용의 방법에서 치료되는 포유동물은 바람직하게는 비만의 치료 또는 체중 감소를 원하는 포유동물이다. "조정"은 길항작용 (예를 들어, 억제), 효능작용, 부분 길항작용 및/또는 부분 효능작용을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의학 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계 또는 동물 (예를 들어 포유동물 또는 인간)의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 대상 화합물의 양을 의미한다. 본 개시내용의 화합물은 질환을 치료하기 위해 치료 유효량으로 투여된다. 대안적으로, 화합물의 치료 유효량은 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하기 위해 필요한 양, 예컨대 체중 감소를 유발하는 양이다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염"은 조성물 중에 사용되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 성질상 염기성인 본 발명의 조성물 중에 포함되는 화합물은, 다양한 무기 및 유기 산과 함께 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은, 비-독성 산 부가염, 즉 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 탄네이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 것들이다. 성질상 산성인 본 발명의 조성물 중에 포함되는 화합물은, 다양한 약리학상 허용되는 양이온과 함께 염기 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다. 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 본 발명의 조성물 중에 포함되는 화합물은 또한, 다양한 아미노산과 함께 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 산성 및 염기성 기; 예를 들어, 1개의 아미노 및 1개의 카르복실산 기 둘 다를 함유할 수 있다. 이러한 경우에, 화합물은 산 부가염, 쯔비터이온, 또는 염기 염으로서 존재할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며, 따라서 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에 사용 시에 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체생성 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라 기호 "(+)", "(-)", "R" 또는 "S"에 의해 지정될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 키랄 중심을 함축적으로 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 본 개시내용은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포괄한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 지정될 수 있지만, 통상의 기술자는 구조가 키랄 중심을 함축적으로 나타낼 수 있음을 인식할 것이다.
본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으며, 따라서 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기의 배열로부터 생성된 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 기호 는 본원에 기재된 바와 같은 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위인 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체 둘 다를 포괄한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있으며, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일측 상의 치환기를 나타내고, "트랜스"는 이중 결합의 반대측 상의 치환기를 나타낸다.
본 개시내용의 화합물은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유할 수 있으며, 따라서 고리 주위의 치환기의 배열로부터 생성된 기하 이성질체로서 존재할 수 있다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주위의 치환기의 배열은 "Z" 또는 "E" 배위인 것으로 지정되며, 여기서 용어 "Z" 및 "E"는 IUPAC 표준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 도시하는 구조는 "Z" 및 "E" 이성질체 둘 다를 포괄한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주위의 치환기는 또한 "시스" 또는 "트랜스"로서 지칭될 수 있으며, 여기서 용어 "시스"는 고리면의 동일측 상의 치환기를 나타내고, 용어 "트랜스"는 고리면의 반대측 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리면의 동일측 및 반대측 둘 다 상에 배치되어 있는 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 지정된다.
본 개시내용의 화합물의 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 비대칭 또는 입체생성 중심을 함유하는 상업적으로 입수가능한 출발 물질로부터 합성적으로 제조될 수 있거나, 또는 라세미 혼합물의 제조에 이어서 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 분해 방법에 의해 제조될 수 있다. 이들 분해 방법은 (1) 거울상이성질체 혼합물의 키랄 보조제에의 부착, 생성된 부분입체이성질체 혼합물의 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 분리, 및 상기 보조제로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분해제를 사용하는 염 형성, (3) 광학 거울상이성질체 혼합물의 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼 상에서의 직접 분리, 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소적 시약을 사용하는 동역학적 분해에 의해 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 액체 크로마토그래피 또는 키랄 용매 중 화합물의 결정화에 의해 그의 성분인 거울상이성질체로 분해될 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안 또는 기존의 것의 변환 동안 불균등한 입체이성질체 혼합물을 형성하는 화학적 또는 효소적 반응인 입체선택적 합성은, 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 입체선택적 합성은 거울상- 및 부분입체선택적 변환 둘 다를 포괄하며, 키랄 보조제의 사용을 수반할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조한다.
본원에 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있으며, 본 개시내용은 용매화 및 비용매화 형태 둘 다를 포괄하도록 의도된다. 한 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 한 실시양태에서, 화합물은 단일 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 다형체의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 결정질 형태이다.
본 개시내용은 1개 이상의 원자가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된 것을 제외하고는 본원에 열거된 것들과 동일한, 동위원소 표지된 본 개시내용의 화합물을 또한 포괄한다. 본 개시내용의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린 및 염소의 동위원소, 예컨대 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl을 포함한다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 1개 이상의 H 원자가 중수소로 대체된 것일 수 있다.
특정의 동위원소-표지된 개시된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 것들)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소가 그의 제조 용이성 및 검출감도로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성된 특정의 치료 이점 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 동위원소 표지된 본 개시내용의 화합물은 일반적으로 비-동위원소 표지된 시약을 동위원소 표지된 시약으로 치환함으로써 본원의 실시예에 개시된 것들과 유사한 절차에 따름으로써 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 개시된 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 생성시키는 화합물을 지칭한다. 변환은 다양한 메카니즘에 의해 (예컨대 에스테라제, 아미다제, 포스파타제, 산화성 및/또는 환원성 대사에 의해) 다양한 위치에서 (예컨대 장 내강에서 또는 장, 혈액 또는 간의 수송 시에) 발생할 수 있다. 전구약물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255] 참조). 예를 들어, 본 개시내용의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 산 기의 수소 원자를, (C1-8)알킬, (C2-12)알킬카르보닐옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알킬카르보닐옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알킬카르보닐옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-2)알킬아미노(C2-3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-2)알킬, N,N-디(C1-2)알킬카르바모일-(C1-2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-3)알킬과 같은 기로 대체함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 개시된 화합물이 알콜 관능기를 함유하는 경우에, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를, (C1-6)알킬카르보닐옥시메틸, 1-((C1-6)알킬카르보닐옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-6)알킬카르보닐옥시)에틸 (C1-6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1-6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1-6)알킬카르보닐, α-아미노(C1-4)알킬카르보닐, 아릴알킬카르보닐 및 α-아미노알킬카르보닐, 또는 α-아미노알킬카르보닐-α-아미노알킬카르보닐과 같은 기로 대체함으로써 형성될 수 있으며, 여기서 각각의 α-아미노알킬카르보닐 기는 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 생성된 라디칼)로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시내용의 화합물이 아민 관능기를 포함하는 경우에, 전구약물은, 예를 들어 아미드 또는 카르바메이트, N-알킬카르보닐옥시알킬 유도체, (옥소디옥솔레닐)메틸 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 이민 또는 엔아민의 생성에 의해 형성될 수 있다. 추가로, 2급 아민이 대사적으로 절단되어 생물활성 1급 아민을 생성시킬 수 있거나, 또는 3급 아민이 대사적으로 절단되어 생물활성 1급 또는 2급 아민을 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Simplicio, et al., Molecules 2008, 13, 519] 및 그의 참고문헌을 참조한다.
I. 푸마길롤 화합물
한 측면에서, 본 개시내용은 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물을 제공한다.
여기서
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, O, S(O)w (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-6원 포화 헤테로시클릭 고리 A를 형성하고;
헤테로시클릭 고리 A는 이용가능한 탄소 상에서 치환기 L-B에 의해 치환되고; 여기서 헤테로시클릭 고리 A는 할로겐, 히드록실, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 및 임의로 치환되고; 여기서 C1-3알킬 및 C1-3알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자, 또는 시아노, 히드록실, 및 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L은 C1-6알킬렌 및 C1-6알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬렌 및 C1-6알케닐렌은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 L의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는, 결합, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NRa-, -C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-, -O-C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-O-, -S(O)w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), -S(O)w-NRa-, 및 -NRa-S(O)w-로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티에 의해 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고;
B는 수소, RiRjN-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 고리 탄소를 통해 L에 결합되고, Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Ri 및 Rj는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C3-6시클로알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노, RaRbN-, RaRbN-카르보닐- 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6-알킬, 히드록실-C1-6-알킬, RaRbN-C1-6알킬- 및 C1-6-알콕시-C1-6-알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴카르보닐이 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6-알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
또는 Ri 및 Rj는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O, 및 S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 플루오린, 히드록실, 및 시아노로 이루어진 군으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리가 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, C1-6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, 및 C1-6알콕시카르보닐-은 플루오린, 히드록실, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 RP, 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 RP, 수소, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w- (여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rh는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, C1-6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, 및 C1-6알콕시카르보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RP는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카르보닐-, RiRjN-SO2-, 및 RiRjN-카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 헤테로시클릭 고리 A는
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며,
여기서
RN은 수소, 할로겐, 히드록실, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 0, 1, 또는 2이고;
X1은 O, S(O)w, CH2 또는 NRa이고, 여기서 w는 0, 1, 또는 2이다.
예를 들어, 헤테로시클릭 고리 A는
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 하기에 의해 나타내어질 수 있다.
여기서 n은 0, 1, 또는 2이다.
특정 실시양태에서, n은 1일 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, n은 0일 수 있다. 예를 들어, 개시된 화합물은
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, L은 -CH2CH2-, -CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(O)-, -CH2-CH2-C(O)-, -CH2-O-C(O)-, -O-C(O)-, -O-CH2-O-C(O)-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-CH2-CH2-, -NH-C(O)-O-CH2-, -(=CH)-CH2-, -(=CH)-, NH-, -NMe-, -O-, 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, L은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-일 수 있다.
특정 실시양태에서, 개시된 화합물은 하기에 의해 나타내어질 수 있다.
여기서 p는 1, 2, 또는 3이다.
예를 들어, 특정 실시양태에서, p는 2일 수 있다.
특정 실시양태에서, B는 수소일 수 있다. 다른 실시양태에서, B는 RiRjN-일 수 있으며; 여기서 Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 플루오린 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있다.
예를 들어, B는
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, B는 RiRjN-일 수 있으며; 여기서 Ri 및 Rj는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O, 및 S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1-6알킬은 플루오린 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리가 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 C1-6알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 C1-6알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-는 1개 이상의 플루오린에 의해 임의로 치환될 수 있다.
예를 들어, B는
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며,
여기서 R11 및 R22는 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, -C(O)-NRaRb, C1-3알킬, 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R33은 수소, C1-3알킬, 및 -SO2-C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬 및 -SO2-C1-3알킬은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 실시양태에서, 예를 들어 B는
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, B는 헤테로시클릴일 수 있으며, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 C1-6알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 C1-6알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다.
예를 들어, B는
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며,
여기서 R44는 수소, C1-3알킬, 및 -SO2-C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬 및 -SO2-C1-3알킬은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있다.
예를 들어, B는
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, B는 헤테로아릴일 수 있다. 예를 들어, B는
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며,
여기서 R66은 수소, C1-3알킬, 및 C1-3알킬-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 R77은 수소, C1-3알킬, C1-3알콕시, 및 -NRaRb로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
예를 들어, B는
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-모르폴리노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-티오모르폴리노에틸)아제티딘 2,2-디옥시드-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-(디메틸카르바모일)아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-(디메틸카르바모일)-3-메틸아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(6,6-디플루오로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-시아노-4-메틸피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((1S,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4,4-디시아노피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-3-(모르폴리노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-3-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-옥소모르폴리노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-2-((디에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-2-((디에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 2-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-2-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-2-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-2-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-3-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-3-(2-모르폴리노에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-3-(2-모르폴리노에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-3-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-2-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-((2-모르폴리노에틸)아미노)-3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((((2-(디에틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(((메틸카르바모일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(((디메틸카르바모일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; 1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일 모르폴린-4-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(카르바모일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(((2-(디에틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((메틸카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((에틸카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((이소프로필카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((디메틸카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; 1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트; 1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일 티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드; 1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일 4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-카르복실레이트; 1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-메틸우레이도)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3,3-디메틸우레이도)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-프로피온아미도아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((메톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-((2-모르폴리노에틸)아미노)-3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 4-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(모르폴리노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-모르폴리노에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(피리딘-2-일아미노)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(피리딘-2-일메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(피리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(디에틸아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-(디에틸아미노)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 2-((디에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 2-(2-(디에틸아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((6-메틸피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((1R,5S)-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((디메틸카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((에틸카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(메틸(피리딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((1H-이미다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((6-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(에틸카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(아제티딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(디메틸카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(피리미딘-2-일아미노)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(에틸아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-2-((에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-2-((에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-(에틸아미노)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트; 1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일 피페라진-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-4-((2R,3R)-3-이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-4-((2R,3R)-3-이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-모르폴리노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-4-((2R,3R)-3-이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체가 또한 본원에 제공된다.
본원에 기재된 화합물을 제조하기 위한 절차는 하기 작업 실시예에 제공되어 있으며, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 절차에 의해 보충 또는 대체될 수 있다. 하기 기재된 반응에서, 반응성 관능기 (예컨대 히드록실, 아미노, 티오 또는 카르복실 기)의 원치 않는 반응 참여를 회피하기 위해 상기 반응성 관능기를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 기의 포함, 및 그의 도입 및 제거에 필요한 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)] 참조). 탈보호 단계는, 본원에 개시된 바와 같이 보호기의 제거가 화학식 I의 화합물을 제공하도록 하는 합성에서의 최종 단계일 수 있다. 작업 실시예에 사용되는 출발 물질은 구입될 수 있거나, 또는 화학 문헌에서 기재된 방법에 의해, 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용하는 그의 변형법에 의해 제조될 수 있다. 단계가 수행되는 순서는 도입되는 기 및 사용되는 시약에 따라 달라질 수 있지만, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
화학식 I의 화합물 또는 본원에 기재된 중간체 중 임의의 것은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 표준 합성 방법을 사용함으로써 추가로 유도체화될 수 있다. 이러한 방법은 치환, 산화 또는 환원 반응을 수반할 수 있다. 이들 방법은 또한 적절한 관능기를 변형, 도입 또는 제거함으로써 화학식 I의 화합물 또는 임의의 선행 중간체를 수득 또는 변형하기 위해 사용될 수 있다. 특정한 치환 접근법은 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 티오아실화, 할로겐화, 술포닐화, 니트로화, 포르밀화, 가수분해 및 커플링 절차를 포함한다. 이들 절차는 모 분자 상에 관능기를 도입하기 위해 (예컨대 방향족 고리의 니트로화 또는 술포닐화), 또는 2개의 분자를 함께 커플링시키기 위해 (예를 들어 카르복실산에 커플링시켜 아미드를 제공하거나; 또는 2개의 헤테로사이클 사이에 탄소-탄소 결합을 형성하기 위해) 사용될 수 있다. 예를 들어, 알콜 또는 페놀 기를, 포스핀(예컨대 트리페닐포스핀) 및 탈수제 (예컨대 디에틸, 디이소프로필 또는 디메틸 아조디카르복실레이트)의 존재 하에 용매 (예컨대 테트라히드로푸란) 중에서 페놀을 알콜과 커플링시킴으로써 에테르 기로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 에테르 기를, 적합한 염기 (예컨대 수소화나트륨)를 사용하여 알콜을 탈양성자화시키고, 이어서 알킬화제 (예컨대 알킬 할라이드 또는 알킬 술포네이트)를 첨가함으로써 제조할 수 있다.
또 다른 예에서, 1급 또는 2급 아민을 환원성 알킬화 절차를 사용하여 알킬화시킬 수 있다. 예를 들어, 아민을 용매 (예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄 또는 알콜, 예를 들어 에탄올) 중에서, 및 필요한 경우에 산 (예컨대 아세트산)의 존재 하에, 알데히드 및 보로히드라이드 (예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 또는 소듐 시아노보로히드라이드)로 처리할 수 있다.
또 다른 예에서, 히드록시 기 (페놀계 OH 기 포함)를, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 조건을 사용하여 할로겐 원자 또는 술포닐옥시 기 (예컨대 알킬술포닐옥시, 예를 들어 트리플루오로메탄술포닐옥시, 또는 아릴 술포닐옥시, 예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시)와 같은 이탈기로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 지방족 알콜을 할로겐화 탄화수소 (예컨대 디클로로메탄) 중에서 티오닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 알킬 클로라이드를 제공할 수 있다. 염기 (예컨대 트리에틸아민)가 또한 반응에 사용될 수 있다.
또 다른 예에서, 에스테르 기를, 에스테르 기의 성질에 따라 산- 또는 염기-촉매 가수분해에 의헤 상응하는 카르복실산로 전환시킬 수 있다. 산 촉매 가수분해는 유기 또는 무기 산 (예컨대 수성 용매 중 트리플루오로아세트산, 또는 디옥산과 같은 용매 중 염산과 같은 미네랄 산)으로의 처리에 의해 달성될 수 있다. 염기 촉매 가수분해는 알칼리 금속 수산화물 (예컨대 수성 알콜, 예를 들어 메탄올 중 수산화리튬)로의 처리에 의해 달성될 수 있다.
또 다른 예에서, 화합물에서의 방향족 할로겐 치환기를 용매 (예컨대 테트라히드로푸란) 중에서 임의로 낮은 온도 (예컨대 -78℃)에서 염기 (예컨대 리튬 염기, 예를 들어 n-부틸 또는 t-부틸 리튬)로의 처리에 의해 할로겐-금속 교환에 적용할 수 있고, 이어서 혼합물을 친전자체에 의해 켄칭하여 원하는 치환기를 도입할 수 있다. 따라서, 예를 들어 친전자체로서 디메틸포름아미드를 사용함으로써 포르밀 기를 도입할 수 있다. 방향족 할로겐 치환기를 또한 팔라듐 촉매 반응에 적용하여, 카르복실산, 에스테르, 시아노 또는 아미노 치환기와 같은 기를 도입할 수 있다.
또 다른 예에서, 적절한 이탈기 (예컨대 할로겐 또는 술포닐 에스테르, 예를 들어 트리플레이트)로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴 고리를 매우 다양한 기재와 팔라듐 촉매 커플링 반응시켜 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어, 헤크(Heck) 반응을 사용하여, 적절한 조건 (예컨대 예를 들어 50-120℃로의 가열) 하에 적절한 용매 (예컨대 테트라히드로푸란 또는 DMF) 중에서 염기 (예컨대 탄산칼륨 또는 3급 아민, 예를 들어 트리에틸아민)의 존재 하에 리간드 (예컨대 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀)의 존재 하에 유기팔라듐 착물 (예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 팔라듐(II) 아세트테이트 또는 팔라듐(II) 클로라이드)로 처리함으로써, 이러한 고리계를 알켄 (이는 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)에 커플링시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 소노가시라(Sonogashira) 반응을 사용하여, 적절한 조건 (예컨대 예를 들어 50-120℃로의 가열) 하에 적절한 용매 (예컨대 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드) 중에서 염기 (예컨대 탄산칼륨 또는 3급 아민, 예를 들어 트리에틸아민)의 존재 하에 팔라듐 착물 (예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 및 구리(I)의 할라이드 염 (예컨대 구리(I) 아이오다이드)로 처리함으로써, 이러한 고리계를 알킨 (이는 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)에 커플링시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 스틸(Stille) 반응을 사용하여, 적절한 조건 (예컨대 예를 들어 50-120℃로의 가열) 하에 적절한 용매 (예컨대 디옥산 또는 디메틸포름아미드) 중에서 염 (예컨대 구리(I) 할라이드)의 존재 또는 부재 하에 팔라듐 착물 (예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재 하에 유기주석 화합물 (예컨대 알키닐주석 또는 알케닐주석 시약, 예를 들어 알케닐트리부틸스탄난)로 처리함으로써, 이러한 고리계를 알켄에 커플링시킬 수 있다.
