FI87776B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade benzamider - Google Patents

Description

1 87776

Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia substituoituja bentsamideja - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva substituerade benzamider Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia johdoksia, joilla on ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävä aktiivisuus .

Japanilaisessa patenttijulkaisussa (tutkimaton) nro 90274/1978 on ilmoitettu, että eräillä N-[(4-alempi alkyyli-2(tai 3) -morfoiinyyli)metyyli]bentsamidijohdoksilla on antireserpiini-aktiivisuus, analgeettinen aktiivisuus jne. ja että ne ovat hyödyllisiä, esim. antidepressantteina tai analgeetteina.

Toisaalta erilaisia bentsamidijohdoksia on syntetisoitu ja niiden farmakologisia ominaisuuksia on tutkittu 1960 -luvun puolivälin jälkeen, jolloin 4-amino-5-kloori-N-[(2-dietyy-liamino)etyyli]-2-metoksibentsamidin [geneerinen nimi: meto-klopramidi, merk. Merck Index, kymmenes painos, 6019 (1983)] kehitettiin antiemeettisenä aineena tai ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävänä aineena. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole löydetty mitään substituoitua bentsamidijohdosta, jolla olisi parempi aktiivisuus kuin metoklopramidilla ruonsulatuskanavan liikkuvuutta lisäävänä aineena.

Käsillä olevan keksinnön keksijät ovat tehneet laajoja tutki-muksia saadakseen uusia substituoituja bentsamidijohdoksia, joilla on erinomainen ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävä aktiivisuus. He ovat havainneet, että tietyillä substituoi-duilla bentsamidijohdoksi 1la, joissa amidiosan typpiatomi on sitoutunut morfoliinin tai heksahydro-1,4-oksatsepiiniryhmän 2-asemän hiiliatomiin aikyleeniryhmän kautta, on haluttu aktiivisuus ja että eräillä näistä substituoiduista bentsamidi johdoksista on tehokkaampi ruonsulatuskanavan liikkuvuutta lisäävä aktiivisuus, mutta vähemmän keskushermostojärjestel-mään kohdistuvia haittavaikutuksia kuin metoklopramidilla.

2 87776

Keksinnön tavoitteena on tuoda esiin menetelmä valmistaa uusia substituoituja bentsamidijohdoksia, joilla on erinomainen ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävä aktiivisuus. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan niin käyttää farmaseuttisen seoksen valmistukseen, joka seos sisältää edellä esitettyjä yhdsiteitä aktiivisena ainesosana ja joka on hyödyllinen ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävänä aineena. Nämä ja muut keksinnön tavoitteet ja edut ovat ammattimiehelle ilmeistä seuraavasta kuvauksesta.

Tämän keksinnön mukaan valmistetaan substituoituja bentsamidi -johdoksi a, joilla on kaava (T) /Ov^· ( R5 ./"V- CONH-X Y" >r 1 li L H 2} n r3 ri 'N (I)

H 9 R

: : jossa R on vety, C2-C5 a 1koksikarbonyy1i, bentsyylioksikarbo- : nyyli, heteroaryyli(C1-C3)alkyyli, jossa heteroaryyli on . . furyyli, tienyyli, pyridyyli tai 1,2-bentsisoksatsolyyli, fenyy1i(C3-C5)alkenyyli tai -T-(Y)p-Rg (jossa T on yksinkertainen sidos tai C3-Cg alkyleeni, Y on happi, rikki tai kar-bonyyli, Rg on fenyyli, fenyyli substituoituna 1-5 ryhmällä, joista kukin on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, C1-C4 alkyyli, trif luorimetyyl i, 0^-04 . . alkoksi, nitro, syano ja amino, naftyyli tai difenyylimetyyli, ’ ja p on 0 tai 1 edellyttäen että kun T on yksinkertainen sidos : p on 0) *;; R3 on halogeeni, hydroksi, Cj_-Cj_2 alhoksi, C3-Cg sykloalkyy-'·. lioksi, C3-Cg alkenyyl ioksi , C3-Cg alkynyyl ioksi , C2~Cg alkok-.*.·. si yhden tai kahden hapen tai karbonyylin katkaisemana, CJ-C4 M alkyylitio, amino, monosubstituoitu amino, jossa substituent- 3 87776 ti on C<|-Cg alkyyli, fenyyli (C ^ -C^) alkyyli tai Cg-Cg syklo-alkyyli, C2~Cg alkoksi, jossa hiiliatomi missä tahansa muussa asemassa kuin 1-asemassa on substituoitu yhdellä hydroksilla tai aminolla, tai substituoitu C-j-Cg alkoksi, jossa substi-tuentti on halogeeni, syano, C2-C5 alkoksikarbonyyli, ftalimi-do, C3~Cg sykloalkyyli, fenyyli substituoituna valinnaisesti yhdellä halogeenilla, fenoksi valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla tai bentsoyyli valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla.

R2 on vety, R3 on vety, halogeeni, amino, C1-C4 alkyyliamino, difC-jK^ alkyyli)amino, C2-Cg alkanoyyliamino tai nitro, R4 on vety, halogeeni, nitro, sulfamoyyli, Ci~C4 alkyylisul-famoyyli, tai di(C^-C4 alkyyli)sulfamoyyli, tai mitkä tahansa kaksi vierekkäistä ryhmää ryhmistä R^, R2,

Rg ja R4 yhdess. muodostavat alkyleenidioksin, ja lo put kaksi ryhmää ovat kukin vety, R5 on vety tai C1~C4 alkyyli, X on C^-Cg alkyleeni, ja . m ja n ovat kukin 1 tai 2, * «♦ I .* edellyttäen että ainakin yksi ryhmistä R2, Rg ja R4 ei ole ***\ vety, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, • · : *' kvaternääriset ammoniumsuolat ja N-oksidijohdokset.

• * • * ·

Yhdisteiden (I) farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoaddi-tiosuoloihin kuuluvat esim. epäorgaanisen hapon additiosuo-lat (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaat-ti, fosfaatti jne.) ja orgaanisen hapon add it iosuolat (esim. oksalaatti, maleaatti, fumaraatti, laktaatti, malaatti, sit-raatti, tartraatti, bentsoaatti, metaanisulfonaatti jne.).

• · · : : Yhdisteiden (I) farmaseuttisesti hyväksyttävät kvaternääri- set ammoniumsuolat tarkoittavat kaavan (I) mukaisten yhdis- 4 87776 teiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä ammoniumsuoloja, joissa R on jokin muu kuin vety, alkoksikarbonyyli tai bentsyylioksi-karbonyyli. Näihin kuuluvat esim. kvaternääriset ammoniumsuo-lat alempien alkyylihalogenidien kanssa (esim. metyylijodidi, metyylibromidi, etyylijodidi, etyylibromidi jne.), alempi al-kyyli alempi alkyylisulfonaattien kanssa, esim. metyylimetaa-nisulfonaatti, etyylimetaanisulfonaatti jne.), alempi alkyyli-"äryylisulfonaattien kanssa (esim. metyyli-p-tolueenisulfonaat-ti jne.) tai vastaavat.

Yhdisteiden (I) N-oksidijohdoskset tarkoittavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden N-oksidijohdoksia, joissa R on jokin muu kuin vety, alkoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, tienyy-lialkyyli, pyridyylialkyyli tai -T'-S-Rg (Rg tarkoittaa samaa kuin edellä ja Τ' on alkyleeni) , ja R-| on jokin muu kuin al-kyylitio.

Yhdisteet (I), niiden happoadditiosuolat, kvaternääriset am-moniumsuolat ja N-oksidijohdokset voivat valinnaisesti olla hydraattina tai solvaattina, jotka myös sisältyvät tähän keksintöön.

•

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät yhden tai useamman asymetrisen hiiliatomin ja siten ne voivat olla erilaisina stereoisomeereina. Tähän keksintöön sisältyvät myös nämä ste-* reoisomeerit ja niiden seos ja raseemiset yhdisteet.

:: Tässä julkaisussa käytetyt nimitykset atomille tai ryhmille tarkoittavat seuraavaa.

Alkyyliryhmään, alkyleeniosaan, alkyleeniryhmään tai alkylee-niosaan sisältyvät suorat tai haarautuneet ryhmät. "Alkoksi-. karbonyyliin" sisältyvät esim. metoksikarbonyyli, etoksi- karbonyyli, propoksikarbonyyli ja vastaava. "Alkyleeni" on esim. metyleeni, etyleeni, metyylimetyleeni, t r imetyleen i , propyleeni, dimetyylimetyleeni, tetramety1eeni, pentametylee-ni, heksametyleeni ja vastaavat. "Halogeeni" sisältyvät fluo- 5 87776 ri, kloori, bromi ja jodi, parhaiten fluori, kloori ja bromi. "Alkyyli" on esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, bu-tyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat. "Alkoksi" on esim. me-toksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, sec-butoksi, pentyylioksi, isopentyylioksi, heksyylioksi, iso-heksyylioksi, heptyylioksi, oktyylioksi, nonyylioksi, dehyy-lioksi,undesyylioksi, dodekyylioksi ja vastaavat. "Sykloalkyy-li" on esim. syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, syk-loheksyyli ja vastaava. "Alkenyylioksi" tarkoittaa ryhmää, jossa on 1 kaksoissidos jossain muussa asemassa kuin happiatomien viereisessä hiiliatomissa, ja näihin kuuluvat esim. allyylioksi, 2-butenyylioksi, 3-butenyylioksi, 3-metyyli-2-butenyylioksi, 3- tai 4-pentenyylioksi, 4- tai 5-heksenyyli-oksi- 6-heptenyylioksi ja vastaavat. "Alkynyylioksi tarkoittaa ryhmää, jossa on yksi kolmoissidos jossain muussa asemassa kuin happiatomin viereisessä hiiliatomissa ja nähin kuuluvat esim. 2-propionyylioksi., 3-butynyylioksi , 5-heksynyyliok-si ja vastaavat. Nimityksen "Alkoksi yhden tai kahden hapen tai karbonyylin katkaisemana" sisältyy esim. 2-metoksietoksi-)-metoksi, 2,2-dimetoksietoksi, 2-oksopropoksi, 3-oksobutoksi, ja vastaavat. "Alkanoyyliamino" on esimerkiksi asetyyliamino, propionyyliamino, butyryyliamino, isobutyryyliamino, ja vas-taava.

Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä parhaina pidetään kaa-*. van (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on pyridyylimetyyli, :··.! -<ch2j -CY, \—/ (jossa Y ja p tarkoitta- vat samaa kuin edellä, Ry on vety, fluori, kloori, trifluo-rimetyyli, syano, nitro, ja q on kokonaisluku 1-4), penta-fluoribentsyyli, 2-nitro-4-klooribentsyyli, 1-fenyylietyyli-: : : tai naf tyy limetyyli; R-j on hydroksi, C^-C^q alkoksi, C^-Cg : sykloalkyylioksi, C^-Cg alkenyylioksi, C^-Cg alkynyylioksi, C2_C4 ihoksi yhden karbonyylin katkaisemana, C2~Cg alkoksi, *** jossa hiiliatomi missä tahansa muussa asemassa kuin 1-asemas- sa on substituoitu yhdellä hydroksilla, tai substituoitu :*·.· C1-C5 alkoksi, jossa substituentti on halogeeni, syano, C2~C^ 6 87776 alkoksikarbonyyli, C^-C^ sykloalkyyli, fenyyli valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla, fenoksi valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla tai bentsoyyli valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla; R2 on vety; R3 on amino, di(C^-C2 alkyyli)amino tai C2-C5 alkanoyyliamino; R4 on kloori; R^ on vety tai metyyli; X on metyleeni tai etylee-ni; m on 1; ja n on 1 tai 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, kvaternääriset ammoniumsuolat ja N-oksidijohdokset.

Vieläkin parempana pidettyjä yhdisteitä ovat yhdisteet, joiden kaava on n- Rc 1

CI^^yCONH-CHjY" V

Il l (-CH2) n (Ia) »3'-^ARla "

Ra jossa R_ on pyridyylimetyyli, bentsyyli, fluoribentyyli, kloo- d ribentsyyli, tr ifluorimetyylibentsyyli, syanobentsyyli tai 3-(4-kloorifenoksi)propyyli, • » R^a on C^-C^ alkoksi, syklopentyylioksi, 3-butenyylioksi, 3-**: metyyli-2-butenyylioksi , 2-oksopropoksi, 2-hydroksipropoksi V tai 2-kloorietoksi, ·1: , on amino, dimetyyliamino tai C2~C3 alkanoyyliamino, ·.. R«j 1 on vety tai metyyli, ja n on 1 tai 2, * \ ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, kvaternäärisiä ammoniumsuoloja ja N-oksidijohdoksia.

Erityisen hyvänä pidettyjä yhdisteitä ovat yhdisteet, joiden ** kaava on Q

I (Ib)

Rb I » a · 7 87776 jossa R^ on pyridyylimetyyli, bentsyyli, fluoribentsyyli, kloo-ribentsyyli, tai 3-(4-kloorifenoksi)propyyli ja on metoksi, etoksi, butoksi, isobutoksi, pentyylioksi, iso-pentyylioksi- 3-metyyli-2-butenyylioksi, tai 2-hydroksipropok-si, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja N-oksidijohdokset.

Yksittäisiä esimerkkejä erityisen hyvinä pidetyistä yhdisteistä ovat seuraavat yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat: 4-amino-5-kloori-2-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfo-linyyli)metyyli/bentsamidi, 4-amino-5-kloori-2-etoski-N-//4-(3-pyridyyli)metyyli-2-morfo-linyyli/metyyli/bentsamidi, j 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-5-kloori-2-(3- metyyli-2-butenyylioksi)bentsamidi, j : 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-2-butoksi-5- klooribentsamidi, 4-amino-2-butoksi-5-kloori-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfo-linyyli/metyyli/bentsamidi, 2^2 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-5-kloori-2- isopentyylioksibentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-//4- ( 2-klooribentsyyli) -2-morfolinyyli/me-tyyli/-2-etoksibentsamidi, y4 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-mofrolin-yli)metyyli/-5-kloori-2- . etoksibentsamidi, • 1 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-5-kloori-2- metoksibentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-//4-(4-syanobentsyyli)-2-morfolinyyli/me-tyyli/-2-metoksibentsamidi, ja • 1 2 4-amino-5-kloori-N-//4- (3- (4-kloorifenoksi) propyyli/-2-morfo- linyyli/metyyli/-2-metoksibentsamidi.

1 · * · 1 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erilai-silla menetelmillä, esim. seuraavilla menetelmillä.

k 1 I

. M·# * 8 87776

Menetelmä (a):

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste

COOH

3JyU (ii) .

r2 jossa R.j, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen reaktiivinen johdos saa reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa ^R5^m

HpN-X-f l (CH2)n ^ h' I (III) R' jossa R5, X, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R’ tarkoittaa samaa kuin R vetyä lukuunottamatta, ja kun saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C2-C,-alkoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai bentsyyli, valinnaisesti poistetaan tuotteesta tämä ryhmä.

» ♦ % · • '*: Yhdisteen (II) reaktiivisiin johdoksiin kuuluvat esim. akti- voidut esteritä happoanhydridit, happohalogenidit (erityises- *. ti happokloridi) ja alemmat alkyyliesterit. Sopivia esimerkke- jä aktivoiduista estereistä ovat p-nitrofenyyliesteri, 2,4,5- trikloorifenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, syanometyy- liesteri, N-hydroksisukkinimidiesteri, N-hydroksiftalimidi- esteri, 1-hydroksibentsotriatsoliesteri, N-hydroksi-5-norbor- ** neeni-2,3-dikarboksimidiesteri, N-hydroksipiperidiiniesteri, 8-hydroksikinoliiniesteri, 2-hydroksifenyyliesteri, 2-hydrok- \ si-4,5-dikloorifenyyliesteri, 2-hydroksipyridiiniesteri, 2- * ·. pyridyylitioliesteriä vastaavat. Happoanhydreihin kuuluvat « symmetriset happoanhydridit ja sekahappoanhydridit. Sopivia m 9 87776 esimerkkejä sekahappoanhydrideistä ovat sekahappoanhydridit alkyyliklooriformaattien kanssa (esim. etyyliklooriformaatti, isobutyyliklooriformaatti jne.), sekahappoanhydridit aralkyy-liklooriformaattien kanssa (esim. bentsyyliklooriformaatti jne.), sekahappoanhydridit aryyliklooriformaattien kanssa (esim. fenyyliklooriformaatti jne.), sekahappoanhydridit al-kaanihappojen kanssa (esim. isovaleriaanahappo, pivaliinihap-po jne.), ja vastaavat.

