HU198193B - Process for producing n-(morpholinylmethyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing n-(morpholinylmethyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU198193B
HU198193B HU871946A HU194687A HU198193B HU 198193 B HU198193 B HU 198193B HU 871946 A HU871946 A HU 871946A HU 194687 A HU194687 A HU 194687A HU 198193 B HU198193 B HU 198193B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
methyl
chloro
benzamide
amino
Prior art date
Application number
HU871946A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT45514A (en
Inventor
Tatsuya Kon
Shiro Kato
Toshiya Morie
Naoyuki Yoshida
Kazunori Ohno
Katsuhiko Hino
Tadahiko Karasawa
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co
Publication of HUT45514A publication Critical patent/HUT45514A/hu
Publication of HU198193B publication Critical patent/HU198193B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, N-lmorfolinil-metil|-benzamid-származékok előállítására, amelynek a gaeztrointesztinálie mozgékonyságot növeld hatásuk van. A találmány tárgya továbbá eljárás ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 90274/1978 számú japán közrebocsátási iratban (Chem. Abstr., 90. 23071 w (1979)] olyan N-{[4-(rövidszénláncú alkil)-2- (vagy 3-)-morfolinil]-metil}-benzamid-származékokat < ismertetnek, amelyek antirezerpin és fájda* lomcsillapitó hatásúak és igy például antii depresszánsként vagy fájdalomcsillapítóként « hasznosíthatók.
Ugyanakkor a 60-as évek közepén különböző benzaraid-származékokat szintetizáltak és vizsgálták ezek farmakológiai tulajdonságait. Ebben az időszakban fejlesztették ki a 4-amino-5-klór-N-l2-(dietil-amino)-etil]-2-metoxi-benzamidot Igenerikus neve: Metoclopramide, lásd Merck Index, 10. kiadás, 6019 (1983)] mint antiemetikus (hányást meggátló) vagy a gasztrointesztinális mozgékonyságot növelő hatású ágenst. Napjainkig azonban még nem sikerült kifejleszteni olyan helyettesített benzamid-származókot, amelynek jobb lenne a hatása a Metoclopramideénál mint a gasztrointesztinális mozgékonyságot növelö ágensnek.
Felismertük, hogy a Metoclopramide-énéi kedvezőbb hatásúak, ugyanakkor a központi idegrendszerre kevésbé hátrányos hatásúak az olyan helyettesített benzamid-származékok, amelyeknél az amidrész nitrogénatomja metilén csoporton át kapcsolódik egy morfolin-gyürű 2-es helyzetében lévő szénatomhoz.
Ezek a vegyületek az (I) általános képlettel - a képletben
R jelentése piridil-metil-, benzil-, fluor-benzil-, klór-benzil- vagy 3-(4-klór-fenoxil-propilcsoport, és
Rí jelentése metoxi-, etoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentoxi- vagy izopentoxi-csoport jellemezhetők. A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói, kvaterner ammóniumsói és N-oxid-származékai is.
, A gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókra példaképpen megemlíthetünk például szervetlen savakkal, így például hidrogén-kloriddal, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval vagy foszforsavval alkotott sókat, illetve szerves savakkal, például oxélsawal, maleinsavval, fumársavval, tejsavval, almasavval, citromsawal, borkösavval vagy metán-szulfonsawal alkotott sókat.
A gyógyászatilag elfogadható kvaterner ammóniumsók megemlíthetjük a rövidszénláncú alkil-halogenidekkel, például metil-jodiddal, metil-bromiddal, etil-jodiddal vagy etil-bromiddal; (rövidszénláncú )alkil-szulfonsav-(rövidszénláncú)alkilészterekkel, például metán-szulfonsav-metilészterrel vagy metán-szulfonsav-etilészterrel; és aril-ezulfonsav-(rövidszénláncú)alkiléezterekkel, például p5 -toluol-szulfonsav-metilészterrel alkotott kvaterner ammóniumsókat.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxid-származékai azoknak a vegyületeknek az N-oxid-származékai, amelyeknél R jelentése piridil-metilcsoporttól eltérő.
Az (1) általános képletű vegyületek, savaddíciós sóik, kvaterner ammóniumsóik és N-oxid-származékaik adott esetben hidrát vagy szolvát formájában lehetnek. Értelemig szerűen ezeket a hidrátokat és szolvátokat a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
Az (I) általános képletű vegyületek egy aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és különböző sztereoizomerek formájában lehetnek. Ezeket a sztereoizomereket és különböző elegyeiket értelemszerűen a találmány oltalmi körébe tartozóknak tekintjük.
A következőkben említett vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik különösen előnyösek:
a 4-amino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid,
4-amino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(3-piridil30 -metil )-2-morfolinil]-metil}-benzamid,
4-amino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil)-2-butoxi-5-klór-benzamid,
4-amino-2-butoxi-5-klór-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolínil]-metiI]-benzamid,
4-amino-N-[ (4-benzil-2-morfolínil)-metil]-5- klór-2-izopentoxi-benzamid,
4-amino-5-klór-N-{[4-(2-klór-benzil)-2-morfolinil]-metil}-2-etoxi-benzamid,
4-amino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metilJ40 -5-klór-2-etoxi-benzamid,
4-amino-N-l(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-5-klór-2-metoxi-benzamid, és a
4-amino-5-klór-N-{4-[3-(4-klór-fenoxi)-propil]-2-morfolinil-metil)-2-metoxi-benzamid.
A találmány szerinti vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő.
a) eljárás
Az (I) általános képletű vegyületek eló50 állíthatók úgy, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rí jelentése az (I) általános képletnél megadott, Rj adott esetben 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot viselő aminocsoport - vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése az (I) általános képletnél megadott - reagáltatjuk, és adott esetben - ha R helyén 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-csoportot tartalma60 zó (I) általános képletű vegyületet kaptunk ezt a csoportot eltávolítjuk.
A (II) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közé tartoznak például a reakcióképes észterek, savanhidridek, savhalogenidek (különösen a sav klór idők) és
HU 198193 Β a rövidszénláncú alkilészterek. A reakcióképes észterekre alkalmas példaként említhetjük a 4 nitro-fenil-észtert, 2,4,5-triklór-fenil-észtert, pentaklór-fenil-észtert, ciano-metil-éeztert, N-hidroxi-szukcinimid-észtert, N-hidroxi-ftálimid-észtert, 1-hidroxi-benztriazol-észtert, N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximid-észtert, N-hidroxi-piperidin-észtert,
8-hidroxi-kinolin-észtert, 2-hidroxi-fenil-észtert, 2-hidroxi-4,5-diklór-fenil-észtert, 2-hidroxi-piridin-észtert vagy a 2-piridil-tiol-észtert. A savanhidridek közé tartozhatnak szimmetrikus savanhidridek vagy vegyes savanhidridek. A vegyes savanhidridekre alkalmas példaként említhetjük a klór-hangyasav-alkil-észterekkel (például klór-hangyasav-etil-észterrel vagy klór-hangyasav-izob util-észterrel), klór-hangyasav-aralk il-észterekkel (például klór-hangyasav-benzil-észterrel), klór-hangyasav-aril-észterekkel (például klór-hangyasav-fenil-észterrel) vagy az alkánsavakkal (például izovajsavval vagy pivalinsavval) képzett vegyes anhidrideket.
Ha magukat a (II) általános képletű vegyületeket hasznosítjuk a reakció során, akkor a reagáltatást egy kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid, l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil)-karbodiimid-hidroklorid, N.N'-karbonil-diímidazol vagy l-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2-dihidrokinolin jelenlétében végezzük. Ha kondenzálószerként diciklohexil-karbodiimidet vagy l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot használunk, akkor a reakcióelegyhez olyan reagenst adhatunk, mint például az N-hidroxi-szukcinimid, 1-hidroxi-benztriazol, 3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-l,2,3-benztriazin vagy az N-hidroxi-5-norbornén-2,3-dikarboximid.
Valamely (II) általános képletű vegyület vagy reakcióképes származéka és valamely (III) általános képletű vegyület reagáltatását alkalmas oldószerben vagy oldószer használata nélkül hajtjuk végre. A célszerűen alkalmazandó oldószert a kiindulási vegyületek minőségétől függően választjuk meg. E célra használhatunk például aromás szénhidrogéneket (igy például benzolt, toluolt vagy xilolt), étereket (így például dietil-étert, diizopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), halógénezettt szénhidrogéneket (például diklór-metánt vagy kloroformot), etil-acetátot, acetonitrilt, dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, etilén-glikolt vagy vizet. Ezek az oldószerek használhatók önmagukban vagy kettő vagy több kombinációjának formájában. Ha a reakció során sav szabadul fel, a reagáltatást adott esetben egy bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Az e célra alkalmazható bázisok közé tartoznak az alkálifém-hidrogén-karbonátok (például nátrium-hidrogén-karbonát vagy kálium-hidrogén-karbonat), alkálifém-karbonátok (például nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát) és a szerves bázisok (például trietil-amin, tributil-amin, diizopropil-etil-amin vagy N-metil-morfolin). 4
Bázisként szolgálhat valamely (III) általános képletű vegyület fölöslege is. A reakcióhómérséklet a kiindulási anyagok minőségétől függően változhat, általában azonban -30 °C és +200 °C, előnyösen -10 °C és +160 °C közötti. A reakcióidő rendszerint 1 óra és 48 óra közötti.
