CZ279774B6 - 3-Aryl-4(3H)-chinazolinonový CCK antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje - Google Patents

3-Aryl-4(3H)-chinazolinonový CCK antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ279774B6
CZ279774B6 CS912799A CS279991A CZ279774B6 CZ 279774 B6 CZ279774 B6 CZ 279774B6 CS 912799 A CS912799 A CS 912799A CS 279991 A CS279991 A CS 279991A CZ 279774 B6 CZ279774 B6 CZ 279774B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
symbols
aryl
hydrogen
quinazolinone
formula
Prior art date
Application number
CS912799A
Other languages
English (en)
Inventor
Jefferson Ray Mccowan
Kenneth Jeff Thrasher
Melvin Joseph Yu
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of CS279991A3 publication Critical patent/CS279991A3/cs
Publication of CZ279774B6 publication Critical patent/CZ279774B6/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

3-Aryl-4(3H)chinazolinonový CCK antagonist vykazuje specifické vázání na cholecystokinin (CCK) receptory v mozku a/nebo periferální oblasti, jako jsou pankreas a ileum. Chinazolinony jsou CCK receptorovými antagonisty a mají terapeutické použití při ošetřování gastrointestinálních poruch a poruch centrálního nervového systému a jsou užitečné pro řízení chuti savců. Používají se ve formě farmaceutických prostředků.ŕ

Description

(57) Anotace:
3-Aryl-4(3H)chinazolinono\’ý CCK antagonista vykazuje specifické vázání na cholecystokinin (CCK) receptory v mozku a/nebo periferní oblasti, Jako Jsou pankreas a ileum. Chinazolinony jsou CCK receptorovými antagonisty a mají terapeutické použití při ošetřování gastrointestinálních poruch a poruch centrálního nervového systému a Jsou užitečné pro řízení chuti savců. Používají se ve formě farmaceutických prostředků.
3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
Oblast techniky
Vynález se týká biologicky účinných chinazolinonů. Především se vynález týká určitých substituovaných chinazolinonů, které váží receptory cholecystokininu /CCK/, například v mozku nebo v pankreasu, a receptory pro gastrin, například v žaludku. Sloučeniny podle vynálezu jsou CCK a gastrinové antagonisty a jsou užitečné při ošetřování a pro prevenci CCK poruch a poruch, souvisících s gastrinem gastrointestinálnich, centrálních nervových a chuťových regulačních systémů teplokrevných obratlovců, zvláště lidí.
Dosavadní stav techniky
Cholecystokinin /CCK/ je neuropeptid, zjištěný jak v gastrointestinální tkáni, tak v tkáni centrálního nervového systému. Předpokládá se, že CCK má významný úkol při řízení chuti. Mezi působení CCk patří stimulace kontrakce žlučníku, stimulace sekrece enzymů pankreas, ihibice vyprazdňování žaludku a podobné funkce. Uvádí se, že CCK koexistuje s dopaminem v určitých středomozkových neuronech a má tak rovněž vliv na funkci dopaminergických systémů v mozku. Gastrin je neuropeptid, zjišťovaný zvláště v gastrointestinálním traktu. Je jedním z primárních přirozených stimulátorů vylučování žaludeční kyseliny. Má stimulační působení na různé gastrointestinální tkáně.
Antagonisty CCK a gastrinu jsou užitečné při ošetřování a pro prevenci poruch, souvisících s CCK a gastrinem gastrointestinálního a centrálně nervového systému, a pro modulaci systémů, ovlivňujících chuť v případě teplokrevných obratlovců. Uvádí se, že rod receptorů CCK a gastrinu zahrnuje tři receptorové podtypy, přičemž se umístění prototypu receptorů uvádí v závorce: CCK-A /pankreas/, CCK-B /mozek/ a gastrin /žaludeční fundus/.
Některé třídy CCK receptorových antagonistů jsou popsány v literatuře. Jedna taková třída zahrnuje deriváty cyklických nukleotidů, například dibutyral cyklický GMP. Jiná taková třída známých CCK antagonistů zahrnuje C-koncové fragmenty a analogy CCK. Jinou třídou CCK receptorových antagonistů jsou aminokyselinové deriváty včetně proglumidu, derivátu glutaramové kyseliny a N-acyltryptofanů, jako například p-chlorbenzoyl-L-tryptofan. Nejnověji byly popsány určité substituované aminofenylové sloučeniny, jakožto CCK antagonisty, v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 0166355. Pro široký obzor možných klinických aplikací sloučenin, vážících CCK, se vyvíjí intenzivní úsilí k vývinu dalších sloučenin, majících schopnost vázat CCK receptory.
Vynález je tedy zaměřen na nové chinazolinony obecného vzorce I, které vykazují CCK a gastrinovou antagonistovou aktivitu. Tyto sloučeniny jsou užitečné při ošetřování a pro prevenci poruch, souvisících s CCK gastrointestinálního, centrálně nervového systému a systému, ovlivňujícího chuť v případě savců a především lidi. Gastrinové antagonisty jsou obzvláště užitečné při ošetřování a pro prevenci gastrointestinálnich vředů.
-1CZ 279774 B6
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I
kde znamená nebo 2 a nebo 1, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, atom vodíku nebo atom halogenu,
X2, X3r X4, X5 na sobě nezávisle atom vodíku, atom halogenu, trifluormetylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce
-NR3R2 kde znamená
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou nebo fenylovou skupinu, nebo spolu dohromady s atomem dusíku, na který jsou vázány, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, nebo kde r znamená 2, 3 nebo 4, vytvářejí dohromady dvoumocnou alkylenovou skupinu s 3 až 5 atomy uhlíku, nebo metylendioxyskupinu a
Y5 a Yg na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormetylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli.
