KR20150079952A - 트리시클릭 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

트리시클릭 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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KR20150079952A
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KR1020157014604A
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토마스 데이비드 팔린
수잔 마리 크램프
로버트 잘러
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자프겐 인크.
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Abstract

본 발명은 트리시클릭 화합물 및 의학적 장애, 예컨대 비만을 치료하는데 있어서 그의 용도를 제공한다. 제약 조성물 및 다양한 트리시클릭 화합물의 제조 방법이 제공된다. 상기 화합물은 메티오닐 아미노펩티다제 2에 대한 활성을 갖는 것으로 여겨진다.

Description

트리시클릭 화합물 및 그의 제조 및 사용 방법 {TRICYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은, 본원에 참조로 포함되는, 2012년 11월 5일에 출원된 미국 가특허출원 61/722,455를 우선권 주장한다.
세계적으로 11억이 넘는 사람들이 과체중인 것으로 보고되어 있다. 비만은 미국에서만 9천만이 넘는 사람들에게 영향을 미치는 것으로 추정된다. 미국에서 20세가 넘는 인구의 25퍼센트가 임상적으로 비만인 것으로 여겨진다. 과체중 또는 비만인 것이 문제점 (예를 들어 이동성의 제한, 비좁은 공간, 예컨대 극장 또는 항공기 좌석에서의 불편함, 사회적 어려움 등)을 나타내지만, 이들 상태, 특히 임상적 비만은, 건강의 다른 측면, 즉, 과체중 또는 비만인 것과 관련되거나 그에 의해 악화되거나 촉발되는 다른 유해한 건강 상태 및 질환에 영향을 미친다. 미국에서 비만-관련 상태로부터 추정되는 사망률은 연간 300,000명이 넘는다 (O'Brien et al. Amer J Surgery (2002) 184:4S-8S; 및 Hill et al. (1998) Science, 280:1371).
과체중 또는 비만에 대한 치유적 치료법은 존재하지 않는다. 과체중 또는 비만 대상체를 치료하기 위한 종래 약물 요법, 예컨대 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제, 노르아드레날린 재흡수 억제제, 선택적 세로토닌 재흡수 억제제, 장 리파아제 억제제, 또는 위 스테이플링(stapling) 또는 위 밴딩(banding)과 같은 수술은, 최소한의 단기적 이점 또는 상당한 재발률을 제공하는 것으로 나타났고, 추가로 환자에게 해로운 부작용을 나타내 왔다.
MetAP2는 적어도 부분적으로 최근에 번역된 특정 단백질, 예컨대 글리세르알데히드-3-포스페이트 탈수소효소로부터 아미노 말단 메티오닌 잔기를 효소적으로 제거함으로써 기능하는 단백질을 코딩한다 (Warder et al. (2008) J Proteome Res 7:4807). MetAP2 유전자의 증가된 발현은 역사적으로 다양한 형태의 암과 관련되어 왔다. MetAP2의 효소적 활성을 억제하는 분자들이 동정되어 있고, 다양한 종양 유형 (Wang et al. (2003) Cancer Res. 63:7861) 및 감염성 질환, 예컨대 미포자충증, 레슈마니아증, 및 말라리아 (Zhang et al. (2002) J. Biomed. Sci. 9:34)의 치료에서의 이들의 유용성이 탐색되어 왔다. 특히, 비만 및 비만-당뇨병성 동물에서의 MetAP2 활성의 억제는 부분적으로 지방의 산화를 증가시키고 부분적으로 식품의 소비를 감소시킴으로써 체중의 감소를 야기한다 (Rupnick et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:10730).
그러한 MetAP2 억제제는 과잉 지방과다증 및 제2형 당뇨병, 간 지방증, 및 심혈관 질환을 비롯한 지방과다증에 관련된 상태가 있는 환자에게도 마찬가지로 유용할 수 있다 (예를 들어 인슐린 저항성 개선, 간 지질 함량 감소, 및 심장 부하 감소를 통해). 따라서, MetAP2를 조절할 수 있는 화합물이, 비만 및 관련 질환뿐만 아니라 MetAP2 조절제 치료에 유리하게 반응하는 다른 병의 치료를 해결하는데 필요하다.
본 발명은, 예를 들어, MetAP2의 조절제일 수 있는 화합물, 및 의약제로서 그의 용도, 그의 제조 방법, 및 이를 단독 또는 다른 작용제와 조합하는 경우 둘 다 활성 성분으로서 함유하는 제약 조성물을 제공할 뿐만 아니라, 의약으로서 및/또는 인간과 같은 온혈 동물에서 MetAP2 활성을 억제하기 위한 의약의 제조에서의 그의 용도도 제공한다. 특히 본 발명은 비만, 제2형 당뇨병, 및 기타 비만-관련 상태의 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 또한, 적어도 하나의 개시된 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
한 실시양태에서, 본원에서는 하기 화학식 I로 나타내어지는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 또는 전구약물이 제공된다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서, A, B, D, RA1, RA2, RE1, RE2, RB1, RB2, Y, X, 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
본 개시의 특징 및 기타 세부사항이 이제 더욱 구체적으로 설명될 것이다. 본 발명의 추가적인 설명 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에서 사용된 특정 용어가 여기에 수집되어 있다. 이들 정의는 본 개시의 나머지를 고려하여 독해되어야 하고, 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학 용어는 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
정의
"치료하는"은 상태, 질환, 장애 등의 개선을 발생시키는 임의의 효과, 예컨대, 완화, 감소, 조절, 또는 제거를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는, 불포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알케닐 기는 본원에서 각각 C2- 6알케닐, 및 C3- 4알케닐로 지칭되는, 2-6개 또는 3-4개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알케닐 기는 비닐, 알릴, 부테닐, 펜테닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (알킬-O-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시 기는 본원에서 각각 C1- 6알콕시, 및 C2- 6알콕시로 지칭되는, 1-6개 또는 2-6개의 탄소 원자의 알콕시 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 이소프로프옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 제2의 직쇄형 또는 분지형 알킬 기에 부착된, 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (알킬-O-알킬-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시알킬 기는 본원에서 C1- 6알콕시-C1- 6알킬로 지칭되는, 알킬 기 각각이 독립적으로 1-6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시알킬 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시알킬 기는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 1-메톡시에틸, 2-메톡시프로필, 에톡시메틸, 2-이소프로폭시에틸 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬옥시카르보닐"은 카르보닐 기에 부착된, 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (알킬-O-C(O)-)를 지칭한다. 예시적인 알콕시카르보닐 기는 본원에서 C1- 6알콕시카르보닐로 지칭되는, 1-6개의 탄소 원자의 알콕시카르보닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알콕시카르보닐 기는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알케닐옥시"는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알케닐 기 (알케닐-O-)를 지칭한다. 예시적인 알케닐옥시 기는 본원에서 C3- 6알케닐옥시로 지칭되는, 3-6개의 탄소 원자의 알케닐 기를 갖는 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 "알케닐옥시" 기는 알릴옥시, 부테닐옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐옥시"는 산소에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알키닐 기 (알키닐-O)를 지칭한다. 예시적인 알키닐옥시 기는 본원에서 C3- 6알키닐옥시로 지칭되는, 3-6개의 탄소 원자의 알키닐 기를 갖는 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알키닐옥시 기는 프로피닐옥시, 부티닐옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 포화된 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알킬 기는 본원에서 각각 C1- 6알킬, C1- 4알킬, 및 C1- 3알킬로 지칭되는, 1-6개, 1-4개, 또는 1-3개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 탄화수소를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸-1-부틸, 3-메틸-2-부틸, 2-메틸-1-펜틸, 3-메틸-1-펜틸, 4-메틸-1-펜틸, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 2,2-디메틸-1-부틸, 3,3-디메틸-1-부틸, 2-에틸-1-부틸, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알킬카르보닐"은 카르보닐 기에 부착된 직쇄형 또는 분지형 알킬 기 (알킬-C(O)-)를 지칭한다. 예시적인 알킬카르보닐 기는 본원에서 C1- 6알킬카르보닐 기로 지칭되는, 1-6개의 원자의 알킬카르보닐 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알킬카르보닐 기는 아세틸, 프로파노일, 이소프로파노일, 부타노일 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는, 불포화된 직쇄형 또는 분지된 탄화수소를 지칭한다. 예시적인 알키닐 기는 본원에서 각각 C2- 6알키닐, 및 C3- 6알키닐로 지칭되는, 2-6개, 또는 3-6개의 탄소 원자의 직쇄형 또는 분지형 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 알키닐 기는 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 메틸프로피닐 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "카르보닐"은 라디칼 -C(O)-를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 라디칼 -CN을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "시클로알콕시"는 산소에 부착된 시클로알킬 기 (시클로알킬-O-)를 지칭한다. 예시적인 시클로알콕시 기는 본원에서 C3-6시클로알콕시 기로 지칭되는, 3-6개의 탄소 원자의 시클로알콕시 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 시클로알콕시 기는 시클로프로프옥시, 시클로부톡시, 시클로헥실옥시 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "시클로알킬" 또는 "카르보시클릭 기"는 예를 들어, 본원에서 각각 C3- 6시클로알킬 또는 C4- 6시클로알킬로 지칭되는, 3-6개, 또는 4-6개의 탄소의 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소 기를 지칭한다. 예시적인 시클로알킬 기는 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로부틸 또는 시클로프로필을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로" 또는 "할로겐"은 F, Cl, Br, 또는 I를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족 기"는 1개 이상의 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 3개의, 질소, 산소, 및 황과 같은 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 5-6원 고리계를 지칭한다. 가능한 경우, 상기 헤테로아릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로아릴 고리의 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 티아졸, 옥사졸, 이소티아졸, 이속사졸, 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 피리딘 또는 피리미딘 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클릭 기"는 관련 기술분야에 인식되어 있고, 가교된 또는 융합된 고리를 포함하며, 고리 구조가 1 내지 3개의 헤테로원자, 예컨대 질소, 산소, 및 황을 포함하는, 포화된 또는 부분적으로 불포화된 4-10원 고리 구조를 지칭한다. 가능한 경우, 헤테로시클릴 고리는 탄소 또는 질소를 통해 인접한 라디칼에 연결될 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예는 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 옥세탄, 아제티딘, 테트라히드로푸란 또는 디히드로푸란 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로시클릴옥시"는 산소에 부착된 헤테로시클릴 기 (헤테로시클릴-O-)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴옥시"는 산소에 부착된 헤테로아릴 기 (헤테로아릴-O-)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "히드록시" 및 "히드록실"은 라디칼 -OH를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "옥소"는 라디칼 =O를 지칭한다.
"제약상 또는 약리학상 허용되는"은 필요에 따라 동물, 또는 인간에게 투여시, 부작용, 알레르기 또는 다른 부반응을 발생시키지 않는 분자적 실체 및 조성물을 포함한다. 인간 투여에 있어서, 제제는 FDA 사무국의 생물제제 기준(FDA Office of Biologics standards)에 의해 요구되는 무균성, 발열원성, 및 일반적인 안전성 및 순도 기준을 충족해야 한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 담체" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 제약 투여에 적합한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 지칭한다. 제약 활성 물질을 위한 그러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 조성물은 또한 보충적, 부가적, 또는 향상된 치료적 기능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화되는, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 화합물을 포함하는 조성물을 가리킨다.
"개체", "환자" 또는 "대상체"는 상호교환적으로 사용되고, 포유동물, 바람직하게는 마우스, 래트, 다른 설치류, 토끼, 개, 고양이, 돼지, 소, 양, 말, 또는 영장류, 가장 바람직하게는 인간을 포함한 임의의 동물을 포함한다. 본 발명의 화합물은 포유동물, 예컨대 인간에게 투여될 수 있으나, 다른 포유동물, 예컨대 수의학적 치료를 필요로 하는 동물, 예를 들어, 가축 (예를 들어, 개, 고양이 등), 농장 동물 (예를 들어, 암소, 양, 돼지, 말 등) 및 실험실 동물 (예를 들어, 래트, 마우스, 기니피그 등)에게도 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에서 치료되는 포유동물은 바람직하게는 비만의 치료 또는 체중 감량이 요망되는 포유동물이다. "조절"은 길항작용 (예를 들어, 억제), 작용, 부분적 길항작용 및/또는 부분적 작용을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "치료 유효량"은 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 추구되는 조직, 계 또는 동물 (예를 들어 포유동물 또는 인간)의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 본 발명의 화합물은 질환을 치료하기 위해 치료 유효량으로 투여된다. 대안적으로, 화합물의 치료 유효량은 원하는 치료적 및/또는 예방적 효과를 달성하기 위해 요구되는 양, 예컨대 체중 감량을 발생시키는 양이다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 염(들)"은 조성물에서 사용된 화합물에서 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 지칭한다. 천연적으로 염기성인 본 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 무기 및 유기 산을 이용하여 다양한 염을 형성할 수 있다. 그러한 염기성 화합물의 제약상 허용되는 산 부가 염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 산은 무독성 산 부가 염, 즉, 말레이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 바이술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 올레에이트, 타네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트 (즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 약리학상 허용되는 음이온을 함유하는 염을 형성하는 산이다. 천연적으로 산성인 본 조성물에 포함되는 화합물은 다양한 약리학상 허용되는 양이온을 갖는 염기 염을 형성할 수 있다. 그러한 염의 예는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 특히 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 리튬, 아연, 칼륨, 및 철 염을 포함한다. 염기성 또는 산성 모이어티를 포함하는 본 조성물에 포함되는 화합물은 또한 다양한 아미노산을 이용하여 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 본 개시의 화합물은 산성 및 염기성 기; 예를 들어, 하나의 아미노 및 하나의 카르복실산 기를 둘 다 포함할 수 있다. 그러한 경우, 화합물은 산 부가 염, 양쪽성 이온, 또는 염기 염으로서 존재할 수 있다.
본 개시의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 본원에서 사용되는 경우, 용어 "입체이성질체"는 모든 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로 이루어진다. 이들 화합물은 입체 탄소 원자 주위의 치환기의 배위에 따라, 기호 "(+)", "(-)", "R" 또는 "S"로 표기될 수 있으나, 통상의 기술자는 구조가 함축적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다. 본 발명은 이들 화합물의 다양한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다. 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물은 명명법에서 "(±)"로 표기될 수 있으나, 통상의 기술자는 구조가 함축적으로 키랄 중심을 나타낼 수 있음을 인식할 것이다.
본 개시의 화합물은 1개 이상의 이중 결합을 함유할 수 있고, 따라서, 탄소-탄소 이중 결합의 주위의 치환기의 배치로부터 발생되는 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 기호
Figure pct00002
는 본원에서 기재된 바와 같이 단일, 이중 또는 삼중 결합일 수 있는 결합을 나타낸다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 "Z" 또는 "E" 배위에 있는 것으로 표기되고 여기서 용어 "Z" 또는 "E"는 IUPAC 기준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 이중 결합을 도시하는 구조는 "E" 및 "Z" 이성질체를 둘 다 포함한다. 탄소-탄소 이중 결합 주위의 치환기는 대안적으로 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있고, 여기서 "시스"는 이중 결합의 동일 측 상의 치환기를 나타내고 "트랜스"는 이중 결합의 반대 측 상의 치환기를 나타낸다.
본 개시의 화합물은 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 함유할 수 있고, 따라서, 고리 주위의 치환기의 배치로부터 발생되는 기하이성질체로서 존재할 수 있다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주위의 치환기의 배치는 "Z" 또는 "E" 배위에 있는 것으로 표기되고 여기서 용어 "Z" 또는 "E"는 IUPAC 기준에 따라 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 도시하는 구조는 "Z" 및 "E" 이성질체를 둘 다 포함한다. 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리 주위의 치환기는 또한 "시스" 또는 "트랜스"로 지칭될 수 있고, 여기서 용어 "시스"는 고리의 평면의 동일 측 상의 치환기를 나타내고 용어 "트랜스"는 고리의 평면의 반대 측 상의 치환기를 나타낸다. 치환기가 고리의 평면의 동일 및 반대 측 둘 다에 배치된 화합물의 혼합물은 "시스/트랜스"로 표기된다.
본 발명의 화합물의 개별적인 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는, 비대칭적 또는 입체 중심을 함유하는 시판되는 출발 물질로부터 합성적으로, 또는 라세미 혼합물의 제조 이후 통상의 기술자에게 널리 공지된 분할 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 분할 방법은 (1) 거울상이성질체의 혼합물의 키랄 보조제로의 부착, 재결정 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성 혼합물의 분리 및 보조제로부터 광학적으로 순수한 생성물의 유리, (2) 광학 활성 분할제를 사용한 염 형성, (3) 키랄 액체 크로마토그래피 칼럼 상에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리 또는 (4) 입체선택적 화학적 또는 효소적 시약을 사용한 동적 분할에 의해 예시된다. 라세미 혼합물은 또한 널리 공지된 방법, 예컨대 키랄-상 액체 크로마토그래피 또는 키랄 용매 내에서의 화합물의 결정화에 의해 그의 구성성분 거울상이성질체로 분할될 수 있다. 단일 반응물이 새로운 입체중심의 생성 동안 또는 기존의 입체중심의 변환 동안 입체이성질체의 동일하지 않은 혼합물을 형성하는, 입체선택적 합성, 화학적 또는 효소적 반응이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 입체선택적 합성은 거울상- 및 부분입체선택적 변환을 둘 다 포함하고, 키랄 보조제의 사용을 수반할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009]을 참조한다.
본원에 개시된 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예컨대 물, 에탄올 등을 이용하여 용매화된 형태뿐만 아니라 용매화되지 않은 형태로도 존재할 수 있고, 본 발명이 용매화된 형태 및 용매화되지 않은 형태를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다. 한 실시양태에서, 화합물은 무정형이다. 한 실시양태에서, 화합물은 단일 다형체이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 다형체의 혼합물이다. 또 다른 실시양태에서, 화합물은 결정질 형태이다.
본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 대체로 자연에서 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체되는 것을 제외하고, 본원에서 나열된 것과 동일한, 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl 각각을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 중수소로 대체된 하나 이상의 H 원자를 가질 수 있다.
특정 동위원소로 표지된 개시된 화합물 (예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)이 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에서 유용하다. 삼중수소 (즉, 3H) 및 탄소-14 (즉, 14C) 동위원소가 이들의 제조의 용이성 및 검출가능성으로 인해 특히 바람직하다. 추가로, 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성 (예를 들어, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여 요건)으로부터 발생되는 특정 치료적 이점을 제공할 수 있고, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로, 동위원소로 표지되지 않은 시약 대신에 동위원소로 표지된 시약을 사용함으로써 본원의 실시예에 개시된 것과 유사한 절차에 따름으로써 제조될 수 있다.
용어 "전구약물"은 생체내에서 변환되어 개시된 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물을 산출하는 화합물을 지칭한다. 변환은 다양한 위치에서 (예컨대 장의 루멘(lumen)에서 또는 장, 혈액 또는 간으로 수송 중에) 다양한 메카니즘에 의해 (예컨대 에스테라제, 아미다제, 포스파타제, 산화적 및 또는 환원적 대사에 의해) 일어날 수 있다. 전구약물은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Rautio, Kumpulainen, et al., Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255] 참조). 예를 들어, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물의 제약상 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물이 카르복실산 관능기를 함유한다면, 전구약물은 산 기의 수소 원자를, (C1- 8)알킬, (C2- 12)알킬카르보닐옥시메틸, 4 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 1-(알킬카르보닐옥시)에틸, 5 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알킬카르보닐옥시)-에틸, 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐옥시메틸, 4 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 1-메틸-1-(알콕시카르보닐옥시)에틸, 3 내지 9개의 탄소 원자를 갖는 N-(알콕시카르보닐)아미노메틸, 4 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 1-(N-(알콕시카르보닐)아미노)에틸, 3-프탈리딜, 4-크로토노락토닐, 감마-부티로락톤-4-일, 디-N,N-(C1-2)알킬아미노(C2-3)알킬 (예컨대 β-디메틸아미노에틸), 카르바모일-(C1-2)알킬, N,N-디(C1-2)알킬카르바모일-(C1- 2)알킬 및 피페리디노-, 피롤리디노- 또는 모르폴리노(C2-3)알킬과 같은 기로 대체함으로써 형성된 에스테르를 포함할 수 있다.