특정한 산화 접근법은 탈수소화 및 방향족화, 탈카르복실화 및 산소의 특정 관능기에의 첨가를 포함한다. 예를 들어, 알데히드 기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 조건을 사용하는 상응하는 알콜의 산화에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 알콜을 용매 (예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄) 중에서 산화제 (예컨대 데스-마르틴(Dess-Martin) 퍼아이오디난)로 처리할 수 있다. 대안적 산화 조건, 예컨대 옥살릴 클로라이드 및 활성화 양의 디메틸술폭시드로의 처리 및 아민 (예컨대 트리에틸아민)의 첨가에 의한 후속 켄칭이 사용될 수 있다. 이러한 반응은 적절한 용매 (예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄) 중에서 및 적절한 조건 (예컨대 실온 미만, 예를 들어 -78℃로의 냉각에 이어서 실온으로의 가온) 하에 수행될 수 있다. 또 다른 예에서, 대략 주위 온도에서 불활성 용매 (예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄) 중에서 산화제 (예컨대 퍼옥시산, 예를 들어 3-클로로퍼옥시벤조산)를 사용하여, 황 원자를 상응하는 술폭시드 또는 술폰으로 산화시킬 수 있다.
특정한 환원 접근법은 특정한 관능기로부터의 산소 원자의 제거 또는 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함한 불포화 화합물의 포화 (또는 부분 포화)를 포함한다. 예를 들어, 금속 수소화물 (예컨대 메탄올과 같은 용매 중 리튬 알루미늄 히드라이드 또는 소듐 보로히드라이드)를 사용하여, 환원에 의해 상응하는 에스테르 또는 알데히드로부터 1급 알콜을 생성시킬 수 있다. 대안적으로, 금속 수소화물 (예컨대 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 리튬 알루미늄 히드라이드)를 사용하여, 환원에 의해 상응하는 카르복실산으로부터 CH2OH 기를 생성시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 용매 (예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 또는 메탄올과 같은 알콜) 중에서 금속 촉매 (예컨대 탄소와 같은 고체 지지체 상 팔라듐)의 존재 하에 촉매 수소화에 의해, 또는 산 (예컨대 아세트산 또는 염산)의 존재 하에 금속 (예컨대 아연, 주석 또는 철)을 사용하는 화학적 환원에 의해, 니트로 기를 아민으로 환원시킬 수 있다. 추가의 예에서, 니트릴의 환원에 의해, 예를 들어 적합한 조건 (예컨대 실온 미만, 예를 들어 -78℃로의 냉각, 또는 예를 들어 환류로의 가열) 하에 용매 (예컨대 테트라히드로푸란) 중에서 금속 촉매 (예컨대 탄소와 같은 고체 지지체 상 팔라듐) 또는 라니 니켈의 존재 하에 촉매 수소화에 의해, 아민을 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염은 통상적인 절차를 사용하여 적합한 용매 또는 용매 혼합물 (예컨대 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 또는 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 수성 용매) 중에서 화학식 I의 화합물과 적절한 산 또는 염기의 반응에 의해 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물의 염은 통상적인 이온-교환 크로마토그래피 절차를 사용하는 처리에 의해 다른 염으로 교환될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 특정한 거울상이성질체를 수득하기를 원하는 경우에, 이는 거울상이성질체 분해를 위한 임의의 적합한 통상적인 절차를 사용함으로써 상응하는 거울상이성질체 혼합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체 (예컨대 염)를 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 혼합물 (예컨대 라세미체) 및 적절한 키랄 화합물 (예컨대 키랄 염기)의 반응에 의해 제조할 수 있다. 이어서, 부분입체이성질체를 임의의 통상적인 수단 예컨대 결정화에 의해 분리하여, 원하는 거울상이성질체를 (예컨대 부분입체이성질체가 염인 경우에 산으로의 처리에 의해) 회수할 수 있다. 대안적으로, 에스테르의 라세미 혼합물을 다양한 생체촉매를 사용하여 동역학적 가수분해에 의해 분해할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Patel Steroselective Biocatalysts, Marcel Decker; New York 2000] 참조).
또 다른 분해 공정에서, 화학식 I의 화합물의 라세미체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정한 거울상이성질체는 상기 기재된 공정 중 1종에서의 적절한 키랄 중간체를 사용함으로써 수득될 수 있다. 본 개시내용의 특정한 기하 이성질체를 수득하기를 원하는 경우에, 크로마토그래피, 재결정화 및 다른 통상적인 분리 절차가 중간체 또는 최종 생성물과 함께 사용될 수 있다.
II. 방법
본 개시내용의 또 다른 측면은 MetAP2의 활성을 조정하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 상기 수용체를 본원에 기재된 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법 중 1종 이상에 의해 사용되는 화합물은 본원에 기재된 포괄적, 부분포괄적 또는 구체적 화합물 중 1종, 예컨대 화학식 I의 화합물이다. MetAP2를 조정 또는 억제하는 것에 대한 본원에 기재된 화합물의 능력은 관련 기술분야에 공지되고/거나 본원에 기재된 절차에 의해 평가될 수 있다. 본 개시내용의 또 다른 측면은 환자에서 MetAP2의 발현 또는 활성과 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 비만의 치료 및/또는 제어를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비만을 치료 및/또는 제어하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 체중 감소의 유도를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중 감소를 유도하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 본 개시내용은 방법을 체중 증가의 실질적인 방지를 필요로 하는 환자에게 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중 증가를 실질적으로 방지하는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 환자는 인간이다.
특정 실시양태에서, 환자는 고양이 또는 개이다.
특정 실시양태에서, 환자는 투여 전에 약 30 kg/m2 이상의 체질량 지수를 갖는다.
특정 실시양태에서, 개시된 화합물의 투여는 피하 투여를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 개시된 화합물의 투여는 정맥내 투여를 포함할 수 있다.
제공된 치료 방법은 개시된 화합물을 매일 1회, 2회 또는 3회; 약 격일 (예를 들어 2일마다); 매주 2회 (예를 들어 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 또는 예를 들어 용량 사이에 약 2 내지 약 3일 간격으로 투여됨); 매주 1회; 매주 3회; 격주; 매월 2회; 1개월에 1회; 격월; 또는 심지어 덜 자주 투여하는 것을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 방법은 상기 화합물을, 환자에서 티오레독신 생산을 증가시키고 대상체에서 항비만 과정의 다기관 자극을 유도하기에 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 추가로 포함한다.
특정 실시양태에서, 방법은 상기 화합물을, 환자에서 혈관신생을 감소시키기에 불충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
다른 고려되는 치료 방법은 대상체에게 본원에 개시된 화합물을 투여함으로써, 비만-관련 상태 또는 공동-이환을 치료 또는 호전시키는 방법을 포함한다. 예를 들어, 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 본원에서 고려된다.
예시적인 공동-이환은 심장 장애, 내분비 장애, 호흡기 장애, 간 장애, 골격 장애, 정신 장애, 대사 장애, 및 생식 장애를 포함한다.
예시적인 심장 장애는 고혈압, 이상지혈증, 허혈성 심장 질환, 심근병증, 심근경색, 졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐고혈압을 포함한다. 예시적인 내분비 장애는 제2형 당뇨병 및 성인 잠재성 자가면역 당뇨병을 포함한다. 예시적인 호흡기 장애는 비만-저환기 증후군, 천식, 및 폐쇄성 수면 무호흡을 포함한다. 예시적인 간 장애는 비알콜성 지방간 질환이다. 예시적인 골격 장애는 요통 및 체중-부하 관절의 골관절염을 포함한다. 예시적인 대사 장애는 프라더-윌리 증후군 및 다낭성 난소 증후군을 포함한다. 예시적인 생식 장애는 성 기능장애, 발기 기능장애, 불임, 산과적 합병증, 및 태아 이상을 포함한다. 예시적인 정신 장애는 체중-연관 우울증 및 불안을 포함한다.
특히, 특정 실시양태에서, 본 개시내용은 상기 의학적 적응증 중 1종 이상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 의학적 적응증 중 1종 이상을 치료하는 방법을 제공한다.
비만 또는 "과체중"에 대한 언급은 제지방 체질량에 비례하는 지방의 과다를 지칭한다. 과다 지방 축적은 지방 조직 세포의 크기 증가 (비대) 뿐만 아니라 수 증가 (증식증)와 연관되어 있다. 비만은 절대 체중, 체중:키 비, 피하 지방의 분포, 및 사회적 및 심미적 규준의 면에서 다양하게 측정된다. 체지방의 흔한 척도는 체질량 지수 (BMI)이다. BMI는 키 (미터 단위로 표현됨)의 제곱에 대한 체중 (킬로그램 단위로 표현됨)의 비를 지칭한다. 체질량 지수는 식: 체중(kg) / 키2(m2) (SI) 또는 703 X 체중(lb) / 키2(in2) (US) 중 어느 하나를 사용하여 정확하게 계산될 수 있다.
미국 질병 관리 예방 센터 (CDC)에 따르면, 과체중 성인은 25 kg/m2 내지 29.9 kg/m2의 BMI를 갖고, 비만 성인은 30 kg/m2 이상의 BMI를 갖는다. 40 kg/m2 이상의 BMI는 병적 비만 또는 극단적 비만의 지표이다. 비만은 또한 남성의 경우 약 102 cm 및 여성의 경우 약 88 cm의 허리 둘레를 갖는 환자를 지칭할 수 있다. 소아의 경우, 과체중 및 비만의 정의는 체지방에 대한 연령 및 성별 영향을 고려한다. 상이한 유전적 배경을 갖는 환자는 상기 일반적 가이드라인과 상이한 수준에서 "비만"으로 간주될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 또한 비만의 속발성 결과의 위험을 감소시키기에, 예컨대 좌심실 비대의 위험을 감소시키기에 유용하다. 비만의 위험이 있는 환자, 예컨대 과체중이지만 비만은 아닌, 예를 들어 약 25 내지 30 kg/m2의 BMI를 갖는 환자를 치료하는 방법이 또한 고려된다. 특정 실시양태에서, 환자는 인간이다.
BMI는, 과다 지방이 신체의 상이한 부분에서 선택적으로 발생할 수 있으며 지방 조직의 발생이 신체의 다른 부분에서보다 신체의 일부 부분에서 건강에 더 위험할 수 있다는 사실을 설명하지는 않는다. 예를 들어, 전형적으로 "사과 형상의(apple-shaped)" 신체와 연관된 "중심부 비만"은, 복부 지방 및 내장 지방을 포함한 특히 복부에서의 과다 지방증으로 인한 것이며, 전형적으로 특히 엉덩이에서의 과다 지방증으로 인한 "서양배 형상의(pear-shaped)" 신체와 연관된 "말초 비만"보다 더 높은 공동-이환의 위험을 보유한다. 허리/엉덩이 둘레 비 (WHR)의 측정은 중심부 비만의 지시자로서 사용될 수 있다. 중심부 비만의 최소 WHR 지표는 다양하게 설정된 바 있으며, 중심부 비만 성인은 전형적으로 여성의 경우 약 0.85 이상 및 남성의 경우 약 0.9 이상의 WHR을 갖는다.
제지방 체질량에 대한 과다 지방 조직의 비를 설명하는, 대상체가 과체중 또는 비만인지를 결정하는 방법은, 대상체의 신체 조성을 수득하는 것을 포함한다. 신체 조성은 신체 상의 다수의 위치, 예컨대 복부 영역, 견갑골하 영역, 팔, 엉덩이 및 허벅지에서 피하 지방의 두께를 측정함으로써 수득될 수 있다. 이어서, 이들 측정은 대략 4 백분율 포인트의 오차 한계로 총 체지방을 추정하기 위해 사용된다. 또 다른 방법은 체지방을 추정하기 위해 신체를 통한 전기 유동의 저항을 사용하는 생체전기 임피던스 분석 (BIA)이다. 또 다른 방법은 신체 부력을 측정하기 위해 대형 물 탱크를 사용하는 것이다. 증가된 체지방은 더 큰 부력을 유발할 것이며, 더 큰 근육 질량은 가라앉는 경향을 유발할 것이다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 과체중 또는 비만 대상체에서 과체중 또는 비만과 관련된 적어도 1종의 바이오마커의 수준을 결정하고, 대상체에서 표적 수준을 달성하기 위해 유효량의 개시된 화합물을 투여하는 것을 수반하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 바이오마커는 체중, 체질량 지수 (BMI), 허리/엉덩이 비 WHR, 혈장 아디포카인, 및 그의 2종 이상의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 상기 방법 중 1종 이상에 의해 이용되는 화합물은 본원에 기재된 포괄적, 부분 포괄적 또는 구체적 화합물 중 1종이며, 예컨대 화학식 I의 화합물이다.
본 개시내용의 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자 (동물 및 인간)에게 최적의 제약 효능을 제공하는 투여량으로 투여될 수 있다. 임의의 특정한 적용에 사용하기 위해 필요한 용량은 선택된 특정한 화합물 또는 조성물 뿐만 아니라 투여 경로, 치료될 상태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 공동 의약 또는 이어서 환자가 따르게 될 특수 식이, 및 관련 기술분야의 통상의 기술자가 인식하는 다른 인자에 따라 환자별로 달라질 것이며, 여기서 적절한 투여량은 궁극적으로 담당 의사의 판단에 따르는 것으로 인지될 것이다. 상기에 나타낸 임상 상태 및 질환을 치료하기 위해, 본 개시내용의 화합물은 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제제로, 경구로, 피하로, 국소로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입 기술을 포함할 수 있다.
치료는 원하는 만큼 장기간 또는 단기간 동안 계속될 수 있다. 적합한 치료 기간은, 예를 들어 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 또는 무기한일 수 있다. 치료 기간은 원하는 결과, 예를 들어 체중 감소 표적이 달성되었을 때에 종결될 수 있다. 치료 요법은 체중 감소를 제공하기에 충분한 용량이 투여되는 교정기를 포함할 수 있고, 이에는 체중 증가를 방지하기에 충분한, 예를 들어 더 낮은 용량이 투여되는 유지기가 이어질 수 있다. 적합한 유지 용량은 본원에 제공된 용량 범위의 보다 낮은 부분에서 발견될 가능성이 있지만, 교정 및 유지 용량은 본원의 개시내용에 기초하여 과도한 실험 없이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 개별 대상체에 대해 용이하게 확립될 수 있다. 유지 용량은, 식이 및 운동, 비만치료 절차 예컨대 우회 또는 밴딩 수술, 또는 다른 약리학적 작용제를 사용하는 치료를 포함한 다른 수단에 의해 이전에 체중이 조절되었던 대상체에서 체중을 유지하기 위해 사용될 수 있다.
III. 제약 조성물 및 키트
본 개시내용의 또 다른 측면은 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 여기서 1종 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 임의의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 형태는 치료될 상태의 정도 및 중증도 및 사용되는 특정한 화합물의 성질에 따라 달라질 것이지만, 이들 제제는 경구, 직장, 국소, 협측, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 피내, 또는 정맥내), 직장, 질 또는 에어로졸 투여에 적합한 것들을 포함한다. 예를 들어, 개시된 조성물은 단위 용량으로서 제제화될 수 있고/거나, 경구 또는 피하 투여를 위해 제제화될 수 있다.
본 개시내용의 예시적인 제약 조성물은 제약 제제 형태로, 예를 들어 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있으며, 이는 활성 성분으로서 1종 이상의 개시된 화합물을, 외부, 경장 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여 함유한다. 활성 성분은, 예를 들어 정제, 펠릿, 캡슐, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 위한 통상적인 비-독성 제약상 허용되는 담체와 배합될 수 있다. 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 생성시키기에 충분한 양으로 제약 조성물 중에 포함된다.
고체 조성물 예컨대 정제를 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 제약 담체, 예를 들어 통상적인 정제화 성분 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검, 및 다른 제약 희석제, 예를 들어 물과 혼합되어, 개시된 화합물 또는 그의 비-독성 제약상 허용되는 염의 균질 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 이들 예비제제 조성물이 균질한 것으로 언급된 경우에, 이는 활성 성분이 조성물 전반에 걸쳐 고르게 분산되어 조성물이 동등하게 유효한 단위 투여 형태 예컨대 정제, 환제 및 캡슐로 용이하게 세분될 수 있음을 의미한다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태 (캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 대상 조성물은 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예컨대 예를 들어 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아; (3) 함습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예컨대 예를 들어 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물; 및 (10) 착색제 중 임의의 것과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여, 연질 및 경질-충전 젤라틴 캡슐 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는 임의로 1종 이상의 보조 성분과 함께, 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 스타치 글리콜레이트 또는 가교 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 표면-활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형 정제는 적합한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 대상 조성물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정, 캡슐, 환제 및 과립은 임의로 스코어링될 수 있거나, 또는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약-제제화 기술분야에 널리 공지된 다른 코팅을 갖도록 제조될 수 있다.
흡입 또는 취입을 위한 조성물은 제약상 허용되는 수성 또는 유기 용매 또는 그의 혼합물 중 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 대상 조성물 이외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 시클로덱스트린 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
현탁액은 대상 조성물 이외에도 현탁화제 예컨대 예를 들어 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨과 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 제제는 좌제로서 제공될 수 있으며, 이는 대상 조성물을, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 1종 이상의 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있고, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이며, 따라서 체강에서 용융되어 활성제를 방출할 것이다.
대상 조성물의 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에 제약상 허용되는 담체, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 대상 조성물 이외에도 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 대상 조성물 이외에도 부형제 예컨대 락토스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예컨대 클로로플루오로히드로카본 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
본 개시내용의 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비-수성 (예를 들어, 플루오로카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 소닉 네뷸라이저는 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 유발할 수 있는 전단에 대한 작용제의 노출을 최소화하기 때문에 사용될 수 있다. 상용적으로, 수성 에어로졸은 대상 조성물의 수용액 또는 현탁액을 통상적인 제약상 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제제화시킴으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정한 대상 조성물의 요건에 따라 달라지지만, 전형적으로 비-음이온성 계면활성제 (트윈(Tween), 플루로닉스(Pluronics) 또는 폴리에틸렌 글리콜), 무해 단백질 예컨대 혈청 알부민, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 아미노산 예컨대 글리신, 완충제, 염, 당 또는 당 알콜을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 본 개시내용의 제약 조성물은 대상 조성물을, 1종 이상의 제약상 허용되는 멸균 등장성 수성 또는 비-수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 멸균 분말과 조합하여 포함하며, 이는 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 제제를 의도된 수용자의 혈액과 등장성으로 만드는 용질, 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 개시내용의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 그의 적합한 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 시클로덱스트린을 포함한다. 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅 물질, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 개시된 화합물 및 장용 물질; 및 그의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 경장 제약 제제를 제공한다. 장용 물질은, 위의 산성 환경 하에 실질적으로 불용성이며 특정한 pH의 장액 중에서 우세하게 가용성인 중합체를 지칭한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관 (장)의 일부이며, 십이지장, 공장, 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고, 원위 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은, 예를 들어 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 가용성이 아니다. 예시적인 장용 물질은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메타크릴산 및 메틸 메타크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체 (간트레즈(Gantrez) ES 시리즈), 에틸메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지 예컨대 제인, 쉘락 및 코팔 콜로포리움, 및 여러 상업적으로 입수가능한 장용 분산 시스템 (예를 들어, 유드라짓(Eudragit) L30D55, 유드라짓 FS30D, 유드라짓 L100, 유드라짓 S100, 콜리코트(Kollicoat) EMM30D, 에스타크릴(Estacryl) 30D, 코아테릭(Coateric), 및 아쿠아테릭(Aquateric))을 포함한다. 각각의 상기 물질의 용해도는 공지되어 있거나, 또는 시험관내에서 용이하게 결정가능하다. 상기는 가능한 물질의 목록이지만, 본 개시내용의 이익을 얻은 관련 기술분야의 통상의 기술자는 이것이 포괄적인 것이 아니며 본 발명의 목적을 충족시키는 다른 장용 물질이 존재함을 인식할 것이다.