-2CZ 279774 B6
Výrazem alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímým nebo s rozvětveným řetězcem. Jako takové skupiny se uvádějí skupiny metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sek.-butylová a terč.-butylová skupina.
Zde uváděným výrazem alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku se vždy míní alkylová nebo cykloalkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku. Jakožto takové skupiny se příkladně uvádí skupina metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, cyklopropylová, n-butylová, izobutylová, metylcyklopropylová, cyklobutylová, sek.-butylová, terč.-butylová, n-pentylová, cyklopentylová, 2-metylbutylová, 3-metylbutylová, n-hexylová, cyklohexylová a 4-metylpentylová skupina.
Výrazem alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku a spojenými prostřednictvím atomu kyslíku. Jako takové skupiny se příkladně uvádějí methoxyskupina, etoxyskupina, n-propoxyskupina, izopropoxyskupina, cyklopropoxyskupina, n-butoxyskupina, izobutoxyskupina, terč.-butoxyskupina, sek.-butoxyskupina, cyklobutoxyskupina, n-pentoxyskupina, cyklopentoxyskupina, 3-metylbutoxyskupina, n-hexyloxyskupina, 2-methylpentoxyskupina, cyklohexyloxyskupina.
Výrazem alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku se zde vždy mini alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku, nebo cykloalkylová skupina s 3 až 6 atomy uhlíku a spojenými prostřednictvím atomu síry. Jakožto takové skupiny se příkladně uvádějí metylthioskupina, etylthioskupina, n-propylthioskupina, izopropylthioskupina, cyklopropylthioskupina, n-butylthioskupina, izobuty1thioskupina, terč.-butylthioskupina, sek.-butylthioskupina, cyklobutylthioskupina, n-pentylthioskupina, cyklopentylthioskupina, 2-methylbutylthioskupina, n-hexylthioskupina, 4-metylpentylthioskupina a cyklohexylthioskupina.
Výrazem atom halogenu se zde vždy míní atom fluoru, chloru nebo bromu.
Výrazem alkylenová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku se zde vždy míní následující skupiny:
-CH2CH2CH2-, -CH2CH2CH2CH2- a -CH2CH2CH2CH2CH2- skupina.
Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená m 0, n 2 a Z atom vodíku. Jinou výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená Y6 atom vodíku a Y5 atom vodíku, fluoru, chloru nebo bromu Z uvedených sloučenin jsou nejvýhodnějšími sloučeniny obecného vzorce I, kde znamená X2 a X5 atom vodíku a alespoň jeden ze symbolů X3 a X^ atom vodíku a druhý alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu obecného vzorce -NR2R3 a především kde znamená X4 atom vodíku a X3 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
-3CZ 279774 B6
Se zřetelem na následující schéma 1 se sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu připravují obecně reakcí indolu 1 a Meldrumovy kyseliny 2 a aldehydu obecného vzorce RCHO (formaldehydu, tedy R znamená atom vodíku/ v přítomnosti prolinu [Dianě S. Farlow, Michael E. Flaugh, Saron D. Horvath, Edward R. Lavagnino a Paul Pranc, Organic Preparations anc Procedures Int. 13/1/, 39, 1981] za vzniku kondenzačního aduktu 3, který se múze převádět přímo za použití cesty C na chinazolin obecného vzorce I reakcí s o-aminobenzanilidem 4 v přítomnosti pyridinium-p-toluensulfonátu /PPTS/ při refluxování pyridinu. Nebo cestou A kondenzační adukt 3 se může dekarboxylovat ve vodném pyridinu v přítomnosti měděného prášku na meziprodukt kyselinu indolylpropionovou reagovat s metylantranilátem 6 za se získá odpovídající karbozvýšené teploty s anilinhyanilinem v přítomnosti E/ za vzniku chinazolinu
5. Tato kyselina se nechává vzniku esteru 7. Hydrolýzou esteru 7 xylová kyselina 8, která reaguje za drochloridem cestou D nebo s pyridinium-p-toluensulfonátu /cesta obecného vzorce I. Kyselina 8, jakožto meziprodukt, se může připravovat přímo z aduktu 3 reakcí s antranilovou kyselinou 9 v refluxovaném pyridinu /cesta B/.
-4CZ 279774 B6
-5CZ 279774 B6
Výraz farmaceuticky vhodné soli zahrnuje soli, které se vytvářejí standardními reakcemi kyselina-zásada se zásaditými skupinami. Tak se mohou farmaceuticky vhodné soli podle vynálezu připravovat běžnými chemickými způsoby ze sloučenin obecného vzorce I, které obsahují zásaditý podíl. Obecně se soli připravují reakcí volné zásady se stechiometrickým množstvím nebo s nadbytkem žádané solitvorné kyseliny ve vhodném rozpouštědle nebo ve vhodné směsi rozpouštědel. Vhodné solitvorné kyseliny zahrnují anorganické kyseliny, jako je například kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulfaminová, fosforečná a dusičná a organické kyseliny, jako je například kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová, stearová, mléčná, citrónová, jablečná, vinná, askorbová, pamoová, maleinová, hydromaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumarová, toluensulfonová, metansulfonová, ethandisulfonová, šťavelová, benzensulfonová, pikrová, skořicová.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se váží na CCK receptory v mozkových a/nebo periferních místech, jako je pankreas, žlučník a ileum. Jejich schopnost antagonizovat CCK a gastrin umožňuje používání těchto sloučenin jakožto farmaceutických prostředků pro ošetřování a pro prevenci chorobných stavů, souvisejících s CCK nebo gastrinem, například gastrointestinálních potíží a poruch, jako jsou střevní potíže, vředy, nadbytečná pankreatická nebo žaludeční sekrece, akutní pankreatitida, poruchy centrálního nervového systému a další stavy, způsobené interakcí CCK s dopaminem, jako jsou neuroleptické potíže, pozdní dyskinesia, Parkinsonova choroba, psychózy nebo Gilles de la Tourette syndrom a potíže systému, regulujícího chuť.