유사하게, 본 발명의 화합물이 알콜 관능기를 함유한다면, 전구약물은 알콜 기의 수소 원자를, (C1- 6)알킬카르보닐옥시메틸, 1-((C1- 6)알킬카르보닐옥시)에틸, 1-메틸-1-((C1-6)알킬카르보닐옥시)에틸 (C1- 6)알콕시카르보닐옥시메틸, N-(C1- 6)알콕시카르보닐아미노메틸, 숙시노일, (C1- 6)알킬카르보닐, α-아미노(C1-4)알킬카르보닐, 아릴알킬카르보닐 및 α-아미노알킬카르보닐, 또는 α-아미노알킬카르보닐-α-아미노알킬카르보닐 (여기서 각각의 α-아미노알킬카르보닐 기는 독립적으로 자연 발생 L-아미노산, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)알킬)2 또는 글리코실 (탄수화물의 헤미아세탈 형태의 히드록실 기의 제거로부터 발생되는 라디칼)로부터 선택됨)과 같은 기로 대체됨으로써 형성될 수 있다.
본 발명의 화합물이 아민 관능기를 포함한다면, 전구약물은, 예를 들어, 아미드 또는 카르바메이트, N-아실옥시알킬 유도체, (옥소디옥솔레닐)메틸 유도체, N-만니히(Mannich) 염기, 이민 또는 엔아민의 생성에 의해 형성될 수 있다. 또한, 2급 아민이 대사적으로 분해되어 생체활성 1급 아민을 생성할 수 있거나, 3급 아민이 대사적으로 분해되어 생체활성 1급 또는 2급 아민을 생성할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Simplicio, et al., Molecules 2008, 13, 519] 및 그 문헌 내의 참고문헌을 참조한다.
I. 트리시클릭 화합물
특정 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물; 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물을 제공한다:
<화학식 I>
Figure pct00003
상기 식에서,
B는 3-5원 포화된 헤테로시클릭 또는 포화된 카르보시클릭 고리일 수 있고; 여기서 고리 B는 임의의 이용가능한 탄소 상에서 1개, 2개 또는 그 초과의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
D는 5-6원 포화된 헤테로시클릭 또는 포화된 카르보시클릭 고리일 수 있고; 여기서 B는 D에 융합되어 B 및 D에 의해 공유되는 2개의 원자가 둘 다 탄소가 되고; 여기서 B 및 D 고리 둘 다에 공통인 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
X는 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-*, +-W2-C(RD3RD4)-*, 및 +-C(RD1RD2)-W3-*로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 + 및 *는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 X의 부착점을 나타내고;
Y는 결합, *-CH2-#, *-O-#, *-CH2-CH2-#, *-O-CH2-#, *-CH2-O-#로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 * 및 #는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 Y의 부착점을 나타내고;
W1은 O 또는 N(RN1)일 수 있고;
W2는 O 또는 N(RN2)일 수 있고;
W3은 O 또는 N(RN3)일 수 있고;
RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, C1- 3알킬 및 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 C1- 3알킬 및 C1- 2알콕시는 C1- 2알콕시 또는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RE1 및 RE2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1- 3알킬 및 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 C1- 3알킬 또는 C1- 2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 단, 기 RE1 및 RE2 중 하나가 수소이면 다른 하나는 수소가 아니고;
A는 페닐, 및 각각 S, N 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리일 수 있고;
RA1은, 독립적으로 각각의 경우에, 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1- 4알킬 또는 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 4알킬, 또는 C1-3알콕시는 1개, 2개, 또는 그 초과의 플루오린에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 0, 1 또는 2의 정수이고;
RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
RA2는 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6시클로알콕시, C1- 6알킬-S(O)w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-SO2-, C1- 6알킬-SO2-N(Ra)-, C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-C1- 6알킬-, C1- 6알콕시C1-6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6시클로알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-SO2-, C1- 6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-C1-6알킬-, C1- 6알콕시-C1- 6알킬은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴-N(Ra)-에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RD1 및 RD2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, C1- 2알킬 또는 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 2알킬 및 C1- 2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노 또는 히드록실로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RD3 및 RD4는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, C1- 3알킬 또는 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RN1은 수소 또는 C1- 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
RN2는 수소 또는 C1- 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
RN3은 수소, C1- 3알킬 또는 C1- 2알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 3알킬 및 C1- 2알킬카르보닐은 1개 이상의 플루오린, 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 또는 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소 및 C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 3알킬은 플루오린, 시아노, 옥소 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S, 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 4-6원 헤테로시클릭 고리는 플루오린, 시아노, 옥소 또는 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rf는, 독립적으로, 각각의 경우에, RP, 수소, C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rg는 독립적으로 각각의 경우에 RP, 수소, 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rh는 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C1- 6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6시클로알킬 및 C1- 6알킬-S(O)2-, C1- 6알킬카르보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Ri 및 Rj는 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 C1-4알킬 및 C3- 6시클로알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노, RaRbN-, RaRbN-카르보닐- 및 C1- 3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴 카르보닐은 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, RaRbN-C1- 6알킬, C1- 6알콕시-C1-6알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴카르보닐 기가 -NH 기를 함유하면, 그 질소는 1개 이상의 기 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2, 및 C1-6알킬카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
또는 Ri 및 Rj는 이들이 부착되는 질소와 함께 O, S, 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 4-7원 헤테로시클릭 고리는 플루오린, 히드록실, 옥소, 시아노, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시는 플루오린, 히드록실 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 4-7원 헤테로시클릭 고리는 C1- 6알킬 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1- 6알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RP는, 독립적으로, 각각의 경우에, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1- 6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카르보닐-, RiRjN-SO2- 및 RiRjN-카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일부 실시양태에서, X는 +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-*, +-O-C(RD3RD4)-*, +-N(RN2)-C(RD3RD3)-*로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 + 및 *는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 X의 부착점을 나타낸다. 예시적인 X 모이어티는 예를 들어 +-O-CH2-*일 수 있고; 여기서 + 및 *는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 X의 부착점을 나타낸다.
한 실시양태에서, RD1, RD2, RN1 및 RN2는 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, RD1, RD2, RN1 및 RN2는 각각 수소일 수 있다.
특정 실시양태에서, RD3 및 RD4는 독립적으로 각각의 경우에 수소, 플루오린, 시아노 및 C1- 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, RD3 및 RD4는 수소일 수 있다.
한 실시양태에서, RE1 및 RE2는 수소, 할로겐, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며; 단, 기 RE1 및 RE2 중 하나가 수소이면 다른 하나는 수소가 아니다. 예를 들어, RE1 및 RE2 중 적어도 하나는 플루오린일 수 있다.
특정 실시양태에서, 고리 D는
Figure pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 * 및 # 및 +는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 페닐 고리 및 B 고리에 대한 부착점을 나타낸다. 고려된 트리시클릭 코어의 부분을 형성할 수 있는 예시적인 D 고리는
Figure pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함할 수 있다.
예를 들어, D는
Figure pct00006
일 수 있고, 여기서 * 및 # 및 +는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 페닐 고리 및 B 고리에 대한 부착점을 나타낸다.
일부 실시양태에서, Y는 결합 또는 *-O-CH2-#일 수 있고; 여기서 * 및 #는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 Y에 대한 부착점을 나타낸다.
예를 들어, 고리 B는, 특정 실시양태에서,
Figure pct00007
로부터 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 * 및 #은 하기 구조식 A에서 나타낸 바와 같이 Y에 대한 부착점을 나타낸다.
<구조식 A>
Figure pct00008
예를 들어, 고려된 트리시클릭 코어의 부분을 형성할 수 있는 예시적인 B 고리는
Figure pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택된 것을 포함할 수 있고, 여기서 * 및 #은 구조식 A에서 나타낸 바와 같이 Y에 대한 부착점을 나타낸다. 특정 실시양태에서, B는
Figure pct00010
이다. 특정 실시양태에서 RB1 및 RB2는 독립적으로 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 예를 들어, RB1 및 RB2 둘 다는 수소이다.
본원에서는, 예를 들어, 화학식 Ia, 및 Ib로 나타내어지는 트리시클릭 화합물이 제공된다:
<화학식 Ia>
Figure pct00011
, 또는
<화학식 Ib>
.
특정 실시양태에서, A는 페닐일 수 있다.
또한, 본원에서는 하기 화학식 II로 나타내어지는 화합물; 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물이 제공된다.
<화학식 II>
Figure pct00013
상기 식에서,
B는 3-5원 포화된 헤테로시클릭 또는 포화된 카르보시클릭 고리일 수 있고; 여기서 고리 B는 임의의 이용가능한 탄소 상에서 1개, 2개 또는 그 초과의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
D는 5-6원 포화된 헤테로시클릭 또는 포화된 카르보시클릭 고리일 수 있고; 여기서 B는 D에 융합되어 B 및 D에 의해 공유되는 2개의 원자가 둘 다 탄소가 되고; 여기서 B 및 D 고리 둘 다에 공통인 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
X는 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-*, +-W2-C(RD3RD4)-*, 및 +-C(RD1RD2)-W3-*로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 + 및 *는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 X의 부착점을 나타내고;
Y는 결합, *-CH2-#, *-O-#, *-CH2-CH2-#, *-O-CH2-#, *-CH2-O-#로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 * 및 #는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 Y의 부착점을 나타내고;
W1은 O 또는 N(RN1)일 수 있고;
W2는 O 또는 N(RN2)일 수 있고;
W3은 O 또는 N(RN3)일 수 있고;
RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, C1- 3알킬 및 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 C1- 3알킬 및 C1- 2알콕시는 C1- 2알콕시 또는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RE1 및 RE2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1- 3알킬 및 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 C1- 3알킬 또는 C1- 2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 단, 기 RE1 및 RE2 중 하나가 수소이면 다른 하나는 수소가 아니고;
A는 페닐, 및 각각 S, N 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리일 수 있고;
RA1은, 독립적으로 각각의 경우에, 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1- 4알킬 또는 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 4알킬, 또는 C1- 3알콕시는 1개, 2개, 또는 그 초과의 플루오린에 의해 임의로 치환될 수 있고;
n은 1 또는 2이고;
RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
RA2는 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6시클로알콕시, C1- 6알킬-S(O)w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-SO2-, C1- 6알킬-SO2-N(Ra)-, C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-C1- 6알킬-, C1- 6알콕시C1 -6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2-6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6시클로알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-SO2-, C1- 6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-C1-6알킬-, C1- 6알콕시-C1- 6알킬은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴-N(Ra)-에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RD1 및 RD2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, C1- 2알킬 또는 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 2알킬 및 C1- 2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노 또는 히드록실로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RD3 및 RD4는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, C1- 3알킬 또는 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RN1은 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
RN2는 수소 또는 C1-2알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고;
RN3은 수소, C1- 3알킬 또는 C1- 2알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 3알킬 및 C1- 2알킬카르보닐은 1개 이상의 플루오린, 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 또는 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소 및 C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 3알킬은 플루오린, 시아노, 옥소 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S, 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 4-6원 헤테로시클릭 고리는 플루오린, 시아노, 옥소 또는 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rf는, 독립적으로, 각각의 경우에, RP, 수소, C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rg는 독립적으로 각각의 경우에 RP, 수소, 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Rh는 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C1- 6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6시클로알킬 및 C1- 6알킬-S(O)2-, C1- 6알킬카르보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
Ri 및 Rj는 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 C1-4알킬 및 C3- 6시클로알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노, RaRbN-, RaRbN-카르보닐- 및 C1- 3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴 카르보닐은 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, RaRbN-C1- 6알킬, C1- 6알콕시-C1-6알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴카르보닐 기가 -NH 기를 함유하면, 그 질소는 1개 이상의 기 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2, 및 C1-6알킬카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
또는 Ri 및 Rj는 이들이 부착되는 질소와 함께 O, S, 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 4-7원 헤테로시클릭 고리는 플루오린, 히드록실, 옥소, 시아노, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시는 플루오린, 히드록실 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 4-7원 헤테로시클릭 고리는 C1- 6알킬 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1- 6알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
RP는, 독립적으로, 각각의 경우에, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1- 6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카르보닐-, RiRjN-SO2- 및 RiRjN-카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시양태에서, 화학식 II의 트리시클릭 화합물의 RA1은 수소, 할로겐, C1-2알킬 및 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 C1- 2알킬은 1개 이상의 플루오린에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, RA1은 수소 또는 플루오린일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 화학식 II의 트리시클릭 화합물의 RA2는 수소, RiRjN, 헤테로시클릴, C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 1개 이상의 기 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면, 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3-6시클로알킬 및 C1- 6알콕시는 1개 이상의 기 RP, 또는 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 1개 이상의 기 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면, 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있다. 예를 들어, RA2는 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 1-에틸피롤리딘-3-일메틸, 또는 (Z)-3-(N,N-디에틸아미노)프로프-1-에닐로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
또한, 본원에서는 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠술포닐아미노]-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산, (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-디에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산, (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산, (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물이 제공된다.
본원에 기재된 화합물을 제조하기 위한 절차는 반응식 1-3을 참조하여 이하에 제공된다. 이하에 기재된 반응에서는, 반응에서 반응성 관능기의 원치않는 참여를 피하기 위해 반응성 관능기 (예컨대 히드록실, 아미노, 티오 또는 카르복실 기)를 보호하는 것이 필요할 수 있다. 그러한 기의 포함, 및 이들을 도입 및 제거하기 위해 요구되는 방법은 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)] 참조). 탈보호 단계는 합성에서 마지막 단계일 수 있어 보호 기를 제거하여 본원에 개시된 바와 같은, 또는 예를 들어, 이하에 일반식 I의 화합물로 예시된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 수득하도록 한다. 하기 반응식에서 사용된 출발 물질은 구매되거나, 화학 문헌에 기재된 방법에 의해, 또는 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용한 그의 개조에 의해 제조될 수 있다. 단계가 수행되는 순서는 도입되는 기 및 사용되는 시약에 따라 변할 수 있으나, 통상의 기술자에게는 명백할 것이다.
일반식 I의 트리시클릭 화합물을 제조하기 위해 사용되는 일반적인 합성 전략을 반응식 1에 도시하였다. 트리시클릭계(tricyclic system)는 적절히 치환된 및 보호된 페닐 고리 1A로부터 출발하여, 다양한 방식으로 조립될 수 있다. 기 G'는 적합하게 보호된 카르복실산, 예컨대 메틸- 또는 tert-부틸 카르복실레이트이거나 카르복실산으로 쉽게 전환될 수 있는 관능기, 예컨대 니트릴 또는 알데히드이다. 기 G는 술폰아미드 기이거나, 이후 술폰아미드 기로 전환될 수 있는 관능기, 예컨대 적합하게 보호된 아닐린이다. B'-고리는 치환된 페닐 고리에 직접 부착되어 중간체 1B를 수득할 수 있고, 그 다음에 분자-내 반응에 의해 D'-고리가 형성되어 중간체 1E를 수득할 수 있다. 대안적으로, B'-고리는 링커인, X'를 통해 치환된 페닐 고리 1A에 부착되어, 중간체 1C를 수득할 수 있고, 그 다음에 분자-내 반응에 의해 D'-고리가 형성되어 중간체 1E를 수득할 수 있다. 대안적으로, D'-고리는 치환된 페닐 고리 상으로 구축되어 중간체 1D를 수득할 수 있고, 그 다음에 B'-고리가 조립되어 중간체 1E를 수득할 수 있다. 요구되는 고리계를 제공하기 위해 B' 및 D' 고리에 대한 개질이 필요할 수 있고 상기 개질은 트리시클릭 코어의 형성 이전에 또는 형성 이후에 수행될 수 있다. 예를 들어, B' 고리가 테트라히드로푸란이면 이는 임의로 산 (예컨대 아세트산)의 존재하에 용매 (예컨대 에틸 아세테이트, 에탄올 또는 디옥산) 중 금속 촉매 (예를 들어, 탄소와 같은 고체 담지체 상 팔라듐 또는 수산화팔라듐)의 존재하에 수소화에 의해 상응하는 푸란 화합물로부터 제조될 수 있다. 수소화는 트리시클릭 코어의 형성 전이나 후에 화합물의 합성 동안 임의의 단계에서 수행될 수 있다. 중간체 1E로부터 임의의 보호 기의 제거에 의해 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있다. 대안적으로, 임의의 보호 기의 제거로 일반식 I의 화합물을 수득하기 전에, 추가로 1E에 대한 개질, 예컨대 G에서의 개질이 이루어질 수 있다. 합성 공정에서의 구체적 단계를 이하에 더욱 상세하게 설명하였다.
<반응식 1>
Figure pct00014
반응식 1, 단계 (i)에서, 구조 1A의 화합물은 다양한 조건 하에 B'가 적절한 고리인 구조 1B'의 화합물에 커플링되어 유형 1B의 화합물을 수득할 수 있다. B' 고리의 도입은 다수의 단계 및 다수의 중간체의 제조를 필요로 할 수 있다. 보호 기가 또한 필요할 수 있다. 예를 들어, R1이 적합한 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)이면, 탄소-탄소 결합의 형성에 의해 1B'가 1B로 전환될 수 있다. 탄소-탄소 결합은, 50℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 또는 대안적으로 180℃ 이하의 온도에서 마이크로웨이브에서 조사함으로써 적절한 용매 (예컨대 디옥산, 물 또는 테트라히드로푸란, 또는 그의 혼합물) 중 염기 (예컨대 탄산세슘) 및 적합한 시약 (예컨대 포스핀, 예를 들어, 트리-tert-부틸-포스포늄 테트라플루오로보레이트 또는 트리페닐포스핀)의 존재하에, 팔라듐 촉매 (예컨대 팔라듐 클로라이드 dppf 또는 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐)의 존재하에 R1이 적합한 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)인 구조 1A의 화합물을 R3이 보란, 보로네이트 또는 보론산 기 (예컨대 2-포르밀푸란-3-보로네이트)인 구조 1B'의 화합물과 반응시킴으로써 형성되어, 1B를 수득할 수 있다. 유기보란, 보로네이트 및 보론산을 1A와 같은 화합물에 커플링시키기 위한 광범위한 적절한 시약 및 조건은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [Miyaura, Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Suzuki, Modern Arene Chemistry 2002, 53-106] 참조).
대안적으로 반응식 1, 단계 (i)에서 탄소-탄소 결합은, 50℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 또는 대안적으로 180℃ 이하의 온도에서 마이크로웨이브에서 조사함으로써 적절한 용매 (예컨대 디메톡시에탄 또는 테트라히드로푸란) 중, 팔라듐 촉매 (예컨대 팔라듐 클로라이드 dppf)의 존재하에 B'가 적절한 고리이고 R3이 트리알킬스탄난 (예컨대 트리-n-부틸스탄난)인 구조 1B'의 화합물을 R1이 적합한 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)인 구조 1A의 화합물과 반응시킴으로써 형성되어, 1B를 수득할 수 있다. 스탄난을 1A와 같은 아릴 할라이드에 커플링시키기 위한 광범위한 적절한 시약 및 조건은 통상의 기술자에게 공지되어 있다. (예를 들어, 문헌 [Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th Edition, Wiley: New York, 2001, pp.931-932; De Souza, Current Organic Synthesis 2006, 3(3), 313-326] 참조).