유리하게는, 본 개시내용은, 예를 들어 체중 감소를 필요로 하는 소비자에 의해 사용하기 위한 키트를 또한 제공한다. 이러한 키트는 적합한 투여 형태 예컨대 상기 기재된 것들, 및 염증을 매개, 감소 또는 예방하기 위해 이러한 투여 형태를 사용하는 방법을 기재하는 지침서를 포함한다. 지침서는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 투여 방식에 따라 투여 형태를 투여하도록 소비자 또는 의료진에게 지시할 것이다. 이러한 키트는 유리하게는 단일 또는 다중 키트 유닛에 포장되어 판매될 수 있다. 이러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 널리 공지되어 있으며, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로, 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮인 비교적 강성인 물질의 시트로 이루어진다. 포장 공정 동안, 플라스틱 호일 내에 함요부를 형성한다. 함요부는 포장될 정제 또는 캡슐의 크기 및 형상을 갖는다. 이어서, 정제 또는 캡슐을 함요부에 배치하고, 비교적 강성인 물질의 시트를 함요부가 형성된 방향과 대향하는 호일 면에서 플라스틱 호일에 대해 실링한다. 그 결과, 정제 또는 캡슐은 플라스틱 호일과 시트 사이의 함요부 내에 실링된다. 바람직하게는, 시트의 강도는 함요부 상에 손으로 압력을 인가하여 함요부 위치의 시트에 개구를 형성함으로써, 블리스터 팩으로부터 정제 또는 캡슐이 제거될 수 있도록 하는 정도이다. 이어서, 정제 또는 캡슐은 상기 개구를 통해 제거될 수 있다.
키트 상에 기억 보조물을, 예를 들어 정제 또는 캡슐에 이어지는 숫자의 형태로 제공하는 것이 바람직할 수 있으며, 여기서 상기 숫자는 이렇게 명시된 정제 또는 캡슐이 섭취되어야 하는 요법의 날짜에 상응한다. 이러한 기억 보조물의 또 다른 예는, 예를 들어 하기: "제1 주, 월요일, 화요일, ... 등 ... 제2 주, 월요일, 화요일, ... " 등과 같이 카드 상에 인쇄된 달력이며. 기억 보조의 다른 변형법은 용이하게 명백할 것이다. "1일 용량"은 주어진 날짜에 섭취되어야 하는 단일 정제 또는 캡슐 또는 여러 환제 또는 캡슐일 수 있다. 또한, 제1 화합물의 1일 용량은 1개의 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있고, 제2 화합물의 1일 용량은 여러 정제 또는 캡슐로 이루어질 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다. 기억 보조물은 상기를 반영해야 한다.
제2 활성제를 포함하거나 또는 제2 활성제를 투여하는 것을 포함하는 방법 및 조성물이 또한 본원에서 고려된다. 예를 들어, 과체중 또는 비만인 것 이외에도, 대상체 또는 환자는 과체중- 또는 비만-관련 공동-이환, 즉 과체중 또는 비만과 연관되거나, 그에 의해 악화되거나, 또는 그에 의해 촉발된 질환 및 다른 유해 건강 상태를 추가로 가질 수 있다. 이들 과체중- 또는 비만-관련 상태를 치료하는 것으로 이전에 제시된 바 있는 적어도 1종의 다른 작용제와 조합된 개시된 화합물이 본원에서 고려된다.
예를 들어, 제II형 당뇨병은 비만과 연관된 바 있다. 제II형 당뇨병의 특정 합병증, 예를 들어 장애 및 조기 사망은 지속된 체중 감소에 의해 예방, 호전 또는 제거될 수 있다 (Astrup, A. Pub Health Nutr(2001) 4:499-5 15). 제II형 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 술포닐우레아 (예를 들어, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드); 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드 및 나테글리니드); 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민); 티아졸리딘디온 (로시글리타존, 트로글리타존, 및 피오글리타존); 디펩티딜펩티다제-4 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 및 삭사글립틴); 글루카곤-유사 펩티드-1 모방체 (예를 들어, 엑세나티드 및 리라글루티드); 및 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카르보스 및 미글리톨)를 포함한다.
심장 장애 및 상태, 예를 들어 고혈압, 이상지혈증, 허혈성 심장 질환, 심근병증, 심근경색, 졸중, 정맥 혈전색전성 질환 및 폐고혈압은 과체중 또는 비만과 연관된 바 있다. 예를 들어, 고혈압은, 과다 지방 조직이 신장에 의해 작용되어 고혈압을 유발하는 물질을 분비하기 때문에 비만과 연관된 바 있다. 추가로, 비만의 경우, 일반적으로 더 높은 양의 인슐린이 (과다 지방 조직 때문에) 생산되며, 이러한 과잉 인슐린은 또한 혈압을 상승시킨다. 고혈압의 주요 치료 옵션은 체중 감소이다. 고혈압을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 클로르탈리돈; 히드로클로로티아지드; 인다파미드, 메톨라존; 루프 이뇨제 (예를 들어, 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드, 라식스, 토르세미드); 칼륨-보존성 작용제 (예를 들어, 아밀로리드 히드로클로라이드, 벤자밀, 스피로노락톤, 및 트리암테렌); 말초 작용제 (예를 들어, 레세르핀); 중추성 알파-효능제 (예를 들어, 클로니딘 히드로클로라이드, 구아나벤즈 아세테이트, 구안파신 히드로클로라이드, 및 메틸도파); 알파-차단제 (예를 들어, 독사조신 메실레이트, 프라조신 히드로클로라이드, 및 테라조신 히드로클로라이드); 베타-차단제 (예를 들어, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 카르테올롤 히드로클로라이드, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 나돌롤, 펜부톨롤 술페이트, 핀돌롤, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 및 티몰롤 말레에이트); 조합 알파- 및 베타-차단제 (예를 들어, 카르베딜롤 및 라베탈롤 히드로클로라이드); 직접 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진 히드로클로라이드 및 미녹시딜); 칼슘 길항제 (예를 들어, 딜티아젬 히드로클로라이드 및 베라파밀 히드로클로라이드); 디히드로피리딘 (예를 들어, 암로디핀 베실레이트, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 및 니솔디핀); ACE 억제제 (베나제프릴 히드로클로라이드, 캅토프릴, 에날라프릴 말레에이트, 포시노프릴 소듐, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 라미프릴, 트란돌라프릴); 안지오텐신 II 수용체 차단제 (예를 들어, 로사르탄 포타슘, 발사르탄, 및 이르베사르탄); 레닌 억제제 (예를 들어, 알리스키렌); 및 그의 조합을 포함한다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 요법 및 투여량으로 투여된다.
문헌 [Carr et al. (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, No. 6 2601-2607)]은 과체중 또는 비만과 이상지혈증 사이의 연관성을 논의하고 있다. 이상지혈증은 전형적으로 스타틴으로 치료된다. 스타틴, HMG-CoA 리덕타제 억제제는, 대상체에서 콜레스테롤의 생산을 저속화시키고/거나 콜레스테롤 축적을 동맥으로부터 제거한다. 스타틴은 메바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 벨로스타틴, 디히드로콤팩틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 달바스타틴, 카르바스타틴, 크릴바스타틴, 베바스타틴, 세프바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 및 글렌바스타틴을 포함한다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 요법 및 투여량으로 투여된다. 문헌 [Eckel (Circulation (1997) 96:3248-3250)]은 과체중 또는 비만과 허혈성 심장 질환 사이의 연관성을 논의하고 있다. 허혈성 심장 질환을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 스타틴, 니트레이트 (예를 들어, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드 모노니트레이트), 베타-차단제, 및 칼슘 채널 길항제를 포함한다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 요법 및 투여량으로 투여된다.
문헌 [Wong et al. (Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443)]은 과체중 또는 비만과 심근병증 사이의 연관성을 논의하고 있다. 심근병증을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 수축촉진제 (예를 들어, 디곡신), 이뇨제 (예를 들어, 푸로세미드), ACE 억제제, 칼슘 길항제, 항부정맥제 (예를 들어, 소톨롤, 아미오다론 및 디소피라미드), 및 베타-차단제를 포함한다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 요법 및 투여량으로 투여된다. 문헌 [Yusef et al. (Lancet (2005) 366(9497):1640-1649)]은 과체중 또는 비만과 심근경색 사이의 연관성을 논의하고 있다. 심근경색을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 직접 혈관확장제, 베타 차단제, 항부정맥제 및 혈전용해제 (예를 들어, 알테플라제, 레타플라제, 테넥테플라제, 아니스트레플라제, 및 우로키나제)를 포함한다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 요법 및 투여량으로 투여된다.
문헌 [Suk et al. (Stroke (2003) 34:1586-1592)]은 과체중 또는 비만과 졸중 사이의 연관성을 논의하고 있다. 졸중을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 항혈소판제 (예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐, 디피리다몰, 및 티클로피딘), 항응고제 (예를 들어, 헤파린), 및 혈전용해제를 포함한다. 문헌 [Stein et al. (The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980)]은 과체중 또는 비만과 정맥 혈전색전성 질환 사이의 연관성을 논의하고 있다. 정맥 혈전색전성 질환을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 항혈소판제, 항응고제, 및 혈전용해제를 포함한다. 문헌 [Sztrymf et al. (Rev Pneumol Clin (2002) 58(2):104-10)]은 과체중 또는 비만과 폐고혈압 사이의 연관성을 논의하고 있다. 폐고혈압을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 수축촉진제, 항응고제, 이뇨제, 칼륨 (예를 들어, K-두르), 혈관확장제 (예를 들어, 니페디핀 및 딜티아젬), 보센탄, 에포프로스테놀, 및 실데나필을 포함한다. 호흡기 장애 및 상태 예컨대 비만-저환기 증후군, 천식, 및 폐쇄성 수면 무호흡은 과체중 또는 비만과 연관된 바 있다. 문헌 [Elamin (Chest (2004) 125:1972-1974)]은 과체중 또는 비만과 천식 사이의 연관성을 논의하고 있다. 천식을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 기관지확장제, 항염증제, 류코트리엔 차단제, 및 항-Ige 작용제를 포함한다. 특정한 천식 작용제는 자피르루카스트, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 테르부탈린, 플루티카손, 포르모테롤, 베클로메타손, 살메테롤, 테오필린, 및 조페넥스를 포함한다.
문헌 [Kessler et al. (Eur Respir J (1996) 9:787-794)]은 과체중 또는 비만과 폐쇄성 수면 무호흡 사이의 연관성을 논의하고 있다. 수면 무호흡을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 모다피닐 및 암페타민을 포함한다.
간 장애 및 상태, 예컨대 비알콜성 지방간 질환은 과체중 또는 비만과 연관된 바 있다. 문헌 [Tolman et al. (Ther Clin Risk Manag (2007) 6:1153-1163)]은 과체중 또는 비만과 비알콜성 지방간 질환 사이의 연관성을 논의하고 있다. 비알콜성 지방간 질환을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 항산화제 (예를 들어, 비타민 E 및 C), 인슐린 감작제 (메트포르민, 피오글리타존, 로시글리타존, 및 베타인), 간보호제, 및 지질-강하제를 포함한다.
골격 장애 및 상태, 예컨대 요통 및 체중-부하 관절의 골관절염은 과체중 또는 비만과 연관된 바 있다. 문헌 [van Saase (J Rheumatol (1988) 15(7):1152-1158)]은 과체중 또는 비만과 체중-부하 관절의 골관절염 사이의 연관성을 논의하고 있다. 체중-부하 관절의 골관절염을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 아세트아미노펜, 비-스테로이드성 항염증제 (예를 들어, 이부프로펜, 에토돌락, 옥사프로진, 나프록센, 디클로페낙, 및 나부메톤), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕시브), 스테로이드, 보충제 (예를 들어 글루코사민 및 콘드로이틴 술페이트), 및 인공 관절액을 포함한다.
대사 장애 및 상태, 예를 들어 프라더-윌리 증후군 및 다낭성 난소 증후군은 과체중 또는 비만과 연관된 바 있다. 프라더-윌리 증후군을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 인간 성장 호르몬 (HGH), 소마트로핀, 및 체중 감소제 (예를 들어, 오를리스타트, 시부트라민, 메탐페타민, 이오나민, 펜테르민, 부프로피온, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페테르민, 및 토파맥스)를 포함한다.
문헌 [Hoeger (Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1):85-97)]은 과체중 또는 비만과 다낭성 난소 증후군 사이의 연관성을 논의하고 있다. 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 인슐린-감작제, 합성 에스트로겐과 프로게스테론의 조합, 스피로노락톤, 에플로르니틴, 및 클로미펜을 포함한다. 생식 장애 및 상태 예컨대 성 기능장애, 발기 기능장애, 불임, 산과적 합병증, 및 태아 이상은 과체중 또는 비만과 연관된 바 있다. 문헌 [Larsen et al. (Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198)]은 과체중 또는 비만과 성 기능장애 사이의 연관성을 논의하고 있다. 문헌 [Chung et al. (Eur Urol (1999) 36(1):68-70)]은 과체중 또는 비만과 발기 기능장애 사이의 연관성을 논의하고 있다. 발기 기능장애를 치료하기 위해 투여되는 작용제는 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, 타달라필, 실데나필 시트레이트, 및 바르데나필), 프로스타글란딘 E 유사체 (예를 들어, 알프로스타딜), 알칼로이드 (예를 들어, 요힘빈), 및 테스토스테론을 포함한다. 문헌 [Pasquali et al. (Hum Reprod (1997) 1:82-87)]은 과체중 또는 비만과 불임 사이의 연관성을 논의하고 있다. 불임을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 클로미펜, 클로미펜 시트레이트, 브로모크립틴, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH), GnRH 효능제, GnRH 길항제, 타목시펜/놀바덱스, 고나도트로핀, 인간 융모성 고나도트로핀 (HCG), 인간 폐경기 고나도트로핀 (HmG), 프로게스테론, 재조합 여포 자극 호르몬 (FSH), 유로폴리트로핀, 헤파린, 폴리트로핀 알파, 및 폴리트로핀 베타를 포함한다.
문헌 [Weiss et al. (American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 190(4):1091-1097)]은 과체중 또는 비만과 산과 합병증 사이의 연관성을 논의하고 있다. 산과 합병증을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 부피바카인 히드로클로라이드, 디노프로스톤 PGE2, 메페리딘 HCl, 페로-폴릭-500/이베레트-폴릭-500, 메페리딘, 메틸에르고노빈 말레에이트, 로피바카인 HCl, 날부핀 HCl, 옥시모르폰 HCl, 옥시토신, 디노프로스톤, 리토드린, 스코폴라민 히드로브로마이드, 수펜타닐 시트레이트, 및 분만촉진제를 포함한다.
정신 장애 및 상태, 예를 들어 체중-연관 우울증 및 불안은 과체중 또는 비만과 연관된 바 있다. 문헌 [Dixson et al. (Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065)]은 과체중 또는 비만과 우울증 사이의 연관성을 논의하고 있다. 우울증을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 파록세틴, 세르트랄린, 및 벤라팍신); 삼환계 항우울제 (예를 들어, 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 도술레핀 히드로클로라이드, 독세핀, 이미프라민, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 오피프라몰, 프로트립틸린, 및 트리미프라민); 모노아민 옥시다제 억제제 (예를 들어, 이소카르복스아지드, 모클로베미드, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레길린, 라사길린, 니알아미드, 이프로니아지드, 이프로클로지드, 톨록사톤, 리네졸리드, 디에놀리드 카바피론 데스메톡시얀고닌, 및 덱스트로암페타민); 정신자극제 (예를 들어, 암페타민, 메탐페타민, 메틸페니데이트, 및 아레콜린); 항정신병제 (예를 들어, 부티로페논, 페노티아진, 티오크산텐, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 퀘티아핀, 지프라시돈, 아미술프리드, 팔리페리돈, 심비악스, 테트라베나진, 및 칸나비디올); 및 기분 안정제 (예를 들어, 탄산리튬, 발프로산, 디발프로엑스 소듐, 소듐 발프로에이트, 라모트리진, 카르바마제핀, 가바펜틴, 옥스카르바제핀, 및 토피라메이트)를 포함한다.
문헌 [Simon et al. (Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830)]은 과체중 또는 비만과 불안 사이의 연관성을 논의하고 있다. 불안을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 세로토닌 재흡수 억제제, 기분 안정제, 벤조디아제핀 (예를 들어, 알프라졸람, 클로나제팜, 디아제팜, 및 로라제팜), 삼환계 항우울제, 모노아민 옥시다제 억제제, 및 베타-차단제를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 측면은 대상체에게, 대상체에서 체중 감소의 유발하기에 효과적인 양의 개시된 화합물을 투여하는 것; 및 임의로, 치료 유효량의 대상체에서 감소된 체중을 유지하기 위한 상이한 체중 감소제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 체중 감소를 촉진 및 유지하는 방법을 제공한다. 체중 감소제는 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제; 노르아드레날린 재흡수 억제제; 선택적 세로토닌 재흡수 억제제; 및 장 리파제 억제제를 포함한다. 특정한 체중 감소제는 오를리스타트, 시부트라민, 메탐페타민, 이오나민, 펜테르민, 부프로피온, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페테르민, 브로모크립틴, 로르카세린, 토피라메이트, 또는 그렐린 작용을 차단하거나, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 활성을 억제하거나, 스테아로일 CoA 데새투라제 1 (SCD1) 활성을 억제하거나, 뉴로펩티드 Y 수용체 1 기능을 억제하거나, 뉴로펩티드 Y 수용체 2 또는 4 기능을 활성화시키거나, 또는 나트륨-글루코스 공동수송체 1 또는 2의 활성을 억제함으로써 음식물 섭취를 조정하도록 작용하는 작용제를 포함한다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 요법 및 투여량으로 투여된다.
실시예
본원에 기재된 화합물은 본원에 함유된 교시 및 관련 기술분야에 공지된 합성 절차에 기초하여 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 하기 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 지속기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한 모든 제안된 반응 조건은 달리 나타내지 않는 한, 그 반응에 대해 표준인 조건이도록 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 유기 합성 기술분야의 통상의 기술자에 의해, 분자의 다양한 부분에 존재하는 관능기는 제안된 시약 및 반응과 상용성이어야 하는 것으로 이해된다. 반응 조건과 상용성이 아닌 치환기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이며, 따라서 대안적 방법이 지시된다. 하기 실시예를 위한 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다.
본원에서 "중간체"로서 확인되는 화합물 중 적어도 일부는 본 개시내용의 화합물로서 고려된다.
실시예 A
일반적 절차
모든 시약은 상업적 공급업체 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 알파(Alfa), 아크로스(Across) 등)로부터 구입하였으며, 달리 언급되지 않는 한, 추가 정제 없이 사용하였다. THF는 질소 하에 나트륨 및 벤조페논으로부터 계속 환류하여 새로이 증류시켰으며, 디클로로메탄은 질소 하에 CaH2로부터 계속 환류하여 새로이 증류시켰다.
반응은, UV 광 (254 nm 또는 365 nm)를 사용하고/거나 포스포몰리브데넘산 에탄올 용액 (100 mL 에탄올 중 10 g)으로 염색하고, 후속적으로 가열함으로써 실리카 겔 60 HSGF254 퍼콜레이트화 플레이트 (0.15-0.2 mm SiO2) 상에서 TLC에 의해 모니터링하거나, 또는 LCMS에 의해 모니터링하였다.
LCMS는 시마즈(SHIMADZU) LCMS-2010EV (크로모리스 스피드로드(Chromolith SpeedROD), RP-18e, 50x4.6 mm, 이동상: 용매 A: CH3CN/H2O/HCOOH = 10/90/0.05, 용매 B: CH3CN/H2O/ HCOOH = 90/10/0.05, 0.8분@ 10% B, 2.7분 구배 (10-95% B), 이어서 0.8분@95% B, 유량: 3mL/분, 온도: 40℃) 상에서 수행하였다.