Kun käytetään yhdisteitä (II), reaktio voidaan suorittaa kon-densointiaineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidim., 1-etyyli- 3-(3-dimetyyliamonipropyyli)karbodi-imidi-hydrokloridin, N,N'-karbonyylidi-imidatsolin, 1-etoksikarbonyyli-2-etoksi-1,2-di-hydrokinoliinin ja vastaava läsnäollessa. Kun kondensointiai-neena käytetään disykloheksyylikarbodi-imidiä tai 1-etyyli-3 (3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi-hydrokloridia, reaktio järjestelmään voidaan lisätä sellaisia reagensseja kuin N-hydroksisukkinimidi, 1-hydroksibentsotriatsoli, 3-K droksi-4-okso-3,4-dihydro-1,2,3-bentsotriatsiini tai N-hydroksi-5-nor-borniini-2,3-dikarboksi-imidi.

Yhdisteen (II) tai sen raktiivisen johdoksen ja yhdisteen * · \·.· (III) reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa tai käyttä-* » *.**: mättä mitään liuotinta. Sopiva liuotin valitaan lähtöaineiden perusteella, ja näihin kuuluvat, esim. aromaattiset hiilive- » * *:**; dyt (esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne.), eetterit :*.(esim. dietyylieetteri , di-isopropyylieetteri , tetrahydrofu- /.·. raani, dioksaani jne.), halogenoidut hiilivedyt (esim. dikloo-» · » rimetaani, kloroformi jne.), etyyliasetaatti, asetonitriili, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, etyleeniglygoli, vesi ja vastaavat. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä kahden tai useamman kanssa. Kun reaktion ku- • · • ’·· luessa vapautuu happoa, reaktio voidaan valinnaisesti suorit- * · taa emäksen läsnäollessa. Sopivi esimerkkejä emäksestä ovat alkalimetallibikarbonaatit (esim. natriumbikarbonaatti, ka- • · « liuombikarbonaat t i jne.), aikai, imetall ikarbonaat.it (esim. nat- • · **· riumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), ja orgaaniset emäk- • * · • · · • · · ··*« • · ία 87776 set (esim. trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyyli-etyyliamiini, N-metyylimorfoliini ja jne.). Yhdistettä (III) voidaan käyttää ylimäärä, joka toimii emäksenä. Reaktiolämpö-tila voi vaihdella lähtöaineiden laadusta riippuen, mutta y-leensä se on välillä noin -30° - noin 200°C, parhaiten noin -10° - noin 150°C. Reaktioaika on tavallisesti välillä 1 tunti - 48 tuntia.

Kun yhdisteessä (II) on sellainen funktionaali, joka häiritsee reaktiota, kuten alifaattinen amino, se on suositeltavaa suojata etukäteen sopivalla suojaryhmällä kuten alemmalla al-kanoyylillä (esim. asetyyli). Suojaryhmä voidaan poistaa reaktion jälkeen.

Kun edellä olevalla menetelmällä (a) saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on Cg-C^ alkoksikarbonyyli, bentsyylioksi-karbonyyli tai bensyyli, tämä ryhmä poistetaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety. Näiden ryhmien poistaminen voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä. Esimerkiksi siinä tapauksessa, että R on alkoksikarbonyyli, tuote hydrolysoidaan aikalisissä olosuhteissa, ja R olles-. sa bentsyylioksikarbonyyli tai bentsyyli, tuote hydrogenoly- t · ·] soidaan. Hydrolyysi aikalisissä olosuhteissa suodetaan käyt-*· tämällä emästä sopivassa liuottimessa. Liuottimiin kuuluvat .* esim. alkoholit (esim. metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi

jne.), dioksaani, vesi tai niiden seokset. Emäksiin kuuluvat esim. alkalimetallihydroksidit (esim. natriumhydroksidi, ka-liumhydroksidi jne.). Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 50° - noin 100°C 0,5-24 tunnin aikana. Hyd-rogenolyysi voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa katalyytin läsnäollessa. Liuottimiin kuuluvat esim. alkoholit (esim. metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi jne.), etyyliasetaatti, etikkahappo, dioksaani, vesi tai niiden seokset. Katalyyttei-hin kuuluvat esim. palladium/hiili ja vastaavat. Hydrogeno-*2 lyysi suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 20° - noin 80°C

*. 1-24 tunnin aikana.

n 87776

Kun edellä olevassa menetelmässä (a) saadaan kaavan. (I) mukainen yhdiste, jossa R-j on C2-C5 alkanoyyliamino, tuote voidaan edelleen hydrolysoida happamissa tai aikalisissä olosuhteissa niin, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on amino. Alkanoyyliryhmä voidaan poistaa helposti. Esim. kun yhdisteen (II) mukainen alempi alkyyliesteri, jossa R^ on alkanoyyliamino, saadaan reagoimaan yhdisteen (III) kanssa 120°-150°C:ssa, voidaan saada kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on amino.

Useimmat lähtöyhdisteet (II) ovat tunnettuja, ja ne voidaan valmistaa helposti kirjallisuudessa esitetyllä menetelmällä, esim. Ranskalainen patenttinumero 1,307,995, US-patentit numero 3,177,252, 3,342,826 ja 3,892,802, Brittiläinen pantent-tinumero 1,153,796, Eurooppalaiset patentit numero 76,530 ja 102,195 ja J.Chem.Soc., 1963, 4666. Uudet yhdisteet (II) voidaan myös valmistaa näillä tunnetuilla menetelmillä tai menetelmällä, joka on esitetty jäljempänä referenssiesimerkeissä 80, 81 ja 83 - 87.

Lähtöyhdisteet (III) ovat uusia, ja ne voidaan valmistaa esim. jäljempänä referenssiesimerkeissä 1, 3-6, 56, 58, 60-76 in 79 I esitetyllä menetelmällä.

• 0 · '·’·* Menetelmä (b) : • —' ' 1 • · • · • '*· Kaavan (Ie) mukaiset yhdisteet • · « · · « · » • · 9

Cl -r^rxYC0NH-CH2-< η JL \[|^ (ic) ^ 1 C j '

Rb • ft • · · « · • · * jossa Rb tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^r on metoksi, etoksi, butoksi, isobutoksi, pentyylioksi tai isopentyyl iok- * « si, voidaan valmistaa klooraamalla kaavan (IV) mukainen yh- • » · diste • · · »*·« • · 12 87776

fi?Y CONH-CH^S

H3"V-»,c ψ <IV)

Rb jossa Rb ja R1c tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R3" on C2~C5 alkanoyyliamino, minkä jälkeen alkanoyyliryhmä poistetaan tuotteesta.

Ensimmäinen kloorausvaihe voidaan suorittaa tunnetulla menetelmällä, esim. saattamalla yhdiste (IV) reagoimaan klooraus-aineen kanssa sopivassa liuottimessa. Kloorausaineisiin kuuluvat esim. N-kloorisukkinimidi, jodibentseeni, dikloridi, t-butyylihypokloriitti ja vastaavat. Liuotin voi vaihdella riippuen kloorausaineen laadusta ja vastaavista seikoista. Näihin kuuluvat esim. halogenoidut hiilivedyt (esim. dikloorimetaani, kloroformi, 1,2-dikloorietaani jne.), eetterit (esim. tetra-hydrofuraani jne.), asetonitriili, dimetyyliformamidi, pyri-diini ja vastaavat. Reaktiolämpötila voi vaihdella riippuen . kloorausaineen laadusta ja vastaavista seikoista, mutta taval-*_ lisesti se on välillä noin -20° - +100°C. Reaktioaika on ta-vallisesti välillä 1-24 tuntia.

Alkanoyyliryhmä poistetaan klooratusta tuotteesta hydrolysoimalla tai käsittelemällä orgaanisella amiinilla. Hydrolyysi suoritetaan sopivassa liuottimessa happamissa tai aikalisissä olosuhteissa. Näihin liuottimiin kuuluvat esim. alkoholit (metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi jne.), dioksaani, vesi tai näiden seokset. Happoihin kuuluvat mineraalihapot (esim. suolahappo jne.), ja emäksiin kuuluvat alkalimetalli-hydroksidit (natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne.), aika-limetallikarbonaatit (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.) ja vastaavat. Klooratun tuotteen käsittely orgaa-nisella amiinilla suoritetaan liuottimen läsnäollessa tai il-, man sitä. Liuottimiin kuuluvat esim. aromaattiset hiilivedyt i3 87776 (esim. bentseeni, tolueeni jne.), eetterit (esim. tetrahydro-furaani, dioksaani jne.), halogenoidut hiilivedyt (esim. di-kloorimetaani, kloroformi jne.), alkoholi (esim. metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi jne.), etyyliasetaatti, asetonit-riili ja vastaavat. Orgaanisiin amiineihin kuuluvat esim. alemmat alkyyliamiinit (esim. metyyliamiini, etyyliamiini jne.) di(alempi alkyyli) amiinit (esim. dimetyyliamiini, dietyyli-amiini jne.) ja vastaavat. Alkanoyyliryhmä poistetaan tavallisesti lämpötilassa noin 20°- noin 100°C 0,5-8 tunnin aikana.

Lähtöyhdiste (IV) voidaan valmistaa esim. saattamalla sopiva 4-alkanoyyliamino-2-alkoksibentsoehappo tai sen reaktiivinen johdos sopivan 2-aminometyyli-4-substituoitu-morfoliinin kanssa edellä olevan menetelmän (a) mukaisella tavalla.

Menetelmä (c):

Yhdiste (Ie) voidaan valmistaa myös pelkistämällä kaavan (V) mukainen yhdiste OI Ύ^ϊΓε0ΝΗ "CH2T^ °"Ί (V) Y\ OgN-k>Rlc

: ·.: ' I

Rb, I i · ' • · _·*·,, jossa R^ ja R1c tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä pelkis- .·.. täminen voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä, esim., käsittelemällä yhdiste (V) pelkistimellä sopivassa liuottimes-sa. Pelkistimiin kuuluvat metallin (esim. tina, sinkki, rauta jne.) tai metallisuolan (stannokloridi jne.)ja hapon (esim. suolahappo, etikkahappo jne.) yhdistelmät ja vastaavat.

• · : ** Stannokloridia voidaan käyttää yksinään pelkistimenä. Vaihto-• · ehtoisesti voidaan pelkistäminen suorittaa hydraamalla yhdis- .·.·. te (V) katalyytin läsnäollessa liuottimessa. Sopivia esimerk-• « * .··*. kejä katalyyteistä ovat palladium/hiili ja vastaavat. Sopiva • · * • * · • · · » ·»·« • · u 87776 liuotin valitaan pelkistysaineen - tai tai keinon perusteella, ja niihin kuuluvat esim. alkoholit (esim. metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi jne.), etyyliasetaatti, etikkahappo, diok-saani, vesi tai niiden seokset.

Reaktiolämpötila voi vaihdella riippuen pelkistysaineesta tai -keinosta, mutta tavallisesti se on välillä noin 10° -noin 100°C, ja katalyyttisessä hydrauksessa parhaiten noin 10° - noin 50°C. Reaktioaika on tavallisesti välillä 1 tunti - 24 tuntia.

Lähtöyhdiste (V) voidaan valmistaa esim. saattamalla sopiva 2-alkoksi-5-kloori-4-nitrobentsoehappo tai sen johdos reagoimaan sopivan 2-aminometyyli-4-substituoitu-morfoliinin kanssa edellä olevan menetelmän (a) mukaisella tavalla. 2-alkoksi- 5-kloori-4-nitrobentsoehappo voidaan valmistaa esimerkiksi brittiläisessä patentissa numero 1,153,796 kuvatulla tavalla.

Menetelmä (d):

Yhdiste (1c) voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan (VI) . mukainen yhdiste « : _ .0.

*J Cl CONH“CHj? -p j ;! h2n'W^'oh '-n-1 (vi) “h • * jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa Z - Rg (VII) jossa Rg on metyyli, etyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli » ** tai isopentyyli, ja Z on alkoholin reaktiivisen esterin tähde. «

Kaavassa (VII) alkoholin reaktiivisen esterin tähde Z voi olla esim.halogeeniatomi (esim. kloori, bromi tai jodi), alempi % is 87776 alkyylisulfonyylioksi (esim. metaanisulfonyylioksi, -etaanisul-fonyylioksi jne.), aryylisulfonyylioksi (esim. bentseenisulfo-nyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi, m-nitrobentseenisulfonyy-lioksi jne.), alempi alkoksisulfonyylioksi (esim. metoksisul-fornyylioksi, etoksisulfonyylioksi jne.) ja vastaavat.

Edellä oleva reaktio suoritetaan tavallisesti sopivassa liuot-timessa emäksen läsnäollessa. Sopivia esimerkkejä emäksestä ovat alkalimetallikarbonaatit (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), kvaternääriset ammoniumhydroksidit (esim. tetrabutyyliammoniumhydroksidi, bentsyylitrietyyliammo-niumhydroksidi jne.), alkalimetallialkoksidit (esim. natrium-metoksidi, natriumetoksidi jne.), alkalimetallihydridit (esim. natriumhydridi, kaliumhydridi jne.) ja vastaavat. Sopiva liuotin voidaan valita lähtöyhdisteen, emäksen ja vastaavien seikkojen perusteella, ja näihin kuuluvat esim. dikloorimetaani, asetoni, asetonitriili, metanoli, etanoli, isopropyylialkoho-li, diglyymi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja vas-, taavat. Kun käytetään kaavan (VT!) mukaista yhdistettä, jossa Z on kloori tai bromi, reaktio voi tapahtua helpommin lisäämällä reaktiojärjestelmään alkalimetallijodidia (esim. nat-riumjodidi, kaliumjodidi jne.).

• · * • · *· * Edellä oleva reaktio voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa vah-• » « · · ’·'·* van emäksen läsnäollessa (esim. natriumKydroksidi, kaliumhyd-roksidi jne.) ja kun mukana on faasinsiirtokatalyyttiä faasin- • · • *·· siirtoliuotinsysteemissä kuten dikloorimetaani-vedessä. Sopi- - via esimerkkejä faasinsiirtokatalyyteistä ovat tetrabutyyli-, ammoniumbromidi, setyylitrimetyyliammoniumbromidi, bentsyyli-trietyyliammoniumkloridi, tetrabutyylia-moniumbisulfaatti ja vastaavat.

• » \ / Reaktiolämpötila voi vaihdella riippuen lähtöyhdisteen laa- • i i dusta ja vastaavista seikoista, mutta tavallisesti se on vä-Iillä noin 5° - noin 150°C. Reaktioaika on tavallisesti välil- • · lä 5-48 tuntia.

• » · • · » • · · * «· · *··· » · i6 87776 Lähtöyhdiste (VI) voidaan valmistaa esim. saattamalla 2-ase-toksi-4-asetyyliamino-5-klooribentsoehappo tai sen reaktiivinen johdos reagoimaan sopivan 2-aminometyyli-4-substituoitu-morfoliinin kanssa edellä menetelmässä (a) kuvatulla tavalla, minkä jälkeen saatu tuote hydrolysoidaan. Yhdiste (VI) voidaan myös valmistaa demetyloimalla vastaava 2-metoksiyhdiste nat-riumetaanitiolaatilla dimetyyliformamidissa tai booritribromi-dilla dikloorimetaanissa.

Edellä olevilla menetelmillä valmistetut yhdisteet (I) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin tekniikoin kuten kromatogra-fisesti, kiteyttämällä uudelleen tai saostamalla uudelleen.

Yhdisteet (I) voidaan saada vapaana emäksenä, happoadditiosuo-lana, hydraattina tai solvaattina riippuen lähtöyhdisteiden laadusta, reaktio-olosuhteista ja käsittelyolosuhteista ja vastaavista. Happoadditiosuola voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä se tavalliseen tapaan emäksellä kuten alkalimetallihydroksidilla tai alkalimetallikarbonaatilla. Toisaalta vapaa emäs voidaan muuntaa happoaddltiosuolaksi käsittelemällä se tavalliseen tapaan erilaisilla hapoilla. Esim.