대안적으로 R1이 적합한 기 (예컨대 할라이드 또는 트리플레이트)인 구조 1A의 화합물을, 예를 들어, 50℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 또는 대안적으로 180℃ 이하의 온도에서 마이크로웨이브에서 조사함으로써 적절한 용매 (예컨대 디옥산과 물의 혼합물) 중 팔라듐 촉매 (예컨대 팔라듐 클로라이드 dppf) 및 염기 (예컨대 아세트산칼륨 또는 디이소프로필아민)의 존재하에 디보로네이트 (예컨대 비스-피나콜라토디보론)로 처리하여, R1이 보로네이트인 구조 1A의 화합물을 수득할 수 있다. 아릴 할라이드 (또는 아릴 트리플레이트)를 아릴보로네이트 (또는 아릴보란)로 전환시키기 위한 광범위한 적절한 시약 및 조건은 통상의 기술자에게 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Marshall Chemtracts 2000, 13(4), 219-222] 참조). 이렇게 형성된 아릴보로네이트 (또는 아릴보란)는, 그 다음에 50℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 또는 대안적으로 180℃ 이하의 온도에서 마이크로웨이브에서 조사함으로써 적절한 용매 (예컨대 물과 디옥산의 혼합물) 중 적합한 시약, 예컨대 포스핀 (예를 들어 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트), 염기 (예컨대 탄산세슘) 및 촉매 (예컨대 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐)의 존재하에 구조 1B' (여기서 R3은 할로겐 또는 트리플레이트임)의 화합물로 처리하여, 구조 1B의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 1, 단계 (iv)에서, 화합물 1B의 기 R2 및 R4는 함께 커플링되어, D'-고리를 형성하는 기 X'를 수득할 수 있다. R2 또는 R4는 단계 (i) 동안 보호 기에 의해 차폐되어 있을 수 있고, 기 X'가 형성될 수 있기 전에 탈보호를 필요로 할 수 있다. 대안적으로, R2 또는 R4는 기 X'가 형성될 수 있기 전에 화학적 개질을 필요로 할 수 있다. 예를 들어 R2 또는 R4가 니트로 기이면, 그 기를, 예를 들어, 적합한 촉매 (예컨대, 탄소와 같은 고체 담지체 상 팔라듐)의 존재하에 수소를 사용함으로써; 또는 무기 환원제 (예컨대 DMF 중 염화주석(II))로 처리함으로써 환원시켜, 아미노 기를 수득할 수 있다. 예를 들어, R2 또는 R4가 알데히드이면, 그 기를 산화제 (예컨대 과망간산칼륨)로 처리하여 카르복실산을 수득하거나 환원제 (예컨대 수소화붕소나트륨)로 처리하여 알콜을 수득할 수 있다. 예를 들어, R2 또는 R4가 케톤이면, 그 기를 환원제 (예컨대 수소화붕소나트륨)로 처리하여 2급 알콜을 수득할 수 있다. 예를 들어, R2 또는 R4가 카르복실산 또는 에스테르이면, 그 기를 환원제 (예컨대 수소화알루미늄리튬)로 처리하여 알콜을 수득할 수 있다. 예를 들어, R2 또는 R4가 알켄 기이면, 그 기를 보란 (예컨대 9-보로비시클로노난)으로 처리하여 1급 또는 2급 알콜로 전환시킬 수 있다.
링커 X'의 형성은 통상의 기술자에게 공지된 다수의 방식으로 수행할 수 있다. 예를 들어, 2개의 기 R2 또는 R4 중 하나가 히드록실이고 다른 하나가 치환된 알킬알콜이면 1B를 포스핀, (예컨대 트리페닐포스핀)의 존재하에 탈수제 (예컨대 디이소프로필 아조디카르복실레이트)로 처리하여, X'가 에테르인 1E를 수득할 수 있다. 대안적으로, 2개의 기 R2 또는 R4 중 하나가 히드록실이고 다른 하나의 기가 이탈기 (예컨대 할로겐, 토실레이트 또는 트리플레이트)로 치환된 알킬 기이면 1B를 염기 (예컨대 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨)로 처리하여 X'가 에테르인 1E를 형성할 수 있다.
대안적으로, 2개의 기 R2 또는 R4 중 하나가 아민, 또는 치환된 알킬아민이고 다른 하나의 기가 이탈기 (예컨대 할로겐, 토실레이트 또는 트리플레이트)로 치환된 알킬 기이면 1B를 염기 (예컨대 디이소프로필에틸아민, 피리딘 또는 탄산칼륨)로 처리하여 X'가 치환된 아민인 1E를 형성할 수 있다.
대안적으로, 2개의 기 R2 또는 R4 중 하나가 알데히드이고, 다른 하나의 기가 포스포란 (예컨대 알킬 트리페닐포스포란) 또는 알킬 포스포네이트 (예컨대 알킬 포스폰산 디에틸 에스테르)이면 1B를 염기 (예컨대 디이소프로필에틸아민, 탄산칼륨 또는 소듐 헥사메틸디실라지드)로 처리하여 X'가 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 알켄인 1E를 형성할 수 있다. 이 알켄은 임의로 산 (예컨대 아세트산)의 존재하에 용매 (예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 또는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올) 중 금속 촉매 (예컨대, 탄소와 같은 고체 담지체 상 팔라듐 또는 수산화팔라듐)의 존재하에 수소화에 의해 추가로 개질시켜 X'가 포화 탄소 쇄인 1E를 형성할 수 있다.
반응식 1, 단계 (ii)에서, 구조 1A의 화합물을 1C'와 반응시켜 링커 X'를 형성하고 구조 1C의 화합물을 수득할 수 있다. 구조 1C를 갖는 화합물에서 링커 X'의 형성은 다수의 단계 및 다수의 중간체의 제조를 필요로 할 수 있고, 보호 기의 사용이 또한 필요할 수 있다. 예를 들어, 링커 X'는 1E의 형성을 위한 반응식 1, 단계 (iv)에 기재된 방법 중 하나를 사용하여 형성될 수 있다.
반응식 1, 단계 (v)에서, 구조 1E의 화합물은 다양한 조건 하에 기 R1과 R5의 반응에 의해 구조 1C의 화합물로부터 제조되어 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있다. 탄소-탄소 결합은 1B의 형성을 위한 반응식 1 단계 (i)에 기재된 방법 중 하나를 사용하여 형성될 수 있다. 반응식 1, 단계 (iii)에서, 구조 1A의 화합물을 다양한 조건 하에 유형 1D'의 중간체와 반응시켜 D'가 6-원 융합 헤테로시클릭 고리이고 R9 및 R10이 B'-고리를 형성하기 위해 사용될 수 있는 적합한 관능기인 구조 1D의 화합물을 수득할 수 있다. 기 R1 및 R7은 함께 반응하여 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있고, 기 R2 및 R8은 함께 반응하여 기 X'를 형성할 수 있다. 구조 1A의 치환된 페닐 고리로부터 구조 1D의 비시클릭 화합물을 형성하는 방법은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다 (문헌 [Comprehensive Heterocyclic Chemistry Ed.: Katritzky, Ramsden, Scriven, and Taylor, Elsevier, 2008] 참조).
예를 들어, R2가 히드록실 기이고 R1이 수소인 구조 1A의 화합물은, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 적절한 용매 (예컨대 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드) 중에서 및 염기 (예컨대 탄산나트륨 또는 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 적절히 보호된 및 치환된 3-할로-프로판산 또는 에스테르로 처리하여, R2가 치환된 옥시프로판산 또는 에스테르인 유형 1A의 화합물을 수득할 수 있다. 이 중간체를 적합한 시약 (예컨대 강산, 예를 들어 트리플산)으로 처리하여, R9가 옥소이고, R10이 수소이고 X'가 -OCH2-인 1D를 수득할 수 있다.
대안적으로, R2가 히드록실이고 R1이 수소인 구조 1A의 화합물을, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매 (예컨대 아세톤) 중 염기 (예컨대 탄산칼륨 또는 탄산세슘)의 존재하에 프로파르길 할라이드 또는 토실레이트로 처리하여, R2가 프로파르길옥시 기인 유형 1A의 화합물을 수득할 수 있다. 이 중간체는 ~200℃로 가열할 수 있거나 80℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 적절한 용매 (예컨대 톨루엔) 중 적절한 촉매 (예컨대 금 촉매, 예를 들어 트리페닐포스핀 골드 트리플아미드)로 처리하여, X'가 -OCH2-이고, R9 및 R10이 H이고 그 사이의 결합이 이중 결합인 구조 1D의 화합물 (즉 크로멘)을 수득할 수 있다.
R9 및 R10이 부착되는 탄소 사이에 이중 결합을 갖는 구조 1D의 중간체 (예컨대 크로멘)의 추가의 개질은, 예를 들어, 히드로붕소화제 (예컨대 보란-THF 착체)로 처리한 후, 예를 들어, 과산화수소로 산화시켜, X'가 OCH2이고, R9가 H이고 R10이 히드록실 기인 구조 1D의 화합물과 X'가 -OCH2-이고, R9가 히드록실이고 R10이 H인 구조 1D의 화합물의 혼합물 (이는 크로마토그래피에 의해 분리될 수 있다)을 수득함으로써 달성될 수 있다.
R9 및 R10 중 하나가 H이고 다른 하나가 히드록실인 구조 1D의 중간체의 추가의 개질을 수행할 수 있다. 예를 들어, 중간체를 산화제 (예컨대 데스 마틴(Dess Martin) 퍼아이오디난)로 처리하여 R9 및 R10 중 하나가 H이고 다른 하나가 옥소인 구조 1D의 화합물을 수득할 수 있다. 1D를 정치화하는 일반적인 합성 전략을 반응식 2에 도시하였다.
<반응식 2>
Figure pct00015
반응식 2에서, 구조 1D의 화합물을 통상의 기술자에게 공지된 반응을 사용하여 다양한 구조 1E의 화합물로 전환시킬 수 있다. 일부 경우에 요구되는 고리계를 생성할 수 있도록 1D에서의 기 R9 및 R10에 대한 개질이 필요할 수 있다. 통상의 기술자는 다양한 관능기가 반응 이전에 보호되는 것이 필수적일 수 있다는 것을 인식할 것이다. 합성 절차에서의 구체적 단계를 이하에 더욱 상세하게 기재하였다.
반응식 2, 단계 (i)에서, D' 고리에서의 탄소 원자 간의 결합이 이중 결합인 1D를, -78℃ 내지 실온의 온도에서 용매 (예컨대 1,2-디클로로에탄) 중 임의로 추가의 시약 (예컨대 트리플루오로아세트산 또는 아이오딘화아연)의 존재하에 디에틸 아연 및 디-아이오도메탄으로 처리하여, B' 고리가 시클로프로필 고리인 구조 2A의 화합물을 수득할 수 있다. 대안적으로, R9 및 R10 둘 다가 H이고 D' 고리에서의 탄소 원자 간의 결합이 이중 결합인 구조 1D의 화합물을, 실온 내지 100℃의 온도에서 용매 (예컨대 디메틸 술폭시드) 중 염기 (예컨대 수소화나트륨)의 존재하에 트리메틸 술폭소늄 아이오다이드 또는 트리메틸 술포늄 아이오다이드로 처리할 수 있다. 대안적으로, D' 고리에서의 탄소 원자 간의 결합이 이중 결합인 구조 1D의 화합물을, 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매, 예컨대 디에틸 에테르 중 촉매 (예컨대 아세트산팔라듐)의 존재하에 디아조메탄으로 처리할 수 있다.
대안적으로, 구조 2A의 화합물을 2-단계 절차로 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응식 2, 단계 (ii)에서, D' 고리에서의 탄소 원자 간의 결합이 이중 결합인 1D를, 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매 (예컨대 디에틸 에테르) 중 촉매 (예컨대 아세트산팔라듐)의 존재하에 트리메틸실릴 디아조메탄으로 처리하여, J가 H이고 J'가 트리메틸 실릴 기인 중간체 2A'를 수득할 수 있다. 반응식 2, 단계 (iii)에서, J가 H이고 J'가 트리메틸 실릴 기인 중간체 2A'를 0℃ 내지 실온의 온도에서 용매 (예컨대 테트라히드로푸란) 중 플루오라이드의 공급원, (예를 들어 테트라부틸 암모늄 플루오라이드)으로 처리하여 구조 2A의 화합물로 전환시킬 수 있다.
대안적으로 반응식 2, 단계 (ii)에서, D' 고리에서의 탄소 원자 간의 결합이 이중 결합인 1D를, 실온 내지 80℃의 온도에서, 물과 할로겐화 용매 (예컨대 디클로메탄 또는 디클로로에탄)의 혼합물 중 또는 대안적으로 과잉의 할로포름 중 촉매 (예컨대 트리에틸벤질암모늄 클로라이드 또는 테트라부틸 암모늄 브로마이드)의 존재하에 염기, 예컨대 수산화나트륨 또는 포타슘 t-부톡시드의 존재하에 할로포름 (예컨대 클로로포름 또는 브로모포름)으로 처리하여, J 및 J'가 둘 다 염소 또는 브로민인 중간체 2A'를 수득할 수 있다. 반응식 2, 단계 (iii)에서, J 및 J'가 둘 다 염소 또는 브로민인 중간체 2A'를 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매 (예컨대 테트라히드로푸란) 중 염기 (예컨대 소듐 메톡시드 또는 소듐 t-부톡시드)로 처리하여 구조 2A의 화합물로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, J 및 J'가 둘 다 염소 또는 브로민인 중간체 2A'를, 환원시켜; 예를 들어, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매 (예컨대 테트라히드로푸란) 중 수소화알루미늄리튬으로 처리하여 또는 대안적으로, 예를 들어, 임의로 염기 (예컨대 트리에틸아민)의 존재하에, 용매 (예컨대 메탄올 또는 에탄올) 중 촉매 (예컨대 탄소상 팔라듐)를 사용하여 수소화하여, 구조 2A의 화합물로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, J 및 J'가 둘 다 염소 또는 브로민인 중간체 2A'를, 예를 들어 염화암모늄의 존재하에, 예를 들어, 아연을 사용하여 환원시켜 구조 2A의 화합물로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, J 및 J'가 둘 다 염소 또는 브로민인 중간체 2A'를 라디칼 조건 하에; 예를 들어, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매 (예컨대 톨루엔) 중 임의로 라디칼 개시제 (예컨대 아조-비스-이소부티로니트릴)의 존재하에 수소화주석 (예컨대 트리부틸 주석 히드라이드)으로 처리하여 구조 2A의 화합물로 전환시킬 수 있다.
구조 2B의 화합물을 다단계 절차로 제조할 수 있다. 예를 들어, 반응식 2, 단계 (iv)에서, D' 고리에서의 두 탄소 원자 간의 결합이 이중 결합인 1D를 광화학 조건 하에 용매 (예컨대 아세토니트릴) 중 아크릴레이트 (예컨대 에틸 아크릴레이트)로 처리하여 J''가 에스테르 기 (예컨대 에틸 에스테르)인 중간체 2B'를 수득할 수 있다. 에스테르를, 예를 들어, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 용매, 예컨대 수성 에탄올 또는 수성 디옥산 중 수산화나트륨 또는 수산화리튬으로 처리하여, 가수분해시켜, J''가 카르복실산인 구조 2B'의 중간체를 수득할 수 있다. 반응식 2, 단계 (v)에서, 산을, 예를 들어, 임의로 촉매 (예컨대 구리)의 존재하에, 예를 들어 퀴놀론 중에서, 대략 200℃로 가열함으로써 제거할 수 있다.
반응식 2, 단계 (vi)에서, R10이 히드록실이고 R9가 기 CH2OH인 1D를, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매 (예컨대 디클로로메탄 또는 톨루엔) 중, 임의로 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 염기 (예컨대 트리에틸아민)의 존재하에 술포닐 클로라이드 (예컨대 4-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 메탄술포닐 클로라이드)로 처리할 수 있다. 생성물을 적절한 용매 (예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 DMF) 중 염기 (예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨)로 처리하여 구조 2C의 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 2, 단계 (vii)에서, R9가 CH2CH2OH이고 R10이 히드록실인 1D를 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매 (예컨대 디클로로메탄 또는 톨루엔) 중, 임의로 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, 염기 (예컨대 트리에틸아민)의 존재하에 술포닐 클로라이드 (예컨대 4-톨루엔술포닐 클로라이드 또는 메탄술포닐 클로라이드)로 처리한 후, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 적절한 용매 (예컨대 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드) 중 염기 (예컨대 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 또는 수소화나트륨)로 처리하여 구조 2E의 화합물을 수득할 수 있다.
대안적으로, 구조 2E의 화합물을 2 단계 절차로 제조할 수 있다. 반응식 2, 단계 (xii)에서, R9가 H이고 R10이 옥소인 1D를, 0℃ 내지 실온의 온도에서 수성 염기 (예컨대, 물 중 중탄산나트륨 또는 수산화나트륨)의 존재하에 클로로아세트알데히드 또는 브로모아세트알데히드로 처리한 후, 물과 유기 용매 (예컨대 에틸 아세테이트)의 혼합물 중 산 (예컨대 농축 황산)으로 처리하여 구조 2D'의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 2, 단계 (ix)에서, 구조 2D의 화합물을, 구조 2D'의 화합물로부터 임의로 산 (예컨대 아세트산)의 존재하에 용매 (예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 또는 알콜, 예컨대 메탄올 또는 에탄올) 중 금속 촉매 (예컨대, 탄소와 같은 고체 담지체 상 팔라듐 또는 수산화팔라듐)의 존재하에 수소화에 의해 제조할 수 있다.
반응식 1, 단계 (vii)에서, 일반 구조 1E의 화합물을 기 G'의 카복실산으로의 전환에 의해 일반식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 기 G'가 카복실산 에스테르 (예컨대, 메틸, tert-부틸 또는 벤질 에스테르)이면, 다양한 시약 및 조건을 사용하여 1E를 일반식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, G'가 메틸, 에틸 또는 벤질 에스테르이면, 이를 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 대안적으로 120-180℃에서 마이크로웨이브 조사에 의해, 용매 (예컨대, 메탄올, 디옥산 또는 물, 또는 그의 혼합물) 중 무기 염기 (예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨)로 처리하여 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, G'가 벤질 에스테르이면, 이를 용매 (예컨대 디옥산 또는 에틸 아세테이트) 중 촉매 (예컨대, 탄소와 같은 고체 담지체 상 팔라듐)의 존재하에 수소화에 의해 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 대안적으로 G'기가 tert-부틸 에스테르이면, 이를 용매 (예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산) 중 산 (예컨대 트리플루오로메탄술폰산 또는 염화수소)으로 처리하여 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
대안적으로, 기 G'가 니트릴이면, 이를 적절한 조건 (예컨대, 예를 들어 환류 하에 가열)하에 수성 산 (예컨대 광산, 예를 들어 염산)으로 처리하여; 또는 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 수성 염기 (예컨대 수성 수산화물, 예를 들어 수성 수산화나트륨)로 처리하여 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
대안적으로, 기 G'가 알데히드 (CHO) 또는 히드록시메틸 (CH2OH) 모이어티이면, 이를 적합한 산화 시약 (예컨대 과망간산칼륨 또는 크롬산)으로 처리하여 카르복실산으로 전환시킬 수 있다.
기 G를 개질시키는 일반적인 합성 전략을 반응식 3에 도시하였다. G 기를 트리시클릭 고리계의 조립 전, 동안 또는 후에 도입 및/또는 개질시킬 수 있다. 술폰아미드를 조립하기 위해 사용되는 구체적 단계를 이하에 더욱 상세하게 기재하였다.
<반응식 3>
Figure pct00016
반응식 3에서, 별표는 기 R1 및 R2 (반응식 1에 나타낸 바와 같음)의 존재 또는 D' 및 B' 고리, 또는 상기 고리의 제조를 위한 중간체 (반응식 1 및 2에 나타낸 바와 같음)의 존재를 나타낸다.
반응식 3, 단계 (i)에서, G가 니트로 기인 구조 3A의 화합물을, 환원에 의해, 예를 들어, 용매 (예컨대, 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 또는 알콜, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올) 중 금속 촉매 (예컨대, 탄소와 같은 고체 담지체 상 팔라듐)의 존재하에 촉매적 수소화에 의해, 화합물 3B로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, G가 니트로 기인 구조 3A의 화합물은 화학적 환원에 의해 구조 3B의 화합물로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 산 (예컨대 염산 또는 아세트산)의 존재하에 금속 또는 금속 염 (예컨대, 철, 아연 또는 주석 (II) 염화물)을 사용하여 환원을 달성할 수 있다.