정제용 HPLC는 방법 A: 시마즈 LC-8A (칼럼: YMC 팩 ODS-A (150*30mm, 10μm)) 또는 방법 B: LC-6AD (칼럼: 심=팩 PREP-ODS-H (250*20mm, 10μm))로 UV 검출과 함께 수행하였으며, 이는 LC 솔루션 켐스테이션(Chemstation) 소프트웨어에 의해 이동상으로서 H2O (0.1% HCOOH) 및 MeOH (MeCN)를 지시된 유량으로 제어하였다.
분석용 HPLC는 시마즈 LC-2010A (크로모리스 스피드로드, RP-18e, 50x4.6 mm, 이동상: 용매 A: CH3CN/H2O/HCOOH=10/90/0.05, 용매 B: CH3CN/H2O /HCOOH=90/10/0.05, 0.8분@ 10% B, 2.7분 구배 (10-95% B), 이어서 0.8분@95%B, 유량: 3mL/분, 온도: 40℃) 상에서 수행하였다.
키랄 HPLC는 시마즈 LC-2010A (키랄 칼럼, 이동상: 용매 A: 헥산 (또는 0.1% 디에틸아민 함유), 용매 B: 에탄올 또는 이소프로판올; 유량: 0.8 mL/분, 온도: 30℃) 상에서 수행하였다.
1H 스펙트럼은 브루커 아반스(Bruker Avance) II 400MHz 상에서 기록하였으며, 화학적 이동 (δ)을 테트라메틸실란 (δ = 0.000 ppm)에 대해 상대적인 ppm 단위로 보고하고, 스펙트럼을 클로로포름 (δ = 7.26), 디메틸 술폭시드 (δ = 2.50), 또는 메탄올 (δ = 3.30)의 잔류 용매 신호에 대해 보정하였다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 데이터는 하기와 같이 보고되어 있다: 화학적 이동 (다중도, 수소의 수). 약어는 하기와 같다: s (단일선), d (이중선), t (삼중선), q (사중선), quint(오중선), m (다중선), br (넓음).
약어:
중간체의 제조
중간체 1
(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (4-니트로페닐) 카르보네이트
푸마길롤 (40 g, 0.142 mol) 및 DMAP (34.6 g, 0.283 mol)를 0℃에서 교반하면서 무수 DCM (480 mL) 중에 용해시켰다. DCM (250 mL) 중 p-니트로페닐 클로로포르메이트 (48.65 g, 0.241 mol)의 용액을 상기 혼합물에 1시간 동안 적가하고, 온도를 0℃ 미만으로 유지하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM (500 mL)으로 희석하고, 시트르산의 10% 수용액, 포화 수성 K2CO3 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 20:1에서 PE:EtOAc:DCM = 5:1:1)에 의해 정제하였다. 조 생성물을 PE / EtOAc (100 mL / 30 mL)로 2회 세척하고, 뜨거운 EtOH (200 mL, ~70℃)로 세척하고, 진공 하에 실온에서 건조시켜 (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (47.9 g, 75.4% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 448 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.23 (m, 2H), 7.53-7.34 (m, 2H), 5.63 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.23 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 3.03 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 2.69-2.53 (m, 2H), 2.50-2.33 (m, 1H), 2.27-1.90 (m, 5H), 1.77 (s, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.37-1.06 (m, 4H).
추가의 중간체 및 본 개시내용의 화합물의 제조를 위한 절차는 하기 실시예에 기재되어 있다.
중간체 2
4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)모르폴린, 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-카르복실레이트의 제조
THF (무수, 100 mL) 중 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산 (12.2 g, 56.74 mmol)의 용액에 BH3-THF의 용액 (153 mL, 153.20 mmol, THF 중 1M)을 -20℃에서 30분 동안 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 0 - 5℃로 냉각시키고, MeOH (50 mL)를 10℃ 미만에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 50:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (10.5 g, 92.1% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 146 [M+H-56]+.
단계 2: tert-부틸 3-(2-(토실옥시)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
DCM (80 mL) 중 tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (10.5 g, 52.24 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (21.7 mL, 156.72 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 DCM (50 mL) 중 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (12.9 g, 67.91 mmol)의 용액을 40분 동안 적가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 (30 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:0 ~ 70:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(토실옥시)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (16.8 g, 100% 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 300 [M+H-56]+.
단계 3: tert-부틸 3-(2-모르폴리노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
MeCN (100 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(토실옥시)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (15.6 g, 43.94 mmol)의 용액에 모르폴린 (11.5 mL, 131.82 mmol), K2CO3 (12.1 g, 87.88 mmol) 및 NaI (1.63 g, 8.79 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 N2 분위기 하에 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (80 mL) 중에 용해시키고, 물 (30 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 200:1 ~ 50:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-모르폴리노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (10.2 g, 86% 수율)를 연황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 271 [M+H]+. 체류 시간: 0.747분. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.05-4.01 (m, 2 H), 3.74-3.72 (m, 4 H), 3.60-3.56 (m, 2 H), 2.58-2.45 (m, 5 H), 2.31-2.74 (m, 2 H), 1.82-1.77 (m, 2 H), 1.45 (s, 9 H).
단계 4: 4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)모르폴린, 트리플루오로아세테이트
DCM (80 mL) 중 tert-부틸 3-(2-모르폴리노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (10 g, 0.037 mol)의 용액에 TFA (25 mL)를 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 톨루엔과 3회 공비시켜 4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)모르폴린 TFA 염 (23.3 g, 4.03 mol의 TFA 함유)을 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 171 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 2에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 아민을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 35
1-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진, 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 무수 트리에틸아민 (1.35 mL, 9.6 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (1.27 mL, 7.52 mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 2,2-디플루오로에탄올 (0.40 mL, 6.4 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, DCM (10 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 4:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (750 mg, 55.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 250 [M+H]+.
단계 2: 1-(2,2-디플루오로에틸)피페라진 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (9 mL) 중 tert-부틸 4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (750 mg, 3.0 mmol)의 용액에 TFA (3 mL)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 톨루엔과 공비시켜 1-(2,2-디플루오로에틸)피페라진 트리플루오로아세테이트 (1.6 g, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 151 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-(2-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
CH3CN (10 mL) 중 1-(2,2-디플루오로에틸)피페라진 트리플루오로아세테이트 (1.6 g, 3.0 mmol) 및 tert-부틸 3-(2-(토실옥시)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.28 g, 3.6 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DIPEA (3.04 g, 18.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 밤새 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 150:1 ~ 50:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (610 mg, 63.3% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 334 [M+H]+.
단계 4: 1-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진 트리플루오로아세테이트
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (610 mg, 1.9 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 톨루엔과 공비시켜 1-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진 트리플루오로아세테이트 (1.3 g, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 234 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 35에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 아민을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 37
1-(2-(아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-4,4-디카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
단계 1: 1-벤질피페리딘-4,4-디카르보니트릴
DMF (10 mL) 중 말로노니트릴 (491.9 mg, 7.45 mmol)의 용액에 K2CO3 (2.26 g, 16.38 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃에서 2시간 동안 교반한 후, DMF (5 mL) 중 N-벤질-2-클로로-N-(2-클로로에틸)에탄아민 히드로클로라이드 (2.0 g, 7.45 mmol)의 용액을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 20:1에서 3:1)에 의해 정제하여 1-벤질피페리딘-4,4-디카르보니트릴 (1.4 g, 83.3% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 226 [M+H]+.
단계 2: 피페리딘-4,4-디카르보니트릴
1,2-디클로로에탄 (10 mL) 중 1-벤질피페리딘-4,4-디카르보니트릴 (1.2 g, 5.33 mmol)의 용액에 1-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.69 mL, 6.39 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물에 MeOH (10 mL)를 첨가하였다. 생성된 용액을 환류 하에 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 피페리딘-4,4-디카르보니트릴 (700 mg, 97.2% 수율)을 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 136 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-(2-(4,4-디시아노피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (30 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(토실옥시)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.0g, 2.81 mmol)의 용액에 피페리딘-4,4-디카르보니트릴 (700 mg, 5.18 mmol), DIPEA (0.97 mL, 5.63 mmol) 및 NaI (100 mg, 0.67 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc (50 mL)와 물 (50 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1에서 80:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(4,4-디시아노피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (350mg, 39.0% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 319 [M+H]+.
단계 4: 1-(2-(아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-4,4-디카르보니트릴 트리플루오로아세테이트
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(4,4-디시아노피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.10 mmol)의 혼합물에 TFA (2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 1-(2-(아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-4,4-디카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 (230 mg, 95.8% 수율)를 황색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 219 [M+H]+.
중간체 38
(R)-4-(피롤리딘-3-일메틸)모르폴린, 트리플루오로아세테이트
단계 1: (R)-tert-부틸 3-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM (50 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.8 g, 13.91 mmol)의 용액에 0℃에서 트리에틸아민 (4.21 g, 41.73 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (3.98 g, 20.87 mmol)를 여러 부분으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 100:1에서 4:1)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.4 g, 88.98% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 300 [M+H-56]+.
단계 2: (S)-tert-부틸 3-(모르폴리노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (10 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.41 mmol)의 용액에 DIPEA (545.7 mg, 4.23mmol), 아이오딘화나트륨 (211.4 mg, 1.41mmol) 및 모르폴린 (245.1 mg, 2.82mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 및 물을 사용하여 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 4:1)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(모르폴리노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 78.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 215 [M+H-56]+.
단계 3: (R)-4-(피롤리딘-3-일메틸)모르폴린, 트리플루오로아세테이트
DCM (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(모르폴리노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.11 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-4-(피롤리딘-3-일메틸)모르폴린 트리플루오로아세테이트 (300 mg, 97.1% 수율)를 황색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 170 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 38에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 아민을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 40
4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)모르폴린-3-온, 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-(2-(3-옥소모르폴리노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (8 mL) 중 모르폴린-3-온 (156.6 mg, 1.55 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (67.68 mg, 2.82 mmol)을 0℃에서 여러 부분으로 첨가한 다음, tert-부틸 3-(2-(토실옥시)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.41 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수의 첨가에 의해 켄칭하고, 수층을 에틸 아세테이트 (50 mL x 4)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 1:1에서 1:2)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(3-옥소모르폴리노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 75.0% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 285 [M+H]+.
단계 2: 4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)모르폴린-3-온, 트리플루오로아세테이트
트리플루오로아세트산 (3 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(3-옥소모르폴리노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.07 mmol)의 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)모르폴린-3-온 트리플루오로아세테이트 (420 mg, 95.3% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 185 [M+H]+.
중간체 41
(S)-N-(아제티딘-2-일메틸)-N-에틸에탄아민
단계 1: (S)-1-((벤질옥시)카르보닐)아제티딘-2-카르복실산
수성 NaOH 용액 (2.5 mL, 10 mmol, 4M) 중 (S)-아제티딘-2-카르복실산 (1.0 g, 9.89 mmol)의 혼합물에 수성 수산화나트륨 용액 (3.0 mL, 12 mmol, 4 M)을 0℃에서 적가하고, 이어서 벤질 카르보노클로리데이트 (1.53 mL, 10.88 mmol)를 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르 (30 mL)로 세척하고, 수층을 묽은 염산 (1M)을 사용하여 산성화시켰다. 이어서, 수층을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3)로 추출하고, 합한 에틸 아세테이트 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (S)-1-((벤질옥시)카르보닐)아제티딘-2-카르복실산 (2.1 g, 90.2% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 236 [M+H]+, ee > 99% (키랄팩(CHIRALPAK) AS-H, 15% 에탄올 / 헥산).
단계 2: (S)-벤질 2-(디에틸카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 (S)-1-((벤질옥시)카르보닐)아제티딘-2-카르복실산 (1.0 g, 4.25 mmol)의 혼합물에 0℃에서 2-(7-아자-1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (2.42 g, 6.38 mmol) 및 에틸디이소프로필아민 (2.19 mL, 12.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하고, 디에틸아민 (435.3mg, 5.95 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 희석하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 1:1)에 의해 정제하여 (S)-벤질 2-(디에틸카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.04 g, 84.2% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 291 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.32 (m, 5H), 5.00 (m, 3H), 3.90 (m, 3H), 3.26 (m, 4H), 2.55 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H), 1.05 (m, 6H)
단계 3: (S)-벤질 2-((디에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
THF (무수, 20 mL) 중 (S)-벤질 2-(디에틸카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.44 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물의 용액 (9.30 mL, 9.30 mmol, THF 중 1M)을 -10℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 에탄올/물 (9 mL / 1 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:0에서 60:1)에 의해 정제하여 (S)-벤질 2-((디에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (490 mg, 51.4% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 - 7.23 (m, 5H), 5.04 (m, 2H), 4.29 (s, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.40 (m, 5H), 1.99 (s, 1H), 0.94 (s, 6H); ee = 90.5% (AY-H, 15% 에탄올/헥산, 0.01 디에틸아민).
단계 4: (S)-N-(아제티딘-2-일메틸)-N-에틸에탄아민
메탄올 (10 mL) 중 (S)-벤질 2-((디에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (360 mg, 1.30 mmol)의 용액에 3 방울의 아세트산을 첨가하였다. N2로 3회 탈기한 후, Pd/C (36 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 탈기하고, H2 풍선 하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켜 (S)-N-(아제티딘-2-일메틸)-N-에틸에탄아민 (130 mg, 70.1% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 143 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.22 -4.11 (m, 1H), 3.96 (s, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.80 - 2.72 (m, 1H), 2.69 - 2.51 (m, 5H), 2.40 (m, 1H), 2.14 - 2.04 (m, 1H), 1.20 (s, 1H), 1.04 (m, 6H).
하기 중간체를 중간체 41에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 아민을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 45
N-에틸-N-(모르폴린-2-일메틸)에탄아민, 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 2-(디에틸카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 4-(tert-부톡시카르보닐)모르폴린-2-카르복실산 (1.0 g, 4.32mol)의 용액에 0℃에서 HATU (1.97 g, 5.18mmol) 및 DIPEA (1.67 g, 12.96 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, 디에틸아민 (442.5 mg, 6.05 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 염화리튬 용액 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1에서 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-(디에틸카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트 (600 mg, 62.9% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 287 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 2-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트
THF (무수, 5 mL) 중 tert-부틸 2-(디에틸카르바모일)모르폴린-4-카르복실레이트 (600 mg, 2.10 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물의 용액 (7.35 mL, 7.35 mmol, THF 중 1M)을 -10℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (5 mL)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 에탄올/물 (9 mL/ 1 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 200:1에서 50:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 2-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (250 mg, 43.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 273 [M+H]+.
단계 3: N-에틸-N-(모르폴린-2-일메틸)에탄아민, 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 2-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트 (250 mg, 0.92 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 톨루엔 (5 mL x 3)과 공증발시켜 N-에틸-N-(모르폴린-2-일메틸)에탄아민, 트리플루오로아세테이트 (310 mg, 조 물질)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 173 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 45에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 출발 물질로서 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산 및 3,3-디플루오로피롤리딘을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 49
(S)-N-에틸-N-(피롤리딘-2-일메틸)에탄아민
단계 1: (S)-벤질 2-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 (S)-벤질 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 2.57 mmol) 및 디에틸아민 (281 mg, 3.86 mmol)의 용액에 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.62 mg, 7.71 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 수성 중탄산나트륨 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 (디클로로메탄:메탄올 = 100:1에서 50:1)에 의해 정제하여 (S)-벤질 2-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (520 mg, 69.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 291 [M+H]+.
단계 2: (S)-N-에틸-N-(피롤리딘-2-일메틸)에탄아민
메탄올 (8 mL) 중 (S)-벤질 2-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (520 mg, 1.79 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 3회 탈기하고, Pd/C (40 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 다시 탈기하고, H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축 건조시켜 (S)-N-에틸-N-(피롤리딘-2-일메틸)에탄아민 (200 mg, 90.8% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 157 [M+H]+.
중간체 50
3-(2-(디에틸아미노)에틸)아제티딘-3-올, 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
THF (무수, 30 mL) 중 에틸 아세테이트 (2.03 g, 23.12 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (17.3 mL, 17.30 mmol)를 -65℃에서 적가하고, 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반하였다. THF (무수, 10 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (2.00 g, 11.56 mmol)의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 4:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 46.8% 수율)를 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 204 [M+H-56]+.
단계 2: 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)아세트산
THF (20 mL) 중 tert-부틸 3-(2-에톡시-2-옥소에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1.4 g, 5.40 mmol)의 용액에 0℃에서 수성 수산화리튬 용액 (8.1 mL, 8.1 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에테르로 세척하고, 수성 층을 1M 묽은 염산을 첨가함으로써 산성화시켰다. 혼합물을 클로로포름 및 이소프로필 알콜 (3 / 1)로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)아세트산 (1.1g, 88.7% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 176 [M+H-56]+.
단계 3: tert-부틸 3-(2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시아제티딘-3-일)아세트산 (1.1 g, 4.76 mmol) 및 디에틸아민 (416 mg, 5.71 mmol)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 히드로클로라이드 (1.09 g, 5.71 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (706 mg, 5.23 mmol)을 첨가하고, 이어서 에틸디이소프로필아민 (920 mg, 7.14 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (920 mg, 72.4% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 231 [M+H-56]+.
단계 4: tert-부틸 3-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
THF (무수, 10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(디에틸아미노)-2-옥소에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1920 mg, 3.22 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물 (13 mL, 13.00 mmol, 1M)을 -10℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올의 적가에 의해 켄칭하고, 생성된 혼합물을 농축 건조시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에탄올/물 (9 mL, 8/1 v/v) 중에 용해시키고, 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (670 mg, 74.2% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 217 [M+H-56]+.
단계 5: 3-(2-(디에틸아미노)에틸)아제티딘-3-올, 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (6 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (405 mg, 1.50 mmol)의 용액에 0℃에서 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 톨루엔과 2회 공증발시켜 3-(2-(디에틸아미노)에틸)아제티딘-3-올, 트리플루오로아세테이트 (550 mg, 100% 수율)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 173 [M+H]+.
중간체 51
(R)-N,N-디에틸-2-(피롤리딘-2-일)에탄아민
단계 1: (R)-벤질 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 (COCl)2 (4.25 mL, 49.57 mmol)의 용액에 디클로로메탄 (20 mL) 중 DMSO (7.04 mL, 99.13 mmol)의 용액을 -78℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 15분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (20 mL) 중 (R)-벤질 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (8.33 g, 35.40 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반하고, 디클로로메탄 (20 mL) 중 트리에틸아민 (14.27 mL, 102.67 mmol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 물 (50 mL x 2), 포화 수성 중탄산나트륨 (50 mL x 2) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 1:1)에 의해 정제하여 (R)-벤질 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (17.0 g, 84.7% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 234 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 5.16 - 4.98 (m, 2H), 4.33 - 4.14 (m, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 2.15 - 1.64 (m, 4H).
단계 2: (R,E)-벤질 2-(2-메톡시비닐)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (무수, 40 mL) 중 (메톡시메틸)트리페닐포스포늄 (21.62 g, 63.06 mmol)의 용액에 -15℃에서 포타슘 tert-부탄올레이트 (7.08 g, 63.06 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, THF (무수, 20 mL) 중 (R)-벤질 2-포르밀피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.9 g, 21.02 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 (R,E)-벤질 2-(2-메톡시비닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 90.2% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 262 [M+H]+.
단계 3: (R)-벤질 2-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (무수, 40 mL) 중 (R,E)-벤질 2-(2-메톡시비닐)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 19.16 mmol)의 용액에 2M 염산 (20 mL)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 용액을 염수 (100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 4:1)에 의해 정제하여 (R)-벤질 2-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.6 g, 84.7% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 248 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.76 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 5H), 5.14 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 3.46 (m, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.16 (m, 1H), 1.82 (m, 4H).