. kun kaavan (I) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan * hapon kanssa liuottimessa ja reaktiotuote uudistetaan kiteyt- » '' tämällä uudelleen tai saostamalla uudelleen, saadaan yhdisteen ·* (I) happoadditiosuola. Liuottimiin kuuluvat esim. kloroformi, *· asetoni, metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi, vesi tai näi- ·· den seokset. Reaktiolämpötila on tavallisesti välillä noin 0- noin 80°C, ja reaktioaika on. tavallisesti välillä 30 mi-, nuuttia - 48 tuntia.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on jokin muu kuin vety, alkoksikarbonyyli tai bentsyylioksi, voidaan muuntaa tavalliseen tapaan kvaternäärisiksi ammoniumsuoloikseen. Kva-ternisointi suoritetaan saattamalla yhdiste (I) reagoimaan : sopivan kvaternisointiaineen kanssa liuottimen läsnäollessa . tai ilman sitä. Liuottimiin kuuluvat esim. aromaattiset hii livedyt (esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne.), ketonit i7 87776 (esim. asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketo-ni jne.), asetonitriili tai niiden seokset. ReaktiolämpÖtila voi vaihdella riippuen yhdisteen (I) ja kvaternisointiaineen laadusta, mutta tavallisesti se on välillä noin 10° - 130°C, ja reaktioaika on tavallisesti välillä 1-72 tuntia.

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on jokin muu kuin vety, alkoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, tienyylialkyy-li, pyridyylialkyyli tai -T'-S-Rg, jossa Rg ja Τ' tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan muuntaa tavalliseen tapaan N-oksi-dijohdoksikseen. H-hapetus suoritetaan saattamalla yhdiste (I) reagoimaan sopivan hapettimen kanssa liuottimessa. Hapet-timiin kuuluvat esim. vetyperoksidi ja orgaaniset perhapot (esim. peretikkahappo, perbentsoehappo, m-klooriperbentsoe-happo, perftaalihappo jne.). Sopiva liuotin valitaan hapettimen laadun perusteella, ja näihin kuuluvat esim. vesi, etikka-happo, alkoholit (esim. metanoli, etanoli jne.), ketonit (esim. asetoni jne.), eetterit (esim. dietyylieetteri, diok-. saani jne.), halogenoidut hiilivedyt (esim. dikloorimetaani, kloroformi jne.) ja vastaavat. ReaktiolämpÖtila voi vaihdella riippuen hapettimen laadusta, mutta tavallisesti se on välil- • V. lä 0°-100°C, ja reaktioaika on tavallisesti välillä 1-72 tun- : tia.

• 4 .

* « • · · Käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisia aktiivisuuksia on havainnollistettu seuraavien kokeiden tulos- • a> ; ** ten avulla. Nämä kokeet suoritettiin käyttämällä tyypillisiä i · · -*.*.· käsillä olevia keksinnön mukaisia yhdisteitä.

Kokeissa käytetyt referenssiyhdisteet ovat seuraavat: A: Metoklopramidi-hydrokloridi-monohydraatti ja B: N-/ (4-Etyyli-2-morfolinyyli) metyyli/-2-metoksibentsamidi-fumaraatti, joka on esitetty edellä mainitussa japanilai- » · ♦ sessa patenttijulkaisussa (tutkimaton) numero 90274/1978.

• · • * · • · · • · «·· • · • · ·· · *»· * * «

4 > I

M·· • · 18 87776

Testi 1

Mahan tyhjentymistä lisäävä aktiivisuus.

Tämä testi suoritettiin Scarpignaton et ai. menetelmällä /cf. Arch.int. Pharmacodyn., 246, 286-294 (1980)/.

Wistar-koirasrottia, joiden paino oli 130-150 g, paastotettiin 18 tuntia ennen kokeita ja mahaputken kautta annettiin '1,5 ml testiravintoa (0,05 % fenolinpunaista 1,5 %:ssa metyylisellu-loosan vesiliuoksessa). 15 minuutin kuluttua ravinnon antamisesta maha poistettiin ja mitattiin mahaan jääneen fenolinpu-naisen määrä.

Testattavia yhdisteitä, jotka oli liuotettu tai suspendoitu 0,5 % traganttiliuokseen, annettiin oraalisesti 60 minuuttia ennen testiravinnon antamista. Mahan tyhjentämisnopeus laskettiin mahaan jääneen fenolinpunaisen määrän perusteella, ja testattavien yhdisteiden aktiivisuus ilmoitettiin tyhjenemisnopeuden kasvuna kontrolliin nähden. Kontrollina käytetyyjen eläinten määrä oli 5 saunoin kuin jokaiselle me toklopr amidi-hydrokloridi-monohydraattiannokselle ja eläinten määrä oli ·. 4 jokaiselle muulle testatulle yhdisteelle. Tulokset on * *. annettu taulukossa 1 .

• « * *· > · » t i9 87776

Taulukko 1

Mahan tyhjentämistä lisäävä aktiivisuus

Testattu Annos Kasvu Testattu Annos Kasvu yhdiste (p.o) (%) yhdiste (p.o) (%) 1(1)1 0.2 mg/kg 39.5 86 ; 2.0 mg/kg 55.0 n 2.0 " 49.8 88 0.2 " 32.8 6 2.0 " 49.2 " 0.5 " .^2.9 8 20 " 44.9 " 2.0 " 53-7 'm 2.0 " 47.5 89 2.0 " 49.9 16' 2.0 » 47.3 90 2.0 " 55.4 18(2) .2.0 " 39.3 91 2.0 " 51.2 25 2.0 " 39.1 92 2.0 " 41.0 28 2.0 " 42.8 93 0.5 " 46.9 33 2.0 " 42.3 " 2.0 " 44.2 37 2.0 " 42.2 94 2.0 " 52.0 52 2!0 " 52.5 95 0.2 " 34.7 63(1) 0.5 " 33.9 " 2.0 " 61.6 II 2.0 " 54.4 97 2.0 " 4 3.8 6-4 2.0 " 59.9 101 2.0 " 46.4 65 2.0 " 54.1 102 2.0 ” 46.8 66(V) 2.0 " 41.3 104 2.0 " 43.8 67 2.0 " 57.5 105 2.0 " 52.0 68(1) 2.0 " 62.7 111 2.0 " 48.7 70 2.0 " 57.8 115 2.0 " 45.6 73 0.5 " 44.2 116 0.5 " 41.4 n 2.0 " 46.2 " 2.0 " 52.4 74 2!0 " 46.7 119 2.0 " 48.4 76 2.0 " 47.1 120 2.0 " 40.6 77 2.0 43.8 130 2.0 51 .8 ::: 79 2.0 " 51.0 132 2.0 " 50.6 80(1) 2.0 " 65.6 24 4 2.0 " 51.8 ·'.1·: ei 2.0 « 52.9 7 2.0 " 74.0 * ( Referenssivhdiste ) a 2.0 mg/kg 20.7 B 2.0 mg/kg 3-8 r. « 5.0" 25.7 " 5.0" -1.9 : n 1 o!o M 30.7 " 10.0 " 2.1 • · » » · ^__i ----- > - - - - ... 1. . - - — “1 k · « · «.

• · *)tarkoittaa esimerkin 1(1) yhdistettä (samoin jäljempänä) * · * • m • ♦ t • « • · • · • · 1 * 1 ψ * 1 1 II1 • · 2o 87776

Taulukon 1 mukaisesti tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä oli voimakas mahan tyhjenemistä lisäävä aktiivisuus 2,0 mg/kg tai pienemmällä annoksella. Vaikutus oli voimakkaampi kuin metokclopramidi-hydrokloridi-monohydraatilla. Toisaalta yhdisteellä B ei ollut mitään vaikutusta edes 10,0 mg/kg annoksella.

Testi 2

Akuutti toksisuus ddY-koirashiiriä, paino 18-25 g, käytettiin kulloinkin 10 eläimen ryhmissä. Testatut yhdisteet, jotka oli liuotettu tai susbendoitu 0,5 %:een trakanttiliuokseen, annettiin oraalisesti eläimille määrätyllä annoksella. Kuolleisuus otettiin ylös 7 päivän kuluttua antamisesta . Tulokset on esitetty taulukossa 2 .

Testi 3

Vaikutus keskushermostojärjestelmään (CNS-vaikutus) ddY-koirashiiriä, paino 18-25 g, käytettiin kulloinkin kolmen eläimen ryhmissä. Irwinin menetelmällä /cf. Psychopharmacolo-gia, 3, 222-257 (1968)/, tarkkailtiin laajalti käyttäytymistä ‘ ja fysiologista tilaa kaksi tuntia sen jälkeen kun oli suori tettu oraalinen käsittely 100 mg/kg annoksella testattavaa , yhdistettä, joka oli liuotettu tai suspendoitu 0,5 %:een traganttiliuokseen. Testattujen yhdisteiden taipumus aiheut-* taa keskushermostojärjestelmään kohdistuva vaikutus ilmoitet- : tiin seuraavalla asteikolla yksittäisten analysoitujen vaiku tusten kuten katalepsia, ptoosiksen, niukkaliikkeisyyden jne. aiheuttamiskykyjen kokonaisumman perusteella.

» 2i 87776 ei vaikutusta +: lievä vaikutus ++ : kohtalainen vaikutus +++ : selvä vaikutus

Taulukko 2 CNS-vaikutus ja akuutti toksisuus

Akuuttisuus

Testattu CNS-vaikutus --- yhdiste (100 mg/kg, p.o.) Annos Kuolleiden määrä/ (n.o) Kokonaismäärä 1(1)1 - 1000 mg/kg 0/10 6 - " 2/10 8 - " 0/10 1-8(2) - " 6/10 63(1) - " 0/10 66(1) - " 0/10 67 - " 5/10 68(1) - " 0/10 70 - " 0/10 7¾ -· " 0/10 80(1) - ” i|/10 81 - " 0/10 88 - " 2/10 89 ♦ " 0/10 90 - " 0/10 91 - " 4/10 .···. 93 - " o/io 9i| " 3/10 : 95 - " 0/10 97 - " 0/10 W 101 - " 2/10 104 - " 3/10 ’ 105 - " 0/10 1J6 - " 1/10 ' 119 - " 5/10 (ReferensEiyhdiste ) A1 + + + 200 mg/kg 5/10 *) tarkoittaa esimerkin 1(1) yhdistettä (samoin jäljempänä).

• · · • · « · 1 • · · · » · * titt 22 87776

Kuten taulukosta 2 näkyy, tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä CNS-vaikutus että akuutti toksisuus olivat heikommat kuin metoklopramidi-hydrokloridi-monohydraatilla. Nämä arvot viittaavat siihen, että käsillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selvä ero mahan tyhjenemistä aiheuttavan ja haitallisten CNS-vaikutusten annosten välillä.

Edellä olevista kokeellisista tuloksista on selvää, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuöloilla, kvaternäärisillä ammoni-umsuoloilla ja N-oksidijohdoksilla on erinomainen ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävä aktiivisuus ja samalla vähäinen toksisuus, ja ne ovat siten hyödyllisiä ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävänä aineena. Niitä voidaan käyttää nisäkkäillä, mukaan lukien ihmisillä sellaisten tautien profylaksiassa ja hoidossa, johon liittyy ruoansulatuskanavan motorinen heikkeneminen, joita ovat esim. dyspepsia, ruokatorven takaisinvaluminen, mahan salpaus, anorexia, pahoinvointi, oksentelu ja vatsavaivat, joita havaitaan akuutissa ja kroonisessa mahakatarrissa, mahahaavassa ja pöhjukaissuolihaavassa, mahaneuroosissa, mahan laskeutumassa ja vastaavissa. Niitä voidaan myös käyttää ruokatorven ja sappikanavan tautien ja ummetuksen profylaksiassa ja hoidossa. Lisäksi niitä voidaan käyttää pahoinvoinnin ja oksenteluun, jotka liittyvät emeto-’· geenisiin syövän genoterapeuttisiin aineisiin kuten cisplatii- ·' niin, profylaksiassa ja hoidossa.

·· Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hy- *: väksyttävät happoadditiosuolat, kvaternääriset ammoniumsuolat tai N-oksidijohdokset voidaan antaa oraalista, parenteraalis-ta tai intrarektaalista tietä. Yhdisteiden (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai N-oksidijohdosten kliininen annos voi vaihdella riippuen yhdisteiden laadusta, . antamisteistä, taudin vaikeudesta, potilaiden iästä ja vastaa- « · vista seikoista, mutta ihmisillä se on tavallisesti välillä : : 0,001 - 20 mg/painokilo/päivä, mieluummin 0,004 - 5 mg/paino- kilo/päivä. Annos voidaan jakaa ja antaa kaksi kertaa päivässä 1. tai useammin.

• · i ·· 23 87776

Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja N-oksidijohdokset annetaan tavallisesti potilaille farmaseuttisena seoksena, joka sisältää yhdisteitä toksittoman ja tehokkaan määrän. Farmaseuttinen seos valmistetaan tavallisesti sekoittamalla aktiivisia yhdisteitä (I), niiden suoloja tai N-oksidijohdoksia tavanomaisten farmaseuttisten kantajien kanssa, jotka eivät reagoi aktiivisten yhdisteiden (I), niiden suolojen tai niiden N-oksidijohdosten kanssa. Esimerkkejä sopivista kantajista ovat laktoosi, glukoosi, mannitoli, dextrin, syklodextrin, tärkkelys, sakkaroosi, mag-nesiumalumiinisilikaattitetrahydraatti, synteettinen alumiini-silikaatti, mikrokiteinen selluloosa, natriumkarboksimetyyli-selluloosa, hydroksipropyylitärkkelys, kalsiumkarboksisellu-loosa, joninvaihtohartsi, metyyliselluloosa, kelatiini, akaa-sia, pullulaani, hydroksipropyyliselluloosa, vähän substitu-oitu hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyylisellu-loosa, polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, kevyt vedetön piihappo, magnesiumstearaatti, talkki, tragantti, pento-niitti, veegum, karboksivinyylipolymeeri, titaanidioksidi, sor-bitaani rasvahappoesteri, natriumlauryylisulfaatti, kaakaovoi, glyseriini, tyydytettyjen rasvahappojen glyseriinit, vedetön lanoliini, glyserogelatiini, polysorbaatti, makrogoli, kasvi-V.* öljyt, vaha, propyleeniglykoli, vesi tai vastaavat.

• · k * »« • · : : : Farmaseuttiset seokset voivat olla annostusmuodossa tablettei- ·:*·* na, kapseleina, rakeina, hienojakeisena jakeena, jauheena, siirappeina, suspensioina, lääkepuikkoina, ruiskeena tai vas- .·.·. taavina. Nämä reaparaatit voidaan valmistaa tavanomaisilla me- • · · netelmillä. Nestemäiset preparaatit voidaan valmistaa liuottamalla tai suspendoimalla aktiiviset yhdisteet veteen tai muihin sopiviin väliteaineisiin, jos näitä käytetään. Tabletit, rakeet ja hienojakeiset rakeet voidaan päällystää tavalliseen • *·· tapaan.

• %

Farmaseuttinen seos voi sisältää aktiivisena ainesosana 1.1 kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväk syttävää suolaa tai N-oksidijohdosta 0,5 painoprosenttia tai • · « • * · ···· enemmän, mieluummin 1-70 painoprosenttia laskettuna seok sen koko painosta. Seos voi lisäksi sisältää yhtä tai useam paa muuta terapeuttisesti aktiivista yhdistettä.

24 87776 Tätä keksintöä on havainnollistettu seuraavien esimerkkien ja referenssiesimerkkien avulla. Niitä ei kuitenkaan tule pitää keksintöä rajoittavina. Yhdisteet tunnistetaan alkuaineanalyysin, massaspektrin, IR-spektrin, NMR-spektrin ja vastaavien avulla.

Esimerkeissä ja referenssiesimerkeissä on välillä käytetty seu-raavia lyhennyksiä.

Me: metyyli

Et: etyyli

Pr: propyyli

Ph: fenyyli

Ac: asetyyli A: etanoli AC: asetoni AE: etyyliasetaatti CH: kloroformi DO: dioksaani : DM: dikloorimetaani E: dietyylieetteri . H: heksaani » .: IP: isopropyylialkoholi M: metanoli . PE: di-isopropyylieetteri • *" * T: tolueeni

Esimerkki 1 4-amino-5-kloori-2-etoksi-rN-//4- (4-f luoribentsyyli) -2-morfo-linyyli/metyyli/bentsamidin valmistusmenetelmä: « * · *. (1) 2-Aminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)morfoliinin (2,5 g) « · liuokseen dikloorimetaanissa (50 ml) lisätään 4-amino-5-kloo- « « • * • · l*\ 25 87776 ri-2-etoksibentsoehappoa (27 g) ja 1-etyyli-3-(3-dimetyyliami-nopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia (2,4 g) ja seosta sekoitetaan 25°C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos pestään peräkkäin vedellä, natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännö kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (3,0 g), sulamispiste 151-153°C.