Ha a fenti a) eljárással (2-5 szénatomos) alkanoil-aminocsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, akkor ezt a terméket hidrolízisnek vetjük alá, savas vagy bázikus körülmények, a megfelelő (I) általános képletű vegyület előállítása céljából. Az alkanoilcsoport könnyen eltávolítható. így például ha valamely, R2 helyén alkanoil-aminocsoportot tartalmazó (II) általános képletű rövidszénláncú alkil-észtert reagáltatunk valamely (III) általános képletű vegyülettel 120 - 150 °C hőmérsékleten, akkor (I) általános képletű vegyületet kapunk.
A legtöbb (II) általános képletű kiindulási vegyület ismert és könnyen előállítható a szakirodalomból, például a 3 177 252, 3 342 826, 3 357 978 és 3 892 802 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi lei— rásokbó) ismert módszerekkel. Új (II) általános képletű vegyületek is előállíthatók ezekkel az ismert módszerekkel.
A (III) általános képletű kiindulási vegyületek új vegyületek és például az 2 - 5., 15., 17. és 18. referenciapéldákban ismertetett módszerekkel állíthatók elő.
b) eljárás
Az I) általános képletű vegyületek előálli -hatók úgy is, hogy valamely (IV) általános képletű vegyület - a képletben R és Rí jelentése a korábban megadott és R2* jelentése 2 - 5 szénatomot tartalmazó alkanoil-aminocsoport - klórozunk, majd a termékből az alkanoilc söpör tót eltávolítjuk.
Az első, klórozási lépést ismert módon, például úgy hajthatjuk végre, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületet egy kórozóezerrel reagáltatunk egy alkalmas oldószerben. A e célra használható klórozószerek közé tartozik például az N-klór-szukcinimid, jód-benzol-diklorid vagy terc-butil-hipoklorit. Az alkalmazott oldószer például a klórozószer minőségétől függően változhat. Az e célra használható oldószerekre példaképpen halogénezett szénhidrogéneket (igy például a d:klór-metánl, kloroformot vagy 1,2-diklór-etánt), étereket (például a tetrahidrofuránt), acetonitrilt, dimetil-formamidot vagy pú'idint említhetjük. A reakcióhőmérséklet például a klórozószer minőségétől függően változhat, de rendszerint -20 °C és 100 °C közölt van, és a reakcióidő rendszerint 1 óra és 24 óra közötti.
Az alkanoilcsoport eltávolítását a klórozott termékből hidrolízissel vagy egy szerves aminnal végzett kezeléssel hajtjuk végre. A h drolizist egy alkalmas oldószerben savas vagy bázikus körülmények között valósítjuk meg. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetjük az alkoholokat (például metanolt, etanolt vagy izopropanolt), dioxánt, vizet vagy ezek elegyeit. A használható savak közé ásványi savak (például sósav) és a bázisok közé alkálifém-hidroxidok (például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) vagy alkálifém-karbonátok (például nátriuni-karbonát vagy kálium-karbonát) tartoznak. A klórozott terméknek egy szerves aminnal végzett kezelését oldószei· jelenlétében vagy távollétében végezhetjük. Az e célra használható oldószerekre példaképpen említhetjük az aromás szénhidrogéneket (például benzolt vagy toluolt), étereket (például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), halogénezett szénhidrogéneket (például diklór-metánt vagy kloroformot), alkoholokat (például metanolt, etanolt vagy izopropanolt), etil-acetátot vagy az acetonitrilt. A szerves aminok közé tartoznak például a rövidszénláncú alil-aminok (igy például a metil-amin vagy az etil-amin) vagy di( rövidszénláncú )alkil-aminok (például a dimetil-amin vagy a dietil-amin). Az alkanoilcsoport eltávolítását rendszerint 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten 0,5 - 8 órás reakcióidővel hajtjuk végre,
A (IV) általános képletü kiindulási vegyületek például úgy állíthatók elő, hogy egy alkalmas 4-(alkanoil-amino)-2-alkoxi-benzoesav-származékot vagy ennek valamelyik reakcióképes származékát egy alkalmas 2-(amino-metil)-4-szubsztituált morfolin-származékkal reagáltatjuk ugyanúgy, mint az a) eljárásnál.
c) eljárás
Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatok az (V) általános képletü vegyületek - a képletben R és Ri jelentése a korábban megadott - redukálásával is.
A redukálást hagyományos módszerekkel, például úgy hajtjuk végre, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet egy redukálószerrel kezelünk egy alkalmas oldószerben. A redukálószerbe lehet például egy fém (így például ón, cink vagy vas) vagy egy férasó /például ón(II)-klorid/ és egy sav (például sósav vagy ecetsav) kombinációja. Alternatív módon a redukálást végrehajthatjuk úgy, hogy valamely (V) általános képletü vegyületet katalizátor jelenlétében, egy oldószerben redukálunk. Az e célra használható katalizátorokra például a szénhordozós palládiumot említhetjük. Az e célra alkalmazható oldószerekre példaképpen említhetjük az alkoholokat (így pl. a metanolt, etanolt vagy izopropanolt), etil-acetátot, ecetsavat, dioxánt, vizet vagy ezek elegyeit. Az oldószert a redukálószer minőségétől vagy a redukálás módjától függően választjuk meg.
A reakcióhőmérséklet a redukálás módjától vagy a redukálószer minőségétől függően változhat, de rendszerint 10 °C és 100 °C és a katalitikus hidrogénezésnél előnyösen 10 °C és 50 °C között van. A reakcióidő rendszerint 1 óra és 24 óra közötti.
Az (V) általános képletü kiindulási vegyületeket például ügy állíthatjuk elő, hogy egy alkalmas 2-alkoxi-5-klór-4-nitro-benzoesav-származékot vagy valamelyik reakcióképee származékát egy alkalmas 2-(amino-metil)-4-szubsztituált-morfolinnal reagáltatjuk a fenti a) eljárásnál ismertetett módon. A 2-alkoxi-5-klói—4-nitro-benzoesavak például az 1 153 796 számú nagy-britanniai leírásban ismertetett módon állíthatók elő.
d) eljárás
Az (I) általános képletü vegyületek előállíthatók valamely (VI) általános képletü vegyidet - a képletben R jelentése a korábban megadott - és valamely (VII) általános képletü vegyület - a képletben R3 jelentése metil-, etil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy izopentilcsoport és Z jelentése egy alkohol reakcióképes észterének maradéka - reagáltatása útján.
A (VII) általános képletben a Z jelentéseként említett maradék például halogénatom (igy például klór-, bróm- vagy jódatom), rövidszénláncú alkil-szulfonil-oxicsoport (igy például metán-szulfonil-oxi- vagy etán szulfonil-oxicsoport), aril-szulfonil-oxicsoport (így például benzol-szulfonil-oxi-, p-toluol-szulfonil-oxi- vagy 3-nitro-benzol-szulfonil-oxicsoport) vagy rövidszénláncú alkoxi-ezulfonil-oxicsoport (például metoxi-szulfonil-oxi- vagy etoxi-szulfonil-oxicsoport) lehet.
A reagáltatást rendszerint egy alkalmas oldószerben bázis jelenlétében hajtjuk végre. Az e célra használható bázisokra példaképpen említhetjük az alkálifém-karbonátokat (például a nátrium-karbonátot vagy kálium-karbonátot), kvaterner ammónium-hidroxid-szárinazékokat (például a tetrabutil-ammónium-hidroxidot vagy benzil-trietil-ammónium-hidroxidot), alkálifém-alkoholótokat (például a nátrium-metilétot vagy nátrium-etilátot) és az alkálifém-hidrideket (például a nátrium-hidridet vagy kálium-hidridet). A célszerűen alkalmazott oldószert például a kiindulási vegyidet és a bázis minőségét figyelembe véve választjuk meg. Használhatunk például diklór-metánt, acetont, acetonitrilt, metanolt, etanolt, izopropanolt, diglyme-t, dimetilt-formarnidot vagy dimetil-acetamidot. Ha Z helyén klór- vagy brómatomot tartalmazó (VII) általános képletü vegyületet használunk, a reakció könnyebben mehet végbe, ha a reakcióelegyhez egy alkálifém-jodidot (például nátrium- jodidot vagy kálium-jodidot) adunk.
Alternatív módon a reagáltatást végrehajthatjuk egy erős bázis (például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid) és egy fázistranszfer-katalizátor jelenlétében fázistraiszferre alkalmas oldórendszerben, például diklór-metán és víz elegyében. A fázis-transzfer-katalizátorra példaképpen a tetrab u t il-ammóni um- b romidot, acetil-trimetil-am5
HU 198193 Β mónium- bromidot, benzil-trietil-ammóniuni-kloridot vagy a tetrabutil-ammónium-biszulfátot említhetjük.
A reakcióhömérséklet széles határok között változhat például a kindulási vegyületek 5 minőségétől és egyéb tényezőktől függően, rendszerint azonban 5 °C és 150 °C között dolgozunk, rendszerint 5-48 órás reakcióidővel.