Vynález se také týká farmaceutických prostředků, které obsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a farmaceuticky vhodný nosič, excipient nebo ředidlo. Takové prostředky se mohou připravovat pro orální nebo parenterální podávání pro ošetřování a pro prevenci poruch gastrointestinálních, centrálních nervových systémů a systémů, regulujících chuť v případě teplokrevných obratlovců, zvláště lidí.
Pro orální podání antagonistů CCK nebo gastrinu podle vynálezu, vybraná sloučenina obecného vzorce I se může podávat například ve formě tablet nebo kapslí, nebo vodných roztoků, nebo suspenzí. V případě tablet se jakožto běžné excipienty uvádějí pojidla, například sirup, akacia, želatina, sorbitol, tragakant, polyvinylpyrrolidin /Povidon/, metylcelulóza, etylcelulóza, natriumkarboxymetylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, sacharóza a škrob; plnidla a nosiče, například kukuřičný škrob, želatina, laktóza, sacharóza, mikrokrystalická celulóza, kaolin, mannitol, dikalciumfosfát, chlorid sodný a kyselina alginová; mazadla, například stearát hořečnatý; disintegranty, například kroskarmellosa, mikrokystalická celulóza, kukuřičný škrob, natriumškrobglykolát a kyselina alginová; a vhodná smáčedla, například laurylsulfát. Pro orální podávání ve formě kapslí se jakožto vhodná ředidla uvádějí laktóza a sušený kukuřičný škrob. V případě, kdy jsou pro podávání vhodné vodné suspenze, může se účinné látky obecného vzorce I používat spolu s emulgačními a suspenzačními činidly, jako je například sorbitol, metylcelulóza, směs glukózy a cukrového sirupu, želatina, hydroxycelulóza, karboxymetylcelulóza, stearáthlinitý gel nebo hydrogenovaný jedlý olej, například
-6CZ 279774 B6 mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej, estery olejů, propylenglykol nebo etylalkohol; ochucovací činidla, například pepermint, esence šery; a konzervační přísady, jako je například metyl-p-hydroxybenzoát nebo etyl-p-hydroxybenzoát a kyselina askorbová.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou také připravovat pro parenterální použití. Takové prostředky mají zpravidla formu izotonických roztoků účinné látky v souhlase se se standardními farmaceutickými zvyklostmi.
Vhodná dávka sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I pro použití jakožto antagonisty CCK nebo gastrinu v případě lidí se značně mění v závislosti na věku, hmotnosti a odezvy jednotlivého ošetřovaného jedince, jakož také v závislosti na závažnosti chorobných příznaků a na povaze a podmínkách ošetřovaného stavu. Výhodnou denní dávku proto zpravidla stanovuje ošetřující lékař. Například ačkoliv je ve většině případů účinnou denní dávkou sloučeniny obecného vzorce I přibližně 0,05 mg/kg až přibližně 50 mg/kg, je výhodnou dávkou přibližně 0,5 až přibližně 20 mg/kg ve formě jedné nebo několika denních dávek.
Následující příklady praktického provedení vynález toliko objasňují, nijak jej však neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
2- [3-/3-Indolyl/etyl]-3-fenyl-4-/3H/chinalozinon /cesta A/E/
Do roztoku 3-/3-indolyl/propionové kyseliny /6,0 g, 32 mmol/ ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti se vnese 1,1-karbonyldiimidazol /5,14 g, 32 mmol/. Reakční směs se míchá v suchém prostředí po dobu 30 minut, načež se přidá metylantranilát /4,79 g, 32 mmol/ a reakční' směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Skutečnost, že již reakce neprobíhá, se zjišťuje chromatografií v tenké vrstvě /TLC/. Pyridinium-p-toluensulfonát /PPTS/ /6,36 g, 25 mmol/ se přidá a směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu dvou dnů. Reakční směs se pak nechá ochladit a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Vzniklý produkt se vyjme do etylacetátu a promyje se /IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou/ a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Zkoncentrováním ve vakuu se získá světle žlutá pevná látka, která se trituruje se systémem etylacetát/hexan, čímž se po filtraci získá 7,19 g /70 % teorie/
3- /3-indolyl/-N-/2-methoxykarbonylfenyl/propionamid ve formě bílé granulované pevné hmoty.
Metylester produktu /7,19 g, 22,3 mmol/ se rozpustí ve 75 ml metanolu a 25 ml IN hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut, ochladí se na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu. Vodný zbytek se zředí vodou a promyje se jednou dietyléterem. Vodná fáze se oddělí, okyselí se 40 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpařením k suchu ve vakuu se získá pev
-7CZ 279774 B6 ná látka, která po triturování s 40 % etylacetátu v hexanech a po filtraci poskytuje 6,43 g /92 % teorie/ bílé granulované pevné hmoty s hodnotou MS 308 /M+/, konzistentní a pokládanou za meziprodukt 3-/3-indolyl/-N-/2-karboxyfenyl/propionamid.