단계 4: (R)-벤질 2-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (무수, 10 mL) 중 (R)-벤질 2-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (320 mg, 1.70 mmol)의 용액에 디에틸아민 (0.26 mL, 2.55 mmol)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (1.08 g, 5.10 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 10:0에서 10:1)에 의해 정제하여 (R)-벤질 2-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (410 mg, 79.3% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 305 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.37 (m, 5H), 5.06 (m, 2H), 3.79 (s, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 1H), 2.33 (m, 6H), 1.87 (m, 4H), 1.65 (s, 1H), 1.45 - 1.14 (m, 2H), 1.00 - 0.78 (m, 6H).
단계 5: (R)-N,N-디에틸-2-(피롤리딘-2-일)에탄아민
탈기된 메탄올 (10 mL) 중 (R)-벤질 2-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (380 mg, 1.25 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 Pd/C (38 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, H2 풍선 하에 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 (R)-N,N-디에틸-2-(피롤리딘-2-일)에탄아민 (210 mg, 98.8% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 171 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 51에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 피롤리딘 이성질체를 사용함으로써 제조하였다.
중간체 54
(R)-N,N-디에틸-2-(피롤리딘-3-일)에탄아민 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 (S)-tert-부틸 3-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM (30 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.00 g, 14.9 mmol) 및 TEA (4.52 g, 44.7 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (4.26 g, 22.4 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 1N HCl의 용액 및 포화 수성 염화리튬 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 25:1에서 10:1)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.17g, 97.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 356 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 (R)-tert-부틸 3-(시아노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
메틸술피닐메탄 (20 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.17 g, 14.5 mmol)의 혼합물에 NaCN (855 mg, 17.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 염화리튬 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 5:1)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(시아노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.90 g, 94.8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 211 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 (R)-tert-부틸 3-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (50 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(시아노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.30 g, 10.9 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 -65℃에서 디이소부틸알루미늄 히드라이드 (29.2 mL, 1.5 M)를 적가하였다. 혼합물을 -65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄 용액의 적가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (R)-tert-부틸 3-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.50 g, 64.4% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 158 [M+H-56]+.
단계 4: tert-부틸 (S)-tert-부틸 3-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.90 g, 4.22 mmol) 및 디에틸아민 (463 mg, 6.33 mmol)의 혼합물에 NaBH(OAc)3 (1.79 g, 8.44 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화리튬 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:1에서 20:1)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (423 mg, 37.1% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 271 = [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 (R)-N,N-디에틸-2-(피롤리딘-3-일)에탄아민 트리플루오로아세테이트
DCM (10 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (420 mg, 1.55 mmol)의 혼합물에 TFA (886 mg, 7.77 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-N,N-디에틸-2-(피롤리딘-3-일)에탄아민 트리플루오로아세테이트 (356 mg, 80.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 171 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 54에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 아민을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 58
(R)-3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)피롤리딘 트리플루오로아세테이트
단계 1: (S)-tert-부틸 3-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
DCM (50 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 9.94 mmol)의 용액에 0℃에서 TEA (3.01 g, 29.82 mmol) 및 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (2.84 g, 14.91 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 4:1)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.3 g, 93.43% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 300 [M+H-56]+.
단계 2: (S)-tert-부틸 3-(시아노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
DMSO (40 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(토실옥시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.0 g, 8.44 mmol)의 용액에 NaCN (596 mg, 10.13 mmol)을 100℃에서 밤새 첨가하였다. TLC는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 혼합물을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1에서 4:1)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(시아노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 90.16% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 155 = [M+H-56]+.
단계 3: (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세트산
MeOH (40 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(시아노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 8.44 mmol)의 용액에 NaOH 용액 (30%, 7.6 mL, 10.13 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃에서 밤새 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 수성 HCl (1 M)을 사용하여 pH 4~5로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 ~ 1:1)에 의해 정제하여 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세트산 (1.6 g, 90.16% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 174 [M+H-56]+.
단계 4: (R)-tert-부틸 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (40 mL) 중 (R)-2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)아세트산 (690 mg, 3.01 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (693.3 mg, 3.63 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (593.43 mg, 4.53 mmol)을 순차적으로 첨가한 다음, DIPEA (1.55 g, 12.04 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (464.4 g, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 희석하고, 물 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:1에서 50:1)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (630 mg, 68.79% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 249 [M+H-56]+.
단계 5: (S)-tert-부틸 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
THF (무수, 50 mL) 중 (R)-tert-부틸 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)-2-옥소에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (630 mg, 2.07 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물의 용액 (6.21 mL, 6.21 mmol, THF 중 1M)을 -10℃에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 메탄올 (20 mL)을 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 에탄올/물 (9 mL/1 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:1에서 40:1)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (470 mg, 78.20% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 235 [M+H-56]+.
단계 6: (R)-3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)피롤리딘 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 (S)-tert-부틸 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (470 mg, 1.62 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2.0 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 (R)-3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)피롤리딘 트리플루오로아세테이트 (400 mg, 97.1% 수율)를 황색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 191 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 58에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 출발 물질을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 60
1-(3-(아제티딘-3-일)프로필)피롤리딘, 트리플루오로아세테이트
단계 1: (E)-tert-부틸 3-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 중 (E)-3-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아크릴산 (1 g, 4.41 mol)의 용액에 DIPEA (3.0 mL, 17.46 mmol) 및 HOBt (720 mg, 5.29 mmol)를 첨가하고, 이어서 EDCI (1.27 g, 6.62 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 피롤리딘 (0.6 mL, 6.62 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:1에서 10:1)에 의해 정제하여 (E)-tert-부틸 3-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 73.1% 수율)를 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 225 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트
메탄올 (10 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로프-1-엔-1-일)아제티딘-1-카르복실레이트 (900 mg, 3.21 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 3회 탈기한 다음, Pd/C (50 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 다시 탈기하고, H2 풍선 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (870 mg, 95.9% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 227 [M+H-56]+.
단계 3: tert-부틸 3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트
THF (무수, 8 mL) 중 tert-부틸 3-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (890 mg, 3.15 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물의 용액 (8.6 mL, 8.6 mmol, THF 중 1M)을 -10℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메탄올 (10 mL)을 적가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 에탄올/물 (18 mL/2 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:1에서 20:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 70.9% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 213 [M+H-56]+.
단계 4: 1-(3-(아제티딘-3-일)프로필)피롤리딘, 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (20 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 2.23 mmol)의 용액에 TFA (5 mL)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 톨루엔 (10 mL x 3)과 공증발시켜 1-(3-(아제티딘-3-일)프로필)피롤리딘, 트리플루오로아세테이트 (700 mg, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS (ESI) 실측치: 169 [M+H]+.
중간체 61
(R)-N-에틸-N-(피롤리딘-2-일메틸)에탄아민, 히드로클로라이드
단계 1: (R)-tert-부틸 2-((토실옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
피리딘 (20 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (5.00 g, 24.8 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (5.68 g, 29.8 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르/에틸 아세테이트 = 10:1 - 3:1)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-((토실옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (7.50 g, 85.2% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 356 [M+H]+.
단계 2: (R)-tert-부틸 2-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
CH3CN (30 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-((토실옥시)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (3.00 g, 8.40 mmol)의 용액에 디에틸아민 (1.20 g, 16.8 mmol) 및 탄산칼륨 (3.50 g, 25.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 염화리튬 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 10:1)에 의해 정제하여 (R)-tert-부틸 2-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (390 mg, 18.1% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 201 [M+H-56]+.
단계 3: (R)-N-에틸-N-(피롤리딘-2-일메틸)에탄아민, 히드로클로라이드
HCl-메탄올 용액 (3 mL) 중 (R)-tert-부틸 2-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (370 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 디에틸 에테르로 세척하여 (R)-N-에틸-N-(피롤리딘-2-일메틸)에탄아민, 히드로클로라이드 (318 mg, 정량적 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. 조 생성물을 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 157 [M+H]+.
중간체 62
3-(3-(디에틸아미노)프로필)아제티딘-3-올, 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-알릴-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
건조 THF (10 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (1.00 g, 5.84 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 알릴마그네슘 브로마이드 (7.6 mL, 1M)를 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 포화 수성 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 10:1에서 3:1)에 의해 정제하여 (S)-tert-부틸 2-((((알릴옥시)카르보닐)(에틸)아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.02 g, 81.6% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 188 [M+H-56]+.
단계 2: tert-부틸 3-히드록시-3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트
건조 THF (50 mL) 중 tert-부틸 3-알릴-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (1.02 g, 4.78 mmol)의 혼합물에 N2 분위기 하에 0℃에서 THF 중 보란-테트라히드로푸란 착물의 용액 (4.78 mL, 1 M)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 수성 수산화나트륨 용액 (19.1 mL, 95.6 mmol, 5M)을 혼합물에 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 과산화수소 용액 (10 mL, 30 wt%)을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 3:1에서 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (690 mg, 62.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 176 [M+H-56]+.
단계 3: tert-부틸 3-히드록시-3-(3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트
건조 CH2Cl2 (20 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-히드록시프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.50 g, 2.15 mmol)의 혼합물에 (1,1,1-트리아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈아이오독솔-3(1H)-온 (293 mg, 0.69 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 포화 수성 중탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.55 g, >100%)를 수득하였으며, 이를 후속 단계에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 282 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 3-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시-3-(3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (0.49 g, 2.15 mmol)의 혼합물에 0℃에서 디에틸아민 (235 mg, 2.23 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (906 mg, 4.30 mmol)를 혼합물에 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 염화리튬 용액 및 염수로 연속적으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 50:0에서 20:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 73.2% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 287 [M+H]+.
단계 5: 3-(3-(디에틸아미노)프로필)아제티딘-3-올, 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.57 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-(3-(디에틸아미노)프로필)아제티딘-3-올, 트리플루오로아세테이트 (440 mg, >100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 186 [M+H]+.
중간체 63
2-(아제티딘-3-일)-1-모르폴리노에타논, 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산 (500 mg, 2.32 mmol)의 용액에 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 히드로클로라이드 (667.9 mg, 3.48 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (376.6 mg, 2.79 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (1.20 mL, 6.97 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 모르폴린 (0.30 mL, 3.48 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 1:0에서 80:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (560 mg, 84.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 229 [M+H-56]+.
단계 2: 2-(아제티딘-3-일)-1-모르폴리노에타논
디클로로메탄 (3 mL) 중 tert-부틸 3-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (560 mg, 1.97 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (1.46 mL, 19.69 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(아제티딘-3-일)-1-모르폴리노에타논, 트리플루오로아세테이트 (360 mg, 99.2% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 185 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 63에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 69
아제티딘-3-일메틸 (2-(디에틸아미노)에틸)카르바메이트, 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-((((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
무수 디클로로메탄 (20 ml) 중 tert-부틸 3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.12g, 6.1mmol) 및 DMAP (1.46 g, 12.1 mmol)의 용액에 0℃에서 디클로로메탄 (10 mL) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (2.05 g, 10.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 수성 시트르산 (10 wt%)로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 15:1에서 8:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.51 g, 76.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 3-((((2-(디에틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
CH3CN (8 mL) 중 N1,N1-디에틸에탄-1,2-디아민 (560 mg, 4.05 mmol) 및 DIPEA (510 mg, 4.0 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-((((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (660 mg, 2.1 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온되도록 하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트를 사용하여 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:0에서 40:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((((2-(디에틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (520mg, 78.7% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 331[M+H]+.
단계 3: 아제티딘-3-일메틸 2-(디에틸아미노)에틸카르바메이트, 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 3-((((2-(디에틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (510 mg, 1.5 mmol)의 용액에 TFA (1.5 mL)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 톨루엔 (40 mL x 3)과 공증발시켜 아제티딘-3-일메틸 (2-(디에틸아미노)에틸)카르바메이트, 트리플루오로아세테이트 (1.05 g, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 231 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 69에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 72
아제티딘-3-일 모르폴린-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-((4-니트로페녹시)카르보닐옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
무수 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (0.8 g, 4.62 mmol) 및 DMAP (1.13 g, 9.24 mmol)의 교반 용액에 DCM (5 ml) 중 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.58 g, 7.85 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10% 수성 시트르산 용액, 포화 수성 K2CO3 용액 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1에서 20:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((4-니트로페녹시)카르보닐옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.17 g, 74.9% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 324 [M+H-14]+.
단계 2: 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일 모르폴린-4-카르복실레이트
MeCN (15 mL) 중 tert-부틸 3-((4-니트로페녹시)카르보닐옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.17 g, 3.46 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (1.2 mL, 6.92 mmol) 및 모르폴린 (0.6 mL, 6.92 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, DCM으로 희석하였다. 이어서, 혼합물을 진공 하에 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고, 아세트산암모늄 완충제 (pH 4.0, 20 mL x 2), 5% 수성 NaHCO3 용액 (20 mL) 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1에서 20:1)에 의해 정제하여 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일 모르폴린-4-카르복실레이트 (600 mg, 60.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 231 [M+H-56]+.
단계 3: 아제티딘-3-일 모르폴린-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트
DCM (4 mL) 중 1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일 모르폴린-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.40 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 톨루엔 (1 mL x 2)과 공증발시켜 아제티딘-3-일 모르폴린-4-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (600 mg, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 187 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 72에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 84
2-(아제티딘-3-일옥시)-N-메틸아세트아미드 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트
건조 THF (20 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 4.62 mmol)의 용액에 NaH (185 mg, 4.62 mmol, 60 퍼센트)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반한 후, THF (10 mL) 중 메틸 2- 브로모아세테이트 (702 mg, 4.62 mmol)의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 반응물을 0℃에서 물의 첨가에 의해 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 100:1에서 10:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 97.2% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 246 [M+H]+.
단계 2: 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)아세트산
THF (10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-메톡시-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 4.50 mmol)의 용액에 LiOH (216 mg, 9.0 mmol) 및 물 (5mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, THF를 진공 하에 제거하였다. 수성 잔류물을 HCl (1 M)의 첨가에 의해 pH 4로 산성화시키고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)아세트산 (600 mg, 57.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 231 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)옥시)아세트산 (600 mg, 2.60 mmol)의 용액에 HOBt (526.5 mg, 3.90 mmol)를 첨가하고, 이어서 EDCI (747.2 mg, 3.90 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. DIPEA (1.34 g, 10.4 mmol)를 적가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 메틸아민 히드로클로라이드 (351.4 mg, 5.20 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 100:1 ~ 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (380 mg, 59.9%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 245 [M+H]+.
단계 4: 2-(아제티딘-3-일옥시)-N-메틸아세트아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트 (380 mg, 1.56 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (10 mL x 2)과 공증발시켜 2-(아제티딘-3-일옥시)-N-메틸아세트아미드 트리플루오로아세테이트 (490 mg, 96.7% 수율)를 황색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 145 [M+H]+.
중간체 85
1-(아제티딘-3-일)-3-메틸우레아 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-(3-메틸우레이도)아제티딘-1-카르복실레이트
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 6.1 mmol)의 용액에 0℃에서 CDI (2 g, 12.3 mmol) 및 DIPEA (2 ml, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 메탄아민 히드로클로라이드 (1.59 g, 24.4 mmol) 및 DIPEA (2 ml, 12.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세톤 = 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-메틸우레이도)아제티딘-1-카르복실레이트 (970 mg, 69.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 174 [M+H-56]+.
단계 2: 1-(아제티딘-3-일)-3-메틸우레아 트리플루오로아세테이트
DCM (3 mL) 중 tert-부틸 3-(3-메틸우레이도)아제티딘-1-카르복실레이트(550 mg, 2.4 mmol)의 용액에 TFA (1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 고진공 하에 농축시키고, 톨루엔 (30 mL x 3)과 공증발시켜 1-(아제티딘-3-일)-3-메틸우레아 트리플루오로아세테이트 (1.05 mg, 100% 수율)를 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 130 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 85에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 87
N-(아제티딘-3-일)프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-프로피온아미도아제티딘-1-카르복실레이트
건조 DCM 중 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 3.5 mmol)의 혼합물에 0℃에서 프로피오닐 클로라이드 (340 mg, 3.75 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 이를 DCM 및 물을 사용하여 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-프로피온아미도아제티딘-1-카르복실레이트 (720 mg, 90.2% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 229 [M+H]+.
단계 2: N-(아제티딘-3-일)프로피온아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (6 mL) 중 3-프로피온아미도아제티딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.75 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 톨루엔과 공증발시켜 N-(아제티딘-3-일)프로피온아미드 트리플루오로아세테이트 (810 mg, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 129 [M+1]+.
중간체 88
메틸 아제티딘-3-일카르바메이트 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-((메톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
DCM (150 mL) 중 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.90 mmol)의 혼합물에 TEA (1.22 mL, 8.71 mmol)를 첨가하고, 이어서 메틸 클로로포르메이트 (441 mg, 4.35 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 20:1에서 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((메톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 67.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS mz/: 231 [M+H]+.
단계 2: 메틸 아제티딘-3-일카르바메이트 트리플루오로아세테이트
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-((메톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.95 mmol)의 혼합물에 TFA (3.5 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 메틸 아제티딘-3-일카르바메이트 트리플루오로아세테이트 (250 mg, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 131 [M+H]+.
중간체 89
3-(아제티딘-3-일)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트
메탄올 (20 mL) 중 (E)-tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-에닐)아제티딘-1-카르복실레이트 (3.4 g, 13.33 mmol)의 용액을 N2 분위기로 3회 탈기하고, Pd/C (350 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 3-(3-에톡시-3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (3.3 g, 96.1% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 202 [M+H]+.
단계 2: 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)프로판산
THF / H2O (15 mL / 15 mL) 중 3-(3-에톡시-3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (3.3 g, 12.8 mmol)의 용액에 LiOH (614.3 mg, 25.65 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)프로판산 (2.7 g, 92.8% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 230 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-(3-(2-(디에틸아미노)에틸아미노)-3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중 3-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)프로판산 (800 mg, 3.5 mmol)의 용액에 1-히드록시벤조트리아졸 (480 mg, 3.5 mmol)을 첨가하고, 이어서 0℃에서 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (680 mg, 3.5 mmol)를 여러 부분으로 첨가하고, Et3N (1.06 g, 10.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, N1,N1-디에틸에탄-1,2-디아민 (609 mg, 5.2 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 = 30:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(3-(2-(디에틸아미노)에틸아미노)-3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (630 mg, 55.0% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 328 [M+H]+.
단계 4: 3-(아제티딘-3-일)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트
DCM (2.5 mL) 중 tert-부틸 3-(3-(2-(디에틸아미노)에틸아미노)-3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (630 mg, 1.9 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (2.5 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 3-(아제티딘-3-일)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)프로판아미드 트리플루오로아세테이트 (432 mg, 99.9% 수율)를 황색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 228 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 89에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 아민을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 91
4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-1-메틸피페리딘
단계 1: tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
건조 DCM (200 mL) 중 tert-부틸 4-(2-히드록시에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (15.0 g, 65.5 mmol) 및 PPh3 (20.6 g, 78.6 mmol)의 용액에 0℃에서 건조 DCM (100 mL) 중 CBr4 (24.9 g, 75.3 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 100:1 ~ 30:1)에 의해 정제하여 표제 화합물 (16.3 g, 84.5% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 239 [M+H-56]+.
단계 2: 디메틸 2-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)에틸)말로네이트
DMF (60 mL) 중 디메틸 말로네이트 (9.1 g, 68.4 mmol)의 용액에 NaH (2.04 g, 51.3 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, DMF (30 mL) 중 tert-부틸 4-(2-브로모에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (5.1 g, 17.1 mmol)의 용액을 적가하고, 생성된 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc (100 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 수성 LiCl (5%)로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 30:1에서 10:1)에 의해 정제하여 디메틸 2-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)에틸)말로네이트 (5.9 g, 95.1% 수율)를 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 288 [M+H-56]+.