A kiindulási anyagként használt (VI) ál- 1Ό talános képletű vegyületek előállíthatok például úgy, hogy valamely 2-acetoxi-4-(acetil-amino)-5-klór--benzoesav-származékot vagy ennek valamilyen reakcióképes származékát egy megfelelő 2-(amino-nietil,-4-szubsztÍtuált- 15 -morfolin-származékkal reagáltatjuk a fenti a) eljárásnál ismertetett módon, majd a kapott terméket hidrolízisnek vetjük alá. A (VI) általános képletű vegyületek úgy is előállíthatok, hogy egy megfelelő 2-metoxi-szárma- 20 zékot demetilezünk nátrium-tioetiláttal dimetil-formamidban vagy bór-tribromiddal diklór-metánban.
A fenti eljárásokkal előállított (I) általános képletű vegyületek ismert módon külö- 25 nithetők el és tisztithatók, például kromatografálással, átkristélyositással vagy újrakicsapással.
Az (I) általános képletü vegyületek élőállíthatók szabad bázis, savaddíciós só, hid- 30 rát vagy szolvát formájában, többek között a kiindulási anyagok minőségétől és a reakciókörülményektől függően. A savaddíciós sók a szabad bázisokká alakíthatók egy bázissal, például egy alkálifém-hidroxiddal vagy alká- 35 lifém-karbonáttal szokásos módon végzett kezelés útján. Ugyanakkor a szabad bázisok savaddiciós sóvá alakíthatók, egy megfelelő savval szokásos módon végzett kezelés útján, így például, ha valamely (I) általános képletű 4θ vegyületet egy megfelelő savval reagáltatunk oldószerben és a reakcióterméket átkristályositással vagy újrakicsapással tisztítjuk, akkor az (I) általános képletű vegyület savaddiciós sóját kapjuk. Az e célra használható 45 oldószerekre példaképpen említhetjük a kloroformot, acetont, metanolt, etanolt, izopropanolt, vizet vagy ezek elegyeit. A reakcióhőmérséklet rendszerint 0 °C és 80 °C között, a reakcióidő rendszerint 30 perc és 48 óra ^0 között változhat.
Az (I) általános képletü vegyületek a megfelelő kvaterner ammóniumsókká alakíthatók szokásos, módon. A kvaternerizálást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (I) általános 55 képletű vegyületet egy alkalmas kvaternerizálószerrel kezelünk oldószer jelenlétében vagy oldószer nélkül. Az e célra alkalmazható oldószerek közé tartoznak például az aromás szénhidrogének (így például benzol, toluol 60 vagy xilol), ketonok (igy például aceton, raetil-etil-keton vagy metil-izobutil-keton), az acetonitril vagy ezek elegyei. A reakcióhómérséklet az (I) általános képletű vegyület és a kvaternerizálószer minőségétől függően változhat, rendszerint azonban 0 °C és 130 °C között, míg a reakcióidő 1 óra és 72 óra között van.
Az R helyén eltérő csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek a szokásos módon a megfelelő N-oxidokká alakíthatók. Az N-oxidálást úgy hajtjuk végre, hogy valamely (1) általános képletű vegyületet egy alkalmas oxidálószerrel reagáltatunk oldószerben. Oxidálószerként e célra használhatunk például vizet, ecetsavat, alkoholokat (például metanolt vagy etanolt), ketonokat (például acetont), étereket (például dietil-étert vagy dioxánt), és halogénezett szénhidrogéneket (például diklór-metánt vagy kloroformot). A reakcióhőmérséklet az oxidálószer minőségétől függően változhat, rendszerint azonban 0 °C és 100 °C közötti, mig a reakcióidő 1 óra és 72 óra közötti.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai aktivitását a kővetkezőkben ismertetendő kísérletek eredményeivel mutatjuk be.
A kísérletek sorén referanciavegyületként a kővetkező vegyületeket használjuk:
A: Metoclopramide-hidroklorid-monohidrát és
B: a 90274/1978 számú japán közrebocsátási bejelentésből ismert N-[(4-etil-2-morf ol i n il 1- me t.il ]- 2- metoxi-benzamid - f u marátsó.
1. Kísérlet: Gyomorkiüritést fokozó aktivitás
A kísérletet a Scarpigato és munkatársai által az Arch. Int. Pharmacodyn., 24& 288 294 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módszerrel hajtjuk végre.
A kísérlet megkezdése előtt 130 - 150 g súlyú hím Wistar-patkányokat 18 órán át éheztetünk, majd gyomorcsövön át 1,5 ml kísérleti táplálékot (0,05% fenolvőrös 1,5%-os vizes metil-cellulóz-oldatban) adunk be. A kísérleti táplálék beadása után 15 perccel a gyomrot eltávolítjuk és a fenolvörösnek a gyomorban maradt mennyiségét megállapítjuk.
A kísérleti vegyületeket - 0,5%-os targantgyarita-oldatban oldva vagy szuszpendálva - orálisan adjuk be a kísérleti táplálék beadását megelőzően 60 perccel. A gyomorkiürülés sebességét a gyomorban maradt fenolvörös mennyisége alapján számítjuk ki, és a kísérleti vegyületek aktivitását a kontrolinál mérhető kiürítési sebességre vonatkoztatva adjuk meg. A kísérleti állatok száma a kezeletlen kontroll esetében és a metoclopramide-hidroklorid-monohidrát mindegyik dózisánál
5-5, nüg a többi kísérleti vegyület mindegyik dózisánál 4-4. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. Táblázat: Gyomorkiüritést fokozó hatás
Kísér- leti vegyü- let dó- zis mg/kg- -ban Növeke- Kísér- dó- zis mg/kg- ban Növekedés %
dés % leti vegyü- let
1(1)· . 0.2 39.5
1(1)* 2.0 49.8 24 0.2 32.8
24 0.5 42.9
24 2.0 53.7
25 2.0 49.9
26 2.0 55.4
5(2) · 2.0 39.3 27 2.0 51.2
28 2.0 41.0
29 0.5 46.9
29 2.0 44.2
30 2.0 52.0
13 2.0 52.5 31 0.2 34.7
14(1) 0.5 33.9 31 2.0 61.6
14(1) 2.0 54.4
15 2.0 59,9
16 2.0 54.1
17(1) 2.0 41.3
18 2.0 57.5
19(1) 2.0 62.7
20 2.0 51.0
21(1) 2.0 65,6 117 2.0 51.8
22 2.0 52.9
Referenciavegyület
A 2.0 20.7 B 2.0 3.8
A 5.0 25.7 B 5.0 -1.9
A 10.0 30.7 B: 10.0 2.1
*az 1. példa (1) részében említett vegyületre utalunk itt és a továbbiakban.
Miként az 1. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek 2,0 mg/kg vagy ennél is kisebb dózisban a gyomorkiüritést hatékonyan fokozó hatásúak. Hatásuk erősebb, mint a metoclopramide-hidroklorid-monohidráté. Ugyanakkor a B vegyület nem mutat hatást még 10 mg/kg dózisban sem.
2. Kísérlet: Akut toxicitás
- 10 kísérleti állatból álló csoportban 18 - 25 g súlyú him ddY egereket használunk. A kísérleti vegyületeket - 0,5%-os tragantgyanta-oldatban oldva vagy szuszpendálva - orálisan adjuk ba az állatoknak előre meghatározott dózisban. A beadás után 7 nappal megállapítjuk a mortalitást. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
3. Kísérlet: A központi idegrendszerre kifejtett hatás (CNS-hatás)
3-3 kísérleti állatból álló csoportokban 18 - 25 g súlyú hím ddY egereket használunk. A 0,5%-os tragantgyanta-oldatban oldott kísérleti vegyületek 100 mg/kg dózisban orálisan történő beadása után 2 órával Irwin által a Psychopharmacológia, 13. 222 - 257 (1968) szakirodalmi helyen ismertetett módon a viselkedésbeli és fiziológiai állapot áttekintő jellegű vizsgálatát végezzük el. A kísérleti vegyületeknek a központi idegrendszerre való hatás vonatkozásában jelentkező hajlamát a kővetkezőkben felsorolt jelzésekkel értékeljük (ezeket a jelzéseket a külön-külön elemzet hatások, pl. katalepszia, ptózis, túlmozgás, stb. együttes összegeként adjuk meg):
nincs hatás +: enyhe hatás ++: közepes hatás +++: erős hatás
2. Táblázat. CNS-hatás és akut toxicitás
Kísér- CNS-hatás Akut toxicitás leli (100 mg/kg) ... .
ve gyű- dózis elhullottak száma/ let mg/kg összes állat száma let
KD - 1000 0/10
5(2) - 1000 6/10
14(1, - 1000 0/10
17(1) - 1000 0/10
18 - 1000 5/10
19(1) - 1000 0/10
21(1, - 1000 4/10
22 - 1000 0/10
24 - 1000 2/10
25 + 1000 0/10
26 - 1000 0/10
27 - 1000 4/10
29 - 1000 0/10
30 - 1000 3/10
31 - 1000 0/10
Referenciavegyület
A +++ 200 5/10
Miként a 2. táblázatból látható, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek mind a CNS-hatása, mind a toxicitása kisebb, mint a metoclopramide-hidroklorid-monohidráté. Ezek az adatok azt sugallják, hogy ezeknél a vegyületeknél a gyomorkiürltést fokozó hatás jól elkülönül a hátrányos CNS-hatásoktól.