반응식 3, 단계 (i)에서, G가 보호된 아미노 기인 구조 3A의 화합물을 보호 기의 제거에 의해 구조 3B의 화합물로 전환시킬 수 있다. 아미노 기를 위한 보호 기는 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 그의 제거 방법도 동등하게 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Ed. (1999)] 참조). 예를 들어, G가 1개 또는 2개의 Boc 기로 보호된 아미노 기인 구조 3A의 화합물을, 용매 (예컨대 디클로로메탄 또는 디옥산) 중 산 (예컨대 트리플루오로아세트산, 포름산 또는 염화수소)으로 처리하여 구조 3B의 화합물로 전환시킬 수 있다.
대안적으로, 반응식 3, 단계 (i)에서, G가 피발로일 보호된 아닐린인 구조 3A의 화합물을 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매 (예컨대 메탄올) 중 산 (예컨대 농축 황산)으로 처리하여 구조 3B의 화합물로 전환시킬 수 있다.
반응식 3, 단계 (ii)에서, 구조 3B의 화합물을, 실온 내지 용매의 환류 온도 의 온도에서 적절한 용매 (예컨대 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드) 중 적절한 염기 (예컨대 피리딘, 디이소프로필에틸아민 또는 탄산세슘)의 존재하에 적절한 술포닐 클로라이드 (예컨대 치환된 또는 비치환된 벤젠 술포닐 클로라이드) 또는 활성화 술포네이트 에스테르 (예컨대 펜타플루오로페닐 술포네이트 에스테르)로 처리하여 구조 3C의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는, 예를 들어, 일반식 1의 화합물의 제조를 위한 중간체는 화학식 1의 화합물에서 요구되는 포화 고리계를 수득하기 위해 방향족 고리계의 환원을 필요로 할 수 있다. 이러한 수소화는 임의로 산 (예컨대 아세트산)의 존재하에 용매 (예컨대 에탄올, 에틸 아세테이트 또는 디옥산) 중 금속 촉매 (예를 들어, 탄소와 같은 고체 담지체 상 팔라듐 또는 수산화팔라듐)의 존재하에 중간체를 수소화하여 수행할 수 있다. 방향족 고리의 환원은 트리시클릭 고리계의 형성 전, 형성 후, 또는 통상의 기술자에게 인식되는 바와 같은 합성 동안 임의의 단계에서 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는, 예를 들어, 상기에 도시된 바와 같은 일반식 I의 화합물, 또는 상기 반응식에 기재된 중간체 중 어느 하나를, 통상의 기술자에게 공지된 하나 이상의 표준 합성 방법을 사용하여 추가로 유도체화할 수 있다. 그러한 방법은 치환, 산화 또는 환원 반응을 포함할 수 있다. 이들 방법을 또한 사용하여 적절한 관능기를 개질, 도입 또는 제거함으로써 일반식 I의 화합물 또는 임의의 전술한 중간체를 수득 또는 개질할 수 있다. 특정의 치환 접근법은 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 티오아실화, 할로겐화, 술포닐화, 질화, 포르밀화, 가수분해 및 커플링 절차를 포함한다. 이들 절차를 사용하여 모 분자 상으로 관능기를 도입할 수 있다 (예컨대 방향족 고리의 질화 또는 술포닐화). 예를 들어, 술포닐 클로라이드는, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 임의로 용매 (예컨대 디클로로메탄 또는 디클로로에탄) 중, 적절히 치환된 방향족 고리를 클로로술폰산으로 처리함으로써 제조할 수 있다. 대안적으로, 치환 공정을 사용하여 두 분자를 함께 커플링 (예를 들어 아민을 카르복실산에 커플링시켜 아미드를 수득; 또는 두 헤테로사이클 사이에 탄소-탄소 결합을 형성)시킬 수 있다. 예를 들어, 알콜 또는 페놀 기는, 포스핀 (예컨대 트리페닐포스핀) 및 탈수제 (예컨대 디에틸, 디이소프로필 또는 디메틸 아조디카르복실레이트)의 존재하에 용매 (예컨대 테트라히드로푸란) 중 페놀을 알콜과 커플링시킴으로써 에테르 기로 전환시킬 수 있다. 대안적으로, 에테르 기는, 적합한 염기 (예컨대 수소화나트륨)를 사용하여 알콜을 탈보호화한 후 알킬화제 (예컨대 알킬 할라이드 또는 알킬 술포네이트)를 첨가하여 제조할 수 있다.
또 다른 예에서, 1급 또는 2급 아민은 환원적 알킬화 절차를 사용하여 알킬화시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 아민을 용매 (예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄, 또는 알콜, 예를 들어 에탄올) 중 및, 필요한 경우, 산 (예컨대 아세트산)의 존재하에, 알데히드 및 보로히드라이드 (예컨대 소듐 트리아세톡시보로히드라이드, 또는 소듐 시아노보로히드라이드)로 처리할 수 있다.
또 다른 예에서, 히드록시 기 (페놀의 OH 기를 포함)를 통상의 기술자에게 공지된 조건을 사용하여, 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 또는 술포닐옥시 기 (예컨대 알킬술포닐옥시, 예를 들어 트리플루오로메탄술포닐옥시, 또는 아릴 술포닐, 예를 들어 p-톨루엔술포닐옥시)로 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 지방족 알콜을, 임의로 염기의 존재하에, 할로겐화 탄화수소 (예컨대 디클로로메탄) 중 티오닐 클로라이드와 반응시켜, 상응하는 알킬 클로라이드를 수득할 수 있다.
또 다른 예에서, 에스테르 기를 에스테르 기의 성질에 따라 산- 또는 염기-촉매 가수분해에 의해 상응하는 카르복실산으로 전환시킬 수 있다. 산 촉매 가수분해는 유기 또는 무기 산 (예컨대 수성 용매 중 트리플루오로아세트산, 또는 디옥산과 같은 용매 중 염산과 같은 광산)으로 처리하여 달성될 수 있다. 염기 촉매 가수분해는 알칼리 금속 수산화물 (예컨대 수성 알콜, 예를 들어 메탄올 중 수산화 리튬)로 처리하여 달성될 수 있다.
또 다른 예에서, 화합물에서의 방향족 할로겐 치환기를 용매 (예컨대 테트라히드로푸란) 중 임의로 저온 (예컨대 -78℃)에서 염기 (예컨대 리튬 염기, 예를 들어 n-부틸 또는 t-부틸 리튬)로 처리하여 할로겐-금속 교환에 적용시킬 수 있고, 그 다음에 혼합물을 친전자체로 켄칭하여 원하는 치환기를 도입할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 친전자체로서 디메틸포름아미드를 사용함으로써 포르밀 기를 도입할 수 있거나 친전자체로서 고체 이산화탄소를 사용함으로써 카르복실산 기를 도입할 수 있다. 대안적으로, 적절히 치환된 방향족 고리는, 양성자를 제거하기 위해 용매 (예컨대 테트라히드로푸란) 중 임의로 저온 (예컨대 -78℃)에서 예를 들어 n-부틸 또는 t-부틸 리튬으로 처리하여 리티에이트화시킬 수 있다. 그 다음에 혼합물을 친전자체로 켄칭하여 원하는 치환기를 도입할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 친전자체로서 디메틸포름아미드를 사용함으로써 포르밀 기를 도입할 수 있거나 친전자체로서 고체 이산화탄소를 사용함으로써 카르복실산 기를 도입할 수 있다. 방향족 할로겐 치환기를 또한 팔라듐 촉매 반응시켜 카르복실산, 에스테르, 시아노 또는 아미노 치환기와 같은 기를 도입할 수 있다.
또 다른 예에서, 적절한 이탈기 (예컨대 할로겐 또는 술포닐 에스테르, 예를 들어 트리플레이트)로 치환된 아릴, 또는 헤테로아릴 고리를 광범위한 기질과 팔라듐 촉매 커플링 반응시켜 탄소-탄소 결합을 형성할 수 있다. 예를 들어, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 대안적으로 180℃ 이하의 온도에서 마이크로웨이브에서 조사함으로써, 적절한 용매 (예컨대 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드) 중, 염기 (예컨대 탄산칼륨 또는 3급 아민, 예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에 리간드 (예컨대 포스핀, 예를 들어 트리페닐포스핀)의 존재하에 유기팔라듐 착체 (예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 아세트산팔라듐(II) 또는 염화팔라듐(II))로 처리함으로써, 헤크(Heck) 반응을 사용하여 그러한 고리계를 알켄 (이는 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)에 커플링시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 대안적으로 180℃ 이하의 온도에서 마이크로웨이브에서 조사함으로써, 적절한 용매 (예컨대 테트라히드로푸란 또는 디메틸포름아미드) 중, 염기 (예컨대 탄산칼륨 또는 3급 아민, 예를 들어, 트리에틸아민)의 존재하에, 팔라듐 착체 (예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)) 및 구리(I)의 할라이드 염 (예컨대 아이오딘화구리(I))으로 처리함으로써, 소노가시라(Sonogashira) 반응을 사용하여 그러한 고리계를 알킨 (이는 추가로 치환되거나 치환되지 않을 수 있음)에 커플링시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 실온 내지 용매의 환류 온도의 온도에서, 또는 대안적으로 180℃ 이하의 온도에서 마이크로웨이브에서 조사함으로써, 적절한 용매 (예컨대 디옥산 또는 디메틸포름아미드) 중, 염 (예컨대 구리 (I) 할라이드)의 존재가 있거나 없이, 팔라듐 착체 (예컨대 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0))의 존재하에 유기주석 화합물 (예컨대 알키닐틴 또는 알케닐틴 시약, 예를 들어 알케닐트리부틸스탄난)로 처리함으로써, 스틸(Stille) 반응을 사용하여 그러한 고리계를 알켄에 커플링시킬 수 있다.
특정의 산화 접근법은 특정 관능기에 대한 탈수소화 및 방향족화, 탈카르복실화 및 산소의 부가를 포함한다. 예를 들어, 알데히드 기를 통상의 기술자에게 널리 공지된 조건을 사용하여 상응하는 알콜의 산화에 의해 제조할 수 있다. 예를 들어, 알콜을 용매 (예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄) 중 산화제 (예컨대 데스-마틴 퍼아이오디난)로 처리할 수 있다. 옥살릴 클로라이드 및 활성화 양의 디메틸술폭시드를 이용한 처리 및 이후 아민 (예컨대 트리에틸아민)의 첨가에 의한 켄칭과 같은 대안적인 산화 조건을 사용할 수 있다. 그러한 반응은 적절한 용매 (예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄) 중에서 및 적절한 조건 (예컨대 실온 미만으로, 예를 들어 -78℃로 냉각한 후, 실온으로 가온)하에 수행할 수 있다. 또 다른 예에서, 대략 주위 온도에서 비활성 용매 (예컨대 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄) 중 산화제 (예컨대 퍼옥시산, 예를 들어 3-클로로퍼옥시벤조산)를 사용하여 황 원자를 상응하는 술폭시드 또는 술폰으로 산화시킬 수 있다.
특정의 환원 접근법은 방향족 또는 헤테로방향족 고리를 포함한 불포화된 화합물의 포화 (또는 부분적 포화) 또는 특정의 관능기로부터 산소 원자의 제거를 포함한다. 예를 들어, 금속 수소화물 (예컨대, 메탄올과 같은 용매 중 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소나트륨)을 사용하는 환원에 의해, 상응하는 에스테르 또는 알데히드로부터 1급 알콜을 생성시킬 수 있다. 대안적으로, 금속 수소화물 (예컨대 테트라히드로푸란과 같은 용매 중 수소화알루미늄리튬)을 사용하는 환원에 의해, 상응하는 카르복실산으로부터 CH2OH 기를 생성시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 용매 (예컨대 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란, 또는 알콜, 예컨대 메탄올) 중 금속 촉매 (예컨대, 탄소와 같은 고체 담지체 상 팔라듐)의 존재하에 촉매 수소화에 의해, 또는 산 (예컨대 아세트산 또는 염산)의 존재하에 금속 (예컨대 아연, 주석 또는 철)을 사용하는 화학적 환원에 의해, 니트로 기를 아민으로 환원시킬 수 있다. 추가 예에서 아민은, 예를 들어, 0℃ 내지 용매의 환류 온도의 온도에서 용매 (예컨대 테트라히드로푸란) 중 라니(Raney) 니켈, 또는 금속 촉매 (예컨대, 탄소와 같은 고체 담지체 상 팔라듐)의 존재하에 예를 들어 촉매 수소화에 의한 니트릴의 환원에 의해 수득할 수 있다.
일반식 I의 화합물의 염은 일반식 I의 화합물을 종래의 절차를 사용하여 적합한 용매, 또는 용매 (예컨대 에테르, 예를 들어, 디에틸에테르, 또는 알콜, 예를 들어 에탄올, 또는 수성 용매)의 혼합물 중 적절한 산 또는 염기와 반응시켜 제조될 수 있다. 일반식 I의 화합물의 염은 종래의 이온-교환 크로마토그래피 절차를 사용하는 처리에 의해 다른 염으로 교환될 수 있다.
일반식 I의 화합물의 특정의 거울상이성질체를 수득하기를 원하는 경우, 이는 거울상이성질체를 분할하기 위한 임의의 적합한 종래의 절차를 사용함으로써 상응하는 거울상이성질체의 혼합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 유도체 (예컨대 염)는 일반식 I의 화합물의 거울상이성질체의 혼합물 (그러한 라세미체)과 적절한 키랄 화합물 (예컨대 키랄 염기)의 반응에 의해 제조될 수 있다. 그 다음에 상기 부분입체이성질체는 임의의 종래의 방식, 예컨대 결정화에 의해 분리되어, (예컨대 부분입체이성질체가 염인 경우에 산으로 처리하여) 원하는 거울상이성질체를 회수할 수 있다. 대안적으로, 에스테르의 라세미 혼합물을 다양한 생체촉매를 사용하여 동적 가수분해에 의해 분할시킬 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Patel Steroselective Biocatalysts, Marcel Decker; New York 2000] 참조).
또 다른 분할 공정에서 일반식 I의 화합물의 라세미체는 키랄 고성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 분리될 수 있다. 대안적으로, 특정의 거울상이성질체는 상기 기재된 공정들 중 하나에서 적절한 키랄 중간체를 사용함으로써 수득할 수 있다. 본 발명의 특정의 기하이성질체를 수득하기를 원하는 경우에 중간체 또는 최종 생성물에 대하여 크로마토그래피, 재결정화 및 다른 종래의 분리 절차를 또한 사용될 수 있다.
II. 방법
본 발명의 또 다른 측면은 MetAP2의 활성을 조절하는 방법을 제공한다. 그러한 방법은 상기 수용체를 본원에 기재된 화합물에 노출시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 전술한 방법 중 하나 이상에 의해 이용되는 화합물은 본원에 기재된 포괄적인, 부분 포괄적인, 또는 구체적 화합물 중 하나, 예컨대 화학식 I, Ia, Ib, 또는 II의 화합물이다. 본원에 기재된 화합물의, MetAP2를 조절하거나 억제하는 능력은 관련 기술분야에 공지된 및/또는 본원에 기재된 절차에 의해 평가될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면은 환자에서 MetAP2의 발현 또는 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 고려된 방법은, 예를 들어, 개시된 화합물을 환자에서 혈관신생을 감소시키기에 불충분한 양으로 투여함으로써, 개시된 화합물을 환자에서 티오레독신 생성을 증가시키고 대상체에서 항-비만 과정의 다중 기관 자극을 유도하는데 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 유효량의 개시된 화합물을 투여함으로써, 환자에서 비만을 치료 및 또는 개선하는 방법을 제공한다. 또한, 본원에서는 체중 감량의 유도를 필요로 하는 환자에서 체중 감량을 유도하는 방법이 제공된다. 고려되는 환자는 인간뿐만 아니라, 다른 동물, 예컨대 반려 동물 (예를 들어, 개, 고양이)도 포함한다.
다른 고려되는 치료 방법은 본원에 개시된 화합물을 대상체에게 투여함으로써, 비만-관련 상태 또는 공존-이환을 치료 또는 개선하는 방법을 포함한다. 예를 들어, 본원에서는 제2형 당뇨병의 치료를 필요로 하는 환자에서 제2형 당뇨병을 치료하는 방법이 고려된다.
예시적인 공존-이환은 심장 장애, 내분비 장애, 호흡기 장애, 간 장애, 골격 장애, 정신 장애, 대사 장애, 및 생식기능 장애를 포함한다.
예시적인 심장 장애는 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장 질환, 심근증, 심근 경색, 졸중, 정맥 혈전 색전성 질환 및 폐 고혈압을 포함한다. 예시적인 내분비 장애는 성인에서 제2형 당뇨병 및 잠복성 자가면역 당뇨병을 포함한다. 예시적인 호흡기 장애는 비만-호흡저하 증후군, 천식, 및 폐쇄성 수면 무호흡을 포함한다. 예시적인 간 장애는 비알콜성 지방간 질환이다. 예시적인 골격 장애는 요통 및 체중-지지 관절(weight-bearing joint)의 골관절염을 포함한다. 예시적인 대사 장애는 프래더-윌리(Prader-Willi) 증후군 및 다낭성 난소 증후군을 포함한다. 예시적인 생식기능 장애는 성기능 장애, 발기 부전, 불임, 산과 합병증, 및 태아 기형을 포함한다. 예시적인 정신 장애는 체중-관련 우울증 및 불안증을 포함한다.
특히, 특정 실시양태에서, 본 발명은 상기 의학적 적응증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 본원에 기재된 화합물, 예컨대 화학식 I, Ia, Ib, 또는 II의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 의학적 적응증을 치료하는 방법을 제공한다.
비만 또는 "과체중"에 대한 언급은 지방제외체중(lean body mass)에 준해서 과잉의 지방을 지칭한다. 과잉 지방 축적은 지방 조직 세포의 크기 (비대)뿐만 아니라 수 (과형성)의 증가와도 관련된다. 비만은 절대 체중, 체중:키 비율, 피하 지방의 분포, 및 사회적 및 심미적 기준의 면에서 다양하게 측정된다. 체지방의 통상적인 측정은 체질량 지수 (BMI)이다. BMI는 키의 제곱 (미터로 표기됨)에 대한 체중 (킬로그램으로 표기됨)의 비율을 지칭한다. 체질량 지수는 다음 식 중 하나를 사용하여 정확하게 계산될 수 있다: 체중 (kg) / 키²(㎡) (SI) 또는 703 X 중량 (lb) / 키²(in²) (US).
미국 질병 통제 예방 센터 (CDC)에 따르면, 과체중 성인은 25 kg/㎡ 내지 29.9 kg/㎡의 BMI를 갖고, 비만 성인은 30 kg/㎡ 이상의 BMI를 갖는다. 40 kg/㎡ 이상의 BMI는 병적 비만 또는 극도의 비만을 나타낸다. 비만은 또한 허리 둘레가 남성의 경우 약 102 cm이고 여성의 경우 약 88 cm인 환자를 지칭할 수 있다. 어린이의 경우, 과체중 및 비만의 정의는 체지방에 대한 연령 및 성별 영향을 고려한다. 상이한 유전적 배경을 가진 환자는 상기의 일반적인 기준과 상이한 수준에서 "비만"으로 간주될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 비만의 2차 결과의 위험의 감소, 예컨대 좌심실 비대의 위험의 감소에 유용하다. 비만의 위험에 있는 환자, 예컨대 과체중이지만 비만은 아닌, 예를 들어 BMI가 약 25 내지 30 kg/㎡인 그러한 환자를 치료하는 방법이 또한 고려된다. 특정 실시양태에서, 환자는 인간이다.
BMI는 과잉 지방이 선택적으로 신체의 상이한 부분에서 발생될 수 있다는 사실, 그리고 신체의 어떤 부분에서의 지방 조직의 발달이 신체의 다른 부분에서보다 건강에 더 위험할 수 있다는 사실을 설명하지는 않는다. 예를 들어, "사과-형" 체형과 전형적으로 관련되는 "중심성 비만"은, 특히 복부 지방 및 내장 지방을 포함한 복부에서의 과잉 지방과다증으로부터 발생되고, 특히 엉덩이에서의 과잉 지방과다증으로부터 발생되는 "배-형" 체형과 전형적으로 관련되는 "말초 비만"보다 공존-이환의 더 큰 위험을 수반한다. 중심성 비만의 지표로서 허리/엉덩이 둘레 비율 (WHR)의 측정이 사용될 수 있다. 중심성 비만을 나타내는 최소 WHR은 다양하게 설정되어 왔고, 중심성 비만인 성인은 전형적으로 여성인 경우 약 0.85 이상 그리고 남성인 경우 약 0.9 이상의 WHR을 갖는다.