Do roztoku 3-/3-indolyl/-N-/2-karboxyfenyl/propionamidu /6,20 g, 20 mmol/ v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 1,1-karbonyldiimidazol /3,26 g, 20 mmol/. Reakční směs se míchá v suchém prostředí po dobu 30 minut, načež se přidá anilin /2 ml, 22 mmol/ a pyridininium-p-toluensulfonát /PPTS/ /4,03 g, 16 mmol/. Vzniklá reakční směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu dvou dnů. Reakční směs se nechá ochladit a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbylý produkt se vyjme do etylacetátu a promyje se /IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou/, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu, čímž se získá hnědý olej, který se nechá vykrystalovat ze systému etylacetát/hexany. Produkt se překrystaluje ze systému metanol/etylacetát, čímž se získá 2,28 g 2-[2-/3-indolyl/etyl]-3-fenyl-4-/3H/chinaloninon ve formě prachovitých bílých jehlic o teplotě tání 193 až 194 °C;
FABMS a EIMS 366 /N+/; IR /KBr/ 1 672 cm-1
Analýza pro C 24H19N
vypočteno: C 78,88 H 5,24 N 11,50
nalezeno: C 78,65 H 5,26 N 11,36
Příklad 2
2-/3-Indolylmetyl/-3-feny1-4-/3H/chinazolinon /Cesta A/E modifikovaná/ Do roztoku 3-indoloctové kyseliny /5,79 g, 33,1 mmol/ ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti přidá 1,1-karbonyldiimidazol /5,36 g, 33,1 mmol/. Reakční směs se míchá po dobu 15 minut v prostředí dusíku. Přidá se metylantranilát /5,0 g 33,1 mmol/ a pyridinium-p-toluensulfonát /20,0 g, 80 mmol/ do reakční směsi, která se míchá pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, pak se ochladí a zkoncentruje se téměř k suchu ve vakuu. Produkt, který se získá jako zbytek, se rozdělí mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a etylacetát. Dvoufázová směs se zahřívá tak dlouho, až se získají dvě čiré vrstvy. Vodná vrstva se oddělí a organická vrstva se nechá vychladnout, promyje se /vodou, IN hydroxidem sodným a solankou/, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu k suchu. Vzniklý produkt se trituruje s etylacetátem a hexanem a oddělí se filtrací za pomoci vakua, čímž se získá 8,85 g 2-/3-indolyl/-N-/2-metoxykarbonylfenyl/acetamidu ve formě bledě žluté granulární pevné látky, která se deesterifikuje varem pod zpětným chladičem ve směsi 100 ml metanolu a 32 ml 1M hydroxidu sodného po dobu 30 minut. Produkovaná kyselina se izoluje zkoncentrováním deesterifikované směsi ve vakuu, okyselí se 40 ml IN kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se do etylacetátu. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu k suchu. Triturováním se systémem etylacetát/hexany a filtrací za pomoci vakua se získá 8,0 g 2-/3-indolyl/-N-/2-karboxyfenyl/acetamidu ve formě lehké bílé pevné hmoty o teplotě tání 205 až 207 °C.
-8CZ 279774 B6
Analýza pro ci7Hi4N2°3 vypočteno: C 69,38 H 4,79 N 9,52 nalezeno: C 69,29 H 4,93 N 9,45
Do roztoku shora uvedeného produktu /7,0 g, 23,8 mmol/ ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti se vnese
1,1-karbonyldiimidazol /4,24 g, 26,2 mmol/. Reakční směs se míchá po dobu 30 minut, načež se přidá anilin /2,4 ml, 26 mmol/ a pyridinium-p-toluensulfonát /15,8 g, 63 mmol/. Reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu dvou dní v prostředí dusíku, ochladí se a zkoncentruje se téměř k suchu ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi etylacetát a IN kyselinu chlorovodíkovou. Organická fáze /obsahující nerozpuštěnou pevnou látku/ se promyje jednou IN kyselinou chlorovodíkovou a třikrát vodou. Organická fáze se oddělí a odpaří se ve vakuu. Zbytek se vyjme do toluenu a opět se zkoncentruje téměř k suchu. Získaná pevná látka se trituruje se systémem etylacetát/hexany a oddělí se filtrací za pomoci vakua. Produkt se pak disperguje v systému metanol/etylacetát, zahřeje se k varu a nechá se ochladit. Filtrací za pomoci vakua se získá 3,08 g 2-/3-indolyl/-N-/2-anilinokarbonylfenyl/acetamid ve formě bílých jehlic o teplotě tání 235 až 236,5 °C; FMDS: 369 /M+/.
Analýza pro C23HigN3°2 vypočteno: C 74,78 H 5,18 N 11,37 nalezeno: C 75,15 H 5,10 N 11,33
Směs 500 mg shora uvedeného produktu a 25 mg p-toluensulfonové kyseliny v 20 ml toluenu se vaří pod zpětným chladičem za použití sušicí trubice s azeotropickým odstraňováním vody po dobu tří hodin. Přidá se další p-toluensulfonová kyselina /26 mg/ do reakční směsi před jejím vařením pod zpětným chladičem po dalších 21 hodin. Směs se ochladí, zředí se etylacetátem, promyje se /nasyceným roztokem uhličitanu sodného a solankou/, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu téměř k suchu. Zbytek se trituruje se systémem metanol/etylacetát a zfiltruje se. Filtrát se zkoncentruje ve vakuu a chromatografuje se /za použití systému 50 % etylacetátu v hexanech a oxidu křemičitého/, čímž se získá žádaný produkt ve formě žlutého oleje, který krystaluje ze systému etylacetát/hexany ve formě jemných bílých jehlic /150 mg/ o teplotě tání 191 až 192 6C; EIMS: 351 /M+/.
Analýza pro C23H17N3O vypočteno: C 78,61 H 4,88 N 11,96 nalezeno: C 78,79 H 4,96 N 12,02
Příklad 3
2-[2-/5-Metoxyindol-2-yl/etyl]-3-fenyl-4-/3H/chinozalinon /Cesta A/D/ Rozrok 5-metoxyindolu /10,0 g, 67,9 mmol/,
5,5 ml formaldehydu /37% vodný roztok/, Meldrumovy kyseliny /10 g, 69 mmol/ a prolinu /0,4 g/ ve 40 ml acetonitrilu se míchá
-9CZ 279774 B6 při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu za vzniku hnědé pěny. Produkt se pak vyjme do přibližně 50 ml acetonu a přibližně 50 ml vody se přidá až do chvíle zákalu. Směs se nechá stát v mrazničce a když začne krystalizace, přidá se další voda za opětného míchání až do vzniku zákalu. Filtrací za pomoci vakua se získá 16,2 g 2-/2,2-dimetyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl/metyl-5-metoxyindolu ve formě pískově zbarvených krystalů.