Miként tehát a fenti kísérleti eredményekből nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, kvaterner ammóniusóik és N-oxidjaik kiváló gasztrointesztinális mozgékonyságot növelő hatásúak és így ilyen célokra megfelelő gyógyászati készítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók. Ezek a készítmények felhasználhatók emlősöknél, beleértve az embert, a gasztrointesztinális működés nem megfelelő voltával összekapcsolódó rendellenességek kezelésére és megelőzésére. Ilyen típusú zavarként a dyspepsia-t (emésztési zavart), esophageal reflux-t (nyelőceövi visszaáramlást), gastric statis-t (gyomorpangást), anorexia-t (étvágytalanságot),
-611
HU 198193 Β hányingert, hányást és gyomortáji diszkomfort-érzéet említhetjük, amelyek gyakran jelentkeznek akut és krónikus gasztritisznél (gyomorhur útnál), gyomor- és nyombélfekélyeknél, gasztrikue neurózisnál és gasztroptózisnál (gyomorsüllyedésnél). Felhasználhatók továbbá nyelócsóvi és epevezetéki rendellenességek és székrekedés megelőzésére és kezelésére. Felhasználhatók végül a hánytató rákellenes kemoterapeutikumok, például cisplatin alkalmazása esetén jelentkező hányinger és hányás megelőzésére és kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, kvaterner ammóniumsóik vagy N-oxidjaik beadhatók orálisan, parenterálisan vagy intrarektálisan. Az (I) általános képletű vegyületek, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik és N-oxidjaik klinikai dózisa többek között az adott vegyület milyenségétől, a beadás módjától, a betegség súlyosságától és a betegek korától függ, de általában embernél naponta testsülykilogrammra számítva 0,001 20 mg, előnyösen 0,004 - 5 mg. A dózis megosztva napi két vagy több beadással is bejuttatható a szervezetbe.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik vagy N-oxidjaik rendszerint olyan gyógyászati készítmények formájában kerülnek felhasználásra, amelyek ezeket a hatóanyagokat hatásos, ugyanakkor nem mérgező mennyiségben tartalmazzák. A gyógyászati készítményeket rendszerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (I) általános kópletű vegyületet vagy sóját vagy N-oxidját a gyógyszergyártásban szokásosan használt, a hatóanyaggal reakcióba nem lépő hordozó- és/vagy segédanyaggal keverjük össze. Ezekre az anyagokra példaképpen megemlíthetjük a laktózt, glükózt, mannitot, dextrint, ciklodextrint, keményítőt, szacharózt, magnézium-alumíno-szilikát-tetrahidrátot, szintetikus atunünium-szilikátot, mikrokristályos cellulózt, nátrium-kar boxi-metil-cellulózt, ioncserélő gyantákat, hidroxi-propil-keményítőt, kalcium-karboxi-metil-cellulózt, metil-cellulózt, zselatint, gumiarábikumot, pullulént, hidroxi-propil-cellulózt, kis mértékben szubsztituált hidroxi-propil-cellulózt, hidroxi-propil-nietil-cellulózt, poli-vinil-pirrolidont, poli-vinil-alkoholt, könnyű vízmentes kovasavat, magnézium-sztearátot, talkumot, tragantgyantát, bentonitot, karboxi-vinil-polimert, titán-dioxidot, a szorbitán-zsirsav-észtereket, nátrium-lauril-szulfátot, kakaóvajat, glicerint, telített zsírsavak gliceridjeit, vízmentes lanolint, glicerozselatint, poliszorbátot, makrogolt, növényi olajakat, gyantát, propilén-glikolt vagy a vizet.
A gyógyászati készítmény lehet tabletták, kapszulák, szemcsék, finom szemcsék, porok, szirupok, szuszpenziók, kúpok vagy injekciók formájában. Ezeket a készítményeket hagyományos módon állíthatjuk elő. A folyékony készítményeket a hatóanyag vízben 8 vagy más alkalmas hordozóanyagban való feloldásával vagy szuszpendálásával állíthatjuk elő. A tablettákat, szemcséket és finom szemcséket szokásos módon vonhatjuk be.
A gyógyászati készítmény valamely (I) általános képletű vegyületből vagy gyógyászatilag elfogadható sójából vagy N-oxidjából legalább 0,5 tömeg%-ot, előnyösen 1-70 tönn;g%-ot tartalmaz, a készítmény össztömegére vonatkoztatva. A készítmény tartalmazhat továbbá egy vagy több egyéb terápiásán hatékony vegyületet.
A találmányt a következő példákkal és referencíapéldákkal kívánjuk megvilágítni. Az előállított vegyületek azonosítását elemzési eredmények, tömegspektrum, infravörös spektrum vagy NMR-spektrum alapján végezzük.
A példákban és a referenciapéldákban a következő rövidítéseket használjuk:
Ph: fenil
Ac: acetil
A: etanol
AC: aceton
E: dietil-éter
IP: izopropanol
M: metanol
PE: diizopropil-éter
T: toluol.
1. példa
- Amino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-meLil}-benzamid (1) 2,5 g 2-(amino-metil)-4-(4-fluor-benzil)-morfolin 50 ml diklór-metánnal készült oldatához hozzáadunk 2,7 g 4-amino-5-klór-2-etoxi-benzoesavat és 2,4 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidrokloriilot, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 4 órán át keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet egymás után vízzel, vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrum-klorid-oldal-tal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 3,0 g mennyiségben a 151 - 153 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
(2, A fenti (1) részben kapott szabad bázisból 2,0 g-ot feloldunk 50 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 5 ml 35%-ob etanolos sósavoldatot adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályositjuk. így Ι,θ g mennyiségben a cím szerinti vegyület 160 - 163 °C olvadáspontú hidrokloi'idsóját kapjuk.
(3) A fenti (1) részben ismertetett módon kapott bázisból 7,0 g-ot feloldunk 100 ml forró etanolban, majd a kapott oldathoz 3,8 g citromsav-monohidrátot adunk. Az így kapott keveréket felmelegitjük, hogy tiszta oldatot kapjunk, majd az utóbbit 20 ml-re betöményítjük és lehűtjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályositjuk. így 6,6 g mennyiségben a cim szerinti ve-713
HU 198193 Β gyület 143 - 145 °C olvadéspontú citrátsóját kapjuk.
(4) A fenti (1) részben ismertetett módon kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 40 ml forró 10%-os vizes citromsav-oldatban, majd a kapott oldatot lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítve 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 110 - 113 °C olvadáspontú cilrátsó-dihidrétját kapjuk.
2. példa
4-Amino-5-klór-2-etoxi-N-{l 4-(4-fluor-benzil )-2-morfoliniI]-metü}-benzamíd (ugyanaz a vegyület, mint az 1. példában) előállítása °C-on 2,9 g 4-amino-5-klór-2-etoxi-benzoesav 50 ml diklór-metánnal készült szuszpenziójához keverés közben hozzáadunk
1,6 g trietil-amint, majd az így kapott reakcióelegyet -10 °C-ra lehűtjük és lassan hozzáadunk 2,0 g klör-hangyasav-izobutil-észtert. Ezt követően a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten 1 órán ét keverjük, majd hozzáadjuk 3,0 g 2-(aniino-metil )-4-(4-fluor-benzil)-morfolin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát. A reakcióelegyet ezután -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 1 órán át, majd 25 °C hőmérsékleten 1 éjszakán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet egymás után vízzel, 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal és telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etanolból kristályosítva 4,1 g mennyiségben a 151 - 153 °C olvadáspontú cim szerint vegyületet kapjuk.
3. példa
4-Amino-5-klór-2-etoxi-N-([4-(4-fluor-benzil>-2-morfolinil]-metil}-benzamid (azonos az 1. példa szerinti vegyülettel) előállítása
Keverés közben 2,0 g 4-(acetil-amino)-5-klór-2-etoxi-benzoesav, 1,6 g 2-(amino-metil)-4-(4-fluor-benzil)-morfolin és 20 ml diklór-metán elegyéhez hozzáadunk 1,5 g 1-etil-3-[3-(dinjetil-ainino)-propil]-karbodiimid-hidrokloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 1,5 órán ét keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet egymás után vízzel, vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkritályositva 2,1 g mennyiségben 161 - 163 °C olvadéspontú 4-(acetil-amino)-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-benzamidot kapunk..