지방제외체중에 대한 과잉 지방 조직의 비율을 설명하는, 대상체가 과체중 또는 비만인지를 결정하는 방법은 대상체의 신체 조성을 수득하는 것을 포함한다. 신체 조성은 신체 상의 다수의 위치, 예컨대 복부, 견갑골하 영역, 팔, 엉덩이 및 허벅지에서의 피하 지방의 두께를 측정함으로써 수득될 수 있다. 그 다음에 이들 측정은 대략 4%p의 오차 범위로 총 체지방을 추정하기 위해 사용된다. 또 다른 방법은 생체전기 임피던스 분석 (BIA)이고, 이는 신체를 통하는 전기류의 저항을 사용하여 체지방을 추정한다. 또 다른 방법은 대형 수조를 사용하여 신체 부력을 측정하는 것이다. 증가된 체지방은 더 큰 부력을 발생시킬 것이며, 한편 더 큰 근육량은 가라앉는 경향을 발생시킬 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 과체중 또는 비만 대상체에서 과체중 또는 비만과 관련된 적어도 하나의 생체표지자의 수준을 결정하는 것, 및 유효량의 개시된 화합물을 투여하여 과체중 또는 비만 대상체에서 목표 수준을 달성하는 것을 포함하는, 상기 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 예시적인 생체표지자는 체중, 체질량 지수 (BMI), 허리/엉덩이 비율 WHR, 혈장 아디포카인, 및 그의 둘 이상의 조합을 포함한다.
특정 실시양태에서, 전술한 방법 중 하나 이상에 의해 이용되는 화합물은 본원에 기재된 포괄적인, 부분 포괄적인, 또는 구체적 화합물 중 하나, 예컨대 화학식 I, Ia, Ib 또는 II의 화합물이다.
본 발명의 화합물은 이러한 치료를 필요로 하는 환자 (동물 및 인간)에게 최적의 제약 효능을 제공하는 투여량으로 투여될 수 있다. 임의의 특정의 응용에서의 사용을 위해 요구되는 용량은, 환자마다, 선택된 특정의 화합물 또는 조성물뿐만 아니라, 투여 경로, 치료되는 상태의 성질, 환자의 연령 및 상태, 이후 환자에 의해 뒤따르는 병용 의약 또는 특수식, 및 통상의 기술자가 인식할 다른 인자에 따라 변할 것이고, 궁극적으로 적절한 투여량은 담당 의사의 재량에 따라 결정될 것임이 인식될 것이다. 상기에서 언급된 임상 상태 및 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 종래의 무독성 제약상 허용되는 담체, 아주반트 및 비히클을 함유하는 단위 투여 제제로 경구로, 피하로, 국소적으로, 비경구로, 흡입 분무에 의해 또는 직장으로 투여될 수 있다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내 또는 근육내 주사 또는 주입 기법을 포함할 수 있다.
치료는 원하는 만큼 긴 또는 짧은 기간 동안 계속될 수 있다. 조성물은 예를 들어, 하루에 1회 내지 4회 또는 그 초과의 요법으로 투여될 수 있다. 적합한 치료 기간은 예를 들어, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 6개월, 적어도 약 1년, 또는 무기한일 수 있다. 치료 기간은 원하는 결과, 예를 들어 체중 감량 목표가 달성되면 종료할 수 있다. 치료 요법은 체중의 감소를 제공하기에 충분한 용량이 투여되는 교정 단계를 포함할 수 있고, 예를 들어 체중 증가를 예방하기에 충분한, 더 낮은 용량이 투여되는 유지 단계가 뒤따를 수 있다. 적합한 유지 용량은 본원에서 제공된 용량 범위의 하위 부분에서 찾아질 것 같으나, 교정 및 유지 용량은 본원에서의 개시를 기반으로 하여 과도한 실험 없이 통상의 기술자에 의해 개별적인 대상체에 대하여 쉽게 확립될 수 있다. 유지 용량은 식이 및 운동, 비만치료 절차, 예컨대 바이패스(bypass) 또는 밴드 수술, 또는 다른 약리학상 작용제를 사용한 치료를 포함한 다른 수단에 의해 이미 체중이 조절된 대상체의 체중을 유지하기 위해 사용될 수 있다.
III. 제약 조성물 및 키트
본 발명의 또 다른 측면은 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 특히, 본 개시내용은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된 본원에 개시된 바와 같은 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이들 제제는 경구, 직장, 국소, 구강, 비경구 (예를 들어, 피하, 근육내, 피부내, 또는 정맥내) 직장, 질, 또는 에어로졸 투여에 적합한 것을 포함하지만, 임의의 주어진 경우에서 투여의 가장 적합한 형태는 치료되는 상태의 정도 및 중증도에 따라 그리고 사용되는 특정의 화합물의 성질에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 개시된 조성물은 단위 용량으로서 제제화될 수 있고/있거나, 경구 또는 피하 투여를 위해 제제화될 수 있다.
본 발명의 예시적인 제약 조성물은 제약 제제의 형태로, 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태로 사용될 수 있고, 이는 외부, 장용 또는 비경구 적용에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 혼합하여, 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유한다. 활성 성분은, 예를 들어, 정제, 펠릿, 캡슐제, 좌제, 용액, 에멀젼, 현탁액, 및 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 위해 통상의 무독성 제약상 허용되는 담체와 배합될 수 있다. 활성인 목적 화합물은 제약 조성물에 질환의 과정 또는 상태에 대해 원하는 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 포함된다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 주요 활성 성분은 제약 담체, 예를 들어, 종래의 정제화 성분, 예컨대 옥수수 전분, 락토스, 수크로스, 소르비톨, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 인산이칼슘 또는 검과, 다른 제약 희석제, 예를 들어, 물과 혼합되어, 본 발명의 화합물, 또는 그의 무독성 제약상 허용되는 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비제제 조성물을 형성할 수 있다. 균질물로서 이들 예비제제 조성물을 지칭하는 경우, 이는 활성 성분이 조성물 전체에 걸쳐 균등하게 분산되어 조성물이 유효한 단위 투여 형태, 예컨대 정제, 환제 및 캡슐제로 용이하게 동등하게 세분될 수 있다는 의미이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태 (캡슐제, 정제, 환제, 당의정제, 분말제, 과립제 등)에서, 대상 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 다음 중 어느 것과 혼합된다: (1) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및/또는 규산; (2) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로스 및/또는 아카시아 등; (3) 보습제, 예컨대 글리세롤; (4) 붕해제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 탄산나트륨; (5) 용해 지연제, 예컨대 파라핀; (6) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들어, 아세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트 등; (8) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토; (9) 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 그의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우, 조성물은 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등도 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐제 내의 충전제로서 사용될 수 있다.
정제는, 임의로 하나 이상의 부수 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 결합제 (예를 들어, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제 (예를 들어, 소듐 전분 글리콜레이트 또는 가교-결합된 소듐 카르복시메틸 셀룰로스), 계면활성제 또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적합한 기계에서 비활성 액체 희석제에 의해 습윤화된 대상 조성물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제, 및 다른 고체 투여 형태, 예컨대 당의정제, 캡슐제, 환제 및 과립제는, 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 제약-제제화 분야에서 널리 공지된 다른 코팅을 이용하여 임의로 수득 또는 제조될 수 있다.
흡입 또는 흡입제를 위한 조성물은 제약상 허용되는, 수성 또는 유기 용매 중의 용액 및 현탁액, 또는 그의 혼합물, 및 분말제를 포함한다. 경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 대상 조성물 외에도, 액체 투여 형태는 관련 기술분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매 등, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 피마자유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 시클로덱스트린 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
현탁액은, 대상 조성물 외에도, 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로스, 메타수산화알루미늄, 벤토나이트, 한천-한천 및 트라가칸트, 및 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여를 위한 제제는 좌제로서 제시될 수 있고, 이는 대상 조성물을, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌제용 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적합한 무자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있고, 이는 실온에서 고체이나, 체온에서 액체이고, 따라서, 체강에서 용융하여 활성 물질을 방출할 것이다.
대상 조성물의 경피 투여를 위한 투여 형태는 분말제, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 성분은 무균 조건 하에 제약상 허용되는 담체와, 및 필요할 수 있는 임의의 보존제, 완충제, 또는 추진제와 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은, 대상 조성물 외에도, 부형제, 예컨대 동물성 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 그의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 대상 조성물 외에도, 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 통상적인 추진제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성인 비치환 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물 및 화합물은 대안적으로 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이는 화합물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포솜 제제 또는 고체 입자를 제조함으로써 완수된다. 비-수성 (예를 들어, 플루오로탄소 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. 초음파 네뷸라이저(sonic nebulizer)가 사용될 수 있는데, 그 이유는 이들은 상기 작용제를, 대상 조성물에 함유된 화합물의 분해를 발생시킬 수 있는, 전단에 노출시키는 것을 최소화하기 때문이다. 보통, 수성 에어로졸은 대상 조성물의 수용액 또는 현탁액을 종래의 제약상 허용되는 담체 및 안정화제와 함께 제제화함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정의 대상 조성물의 요건에 따라 변하나, 전형적으로 비이온성 계면활성제 (트윈(Tween), 플루로닉(Pluronic), 또는 폴리에틸렌 글리콜), 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 소르비탄 에스테르, 올레산, 레시틴, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알콜을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로 등장성 용액으로부터 제조된다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약 조성물은 하나 이상의 제약상 허용되는 무균 등장성 수용액 또는 비-수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 또는 사용하기 바로 전에 무균 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 분말과 조합하여 대상 조성물을 포함하고, 상기 조성물은 항산화제, 완충제, 세균발육저지제, 상기 제제를 의도된 수용자의 혈액으로 등장성으로 만드는 용질 또는 현탁화제 또는 증점제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 적합한 수성 및 비-수성 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 적합한 그의 혼합물, 식물성 오일, 예컨대 올리브유, 및 주사가능한 유기 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 시클로덱스트린을 포함한다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 적절한 유동성이 유지될 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 개시된 화합물 및 장용 물질; 및 그의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 장용 제약 제제를 제공한다. 장용 물질은 위의 산성 환경에서 실질적으로 불용성이고, 특정 pH에서 장액에서 대부분 용해되는 중합체를 지칭한다. 소장은 위와 대장 사이의 위장관 (소화관)의 일부이고, 십이지장, 공장, 및 회장을 포함한다. 십이지장의 pH는 약 5.5이고, 공장의 pH는 약 6.5이고 및 원위 회장의 pH는 약 7.5이다. 따라서, 장용 물질은 예를 들어, 약 5.0, 약 5.2, 약 5.4, 약 5.6, 약 5.8, 약 6.0, 약 6.2, 약 6.4, 약 6.6, 약 6.8, 약 7.0, 약 7.2, 약 7.4, 약 7.6, 약 7.8, 약 8.0, 약 8.2, 약 8.4, 약 8.6, 약 8.8, 약 9.0, 약 9.2, 약 9.4, 약 9.6, 약 9.8, 또는 약 10.0의 pH까지 가용성이 아니다. 예시적인 장용 물질은 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 히드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트 (HPMCAS), 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로스 아세테이트 헥사히드로프탈레이트, 셀룰로스 프로피오네이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 말레에이트, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 메틸메트아크릴산과 메틸 메트아크릴레이트의 공중합체, 메틸 아크릴레이트, 메틸메트아크릴레이트 및 메트아크릴산의 공중합체, 메틸비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체 (간트레츠(Gantrez) ES 시리즈), 에틸 메티아크릴레이트-메틸메트아크릴레이트-클로로트리메틸암모늄 에틸 아크릴레이트 공중합체, 천연 수지, 예컨대 제인, 쉘락 및 코펄 콜로포리움, 및 여러 시판되는 장용 분산 시스템 (예를 들어, 유드라지트(Eudragit) L30D55, 유드라지트 FS30D, 유드라지트 L100, 유드라지트 S100, 콜리코트(Kollicoat) EMM30D, 에스타크릴(Estacryl) 30D, 코아테릭(Coateric), 및 아쿠아테릭(Aquateric))을 포함한다. 상기 물질 각각의 용해도는 공지되거나 시험관 내에서 쉽게 결정가능하다. 전술한 것은 가능한 물질의 목록이나, 본 개시내용의 이점으로 통상의 기술자는 이것이 포괄적인 것이 아니며 본 발명의 목적을 충족시킬 다른 장용 물질이 존재함을 인식할 것이다.
유리하게는, 본 발명은 또한 예를 들어 체중 감량을 필요로 하는 소비자에 의한 사용을 위한 키트를 제공한다. 그러한 키트는 상기 기재된 것들과 같은 적합한 투여 형태와, 염증을 중재, 감소 또는 예방하는 그러한 투여 형태의 사용 방법을 기재한 설명서를 포함한다. 설명서는 소비자 또는 의료인에게 통상의 기술자에게 공지된 투여 방식에 따라 투여 형태를 투여하도록 지시할 것이다. 그러한 키트는 유리하게는 포장되어 단일 또는 다중 키트 단위로 판매될 수 있다. 그러한 키트의 예는 소위 블리스터 팩(blister pack)이다. 블리스터 팩은 포장 산업에서 널리 공지되어 있고, 제약 단위 투여 형태 (정제, 캡슐제 등)의 포장에 널리 사용되고 있다. 블리스터 팩은 일반적으로 바람직하게는 투명한 플라스틱 물질의 호일로 덮인 상대적으로 뻣뻣한 물질의 시트로 이루어진다. 포장 공정 동안 플라스틱 호일 내에 오목부가 형성된다. 오목부는 포장될 정제 또는 캡슐제의 크기 및 형상을 갖는다. 다음으로, 정제 또는 캡슐제가 오목부에 배치되고 상대적으로 뻣뻣한 물질의 시트가 오목부가 형성되었던 방향과 마주보는 호일의 면에서 플라스틱 호일을 따라 밀봉된다. 그 결과, 정제 또는 캡슐제가 플라스틱 호일 및 시트 사이의 오목부 내에 밀봉된다. 바람직하게는 시트의 강도는 오목부 상에 손으로 압력을 가하고 그로 인해 오목부의 위치에서 시트에 개구부가 형성됨으로써 정제 또는 캡슐제가 상기 블리스터 팩으로부터 나올 수 있는 그러한 정도이다. 그 다음에 정제 또는 캡슐제가 상기 개구부를 통해 나올 수 있다.
키트 상에, 예를 들어, 정제 또는 캡슐제 바로 옆에 숫자의 형태로 기억 보조물을 제공하는 것이 바람직할 수 있고, 그로 인해 숫자는 그렇게 명시된 정제 또는 캡슐제가 섭취되어야 하는 요법의 날짜와 일치한다. 그러한 기억 보조물의 또 다른 예는 카드에 인쇄된 일정표이고, 예를 들어, 다음과 같다 "제1 주, 월요일, 화요일,... 등... 제2 주, 월요일, 화요일,..." 등. 기억 보조물의 다른 변형이 쉽게 명백할 것이다. "1일 용량"은 주어진 날짜에 복용해야 할 단일 정제 또는 캡슐제 또는 수개의 환제 또는 캡슐제일 수 있다. 또한, 제1 화합물의 1일 용량은 하나의 정제 또는 캡슐제로 이루어질 수 있으며, 한편 제2 화합물의 1일 용량은 수개의 정제 또는 캡슐제로 이루어질 수 있고, 역으로도 마찬가지다. 기억 보조물은 이를 반영해야 한다.
또한, 본원에서는 제2 활성제, 또는 제2 활성제를 투여하는 것을 포함하는 방법 및 조성물이 고려된다. 예를 들어, 과체중 또는 비만인 것 외에도, 대상체 또는 환자는 추가로 과체중- 또는 비만-관련 공존-이환, 즉, 과체중 또는 비만인 것과 관련되거나 그에 의해 악화되거나 촉발되는 다른 유해한 건강 상태 및 질환을 가질 수 있다. 본원에서는, 이전에 이들 과체중- 또는 비만-관련 상태를 치료하는 것으로 나타난 적어도 하나의 다른 작용제와 조합된 개시된 화합물이 고려된다.
예를 들어, 제II형 당뇨병은 비만과 관련되어 왔다. 제II형 당뇨병의 특정 합병증, 예를 들어, 장애 및 조기 사망은, 지속된 체중 감량에 의해 예방, 개선 또는 제거될 수 있다 (Astrup, A. Pub Health Nutr (2001) 4:499-515). 제II형 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 술포닐우레아 (예를 들어, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리메피리드); 메글리티니드 (예를 들어, 레파글리니드) 및 나테글리니드); 비구아니드 (예를 들어, 메트포르민); 티아졸리딘디온 (로지글리타존, 트로글리타존, 및 피오글리타존); 디펩티딜펩티다제-4 억제제 (예를 들어, 시타글립틴, 빌다글립틴, 및 삭사글립틴); 글루카곤-유사 펩티드-1 모방체 (예를 들어, 엑세나티드 및 리라글루티드); 및 알파-글루코시다제 억제제 (예를 들어, 아카보스 및 미글리톨)를 포함한다.
심장 장애 및 상태, 예를 들어 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장 질환, 심근증, 심근 경색, 졸중, 정맥 혈전 색전성 질환 및 폐 고혈압은 과체중 또는 비만과 연관되어 왔다. 예를 들어, 고혈압은 비만과 연관되어 왔는데 그 이유는 과잉 지방 조직이 신장에 의해 영향을 받아 결국 고혈압을 발생시키는 물질을 분비하기 때문이다. 또한, 비만과 함께 일반적으로 더 많은 양의 인슐린이 생성되고 (과잉 지방 조직 때문에) 이러한 과잉 인슐린은 또한 혈압을 상승시킨다. 고혈압의 주요 치료 선택 사항은 체중 감량이다. 고혈압을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 클로르탈리돈; 히드로클로로티아지드; 인다파미드, 메톨라존; 루프 이뇨제 (예를 들어, 부메타니드, 에타크린산, 푸로세미드, 라식스, 토르세미드); 칼륨-보존 이뇨제 (예를 들어, 아밀로리드 히드로클로라이드, 벤자밀, 스피로놀락톤, 및 트리암테렌); 말초 작용제 (예를 들어, 레서핀); 중추성 알파-효능제 (예를 들어, 클로니딘 히드로클로라이드, 구아나벤즈 아세테이트, 구안파신 히드로클로라이드, 및 메틸도파); 알파-차단제 (예를 들어, 독사조신 메실레이트, 프라조신 히드로클로라이드, 및 테라조신 히드로클로라이드); 베타-차단제 (예를 들어, 아세부톨롤, 아테놀롤, 베탁솔롤, 비소프롤롤 푸마레이트, 카르테올롤 히드로클로라이드, 메토프롤롤 타르트레이트, 메토프롤롤 숙시네이트, 나돌롤, 펜부톨롤 술페이트, 핀돌롤, 프로프라놀롤 히드로클로라이드, 및 티몰롤 말레에이트); 조합된 알파- 및 베타-차단제 (예를 들어, 카르베딜롤 및 라베탈롤 히드로클로라이드); 직접 혈관확장제 (예를 들어, 히드랄라진 히드로클로라이드 및 미녹시딜); 칼슘 길항제 (예를 들어, 딜티아젬 히드로클로라이드 및 베라파밀 히드로클로라이드); 디히드로피리딘 (예를 들어, 암로디핀 베실레이트, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카르디핀, 니페디핀, 및 니솔디핀); ACE 억제제 (베나제프릴 히드로클로라이드, 카프토프릴, 에날라프릴 말레에이트, 포시노프릴 소듐, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 라미프릴, 트랜돌라프릴); 안지오텐신 II 수용체 차단제 (예를 들어, 로자르탄 포타슘, 발사르탄, 및 이르베사르탄); 레닌 억제제 (예를 들어, 알리스키렌); 및 그의 조합을 포함한다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 요법 및 투여량으로 투여된다.