Produkt /16,2 g, 53,4 mmol/, měděný prášek /390 mg/ a voda /15 ml/ ve 140 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem po dobu tří hodin. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se a zkoncentruje se ve vakuu až téměř k suchu. Produkt se vyjme do toluenu a vzniklá směs se opět zkoncentruje ve vakuu k suchu. Zbytek se pak rozpustí v jednom litru dietyléteru, promyje se /500 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, 500 ml 20% vodního roztoku chloridu amonného, vodou a solankou/, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu k suchu. Krystalizaci produktu ze systému chloroform/hexan se získá 9,94 g /85 % teorie/ 3-/5-metoxyindol-3-yl/propionové kyseliny ve formě hnědého prášku o teplotě tání 123 až 128 °C.
Do roztoku shora uvedeného produktu /6,95 g, 31,7 mmol/ ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti za přítomnosti vysušovací trubky přidá 1,1-karbonyldiimidazol /5,14 g, 31,7 mmol/. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se přidá metylantranilát /4,79 g, 31,7 mmol/ a pyridinium-p-toluensulfonát /7,96 g, 31,7 mmol/. Reakční směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu tří dnů, načež se přidá další pyridinium-p-toluensulfonát /7,96 g/ a ve varu pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu dalších dvou dnů. Reakční směs se ochladí, zředí se etylacetátem, promyje se /1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným hydrogenuhličitanem sodným a solankou/, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu k suchu. Krystalizaci získaného zbytku ze systému etylacetát/hexany se získá 5,21 g /47 %/
3-/5-metoxyindol-3-yl/-N-/2-metoxykarbonylfenyl/propionamidu.
Uvedený propionamidový ester /5,2 g/ se rozpustí ve směsi asi 50 ml metanolu a 16,5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného a směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, ochladí se a zkoncentruje se ve vakuu téměř k suchu. Získaný produkt se zředí vodou a promyje se jednou éterem. Vodná vrstva se okyselí 20 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje se etylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu k suchu. Krystalizací produktu ze systému etylacetát/hexan se získá 4,53 g /91 % teorie/ 3-/5-metoxyindol-3-yl/-N-/2-karbonylfenyl/propionamidu ve formě hnědého prášku o teplotě tání 168 až 170 °C; FDMS: 338 /M+/.
Analýza pro cigH 18N2O4 vypočteno: C 67,45 H 5,36 N 8,28 nalezeno: C 67,26 H 5,63 N 8,07
Do roztoku 3-/5-methoxyindol-3-yl/-N-/2-karbonylfenyl/propionamidu /4,0 g, 11,8 mmol/ v 50 ml tetrahydrofuranu se při tep
-10CZ 279774 B6 lotě místnosti přidá 1,1-karbonyldiimidazol /1,92 g, 11,8 mmol/. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, pak se přidá anilinhydrochlorid /3,06 g, 23,6 mmol/ a 25 ml dimetylformamidu. Reakční směs se míchá pod zpětným chladičem po vysoušeči trubkou po dobu dvou dní, nechá se ochladit a zkoncentruje se ve vakuu k suchu. Zbytek se rozdělí mezi 1N kyselinu chlorovodíkovou a etylacetát. Organická vrstva se promyje /vodou, 1N hydroxidem sodným a solankou/, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu k suchu. Krystalizací produktu ze systému etylacetát/stopa metanolu se získá 1,86 g 2-[2-/5-metoxyindol-3-yl/etyl]-3-fenyl-4-/3H/chinazolinon ve formě bílého prášku o teplotě tání 220 až 221 eC; EIMS: 395 /M+/.
Analýza pro C25H21N3°2 vypočteno: C 75,93 H 5,35 N 10,63 nalezeno: C 75,65 H 5,30 N 10,35
Shora uvedený meziprodukt 3-/5-metoxyindol-3-yl/-N-/2-karboxyfenyl/propionamid se může připravit přímo z odpovídajícího Meldrumova aduktu [ 3-/2,2-dimetyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-yl/metyl-5-methoxyindol] /4,41 g, 14,5 mmol/ reakcí s ekvivalentním množstvím antranilové kyseliny /1,99 g, 14,5 mmol/ v 30 ml pyridinu. Reakce se provádí při teplotě zpětného toku po dobu dvou hodin, načež se pyridin azeotropicky oddělí ve vakuu s toluenem /cesta B/.
Příklad 4
2-[ 2-/5-Bromindol-3-yl/etyl ]-3-/3-izopropoxyfenyl/-4-chinazolinon /Cesta C/ 3-Nitrofenol /50,0 g, 360 mmol/, izopropyljodid /76,19 g, 450 mmol/ a uhličitan draselný /60 g/ se smísí a vaří se pod zpětným chladičem v prostředí dusíku přes noc ve 400 ml acetonu. Reační směs se ochladí a rozpuštědlo se odstraní ve vakuu. Reakční směs se smísí s přibližně 300 ml vody a pak se extrahuje čtyřmi 100 ml podíly etylacetátu. Etylacetátové extrakty se spojí a promyjí se dvakrát 1N roztokem hydroxidu sodného a solankou, vysuší se bezvodým síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 56 g /86 % teorie/ 3-izopropoxynitrobenzenu ve formě čirého žlutého oleje.