단계 3: tert-부틸 4-(4-히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
THF 중 메틸 디메틸 2-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)에틸)말로네이트 (5.9 g, 17.1 mmol)의 용액에 THF 중 LiBH4의 2 M 용액 (34 mL, 68.0 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1 ~ 50:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(4-히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.4 g, 66.6% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 188 [M+1-100]+.
단계 4: tert-부틸 4-(4-((메틸술포닐)옥시)-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (50 mL) 중 tert-부틸 4-(4-히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (3.4 g, 11.8 mmol)의 용액에 TEA (5.96 g, 59.1 mmol) 및 MsCl (3.9 g, 35.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 8:1에서 2:1)에 의해 정제하여 4-(4-((메틸술포닐)옥시)-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.8 g, 92.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 388 [M+1-56]+.
단계 5: tert-부틸 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
CH3CN 중 4-(4-((메틸술포닐)옥시)-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)부틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (4.8 g, 11.0 mmol)의 용액에 DIPEA (5.7 g, 44.0 mmol) 및 BnNH2 (2.9 g, 27.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 15시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 빙수 및 EtOAc를 사용하여 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세톤 = 10:1에서 4:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.8 g, 70.1% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 359 [M+H]+.
단계 6: 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)-1-메틸피페리딘
THF (15 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.08 g, 3.0 mmol)의 용액에 LiAlH4 (342 mg, 9.1 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 이어서, 반응물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (0.4 mL), 15% 수성 NaOH (0.4 mL) 및 H2O (1.2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1에서 4:1)에 의해 정제하여 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)-1-메틸피페리딘 (280 mg, 31.2% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 273 [M+H]+.
단계 7: 4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-1-메틸피페리딘
MeOH (5 mL) 중 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)-1-메틸피페리딘 (280 mg, 0.9 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 3회 탈기하고, Pd(OH)2/C (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-1-메틸피페리딘 (130 mg, 79.8% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 183 [M+H]+.
중간체 92
4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘
단계 1: 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
DCM (8 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.0 mmol)의 용액에 0℃에서 TFA (1.8 mL)를 첨가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트 (2.1 g)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 259 [M+H]+.
단계 2: 1-(4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-일)-2,2-디플루오로에타논
DCM (10 mL) 중 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트 (2.1 g) 및 2,2-디플루오로아세트산 (560mg, 6.0 mmol)의 혼합물에 0℃에서 DIPEA (1.7 g, 13.5 mmol) 및 HOBt (480mg, 3.6 mmol)를 첨가하였다. 이어서, EDCI (860mg, 4.5 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 = 200:0에서 20:1)에 의해 정제하여 1-(4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-일)-2,2-디플루오로에타논 (610 mg, 59.5% 수율)을 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 337 [M+H]+.
단계 3: 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘
무수 THF (10 mL) 중 1-(4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-일)-2,2-디플루오로에타논 (610 mg, 1.7 mmol)의 용액에 BH3-THF의 용액 (5 mL, 5.0 mmol, THF 중 1M)을 -10℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 0-5℃로 냉각시키고, 메탄올을 10℃ 미만에서 적가하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 EtOH/H2O (8 mL/1 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (DCM:메탄올 = 150:1에서 50:1)에 의해 정제하여 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘 (420mg, 73.5% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 323 [M+H]+.
단계 4: 4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘
MeOH (8 mL) 중 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘 (380 mg, 1.1 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 3회 탈기하고, Pd(OH)2/C (50 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘 (250 mg, 89.4% 수율)을 담황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 233 [M+H]+.
중간체 93
3-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
THF (100 mL) 중 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산 (7.5 g, 35 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물의 용액 (105 mL, 105 mmol, THF 중 1M)을 -10℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 MeOH (50 mL)를 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 100:1에서 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (6.6 g, 94.15% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 146 [M+H-56]+.
단계 2: tert-부틸 3-(2-브로모에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (6.1 g, 30.3 mmol)의 용액에 DCM (100 mL) 중 CBr4 (19.8 g, 60.6 mmol)의 용액을 첨가하고, Ph3P (15.7 g, 60.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 100:1에서 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-브로모에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (5.5 g, 69.4% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 208 [M+H-56]+.
단계 3: 디에틸 2-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)에틸)말로네이트
DMF (50 mL) 중 디에틸 말로네이트 (4.0 g, 30.3 mmol)의 용액에 NaH (900 mg, 22.7 mmol, 60%)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, tert-부틸 3-(2-브로모에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 7.6 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 100:1 ~ 1:1)에 의해 정제하여 디에틸 2-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)에틸)말로네이트 (1.8 g, 75.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 344 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 3-(4-히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)아제티딘-1-카르복실레이트
THF (30 mL) 중 디에틸 2-(2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)에틸)말로네이트 (1.8 g, 6 mmol)의 용액에 LiBH4 (750 mg, 36 mmol)를 -15℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 수성 NH4Cl 용액으로 0℃에서 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1에서 20:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 76.9% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 260 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 3-(4-((메틸술포닐)옥시)-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)부틸)아제티딘-1-카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 tert-부틸 3-(4-히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.2 g, 4.6 mmol) 및 TEA (2.8 g, 27.6 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (2.1 g, 18.5 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 100:1 ~ 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(4-((메틸술포닐)옥시)-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)부틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 78.1% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 416 [M+H]+.
단계 6: tert-부틸 3-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (20 mL) 중 벤질아민 (775 mg, 7.2 mmol) 및 DIPEA (1.39 g, 10.8 mmol)의 용액에 tert-부틸 3-(4-((메틸술포닐)옥시)-3-(((메틸술포닐)옥시)메틸)부틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 3.6 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 45℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 100:1 ~ 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (530 mg, 44.4%)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 331 [M+H]+.
단계 7: tert-부틸 3-(4-히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)아제티딘-1-카르복실레이트
MeOH (50 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (530 mg, 1.7 mmol)의 용액에 활성탄 상 Pd(OH)2 (200 mg, 10 wt%) 및 1 방울의 HOAc를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 3-(4-히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 95.7% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 241 [M+H]+.
단계 8: tert-부틸 3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-히드록시-3-(히드록시메틸)부틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.3 mmol) 및 DIPEA (503 mg, 3.9 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (335 mg, 1.56 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 100:1 ~ 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (230 mg, 58.2% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 304 [M+H]+.
단계 9: 3-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘 트리플루오로아세테이트
DCM (5 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (230 mg 0.75 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 (10 mL x 2)과 공증발시켜 3-(2-(아제티딘-3-일)에틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘 트리플루오로아세테이트 (350 mg, 99.1% 수율)를 황색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 205 [M+H]+.
중간체 94
4-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeOH (8 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(1-벤질아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.11 mmol)의 용액에 탄소 상 Pd(OH)2 (60 mg, 10 wt%) 및 1 방울의 HOAc를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 탈기하고, H2 분위기 하에 45℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (280 mg, 93.4% 수율)를 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 269 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 4-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트
MeCN (6 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (300 mg, 1.11 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (0.46 mL, 2.79 mmol) 및 2,2-디플루오로에틸 트리플루오로메탄술포네이트 (310 mg, 1.44 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (20 mL)과 물 (10 mL) 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 67.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 333[M+H]+.
단계 3: 4-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트
DCM (2 mL) 중 tert-부틸 4-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 0.75 mmol)의 혼합물에 TFA (1 mL)를 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 톨루엔 (3 mL x 2)과 공증발시켜 4-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)피페리딘 트리플루오로아세테이트 (300 mg, 88.3% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 233 [M+H]+.
중간체 95
4-(아제티딘-3-일메틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘
단계 1: tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 4-(히드록시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 9.29 mmol)의 용액에 CBr4 (5.1 g, 15.51 mmol)를 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 0℃로 냉각시키고, PPh3 (4.1 g, 15.51 mmol)을 1 부분으로 첨가하였다. 생성된 암오렌지색 용액을 먼저 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 H2O (20 mL x 2)로 세척하고, 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.6 g, 61.9% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 263 [M+H-15]+.
단계 2: 디메틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)말로네이트
DMF (30 mL) 중 디메틸 말로네이트 (3.6 mL, 31.98 mmol)의 혼합물에 수소화나트륨 (960 mg, 23.99 mmol, 미네랄 오일 중 60% 분산액)을 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.0 g, 8.0 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 디메틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)말로네이트 (2 g, 84.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 315 [M+H-15]+.
단계 3: 4-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
건조 THF (20 mL) 중 디메틸 2-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)메틸)말로네이트 (1.4 g, 4.25 mmol)의 용액에 N2 분위기 하에 0℃에서 LiBH4 (370 mg, 17.0 mmol)를 여러 부분으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 0℃에서 수성 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여과물을 감압 하에 농축시켜 tert-부틸 4-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 94.7% 수율)를 황색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 단계에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 259 [M+H-56]+.
단계 4: 4-(3-(메틸술포닐옥시)-2-((메틸술포닐옥시)메틸)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트
DCM (15 mL) 중 tert-부틸 4-(3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 4.02 mmol) 및 TEA (2.6 mL, 20.12 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (0.9 mL, 12.07 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 DCM과 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-(3-(메틸술포닐옥시)-2-((메틸술포닐옥시)메틸)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (800 mg, 46.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 415 [M-15+H]+.
단계 5: 4-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)피페리딘
아세토니트릴 (10.0 mL) 중 tert-부틸 4-(3-(메틸술포닐옥시)-2-((메틸술포닐옥시)메틸)프로필)피페리딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 1.63 mmol), 벤질아민 (436 mg, 4.07 mmol) 및 DIPEA (1.1 mL, 6.52 mmol)의 용액을 80℃에서 밤새 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 4-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 90.6% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 330 [M+H-15]+.
단계 6: 4-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)피페리딘
HCl/MeOH (10 mL, 1 M 용액) 중 tert-부틸 4-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.31 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 농축시켜 4-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)피페리딘 (320 mg, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 230 [M+H-15]+.
단계 7: 4-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘
아세토니트릴 (5 mL) 중 4-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)피페리딘 (320 mg, 1.31 mmol), 2,2-디플루오로에틸 4-메틸벤젠술포네이트 (465 mg, 1.96 mmol) 및 DIPEA (0.87 mL, 5.24 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 4-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘 (150 mg, 37.1% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 309 [M+H]+.
단계 8: 4-(아제티딘-3-일메틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘
MeOH (3 mL) 중 4-((1-벤질아제티딘-3-일)메틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘 (150 mg, 486.37 mmol)의 용액에 Pd(OH)2 (15 mg, 10 wt%) 및 1 방울의 아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 탈기하고, H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 4-(아제티딘-3-일메틸)-1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘 (100 mg, 100% 수율)을 담황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 219 [M+H]+.
중간체 96
4-(아제티딘-3-일메틸)모르폴린 트리플루오로아세테이트
단계 1: 3-(모르폴린-4-카르보닐)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
건조 DCM (20 ml) 중 아제티딘-1,3-디카르복실산 모노-tert-부틸 에스테르 (1 g, 5 mmol)의 용액에 0℃에서 EDCI (1.5 g, 7.5 mmol), DIPEA (2.57 g, 20 mmol), HOBt (0.81 g, 6 mmol) 및 모르폴린 (0.87 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 표제 생성물 (1.15 g, 85.8% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 216 [M+H-56]+.
단계 2: tert-부틸 3-(모르폴리노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
건조 THF (20 ml) 중 3-(모르폴린-4-카르보닐)-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.28 g, 5 mmol)의 용액에 -30℃에서 보란-테트라히드로푸란 착물 (15 ml, 15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. MeOH (5 mL)를 상기 혼합물에 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOH/물 (9 mL/1 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 1:0에서 60:1)에 의해 정제하여 표제 생성물 (1.1 g, 90.7% 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 201 [M+H-56]+.
단계 3: 4-(아제티딘-3-일메틸)-모르폴린 트리플루오로아세테이트
DCM (20 ml) 중 tert-부틸 3-(모르폴리노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 4.33 mmol)의 용액에 TFA (5 ml)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 톨루엔 (10 mL x 2)과 공증발시켜 표제 생성물 (650 mg, 94.4% 수율)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 157 [M+H]+.
중간체 97
4-(2-(아제티딘-3-일리덴)에틸)모르폴린 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-((메톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
톨루엔 (50 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (5 g, 29.2 mmol) 및 에틸 2-(트리페닐포스포라닐리덴) 아세테이트 (12.21 g, 35.05 mmol)의 혼합물을 110℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 100:1에서 20:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((메톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (5.2 g, 73.8% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 243 [M+H]+.
단계 2: tert-부틸 3-(2-히드록시에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (2 g, 2.90 mmol)의 용액에 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (2.9 mL, 2.9 mmol, 1M)를 -75℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 MeOH (3 mL)의 첨가에 의해 켄칭하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 20:1에서 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-히드록시에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.05 g, 63.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 144 [M-56+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-히드록시에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 2.51 mmol)의 용액에 TEA (1.02 mL, 7.53 mmol)를 첨가하고, 이어서 메탄술포닐 클로라이드의 용액 (431 mg, 3.76 mmol)을 0℃에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 50:1에서 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트 (503 mg, 72.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 223 [M-56+H]+.
단계 4: tert-부틸 3-(2-모르폴리노에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (20 mL) 중 3-(2-((메틸술포닐)옥시)에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트 (502 mg, 1.81 mmol)의 용액에 DIPEA (0.98 mL, 5.43 mmol), 모르폴린 (315 mg, 3.62 mmol) 및 NaI (10 mg, 촉매량)를 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:0에서 20:1, v/v)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-모르폴리노에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 92.6% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 214 [M-56+H]+.
단계 5: 4-(2-(아제티딘-3-일리덴)에틸)모르폴린
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-모르폴리노에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트 (450 mg, 1.68 mmol)의 용액에 TFA (3.5 mL)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔 (10 mL x 2)과 공증발시켜 4-(2-(아제티딘-3-일리덴)에틸)모르폴린 트리플루오로아세테이트 (280 mg, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 169 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 97에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 적절한 출발 물질을 사용함으로써 제조하였다.
중간체 99
N-(아제티딘-3-일)피리딘-2-아민, 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-(피리딘-2-일아미노)아제티딘-1-카르복실레이트
건조 THF (10 mL) 중 2-플루오로피리딘 (320 mg, 3.3 mmol) 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (516 mg, 3.0 mmol)의 용액에 -67℃에서 LiHMDS (3.0 mL, 6.0 mmol, THF 중 2.0 M 용액)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc (10 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 10:1에서 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(피리딘-2-일아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 46.7% 수율)를 담갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 250 [M+H]+.
단계 2: N-(아제티딘-3-일)피리딘-2-아민, 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(피리딘-2-일아미노)아제티딘-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.4 mmol)의 용액에 TFA (1.6 mL)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 톨루엔 (3 mL x 3)과 공비시켜 N-(아제티딘-3-일)피리딘-2-아민 트리플루오로아세테이트 (650 mg)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 150 [M+H]+.
중간체 100
2-(아제티딘-3-일옥시)피리딘 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트
건조 THF (10 mL) 중 tert-부틸 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트 (600 mg, 3.5 mmol)의 용액에 실온에서 2-브로모피리딘 (340 mg, 3.75 mmol) 및 t-BuOK (1.3 g, 7.0 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물을 천천히 첨가하고, 혼합물을 EtOAc를 사용하여 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 50:1에서 10:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (480 mg, 54.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 251 [M+H]+.
단계 2: 2-(아제티딘-3-일옥시)피리딘 트리플루오로아세테이트
DCM (6 mL) 중 tert-부틸 3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (480 mg, 2.23 mmol)의 용액에 TFA (2 mL)를 0℃에서 적가하였다. 이어서, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 톨루엔과 공증발시켜 2-(아제티딘-3-일옥시)피리딘 트리플루오로아세테이트 (520 mg, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 151 [M+H]+.
중간체 101
2-(아제티딘-3-일메틸)피리딘, 트리플루오로아세테이트
단계 1: 트리페닐(피리딘-2-일메틸)포스포늄 브로마이드
톨루엔 (20 mL) 중 2-(브로모메틸)피리딘 히드로브로마이드 (2.0 g, 8.0 mmol) 및 트리페닐포스핀 (1.0 mmol)의 혼합물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전된 염을 여과에 의해 수집하고, 차가운 에탄올로 세척하고, 건조시켜 트리페닐(피리딘-2-일메틸)포스포늄 브로마이드 (2.6 g, 74.3% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: tert-부틸 3-(피리딘-2-일메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (10 mL) 중 트리페닐(피리딘-2-일메틸)포스포늄 브로마이드 (1.5 g, 3.46 mmol)의 차가운 용액에 0℃에서 NaH (207.4 mg, 5.18 mmol, 파라핀 오일 중 60% 현탁액)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 무수 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (800.0 mg, 4.15 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응물을 65℃에서 밤새 교반하였다. 반응이 완결된 후, 반응물을 포화 NH4Cl 용액 (10 mL)으로 켄칭하고, EtOAc (50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 물 (20 mL) 및 염수 (15 mL)로 세척한 다음, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 상기 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (PE:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(피리딘-2-일메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (410 mg, 47.8% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 248 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-(피리딘-2-일메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
메탄올 (5 mL) 중 tert-부틸 3-(피리딘-2-일메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (410 mg, 1.65 mmol)의 용액을 3회 탈기하고, Pd/C (50 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, H2 분위기 하에 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 3-(피리딘-2-일메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (340 mg, 83.1% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 249 [M+H]+.
단계 4: 2-(아제티딘-3-일메틸)피리딘
디클로로메탄 (1 mL) 중 tert-부틸 3-(피리딘-2-일메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (340 mg, 1.37 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 2-(아제티딘-3-일메틸)피리딘 (203 mg, 99.9% 수율)을 황색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 149 [M+H]+.
중간체 102
5-(아제티딘-3-일메틸)-2-메틸피리딘 트리플루오로아세테이트
단계 1: 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘
DCM (60 mL) 중 (6-브로모피리딘-3-일)메탄올 (3.0 g, 16.0 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (4.82 g, 18.4 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 N2 하에 3회 탈기하였다. 이어서, DCM (15 mL) 중 CBr4 (5.84 g, 17.6 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 50:1에서 15:1)에 의해 정제하여 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘 (3.46 g, 87.0% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 252 [M+H]+.
단계 2: ((6-브로모피리딘-3-일)메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드
톨루엔 (30 mL) 중 2-브로모-5-(브로모메틸)피리딘 (3.7 g, 14.7 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (5.02 g, 19.2 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 3회 탈기하고, 119℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 헥산으로 세척하고, 다시 여과하여 ((6-브로모피리딘-3-일)메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (7.3 g, 96.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 433 [M+H]+.
단계 3: tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트
DMF (60 mL) 중 ((6-브로모피리딘-3-일)메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 (3.3 g, 6.44 mmol)의 용액에 수소화나트륨 (515 mg, 12.9 mmol, 파라핀 중 60 wt%)을 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, DMF (5 mL) 중 tert-부틸 3-옥소아제티딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 5.85 mmol)의 용액을 0℃에서 적가하고, 반응물을 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 이어서, 반응물을 포화 수성 NH4Cl로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 15:1에서 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-브로모피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (789 mg, 41.5% 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 325 [M+H]+.
단계 4: tert-부틸 3-((6-메틸피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트
디옥산 (18 mL) 및 H2O (2 mL) 중 3-((6-브로모피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (750 mg, 2.31 mmol)의 용액에 K2CO3 (956 mg, 6.93 mmol)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 N2 하에 3회 탈기하였다. 이어서, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (810 mg, 1.16 mmol) 및 2,4,6-트리메틸-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리보리난 (0.49 mL, 3.47 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 N2로 다시 2회 탈기하고, 100℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 15:1에서 3:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-((6-메틸피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (180 mg, 30.0% 수율)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z 261 [M+H]+.