(2) Tämän esimerkin osassa (1) saatu vapaa emäs (2,0 g) liuotetaan etanoliin (50 ml) ja lisätään 35 %:sta etanolipitoista kloorivetyä (5 ml). Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen hydroklo-ridi (1,6 g) , sulamispiste 160-163°G.

(3) Vapaa emäs (7,0 g), joka on saatu samalla tavoin kuin tämän esimerkin osassa (1), liuotetaan kuumaan etanoliin (100 ml) ja lisätään sitruunahappo-monohydraattia (3,8 g). Seosta kuumennetaan niin, että muodostuu kirkas liuos, minkä jälkeen väkevöidään 20 mlrksi ja jäähdyttäen. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikko-yhdisteen sitraatti (8,6 g), sulamispiste 143-145°C.

1 « 4 1 k 1 · • · ·1·.: (4) Vapaa emäs (1,0 g), joka on saatu samalla tavoin kuin tä- • « .V. män esimerkin osassa (1) liuotetaan kuumaan sitruunahapon • · 10 % vesiliuokseen (40 ml) ja saadun liuoksen annetaan jääh- • · .· tyä. Sakka otetaan talteen, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen • 1· *. , sitraatti-dihydraatti (1,1 g) ,. sulamispiste 110-113°C.

I I I I I · • ·

Esimerkki 2 4-Amino-5-kloori-2-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfo-linyyli/metyyli/bensamidin (sama yhdiste kuin esimerkissä 1) valmistusmenetelmä: » · i • · » • ·

Trietyyliamiinia (1,6 g) lisätään 25°C:ssa 4-amino-5-kloori- • · · 2-etoksibentsoehapon (2,9 g) sekoitettuun suspensioon dikloo- • ; o *··· rimetaanissa (50 ml). Saatu seos jäähdytetään -10 C:en ja »·» • 1 1 • « 1 * ··· 26 87776 lisätään hitaasti isobutyyliklooriformaattia ( 2,0 g). Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen lisätään 2-aminometyyli-4- (4 — f luoribentsyyli) niorfoliinin (3,0 g) liuos dikloorimetaanissa (10 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti lämpötilassa välillä -10° ja -5°C ja sen jälkeen yön yli 25°C:ssa. Seos pestään peräkkäin vedellä, natriumhydrok-sidin 10 %illa vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (4,1 g), sulamispiste 151-153°C.

Esimerkki 3 4- Amino-N-/3-(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)propyyli/-5-kloori-2-metoksibentsamidin valmistus: 2-(3-aminopropyyli)-4-bentsyylimorfoliinin (2,0 g), 4-amino- 5- kloori-2-metoksibentsoehapon (1,7 g) ja dikloorimetaanin (40 ml) seokseen lisätään 1^etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyy-li)karbodi-imidi-hydrokloridia (1,8 g) ja seosta sekoitetaan 4 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos pestään peräkkäin vedellä, 10 %:lla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla • ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin | ja kromatografoidaan silikageelillä. Kloroformilla saatu elu-: aatti heitetään pois ja myöhemmät metanoli-kloroformilla « (1:9) saadut eluaatit yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (2,5 g) öljynä.

♦ Näin saatu vapaa emäs liuotetaan etanoliin (50 ml) ja lisätään oksaalihapon (0,6 g) liuos etanolissa (10 ml). Saatu liuos väkevöidään noin 10 ml:ksi ja lisätään dietyylieetteriä kunnes liuos samenee. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään ·· uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen oksani laatti-hemihydraatti, sulamispiste 118-121°C. 1

Esimerkki 4 3,4-Metyleenidioksi-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/- m m • * 27 8 7 7 7 6 bentsamidin valmistusmenetelmä: 3,4-metyleenidioksibentsoehapon (2,0 g), tionyylikloridin (1,7 g), dimetyyliformamidin (1 pisara) ja kloroformin (25 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 1 tunti. Kloroformi poistetaan alipaineessa, minkä jälkeen lisätään tolueenia (20 ml) ja saatu liuos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin (25 ml) ja lisätään trietyyliamiinia (10 ml). Seokseen lisätään tipottain 0°C:ssa 2-aminometyyli-4-bentsyy-limorfoliini (2,5 g) liuos kloroformissa (25 ml). Reaktioseos-ta sekoitetaan yön yli 25°C:ssa ja sen jälkeen pestään peräkkäin vedellä, 1N-natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (4,0 g). Näin saatu vapaa emäs käsitellään fumaarihapolla kuumassa isopropyylialkoholissa. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholissa, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen 3/4 fumaraatti, sp. 161-163°C.

Esimerkki 5 4-Amino-5-kloori-N-/(4-etoksikarbonyyli-2-morfolinyyli)metyy-li/-2-metoksibentsamidin valmistus: • 1 « · 4 • 1 1 » » • 1 :/‘i 2-Aminometyyli-4-etoksikarbonyylimorfoliinin (5,8 g) liuok- r1: : seen dikloorimetaanissa (100 ml) lisätään 4-amino-5-kloori-2- metoksibentsoehappoa (5,0 g) ja 1 -etyyli-3-(3-dimetyyliamino- propyyli) karbodi-imidi-hydrokloridia (5,2 g) ja saatua seosta ·.1,·, sekoitetaan 4 tuntia 25°C:ssa..Reaktioseos pestään peräkkäin • · · vedellä, natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan silikageelillä. Klo- • 1·· roformilla saatu eluaatti heitetään pois ja myöhemmät metano- ·#ϊ4ί li-kloroformilla (1:9) saadut eluaatit yhdistetään ja haihdu- tetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (7,5 g) öljynä.

« 1 · * · • 1 · • « • 1 i·· * · · • « · 9 1 ♦ ···· • · 28 87776 Näin saatu vapaa emäs käsitellään oksaalihapolla oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 3 toisessa kappaleessa, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen oksalaatti, sulamispiste 140-151°C (kiteytetty uudelleen etanoli-dietyylieetteristä).

Esimerkki 6 4-Amino-5-kloori-N-//4-(4-syanobentsyyli)-2-morfolinyyli/metyy-li/-2-metoksibentsamidin valmistus: (1) 2-Aminometyyli-4-(4-syanobentsyyli-morfoliinin (1,5 g) liuokseen dikloorimetaanissa (40 ml) lisätään 4-amino-5-kloo-ri-2-metokfeibentsoehappoa (1,2 g) ja 1-etyyli-3-(3-dimetyyli-aminopropyyli)karbodi-imidi-hydrokloridia (1,3 g) ja saatua seosta sekoitetaan 3 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos pestään peräkkäin vedellä, natriumhydroksidivesiliuoksella ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste öljynä.

(2) Tämän esimerkin osassa (1) saatu vapaa emäs liuotetaan pieneen määrään etanolia ja lisätään furmaarihapon (0,7 g) liuos etanolissa (20 ml). Saatu liuos väkevöidään noin 10 ml: : ksi ja jäähdytetään. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uu- : delleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste fumaraatti, . sulamispiste 167°c.

*

Esimerkki 7 4-Asetyyliamino-5-kloori-2-etoksi-N-/(4 -(4-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidin valmistusmenetelmä: 1-Etyyli-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi-hydrokloridia (1,5 g) lisätään 4-asetyyliamino-5-kloori-2-etoksibentsoe-hapon (2,0 g), 2-aminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)morfolii-nin (1,6 g) ja dikloorimetaanin (20 ml) sekoitettuun seokseen . ja saatua seosta sekoitetaan 1,5 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos * ;* pestään peräkkäin vedellä, natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ft 29 87776 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sulamispiste 161-163°C.

Esimerkki 8 4-Amino-N-/2-(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)etyyli/-5-kloori-2-etoksibentsamidin valmistusmenetelmä:

Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti esimerkin 1(1) mukaisella tavalla käyttämällä 2-(2-aminoetyyli)-4-bentsyylimorfo-liinia esimerkin 1(1) 2-aminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)-morfoliinin asemesta, sp. 149-151°C (uudelleenkiteytetty metanolista).

Esimerkki 9 4-Amino~N-/2-(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)etyyli/-5-kloori-2-metoksibentsamidin valmistus:

Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti esimerkin 6(1) mukaisella tavalla käyttämällä 2-(2-aminoetyyli)-4-bentsyylimorfo-liinia esimerkin 6 (1) 2-aminometyyli-4-(4-syanobentsyyli)-morfoliinin asemesta. Näin saatu vapaa emäs käsitellään oleel-lisesti esimerkin 6 (2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan hemihydraatti 3/2 EtOH, sulamispiste 68-72°C (uudelleenkitey-tetty etanoli-dietyylieetteristä) .

« · :·. Esimerkki 10 « # * "" ^ 4-Amino-N-/2-/4-(4-syanobentsyyli)-2-morfolinyyli)etyyli/-5- • · ♦ ** kloori-2-metoksibentsamidin valmistus:

Otsikkoyhdisteen 1/4 hydraatti valmistetaan oleellisesti esimerkin 6 (1) mukaisella tavalla käyttämällä 2-(2-aminoetyyli) : *.· -4-(4-syanobentsyyli)morfoliinia esimerkin 6 (1) 2-aminome- ;Vt tyyli-4-(4-syanobentsyyli)morfoliinin asemesta, sulamispiste • · 180-182°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista) .

• · · • · · • * « ·· • * * · ··· • » « • · · ···» e » 30 87776

Esimerkki 11 2,3-Metyleenidioksi-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-bentsamidin valmistusmenetelmä:

Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti esimerkin 6 (1) mukaisella tavalla käyttämällä 2-aminometyyli-4-bentsyylimorfo-liinia ja 2,3-metyleenidioksibentsoehappoa vastaavasti esimerkin 6 (1) 2-aminometyyli-4-(4-syanobentsyyli)morfoliinia ja 4- amino-5-kloori-2-metoksibentsoehapon asemesta. Näin saatu vapaa emäs käsitellään oleellisesti esimerkin 6 (2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen fumaraatti 1/4 hydraatti, sp. 144-146°C (uudelleenkiteytetty etanolista).

Esimerkki 12 5- Kloori-N-//4-/3-(4-kloorifenoksi)propyyli/-2-morfolinyyli/-metyyli/-4-dimetyyliamino-2-metoksi-bentsamidin valmistus:

Otsikkoyhdisteen hemihydraatti valmistetaan oleellisesti esimerkin 6 (1) mukaisella tavalla käyttämällä 2-aminometyyli-4-/3-(4-kloorifenoksi)propyyli/morfoliinia ja 5-kloori-4-di-metyyliamino-2-metoksibentsoehappoa vastaavasti esimerkin . 6 (1) 2-aminometyyli-4-(4-syanobentsyyli)morfoliinin ja 4- amino-5-kloori-2-metoksibentsoehapon asemesta, sulamispiste *: 128-130°C (uudelleenkiteytetty etanolista).

Esimerkki 13 .. 5-Kloori-N-//4-(4-syanobentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/-4- dimetyyliamino-2-metoksibentsamidin valmistus:

Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti esimerkin 6 (1) mukaisella tavalla käyttämällä 5-kloori-4-dimetyyliamino-2-me-toksibentsoehappoa esimerkin 6 (1) 4-amino-5-kloori-2-metok-“* sibentsoehapon asemesta, sulamispiste 161-163°C (uudelleen kiteytetty etanolista).

Esimerkki 14 4-Amino-5-kloori-N-//4-(2-klooribentsyyli)-6-metyyli-2- 3i 87776 morfolinyyli/metyyli/-2-etoksibentsamidin valmistus: (1) 2-Aminometyyli-4-(2-klooribensyyli)-6-metyylimorfoliinin (2,2 g) liuokseen dikloorimetaanissa (50 ml) lisätään 4-ami-no-5-kloori-2-etoksibentsoehappoa (1,9 g) ja 1-etyyli-3-(3-dimetyyliaijiinopropyyli) karbodi-imido-hydrokloridia (1,7 g) . Reaktioseosta sekoitetaan 25°C:ssa 4 tuntia, pestään peräkkäin vedellä natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natriumklo-ridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös kro-matografoidaan silikageelillä käyttämällä etyyliasetaatti-heksaani-kloroformia(1:1:1), jolloin saadaan otsikkoyhdiste (2,6 g) öljynä.

(2) Tämän esimerkin osassa (1) saatu vapaa emäs (2,6 g) liuotetaan etanoliin (50 ml) ja lisätään fumaarihapon (1,5 g) liuos etanolissa (20 ml). Saatu liuos väkevöidään noin 10 ml:ksi. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen isopropyylial-koholista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen difumaraatti, sulamispiste 150-154°C.

Esimerkki 15 ·.*’.· 4-Amino-5-kloori-N-//4- (2-klooribentsyyli) -5,5-dimetyyli-2- morfolinyyli/metyyli/-2-et>''ksibentsamidin valmistus: • · · ·;··· Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti esimerkin 14 (1) mu- j·.^ kaisella tavalla käyttämällä 2-aminometyyli-4- (2-klooribents- .· yyli (-5,5-dimetyylimorfoliinia esimerkin 14 (1) 2-amino-metyy- • * » li-4-(2-klooribentsyyli)-6-metyylimorfoliinin asemesta, sulamispiste 181-184°C (uudelleenkiteytetty etanolista).

Esimerkki 16 : "*· 4-Amino-N-/(4-bentsyyli-heksahydro-1 , 4 -oksatsopin-2-yyli) me- • · tyyli/-5-kloori-2-etoksibentsamidin valmistus: » · • · · « * « l.' Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti esimerkin 14 (1) mu- » · • · · • · · • ♦ · « · * ·♦·* 32 87776 kaisella tavalla käyttämällä 2-aminometyyli-4-bentsyyliheksa-hydro-1,4-oksatsepiinia esimerkin 14 (1) 2-aminometyyli-4-(2-klooribentsyyli-6-metyylimorfoliinin asemesta. Näin saatu vapaa emäs käsitellään oleellisesti esimerkin 14 (2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen fumaraatti, sulamispiste 180-183°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista).

Esimerkki 17 4-Amino-5-kloori-5-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfo-linyyli/metyyli/bentsamidin (sama yhdiste kuin esimerkissä 1) valmistus: (1) 4-Asetyyliamino-5-kloori-2-etoksibentsoehappometyylieste-rin (2,7 g) ja 2-aminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)morfolii-nin (5,6 g) seosta kuumennetaan sekoittaen 2 tuntia 150°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kromatografoidaan silika-geelillä käyttämällä kloroformia, jolloin saadaan otsikkoyh-diste, sulamispiste 151-153°C (kiteytetään uudelleen etanolista) .

(2) Otsikkoyhdiste valmistetaan myös oleellisesti tämän esimerkin osan (1) mukaisella tavalla käyttämällä 4-amino-5-kloo-ri-2-etoksibentsoehappo-metyyliesteriä tämän esimerkin osan (1) 4-asetyyliamino-5-kloori-2-etoksibentsoehappo-metyylies-terin asemesta.

• · m

Esimerkit 18 - 155 • » • ψ • Seuraavissa taulukoissa 3-6 luetteloidut eri yhdisteet valmistetaan oleellisesti esimerkkien 1-7, 14 ja 17 mukaisella tavalla käyttämällä vastaavia lähtöaineita.

• 9 '· * » » 33 87776

Taulukko 3 C 1'sj^>>pC0NHCH2-<CS HeN'N^OMe

R

pj Q So. (C°) Uudelleen-

Esim. * kit.

__________liuotin—

18(1) cH2 P h — 148—150 .ac - T

(2) // H c 1 217-222 M

19 C H 2-^"^ hemifumaraatti 138—141 A

20 C H 2~^~^ difumaraatti 185—187 " 21(1) CH2-0-F - 172-185

(2) // 5/4HC 1 · 7 / 4 H 2 O 144—147 IP

22 C H 2-^~^~C 1 difumaraatti 175—181 A

23 CH,2-^^-B’r fumaraatti 103—151 " V\ 24 CHa/Yc i 1 /5 H2 O 89- 91 25 CH^-F Et OH 99-103 :’** 26 c H 2/>m e - 79~ 82 • · · · *· * * M e^_ 27 C H 2-γ e seskvifumaraatti 192—194 28 C H 2~χ y seskvifumaraatti 96— 99 " Γ*.. CFa 1/2H20 *.V 29 C H 2-^~^~C f1* a seskvifumaraatti ^ ^

* · _ 1 —I

• · · - « - - -------- ‘ 1 .....