문헌 [Carr et al. (The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism (2004) Vol. 89, No. 6 2601-2607)]은 과체중 또는 비만과 이상지질혈증 사이의 관련성을 논의한다. 이상지질혈증은 전형적으로 스타틴으로 치료된다. 스타틴, HMG-CoA 환원효소 억제제는, 대상체에서 콜레스테롤의 생성을 둔화시키고/시키거나 동맥으로부터 콜레스테롤 축적을 제거한다. 스타틴은 메파스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 벨로스타틴, 디히드로콤팩틴, 플루바스타틴, 아토르바스타틴, 달바스타틴, 카르바스타틴, 크릴바스타틴, 베바스타틴, 세프바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 및 글렌바스타틴을 포함한다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 요법 및 투여량으로 투여된다. 문헌 [Eckel (Circulation (1997) 96:3248-3250)]은 과체중 또는 비만과 허혈성 심장 질환 사이의 관련성을 논의한다. 허혈성 심장 질환을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 스타틴, 니트레이트 (예를 들어, 이소소르비드 디니트레이트 및 이소소르비드 모노니트레이트), 베타-차단제, 및 칼슘 채널 길항제를 포함한다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 요법 및 용량으로 투여된다.
문헌 [Wong et al. (Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine (2007) 4:436-443)]은 과체중 또는 비만과 심근증 사이의 관련성을 논의한다. 심근증을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 강심제 (예를 들어, 디곡신), 이뇨제 (예를 들어, 푸로세미드), ACE 억제제, 칼슘 길항제, 항-부정맥제 (예를 들어, 소톨롤, 아미오다론 및 디소피라미드), 및 베타-차단제를 포함한다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 요법 및 투여량으로 투여된다. 문헌 [Yusef et al. (Lancet (2005) 366(9497):1640-1649)]은 과체중 또는 비만과 심근 경색 사이의 관련성을 논의한다. 심근 경색을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 ACE 억제제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 직접 혈관확장제, 베타 차단제, 항-부정맥제 및 혈전용해제 (예를 들어, 알테플라제, 레테플라제, 테넥테플라제, 아니스트레플라제, 및 우로키나제)를 포함한다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 요법 및 투여량으로 투여된다.
문헌 [Suk et al. (Stroke (2003) 34:1586-1592)]은 과체중 또는 비만과 졸중 사이의 관련성을 논의한다. 졸중을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 항-혈소판제 (예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐, 디피리다몰, 및 티클로피딘), 항혈액응고제 (예를 들어, 헤파린), 및 혈전용해제를 포함한다. 문헌 [Stein et al. (The American Journal of Medicine (2005) 18(9):978-980)]은 과체중 또는 비만과 정맥 혈전 색전성 질환 사이의 관련성을 논의한다. 정맥 혈전 색전성 질환을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 항-혈소판제, 항혈액응고제, 및 혈전용해제를 포함한다. 문헌 [Sztrymf et al. (Rev Pneumol Clin (2002) 58(2):104-10)]은 과체중 또는 비만과 폐 고혈압 사이의 관련성을 논의한다. 폐 고혈압을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 강심제, 항혈액응고제, 이뇨제, 칼륨 (예를 들어, K-dur), 혈관확장제 (예를 들어, 니페디핀 및 딜티아젬), 보센탄, 에포프로스테놀, 및 실데나필을 포함한다. 호흡기 장애 및 상태, 예컨대 비만-호흡저하 증후군, 천식, 및 폐쇄성 수면 무호흡은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 문헌 [Elamin ( Chest (2004) 125:1972-1974)]은 과체중 또는 비만과 천식 사이의 관련성을 논의한다. 천식을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 기관지확장제, 항염증제, 류코트리엔 차단제, 및 항-Ige 작용제를 포함한다. 특정의 천식 치료제는 자피르루카스트, 플루니솔리드, 트리암시놀론, 베클로메타손, 테르부탈린, 플루티카손, 포르모테롤, 베클로메타손, 살메테롤, 테오필린, 및 조페넥스를 포함한다.
문헌 [Kessler et al. (Eur Respir J (1996) 9:787-794)]은 과체중 또는 비만과 폐쇄성 수면 무호흡 사이의 관련성을 논의한다. 수면 무호흡을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 모다피닐 및 암페타민을 포함한다.
간 장애 및 상태, 예컨대 비알콜성 지방간 질환은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 문헌 [Tolman et al. (Ther Clin Risk Manag (2007) 6:1153-1163)]은 과체중 또는 비만과 비알콜성 지방간 질환 사이의 관련성을 논의한다. 비알콜성 지방간 질환을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 항산화제 (예를 들어, 비타민 E 및 C), 인슐린 증감제 (메트포르민, 피오글리타존, 로지글리타존, 및 베타인), 간보호제, 및 지질-저하제를 포함한다.
골격 장애 및 상태, 예컨대, 요통 및 체중-지지 관절의 골관절염은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 문헌 [van Saase (J Rheumatol (1988) 15(7):1152-1158)]은 과체중 또는 비만과 체중-지지 관절의 골관절염 사이의 관련성을 논의한다. 체중-지지 관절의 골관절염을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증제 (예를 들어, 이부프로펜, 에토돌락, 옥사프로진, 나프록센, 디클로페낙, 및 나부메톤), COX-2 억제제 (예를 들어, 셀레콕십), 스테로이드, 보충제 (예를 들어 글루코사민 및 콘드로이틴 술페이트), 및 인공 관절액을 포함한다.
대사 장애 및 상태, 예를 들어, 프래더-윌리 증후군 및 다낭성 난소 증후군은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 문헌 [Cassidy (Journal of Medical Genetics (1997) 34:917-923)]은 과체중 또는 비만 및 프래더-윌리 증후군 사이의 관련성을 논의한다. 프래더-윌리 증후군을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 인간 성장 호르몬 (HGH), 소마트로핀, 및 체중 감량제 (예를 들어, 오를리스타트, 시부트라민, 메트암페타민, 이오나민, 펜테르민, 부프로피온, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페테르민, 및 토파맥스)를 포함한다.
문헌 [Hoeger (Obstetrics and Gynecology Clinics of North America (2001) 28(1):85-97)]은 과체중 또는 비만과 다낭성 난소 증후군 사이의 관련성을 논의한다. 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 인슐린-증감제, 합성 에스트로겐 및 프로게스테론의 조합, 스피로놀락톤, 에플로니틴, 및 클로미펜을 포함한다. 생식기능 장애 및 상태, 예컨대 성기능 장애, 발기 부전, 불임, 산과 합병증, 및 태아 기형은, 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 문헌 [Larsen et al. (Int J Obes (Lond) (2007) 8:1189-1198)]은 과체중 또는 비만과 성기능 장애 사이의 관련성을 논의한다. 문헌 [Chung et al. (Eur Urol (1999) 36(1):68-70)]은 과체중 또는 비만과 발기 부전 사이의 관련성을 논의한다. 발기 부전을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 포스포디에스테라제 억제제 (예를 들어, 타달라필, 실데나필 시트레이트, 및 바르데나필), 프로스타글린딘 E 유사체 (예를 들어, 알프로스타딜), 알칼로이드 (예를 들어, 요힘빈), 및 테스토스테론을 포함한다. 문헌 [Pasquali et al. (Hum Reprod (1997) 1:82-87)]은 과체중 또는 비만과 불임 사이의 관련성을 논의한다. 불임을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 클로미펜, 클로미펜 시트레이트, 브로모크립틴, 고나도트로핀-방출 호르몬 (GnRH), GnRH 효능제, GnRH 길항제, 타목시펜/놀바덱스, 고나도트로핀, 인간 융모성 고나도트로핀 (HCG), 인간 폐경기 고나도트로핀 (HmG), 프로게스테론, 재조합형 여포 자극 호르몬 (FSH), 유로폴리트로핀, 헤파린, 폴리트로핀 알파, 및 폴리트로핀 베타를 포함한다.
문헌 [Weiss et al. (American Journal of Obstetrics and Gynecology (2004) 190(4):1091-1097)]은 과체중 또는 비만과 산과 합병증 사이의 관련성을 논의한다. 산과 합병증을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 부피바카인 히드로클로라이드, 디노프로스톤 PGE2, 메페리딘 HCl, 페로-폴릭(Ferro-folic)-500/이베렛-폴릭(iberet-folic)-500, 메페리딘, 메틸에르고노빈 말레에이트, 로피바카인 HCl, 날부핀 HCl, 옥시몰폰 HCl, 옥시토신, 디노프로스톤, 리토드린, 스코폴아민 히드로클로라이드, 수펜타닐 시트레이트, 및 자궁수축제(Oxytocic)를 포함한다.
정신 장애 및 상태, 예를 들어, 체중-관련 우울증 및 불안증은 과체중 또는 비만과 관련되어 있다. 문헌 [Dixson et al. (Arch Intern Med (2003) 163:2058-2065)]은 과체중 또는 비만과 우울증 사이의 관련성을 논의한다. 우울증을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 세로토닌 재흡수 억제제 (예를 들어, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 파록세틴, 세르트랄린, 및 벤라팍신); 트리시클릭 항우울제 (예를 들어, 아미트립틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 도술레핀 히드로클로라이드, 독세핀, 이미프라민, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 오피르라몰, 프로트립틸린, 및 트리미프라민); 모노아민 산화효소 억제제 (예를 들어, 이소카르복스아지드, 모클로베미드, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레길린, 라사길린, 니알라미드, 이프로니아지드, 이프로클로지드, 톨록사톤, 리네졸리드, 디에놀리드 카바피론 데스메톡얀고닌, 및 덱스트로암페타민); 정신자극제 (예를 들어, 암페타민, 메트암페타민, 메틸페니데이트, 및 아레콜린); 항정신병약 (예를 들어, 부티로페논, 페노티아진, 티오잔텐, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아미술프리드, 팔리페리돈, 심비약스, 테트라베나진, 및 칸나비디올); 및 기분 안정제 (예를 들어, 탄산리튬, 발프로산, 디발프로엑스 소듐, 소듐 발프로에이트, 라모트리긴, 카르바마제핀, 가바펜틴, 옥스카르바제핀, 및 토피라메이트)를 포함한다.
문헌 [Simon et al. (Archives of General Psychiatry (2006) 63(7):824-830)]은 과체중 또는 비만과 불안증 사이의 관련성을 논의한다. 불안증을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 세로토닌 재흡수 억제제, 기분 안정제, 벤조디아제핀 (예를 들어, 알프라졸람, 클로나제팜, 디아제팜, 및 로라제팜), 트리시클릭 항우울제, 모노아민 산화효소 억제제, 및 베타-차단제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 대상체에게 대상체에서 체중 감량을 발생시키는데 효과적인 양의 개시된 화합물을 투여하는 것; 및 대상체에서 감소된 체중을 유지하기 위해 치료 유효량의 상이한 체중 감량제를 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 체중 감량을 촉진 및 유지하는 방법을 제공한다. 체중 감량제는 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 억제제; 노르아드레날린 재흡수 억제제; 선택적인 세로토닌 재흡수 억제제; 및 장의 리파아제 억제제를 포함한다. 특정의 체중 감량제는 오를리스타트, 시부트라민, 메트암페타민, 이오나민, 펜테르민, 부프로피온, 디에틸프로피온, 펜디메트라진, 벤즈페테르민, 브로모크립틴, 로르카세린, 토피라메이트, 또는 그렐린 작용의 차단, 디아실글리세롤 아실트랜스퍼라제 1 (DGAT1) 활성의 억제, 스테아로일 CoA 불포화효소 1 (SCD1) 활성의 억제, 신경펩티드 Y 수용체 1 기능의 억제, 신경펩티드 Y 수용체 2 또는 4 기능의 활성화, 또는 나트륨-글루코스 공동수송체 1 또는 2의 활성의 억제에 의해 식품 섭취를 조절하는 역할을 하는 작용제를 포함한다. 이들 화합물은 관련 기술분야에 공지된 요법 및 투여량으로 투여된다.
실시예
본원에 기재된 화합물은 본원에 함유된 교시 및 관련 기술분야에 공지된 합성 절차를 기반으로 하여 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 이하에 기재된 합성 방법의 설명에서, 용매, 반응 분위기, 반응 온도, 실험 기간 및 후처리 절차의 선택을 포함한, 모든 제안된 반응 조건은, 달리 명시되지 않는 한, 그 반응에 대한 조건 기준이 되도록 선택될 수 있음이 이해되어야 한다. 분자의 다양한 분량에서 존재하는 관능성은 제안된 시약 및 반응에 적합하여야 함은 유기 합성의 통상의 기술자에 의해 이해된다. 반응 조건에 적합하지 않은 치환기가 통상의 기술자에게 명백할 것이고, 따라서 대안적인 방법이 명시된다. 실시예의 경우 출발 물질은 시판되거나 공지된 물질로부터 표준 방법에 의해 쉽게 제조된다.
본원에서 "중간체"로서 규명된 화합물 중 적어도 일부는 본 발명의 화합물로서 고려된다.
1H NMR 스펙트럼은 실시예 화합물에 대하여 삼중 공명 5 mm 프로브를 갖춘 배리언 유너티 이노바(Varian Unity Inova) (400MHz) 분광계, 그리고 중간체 화합물에 대하여 브루커 아반스(Bruker Avance) DRX (400MHz) 분광계 또는 브루커 아반스 DPX (300MHz) 분광계를 사용하여 주위 온도에서 기록되었다. 화학적 이동은 테트라메틸실란에 비해 ppm으로 표기된다. 하기 약어가 사용되었다: br = 넓은 신호, s = 단일선, d = 이중선, dd = 이중 이중선, ddd = 이중 이중 이중선, dt = 이중 삼중선, t = 삼중선, q = 사중선, m = 다중선.
체류 시간 및 회합된 매스 이온을 측정하기 위한 질량 분광법 (LCMS) 실험을 하기의 방법을 사용하여 수행하였다:
방법 A: 다이오드 어레이 검출기를 갖춘 휴렛 팩커드(Hewlett Packard) 1100 LC 시스템에 연결된 워터스 플랫폼 (Waters Platform) LC 사중극자 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 분광계는 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전자분무 공급원을 갖는다. 세덱스(Sedex) 85 증기화 광산란 검출기를 사용하여 부가적 검출을 달성하였다. 루나(Luna) 3 마이크로미터 30 x 4.6 mm C18 칼럼 및 2 mL/분 유량을 사용하여 LC를 수행하였다. 초기 용매 시스템은 처음 0.3분 동안 0.1% 포름산을 함유하는 95% 물 (용매 A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 5% 아세토니트릴 (용매 B)이었고, 이후 그 다음 4분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지 구배되었다. 마지막 용매 시스템은 추가의 1분 동안 일정하게 유지되었다.
방법 B: PDA UV 검출기를 갖춘 워터스 액쿼티(Waters Acquity) UPLC 시스템에 연결된 워터스 마이크로매스(Waters Micromass) ZQ2000 사중극자 질량 분광계 상에서 실험을 수행하였다. 분광계는 양이온 및 음이온 모드에서 작동하는 전자분무 공급원을 갖는다. 액쿼티 BEH 1.7 마이크로미터 C18 칼럼, 액쿼티 BEH 쉴드(Shield) 1.7 마이크로미터 RP18 칼럼 또는 액쿼티 HSST 1.8 마이크로미터 칼럼을 사용하여 LC를 수행하였다. 각각의 칼럼은 100 x 2.1 mm의 치수를 갖고 0.4 mL/분의 유량으로 40℃에서 유지되었다. 초기 용매 시스템은 처음 0.4분 동안 0.1% 포름산을 함유하는 95% 물 (용매 A) 및 0.1% 포름산을 함유하는 5% 아세토니트릴 (용매 B)이었고, 이후 그 다음 6분에 걸쳐 5% 용매 A 및 95% 용매 B까지 구배되었다. 마지막 용매 시스템은 추가의 0.8분 동안 일정하게 유지되었다.
제네시스(Genesis)로부터의 C18-역상 칼럼 (C18) 또는 페노메넥스(Phenomenex)로부터의 C6-페닐 칼럼 (C6-페닐) (100x22.5 ㎜ 내경과 7 마이크로미터 입자크기, 230 또는 254 ㎚에서 UV 검출, 유량 5 내지 15 mL/분)을 사용하여, 0.1% 포름산을 함유하는 100-0 내지 0-100% 물/아세토니트릴 또는 물/메탄올의 구배로 용리하여 정제용 HPLC 정제를 수행하였다. 요구되는 생성물을 함유하는 분획 (LCMS 분석에 의해 확인됨)을 모으고, 유기 분획을 증발에 의해 제거하고, 잔존 수성 분획을 동결건조시켜, 생성물을 수득하였다.
터치 로직 컨트롤(Touch Logic Control)™을 갖춘 바이오타지(Biotage) SP1™ 플래시 정제(Flash Purification) 시스템, 또는 사전 충전형 실리카 겔(pre-packed silica gel) 아이솔루트(Isolute)® SPE 카트리지, 바이오타지 SNAP 카트리지 또는 레디셉(Redisep)® Rf 카트리지를 각각 갖춘 콤비플래시 콤패니언(Combiflash Companion)®을 사용하여 칼럼 크로마토그래피를 필요로 하는 화합물들을 수동 또는 전자동으로 정제하였다.
화합물은 ISISDraw에서 오토놈(Autonom)2000을 사용하여 명명되었다.
약어:
DCM 디클로로메탄
IMS 공업용 변성 알콜
THF 테트라히드로푸란
DMSO 디메틸술폭시드
실시예 1: (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-술포닐아미노]-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산
Figure pct00017
디옥산 (1.5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 1, 0.025 g)와 수산화리튬 (0.025 g)의 혼합물을 교반하고 6시간 동안 90℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 포름산으로 산성화하고 최소량의 DMSO 및 물로 희석한 다음에, 정제용 HPLC (C18)에 의해 정제하여 유리상 잔류물을 수득하고 이를 에테르로 연화처리하고 여과하여 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산 (0.0095 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00018
실시예 2: (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-디에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산
Figure pct00019
(1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산 (실시예 3A, 0.048 g), 20% 탄소상 수산화팔라듐 (0.048 g), 에틸 아세테이트 (20 mL) 및 IMS (20 mL)의 혼합물을 질소/진공 퍼징에 의해 탈기하였다. 혼합물을 신속히 교반하면서 실온에서 수소 분위기 하에 배치하였다. 2시간 후 혼합물을 여과하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 정제용 HPLC (C18)에 의해 정제하여 (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-디에틸아미노프로필)-4-플루오로-벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산 (0.023 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00020
실시예 3: (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산
Figure pct00021
메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 15, 0.790 g), 수산화리튬 일수화물 (0.655 g), 디옥산 (15 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물을 교반하고 질소 하에 100℃에서 가열하였다. 20시간 후 혼합물을 실온으로 냉각하고, 휘발성 물질을 진공중에서 제거하고 잔류물을 시트르산 수용액 (10%)을 첨가하여 산성화하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 정제용 HPLC (C18)에 의해 정제하여 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산 (0.140 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00022
Figure pct00023
제2 성분을 백색 고체로서 (1aRS,7bSR)-5-[2-((E)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]-크로멘-4-카르복실산 (실시예 3A, 0.048 g)으로서 혼합물로부터 단리하였고 이는 실시예 2에서 사용되었다.
Figure pct00024
실시예 4: (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠-술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산
Figure pct00025
메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠-술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 26, 0.164 g), 수산화리튬 일수화물 (0.136 g), 디옥산 (10 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물을 교반하고 질소 하에 100℃에서 가열하였다. 22시간 후 혼합물을 실온으로 냉각하고, 휘발성 물질을 진공중에서 제거하고 잔류물을 시트르산 수용액 (10%)을 첨가하여 산성화하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 정제용 HPLC (C18)에 의해 정제하여 (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산 (0.054 g)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00026
중간체 1: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트
Figure pct00027
디옥산 (1 mL) 및 건조 DMSO (0.1 mL) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠술포닐아미노)-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 5, 0.04 g), N,N-디에틸-N-((Z)-1-트리부틸스탄나닐프로프-1-엔-3-일)아민 (중간체 2, 0.102 g), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.003 g) 및 트리스-(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0.004 g)의 혼합물을 교반하고 밤새 80℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 DCM과 물에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 메탄올과 DCM의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (0.025 g)를 검으로서 수득하였다.