Roztok 3-izopropoxynitrobenzenu /8,5 g, 50 mmol/ a oxidu platičitého /0,3 g/ ve 200 ml etanolu se protřepává pod tlakem 276 kPa vodíku při teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin. Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje ve vakuu za získání 7,08 g lehkého oleje /3-izopropoxynilin/. Olej se vnese do anhydridu isotoové kyseliny /7,35 g, 45 mmol/ spolu s 15 ml etylacetátu. Směs se udržuje na teplotě 90 C na olejové lázni v prostředí dusíku po dobu dvou hodin. Produkt vykrystaluje z reakční směsi po přidání hexanů. Filtrací reakční směsi se získá 10,19 g /83 %, teorie/ 2-amino-N-/3-izopropoxyfenyl/benzamidu ve formě bílé pevné hmoty.
Roztok 5-bromindolu /10,07 g, 51 mmol/ Meldrumovy kyseliny /7,38 g, 51 mmol/, prolinu /1,24 g/ a 5,2 ml 30% vodného formal
-11CZ 279774 B6 dehydu ve 100 ml acetonitrilu se nechá stát při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Acetonitril se odstraní ve vakuu. Krystalizací produktu z metanolu /50 ml/ se získá 15,83 g 3-/2,2-dimetyl-4,6-dioxo-1,3-dioxan-5-yl/metyl-5-bromíndolu ve formě bílé pevné látky.
Roztok 3-/2,2-dimetyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-yl/metyl-5-bromindolu /4,12 g, 12 mmol/, 2-amino-N-/3-izopropoxyfenyl/benzamidu /3,48 g, 13 mmol/ a pyridinium-p-toluensulfonátu /1,64 g,
6.5 mmol/ v 50 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem po dobu
3.5 dní. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu k suchu a zbytek se vyjme do metylenchloridu. Produkt se chromatografuje /30 % etylacetátu v hexanech, oxid křemičitý/ a připravovaný žádoucí produkt /2,13 g, 36 % teorie/ se překrystaluje tak, že se frakce, obsahující produkt, odpaří. Produkt má teplotu tání 179 až 181 °C.
Analýza pro C27H24N3O2Br vypočteno: C 64,55 H 4,81 N 8,36 nalezeno: C 64,79 H 5,01 N 8,36
Příklad 5
2- [2-Feny1-2-/3-indoly1/etyl]-3-/3-metoxyfenyl/-4-/3H/-chinazolinon /Cesta C modifikovaná/ Indol /10 g, 85 mmol/, Meldrumova kyselina /12,3 g, 85 mmol/, benzaldehyd /18,11 g, 171 mmol/ a prolin /0,05 g/ se smísí s 50 ml acetonitrilu a směs se míchá na olejové lázni při teplotě přibližně 35 až 40 °C po dobu dvou hodin (Y. Oikawa, H. Hirsawa a 0. Honemitsu, Tetrahedron Letters, 1759, 1978/. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu k suchu. Zbytek se suspenduje s metanolem a zfiltruje se za získání 19,99 g
3- [α-/2,2-dimetyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-yl/benzyl]indolu. Část produktu se překrystaluje z etylacetátu, čímž se získá bílý krystalický produkt o teplotě tání 147 až 150 ’C.
Analýza pro C21H19NO4 vypočteno: C 72,19 H 5,48 N 4,01 nalezeno: C 72,19 H 5,61 N 4,08
Anhydrid isatoové kyseliny /32,63 g, 200 mmol/ a 3-metoxyanilin /24,63 g, 200 mmol/ se smísí a udržují se na teplotě 120 C po dobu dvou hodin. Reakční produkt se vyjme do metylenchloridu a chromatografuje se /systém 20 % etylacetátu v hexanech, oxid křemičitý/, čímž se získá 38,75 g /80 % teorie/
2-amino-N-/3-metoxyfenyl/benzamidu. Analytický vzorek se získá překrystalováním z etylacetátu; teplota tání je 75 až 77 CC.
Analýza pro ci4H14N2O2 vypočteno: C 69,40 H 5,82 N 11,56 nalezeno: C 69,63 H 5,84 N 11,60
2-Amino-N-/3-metoxyfenyl/benzamid /2,77 g 11,5 mmol/ 3-[a-/2,2-dimetyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-yl/benzyl]indol /4,00 g,
-12CZ 279774 B6
11.5 mmol/ a pyridinium-p-toluensulfonát /1,44 g, 5,7 mmol/ ve 20 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem po dobu sedmi dní. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuu za vzniku oleje a rozdělí se mezi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva se oddělí, promyje se /1N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou/, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu. Reakce je nedokonalá. Produkt se proto smísí s pyridinium-p-toluensulfonátem /3 g/ a 10 ml 2,4,6-kollicinu a vaří se pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Produkt se zpracovává, jak shora uvedeno, čímž se získá olej, který při stání po dobu přibližně jednoho měsíce začne krystalovat. Triturováním s etylacetátem a filtrací se získá 1,4 g žádaného produktu o teplotě tání 160 až 164 °C.