Keverés közben 2,0 g 4-(acetil-amino)-5-klór-2-etoxi-N-{l4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid és 40 ml 10%-os sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán ét forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyet ezt követően vizes nétrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárijuk, majd bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítva 1,4 g mennyiségben a 151-153 °C olvadéspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
4. Példa
4- Amino-5-klór-2-etoxi-N-(l4-(4-fluor-benzil)-2-morfolin;l]-metil}-benzamid (ugyanaz a vegyület, mint az 1. példa szerinti) előállítása (1) Keverés közben 2,7 g 4-(acetil-amino)-5-klór-2-etoxi-benzoesav-metilószter és
5,6 g 2-(amino-metil)-4-(4-fluor-benzil)-morfolín elegyét 150 °C-on 2 órán át melegítjük, majd lehűtjük és sziiikagélen kromatografáljuk, eluálószerként kloroformot használva, így a cim szerinti vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja etanolból végzett étkristályosítás után 151-153 °C.
(2) A cím szerinti vegyület előállítható lényegében ennek a példának az (1) részében ismertetett módon úgy is, hogy 4-(acetil-ftmino)-5-klór-2-etoxi-benzoesav-metil-észter helyett kiindulási anyagként 4-amino-5-klór-2-etoxi-benzoesav-metilésztert használunk.
5- 31. Példák
Az ezután ismertetésre kerülő 3-5. táblázatokban felsorolt különböző vegyületeket lényegében az 1-4. példákban ismertetett módszerekkel állíthatjuk elő, megfelelő kiindulási anyagokat használva.
3. Táblázat (la) általános képletű vegyületek
A példa R száma Q o.p. (°C) s 1 < Átkris- tályo- itáséhoz lasznált >ldószer
5(1) -CH2Ph - 148-150 AC-T
(2) -CHíPh HCl 217-222 M
6 2-fluor-benzil hemi- fumarát 138-141 A
7 3-fluor-benzil difu- marát 185-187 A
8(1) 4-fluor-benzil - 172-185 A
(2) 4-fluor-benzil 5/4HC1. .7/4HzO 144-147 IP
9 4-klór-benzil difu- marát 175-181 A
10 2-piridil-metil szeszkvi-
fumarát 88-91 IP-PE
11 3-piridil-metil oxalát. ,5/4EtOH. •3/lOHzO 124-135 A
12 4-piridil-metil - 167-170 IP
13 - (CHz,3O-(4-Cl-Ph) - 123-126 IP
-815
HU 198193 Β
4. Táblázat (lb) általános képletű vegyületek
A példa száma R Q o.p. (°C) Átkris- tályosí- tásához használt oldószer
14(1) -CH2Ph 1/4H2O 153-155 A
(2) -CH2Ph HC1.3/4H2O 200-203 A
15 2-fluor- difumarát 175-178 IP
16 -benzil 3-fluor- fu marét 183-184 IP
17(1) -benzil 2-klór- — 144-147 A
(2) -benzil 2-klór- HCl. 1/21120 181-183 A
18 -benzil 3-klór- HC1.1/2H2O 155-158 A
19(1) -benzil 4-klór- 150-151 A
(2) -benzil 4-klór- 2HCI 216-223 A
20 -benzil 2-piridil- fumarét 182-185 IP
21(1) -metil 3-piridil- fumarét. l/2i- - 150- IP
(2) ‘ -metil 3-piridil- metil -PrOH -152 A dimaleát.l/2H2O133-135
22 4-piridil- - 175-176 IP
-metil 23 -(CHz)3O-(4-Cl- -Ph) 149-151 A
5. Táblázat (IC) általános képletű vegyületek
A példa száma Rí R Q o.p.(°C) (átkristályositáshoz használt oldószer)
-O(CH2)3Me -CHzPh fu-l/2HzO188marát. 190 (A)
25 -O(CH2)3Me 4-fluor- -benzil HC1.7/4H2O 178-184 (A)
26 -O(CH2)3Me 2-klór- -benzil HC1.1/2H2O 196-201 (A)
27 -OCH2CHMe2 -CH2Ph fumarétl72-174 (A)
28 -0<CH2)4Me -ClUPh fu-l/2H2O marát.172-174 (A)
29 -O(CH2)2CHMe2 -CHzPh fu-l/2H2O
marátl75-177 (A)
A példa Rí száma R Q o.p.(°C) átkristályosltáshoz használt oldószer)
30 -O(CH2)2CHMe2 4-flu-HC1.2/5EtOH
or-ben- 3/2HzO 189-195
zil (A)
31 -O(CH2)2CHMe2 2-klór- 2HCl.EtOH
-benzil 186-191
(A)
32. Példa
4-amino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinilJ-metil)-benzamid (ugyanaz a vegyület, mint az 1. példa szerinti) előállítása
Keverés közben 4,0 g 4-(acetil-amino)-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-met,])-benzamid 20 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 1,3 g N-klór-szukcinimidet., majd az igy kapott reakcióelegyet 70 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, majd dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázist elválasztása után egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot acetonból átkristélyosítva 3,1 g mennyiségben 161-163 “C olvadáspontú 4-(acetil-amino)-5-klór-2-etoxi-N-{(4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil)-benzamidot kapunk.
Keverés közben 2,0 g 4-(acetil-amino)-5-klór-2-etoxi-N-{L4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil)-benzamid és 40 ml 10%-os sósavoldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük. A reakcióelegyet ezt követően vizes nátrium-hidroxid-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályositva 1,4 g mennyiségben a 151 - 153 °C olvadáspontü cím szerinti vegyületet kapjuk.
A kiindulási anyagként használt 4-(acetil-amino)-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil)-benzamidot lényegében az
1. példa (1) részében ismertetett módon állítják elő, az ott használt 4-amino-5-klór-2-etoxi-benzoesav helyett kiindulási anyagként -4-(acetil-amino)-2-etoxi-benzoesavat használva.
(2) A fenti (1) lépésben kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 25 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 3 ml 35%-os etanolos sósavoldatot adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. igy 0,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 160 - 163 °C olvadáspontü hidrokloridsóját kapjuk.
-917
HU 198193 Β (3) A fenti (1) részben kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 15 ml forró etanolban, majd a kapott oldathoz 0,53 g citromsav-monohidrátot adunk. Az így kapott elegyet addig melegítjük, inig tiszta oldatot kapunk, amelyet azután 3 ml-re betöményitünk és lehűtünk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 1,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 143-145 °C olvadáspontú citrátsóját kapjuk.
(4) A fenti (1) részben kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 40 ml forró, 10%-os vizes citromsav-oldatban, majd a kapott oldatot lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítve, 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 110 - 113 °C olvadáspontú citrátsó-dihidrátját kapjuk.
33.-59. Példák
Az 5 - 31. példák szerinti vegyületeket előállíthatjuk ügy is, hogy egy megfelelő 4-(acetil-amino)-benzamid-származékot klórozunk, majd ezt követően a kapott 4-(acetil-amino)-5-klór-benzamid-szérmazékot lényegében a 32. példában ismertetett módon hidrolizéljuk.
60. Példa
4-Amino-5-klór-2-etoxi-4-{l4-(4-fluor-benzill-2-morfolinil]-metil}-benzamid (ugyanaz a vegyület, mint az 1. példa szerinti) előállítása (1) Keverés közben 2,2 g 5-klór-2-etoxi-N-([4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-4-nitro-benzamid, 30 ml etanol és 30 ml etil-acetát elegyéhez hozzáadunk 5,4 g ón(II)— -klorid-dihidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet 70 °C-on 2 órán át keverjük, és ezután bepároljuk. A maradékot vizes kálium—karbonát—oldattal meglúgosítjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkrístályositva 1,1 g mennyiségben a 151 - 153 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk.
A kiindulási anyagként használt 5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-4-nitro-benzamidot lényegében az 1. példa (1) részében ismertetett módon állítjuk elő, az ott használt 4-amino-5-klór-2-etoxi-benzoesav helyett kiindulási anyagként 5-klór-2-etoxi-4-nitro-benzoesavat használva.
(2) A fenti (1) lépésben kapott ezabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 25 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 3 ml 35%-os etanolos 8Ósavoldatot adunk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 0,8 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 160 - 163 °C olvadáspontú hidrokloridsóját kapjuk.
(3) A fenti (1) részben kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 15 ml forró etanolban, majd a kapott plegyet addig melegítjük, míg tiszta oldatot kapunk, amelyet azután 3 ml-re betöményítünk és lehűtünk. A kivált csapadékot elkülönítjük, majd etanolból átkristályosítjuk. így 1,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet 143-145 °C olvadáspontú citrátsóját kapjuk.
(4) A fenti (1) részben kapott szabad bázisból 1,0 g-ot feloldunk 40 ml forró, 10%-os vizes citromsav-oldatban, majd a kapott oldatot lehűlni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítve 1,1 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 110 - 113 °C olvadáspontú citrátsó-dihidrátját kapjuk.
61.-87. Példák
Az 5 - 31. példák szerinti vegyületeket előállíthatjuk lényegében a 60. példában ismertetett módszerrel is, kiindulási anyagként a megfelelő 4-nitro-származékokat használva.