Figure pct00028
중간체 2: N,N-디에틸-N-((Z)-1-트리부틸스탄나닐프로프-1-엔-3-일)-아민
Figure pct00029
디에틸아민 (19 mL)을 THF (60 mL) 중 ((Z)-3-브로모프로프-1-에닐)-트리부틸-스탄난 (중간체 3, 7.52 g)의 용액에 첨가하고 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 아세토니트릴 중 20% 트리에틸아민으로 예비-세척된 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 칼럼을 0-10%의 구배로 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물로 용리하여 N,N-디에틸-N-((Z)-1-트리부틸스탄나닐프로프-1-엔-3-일)아민 (4.75 g)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00030
중간체 3: ((Z)-3-브로모프로프-1-에닐)-트리부틸스탄난
Figure pct00031
DCM (60 mL) 중 트리페닐포스핀 (5.32 g)의 용액을 DCM (60 mL) 중 (Z)-3-트리부틸스탄나닐프로프-2-엔-1-올 (중간체 4, 6.4 g) 및 사브로민화탄소 (9.18 g)의 용액에 첨가하고 혼합물을 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켜 부피를 저하시키고 펜탄을 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 제거하고 여액을 증발 건조시켰다. 펜탄을 첨가하고 고체를 여과에 의해 다시 제거하고 여액을 증발 건조시켜 ((Z)-3-브로모프로프-1-에닐)-트리부틸스탄난 (12.14 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00032
중간체 4: (Z)-3-트리부틸스탄나닐프로프-2-엔-1-올
Figure pct00033
프로파르길 알콜 (5 mL)을 -78℃에서 THF (70 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (THF 중 1M, 43 mL)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 이를 -78℃로 재냉각하고 디에틸 에테르 (50 mL) 중 트리-n-부틸 주석 클로라이드 (8.32 mL)의 용액을 첨가하고 혼합물을 실온으로 점차 가온하면서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -5℃로 냉각하고 물 및 15% 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 켄칭한 다음에 실온으로 가온하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 아세토니트릴 중 20% 트리에틸아민으로 예비-세척된 실리카 칼럼 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 칼럼을 0-10%의 구배로 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물로 용리하여 (Z)-3-트리부틸스탄나닐프로프-2-엔-1-올 (5.06 g)을 투명 오일로서 수득하였다.
Figure pct00034
중간체 5: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠술포닐아미노)-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트
Figure pct00035
THF (5 mL) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 6, 0.1 g)와 2-브로모-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.2 g)의 혼합물을 THF (5 mL) 중 소듐 헥사메틸디실라지드 (0.2 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음에 추가의 소듐 헥사메틸디실라지드 (0.263 g)를 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 0-50%의 구배로 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠술포닐아미노)-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실레이트 (0.025 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00036
중간체 6: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트
Figure pct00037
메탄올 (30 mL) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 7, 1.18 g)와 농축 황산 (15 방울)의 혼합물을 교반하고 밤새 환류 하에 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 추가의 농축 황산 (4 mL)을 첨가하고 혼합물을 교반하고 밤새 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 메탄올 (30 mL)에 재용해시키고 농축 황산 (4 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하고 밤새 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물에 붓고 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 주의 깊게 염기성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 0-40%의 구배로, 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 고체를 정제용 HPLC (C18)에 의해 추가로 정제하여 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (0.135 g)를 유리로서 수득하였다.
Figure pct00038
중간체 7: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트
Figure pct00039
무수 에탄올 (50 mL) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-1,1-디브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 8, 1.87 g), 아연 분말 (1.81 g) 및 염화암모늄 (2.1 g)의 혼합물을 교반하고 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고 유기 상을 건조시키고 (MgSO4) 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 0-50%의 구배로 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적 생성물과 중간체 모노-브로모 화합물의 혼합물을 함유하는 분획을 다시 합하고, 무수 에탄올 (50 mL)에 용해시키고 아연 분말 (1.81 g) 및 염화암모늄 (2.1 g)으로 처리하였다. 그 다음에 혼합물을 교반하고 밤새 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 DCM과 물에 분배하고 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 무수 에탄올 (50 mL)에 다시 재용해시키고 아연 분말 (1.81 g) 및 염화암모늄 (2.1 g)으로 처리한 다음에, 혼합물을 교반하고 6일 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 DCM과 물에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 여과하고 여액을 증발 건조시켜 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (1.16 g)를 검으로서 수득하였다.
Figure pct00040
중간체 8: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-1,1-디브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트
Figure pct00041
50% 수산화나트륨 수용액 (3 mL)을 브로모포름 (5.3 mL) 중 메틸 7-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-6-플루오로-2H-크로멘-8-카르복실레이트 (중간체 9, 1.98 g) 및 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드 (0.305 g)의 현탁액에 첨가하고 생성된 혼합물을 교반하고 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액으로부터의 유기 상을 염수 용액으로 세척하고 활성탄을 첨가하면서 건조시켰다 (MgSO4). 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 시클로헥산으로 연화처리하고 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-1,1-디브로모-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실레이트 (1.87 g)를 베이지 색상의 고체로서 수득하였다.
Figure pct00042
중간체 9: 메틸 7-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-6-플루오로-2H-크로멘-8-카르복실레이트
Figure pct00043
톨루엔 (35 mL) 중 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-3-플루오로-6-(프로프-2-이닐옥시)벤조에이트 (중간체 10, 1.92 g) 및 [비스(트리플루오로메탄술포닐)-이미데이트]-(트리페닐포스핀)골드 (2:1) 톨루엔 부가물 (0.7 g)의 용액을 교반하고 3시간 동안 85℃에서 가열하였다. 혼합물을 톨루엔 (10 mL) 중 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-3-플루오로-6-(프로프-2-이닐옥시)벤조에이트 (중간체 10, 0.34 g) 및 [비스(트리플루오로메탄-술포닐)이미데이트](트리페닐포스핀)골드 (2:1) 톨루엔 부가물 (0.01 g)을 사용하여 추가의 실험으로부터의 물질과 합하였다. 냉각 후, 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 0-50%의 구배로 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 7-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-6-플루오로-2H-크로멘-8-카르복실레이트 (1.98 g)를 유리로서 수득하고 이는 방치시 고체화되었다.
Figure pct00044
중간체 10: 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-3-플루오로-6-(프로프-2-이닐옥시)벤조에이트
Figure pct00045
아세톤 (50 mL) 중 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-3-플루오로-6-히드록시벤조에이트 (중간체 11, 6.12 g), 프로파르길 브로마이드 (톨루엔 중 80% 용액, 2.8 mL) 및 탄산칼륨 (5 g)의 혼합물을 교반하고 6시간 동안 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에테르로 희석하고 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 0-50%의 구배로 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 에테르로 연화처리하고 고체를 여과에 의해 수집하여 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-3-플루오로-6-(프로프-2-이닐옥시)벤조에이트 (1.92 g)를 백색 분말로서 수득하였다.
Figure pct00046
중간체 11: 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-3-플루오로-6-히드록시-벤조에이트
Figure pct00047
트리메틸실릴 디아조메탄 용액 (톨루엔 중 2M, 25 mL)을 0℃에서 건조 톨루엔 (60 mL)과 메탄올 (30 mL) 중 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-3-플루오로-6-히드록시벤조산 (중간체 12, 8.8 g)의 교반 및 냉각 용액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 첨가의 완료시, 혼합물을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 증발 건조시켜 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-3-플루오로-6-히드록시벤조에이트 (6.12 g)를 갈색 검으로서 수득하고 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
중간체 12: 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-3-플루오로-6-히드록시벤조산
Figure pct00048
n-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 28 mL)을 -78℃에서 건조 THF 중 N-[2-플루오로-5-테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]-2,2-디메틸프로피온아미드 (중간체 13, 6.72 g)의 교반, 냉각된 용액에 첨가하였다. 첨가의 완료시, 혼합물을 10분 동안 -78℃에서 그리고 그 다음에 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 -78℃로 재냉각하고 고체 이산화탄소 상으로 주의 깊게 부었다. 혼합물을 교반하고 실온으로 가온한 다음에 아세트산으로 산성화하고, 물로 희석하고 에테르로 추출하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하였다. 여액을 증발 건조시켜 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-3-플루오로-6-히드록시벤조산 (8.8 g)을 오일로서 수득하였다.
Figure pct00049
중간체 13: N-[2-플루오로-5-테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]-2,2-디메틸-프로피온아미드
Figure pct00050
건조 DCM (50 mL) 중 N-(2-플루오로-5-히드록시페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드 (중간체 14, 4.4 g), 디히드로피란 (2.63 g) 및 피리디늄 4-메틸벤젠술포네이트 (0.344 g)의 혼합물을 교반하고 밤새 환류 하에 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 DCM으로 희석하고 물, 1M 수성 수산화나트륨으로 세척하고, 첨가된 활성탄과 함께 건조시키고 (MgSO4) 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 증발 건조시켜 N-[2-플루오로-5-테트라히드로피란-2-일옥시)페닐]-2,2-디메틸프로피온아미드 (6.72 g)를 적색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00051
중간체 14: N-(2-플루오로-5-히드록시페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드
Figure pct00052
2,2-디메틸프로피오닐 클로라이드 (1.23 mL)를 0℃에서 피리딘 (5 mL) 중 2-플루오로-5-히드록시아닐린 (1.27 g)의 교반, 냉각된 용액에 적가하였다. 그 다음에 냉각조를 제거하고 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 1M 염산, 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4) 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 10-30%의 구배로 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-(2-플루오로-5-히드록시페닐)-2,2-디메틸프로피온아미드 (1.57 g)를 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00053
중간체 15: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로페닐)-4-플루오로벤젠-술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트
Figure pct00054
디옥산 (25 mL) 및 DMSO (1.0 mL) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠술포닐아미노)-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 16, 0.910 g), N,N-디에틸-N-((Z)-1-트리부틸스탄나닐프로프-1-엔-3-일)아민 (중간체 2, 1.54 g), 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.056 g)의 혼합물을 탈기하고 질소로 퍼징하였다. 트리스-(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐 (0.088 g)을 첨가하고 혼합물을 3.25시간 동안 75℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 염수로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 0-10%의 구배로 메탄올과 DCM의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠-술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (0.790 g)를 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00055
중간체 16: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠술포닐아미노)-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트
2-브로모-4-플루오로벤젠술포닐 클로라이드 (0.691 g)를 DCM (15 mL) 및 피리딘 (5 mL) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 17, 0.5 g)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 2일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 DCM에 용해시키고 2N 염산으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 0-40%의 구배로 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (1aRS,7bSR)-5-(2-브로모-4-플루오로벤젠-술포닐아미노)-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (0.91 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00057
중간체 17: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]-크로멘-4-카르복실레이트
Figure pct00058
메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1-디브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 18, 2.18 g), 아연 분말 (2.67 g), 염화암모늄 (2.68 g) 및 IMS (50 mL)의 혼합물을 20시간 동안 N2 하에 85℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공 농축하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 여액을 증발 건조시키고 잔류물을 0-35%의 구배로 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (1.07 g)를 수득하였다.
Figure pct00059
중간체 18: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1-디브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]-크로멘-4-카르복실레이트
Figure pct00060
메틸 (1aRS,7bSR)-1,1-디브로모-5-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 19, 3.19 g), 농축 황산 (1.6 mL) 및 메탄올 (80 mL)의 혼합물을 24시간 동안 환류 하에 가열하였다. 메틸 오르토포르메이트 (0.801 mL)를 첨가하고 추가의 24시간 동안 가열을 계속하였다. 냉각 후, 휘발성 물질을 진공중에서 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산나트륨 수용액에 분배하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척한 다음에 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 0-35%의 구배로 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-1,1-디브로모-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실레이트 (0.66 g)를 오렌지색 검으로서 수득하였다.
Figure pct00061
중간체 19: 메틸 (1aRS,7bSR)-1,1-디브로모-5-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트
Figure pct00062
메틸 7-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-5-플루오로-2H-크로멘-8-카르복실레이트 (중간체 20, 2.92 g), 벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드 (0.433 g), 브로모포름 (8.3 mL) 및 DCM (20 mL)의 혼합물에 실온에서 50% 수산화나트륨 (4.5 mL) 수용액을 적가하였다. 그 다음에 혼합물을 2시간 동안 50℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 DCM 및 물로 희석하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 0-20%의 구배로 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 (1aRS,7bSR)-1,1-디브로모-5-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실레이트 (3.19 g)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00063
중간체 20: 메틸 7-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-5-플루오로-2H-크로멘-8-카르복실레이트
Figure pct00064
톨루엔과의 [비스(트리플루오로메탄술포닐)이미데이트](트리페닐포스핀)골드(I) (2:1) 부가물 (0.412 g), 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-플루오로-6-프로프-2-이닐옥시벤조에이트 (중간체 21, 4.03 g) 및 건조 톨루엔 (100 mL)의 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 0-25%의 구배로 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물을 이용하여 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 7-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-5-플루오로-2H-크로멘-8-카르복실레이트 (2.92 g)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00065
중간체 21: 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-플루오로-6-프로프-2-이닐-옥시벤조에이트
Figure pct00066
프로파르길 브로마이드 (톨루엔 중 80% 용액, 2.3 mL)를 실온에서 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-플루오로-6-히드록시벤조에이트 (중간체 22, 3.65 g), 탄산칼륨 (5.62 g) 및 아세톤 (100 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 환류 하에 가열한 다음에 실온으로 냉각하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공 농축하였다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 여액을 증발 건조시켜 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-플루오로-6-프로프-2-이닐옥시-벤조에이트 (4.03 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00067
중간체 22: 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-플루오로-6-히드록시-벤조에이트
Figure pct00068
메틸 2-벤질옥시-6-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-플루오로벤조에이트 (중간체 23, 5.0 g), 20% 탄소상 수산화팔라듐 (0.5 g), 에틸 아세테이트 (150 mL), IMS (50 mL) 및 아세트산 (1 mL)의 혼합물을 질소/진공 퍼징에 의해 탈기하였다. 혼합물을 신속히 교반하면서 실온에서 수소 분위기 하에 배치하였다. 25시간 후 혼합물을 여과하고 용매를 진공중에서 제거하여 메틸 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-플루오로-6-히드록시벤조에이트 (3.65 g)를 수득하였다.
Figure pct00069
중간체 23: 메틸 2-벤질옥시-6-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-플루오로-벤조에이트
Figure pct00070
(트리메틸실릴)디아조메탄 용액 (에테르 중 2M, 8.7 mL)을 질소 하에 0℃에서 2-벤질옥시-6-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-플루오로벤조산 (중간체 24, 5 g), 톨루엔 (80 mL) 및 메탄올 (20 mL)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 아세트산 (1 mL)을 첨가하고 그 다음에 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 용매를 진공중에서 제거하여 메틸 2-벤질옥시-6-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-플루오로벤조에이트 (3.65 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00071
중간체 24: 2-벤질옥시-6-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-플루오로벤조산
Figure pct00072
리튬 tert-부톡시드 (3.12 g)를 DMSO (100 mL) 중 벤질 알콜 (4.22 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 80℃에서 가열한 다음에 냉각하였다. 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4,6-디플루오로벤조산 (중간체 25, 5 g)을 한 번에 첨가하고 혼합물을 20시간 동안 질소 하에 80℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 (1.4 L)에 붓고 10% 시트르산 용액을 이용하여 pH3으로 산성화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고 50℃에서 진공 건조시켜 2-벤질옥시-6-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4-플루오로벤조산 (6.26 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00073
중간체 25: 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4,6-디플루오로벤조산
Figure pct00074
2,2-디메틸프로피오닐 클로라이드 (11.6 mL)를 2-아미노-4,6-디플루오로벤조산 (7.2 g), 피리딘 (7.64 mL) 및 디옥산 (100 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 85℃에서 가열하고, 냉각하고 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하고 에틸 아세테이트와 1M 염산에 분배하였다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 여액을 진공 농축하고 잔류물을 IMS (100 mL)에 용해시키고 실온에서 물 (50 mL) 중 수산화나트륨 (2.5 g)의 용액으로 처리하였다. 2시간 후 혼합물을 절반의 부피로 농축하고 물 (400 mL)로 희석하고 2N 염산을 이용하여 pH1로 산성화하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 물로 충분히 세척하고 50℃에서 진공 건조시켜 2-(2,2-디메틸프로피오닐아미노)-4,6-디플루오로벤조산 (9.52 g)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00075
중간체 26: 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트
Figure pct00076
아세트알데히드 (0.055 g) 및 소듐 트리아세톡시보로히드라이드 (0.266 g)를 실온에서 DCM (32 mL) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-7-플루오로-5-[(4-플루오로-2-((R)-1-피롤리딘-3-일메틸)벤젠-술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 27, 0.3 g)의 용액에 첨가하였다. 20시간 후 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 0-20%의 구배로 메탄올 중 2N 암모니아와 DCM의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (0.164 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00077
중간체 27: 메틸 (1aRS,7bSR)-7-플루오로-5-[(4-플루오로-2-((R)-1-피롤리딘-3-일메틸)벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트
Figure pct00078
메틸 (1aRS,7bSR)-7-플루오로-5-{4-플루오로-2-[(R)-1-(2,2,2-트리플루오로-아세틸)피롤리딘-3-일메틸]벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 28, 1.12 g), 탄산칼륨 (1.35 g), 메탄올 (40 mL) 및 물 (10 mL)의 혼합물을 60분 동안 45℃로 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 진공 농축하고 염수와 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 DCM에 용해시키고, 여과하고 용매를 진공중에서 제거하여 메틸 (1aRS,7bSR)-7-플루오로-5-[(4-플루오로-2-((R)-1-피롤리딘-3-일메틸)벤젠술포닐아미노]-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실레이트 (0.662 g)를 황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00079
중간체 28: 메틸 (1aRS,7bSR)-7-플루오로-5-{4-플루오로-2-[(R)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일메틸]벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트
Figure pct00080
DCM (15 mL) 중 4-플루오로-2-[(R)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일메틸]벤젠술포닐 클로라이드 (중간체 29, 1.1 g)를 DCM (15 mL) 및 피리딘 (5 mL) 중 메틸 (1aRS,7bSR)-5-아미노-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실레이트 (중간체 17, 0.51 g)의 용액에 첨가하고 생성된 혼합물을 3일 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 0-50%의 구배로 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 메틸 (1aRS,7bSR)-7-플루오로-5-{4-플루오로-2-[(R)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-피롤리딘-3-일메틸]벤젠술포닐아미노}-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실레이트 (1.12 g)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00081
중간체 29: 4-플루오로-2-[(R)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일메틸]벤젠술포닐 클로라이드
Figure pct00082
클로로술폰산 (6 mL)을 클로로포름 (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-[(R)-3-(3-플루오로벤질)피롤리딘-1-일]에탄온 (중간체 30, 2.0 g)의 얼음-냉각된 용액에 첨가하였다. 냉각조를 제거하고 45분 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음과 에틸 아세테이트의 혼합물에 분배하고 유기 상을 중탄산나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4) 여과하였다. 여액을 진공 농축하여 4-플루오로-2-[(R)-1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)피롤리딘-3-일메틸]벤젠술포닐 클로라이드 (1.72 g)를 무색이며 점성인 검으로서 수득하였다.