• · · l.l .. jatkuu

» I

* · * • · « • « « ···« • · 34 87776

Taulukko 3 (jatkuu)

Esim. I R~ 0 *·Ρ· <'c) Udelleen·· _liuotin

30 C H fumaraatti'1/4H20 154—156 A

OMe 3) CHz-^Yo M e 1/5H20 61 ~ G4 - " NC-.

32 CH2-y y - 162- 165 I p

_^CN

33 c«rO oksalaatti·4/5H20 168—172 A

34 CH!-^-NO{ " 97~ 99 M

35 CH?-£YnH2 2i-Pr0H-l/2H20 80~ 85 I P

36 (C H 2)2 Ph l/4i-PrOH · 175—176 1/5H20

37 CH(Me)Ph fumaraatti· 171 — 175 A

1/2H20 38 CH(Me)-^Vp oksalaatti-1/4 228-231 " h2o 39 C H P h 2 1/4H20 184-186 " • 4Ö C H fumaraatti · EtOH 155—158 A-6 : 41 C H 3/ 4EtOH 128-131 a

ao nu ~ hemifumaraatti · 1RR —- J Rft a- F

42 'O 1/4H20 b 43 0 h ο Π n hemifumaraatti* 158—160 "* 1/4 EtOH · 1 /5H20

44 CH2—Jj—JJ 1/5H20 146—147 1P-PE

S

45 QH2 seskvifumaraatti 88— 9J » H20

46 oksalaatti ·5/4Kt 124— 135 A

t.fgjj OH-3/10H2O

I------------------- ... jatkuu 35 87776

Taulukko 3 (jatkuu)

Esin, R Q m. p. CC) Uudelleer- kit.

_________liuotin

47, CH2-/> - 167—170 IP

48 CH2—n—hemifumaraatt i 127 — 129 A

yU 1/2h2° 4Θ C H.2 C H(M e )Q P h oksalaatti 113— 115 "

50 (CH2)20-^Vf l/4i-PrOH 148—150 I P

( 51 (C H 2)a F l/2i-PrOH · 127—131

Nc=/ 1/5H20 52 (c il 2) a o-^Vc 1 - 123—126

| 53 (C H 2) 4 0-^~y F seskvifumaraatti 158—161 A-E

' 54 (C H 2) s 0-yy~F oksalaatti· 164—166 A

1/4H20

55 (CH2)8 0-^^"F seskvifumaraatti 120—122 A-E

56 (ch2)3(>^-cn i/4h2o 170—172 i p

57 (CH2).3O^J02 l/5EtOH 149-153 A

58 (C H 2)3 0-^\-NH 2 oksalaatti · 3/2 212—216 « j .·. ; Et0H*l/2H20 1 ‘ " * _____ j :V: 59 (c H 2)3 s-^VF _ 127—130 ip

! * 60 C H 2 C EtOh · 1 /5H20 102—106 A

ί 61 (C H 2) 3 c Q-^~^~F fumaraatti 148—155 "

62 CH2CH = CHPh seskvifumaraatti 124—147 A-E

3/4H20 • * * • · « · · * · • · * · * • m · * · • · · • · · • * * • » · * m · I* · · » 36 87776

Taulukko 4

C‘t:^rC0NHCH2f^ -Q

ΗϊΝ'νχ^ΟΕ t ^Nr

R

' r 0 Γβ.ρ. (-o {uudelleen-

Esim. ta-t.

liuotin

63(1) C H 2'P h 174 HaO 1Ö3-155 A

(2) // HC1-3/4H20 200 — 203 "

64 c H 2~^% difumaraatti 175—178 I P

65 CH2/5 fumaraatti 183—184 » 66(1) CH2-H - 141-147 a (2) // H C 1 · 1 / 2 H 2 O 18J-183 67 C H 2-/5 " 155-158 . 68(1) CH2h/\c 1 - 150-151 : (2) >' 2 H c l 216—223 » 69 CH-2-/_Vf 1/4 Et OH 162-164 r^F X F 3 70 CH2-/j> - 146-149

71 CH2 3/10H2O 154—158 l P

72 CHz-A oksalaatti· 194-198 A

* Ne~^e N E t .0 H ·H 2 O

* ___

73 C H N — 170-172 M

« . . . jatkuu * « 37 87776

Taulukko 4 (jatkuu)

Esim. . I R. ^ β ΓΓρ. <r> |n1U«- liuotin

U CHa-^Vci 1 /10 C H C 1 3 · 202-205 CH

1 / 5 H 2 O

75 (CH2)3 P h oksalaatti 138—141 Λ

7 /4 h 2 O

76 (C H 2)4 P h oksalaatti 168-174·

3 / 2 H 2 O

77' CHXMe)Ph oksalaatti 135—137 A-E

3 /4 H 2 O

78 CH(Me)/V i - 131-141 IP

YQ C H fumaraatti 182—185 » 80(1) C H12 —fumaraatti ^ ^

1 / 2 i - P r O H

0 „ dimaleaatt i 133—135 A

\/2HiO

81 CH.Q — 175-176 IP

/yr~Ot OkScL"-

..... 82 (CH2)2O-^ Vei laatti 1 /2 180-188 A

·.1.· ΕΪ0Η-1/4Η20 .1’.·[ 83 (CH2)3o/>0 1 - 149-151 » · _

g4 (CH2)3CO-^~Vf 3/4 oksalaatti 135-138 M

.. , 2 1120 * «· «

g5' ph 1 / 4 H 2 O 163-105 IP

• 1 • · 9 91 • · * · · I · · • 9 9 • · « · · • · · • · 1·« • 1 ·· · • •4 * · » 414 · ·· • ·

Taulukko 5 38 8 7 7 7 6 C S^>VC0NHCH2"<<X'!

R

(Uudelleen- ata· R ' R 0 liuotin ____________So. -(C°) 86 O (0*Η2 >2 M e CHi P h fumaraatti 1 / 4 H 2 0 192—195 (A) 87 0 C HM e 2 " fumaraatti 1 /2 H 2 0 184-186 (A) 88 0(CH2)3Me " " 188—190' (A) 89 » CH2-^y-F HCI-7/4H20 178-184 (A) 90 » CHr-yy HCII/2H2Q 196—201 /=* (A) C,1 91 OCH2CHMe2 CHiPh fumaraatti 172—174 (A) .*„ 92 0(CH'2)4Me ” fumaraatti 1 /2 H 2O 172-— 174 ’** (A) .·* 93 o(C H 2)2 c 11M e 2 » " 175—177 (A) 94 /' CH2^Vf HC I ·2/5 E t OH· 189—195 N=' 3/2H2O (A) • i* _ 95 // CH2-fy 2 HC 1 - E t QH 186—1^1 (A) C 1 96 O (CU 2)5 M e CH2P h seskvifumaraatti 188—190 (A) 97 0(CH2)eMe » seskvifumaraatti 190—193 *: ’ 1/2H20 (A) » .* ... jatkuu « * « m 39 87776

Taulukko 5 (jatkuu)

Sp. (C°) , Uudelleen-

Esim. Ri R Q kit.

liuotin 98 0(CH2)7Me CH2P h seskvifumaraatti· 189~ 192 1/2 H20 ' (Λ) 99 0(CH2)bM c " 7/4 fumaraatti 170'— 172 (Λ) 100 0(CH2)9Me H ” 166—168 (A) 1Ö1 0~C I » fumaraatti 194—197 ^ (A) 102 0(CH2)2C 1 " l/10EtCH*l/4H2O 131 — 133 (A) 103 0(C-H2)30H * 1/4 h20 154-156 (A E) 104 OCHiCOMe " fumaraatti-H20 133—135 (A) 105 O C H 2 C H (O H )M e » hemi fumaraatti 94— 97 3/41120 (A) » · · 106 0CH20(CH2)20Me " difumaraatti 153-156 (i.p) • · ***** 107 OCH2CN " fumaraatti· 198—201 ·:··: i/4h2o (a) * · -i *** 108 . OCH2CO2E t » - 138-140 :Y: (I.P) 109 0(CH2)3Njfj " fumaraatti· 139—143 1/2H20 (M)

O

110 0(CH2)3NH2 » h20 77— 79 (a E) • · 111 0CH2-<^1 » fumaraatti· 201-204 1/4H20 (A) * * * O » · * · I I·· Il· Il 1 1 * - !- Il I - . . — - — — - I I - * <· · : : ... jatkuu # • w · » » · * »I·· • *

Taulukko 5 (jatkuu) 40 87776

Sp.(C°)

Esim. R i R Q Uudelleen- kit.

___ __liuotin__

112 0CHr\ ) C H 2 P h tr ifumaraatti 144-— 14B

X-' ( A ) 113 O C H'2 P h > oksalaatti *H20 103-108 ( A - E ) 114 0(CH2>3Ph » fumaraatti·Η20 85— 88 (A) 115 OCH2CH = CH2 « fumaraatti* 177—180 1/4H20 ( I P,) 116 OCH2CH = CMe2 " 3/2 fumaraatti· 155—159 1/4 H20 (A - IP) 117 " CH2-/>F difumaraat t i 170—172 (A) 118 // CH2-</y fumaraatti· 138—141 1/2 H20 (A - IP) C 1 119 0(CH2)2CH = CH2 C H 2 P h fumaraatti- 189-192 1/4 H20 (A) 120 OCH2C = CH " dif umaraa tti 143—147 1/2H20 (A) 121 0(CH2)50-^rV-F - fumaraatti· 145-147 3/2 H20 (A) 122 OCH2COPh " fumaraatti· 207 — 210 1/2H20 (A) ’ 1 0(CH2)3C0-^nV'F " ses k vi fumaraatti 202-205 3/4H20 (A)

Taulukko 6 41 87776 R4 λ, ^jr-C 0 N H C H 2Π Ί ^

Rs'W^'Ri -N"" CH2 P h Γ ~ Sp. (C°) o d n Uudelleen-

Esim. Ri R 3 R 4 ^ kit.

______liuotin 124 OH NH2 ci n*o 153-155 ιό* un ( ] P) 125 -// N H A c " — 155—157 ICO ( i P) 126 OM e " NO 2 1/4 H 2O 143—146 (A) 127 // NH2 » " 188—194 (M) 128 » " B r — 147—149 iC0 (AC-T) 129 » NHMe Cl wo^rnatti ^Γ1®2 I/ZH2U (A) 130 » NM e 2 " 3/4 fumaraatti 132—134 1/4 H20 ( I P) |οι „ n E t 2 " oksalaatti· 73— 77 h20 (A-E) : *·· loo 0Et NM e 2 " oksalaatti' 188 - 191 1/2 EtOH · (A) ·’·*·* __ 3/4H20 133 OH " " oksalaatti 123—130 I/2H2O (A-E)

134 OM e N H A c H H2O

• · • · · :V: 135 * N H i " “ . U Γ “ nj • · · __ I 111 " '*“ ... jatkuu * · p · · *;*·] f

Taulukko 6 (jatkuu) 42 87776 (cö-r

Uudelleen-

Esim. Ri R 3 · R 4 Q kit.

liuotin 136 O Kl e Cl N p 2 - 156-159 (T) 137 «η H S0'2NH2 — 170—173 (IP) 138 o E t " " — 221 — 224 (DO-H2O) 139 SE t " " - 195-197 (DO - H2O) 140 C'l » 156—159 ( I P) 141 OM e Cl H HCl 176—180 (1 P - A C) 142 NH2 « " - 124-125 (A) 143 ^ NÖ2 " fumaraatti 146M51 .· 1 / 2 M e 2 C O (AC) : 144 // H NO 2 — 134 (A) 145 f » SO2NH2 - 186—187 (A) 146 NHs Cl NO2 fumaraatti 122—127 , ‘ 1 / 2 M e 2 C O (AC) 147 NHM e H " - 151-154 (A) ϋπ _ fumaraatti ίΛΩ-ίος 148 N H C H 2 P h " " löa—iao (IP) 149 NH(CH2)sMe " " 4 / 3fumaraatti 70- 81 (PE) ___ jatkuu

Taulukko 6 (jatkuu) 43 87776 “ S?.(C°)

Esim. Ri R4 Cl Uudelleen- liuotin 150 m h 2 N HM e NO2 I/4H2O ^4-105 (DM-H) 151 „ N M e 2 " HC 1 250 — 265 131 1 / 3 i - P r O H (IP) 152 // H Br — 164-167 (A) 153 N H M e " S O 2 N H 2 - 89 ^ ^ 154 NH<] " ” 3/4 H2O IM(m')07

155 N HM e » SOsNMes - 145<A>1G

• 1 « · ·

A

• 1 · * · · • 1 · * · · *«1 «« 87776

Esimerkki 156 4-Amino-5-kloori-2-metoksi-N-(2-morfolinyylimetyyli)bentsa-midin valmistus: (1) 4-Amino-5-kloori-N-/(4-etoksikarbonyyli-2-morfolinyyli)-metyyli/-2-metoksibentsamidin (6,1 g), kaliumhydroksidin (10,1 g) ja isopropyylialkoholin (60 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 3 tuntia. Reaktioseos väkevöidään alipaineessa ja jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholissa, jolloin saadaan ot-sikkoyhdiste (1,4 g), sulamispiste 161-162°C.

(2) 4-Amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli-5-kloori-2-metoksibentsamidi (5,0 g), etanolin (100 ml) ja etikkaha-pon (20 ml) seos hydrataan 10 % palladium/hiilellä (0,5 g) 25°C:ssa. Sen jälkeen kun vety on kulunut laskettu määrä, katalyytti erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (3,8 g).

Esimerkki 157 J 4-Asetyyliamino-5-kloor.i-2-etoksi-N-/ (4 - (4 - f luoribentsyyli) - 2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidin (sama yhdiste kuin esimer-·. kiss. 7) valmistusesimerkki: 4-Asetyyliamino-2-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfoLi-nyyli/metyyli/bentsamidin (4,0 g) sekoitettuun liuokseen dime-tyyliformamidissa (20 ml) lisätään N-kloorisukkinimidiä (1,3g) * ja saatua seosta sekoitetaan 2 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos • kaadetaan jääveteen ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros petään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (3,1 g), sp.161-163°C.

^ 87776 Lähtöaine, 4-asetyyliamino-2-etoksi-N-//4- (4-f luori-bentsyyli) -2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidi, valmistetaan oleellisesti esimerkin 1 (1) mukaisella tavalla käyttämällä 4-asetyyliami- no-2-etoksibentsoehappoa esimerkin 1 (1) 4-amino-5-kloori-2-etoksibentsoehapon asemesta.

Esimerkki 158 4-Amino-5-kloori-2-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfo-linyyli/metyyli/bentsamidin valmistus (sama yhdiste kuin esimerkissä 1) : (1) 4-Asetyyliamino-5-kloori-2-etoksi-N-//4 -(4-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidi (2,0 g) ja 10 % suolahapon (40 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 1 tunti ja jäähdytetään. Reaktioseos neutraloidaan natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (1,4 g), sulamispiste 151-153°C.

• * • · » *·*·* (2) Tämän esimerkin osassa (1) saatu vapaa emäs (1,0 g) liuo- tetaan etanoliin (25 ml) ja lisätään 35 %:sta etanolipitoista 'S*· kloorivetyä (3 ml) . Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uu-*:**: delleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen hydroklo- • ridi (0,8 g), sulamispiste 1 60-1 63°C.

• Λ • « * * k · (3) Tämän esimerkin osan (1) mukaisesti saatu vapaa emäs (1,0 g) liuotetaan kuumaan etanoliin (15 ml) ja lisätään sit-ruunahappo-monohydraattia (0,53 g). Seosta kuumennetaan, kunnes muodostuu kirkas liuos, joka väkevöidään 3 ml:ksi ja : ** jäähdytetään. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen sitraatti (1,2g) sulamispiste 143-145°C.

♦ · i • * •I» * · (4) Tämän esimerkin osan (1) mukaisesti saatu vapaa emäs · (1,0 g) liuotetaan kuumaan 10 %:seen vesipitoiseen sitruuna- happoliuokseen (40 ml) ja saadun liuoksen annetaan jäähtyä.

46 87776

Sakka otetaan talteen, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen sit-raatti - dihydraatti (1,1 g), sp. 110-113°C.