88. Példa
4-Airino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-2-but3xi-5-klór-benzamid (ugyanaz a vegyület, mint a 24. példa szerinti) előállítása
Keverés közben 4,0 g 4-amino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-5-klór-2-hidroxi-benzamid 32 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal készült oldatéhoz hozzáadunk 3,4 g tetrabutil-amniónium-bromidot, majd 4,3 g butil-bromid 32 ml diklór-metánnal készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet 25 °C-on 15 órán ét keverjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk. A szerves, fázist ezután egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldaltal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként metanol és klorofo -m 5:95 térfogatarányű elegyét használva. így 5,5 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Az így kapott szabad bázist ezután feloldjuk 20 ml forró etanolban, majd a kapott oldathoz 1,5 g fumársavat adunk. A kapott oldatot egy időn át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és etanolból átkristályosítjuk. így
4,6 g mennyiségben a cím szerinti vegyület 188-190 °C olvadáspontú fumarátsó-hemihidrátjat kapjuk.
89. -115. Példák kz 1., 5-23. és 25-31. példák szerinti vegyületeket előállíthatjuk a 88. példában ismertetett módon is, megfelelő kiindulási vegyületeket használva.
116. Példa
2-[(4-Amino-5-klór-2-etoxi-benzoil)-amino-metilJ-4-(2-klór-benzil)-4-metil-morfolinium-jodid előállítása
2,4 g 4-amino-5-klór-N-{[4-(2-klór-ben11
-1019
HU 198193 E zil)-2-morfolinil]-metil}-2-etoxi-benzamid 100 ml metanollal készült oldatához 4,0 g metil-jodidot adunk, majd az így 'kapott reakcióelegyet 25 °C-on 24 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyhez megfelelő menynyiségben aktív szenet adunk, majd az így kapott keveréket egy időn át melegítjük és ezután szűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson közel 10 ml térfogatra betöményítjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. igy 1,6 g mennyiségben a cim szerinti vegyület 184 - 188 °C olvadáspontú hemihidrátját kapjuk.
117. Példa
4-Amino-5-klór-N-{[4~(2-klór-benzil)-2-morfolinil]-metil}-2-etoxi-benzamid-N-oxid előállítása
Keverés közben 4,0 g 4-amino-5-klór-N-{[4- (2-klór- benzil )-2-morfolinil ]-metil)-2-etoxi-benzamid 150 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 1,2 g 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 8 órán át forraljuk. Ezt kővetően további 1,2 g 30%-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adagolunk, majd a reakcióelegyet keverés közben további 24 órán át forraljuk visszafolyatö hűtő alkalmazásával. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékhoz kloroformot és vizet adunk. Az igy kapott elegyet 30 percen át keverjük, majd a kivált csapadékot elkülönítjük és izopropanol és diizopropil-éter eiegyéből átkristályosítjuk. így 0,6 g menynyiségben a 154-157 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk.
Az előző példákban használt kiindulási anyagokat a kővetkezőképpen állítjuk elő:
1. Referenciapélda
2-(Amino-metil,-4-benzil-morfolin előállítása (1) Keverés közben 86,4 g 4-benzil-2-(klór-metil)-morfolin, 78,0 g ftálimid-káliumbó és 700 ml dimetil-formamid keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 5 órán át forraljuk, majd jeges vízbe öntjük. A képződött csapadékot elkülönítjük, majd izopropanolból átkristályosítjuk. igy 107 g mennyiségben a 136-139 °C olvadáspontú N-( (4-benzil-2-morfolinil)-metil]-ftálamidet kapjuk. A kiindulási anyagként használt 4-benzil-2-(klór-metil)-morfolin a Loftus, F. által a Syn Commun., 10. 59-73 (1980) szakirodalmi helyen ismertetett módon állítható elő.
(2) Keverés közben a fenti ftálamid-származékból 67,2 g-nak 20,0 g 85%-os hidrazin-hidrétnak és 180 ml etanolnak a keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet vízzel hígítjuk. A kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot kismennyiségű vízzel és ezután telített 12 vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy 33,5 g mennyiségben a cim szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában. Az így kapott szabad bázist forró etanolban fumársavval reagáltatva a cím szerinti vegyület 166 - 170 °C olvadáspontú difumarátsójat kapjuk.
2. Referenciapélda
2-(Amino-niet.il )-4-benzil-morfolin előállítása (1) 15,0 g 4-benzil-2-(klór-metil)-morfolsn, 8,6 g nátrium-azid és 150 ml dimetil-formaniid keverékét 130 °C-on 2 órán ét keverjük, majd vízzel hígítjuk és a kapott vizes elegyet dietil-éterrel extraháljuk. Az extraktumol ezután egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepéroljuk. igy 15 g mennyiségben olaj formájában 2-(azido-metil)-4-benzil-morfolint kapunk.
(2) Keverés közben 70%-os nátriuni-bisz (2-metoxi-etoxi)-aluminium-hidrid 60 ml toluollal készült., -5 °C-ra lehűtött oldatához eseppenkéut hozzáadjuk 15 g 2-(azido-metil)-4-benzil-morfolin 40 ml toluollal készült oldatát, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 1,5 órán át keverjük és ezután 10 °C-ra lehűtjük. Ezt követően a redukálószer fölöslegét 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat óvatos adagolása útján elbontjuk, A szerves fázist ezután elválasztjuk, egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. igy 11 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
3. Referenciapélda
2-(Acetil-amino-metil)-4-benzil-raorfolin előállítása
Keverés közben 162 g N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-ftálamid, 43,3 g 85%-os hidrazin-hidrát és 100 ml etanol keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet vízzel hígítjuk. A kapott vizes elegyet kloroformmal extraháljuk, majd az extraktumot kismennyiségű vízzel és ezután telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium- szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrle thez lassan 98,3 g ecetsavanhidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 2 órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet egymás után vizes nétrium-hidroxid-oldattal, vízzel és telített vizes nátium-kloridoídattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot toluolból átkristályosítva 101 g mennyiségben a 110-111 °C olvadáspontú cim szerinti vegyületet kapjuk.
-1121
HU 198193 Β
4. Referenciapélda
2-(Acetil-amino-metil)-morfolin előállítása
1000 ml etanol és 30 ml ecetsav elegyében feloldunk 120 g 2-(acetil-amino-metil)-4-benzil-morfolint, majd az így kapott reakcióelegyet 5 g 10 tömeg% fémtartalmú szénhordozós palládiumkatalizátor fölött 60 °C-on hidrogénezzük. Miután a számított mennyiségű hidrogéngáz elnyelődött, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. így olaj formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
5. Referenciapélda
2-( Acetil-amino-metil)-4-(4-f luor-benzil )-morfolin előállítása
Keverés közben 7,0 g 2-(acetil-amino-metil)-morfolin, 12 g 4-(fluor-benzil)-klorid, 56 g kálium-karbonát, 1 g kálium-jodid és 100 ml metil-etil-keton keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 17 órán át forraljuk, majd szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot vízzel hígítjuk, majd a vizes elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist ezután vízzel, majd telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároijuk. A maradékot toluolból átkristályositva 9,3 g mennyiségben a 120 - 122 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
6. -14. Referenciapéldak
A 6. Táblázatban felsorolt különböző vegyületeket lényegében a 5. referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő, az ott használt 4-fluor-benzil-klorid helyett alkilezőszerként megfelelő vegyületeket használva.
6. Táblázat (Illa) általános képletű vegyületek
A példa R száma o.p.{ °C) Átkristályosításhoz használt oldószer
6 2-fluor-benzil 111-112 T
7 3-fluor-benzil 108-109 T
8 2-klór-benzil 107-109 T
9 3-klór-benzil 79-82 T
10 4-klór-benzil 93-96 T-E
11 2-piridil-metil 88-89 T-E
12 3-piridil-metil 105-107 T
13 4-piridil-metil 97-101 T
14- (CHz)3O-(4-Cl-Ph) olaj
15. Referenciapélda
2-(Aniino-metil)-4-(4-fluor-benzil)-morfolin előállítása
Keverés közben 3,0 g 2-{acetll-amino-metil)-4-(4-fluor-benzil)-morfolin 50 ml 10%-os sósavoldattal készült oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán át forraljuk, majd a pH-értéket 11-re beállítjuk vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Ezután kloroformmal extrahálást végzünk, majd az extraktumot egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk, igy olaj formájában a cim szerinti vegyületet kapjuk.
16. Referenciapélda
2-(Amino-metil,-4-szubsztituált-morfolin-származékok előállítása
A címben említett vegyületeket lényegében a 15. referenciapéldában ismertetett módon állíthatjuk elő, az ott használt 2-(acetil-amino-meti] )-4-(4-fluor-benzil)-morfolin helyett a 3. 6-10. és 11-13. referenciapéldákban említett terméket használva.
17. Referenclapélda
2-(Amino-metil)-4-[3-(4-klór-fenoxi)-propil]-moi folin előállítása
Keverés közben 3,3 g 2-(acetil-amino-metil)-4-[3-(4-klór-fenoxi)-propil]-morfolin és 60 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldat elegyét visszafolyató hűtő alkalmazásával 20 percen át forraljuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vizzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. így a cim szerinti vegyületet kapjuk olaj formájában.