Figure pct00083
중간체 30: 2,2,2-트리플루오로-1-[(R)-3-(3-플루오로벤질)피롤리딘-1-일]에탄온
Figure pct00084
트리플루오로아세트산 (10 mL) 및 DCM (10 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 31, 2.21 g)의 용액을 30분 동안 실온에서 방치하였다. 반응 혼합물을 진공 농축하고 잔류물을 톨루엔과 공비혼합하였다. 잔류물을 DCM (30 mL)과 트리에틸아민 (2.52 g)의 혼합물에 용해시키고 얼음조에서 냉각하였다. 트리플루오로아세트산 무수물 (2.1 g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 30분 동안 교반한 다음에, 물로 세척하고 상 분리기를 통해 여과하였다. 여액을 진공 농축하고 잔류물을 0-20%의 구배로 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 2,2,2-트리플루오로-1-[(R)-3-(3-플루오로벤질)피롤리딘-1-일]에탄온 (2.02 g)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00085
중간체 31: tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00086
아이오딘화니켈 (0.147 g), 트랜스-2-아미노시클로헥사놀 HCl 염 (0.74 g), 3-플루오로벤젠 보론산 (0.78 g) 및 소듐 헥사메틸디실라지드 (0.208 g)를 밀봉된 관에 배치하고 탈기하고 아르곤으로 퍼징하였다. 이소프로판올 (8 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 교반하고 5분 동안 40℃에서 가열하였다. 이소프로판올 (8 mL) 중 tert-부틸 (R)-3-(아이오도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (중간체 32, 1.44 g)의 용액을 첨가하고 혼합물을 밤새 70℃에서 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 0-60%의 구배로 에틸 아세테이트와 시클로헥산의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(3-플루오로벤질)피롤리딘-1-카르복실레이트 (0.515 g)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00087
중간체 32: tert -부틸 (R)-3-(아이오도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트
Figure pct00088
아이오딘(1.91 g)을 디에틸 에테르 (12 mL) 중 이미다졸 (0.681 g) 및 트리페닐포스핀 (1.97 g)의 격렬히 교반된, 얼음 냉각된 현탁액에 나누어 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후에 디옥산 (6 mL) 중 tert 부틸 (R)-3-히드록시메틸피롤리딘-1-카르복실레이트 (1 g)의 용액을 적가하였다. 생성 혼합물을 밤새 실온에서 교반한 다음에, 디에틸 에테르로 희석하고 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 합해진 여액을 증발 건조시켰다. 잔류물을 0-20%의 구배로, 에틸 아세테이트와 펜탄의 혼합물로 용리하는, 실리카 상의 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 (R)-3-(아이오도메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트 (1.44 g)를 오일로서 수득하였다.
Figure pct00089
생물학적 실시예 :
하기 검정을 사용하여 재조합 인간 MetAP2 활성을 억제할 수 있는 능력에 대하여 화합물을 시험하였다.
Sf9 세포에서 발현되고 이후 내인성 활성 부위 양이온을 제거하기 위해 친화도 정제 및 EDTA 처리된 인간 재조합 MetAP2를 MnCl2에 대하여 투석시켜 검정에서 사용되는 망간 효소를 생성하였다. ＞ 3배의 신호 : 잡음을 제공하는 정제된 MetAP2의 희석액을 사용하여 50 ㎍/ml 아미노산 옥시다제 및 0.75 mM 메티오닌-알라닌-세린 (MAS) 기질의 존재하에 pH 7.5의, 100 mM NaCl을 함유하는 50 mM HEPES 완충제에서 25℃에서 30분 동안 검정을 수행하였다. MetAP2에 의한 기질의 분해 및 아미노산 옥시다제에 의한 유리 메티오닌의 산화를, 산화 단계 동안 방출되는 H2O2를 검출하는 호스래디쉬 퍼옥시다제와 조합하여 암플렉스 레드(Amplex red) (10-아세틸-3,7-디히드록시페녹사진)에 의해 생성된 형광을 사용하여 검출하고 정량화하였다. 형광 신호를 다중웰 형광계를 사용하여 검출하였다. 화합물을 DMSO에 희석한 후에 검정 완충제를 첨가하여, 검정에서 최종 DMSO 농도가 1%가 되도록 하였다.
IC50은 주어진 화합물이 대조군의 50% 억제를 달성하는 농도로서 정의된다. IC50값은 XL피트 소프트웨어 패키지(XLfit software package) (버전 2.0.5)를 사용하여 계산되었다.
본 발명의 화합물은 하기 표에 나타낸 바와 같이 본 실시예의 검정에서 활성을 나타냈고, 여기서 A는 IC50 < 0.05 μM을 나타내고, B는 IC50 > 0.05 μM을 나타낸다.
Figure pct00090
참조로 포함
이하에 열거된 그러한 항목들을 포함한, 본원에서 언급된 모든 간행물 및 특허는, 마치 각각 개별적인 간행물 및 특허가 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같이 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 상충되는 경우, 본원에서의 임의의 정의를 포함한, 본 출원이 우위에 있을 것이다.
등가물
본 발명의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며 제한적인 것이 아니다. 본 명세서를 검토하면 발명의 다양한 변형이 통상의 기술자에게 명백해질 것이다. 본 발명의 전체 범위는 등가물의 전체 범위와 함께 청구범위를, 그리고 상기 변형과 함께 명세서를 참조하여 결정되어야 한다.
달리 지시되지 않는 한, 명세서 및 청구범위에서 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표기하는 모든 수는 모든 경우에서 용어 "약"에 의해 변경될 수 있음이 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 지시되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 청구범위에서 제시된 수치 파라미터는 본 발명에 의해 획득되도록 추구되는 원하는 특성에 따라 변할 수 있는 근사값이다.

Claims (37)

  1. 하기 화학식 I로 나타내어지는 트리시클릭 화합물; 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure pct00091

    상기 식에서,
    B는 3-5원 포화된 헤테로시클릭 또는 포화된 카르보시클릭 고리이고; 여기서 고리 B는 임의의 이용가능한 탄소 상에서 1개, 2개 또는 그 초과의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    D는 5-6원 포화된 헤테로시클릭 또는 포화된 카르보시클릭 고리이고; 여기서 B는 D에 융합되어 B 및 D에 의해 공유되는 2개의 원자가 둘 다 탄소가 되고; 여기서 B 및 D 고리 둘 다에 공통인 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
    X는 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-*, +-W2-C(RD3RD4)-*, 및 +-C(RD1RD2)-W3-*로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 + 및 *는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 X의 부착점을 나타내고;
    Y는 결합, *-CH2-#, *-O-#, *-CH2-CH2-#, *-O-CH2-#, *-CH2-O-#로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 * 및 #는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 Y의 부착점을 나타내고;
    W1은 O 또는 N(RN1)이고;
    W2는 O 또는 N(RN2)이고;
    W3은 O 또는 N(RN3)이고;
    RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, C1- 3알킬 및 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1- 3알킬 및 C1- 2알콕시는 C1- 2알콕시 또는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    RE1 및 RE2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1- 3알킬 및 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1- 3알킬 또는 C1- 2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 단, 기 RE1 및 RE2 중 하나가 수소이면 다른 하나는 수소가 아니고;
    A는 페닐, 및 각각 S, N 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
    RA1은, 독립적으로 각각의 경우에, 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1- 4알킬 또는 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 4알킬, 또는 C1- 3알콕시는 1개, 2개, 또는 그 초과의 플루오린에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    n은 1 또는 2이고;
    RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
    RA2는 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6시클로알콕시, C1- 6알킬-S(O)w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-SO2-, C1- 6알킬-SO2-N(Ra)-, C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-C1- 6알킬-, C1- 6알콕시C1 -6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6시클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-SO2-, C1- 6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-C1-6알킬-, C1- 6알콕시-C1- 6알킬은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴-N(Ra)-에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    RD1 및 RD2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, C1- 2알킬 또는 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 2알킬 및 C1- 2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노 또는 히드록실로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    RD3 및 RD4는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, C1- 3알킬 또는 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    RN1은 수소 또는 C1- 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN2는 수소 또는 C1- 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN3은 수소, C1- 3알킬 또는 C1- 2알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 3알킬 및 C1- 2알킬카르보닐은 1개 이상의 플루오린, 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 또는 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Ra 및 Rb는, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소 및 C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 3알킬은 플루오린, 시아노, 옥소 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
    또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S, 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 4-6원 헤테로시클릭 고리는 플루오린, 시아노, 옥소 또는 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Rf는, 독립적으로, 각각의 경우에, RP, 수소, C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Rg는 독립적으로 각각의 경우에 RP, 수소, 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Rh는 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C1- 6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6시클로알킬 및 C1- 6알킬-S(O)2-, C1- 6알킬카르보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Ri 및 Rj는 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노, RaRbN-, RaRbN-카르보닐- 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴 카르보닐은 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, RaRbN-C1- 6알킬, C1- 6알콕시-C1- 6알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴카르보닐 기가 -NH 기를 함유하면, 그 질소는 1개 이상의 기 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2, 및 C1- 6알킬카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
    또는 Ri 및 Rj는 이들이 부착되는 질소와 함께 O, S, 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 4-7원 헤테로시클릭 고리는 플루오린, 히드록실, 옥소, 시아노, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시는 플루오린, 히드록실 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 4-7원 헤테로시클릭 고리는 C1- 6알킬 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1- 6알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    RP는, 독립적으로, 각각의 경우에, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1- 6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카르보닐-, RiRjN-SO2- 및 RiRjN-카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X가 +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-*, +-O-C(RD3RD4)-*, 및 +-N(RN2)-C(RD3RD4)-*로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 + 및 *는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 X의 부착점을 나타내는 것인 트리시클릭 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 +-O-CH2-*이고; 여기서 + 및 *는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 X의 부착점을 나타내는 것인 트리시클릭 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RD1, RD2, RN1 및 RN2가 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 메틸로부터 선택되는 것인 트리시클릭 화합물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, RD1, RD2, RN1 및 RN2가 각각 수소인 트리시클릭 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RD3 및 RD4가 독립적으로 각각의 경우에 수소, 플루오린, 시아노 및 C1- 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 트리시클릭 화합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, RD3 및 RD4가 각각 수소인 트리시클릭 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RE1 및 RE2가 독립적으로 수소, 할로겐, 메틸 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 트리시클릭 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, RE1 및 RE2 중 하나가 플루오린인 트리시클릭 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, D가
    Figure pct00092
    로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 * 및 # 및 +는 하기 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 페닐 고리 및 B 고리에 대한 부착점을 나타내는 것인 트리시클릭 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00093
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, D가
    Figure pct00094
    이고, 여기서 * 및 # 및 +는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 페닐 고리 및 B 고리에 대한 부착점을 나타내는 것인 트리시클릭 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 결합 또는 *-O-CH2-#인 트리시클릭 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 결합인 트리시클릭 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    Figure pct00095
    로부터 선택되고, 여기서 * 및 #은 하기 구조식 A에서 나타낸 바와 같이 Y에 대한 부착점을 나타내는 것인 트리시클릭 화합물.
    <구조식 A>
    Figure pct00096
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, B가
    Figure pct00097
    이고, 여기서 * 및 #은 구조식 A에서 나타낸 바와 같이 Y에 대한 부착점을 나타내는 것인 트리시클릭 화합물.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, RB1 및 RB2가 독립적으로 각각의 경우에 수소 및 메틸로부터 선택되는 것인 트리시클릭 화합물.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, RB1 및 RB2가 각각 수소인 트리시클릭 화합물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 Ia 또는 Ib로 나타내어지는 트리시클릭 화합물.
    <화학식 Ia>
    Figure pct00098

    <화학식 Ib>
    Figure pct00099
  19. 제18항에 있어서, A가 페닐인 트리시클릭 화합물.
  20. 하기 화학식 II로 나타내어지는 트리시클릭 화합물; 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물.
    <화학식 II>
    Figure pct00100

    상기 식에서,
    B는 3-5원 포화된 헤테로시클릭 또는 포화된 카르보시클릭 고리이고; 여기서 고리 B는 임의의 이용가능한 탄소 상에서 1개, 2개 또는 그 초과의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    D는 5-6원 포화된 헤테로시클릭 또는 포화된 카르보시클릭 고리이고; 여기서 B는 D에 융합되어 B 및 D에 의해 공유되는 2개의 원자가 둘 다 탄소가 되고; 여기서 B 및 D 고리 둘 다에 공통인 결합은 단일 또는 이중 결합이고;
    X는 +-C(RD1RD2)-*, +-W1-*, +-C(RD1RD2)-C(RD3RD4)-*, +-W2-C(RD3RD4)-*, 및 +-C(RD1RD2)-W3-*로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 + 및 *는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 X의 부착점을 나타내고;
    Y는 결합, *-CH2-#, *-O-#, *-CH2-CH2-#, *-O-CH2-#, *-CH2-O-#로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 * 및 #는 화학식 I에서 나타낸 바와 같이 Y의 부착점을 나타내고;
    W1은 O 또는 N(RN1)이고;
    W2는 O 또는 N(RN2)이고;
    W3은 O 또는 N(RN3)이고;
    RB1 및 RB2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, C1- 3알킬 및 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1- 3알킬 및 C1- 2알콕시는 C1- 2알콕시 또는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    RE1 및 RE2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, C1- 3알킬 및 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1- 3알킬 또는 C1- 2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 단, 기 RE1 및 RE2 중 하나가 수소이면 다른 하나는 수소가 아니고;
    A는 페닐, 및 각각 S, N 또는 O로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 갖는 5-6원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 고리이고;
    RA1은, 독립적으로 각각의 경우에, 수소, 히드록실, 시아노, 할로겐, C1- 4알킬 또는 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 4알킬, 또는 C1- 3알콕시는 1개, 2개, 또는 그 초과의 플루오린에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    n은 1 또는 2이고;
    RA2는 수소, RiRjN-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 및 헤테로시클릴-(NRa)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
    RA2는 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6시클로알콕시, C1- 6알킬-S(O)w- (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-SO2-, C1- 6알킬-SO2-N(Ra)-, C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-C1- 6알킬-, C1- 6알콕시C1 -6알킬-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C3- 6알케닐옥시, C3- 6알키닐옥시, C3- 6시클로알콕시, C1-6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬-N(Ra)-SO2-, C1- 6알킬-SO2-N(Ra)-, C1-6알콕시카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)C1- 6알킬-, C1- 6알킬-N(Ra)-카르보닐-C1-6알킬-, C1- 6알콕시-C1- 6알킬은 RP, 페닐, 페녹시, 헤테로아릴, 헤테로아릴옥시, 헤테로아릴-(NRa)-, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시 또는 헤테로시클릴-N(Ra)-에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로아릴 또는 페닐은 Rf로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 Rg로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    RD1 및 RD2는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, C1- 2알킬 또는 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 2알킬 및 C1- 2알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노 또는 히드록실로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    RD3 및 RD4는 각각 독립적으로 수소, 플루오린, 히드록실, 시아노, C1- 3알킬 또는 C1- 3알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 3알킬 및 C1- 3알콕시는 1개 이상의 플루오린 원자 또는 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    RN1은 수소 또는 C1- 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN2는 수소 또는 C1- 2알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    RN3은 수소, C1- 3알킬 또는 C1- 2알킬카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 3알킬 및 C1- 2알킬카르보닐은 1개 이상의 플루오린, 시아노, 히드록실 또는 N(RaRb)로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 또는 치환기들에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Ra 및 Rb는, 독립적으로, 각각의 경우에, 수소 및 C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 3알킬은 플루오린, 시아노, 옥소 및 히드록실로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
    또는 Ra 및 Rb는, 이들이 부착되는 질소와 함께, O, S, 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-6원 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고; 여기서 4-6원 헤테로시클릭 고리는 플루오린, 시아노, 옥소 또는 히드록실로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Rf는, 독립적으로, 각각의 경우에, RP, 수소, C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6시클로알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, C1-6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Rg는 독립적으로 각각의 경우에 RP, 수소, 옥소, C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, (여기서 w는 0, 1, 또는 2임), C1-6알킬카르보닐-N(Ra)- 및 C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, C1- 6알킬-S(O)w-, C1- 6알킬카르보닐-N(Ra)-, C1- 6알콕시카르보닐-N(Ra)-는 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Rh는 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2-, C1- 6알콕시카르보닐-, RiRjN-카르보닐- 및 RiRjN-SO2-로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6시클로알킬 및 C1- 6알킬-S(O)2-, C1- 6알킬카르보닐-은 RP로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    Ri 및 Rj는 독립적으로 각각의 경우에 수소, C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노, RaRbN-, RaRbN-카르보닐- 및 C1-3알콕시로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴 카르보닐은 C1- 6알킬, C2- 6알케닐, C2- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시, 할로C1 - 6알킬, 히드록시C1 - 6알킬, RaRbN-C1- 6알킬, C1- 6알콕시-C1- 6알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴카르보닐 기가 -NH 기를 함유하면, 그 질소는 1개 이상의 기 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6알키닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알킬-S(O)2, 및 C1- 6알킬카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있거나;
    또는 Ri 및 Rj는 이들이 부착되는 질소와 함께 O, S, 또는 N으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 가질 수 있는, 4-7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고; 여기서 4-7원 헤테로시클릭 고리는 플루오린, 히드록실, 옥소, 시아노, C1- 6알킬, C1- 6알콕시, RaRbN-, RaRbN-SO2- 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 탄소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1- 6알킬 또는 C1- 6알콕시는 플루오린, 히드록실 또는 시아노에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 4-7원 헤테로시클릭 고리는 C1- 6알킬 및 RaRbN-카르보닐-로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 질소 상에서 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1- 6알킬은 플루오린, 히드록실, 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기에 의해 임의로 치환될 수 있고;
    RP는, 독립적으로, 각각의 경우에, 할로겐, 히드록실, 시아노, C1- 6알콕시, RiRjN-, RiRjN-카르보닐-, RiRjN-SO2- 및 RiRjN-카르보닐-N(Ra)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  21. 제20항에 있어서, RA1이 수소, 할로겐, C1- 2알킬 및 C1- 2알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 C1- 2알킬은 1개 이상의 플루오린에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 트리시클릭 화합물.
  22. 제20항에 있어서, RA1이 수소 또는 플루오린인 트리시클릭 화합물.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, RA2가 수소, RiRjN, 헤테로시클릴, C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6시클로알킬, C1- 6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서 상기 헤테로시클릴은 1개 이상의 기 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면, 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 C1- 6알킬, C3- 6알케닐, C3- 6시클로알킬 및 C1- 6알콕시는 1개 이상의 기 RP 또는 헤테로시클릴에 의해 임의로 치환될 수 있고, 여기서 상기 헤테로시클릴은 1개 이상의 기 Rg에 의해 임의로 치환될 수 있고; 여기서 상기 헤테로시클릴이 -NH 모이어티를 함유하면, 그 질소는 1개 이상의 기 Rh에 의해 임의로 치환될 수 있는 것인 트리시클릭 화합물.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, RA2가 3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 1-에틸피롤리딘-3-일메틸, 및 (Z)-3-(N,N-디에틸아미노)프로프-1-에닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 트리시클릭 화합물.
  25. (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로-벤젠술포닐아미노]-6-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파-[c]크로멘-4-카르복실산, (1aRS,7bSR)-5-[2-(3-디에틸아미노프로필)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산, (1aRS,7bSR)-5-[2-((Z)-3-디에틸아미노프로프-1-에닐)-4-플루오로벤젠술포닐-아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산, (1aRS,7bSR)-5-[2-((R)-1-에틸피롤리딘-3-일메틸)-4-플루오로벤젠술포닐아미노]-7-플루오로-1,1a,2,7b-테트라히드로-시클로프로파[c]크로멘-4-카르복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 및 그의 제약상 허용되는 염, 입체이성질체, 에스테르 및 전구약물.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약상 허용되는 조성물.
  27. 비만의 치료 및/또는 제어를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 비만을 치료 및/또는 제어하는 방법.
  28. 체중 감량의 유도를 필요로 하는 환자에게 유효량의 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 체중 감량을 유도하는 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 환자가 인간인 방법.
  30. 제27항 또는 제28항에 있어서, 환자가 고양이 또는 개인 방법.
  31. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 환자가 투여 전에 약 30 kg/㎡ 이상의 체질량 지수를 갖는 것인 방법.
  32. 제27항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물을 경구로 투여하는 것인 방법.
  33. 제26항에 있어서, 단위 용량으로 제제화되는 조성물.
  34. 제26항에 있어서, 경구 투여를 위해 제제화되는 조성물.
  35. 제26항에 있어서, 정맥내 또는 피하 투여를 위해 제제화되는 조성물.
  36. 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 화합물을 환자에서 티오레독신 생성을 증가시키고 대상체에서 항-비만 과정의 다중 기관 자극을 유도하는데 효과적인 세포내 MetAP2의 억제를 확립하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 화합물을 환자에서 혈관신생을 감소시키기에 불충분한 양으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
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