Esimerkit 159 - 185

Esimerkkien 18-22, 45-47, 52, 63-68, 79-81, 83 ja 88-95 yhdisteet valmistetaan klooraamalla kyseeseen tulevan 4-asetyylia-minobentsamidi-johdos oleellisesti esimerkin 157 mukaisella tavalla ja sen jälkeen hydrolysoimalla saadut 4-asetyyliami-no-5-klooribentstamidi-johdokset oleellisesti esimerkin 158 mukaisella tavalla.

Valmistusesimerkki 186 4-Amino-5-kloor i.-2-etoksi-N-//4-( 4-f luor ibentsyyli) -2-morfo-linyyli/metyyli/bentsamidin valmistus (sama yhdiste kuin esimerkissä 1): (1) Stannokloridi-dihydraattia (5,4 g) lisätään 5-kloori-2-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/-4-nitrobentsamidin (2,2 g), etanolin (30 ml) ja etyyliasetaa-: : tin (30 ml) sekoitettuun seokseen. Reaktioseosta sekoitetaan • ) 2 tuntia 7 0°C:ssa ja väkevoidään. Jäännös tehdään emäksisek si kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaa-tiliä. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja nat-riumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magne-** siumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudel leen etanolista, jolloin .'saadaan otsikkoyhdistettä (1,1 g), sulamispiste 151-153°C.

Lähtöaine, 5-kloori-2-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/-4-nitrobentsamidi, valmistetaan oleellisesti esimerkin 1(1) mukaisella tavalla käyttämällä 5-kloo-ri-2-etoksi-4-nitrobentsoehappoa esimerkin 1(1) 4-amino-5- « .* kloori-2-etoksibentsoehapon asemesta.

« ψ ’. (2) Tämän esimerkin osassa (1) saatu vapaa emäs (1,0 g) liuo tetaan etanoliin (25 ml) ja lisätään 35 %:sta etanolipitoista 47 87776 kloorivetyä (3 ml). Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen hydro-kloridi (0,8 g), sulamispiste 160-163°C.

(3) Tämän esimerkin osan (1) mukaisella tavalla saatu vapaa emäs (1,0 g) liuotetaan kuumaan etanoliin (15 ml) ja lisätään sitruunahappo-monohydraattia (0,53 g). Seosta kuumennetaan kunnes muodostuu kirkas liuos, joka väkevöidään 3 ml:ksi ja jäähdytetään. Sakka otetaan talteen ja kiteytään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen sitraatti (1,2 g) sulamispiste 143-145°C.

(4) Tämän esimerkin osan (1) mukaisesti saatu vapaa emäs (1,0 g) liuotetaan kuumaan sitruunahapon 10 %.-seen vesiliuokseen (40 ml) ja saadun liuoksen annetaan jäähtyä. Sakka otetaan talteen, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen sitraatti-dihydraatti (1,1 g), sulamispiste 110-113°C.

Esimerkit 187-213 • *

Esimerkkien 18ä22, 45-47, 52, 63-68, 79-81 , 83 ja 88-95 yh- • * *.*·; disteet valmistetaan oleellisesti esimerkin 186 mukaisella • · : tavalla käyttämällä vastaavia 4-nitro-yhdisteitä.

* φ

Esimerkki 214 * I — i— — I I. I I ..I ..

4-Amino-N-/ (4-bentsyyli-2-morfolinyyli) metyyli/-5-kloori-2- * » · hydroksibentsamidin valmistus (sama yhdiste kuin esimerkissä 124): (1) 2-Aminometyyli-4-bentsyylimorfoliinin (3,1 g), 2-asetok-: *· si-4-asetyyliamino-5-klooribentsoehapon (4,0 g) ja dikloori- metaanin (40 ml) seokseen lisätään 1-etyyli-3-(3-dimetyyliami-nopropyyli) karbodi-imidi-hydrokloridia (2,9 g) ja seosta se- • * · ..I koitetaan 4 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, • · · ; kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa.

m • · 48 87776 Jäännös liuotetaan etanoliin (80 ml) ja lisätään 1.0 %: sta suolahappoa (30 ml). Seosta refluksoidaan sekoittaen 2 tuntia ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös neutraloidaan natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, ja kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylialkohlista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen mono-hydraatti (3,0 g), sulamispiste 153-155°C.

(2) Etaanitiolin (0,81 g) liuos dimetyyliformamidissa (5 ml) lisätään jäissä jäähdyttäen 60 %:sen natriumhydridin (0,52 g) sekoitettuun suspensioon dimetyyliformamidissa (20 ml). Seosta sekoitetaan 0,5 tuntia 25°C:ssa, minkä jälkeen lisätään 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-5-kloori-2-metoksibentsamidia (3,4 g) ja seosta sekoitetaan 1 tunti 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös laimennetaan vedellä, pestään kloroformilla ja neutraloidaan 10 %:lla suolahapolla. Sakka otetaan talteen, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen isopropyy-lialkoholista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen (2,3 g) mono-.1 hydraatti, sulamispiste 153-155°C.

: Seuraavat yhdisteet valmistetaan oleellisesti tässä esimer- ·· kissä kuvatulla tavalla käyttämällä vastaavia lähtöaineita: ·. 4-Amino-5-kloor1-N-//4-(2-klooribensyyli)-2-morforlinyyli/ metyyli/-2-hydroksibentsamidi, sp. 183-185°C (uudelleenkitey-tetään etanolista), 4-Amino-5-kloori-N-//4-(3-klooribentsyyli)-2-morfolinyyli/me-tyyli/-2-hydroksibentsamidi, *· 4-Amino-5-kloori-N-//4-(4-klooribentsyyli)-2-morfolinyyli/me- tyyli/-2-hydroksibentsamidi, ·. 4-Amino-5-kloor1-N-//4-(2-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/- metyyli) -2-hydroksibentsamidi, * 4-Amino-5-kloorΪ-Ν-//4-(3-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/- : metyyli/-2-hydroksibentsamidi, 49 87776 4-Amino-5-kloori-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/-metyyli/-2-hydroksibentsamidi, öljy, 4-Amino-5-kloori-2-hydroksi-N-/4-(2-pyridyyli)metyyli-2-mor-folinyyli/metyyli/bentsamidi, 4-Amino-5-kloori-2-hydroksi-N-//4-(3-pyridyyli)metyyli-2-mor-folinyyli/metyyli/bentsamidi, 4-Amino-5-kloori-2-hydroksi-N-//4-(4-pyridyyli)metyyli-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidi, ja 4-Amino-5-kloori-N-/4-/3-(4-kloorifenoksi)propyyli/-2-morfo-linyyli/metyyli/-2-hydroksibentsamidi.

Esimerkki 215 4-Amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-2-butoksi-5-klooribentsamidin valmistus (sama yhdiste kuin esimerkissä 88): 4-Amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-5-kloori-2- hydroksibentsamidi (4,0 g) sekoitettuun liuokseen 1N natrium- hydroksidin vesiliuoksessa (32 ml) lisätään tetrabutyyliammo- niumbromidia (3,4 g) ja butyylibromidia (4,3 g) liuos dikloo- rimetaanissa (32 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia 25°C:ssa ja väkevöidään alipaineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä .·. : ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ! / magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös * · · 'kromatografoidaan silikageelillä käyttäen metanoli-klorofor-‘ ’ mia (5:95), jolloin saadaan otsikkoyhdiste (5,5 g) öljynä.

: " Näin saatu vapaa emäs liuotetaan kuumaan etanoliin (20 ml) ja lisätään furmaarihappoa (1,5 g). Liuosta sekoitetaan jonkin' aikaa. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen fumaraatti-hemihyd-raatti (4,6 g), sulamispiste 188-190°C.

Esimerkit 216-242

Esimerkkien 1, 18-22, 45-47, 52, 63-68, 79-81, 83 ja 89-95 • · · yhdisteet valmistetaan oleellisesti esimerkin 215 mukaisella • · · « · · « t · 1 · · « • « 50 87776 tavalla käyttämällä vastaavia lähtöaineita.

Esimerkki 243 2-//4-Amino-5-kloori-2-etoksibentsoyyli)aminometyyli/-4-(2-klooribentsyyli)-4-rnetyylimorfoliniumjodidin valmistus:

Metyylijodidia (4,0 g) lisätään 4-amino-5-kloori-N-//4-(2-klooribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/-2-etoksibentsamidin (2,4 g) liuokseen metanolissa (100 ml) ja seosta sekoitetaan 24 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseokseen lisätään oikea määrä hiiltä ja seosta kuumennetaan jonkin aikaa ja suodatetaan. Suodos väkevöidään noin 10 ml:ksi alipaineessa. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan ot-sikkoyhdisteen hemihydraatti (1,6 g), sp. 184-188°C.

Esimerkki 244 4-Amino-5-kloor L-N-//4- (2-klooribentsyyli) -2-rnorfolinyyli/-metyyli/-2-etoksibentsamidi-N-oksidin valmistus: 4-Amino-5-kloor1-N-//4-(2-klooribentsyyli)-2-morfolinyyli/me- . tyyli/-2-etoksibentsamidi (4,0 g) sekoitettuun liuokseen me- *. tanolissa (150 ml) lisätään 30 %:sta vesipitoista vetyperok- · *· sidia (1,2 g). Seosta kuumennetaan refluksoiden 8 tuntia, minkä jälkeen lisätään uudelleen 30 %:sta vesipitoista vety-*’ peroksidia (1,2 g) ja reaktioseosta refluksoidaan sekoittaen ·· vielä 24 tuntia. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jään- *: nökseen lisätään kloroformia ja vettä. Seosta sekoitetaan noin 30 minuuttia. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uu-. delleen isopropyylialkoholi-di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (0,6 g), sp. 154-157°C.

« ·

Edellä olevissa esimerkeissä käytetyt lähtöaineet valmistetaan seuraavasti.

*; Referenssiesimerkki 1 . 2-Aminometyyli-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: 5i 87776 (1) 4-Bentsyyli-2-kloorimetyylimorfoliinin (86,4 g)·, ftali- midikaliumsuolan (78,0 g) ja dimetyyliformamidin (700 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääveteen. Saatu sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saadaan N-/(4-bent-syyli-2-morfolinyyli)metyyli/ftalimidi (107 g), sp. 136-139°C. Lähtöaine, 4-bentsyyli-2-kloorimetyylimorfoliini, valmistetaan F. Loftuksen menetelmällä /Syn. Commun., 10, 59-73 (1980)/.

(2) Edellä olevaan ftalimidiyhdisteen (67,2 g), 85 %:sen hyd-ratsiinihydraatin (20,0 g) ja etanolin (80 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 30 minuuttia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään pienellä määrällä vettä ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (33,5 g) öljynä. Käsittelemällä vapaa emäs fumaarihapolla kuumassa etanolissa, saadaan otsik-koyhdisteen difumaraatti, sp. 166-170°C.

Referenssiesimerkki 2 2-Aminometyyli-4-fenyylimorfoliinin valmistus: • · · *· Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti referenssiesimerkin /.' 1 (1) ja (2) mukaisella tavalla käyttämällä 2-kloorimetyyli- 4-fenyylimorfoliinia referenssiesimerkin 1(1) 4-bentsyyli~2- • · : *.· kloorimetyylimorfoliinin asemesta.

. · · · • · · • ·

Referenssiesimerkki 3 2-Aminometyyli-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: .. (1) 4-bentsyyli-2-kloorimetyylimorfoliinin (15,0 g), natrium- \ / atsidi (8,6 g) ja dimetyyliformamidin (150 mL) seosta sekoi- * · w *·]·* tetaan 2 tuntia 130°C:ssa. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestään • · peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuok- • · · sella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan • · · • · » ·*·· • · pois alipaineessa, jolloin saadaan 2-atsidometyyli-4*-bentsyy- limorfoliini (15 y) öljynä.

52 87776 (2) 2-Atsidometyyli-4-bentsyylimorfoliinin (15 g) liuos tolu-eenissa (40 ml) lisätään tipottain 70 %:sen natriumbis(2-me-toksi-etoksi)alumiinihydridin sekoitettuun liuokseen -5°C:een jäähdytetyssä tolueenissa (60 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 1,5 tuntia 25°C:ssa ja jäähdytetään 10°C:een ja ylimääräinen pelkistin hajotetaan lisäämällä varovasti 10 %:sta natrium-hydroksidin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste öljynä (11 g).

Referenssiesimerkki 4 2-Asetyyliaminometyyli-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/ftalimidin (162 g), 85 % hydratsinhydraatin (43,3 g) ja etanolin (100 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 20 minuuttia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään pienellä vesimäärällä ja ’* sen jälkeen natriunikloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen * • lisätään hitaasti etikkahappoanhydridiä (98,3 g) ja saatua seosta sekoitetaan 2 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos pestään pe-räkkäin natriumhydroksidin vesiliuoksella, vedellä ja natri-umkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magne- _ siumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen tolueenista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (101 g), sp. 110—111°C.

Referenssiesimerkki 5 : 2-Asetyyliaminometyylimorfoliinin valmistus: 2-Asetyyliaminometyyli-4-bentsyylimorfoliinia (120 g) liuo-. tetaan etanoliin (1000 ml) ja etikkahapon (30 ml) seokseen 53 87776 ja hydrataan 10 % palladium/hiilellä (5 g) noin 60°C:ssa.

Kun vetyä on absorboitunut laskettu määrä, katalyytti erotetaan suodatamalla. Suodos haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste öljynä.

Referenssiesimerkki 6 2-Asetyyliaminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)morfoliinin valmistus: 2-Asetyyliaminometyylimorfoliinin (7,0 g), 4-fluoribentsyyli-kloridin (12 g), kaliumkarbonaatin (56 g), kaliumjodidin (1 g) ja metyylietyyliketonin (100 ml) seosta refluksoidaan 17 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos suodatetaan ja suodos vä-kevöidään alipaineessa. Jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen tolueenis-ta, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (9,3 g), sp. 120-122°C.

• · Referenssiesimerkit 7-55 « « · — - - - - - • 1 ‘ / Taulukossa 7 luetteloidut eri yhdisteet valmistetaan oleel- *·“2 lisesti referenssiesimerkin 6 mukaisella tavalla käyttämällä • · · · % * ' sopivia alkylointiaineita referenssiesimerkin 6 4-fluori- ; '·· bentsyylikloridin asemesta.

* · • · · * k « · • 1 • 1· ♦ • · • 1 · » 1 · * » * · * · · • f • · 1 • · • 9 m λ · • * · • · · · · 1 2 • »

Taulukko 7 54 87776 .OvCH2N.HA c i

R

d „ Uudelleen-

Esim. K ' So. (C ) kit_ ___liuotin

7 . CH^ 111-112 T

8 C.H2h^ 108-109 C S/ w 9 CH2-v_J 107—109 " 10 CH^ 73- 82

11 CH^l 93- 96 T-E

12 c,H2-/\B'r 92- 94 T-H

:·; 13 CH^Cl 89- 90 PE-E

7 FV^F

14 CH2-£_Vf 93- 96 T

·: F'^==^' F

15 C'H e 97- 98 T-H

Me.

16 CH2-f>e 107—108 T

M

17 CH.T1 94- 95 18 C H ir-^Vc F 3 Oil ·. .OMe

19 CH2/3 68- 70 T

: ... jatkuu

Taulukko 7 (jatkuu) 55 87776

Uudelleer-

Esim. R Sp. (C°) kit.

liuotin _____.__I-—-

20 01DY

21 CH^CN ‘ 112— 113 T

N C^.