단계 5: tert-부틸 3-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트
메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 3-((6-메틸피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 0.846 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 3회 탈기하고, Pd/C (130 mg, 5 wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 tert-부틸 3-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (203 mg, 91.6% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z 163 [M+1]+.
단계 6: 5-(아제티딘-3-일메틸)-2-메틸피리딘
DCM (1 mL) 중 tert-부틸 3-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.763 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (2 mL)을 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 5-(아제티딘-3-일메틸)-2-메틸피리딘 트리플루오로아세테이트 (350 mg, 100% 수율)를 황색 시럽으로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 추가 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z 163 [M+1]+.
중간체 103
2-(2-(아제티딘-3-일)에틸)피리딘 트리플루오로아세테이트
단계 1: tert-부틸 3-(2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
DCM (20 ml) 중 DMSO (3.54 g, 45.23 mmol)의 혼합물에 -78℃에서 옥살릴 클로라이드 (3.83 g, 30.2 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 후, tert-부틸 3-(2-히드록시에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (3 g, 15.08 mmol) 및 TEA (2.08 g, 20.08 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 수성 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 3-(2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (3 g, 98.8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 144 [M+H-56]+.
단계 2: tert-부틸 3-(2-히드록시-2-(피리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
THF (15 mL) 중 2-브로모-피리딘 (1 g, 6.33 mmol)의 용액에 -78℃에서 n-BuLi (4.43 ml, 7.09 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 3-(2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.5 g, 7.5 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 NH4Cl 용액의 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세톤 = 1:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-히드록시-2-(피리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (780 mg, 37.3% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 223 [M+H-56]+.
단계 3: tert-부틸 3-(2-(피리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
DCM (10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-히드록시-2-(피리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (680 mg, 2.44 mmol)의 혼합물에 0℃에서 메탄술포닐 클로라이드 (865 mg, 5.48 mmol) 및 TEA (493 mg, 4.88 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 HOAc (8 mL) 중에 용해시키고, Zn 분말 (957 mg, 14.64 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:EtOAc = 5:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(피리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (220 mg, 34.4% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 207 [M+H-56]+.
단계 4: 2-(2-(아제티딘-3-일)에틸)피리딘 트리플루오로아세테이트
DCM (9 ml) 중 tert-부틸 3-(2-(피리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (850 mg, 2.8 mmol)의 용액에 TFA (3 ml)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고, 톨루엔 (10 mL x 2)과 공증발시켜 2-(2-(아제티딘-3-일)에틸)피리딘 트리플루오로아세테이트 (450 mg, 99.7% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 163 [M+H]+.
중간체 104
(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(((알릴옥시)카르보닐)(에틸)아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
단계 1: tert-부틸 3-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (40 mL) 중 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산 (2 g, 9.29 mmol)의 혼합물에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 히드로클로라이드 (2.67 g, 13.94 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (1.51 g, 11.15 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 이어서, 에틸디이소프로필아민 (6.40 mL, 37.17 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 에틸아민, 히드로클로라이드 (1.14 g, 13.94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 희석하고, 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:0에서 80:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.8 g)를 황색 고체로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 187 [M+H-56]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.86 (s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.04 (m, 2H), 2.80 - 2.69 (m, 1H), 2.34 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H), 0.99 (m, 3H).
단계 2: tert-부틸 3-(2-(에틸아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
THF (무수, 20 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(에틸아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.7 g, 7.02 mmol)의 용액에 보란-테트라히드로푸란 착물의 용액 (24.56 mL, 24.56 mmol, THF 중 1M)을 -10℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물에 메탄올 (10 mL)을 0℃에서 적가하였다. 첨가가 완결된 후, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 황색 잔류물을 수득하였으며, 이를 에탄올/물 (9 mL/1 mL) 중에 용해시키고, 환류 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 10:0에서 10:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(에틸아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.0 g)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 173 [M+H-56]+.
단계 3: tert-부틸 3-(2-(((알릴옥시)카르보닐)(에틸)아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(에틸아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1 g, 4.38 mmol)의 용액에 에틸디이소프로필아민 (4.5 mL, 26.3 mmol)을 첨가하고, 이어서 알릴 카르보노클로리데이트 (1.40 mL, 13.14 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (40 mL)으로 희석하였다. 디클로로메탄 용액을 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:0에서 100:1)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-(2-(((알릴옥시)카르보닐)(에틸)아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (1.3 g)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 257 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 6.00 - 5.85 (m, 1H), 5.27 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.51 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.25 - 3.10 (m, 4H), 2.43 (m, 1H), 1.74 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.05 (s, 3H).
단계 4: 알릴 (2-(아제티딘-3-일)에틸)(에틸)카르바메이트, 트리플루오로아세테이트
디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(((알릴옥시)카르보닐)(에틸)아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (700 mg, 2.24 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산 (1.16 mL, 15.69 mmol)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 30℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 알릴 (2-(아제티딘-3-일)에틸)(에틸)카르바메이트, 트리플루오로아세테이트 (420 mg)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS: m/z = 213 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 5.93 (m, 1H), 5.24 (m, 2H), 4.52 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.71 - 3.56 (m, 2H), 3.38 - 3.01 (m, 4H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.06 (s, 3H).
단계 5: (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(((알릴옥시)카르보닐)(에틸)아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
아세토니트릴 (10 mL) 중 알릴 (2-(아제티딘-3-일)에틸)(에틸)카르바메이트 (420 mg, 1.98 mmol)의 혼합물에 에틸디이소프로필아민 (0.58 mL, 3.35 mmol)을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하였다. 중간체 1 (500 mg, 1.12 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (50 mg)을 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 온도를 40℃ 미만으로 유지하면서 농축시켜 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 세척하고, 합한 디클로로메탄 세척물을 염수 (30 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 황색 오일을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 100:0에서 80:1)에 의해 정제하여 (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(((알릴옥시)카르보닐)(에틸)아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg)를 갈색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 521 [M+H]+.
하기 중간체를 중간체 104에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체를 사용함으로써 제조하였다.
중간체 108
1-알릴 4-(1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트
단계 1: 1-알릴 4-tert-부틸 피페라진-1,4-디카르복실레이트
DCM (30 mL) 중 tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (2 g, 10.75 mmol)의 용액에 0℃에서 알릴 클로로포르메이트 (3.87 g, 32.26 mmol) 및 DIPEA (9.25 ml, 53.76 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (석유 에테르:아세톤 = 30:1 ~ 5:1)에 의해 정제하여 1-알릴 4-tert-부틸 피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.5 g, 51.7% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 215 [M+H-56]+.
단계 2: 알릴 피페라진-1-카르복실레이트
DCM (9 ml) 중 1-알릴 4-tert-부틸 피페라진-1,4-디카르복실레이트 (1.5 g, 5.56 mmol)의 용액에 TFA (3 ml)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (10 mL x 2)과 공증발시켜 알릴 피페라진-1-카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (2.6 g, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 171 [M+H]+.
단계 3: 1-알릴 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트
아세토니트릴 (20 ml) 중 tert-부틸 3-(((4-니트로페녹시)카르보닐)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트 (2.6 g, 5.56 mmol)의 용액에 0℃에서 DIPEA (2.9 ml, 16.68 mmol) 및 알릴 피페라진-1-카르복실레이트 (970 mg, 2.87 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 환류 하에 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시키고, DCM으로 희석하고, NH4OAc 완충제 (pH = 4.0, 20 mL x 2) 및 5% NaHCO3 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 30:1)에 의해 정제하여 1-알릴 4-(1-(tert 부톡시카르보닐)아제티딘-3-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트 (470 mg, 44.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 315 [M+H-56]+.
단계 4: 1-알릴 4-아제티딘-3-일 피페라진-1,4-디카르복실레이트
DCM (9 ml) 중 1-알릴 4-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트 (430 mg, 1.16 mmol)의 용액에 TFA (3 ml)를 0℃에서 적가하였다. 반응물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 톨루엔 (10 mL x 2)과 공증발시켜 1-알릴 4-아제티딘-3-일 피페라진-1,4-디카르복실레이트 트리플루오로아세테이트 (650 mg, 100% 수율)를 갈색 오일로서 수득하였으며, 이를 직접 후속 반응에 정제 없이 사용하였다. LC-MS m/z: 271 [M+H]+.
단계 5: 1-알릴 4-(1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일) 피페라진-1,4-디카르복실레이트
아세토니트릴 (20 ml) 중 1-알릴 4-아제티딘-3-일 피페라진-1,4-디카르복실레이트 (650 mg, 1.16 mmol)의 혼합물에 DIPEA (0.6 ml, 3.48 mmol), 및 (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (4-니트로페닐) 카르보네이트 (500 mg, 1.12 mmol)를 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 첨가가 완결된 후, 반응물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, NH4OAc 완충제 (pH = 4.0, 20 mL x 2) 및 5% NaHCO3 용액 (20 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 20:1에서 10:1)에 의해 정제하여 표제 생성물 (600 mg, 89.5% 수율)을 발포체-고체로서 수득하였다. LC-MS m/z: 578 [M+H]+.
실시예 1
(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-모르폴리노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
CH3CN (150 mL) 중 4-(2-(아제티딘-3-일)에틸)모르폴린, 트리플루오로아세테이트 (2.33 g, 3.7 mmol)의 혼합물에 DIPEA (2.9 mL, 17 mmol)를 0-5℃에서 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0-5℃에서 10분 동안 교반하고, 카르보네이트 중간체 1 (1.3 g, 2.9 mmol)을 혼합물에 N2 분위기 하에 0℃에서 여러 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반하였다. TLC (PE:EtOAc = 3:1)는 반응이 완결되었음을 나타내었다. 용매를 진공 하에 40℃ 미만에서 제거하였다. 잔류물을 DCM (60 mL)으로 희석하고, DCM 용액을 아세트산암모늄 완충제 (pH~4, 15 mL x 2)로 세척하였다. 합한 수성 층을 DCM (20 mL x 2)으로 역추출하였다. 합한 유기 층을 수성 NaHCO3 용액 (15 mL x 2, 5 wt%)으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (DCM:MeOH = 100:0 ~ 60:1)에 이어서 정제용 HPLC (방법 A, H2O (0.1% FA) / CH3CN)에 의해 정제하여 표제 화합물 (1.15 g)을 담황색 시럽으로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 479 [M+H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.43 (br, 1H), 5.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.87-4.15 (m, 2H), 3.63-3.65 (m, 4H), 3.52-3.56 (m, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.90 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.46-2.54 (m, 3H), 2.19-2.36 (m, 7H), 1.97-2.13 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 5H), 1.73 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.99 (d, J = 13.6 Hz, 1H).
하기 실시예를 실시예 1에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체를 사용함으로써 제조하였다.
상기 절차에 따라, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 121
(3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(에틸아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(((알릴옥시)카르보닐)(에틸)아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (500mg, 0.96 mmol)의 N2 탈기된 (3x) 용액에 모르폴린 (0.84 mL, 9.60 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (11.10 mg, 0.0096 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응물을 N2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 희석한 다음, 물 (20 mL) 및 염수 (20 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피 (디클로로메탄:메탄올 = 10:0에서 8:1) 및 정제용 HPLC (방법 A, H2O (0.1% FA) / CH3CN)에 의해 정제하여 (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(에틸아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 14.3% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 437 [M+1]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.44 (s, 1H), 5.13 (s, 1H), 3.99 (m, 3H), 3.54 (m, 3H), 3.38 (s, 3H), 2.99 - 2.87 (m, 3H), 2.78 (s, 2H), 2.62 - 2.43 (m, 3H), 2.30 (m, 1H), 2.01 (m, 4H), 1.84 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.27 (m, 3H), 1.13 (s, 3H), 0.99 (d, J = 14.3 Hz, 1H).
하기 실시예를 실시예 121에 대해 기재된 것과 유사한 절차에 따라 상응하는 중간체를 사용함으로써 제조하였다.
실시예 126
(3R,4S,5S,6R)-4-((2R,3R)-3-이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
메탄올 (10 mL) 중 (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.03 mmol)의 용액을 N2 분위기로 3회 탈기하고, Pd/C (50 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, H2 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 A, H2O (0.1% FA) / CH3CN)에 의해 정제하여 (3R,4S,5S,6R)-4-((2R,3R)-3-이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (185.0 mg, 36.8% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 487 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.97-4.02 (m, 2H), 3.39-3.56 (m, 8H), 3.38 (m, 3H), 2.82 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.41-2.53 (m, 5H), 1.94-2.02 (m, 1H), 1.74-1.89 (m, 3H), 1.55-1.62 (m, 3H), 1.32-1.42 (m, 2H), 1.21-1.28 (m, 1H), 1.14 (s, 3H), 0.99-1.04 (m, 1H), 0.84 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 0.82 (d, J = 1.2 Hz, 3H).
실시예 127
(3R,4S,5S,6R)-4-((2R,3R)-3-이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-모르폴리노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
메탄올 (10 mL) 중 (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-모르폴리노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.84 mmol)의 용액을 N2로 3회 탈기하고, Pd/C (130 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 잔류물을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 A, H2O (0.1% FA) / CH3CN)에 의해 정제하여 (3R,4S,5S,6R)-4-((2R,3R)-3-이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-모르폴리노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 62.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS: m/z = 481 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.49 (s, 1H), 4.00-4.19 (m, 2H), 3.59-3.71 (m, 7H), 3.45 (s, 3H), 2.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 2.51-2.58 (m, 3H), 2.41 (s, 4H), 2.24-2.28 (m, 2H), 1.77-2.05 (m, 6H), 1.56-1.63 (m, 4H), 1.24-1.45 (m, 4H), 1.06-1.17 (m, 1H), 0.93-0.97 (m, 6H).
실시예 128
(3R,4S,5S,6R)-4-((2R,3R)-3-이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트
MeOH (10 mL) 중 (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (400 mg, 0.74 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 3회 탈기하고, Pd/C (60 mg, 10 wt%)를 첨가하였다. 혼합물을 다시 탈기하고, H2 분위기 하에 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 물질을 수득하였으며, 이를 정제용 HPLC (방법 A, H2O (0.1% FA) / CH3CN)에 의해 정제하여 (3R,4S,5S,6R)-4-((2R,3R)-3-이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (250 mg, 62.5% 수율)를 무색 오일로서 수득하였다. LC-MS m/z: 543 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.73-6.02 (m, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.01-4.07 (m, 2H), 3.57-3.63 (m, 3H), 3.45 (s, 2H), 3.38 (s, 1H), 2.88-2.93 (m, 3H), 2.67-2.75 (m, 2H), 2.45-2.58 (m, 3H), 2.01-2.17 (m, 3H), 1.84-1.94 (m, 3H), 1.57-1.67 (m, 4H), 1.06-1.50 (m, 14H), 0.91-0.95 (m, 6H).
생물학적 실시예 A
화합물을, 하기 검정을 사용하여 재조합 인간 MetAP2 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 시험하였다.
Flag 태그부착된 인간 재조합 MetAP2를 발현시키고, 단리하여 효소 공급원으로서 사용하였다. 100% DMSO 중 화합물의 10mM 원액을 제조하고, 1mM 원액으로의 농도에 필요한 100% DMSO 중에 추가로 희석하였다. 화합물 원액 및 DMSO 비히클 대조군을, pH가 7.5로 조정된 100mM NaCl을 함유하는 50mM HEPES의 최종 농도로 검정 완충제를 사용하여 표적 최종 화합물 농도로 희석하였다. MAS 펩티드를 증류수 중 7.5mM 원액으로 제제화하고, 사용 전에 1:4로 추가로 희석하였다. 아미노산 옥시다제를 원액 (6.2mg/ml)으로서 제조하고, 사용 전에 증류수 중 1:49.6으로 추가로 희석하였다. MnCl2의 250 μM 용액을, MetAP2 효소의 분취물을 해동시키기 전에 제조하였다. 효소 40 μl를 MnCl2 100 μl와 혼합한 다음, 검정 완충제 중에 16 μg/ml의 최종 농도로 추가로 희석하였다. MetAP2 효소 활성에 대한 화합물 효과를 시험하기 위해, 시험 화합물 5μl, MAS 기질 / 아미노산 옥시다제 혼합물 10 μl, MetAP2 10 μl를 384 웰 흑색 플레이트에서 시험 웰에 첨가하였으며, 효소를 함유하지 않는 블랭크 웰은 검정 완충제 10μl로 대체하였다. 모든 화합물을 동일한 날에 2가지 경우에 대해 이중으로 시험하였다. 검정의 웰 내 최종 농도는 1% DMSO, 0.272μg/ml MetAP2, 10μM MnCl2, 50.0μg/ml (0.225U/ml) 아미노산 옥시다제, 및 0.75mM MAS였다.
플레이트를 탑시일(TopSeal) A 커버로 밀봉하고, 궤도 혼합기 상에서 900 rpm에서 단기 혼합하였다. 플레이트를 25℃에서 추가로 25분 동안 인큐베이션하였다. 암플렉스(Amplex) 완충제의 5x 원액 (0.25M 인산나트륨, pH 7.4)을 제조하고, 4℃에서 저장하였다. 사용 준비 시에, 원액을 증류수로 희석하였다. 암플렉스 울트라레드 원액을 100% DMSO 중 2.57 mg/ml로 제조하고, 50μl 분취물로 -20℃에서 저장하였다. 505U/ml 양고추냉이 퍼옥시다제 20μl를 암플렉스 완충제 990ml 중에 희석하고, 상기 물질 100μl를 1x 암플렉스 완충제 4850ml 중 암플렉스 울트라레드 50μl와 합하여 384 웰 플레이트를 위한 충분한 검출 시약을 생성시켰다. 검출 시약 25μl를 시험 플레이트의 각 웰에 첨가하였으며, 이를 재밀봉하고, 궤도 진탕기 상에서 단기 혼합하였다. 플레이트를 엔비젼(Envision) 다중-표지 판독기로 옮기고, 여기 531nm 및 방출 595nm에 상응하는 RFU를 측정하였다. MetAP2 인큐베이션의 종료 시에, 웰당 25μl의 암플렉스/HRP 혼합물을 첨가하고, 플레이트를 플레이트 판독기 상에서 판독하였다.
IC50은 주어진 화합물이 대조군의 50% 억제를 달성하는 농도로 정의된다.
본 개시내용의 화합물은 하기 표에 제시된 바와 같이 본 실시예의 검정에서 활성을 나타내었으며, 여기서 A는 <0.05μM의 IC50을 나타내고, B는 0.05μM 내지 0.5μM의 IC50을 나타낸다.
표 1
생물학적 실시예 B
연구 개요 마우스 DIO:
본 연구 설계의 목적은 10일 DIO 마우스 모델에서 개시된 화합물의 효능을 조사하기 위한 것이었다. 체중, 음식물 섭취, 혈액학 및 혈액 화학에 대한 영향은 본 연구 설계의 1차 판독치였다. 19-21주령의 수컷 식이 유발 비만 (DIO) C57BL/6 마우스 (13-15주의 고지방 식이)를 공인된 판매업체로부터 주문하고, 입수 시에 68-74℉ 및 30-70% 습도 하에 12-시간 명-암 사이클 (0700-1900)로 마이크로-격리자 케이지 내 방사선조사된 옥수수 속대 베딩 상에 수용하였다. 마우스에게 리서치 다이어츠(Research Diets) D12492 (60% Kcal 지방, 20% Kcal 탄수화물 및 20% 단백질)를 공급하고, 물을 자유롭게 제공하였다. DIO 마우스를 입수하고, 시험 물품 투여를 개시하기 전 대략 2주 동안 시설 내에 수용하였다. 제-4일 또는 제-3일에, 마우스를 체중에 기초하여 연구군으로 무작위화하고, 체중을 연구 지속기간 동안 매일 계속 기록하였다. 1일 음식물 섭취를, 이송 시의 음식물 손실을 회피하기 위해 음식물을 호퍼와 함께 칭량함으로써 연구 제-2일에 개시하여 평가하였다.