18. Referenciapélda
2-(A3etil-amino-metil)-4-(4-fluor-benzil)-morfolin (ugyanaz a vegyület, mint az 5. referenciapélda szerinti) előállítása
10,0 g N-(4-fluor-benzil)-etanol-amin és 12,3 g N-(2,3-epoxi-propil)-ftálamid keverékét 80 °C-on 3 órán át keverjük, majd lassan kis adagokban hozzáadunk 31,9 g 98%-os kénsavat. Az így kapott reakcióelegyet 150 C-on 2 órán át keverjük, majd a kapott barna oldatot 25 °C-ra visszahűtjük és jeges vízbe öntjük. A vizes elegyet vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szürlethez 6,0 g ecetsavanhidridet adunk, majd az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyhez jeges vizet, majd vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és
-1223 °C-on még egy időn ál keverjük. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, egymás után vízzel és telitett vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. A maradékot toluolból átkristá- g lyoeitva 8,8 g mennyiségben a 120-122 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk.
19. referenciapélda
ÍO
4-Amino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-5-klór-2-hidroxi-benzamíd előállítása (1) 3,1 g 2-(amino-metil)-4-benzil-morfolin, 4,0 g 2-acetoxi-4-(acelil-amino)-5-klór-benzoesav és 40 ml diklór-metán elegyéhez 15 hozzáadunk 2,9 g l-etil-3-[3-(dimetil-amino,-propil]-karbodiimid-hidrokloridot, majd az igy kapott reakcióelegyet 25 °C-on 4 órán át keverjük. Ezt kővetően a reakcióelegyet egymás után vízzel és telített vizes nátrium- 20 -klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 80 ml etanolban, majd a kapott oldathoz 30 ml 10%-os sósavoldatot adunk. Az így kapott elegyet ke- 25 verés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesítjük, majd kloroformmal extraháljuk. Az ext- 30 raktumot egymás után vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkrístályosítva 3,0 g mennyiségben a 35 cim szerinti vegyület 153-155 °C olvadáspontú monohidrátjét kapjuk.
(2) Jeges hűtés és keverés közben 0,52 g 60%-os nátrium-hidrid-szuszpenzió ml dimetil-formamiddal készült szuszpen- 40 ziójához hozzáadjuk 0,81 g tioetanol 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az így kapott reakcióelegyet 25 °C-on 1/2 órán át keverjük, majd hozzáadunk 3,4 g 4-amino-N-[(4-benzil-2-morfolinil)-metil]-5-klór-2-me- 45 toxi-benzamidot. Az ekkor kapott reakcióelegyet 100 °C-on 1 órán ét keverjük, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson bepároljuk.
A maradékot vízzel hígítjuk, majd a vizes oldatot kloroformmal mossuk és 10%-os sósav- 50 oldattal semlegesítjük. A kivált csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és izopropanolból átkristályositjuk. fgy 2,3 g mennyiségben a cim szerinti vegyület 153 - 155 °C olvadáspontú monohidrátját kapjuk. 55
A következőkben ismertetett vegyületek lényegében az ebben a referenciapéldában ismertetett módon állíthatók elő, megfelelő kiindulási anyagokat használva.
4-amino- 5- klór-N- {[ 4- (2- klór- be nzil)- 2- 60
-morfolinil]-metil}-2-hidroxi-benzamid, o.p.
183 - 185 °C (etanolból átkrístályosítva),
4-amino-5-klór-N-{[4-(3-klór-benzil)-2-morfolinil]-metil}-2-hidroxi-benzamid,
4-amino-5-klór-N-{l4-(4-klór-benzil)-2-morfolinil]-metÍl}-2-hidroxi-benzamid,
4-amino-5-klór-N-{[4-(2-fluor-benzil)-2-niorfolinil]-metil}-2-hidroxi-benzamid,
4-amino-5-klór-N-{[4-(3-fluor-benzil)-2-niorfolinil]-nietil}-2-hidroxi-benzamid,
4-aniino-5-klór-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-2-hidroxi-benzamid, olaj
4-amino-5-klór-2-hidroxi-N-{l4-(2-piridil-metil)-2-morfolinil]-metil}-benzaniid,
4-amino-5-klór-2-hidroxi-N-{[4-(3-piridil-metil)-2-morfolinill-metíl}-benzamid,
4-amino-5-klór-2-hidroxi-N-([4-(4-piridil-metil)-2-morfolinil]-metil)-benzamid, és
4-anúno-5-klór-N-l4-{[3-(4-klór-fenoxi)-propil]-2-morfolinil}-metil]-2-hidroxi-benzamid.
118. Példa
1000 tablettát állítunk elő a kővetkezőkben felsorolt komponensek összekeverésével és granulálásával. A kapott tabletták 100 - 100 mg-osak.
-amino-5-klór-2-etoxiN-{l4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinilj-metilj-benzamid-citrát 2 g kukoricakeményitő 28 g mikrokristályos cellulóz 11 g laktóz 55 g hidroxi-propil-cellulóz 3 g világos, vizes metakovasav 0,5 g magnézium-sztearát 0,5 g
119. Példa
1000 kapszulát állítunk elő a kővetkezőkben felsorolt komponensek összekeverésével, granulálásával és kapszulákba töltésével. 4-amino-5-klór-2-etoxi6-((4-( 3-piridil)-metil-2-morfolinil]-metil)-benzamid-fumarát 5 g kukoricakeményitő 103 g laktóz 65 g hidroxi-propil-cellulóz 5 g világos, vizes metakovasav 1 g magnézium-sztearát 1 g
J 20. Példa
Hagyomános módon finomszemcsés készítményt állítunk elő a következőkben ismertetett komponensek összekeverésével és megfelelő átalakításéval.
4- amino-N-[(4-benzil-2morfolinil)-metilJ-2-butoxi5- klór-benzamid-fumarátLemihidrét 10 g kukoricakeményitő 220 g laktóz 730 g hidroxi-propil-cellulóz 30 g világos, vizes metakovasav 10 g.

Claims (12)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az új (I) általános képletű benzamid-származékok - a képletben
    -1325
    HU 198193 Β
    R jelentése piridil-metil-, benzil-, fluor-benzil-, klór-benzil- vagy ' 3-(4-klór-fenoxi)-propil-csoport, és
    Rí jelentése metoxi-, etoxi-, butoxi-, izobutoxi-, pentoxi- vagy izopentoxi-csoport -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, kvaterner ammóniumsóik és N-oxid-származékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben Rí jelentése a tárgyi körben megadott, R2 adott esetben 2-5 szénatomos alkanoilcsoportot viselő aminocsoport
    - vagy reakcióképes származékát valamely (III) általános képletű vegyülettel - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott
    - reagáltatunk és ha a benzamid-rész 4-helyzetében 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amincsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kapunk, akkor az alkanoilcsoportot eltávolítjuk, vagy
    b) valamely (IV) általános képletű vegyületet - a képletben R és Rí jelentése a tárgyi körben megadott, míg R2’ jelentése 2-5 szénatomot tartalmazó alkanoil-amincsoport - klórozunk, célszerűen N-klór-szukcinimiddel, majd az alkanoilcsoportot eltávolítjuk, vagy
    c) valamely (V) általános képletű vegyületet - a képletben R és Rí jelentése a tárgyi körben megadott - redukálunk, vagy
    d) valamely (VI) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a tárgyi körben megadott - valamely (VII) általános képletű vegyülettel - a képletben R3 jelentése metil-, etil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy izopentilcsoport és Z jelentése egy alkohol reakcióképes észterének maradéka - reagáltatunk, és kivént esetben az a) - d) eljárások valamelyikével kapott terméket gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóvá, kvaterner ωιmóniumsóvá vagy N-oxid-származékká alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 04. 29.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott - valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, kvaterner ammóniumsóik és N-oxid-származékaik előállításéra, azzal jellemezve, hogy megfelelő (II) és (III) általános képletű vegyületeket használunk kiindulási anyagként. (Elsőbbsége: 1986. 04. 30.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellmezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1986. 04. 30.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(3-piridil-metil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid vagy 4-amino-2-butoxi-5-klör-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid és- gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 04. 30)
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás az (I) általános képletű vegyületek - a képletben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban megadott -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik, kvaterner ammóniumsóik és N-oxid-származékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő (VI) és (Vili általános képletű kiindulási vegyületeket használunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 31.)
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti eljárás 4-amino-5-klór-2-etoxi-N-{(4-(4-fluor-benzil)-2-morfolinil)-metil}-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
    (Elsőbbsége: 1986. 12. 31.)
  7. 7. Az 5. igénypont szerinti eljárás 4-aniino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(3-piridil-metil)-2-irorfolini)]-metil)-benzamid vagy 4-amino-2-butoxi-5-klór-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-mot folinil]-metil)-benzamid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1986. 12. 31.)
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás 4-aniino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(4-fluor- benzil )-2-morfolinil]-metil}-benzamid előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1987. 04. 29.)
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti b) vagy c) eljárás 4-amino-5-klór-2-etoxi-N-{[4-(3-piridil-metil)-2-morfolinil]-metil}-benzamid vagy
    4-amino-2-bu t.oxi-5-klór-N-{[4-(4-fluor-benzil)-2-niorfolinil]-metil}-benzaraid és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk. (Elsőbbsége: 1987. 04. 29.)