22 CH 119-122

/T-^CN

23 CHrfJ 64~ 67 E

24 C H 2-^^·ΝO 2 öljy °eN>.

25 CH 2-^JK 1 26 (C H 2)2 Ph '< \ 27 (CH2)3Ph 28 (C H 2) 4 P h " 29 C H (M e ) P h • Λ : \ 30 C H (M e O’· · 31 cH(Me>^Vc i "

32 c H P h 2 155—157 T

• · · ;*;*· ‘ 33 CH2_^X^ 92~ 94 34 ch2^J] 65~ 68 " 35 c H 2—n—n . 101 —103 ί :X: 36 CH24[^J 88^ 92 »*»*· • « « _ 1 - — ~— * ~ * · * ·’ 1 * · · ’·*·* . . . jatkuu • · · » » · • φ 0 **·· • ·

Taulukko 7 (jatkuu) 56 87776

Uudelleen-

Esim. Pv So (C°) kit.

liuotin

37 C H 2—jj^^jj Π?· 113 T

38 c H 2\ζ]ΐ 88-83 T - E

39 0Η2-^| 1Q5—107 T

40 CH2-£> 97—101 " " 'η,τςΟ “» 42 CH2CH(Me)OPh »

43 (CHz)2(>^F

44 (CH2)3O0R

45 (CH2)2oTVc 1 97— 98 τ 46 (CH2)3o/>C 1 öljy 47 (ch,)«o/V >'

“ 48v (CH,),o/>F· 98—100 AC

49 (CH2,60^F öljy 50 (CH2)3(>/\cn 51 ( C H 2-) 3 of> O. 2 » 52 (c H 2 )¾ s-f>

53 C Hk C o/>F

·. 54 (CH2)3C0/>F

·. 55 CH2CH=CHP h " 57 8 7 7 7 6

Referenssiesimerkki 56 2-Aminometyyli-4(4-fluoribentsyyli)morfoliinin valmistus: 2-Asetyyliaminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)morfoliinin (3/0 g) liuosta 10 %:ssa suolahapossa (50 ml) refluksoidaan sekoittaen 4 tuntia. Reaktioseos säädetään pH-arvoon 11 nat-riumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan kloroformiin. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alipaineessa, jolloirn saadaan otsikkoyhdis-te öljynä.

Referenssiesimerkki 57 2-Aminometyyli-4-substituoitu-morfoliinien valmistus:

Otsikkoyhdisteet valmistetaan oleellisesti referenssiesimer-kin 56 mukaisella tavalla käyttämällä referenssiesimerkkien 14, 18, 21, 33, 38-41 ja 53-55 tuotteita referenssiesimerkin 56 2-asetyyliaminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)morfoliinin asemesta.

« · *.*.* Referenssiesimerkki 58 • · 2-Aminometyyli-4-/3- (4-kloorif enoksi) propyyli/morfoliinin : valmistus: >·<**· • * y." 2-Asetyyliaminometyyli-4-/3-(4-kloorifenoksi)propyyli/morfo- liinin (3,3 g) ja natriumhydroksidin 10 %:seen vesiliuokseen • « * (60 ml) refluksoidaan sekoittaen 20 tuntia. Reaktioseos uutetaan kloroformilla ja orgaaninen kerros pestään vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin ϊ ** saadaan otsikkoyhdiste öljynä.

• · * « · • · *

Referenssiesimerkki 59 .···. 2-Aminometyyli-4-substituoitu-morfoliinien valmistus: • · ·· · « ««* *.* * Otsikkoyhdisteet valmistetaan .oleellisesti referenssiesimerkin «*«» » · se 87776 58 mukaisella tavalla käyttämällä referenssiesimerkkien 19, 20, 34-37, 42-45, 47-52 ja 55 tuotteita referenssiesimerkin 58 2-asetyyliaminometyyli-4-/3-(4-kloorifenoksi)propyyli/mor-foliinin asemesta.

Referenssiesimerkki 60 2-Aminometyyli-4-etoksikarvonyyli-morfoliinin valmistus: (1) N-/(4-bensyyli-2-morfolinyyli)metyyli/ftalimidin (30,0 g) sekoitettuun liuokseen tolueenissa (200 ml), lisätään tipot-tain etyyliklooriformaattia (19,g 4) 60°C:ssa ja seosta ref-luksoidaan sekoittaen 1 tunti. Reaktioseos pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylialko-holi-dietyylieetteristä, jolloin saadaan N-/(4-etoksikarbonyy-li-2-morfolinyyli)metyyli/ftalimidi (27,8 g), sp. 113-115°C.

(2) N-/(4-etoksikarbonyyli-2-morfolinyyli)metyyli/ftalimidin (10,0 g), 85 % hydratsinhydraatti (2,9 g) ja etanolin (10 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 10 minuuttia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyl- / lä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin *·* poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (5,8 g) öljynä.

• «

Referenssiesimerkki 01 4-Bentsyyli-2-.sya noun.' t y y 1 i mo r f o 1 i 1 n i n vei 1 m i s t u s : 4-Bentsyyli-2-kloorimetyyli-morfoliinia (22,5 g), kaliumsya-·,. nidin (13 g), kaliumjodidin (1 g) ja dimetyylisulfoksidin (40 ml) seosta kuumennetaan sekoittaen 120°C:ssa 5 tuntia.

4 · »

Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja uutetaan • · dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuiva-...* taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan ot- «·» » · sikkoyhdiste (20 g) öljynä.

59 87776

Referenssiesimerkki 62 2- (2-Aminoetyyli) -4-bentsyylimorfoliinin valmistus: 4-Bentsyyli-2-syanometyylimorfoliinin (20 g) liuos etanolin (160 ml) ja 28 %:sen ammoniakkiveden (10 ml) seoksessa hydra-taan raney-nikkelillä (2 g , märkä) 25°:ssa 2 tunnin ajan. Katalyytti erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännösöljy (16,5 g) käsitellään maleiinihapon liuoksella etanolissa, jolloin saadaan maleaatti, joka kiteytetään uudelleen etanoli-etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen seskvimaleaatti, sulamispiste 123-125°C.

Referenssiesimerkki 63 2-(2-Hydroksietyyli)-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: 2-Etoksikarbonyylimetyyli-4-bentsyylimorfoliinin (41 g) liuos dietyylieetterissä (100 ml) lisätään tipottain litiumalumiini- hydridin (59,2 g) sekoitettuun suspensioon dietyylieetterissä (150 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 25°C:ssa. Ylimää- *.V räinen litiumalumiinin hydridi hajotetaan lisäämällä peräkkäin • * ·*,**: etyyliasetaattia ja vettä. Liukenematon aines erotetaan suo- : dattamalla ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyh- ;··] diste (34,4 g) öljynä. Lähtöaine, 2-etoksikarbonyylimetyyli- 4-bentsyylimorfoliini, valmistetaan F. Loftuksen menetelmällä ·.· /Syn. Commun., H), Γ>ι)-7 < (1980)/.

Referenssiesimerkki 64 2-(2-Asetoksietyyli)-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: i ·· 2-(2-Hydroksietyyli)-4-bentsyylimorfoliinia (27,7 g), trie- • · tyyliamiinin (28 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) seokseen li- sätään tipottain etikkahappoanhydridiä (17,8 ml). Reaktio-• · * * seosta sekoitetaan 1 tunti 25°C:ssa ja haihdutetaan alipai- *;* neessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan : : silikageelillä . Otsikkoyhdistettä sisältävät jakeet yhdiste- 60 87776 tään ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (29,1 g) öljynä -

Referenssiesimerkki 65 2-(2-Asetoksietyyli)-4-bentsyylioksikarbonyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-Asetoksietyyli)-4-bentsyylimorfoliinia (29,1 g) liuokseen asetonitriilissä (200 ml), lisätään tipottain bentsyylikloori-formaattia (24,4 g). Reaktioseosta refluksoidaan 30 minuuttia, jäähdytetään ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kromato-grafoidaan silikageelillä. Heksaanilla saatu eluaatti heitetään pois ja myöhemmät heksaani-kloroformilla (1:1) saadut eluaatit yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikko-yhdiste (24,5 g) öljynä.

Referenssiesimerkki 66 2-(2-Hydroksietyyli)-4-bentsyylioksikarbonyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-Asetoksietyyli)-4-bentsyylioksikarbonyylimorfoliinin .·. (24,5 g), kaliumhydroksidin (8,9 g) etanolin (40 ml) ja veden . : (40 ml ) seosta refluksoidaan 30 minuuttia ja väkevöidään ali paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan die- » · tyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan ,jolloin saadaan otsikko- k yhdiste (15 g) öljynä.

k · k »

Referenssiesimerkki 67 2-(2-Kloorietyyli)-4-bentsyylioksi-karbonyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-Hydroksietyyli)-4-bentsyylioksi-karbonyylimorfoliinin (15 g), dimetyyliformamidin (1 ml) ja kloroformin (50 ml) seokseen lisätään tipottain tionyylikloridia (16,3 ml).

Seosta ref luksoidaan 2 tuntia, annetaan jäähtyä ja haihdute- ei 87776 taan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (16 g) öljynä.

Referenssiesimerkki 68 2-(2-syanoetyyli)-4-bentsyylioksikarbonyyli-morfoliinin valmistus: 2-(2-Kloorietyyli)-4-bentsyylioksikarbonyylimorfoliinin (16 g), kaliumsyanidia (6,3 g), kaliumjodidin (1 g) ja dime-tyyliformamidin (50 ml) seosta kuumennetaan 100°C:ssa sekoittaen 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään dietyylieetteri-heksaanista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (10,7 g), sulamispiste 59-60°C.

Referenssiesimerkki 69 2-(2-Syanoetyyli)morfoliinin valmistus: 2-(2-Syanoetyyli)-4-bentsyylioksikarbonyyli-morfoliinin (10,7 g) liuos etanolissa (60 ml) hydrataan 5 % palladium/hiilellä Π g) 25°C:ssa. Sen jälkeen kun vetyä on absorboitunut las- * · kettu määrä, katalyytti erotetaan suodattamalla. Suodos haih-:V: dutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (5,4 g) öljynä.

« · • · • 1 1

Referenssiesimerkki 70 2-(2-Syanoetyyli)-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-Syanoetyyli)morfoliinin (5,4 g), bentsyylikloridin (5,4 g) , kaliumkarbonaatin (5,4 g), kaliumjodidin (0,5 g) ja * · • '·· metyylietyyliketonin (30 ml) seosta kuumennetaan refluksoiden • 1 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatetaan ja .·1·, suodos väkevöidään. Jäännös liuotetaan dietyylieetteriin ja «tl liuos uutetaan laimealla suolahapolla. Uutteet tehdään emäk- • *“ sisiksi laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uute- ti· ϊ#ί : taan kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsul- tt«« • · 62 87776 faatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (8 g) öljynä.

Referenssiesimerkki 71 2-(3-Aminopropyyli)-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-syanoetyyli)-4-bentsyylimorfoliinia (8 g) liuos etanolin (60 ml) ja 28 %:sen ammoniakkiveden (4 ml) seoksessa hydrataan raney-nikkelillä 25°C:ssa. Sen jälkeen kun vetyä on absorboitunut laskettu määrä katalyytti erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (7 g) öljynä.

Referenssiesimerkki 72 2-(2-Klooribentsyyli)amino-1-metyyli-etanolin valmistus: 2-Amino-1-metyylietanolin (25,0 g), 2-klooribentsaldehydiä (51,5 g), natriumbikarbonaatin (33,6 g) ja metanolin (1000 ml) seosta refluksoidaan 4 tuntia sekoittaen. Tämän jälkeen reak-tioseos jäähdytetään 10°C:een, lisätään natriumboorihydridiä (13,9 g) pieninä erinä ja saatua seosta sekoitetaan 1 tunti 25°C:ssa. Liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännös laimenne-. taan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros • pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin » • tislataan pois aliapaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste . (55,0 g) öljynä.

«

Referenssiesimerkki 73 4-(2-Klooribentsyyli)-2-kloorimetyyli-6-metyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-klooribentsyyli)amino-1-metyylietanoli (20,0 g) ja epi-kloorihydridin (9,7 g) seosta sekoitetaan 24 tuntia 25°C:ssa.

: Reaktioseokseen lisätään 98 %:sta rikkihappoa (30 ml) ja saa- : tua seosta sekoitetaan 30 minuuttia 150°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jäähdyttämisen jälkeen jääveteen. Seos tehdään 1 63 87776 emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan tolueenilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (19,7 g) öljynä.

Referenssiesimerkki 74 N-//4-(2-Klooribentsyyli)-6-metyyli-2-morfolinyyli/metyyli/-ftalimidin valmistus: 4-(2-Klooribentsyyli)-2-klooriroetyyli-6-metyylimorfoliinin (19/7 g), ftalimidikaliumsuolan (14,6 g) ja dimetyyliformami-din (150 ml) seosta sekoitetaan 5 tuntia 150°C:ssa. Reaktio-seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (26 g) öljynä.

Referenssiesimerkki 75 2-Asetyyliaminometyyli-4-(2-klooribentsyyli)-6-metyylimorfo- * · • * · liinin valmistus: » .

N-//4-(2-klooribentsyyli)-6-metyyli-2-morfoiinyyli/metyyli/-....: ftalimidin (26 g), 100 % hydratsinhydraatti (4,2 g) ja etano-

Iin (20 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 15 minuuttia. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen suodos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään etikkahappoanhydridiä • · : *·· (14,7 g) ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 25°C:ssa. Reaktio- • · seos pestään peräkkäin natriumhydroksidin vesiliuoksella, * vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja • · « kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alipai- * · ’!* neessa, minkä jälkeen jäännös kromatografoidaan silikagee- • * * ·.· ‘ Iillä käyttämällä etyyliasetaattia, jolloin saadaan otsikko- ···· • · yhdiste (15 g) öljynä.

64 87776

Referenssiesimerkki 76 2-Aminometyyli-4- ( 2-klooribentsyyli) -6-metyyl imorfoliinin valmistus: 2-Asetyyliaminometyyli-4-(2-klooribentsyyli)-6-metyylimorfoliinin (3,0 g) liuosta 10 %:ssa suolahapossa (60 ml) refluk-soidaan sekoittaen 2 tuntia. Reaktioseos tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois aliapaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (2,2 g) öljynä.

Referenssiesimerkki 77 2-Aminoetyyli-4-(2-klooribentsyyli)-5,5-dimetyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-Klooribentsyyli)amino-2-metyylipropanoli valmistetaan oleellisesti referenssiesimerkin 72 mukaisella tavalla käytit tämällä 2-amino-2-metyylipropanolia referenssiesimerkin 72 *.· 2-metyylietanolin asemesta. Tämä tuote muutetaan öljymäiseksi otsikkoyhdisteeksi oleellisesti referenssiesimerkkien 73-76 mukaisella tavalla.

Referenssiesimerkki 78 i * ' 2- Aminometyyli-4-bentsyyli-heksahydro-1,4-oksatsepiinin valmistus: 3- Bentsyyliaminopropanoli valmistetaan oleellisesti referenssiesimerkin 72 mukaisella tavalla käyttämällä vastaavasti *. 3-aminopropanolia ja bentsaldehydiä referenssiesimerkin 72 « . 2-amino-1-metyylietanolin ja 2-klooribentsaldehydin asemesta.

* ** Tämä tuote muunnetaan öljymäiseksi otsikkoyhdisteeksi oleel- .* lisesti referenssiesimerkkien 73-76 mukaisella tavalla.

65 87776

Referenssiesimerkki 79 2-Asetyyliaminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)raorfoliinin valmistus (sama yhdiste kuin referenssiesimerkissä 6): N-(4-fluoribentsyyli)etanoliamiinin (10,0 g); N-(2,3-epoksi-propyyli)ftalimidin (12,3 g) seosta sekoitetaan 3 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseokseen lisätään vähitellen 98 %:sta rikkihappoa (31,9 g) ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 150°C:ssa.

Saatu ruskea liuos jäähdytetään 25°C:een ja kaadetaan jää-veteen. Seos tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja kyllästetään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään etikkahappoanhydridiä (6,0 g). Saatua seosta sekoitetaan 2 tuntia 25°C:ssa, minkä jälkeen lisätään jäävettä ja sen jälkeen vesipitoista natriumhydrok-sidiliuosta. Seosta sekoitetaan 25°C:ssa jonkin aikaa. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen tolueenista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (8,8 g), sulamispiste 120-122°C.

• · # ► 1 I .1 Referenssiesimerkki 80 • 1 · — 1 I ---- .......

• » · ‘ 1, 4-Amino-5-kloori-2-heksyylioksibentsoehapon valmistus: • · · · · »« • · ’ “ (1) P-asetyyliaminosalisyylihappo-metyyliesterin (5,0 g), \V heksyylijodidin (7,6 g), kaliumkarbonaatin (9,9 g) ja dimetyy- liformamidin (20 ml) seosta sekoitetaan 30 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan dietyylieetteril-lä. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin natriumhydroksidin ", vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksel- la, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä kloroformi-meta-nolia (20:1), jolloin saadaan 4-asetyyliamino-2-heksyylioksi-ί.,.ί bentsoehappo -metyyl iesteri (4,9 g) öljynä.