Analýza pro C31H25N3°2 *1//3 C4H8°2 vypočteno: C 77,53 H 5,57 N 8,39 nalezeno: C 77,58 H 5,45 N 8,47
Test zjišťování CCK a gastrinové receptorové vazby /IC50/
Mozek
Mozkové CCK receptorové vázání se prověřuje za použití myší mozkové membrány způsobem, který popsal Chang a Lotti /Proč. Nati. Acad. Sci. 83, str. 4923 až 4926, 1986/. Sameček myši CF-1 o hmotnosti 23 až 25 g se usmrtí uříznutím hlavičky a přední mozek se vyjme a vloží se do ledově chladného 30 mM Tris pufru o hodnotě pH 7,4. Tkáň se homogenizuje ve 100 objemech Tris pufru za použití Brinkanova Polytronu nebo Ekmarova Tissumizeru a odstředuje se při 40 000 g po dobu 10 minut. Pelety se znovu suspendují v Tris pufru, odstředí se, jak shora uvedeno a pak se opět suspendují ve 100 objemech zkušebního pufru při hodnotě pH
6.5 /20 mM N-2-hydroxyetylpiperazin-N'-2-etansulfonové kyseliny /HEPES/, 1 mM etylenglykol-bis-/2-aminoetyléter-N,N,N',N'-tetraoctové kyseliny/ /EGTA/, 5 mM chloridu hořečnatého, 130 mM chloridu sodného a 0,25 mg/ml bacitracinu/. Při zkoušce vázání se používá 30 μΐ sloučeniny /nebo pufru pro totální vazbu/, 50 μΐ 125J-CCK-8 sulfátu /20 pM/ /Amersham IM-159/, 200 μΐ zkušebního pufru a 200 μΐ homogenátu /60 až 120 μg bílkoviny/. Vzorky se inkubují při teplotě místnosti /25 ’C/ po dobu dvou hodin a pak se zfiltrují přes skleněné filtry vláknité GF/B /napuštěné promývacím pufrem 2 hodiny před použitím/ za použití buňky 48 Brandel, určené pro receptorové vázání. Filtry se promyjí dvakrát 3 ml pufru 50 mM tris, hodnota pH 7,4, obsahujícího 0,01 % BSA a pak se posuzuje radioaktivita v plastických trubkách za použití automatického gamma čítače Micromedic 10/600.
Sloučeniny se rozpustí v dimetylsulfoxidu /DMSO/ v koncentraci 10 mM a pak se dále zředí zkušebním pufrem. Koncentrace dimetylsulfoxidu při inkubaci je 0,1 % nebo menší a nemá vliv při této koncentraci na průběh zkoušky. Hodnoty IC50 na křivce stanoveny za použití sedmi koncentrací sloučeniny a vypočteny za použití ALLFIT počítačového programu DeLean, Munson a Rodbard /Am. J. Physiol., 235: E97 až E 102, 1978/. Stanoveno nespecifické vázání při přenosu radioligandu při 100 nM CCK-8 sulfátu.
-13CZ 279774 B6
Pankreas
Vázání na periferní typ CCK receptoru v pankreasu krys se provádí způsobem, který popsal Chang a kol. /Mol. Pharmacol. 30, str. 212 až 217, 1986/ za použití 3H-L364, 718. Pankreas získán od samečků krysy Sprague-Dawley o hmotnosti 150 až 200 g po odříznutí hlavičky a vyříznutí z příslušné tkáně. Tkáň se homogenizuje ve 3 0 objemech 3 0 mM Tris pufru, hodnota pH 7,4 a odstředil je se při 40 000 g po dobu 10 minut. Tkáňová peleta se promyje a znova se suspenduje a odstředí, jak shora popsáno. Konečná peleta se suspenduje v 500 objemech zkušebního pufru /50 mM Tris pufr, hodnota pH 7,4, 5 mM chloridu hořečnatého, 0,14 mg/ml bacitracinu a 5 mM dithiothreitolu/, čímž se získá koncentrace bílkoviny 30 až 60 μg/200 μΐ. Objem reakční složky pro zkoušku je stejný, jako se použilo pro CCK vázání k mozkové membráně. Tritiem značený L-364718 /DuPont NEN, NET-971/ se používá jakožto ligand v koncentraci 0,4 až 0,6 nM. Vzorky se inkubují po dobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se zfiltrují způsobem, popsaným v případě CCK mozkového receptoru. Přidá se scintilační kokteil do filtrátů, které se použijí pro vyčíslení radioaktivity za použití automatického kapalinového scintilačního čítače Micromedic Taurus.
Vzorky sloučenin se připraví a hodnoty IC-50 se stanoví způsobem, uvedeným v případě zkoušek s CCK-mozkem. nespecifické vázání je množství, vázané na filtry po přidání 100 nM L-364718.
Gastrická mukóza
Způsob, použitý pro vázání gastrinu mukozální membránou žaludku morčete, je podobný jako popsal Takeuchi, Speir a Johnson /Am. J. Physiol. 237 /3/, E284 až E294, 1979/. Fungus žaludku morčete se získá od samečka morčete Hartley o hmotnosti 300 až 350 g, a mukóza se odškrábne skleněnou tenkou destičkou. Mukóza se homogenizuje v 50 mM Tris pufru, hodnota pH 7,4, obsahujícím 1 mM fenylmetansulfonylfluoridu za použití skleněného homogenizéru Dounce a suspenze se odstřeďuje při 40 000 g po dobu 10 minut. Vzniklá peleta se suspenduje a ještě jednou se provede odstřeďování, přičemž se pak konečná peleta suspenduje ve 100 ml zkušebního pufru na jeden žaludek morčete, čímž se získá koncentrace bílkoviny 200 až 300 μg/200 μΐ. Zkušební pufr sestává z 50 mM Tris pufru, hodnota pH 7,4, 5 mM chloridu hořečnatého, 0,14 mg/ml bacitracinu a 1 μg/ml vždy Leupeptinu, chymostatinu, aprotininu a pepstatinu. Objem reakčních složek pro zkoušku je stejný jako v případě, použitém pro CCK vázání na mozkovou memi ne bránu. Radioaktivním ligandem je 20 pM J-gastrin I společnosti DuPont NEN /NEX-176/. Vzorky se inkubují po dobu tří hodin při teplotě místnosti a zfiltrují se a dále se postupuje, jak popsáno pro CCK vázání na mozkovou membránu. Připraví se vzorky sloučenin a stanoví se hodnoty IC-50 způsobem, popsaným pro CCK mozkové receptorové vázání.. Nespecifická vazba se stanoví za použití 100 nM gastrinu I /lidský syntetický gasrin společnosti Sigmě Chemical Co./.