  10. 10. Eljárás gyógyászati készítmények előállításéra, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1 igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R és Rí jelentése az 1. igénypontban megadott - vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját, kvaterner ammóniumsóját vagy N-oxid-származékát a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1987. 04. 29.)
  11. 11. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet használunk. (Elsőbbsége: 1986. 04. 30.)
    -1427
    HU 198193 Β
  12. 12. A 10. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, az 5. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet használunk.
HU871946A 1986-04-30 1987-04-29 Process for producing n-(morpholinylmethyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU198193B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10155286 1986-04-30
JP31509086 1986-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT45514A HUT45514A (en) 1988-07-28
HU198193B true HU198193B (en) 1989-08-28

Family

ID=26442419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871946A HU198193B (en) 1986-04-30 1987-04-29 Process for producing n-(morpholinylmethyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4870074A (hu)
EP (1) EP0243959B1 (hu)
KR (1) KR870010030A (hu)
AR (1) AR242953A1 (hu)
AU (1) AU592177B2 (hu)
CA (1) CA1291135C (hu)
CZ (1) CZ284687B6 (hu)
DE (1) DE3781195T2 (hu)
DK (1) DK175281B1 (hu)
ES (1) ES2043617T3 (hu)
FI (1) FI87776C (hu)
GR (1) GR3005934T3 (hu)
HK (1) HK18194A (hu)
HU (1) HU198193B (hu)
NZ (1) NZ220120A (hu)
PH (1) PH24049A (hu)
SK (1) SK279058B6 (hu)
SU (1) SU1597101A3 (hu)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640139A1 (fr) * 1988-12-14 1990-06-15 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme gastromoteurs
TW213460B (hu) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
EP0774460A1 (en) * 1994-03-30 1997-05-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compound and use thereof as medicine
JPH11505815A (ja) * 1995-05-23 1999-05-25 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ （２−モルホリニルメチル）ベンズアミン誘導体
EP1324990B1 (en) 2000-09-29 2014-10-29 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
ATE286897T1 (de) * 2000-11-28 2005-01-15 Smithkline Beecham Plc Morpholinderivate als antagonisten an orexinrezeptoren
JP4829417B2 (ja) * 2001-03-26 2011-12-07 明夫 乾 インスリン抵抗性改善薬
AU2002356418A1 (en) * 2001-10-08 2003-04-22 Sun Pharmaceutical Industries Limited An antispasmodic agent spaced drug delivery system
GB0208158D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207447D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207449D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HUP0201980A3 (en) * 2002-06-13 2008-06-30 Richter Gedeon Nyrt Process for preparing a benzamide derivative and intermediates thereof
JP4740740B2 (ja) * 2003-12-09 2011-08-03 大日本住友製薬株式会社 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
DK2194053T3 (da) 2004-01-07 2013-07-01 Armetheon Inc Methoxypiperidinderivater til brug i behandling af gastrointestinale forstyrrelser og forstyrrelser i centralnervesystemet.
US8138204B2 (en) * 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
PT1801108E (pt) * 2004-09-08 2012-12-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Composto de morfolina para o tratamento de inflamações
AR054623A1 (es) * 2005-06-23 2007-07-04 Astrazeneca Ab PROCESO PARA PREPARAR DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL Y COMPUESTOS INTERMEDIARIOS DE SíNTESIS DE LOS MISMOS.
AU2006284601B2 (en) * 2005-08-31 2012-12-20 Renexxion, Llc Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2007075749A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Merck & Co., Inc. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
KR100750593B1 (ko) * 2006-03-16 2007-08-20 동우신테크 주식회사 치환된 벤즈아미드 유도체의 제조방법
US20080085915A1 (en) * 2006-06-23 2008-04-10 Cyrus Becker Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
JP2010524972A (ja) * 2007-04-19 2010-07-22 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化したモルホリニル化合物
CN101402633A (zh) * 2007-09-11 2009-04-08 上海恒瑞医药有限公司 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
JP4989733B2 (ja) 2008-02-13 2012-08-01 大日本住友製薬株式会社 口腔内崩壊錠
TWI423967B (zh) * 2008-02-21 2014-01-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物
CN101565381B (zh) * 2009-06-01 2013-07-24 重庆英斯凯化工有限公司 2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法
WO2011019043A1 (ja) 2009-08-11 2011-02-17 大日本住友製薬株式会社 ２種以上の粒子を含有する口腔内速崩壊錠
WO2011107903A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Highly pure mosapride citrate dihydrate and processes for its preparation
MX337477B (es) 2011-02-25 2016-03-07 Yuhan Corp Derivados de diaminopiridina y procesos para su preparacion.
KR101657616B1 (ko) 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
CN111349052B (zh) * 2020-04-07 2021-02-12 福建海西新药创制有限公司 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法
CN114560822B (zh) * 2020-11-27 2024-05-28 鲁南制药集团股份有限公司 一种莫沙必利的二羧酸晶体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH451142A (de) * 1965-01-19 1968-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Benzoesäureamide
US4029786A (en) * 1972-08-11 1977-06-14 Imperial Chemical Industries Limited Morpholine derivatives for treating depression
US4323503A (en) * 1976-08-04 1982-04-06 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene di (oxy) benzamides and derivatives
US4210754A (en) * 1977-02-01 1980-07-01 Hoffmann-La Roche Inc. Morpholino containing benzamides
US4692445A (en) * 1983-04-29 1987-09-08 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
FR2575158B1 (fr) * 1984-12-20 1987-10-02 Pf Medicament Arylalcoyloxymethyl-2 morpholines, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central
JPH0390274A (ja) * 1989-08-28 1991-04-16 Furukawa Alum Co Ltd Ａｌ又はＡｌ合金の気相ろう付法

Also Published As

Publication number Publication date
SU1597101A3 (ru) 1990-09-30
GR3005934T3 (hu) 1993-06-07
DK218787D0 (da) 1987-04-29
DE3781195T2 (de) 1993-02-18
DE3781195D1 (de) 1992-09-24
HUT45514A (en) 1988-07-28
SK289787A3 (en) 1998-06-03
FI87776B (fi) 1992-11-13
AU592177B2 (en) 1990-01-04
SK279058B6 (sk) 1998-06-03
NZ220120A (en) 1989-06-28
FI871828A0 (fi) 1987-04-27
CZ289787A3 (cs) 1998-11-11
FI87776C (fi) 1993-02-25
US4870074A (en) 1989-09-26
KR870010030A (ko) 1987-11-30
EP0243959A1 (en) 1987-11-04
DK175281B1 (da) 2004-08-09
AR242953A1 (es) 1993-06-30
ES2043617T3 (es) 1994-01-01
FI871828A (fi) 1987-10-31
DK218787A (da) 1987-10-31
CA1291135C (en) 1991-10-22
AU7227587A (en) 1987-11-05
HK18194A (en) 1994-03-11
EP0243959B1 (en) 1992-08-19
CZ284687B6 (cs) 1999-02-17
PH24049A (en) 1990-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU198193B (en) Process for producing n-(morpholinylmethyl)-benzamide derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
AU667107B2 (en) Thiazolylvinylphenyl derivatives
HUT74090A (en) Indole derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
SK154196A3 (en) Piperazine derivatives, preparation method thereof and their use as 5ht1a antagonists
EP0937715B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
CS247094B2 (en) Preparation method of 5,11-dihydro-11-(((methyl-4-piperidinyl)amino)carbonyl)-6h-dibenz(b,e)-azepin-6-on
EP0726898B1 (en) Phenylindole compounds
JPH0832689B2 (ja) 新規ベンゾイソオキサゾールおよびベンゾイソチアゾール化合物、その製造法ならびに医薬品組成物
US6369060B1 (en) Indoline derivatives useful as 5-HT-2C receptor antagonists
JP2005082508A (ja) ２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノ−ｎ−（１−置換−４−ピペリジニル）ピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JPH09241241A (ja) Ｎ−（１−置換−４−ピペリジル）ベンズアミド誘導体
JP3222051B2 (ja) ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体
JP2001278872A (ja) 新規アミノチアゾール誘導体
WO1996016059A1 (fr) Derives de 6-methoxy-1h-benzotriazole-5-carboxamide, procede pour produire ces derives, et composition medicinale contenant ces derives
JPH046711B2 (hu)
JP4381157B2 (ja) ２，２−ジフェニル−１−エタノン誘導体及びそれを含有する医薬
JPH03223265A (ja) 環状ジアミン誘導体
JPH06135960A (ja) インダゾール−３−カルボキサミド誘導体
JPH09301972A (ja) Ｎ−（１−置換−アザシクロアルカン−３−イル）カルボキサミド誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JPH0967347A (ja) 環状アミン誘導体及びそれを含有する医薬組成物
JPH08225571A (ja) ６−アルコキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体及びその中間体並びに該化合物を含有する医薬組成物
JPH06166676A (ja) 縮合複素環ケトン誘導体、その製造法、中間体および剤
JPH11199572A (ja) ５ｈｔ３受容体作動薬及び新規チアゾール誘導体
JPH1053528A (ja) ６−メトキシ−１ｈ−ベンゾトリアゾール−５−カルボキサミド誘導体からなる医薬
JPH04210970A (ja) ベンズアミド誘導体及びその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628