*«» · · · 66 87776 (2) 4-Asetyyliamino-2-heksyylioksibentsoehappo-metyyliesterin (2,6 g) sekoitettuun liuokseen dimetyyliformamidissa (20 ml) lisätään N-kloorisukkinimidiä (1,4 g) ja saatua seosta sekoitetaan 1 tunti 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4-asetyyliamino-5-kloori-2-heksyylioksibentsoehappo-metyylies-teri (2,1 g) öljynä.

(3) 4-Asetyyliamino-5-kloori-2-heksyylioksibentsoehappo-me-tyyliesterin (2,1 g), etanolin (10 ml) ja veden (30 ml), jossa on natriumhydroksidiä (2,6 g), seosta kuumennetaan refluk-soiden 4 tuntia. Etanoli tislataan pois alipaineessa ja saatu liuos tehdään happameksi laimealla suolahapolla ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros käsitellään tämän referenssi-esimerkin osan (2) mukaisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.

Esimerkeissä 86-95 ja 97-123 lähtöaineena käytetyt eri yhdisteet valmistetaan oleellisesti tämän referenssiesimerkin mukaisella tavalla käyttämällä sopivia aineita heksyylijodidin asemesta.

• • ψ m »

Referenssiesimerkki 81 ·*: 2-Bentsyyliamino-5-nitrobentsoehapon valmistus: 2-Kloori-5-nitrobentsoehapon (5,0 g) ja bentsyyliamiinin (15,0 g) liuosta etanolissa (40 ml) refluksoidaan 10 tuntia' sen jälkeen väkevöidään alipaineessa. Jäännökseen lisätään vettä (100 ml) ja saatu liuos säädetään pH-arvoon noin 4 etikkahapolla ja sekoitetaan 1 tunti. Sakka otetaan talteen *' ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikko- yhdiste (4,8 g), sulamispiste 238-248°C.

·. Referenssiesimerkki 82 2-Heksyyliamino-5-nitrobentsoehapon valmistus: 67 87776

Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti referenssiesimerkin 81 mukaisella tavalla käyttämällä heksyyliamiinina referenssi-esimerkin 81 bentsyyliamiinin asemesta, sp. 161-163°C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteri-heksaanista).

Referenssiesimerkki 83 2-Asetyyliamino-4-dimetyyliamino-5-nitrobentsoehapon valmistus : 2-Asetyyliamino-4-klooribentsoehappo (33,0 g) nitrataan G.E. Keyserin ja N.J.Leonardin /J. Org. Chem., 44, 2989-2994 (1979)/ menetelmällä, jolloin saadaan 2-asetyyliamino-4-kloori-5-nit-robentsoehappoa (30,0 g). Nitratun hapon (11,3 g) ja 40 %:sen vesipitoisen dimetyyliamiiniliuoksen (40 ml) liuosta etanolissa (100 ml) refluksoidaan 5 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja saatu liuos säädetään pH-arvoon noin 4 etikkahapolla. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (8,6 g), sulamispiste 230-255°C.

Referenssiesimerkki 84 • · *.·1.: 2-Amino-4-dimetyyliamino-5-nitrobentsoehapon valmistus: 2-Asetyyliamino-4-dimetyyliamino-5-nitrobentsoehapon (6,5 g), ....· väkevän suolahapon (20 ml) ja veden (80 ml) seosta sekoite-taan 30 minuutti 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään * 1 1 . kiinteää natriumhydroksidia (5 g) ja sen jälkeen 10 %:sta ‘ natriumhydroksidin vesiliuosta, kunnes seoksesta tulee kirkas, liuos. Saatu liuos säädetään pH-arvoon noin 4 etikkahapolla. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (4,8 g), sp. 240-250°C.

♦ 1 » ·«

Referenssiesimerkki 85 ♦ · 2-Amino-4-metyyliamino-5-nitrobentsoehapon valmistus: * · · 9 · « • ♦ * · · ♦ · 2-Asetyyliamino-4-kloori-5-nitrobentsoehapon (10,0 g) ja * · 1 « 1 · » 1 » »1 1 • · 68 87 776 40 %:een metyyliamiiniliuokseen (60 ml) seosta sekoitetaan 10 tuntia 80°C:ssa ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa. Jäännökseen lisätään 40 %:sta vesipitoista metyyliamidiliuos-ta (100 ml) ja saatua liuosta sekoitetaan 20 tuntia 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennetaan vedellä (50 ml) ja sen jälkeen säädetään pH-arvoon noin 4 etikkahapolla. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (7,6 g), sp. 260-272°C.

Referenssiesimerkki 86 2-Fluori-5-sulfamoyylibentsoehapon valmistus: 5-Kloorisulfonyyli-2-fluoribentsoehapon (7,0 g) ja 28 %:sen ammoniakkiveden (20 ml) liuosta tetrahydrofuraanissa (70 ml) sekoitetaan 1,5 tuntia 0°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen (200 ml), tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja uutetaan kloroformilla. Uutteet pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös pestään dietyylieetterillä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (5,0 g).

Referenssiesimerkki 87 ·. 2-Metyyliamino-5-dimetyylisulfamoyylibentsoehapon valmistus: 5-Dimetyylisulfamoyyli-2-fluoribentsoehapon (10 g) ja 40 %: sen vesipitoisen metyyliamiiniliuoksen (85 ml) seosta refluk-soidaan 24 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa.

'· Jäännös säädetään pH-arvoon noin 4 etikkahapolla. Sakka ote- i taan talteen, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan, otsikkoyhdiste (6,0 g).

Referenssiesimerkki 88 2-Syklopropyyliamino-5-sulfamoyylibentsoehapon valmistus: * · > · »

Otsikkoyhdiste valmistetaan 2-fluori-5-sulfamoyylibentsoe-v haposta ja syklopropyyliamiinista oleellisesti referenssi- *: esimerkin 87 mukaisella tavalla. 1 m • m 69 87776

Esimerkki 245 1000 tablettia kohti 4-Amino-5-kloori.-2-etoksi-N-//4- (4—f luoribentsyyli) -2- morfolinyyli/metyyii/bentsamidisitraatti .............. 2 g

Maissitärkkelys ....................................... 28 g

Laktoosi .............................................. 55 g

Mikrokiteinen selluloosa ............................. 11 g

Hydroksipropyyliselluloosa ........................... 3 g

Kevyt vedetön piihappo .............................. 0,5 g

Magnesiumstearaatti ................................. 0,5 g

Edellä olevat komponentit sekoitetaan, rakeistetaan ja tehdään 1000 :ksi tabletiksi, joista kukin painaa 100 mg, tavanomaisella menetelmällä.

Esimerkki 246 1000 kapselia kohti 4-Amino-5-kloori-2-etoksi-N-//4-(3-pyridyyli)metyyli-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidifumaraatti 5 g

Maissitärkkelys 103 g : Laktoosi 65 g

Hydroksipropyyliselluloosa 5 g .·.*. Kevyt vedetön piihappo 1 g

Magnesiumstearaatti 1 g ·. # Edellä olevat komponentit sekoitetaan, rakeistetaan ja täy-, • tl *·*·' tetään 1000 :ksi kapseliksi tavanomaisella menetelmällä.

Esimerkki 247 • '·· Hienojakeiset rakeet :Y: 4-Amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/- 2-butoksi-5-klooribentsamidi-fumaraatti-hemihydraatti 10 g

Maissitärkkelys 220 g » · · • · · · 70 87776

Laktoosi 730 g

Hydroksipropyyliselluloosa 30 g

Kevyt vedetön piihappo 10 g

Edellä olevat komponentit sekoitetaan ja tehdään heinojakoi-siksi rakeiksi tavanomaisilla menetelmillä.

Claims (10)

7i 87776

1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia substituoi-tuja bentsamideja, joiden kaava (I) on .0^ ( R5 Rn coNH-x-f^ >r i l <™2>n r3Ki ' y m r2 r jossa R on vety, C2-C5 alkoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbo-nyyli, heteroaryyli(Ci-C3)alkyyli, jossa heteroaryyli on furyyli, tienyyli, pyridyyli tai 1,2-bentsisoksatsolyyli, fenyyli(C3~C5)alkenyyli tai -T-(Y)p-Rg (jossa T on yksinkertainen sidos tai C^-Cg alkyleeni, Y on happi, rikki tai kar-bonyyli, Rg on fenyyli, fenyyli substituoituna 1-5 ryhmällä, joista kukin on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, C^-C4 alkyyli, trifluorimetyyli, C^-C4 alkoksi, nitro, syano ja amino, naftyyli tai difenyylimetyyli, ja p on 0 tai 1 edellyttäen että kun T on yksinkertainen sidos p on 0) R^ on halogeeni, hydroksi, C^-C^2 alkoksi, C3-Cg sykloalkyy-lioksi, C3-Cg alkenyylioksi, C3-Cg alkynyylioksi, C2-Cg alkoksi yhden tai kahden hapen tai karbonyylin katkaisemana, C^-C4 alkyylitio, amino, monosubstituoitu amino, jossa substituentti on C^-Cg alkyyli, fenyyli (C^-Cgjalkyyli tai C3-Cg sykloal-kyyli, C2_Cg alkoksi, jossa hiiliatomi missä tahansa muussa asemassa kuin 1-asemassa on substituoitu yhdellä hyroksilla tai aminolla, tai substituoitu C^-Cg alkoksi, jossa substituentti on halogeeni, syano, C2-C5 alkoksikarbonyyli, ftalimido, C3-Cg sykloalkyyli, fenyyli substituoituna valinnaisesti yhdellä halogeenilla, fenoksi valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla tai bentsoyyli valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla. R2 on vety, R3 on vety, halogeeni, amino, C-|-C4 alkyyliamino, di(C-|-C4 alkyyli)amino, C2~C^ alkanoyyliamino tai nitro, 72 87776 R4 on vety, halogeeni, nitro, sulfamoyyli, C-j-C^ alkyylisul-famoyyli, tai di(C.j-C4 alkyyli)sulfamoyyli, tai mitkä tahansa kaksi vierekkäistä ryhmää ryhmistä R-, , R2 , R3 ja R4 yhdess. muodostavat C^-C^ alkyleenidioksin, ja loput kaksi ryhmää ovat kukin vety, R5 on vety tai C^-C^ alkyyli, X on C-j-C^ alkyleeni, ja m ja n ovat kukin 1 tai 2, edellyttäen että ainakin yksi ryhmistä R2, R3 3a R^ ei ole vety, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, kva-ternääristä ammoniumsuolaa tai N-oksidijohdosta, tunnettu siitä, että (a) kaavan (II) mukainen yhdiste . · ; Un COOH T il (I1) :.0 r2 • * : *·· jossa , R2, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai : : : sen reaktiivinen johdos saatetaan reagoimaan kaavan (III) mu kaisen yhdisteen kanssa Η2Ν"ΧΊ V> ^ ·.;· tN(.CH^n · 1 (III) Π/ » « · k·»* • · 73 87776 jossa , X , m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R' tarkoittaa samaa kuin R vetyä lukuunottamatta, ja kun saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on alkoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai bentsyyli, valinnaisesti poistetaan tuotteista tämä ryhmä, (b) kloorataan kaavan (IV) mukainen yhdiste COMH-CHp -(^° ""j i l J R3"A^kBlc (IV) Rb jossa Rj^ on pyridyyl imetyyl i , bentsyyli, f luoribentsyyli , klooribentsyyli tai 3-(4-kloorifenoksi)propyyli, R^ on motoksi, etoksi, butoksi, isobutoksi, pentyylioksi tai isopentyyli-oksi, ja R^" on alkanoyyliamino, minkä jälkeen alkano- yyliryhmä poistetaan tuotteesta, jolloin saadaan kaavan (1c) mukainen yhdiste ch2"|^ J (1c) H2N-W^R'1c N Rt> * · * jossa R^ ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, * · : " (c) pelkistetään kaavan (V) mukainen yhdiste • · C1 CONH - CH2° O2NRi c ^ |Vj **: ' Rb » · • · · • · · * * '···’ jossa ja R^c tarkoittavat samaa kuin edellä, niin että *:* saadaan kaavan (1c) mukainen yhdiste, tai * · • · « « * · (d) kaavan (VI) mukainen yhdiste 74 8 7 7 7 6 Cl H2nJ^AoM ^ (VI| Rb jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa Z"Rq (VII) jossa Rg on metyyli, etyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli tai isopentyyli, ja Z on alkoholin reaktiivisen esterin tähde, niin että saadaan kaavan (1c) mukainen yhdiste, minkä jälkeen valinnaisesti muunnetaan tuote halutuksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen, kvaternääriseksi ammo-niumsuolakseen tai N-oksidi-johdoksekseen.

2. Patenttivaatimuksen 1-(a) mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että tuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on pyridyylimetyyli, >^~^rR7 ,y. - (CH2) q“ (* ' P : (jossa Y ja p tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, • · R-j on vety, fluori, kloori, trifluorimetyyli, syano tai nitro ja 9 on kokonaisluku 1-4), pentaf luoribentsyyli , 2-nitro-4-.. klooribentsyyli , 1-fenyylietyyli tai naf tyylimetyyli ; R-j on \ hydroksi, C^-C^q alkoksi, Cg-Cg sykloalkyylioksi, C^-Cg alke- nyylioksi, C^-Cg alkynyylioksi, C2~C^ alkoksi yhden karbonyy-lin ratkaisemana, ^-Cg alkoksi, jossa missä tahansa muussa :.’*i asemassa kuin 1-asemassa oleva hiiliatomi ja substituoitu yh-y dellä hydroksilla, tai substituoitu C^-Cg alkoksi, jossa ,·* . substituentti on halogeeni, syano, C2~C4 alkoksikarbonyyli , C^-Ct- sykloalkyyli , fenyyli valinnaisesti subst i tuoituna yh-”* dellä halogeenilla, fenoksi valinnaisesti substituoituna yh- ,y dellä halogeenilla, tai bentsoyyli valinnaisesti substituoi- :**»: tuna yhdillä halogeenilla; 75 87776 112 on vety; on amino, di(C^-C2 alkyyli)amino tai C2~c$ a^“ kanoyyliamino; on kloori; on vety tai metyyli; X on metyleeni tai etyleeni; m on 1; ja n on 1 tax 2, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, kvaternääristä ammoniumsuolaa tai N-oksidi-johdosta.

3. Patenttivaatimuksen 1-(a) mukainen menetelmä, tunnet-* t u siitä, että tuote on kaavan (1a) mukainen yhdiste

0. R5' Cr^'VCONH-CHp-f^ Ύ T \\ M (CH2}n (1a) Ra jossa R on pyridyylimetyyli, bentsyyli, fluoribentsyyli, d klooribentsyyli, trifluorimetyylibentsyyli, syanobentsyyli tai 3-(4-kloorifenoksi)propyyli, R1a on C-j-C-7 alkoksi, syklopentyylioksi, 3-butenyylioksi, 3-metyyli-2-butenyylioksi, 2-oksopropoksi, 2-hydroksipropoksi tai 2-kloorietoksi, ' on amino, dimetyyliamino tai C2“C^ alkanoyyliamino Rg' on vety tai metyyli, ja n on 1 tai 2, • 1 1 » 1 ; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, / kvaternäärinen ammoniumsuola tai N-oksidi-johdos. *

4. Patenttivaatimuksen 1-(a) mukainen menetelmä, tunnet- * · *.1 “ t u siitä, että tuote on kaavan (1b) mukainen yhdiste Cl >yi^N-C0NH-CH2-|^0^ H2N^tAft1b ^ I (1b) Rb « · • · 1 • 1 · * * i t * 1 » I··» 76 87776 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 — (b) ja on metoksi, etoksi, butoksi, isobutoksi, pentyylioksi, isopentyylioksi, 3-metyyli-2-butenyylioksi tai 2-hydroksipro-poksi, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai N-oksidi-johdos.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on kaavan (1c) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai N-oksidi-johdos.

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on 4-amino-5-kloori-2-etoksi-N-//4-(4—fluo-ribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on 4-amino-5-kloori-2-etoksi-N-//4-(3-pyri-dyyli)metyyli-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n n e t t n j siitä, että tuote on 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)- metyyli/-2~butoksi-5-klooribentsamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

[" 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on 4-amino-2-butoksi-5-kloori-N-//4-(4-fluo-ribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.

.. 10. Patenttivaatimuksen 1-(a) mukainen menetelmä, tunnet- '· t u si-itä, että tuote on 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyy- . li)metyyli/-5-kloori-2-(3-metyyli-2-butenyylioksi)bentsamidi » tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 1 77 87776