화합물을 개시 전에 100% DMSO 원액 중에 (9 mg/mL로) 제제화하고, 물 중 10% DMSO의 비히클을 사용하여 표적 작업 농도로 추가로 희석하였다. 시험 물품 투여 전에, 제-3일에 개시하여, 단지 3일 동안 비히클 (10% DMSO)의 피하 주사를 제공하여 모든 동물을 투여에 순응시켰다. 제1일에 개시하여, 시험 화합물 또는 비히클을 개체 체중에 기초하여 피하로 10일 동안 1일 1회 투여하였다. 모든 마우스를 제10일에 최종 투여하고 나서 24시간 후인 제11일에 희생시켰다. 희생시킨 후, 전혈을 수집하고, 혈액학 및 혈액 화학 파라미터에 대해 분석하였다.
연구 개요 래트 DIO:
본 연구 설계의 목적은 비만 및 대사와 관련된 종점에서의 약리학적 효능에 대해 화합물을 스크리닝하기 위해 사용되는 11일 래트 DIO 모델에서 개시된 화합물의 효능을 조사하기 위한 것이었다. 체중, 음식물 섭취, 혈액학 및 혈액 화학에 대한 영향은 본 연구 설계의 1차 판독치였다. 대략 8주령의 수컷 스프라그 돌리 래트를 공인된 판매업체로부터 주문하고, 68-74℉ 및 30-70% 습도 하에 12-시간 명-암 사이클 (0700-1900)로 마이크로-격리자 케이지 내 방사선조사된 옥수수 속대 베딩 상에 수용하였다. 래트에게 리서치 다이어츠 D12451 (45% 고지방)을 공급하고, 물을 자유롭게 제공하였다. 래트를 입수하고, 시험 물품 투여를 개시하기 전 적어도 2 또는 3주 동안 시설 내에 수용하였다. 제-4일 또는 제-3일에, 래트를 체중에 기초하여 연구군으로 무작위화하고, 체중을 연구 지속기간 동안 매일 계속 기록하였다. 1일 음식물 섭취를, 이송 시의 음식물 손실을 회피하기 위해 음식물을 호퍼와 함께 칭량함으로써 연구 제-2일에 개시하여 평가하였다.
화합물을 개시 전에 100% DMSO 원액 중에 (9 mg/mL로) 제제화하고, 물 중 10% DMSO의 비히클을 사용하여 표적 작업 농도로 추가로 희석하였다. 시험 물품 투여 전에, 제-3일에 개시하여, 단지 3일 동안 비히클 (10% DMSO)의 피하 주사를 제공하여 모든 동물을 투여에 순응시켰다. 제1일에 개시하여, 시험 화합물 또는 비히클을 개체 체중에 기초하여 피하로 11일 동안 1일 1회 투여하였다. 모든 동물을 제11일에 최종 투여하고 나서 대략 2시간 후인 제11일에 희생시켰다. 희생시킨 후, 전혈을 수집하고, 혈액학 및 혈액 화학 파라미터에 대해 분석하였다.
화합물을 다양한 용량 (1.0, 0.5, 0.3, 0.1, 0.03 mpk sc (kg 동물 체중당 mg, 피하로 전달됨)에서 비히클에 대비하여 시험하였으며, 결과는 하기 표 2에 제시되어 있다.
표 2
1 지시된 용량에서의 비히클 대비 DIO 마우스 10-일 체중 감소.
2 지시된 용량에서의 비히클 대비 DIO 래트 11-일 체중 감소.
생물학적 실시예 C
연구 개요 HT-1080:
실험 준비 시에 인간 섬유육종 세포주 HT-1080을 T75 조직 배양 플라스크 내에서 거의 완전한 전면생장률로 성장시켰다. 세포를 트립신처리하고, 페니실린 / 스트렙토마이신 보충제를 포함한 DMEM 플러스 9% FBS를 사용하여 완전 배지 중에 재현탁시켰다. 총 부피 25μl 중 500개 세포를 흑색 벽의 384 웰 플레이트에 시딩하고, 밤새 CO2 인큐베이터로 복귀시켰다. 화합물 및 표준물을 순수한 DMSO 중에 333.3x 실제 시험 농도로 제조하였다. 시험 화합물의 10점 용량 반응 곡선을 1:3 연속 희석물에 의해 생성시키고, DMSO 원액 2μl를 완전 배지 109μl로 옮겼다. 이를 완전 배지 중 1:6으로 추가로 희석하고, 생성된 용액 5μl를 인큐베이션된 384 웰 플레이트에 첨가하였다. 검정물은 세포에 대해 비-세포독성인 것으로 확인된 수준인 0.3%의 최종 DMSO 농도를 가졌다. 실험 개시 시에 실험 블랭크를 위해, 제1일에 화합물을 첨가할 때에, 셀타이터-글로(CellTiter-Glo)를 세포의 위성 플레이트 (실험적 플레이트와 동일함)에 첨가하였다. 이들 웰의 평균을 계산 템플릿에서 블랭크로서 사용하였다. 화합물 및 표준물과 함께 72시간 동안 인큐베이션한 후, 플레이트를 인큐베이터로부터 꺼내고, 실온에서 적어도 30분 동안 평형화되도록 하였다. 셀타이터-글로를 해동시키고, 후속적으로 30μl를 칼럼 2-23에 첨가하였다. 플레이트를 투명한 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 탑시일로 덮고, 플레이트 진탕기 상에 10-20분 동안 위치시켜 균질 혼합을 보조하였다. 웰당 발광을, 엔비전 2104 다중표지 판독기 (퍼킨 엘머) 또는 다른 적합한 판독기를 사용하여 결정하였다. 제1일에 기록된 화합물 블랭크 값을 모든 다른 데이터로부터 차감하였다. 데이터는 평균 DMSO 대조군 반응의 % 억제로서 표현하고, EC50은 50% 최대 반응으로서 계산하였다. EC50 값은 활성 베이스 (IDBS; 영국 서리 길포드)와 함께 XLfit를 사용하여 S자형 4 파라미터 곡선 피트로부터 결정하였다. 곡선의 하단은 0% 억제로 고정시켰다.
연구 개요 래트 배태아:
본 연구 설계의 목적은 임신한 래트에게 피하로 기관발생의 결정적 기간 (임신 제6-18일) 동안 3일마다 1회 주어진 경우의 배아/태아 발생에 대한 개시된 화합물의 잠재적 효과를 평가하기 위한 것이었다. 번식기인 대략 10주령의 암컷 스프라그 돌리 래트를 공인된 판매업체로부터 주문하고, 20-26℃ 및 30-70% 습도 하에 12-시간 명-암 사이클 (0700-1900)로 플러쉬 팬 상에 매달려 있는 스테인레스 스틸 케이지 내에 개별적으로 수용하였다. 래트에게 표준 설치류 사료를 공급하고, 물을 자유롭게 제공하였다. 래트를 입수하고, 대략 1 내지 2일의 기간 동안 시설 내에 수용하였다.
화합물을 멸균 주사용수 중에 혼합된 100% DMSO를 사용하여 제제화하여, 물 중 2% DMSO 용액을 생성시켰다. 필요한 경우에는, 시험 물품의 제한된 용해도로 인해, 물 중 더 높은 백분율의 DMSO 용액을 사용하였다. 8마리의 교미했으며 임신한 것으로 추정된 암컷 래트의 군에 비히클 또는 시험 물품의 피하 용량을, 임신 제6일에 시작하고 임신 제18일에 종료하여 3일마다 1회 제공 (제6일, 제9일, 제12일, 제15일, 및 제18일)하고, 2일 더 유지한 다음, 임신 제20일에 안락사시키고, 부검하였다. 체중을 모든 동물에 대해 임신 제5일 (무작위화의 목적), 제6일, 제9일, 제12일, 제15일, 제18일, 및 제20일 (예정된 안락사)에 기록하였다. 중량 기준 식품 소비량을 임신 제6일, 제9일, 제12일, 제15일, 제18일, 및 제20일 (예정된 종결)에 기록하였다.
부검 시에, 어미를 촉지성 덩어리를 포함한 외부 이상에 대해 시각적으로 검사하였다. 복강, 흉강 및 두개강 및 그의 내용물을 이상에 대해 검사하고, 발견물을 기록할 것이다. 생식관을 검사하여, 난소 황체의 수, 자궁경부의 위치에 주목한 자궁 착상 부위의 수 및 위치, 및 초기 흡수, 후기 흡수, 살아있는 태아 및 사망한 태아의 수를 기록하였다. 사망한 태아 및 후기 흡수에 대해, 가능한 경우에 정둔장 및 체중을 기록하고, 태아를 처분하였다. 생존 태아에 대해, 체중, 성별 및 거시적 외부 이상을 기록하였다. 적용가능한 경우에, 두부에 관련한 외부 발견물을 갖는 태아에 대해서는 외부 발견물을 확인하기 위해 두부에서 새로운 내장 평가를 수행하였다.
결과는 하기 표 3에 요약되어 있으며, 여기서 A는 <0.30 nM의 EC50을 나타내고, B는 0.30 nM 내지 1.3 nM의 EC50을 나타낸다.
표 3
참조로 포함
본원에 언급된 모든 간행물 및 특허는 각각의 개별 간행물 또는 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함된 것처럼 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우에, 본원의 임의의 정의를 포함한 본 출원이 우선할 것이다.
등가물
본 발명의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며, 제한적인 것은 아니다. 본 개시내용의 많은 변형은 본 명세서의 검토 시에 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 개시내용의 전체 범주는, 청구범위를 그의 등가물의 완전 범주와 함께 참조하며 본 명세서를 이러한 변형과 함께 참조하여 결정되어야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 청구범위에 사용된 성분, 반응 조건 등의 양을 표현하는 모든 수는 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식된 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에 제시된 수치 파라미터는 본 개시내용에 의해 얻고자 하는 원하는 특성에 따라 달라질 수 있는 근사치이다.
Claims (42)
- 화학식 I에 의해 나타내어진 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물.
여기서
는 단일 또는 이중 결합이고;
R1 및 R2는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, O, S(O)w (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), 및 NRa로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-6원 포화 헤테로시클릭 고리 A를 형성하고;
헤테로시클릭 고리 A는 이용가능한 탄소 상에서 치환기 L-B에 의해 치환되고; 여기서 헤테로시클릭 고리 A는 할로겐, 히드록실, C1-3알킬 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 추가로 및 임의로 치환되고; 여기서 C1-3알킬 및 C1-3알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자, 또는 시아노, 히드록실, 및 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
L은 C1-6알킬렌 및 C1-6알케닐렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬렌 및 C1-6알케닐렌은 할로겐 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 L의 1 또는 2개의 메틸렌 단위는, 결합, -O-, -C(O)-, -O-C(O)-, -C(O)-O-, -NRa-, -C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-, -O-C(O)-NRa-, -NRa-C(O)-O-, -S(O)w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), -S(O)w-NRa-, 및 -NRa-S(O)w-로 이루어진 군으로부터 선택된 모이어티에 의해 임의로 및 독립적으로 대체될 수 있고;
B는 RiRjN-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로아릴, 헤테로시클릴-(NRa)-, 및 수소로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로아릴은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 고리 탄소를 통해 L에 결합되고, Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Ri 및 Rj는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C3-6시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐 및 C3-6시클로알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노, RaRbN-, RaRbN-카르보닐- 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐은 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, 할로-C1-6-알킬, 히드록실-C1-6-알킬, RaRbN-C1-6알킬- 및 C1-6-알콕시-C1-6-알킬 기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴카르보닐이 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2- 및 C1-6-알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
또는 Ri 및 Rj는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, O, N, 및 S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1-6알킬 또는 C1-6알콕시는 플루오린, 히드록실, 및 시아노로 이루어진 군으로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리가 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, C1-6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, 및 C1-6알콕시카르보닐-은 플루오린, 히드록실, 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는 각 경우에 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬은 할로겐, 시아노, 옥소 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rf는 각 경우에 독립적으로 RP, 수소, C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6시클로알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rg는 각 경우에 독립적으로 RP, 수소, 옥소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w- (여기서 w는 0, 1 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, 및 C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rh는 각 경우에 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, C1-6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, C3-6시클로알킬, C1-6알킬-S(O)2-, C1-6알킬카르보닐-, 및 C1-6알콕시카르보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RP는 각 경우에 독립적으로 할로겐, 히드록실, 시아노, C1-6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카르보닐-, RiRjN-SO2-, 및 RiRjN-카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. - 제4항에 있어서, n은 1인 화합물.
- 제4항에 있어서, n은 0인 화합물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -CH2CH2-, -CH2-, -CH2CH2CH2-, -CH2-C(O)-, -CH2-CH2-C(O)-, -CH2-O-C(O)-, -O-C(O)-, -O-CH2-O-C(O)-, -NH-C(O)-, -NH-C(O)-CH2-CH2-, -NH-C(O)-O-CH2-, -(=CH)-CH2-, -(=CH)-, NH-, -NMe-, -O-, 및 -C(O)-로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -CH2-, -CH2CH2-, 또는 -CH2CH2CH2-인 화합물.
- 제12항에 있어서, p는 2인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, B는 수소인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, B는 RiRjN-이며; 여기서 Ri 및 Rj는 독립적으로 수소 및 C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-6알킬은 플루오린 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, B는 RiRjN-이며; 여기서 Ri 및 Rj는 이들이 부착되어 있는 질소와 함께, N, O, 및 S(O)w (여기서 w는 0, 1 또는 2임)로 이루어진 군으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리는 탄소 상에서 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1-6알킬은 플루오린 및 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2개 또는 그 초과의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 4-9원 모노시클릭, 가교된 비시클릭, 융합된 비시클릭 또는 스피로시클릭 헤테로시클릭 고리가 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 C1-6알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 C1-6알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-는 1개 이상의 플루오린에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
- 제16항에 있어서, B는
로 이루어진 군으로부터 선택되며,
여기서 R11 및 R22는 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, -C(O)-NRaRb, C1-3알킬, 및 C1-3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
R33은 수소, C1-3알킬, 및 -SO2-C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1-3알킬 및 -SO2-C1-3알킬은 1, 2, 또는 3개의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 것인
화합물. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, B는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하는 경우에, 그 질소는 C1-6알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 C1-6알킬 및 C1-6알킬-S(O)2-는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, B는 헤테로아릴인 화합물.
- 제22항 또는 제23항에 있어서, R66은 수소인 화합물.
- (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-모르폴리노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-히드록시아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-히드록시-4-메틸피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-티오모르폴리노에틸)아제티딘 2,2-디옥시드-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-옥소피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-시아노-3-메틸아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1H-피라졸-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1H-이미다졸-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-(디메틸카르바모일)아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-(디메틸카르바모일)-3-메틸아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-에닐)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(6,6-디플루오로-3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((3aR,6aS)-테트라히드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-5(3H)-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-에틸-2-옥소피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((S)-3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((R)-3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((S)-3-플루오로피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-시아노-4-메틸피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-플루오로피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((1R,5S)-3-옥사-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((1S,4S)-7-아자비시클로[2.2.1]헵탄-7-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(8-옥사-3-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-(2,2-디플루오로에틸)-2-옥소피페라진-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4,4-디시아노피페리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-3-(모르폴리노메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-3-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3-옥소모르폴리노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-2-((디에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-2-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-2-(피롤리딘-1-일메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-2-((디에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 2-((디에틸아미노)메틸)모르폴린-4-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3,3-디플루오로피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((S)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((R)-3-히드록시피롤리딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-2-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(디에틸아미노)에틸)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-2-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-2-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-3-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-3-(2-모르폴리노에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-3-(2-모르폴리노에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-3-(2-(디에틸아미노)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-(피롤리딘-1-일)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-2-((디에틸아미노)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-(디에틸아미노)프로필)-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-모르폴리노-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(디메틸아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-아미노-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-2-옥소에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-((2-모르폴리노에틸)아미노)-3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((((2-(디에틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(((메틸카르바모일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(((디메틸카르바모일)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; 1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일 모르폴린-4-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(카르바모일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(((2-(디에틸아미노)에틸)카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((메틸카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((에틸카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((이소프로필카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((디메틸카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; 1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트; 1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일 티오모르폴린-4-카르복실레이트 1,1-디옥시드; 1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일 4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-카르복실레이트; 1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일 4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(((2-히드록시-2-메틸프로필)카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(메틸아미노)-2-옥소에톡시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-메틸우레이도)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3,3-디메틸우레이도)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-프로피온아미도아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((메톡시카르보닐)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-((2-(디에틸아미노)에틸)아미노)-3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-((2-모르폴리노에틸)아미노)-3-옥소프로필)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 4-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)아제티딘-3-일)에틸)피페리딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(모르폴리노메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-모르폴리노에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(4-(2,2-디플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸리덴)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(피리딘-2-일아미노)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(피리딘-2-일옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(피리딘-2-일메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((6-메틸피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(피리딘-2-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(디에틸아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-(디에틸아미노)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 2-((디에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 2-(2-(디에틸아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((6-메틸피리딘-3-일)메틸렌)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-((1R,5S)-6-옥사-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-3-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((디메틸카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((에틸카르바모일)옥시)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-(2,2-디플루오로프로필)피페리딘-4-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(메틸(피리딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((6-메틸피리딘-2-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((1H-이미다졸-2-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-((6-(메틸아미노)피리딘-3-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(에틸카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(아제티딘-1-카르보닐)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(디메틸카르바모일)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(피리미딘-2-일아미노)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(에틸아미노)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (S)-2-((에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 (R)-2-((에틸아미노)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(3-(에틸아미노)프로필)아제티딘-1-카르복실레이트; 1-((((3R,4S,5S,6R)-5-메톡시-4-((2R,3R)-2-메틸-3-(3-메틸부트-2-엔-1-일)옥시란-2-일)-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일)옥시)카르보닐)아제티딘-3-일 피페라진-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-4-((2R,3R)-3-이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-4-((2R,3R)-3-이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-모르폴리노에틸)아제티딘-1-카르복실레이트; (3R,4S,5S,6R)-4-((2R,3R)-3-이소펜틸-2-메틸옥시란-2-일)-5-메톡시-1-옥사스피로[2.5]옥탄-6-일 3-(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)피페리딘-4-일)에틸)아제티딘-1-카르복실레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 또는 입체이성질체.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
- 제28항에 있어서, 단위 용량으로서 제제화되는 조성물.
- 제28항에 있어서, 피하 투여를 위해 제제화되는 조성물.
- 제28항에 있어서, 정맥내 투여를 위해 제제화되는 조성물.
- 비만의 치료 및/또는 제어를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비만을 치료 및/또는 제어하는 방법.
- 체중 감소의 유도를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중 감소를 유도하는 방법.
- 체중 증가의 실질적인 방지를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에 체중 증가를 실질적으로 방지하는 방법.
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
- 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 고양이 또는 개인 방법.
- 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 투여 전에 약 30 kg/m2 이상의 체질량 지수를 갖는 것인 방법.
- 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 피하 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 투여가 매주 1회, 2회 또는 3회 투여를 포함하는 것인 방법.
- 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물을, 환자에서 티오레독신 생산을 증가시키고 대상체에서 항비만 과정의 다기관 자극을 유도하기에 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제41항에 있어서, 상기 화합물을, 환자에서 혈관신생을 감소시키기에 불충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
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