Fyzikální hodnoty, hodnoty receptorové vazby a preparativní způsoby jsou uvedeny v tabulce I pro shora uvedené příklady 1 až
-14CZ 279774 B6
5, jakož i pro přídavné příklady 6 až 66. Sloučenina pro každý příklad se identifikuje odkazem na strukturální vzorec, uvedený před každou skupinou příkladů. Způsob přípravy každé sloučeniny je uveden odkazem na cestu A až E ve vztahu k předešlým příkladům 1 až 5 a ke schéma 1.
Jednotlivé poznámky v tabulce I mají následující význam:
1. IC50 /μΜ, střed ± SEM/ nebo % inhibice při specifikované koncentraci při zkoušce vázání. Hodnoty bez SEM získány pro n rovno 1.
2. Standardní postup s výjimkou použití DME jakožto rozpouštědla při konečné reakci.
3. Standardní postup s výjimkou použití rozpouštědla při konečné reakci.
4. Standardní postup s výjimkou použití rozpouštědla při konečné reakci.
5. Konečné uzavření chinazolinového kruhu ným chladičem amidového meziproduktu s tropickým odstraňováním vody.
DME/DMF /50:30/ jakožto
DME/DMF /1:1/ jakožto vyžaduje var pod zpětTsOH v toluenu s azeo6.
Standardní postup s výjimkou použití kollidinu jakožto rozpouštědla v konečné reakci.
7. n rovná se 3.
-15CZ 279774 B6
Tabulka I
Teplota tání, způsob přípravy a hodnoty CCK a gastrinového receptorového vázání
Příklad X Y Z n R t.t. fC) Cesta Mozek2 Pankreas2
1 B B B 1 E 193-194 A,E 0,67 + 0,157 37 í (10 μΜ)
2 E E E 0 B 191-192 A,E5 36 % (10 μΜ)
3 B 5-MeO E 1 E 220-221 A,D 0,41
Z 3-iPrO 5-Br E 1 E 179-181 C 0,0093 i 0,00157 -1,4 í (10 μΜ)
5 3-MeO E E 1 Ph 160-164 c6 57 í (1 μΜ)
6 E 5-C1 E 1 E 228-229,5 B,D 85 1, 23 í (1 μΜ)
7 E 6-C1 E 1 E 114-117 (dec) A,D 1,1
8 2-F E E 1 E 137-139 A,E2 75 % (10 μΜ)
0 y 2-C1 E E 1 B 182-185 A,E2 44 í (10 μΜ)
10 2-MeO E E 1 E 161-162 A,E2 74 l (10 μΜ)
11 2-CF3 E H 1 B 149-150 A,E2 35 í /10 μΜ)
12 3-F E E 1 E 165,5-167,5 C 0,73 i 0,177 11 í (10 μΜ)
13 3-C1 E B 1 E 164-166 A,E3 0,69 + 0,167 17 % (10 μΜ)
14 3-Me E B 1 B 175-177 C 0,15 + 0,017 0,6 í (10 μΜ)
15 3-Br E E 1 . E 163-165 C 0,37 + 0,037 -5,7 4 (10 μΜ)
16 3-Br 5-C1 H - 1' H 209-211 c 0,19 2 4 (10 μΜ)
17 3-MeO H E 1 E 151-152 A,E2 0,16 + 0,037 16 i (10 μΜ)
18 3-MeO 5-F E 1 B 229-231 C 0,11 + 0,017
-16CZ 279774 B6
Tabulka 1 - pokračování
Příklad X Y Z n R t.t. Cesta Mozek1 Pankreas1 Gastrin1 fC)
19 3-MeO 5-C1 B 1 E 234-236 C 0,047 + 0,0037
20 3-MeO 5-Br E 1 B 219-221 c 0,038 + 0,0037 5,3 $ (10 μΜ)
21 3-MeO 5-Me B 1 B 169-171 c 0,055 + 0,0037
22 3-MeO 5-MeO B 1 B 166-168 c 0,067 + 0,0057
23 3-EtO 5-Br B 1 B 224-226 c 0,034 + 0,0077 -14 % (10 μΜ)
24 3-EtO 5-MeO B 1 B 204-206 c 0,033
25 3-iPrO B B 1 H 158-161 c 0,026 + 0,00037
26 3-iPrO 5-C1 B 1 B 179-181 c 0,019 + 0,0057
27 3-iPrO 5-MeO B 1 B 166-168 c 0,019
28 3-Et E B 1 B 157-159 B,D· 0,072 + 0,0017 2,6 i (10 μΜ)
29 3-Et 5-Br B 1 B 166-168 C 0,046 + 0,0107 -4,5 $ (10 μΜ)
30 3-Et 5-C1 B 1 E 157-160 C 0,030 -9,1 * (10 μΜ)
31 3-Et 5-MeO B Ί B 195-197 C 0,022 11 1 (10 μΜ).
32 3-MeS 5-Br B 1 B 183-185 C 0,046 + 0,0087
33 3-MeS 5-MeO B 1 B 138-140 C 0,034
34 3-CF3 5-Br B 1 B 175-177 C 0,23 i 0,037
35 3-CF3 5-C1 B Ί E 154-158 C 0,23
36 3-CF3 5-Me B 1 E 152-155 c 0,19
37 3-CF3 5-MeO B 1 B 218-220 c 0,13
38 3-NMe2 5-Br B 1 E 242-244 c 0,016 + 0,0017
39 3-NMe2 5-C1 E 1 E 225-227 c 0,013
40 3-pyrrolidi no 5-Br B 1 B 250-251 c 0,022 + 0,0037
41 3,5-diMeO B B 1 B 224-225 A,I2 1,8
42 3,4-OCH2O B B 1 B 189-191 λ,Ι2 0,19 i 0,047
43 4-MeO,3-nPr 5-Br E 1 B 221-223 c 85 4 (1 μΜ)
44 4-EtO,3-Me 5-Br E 1 B 215-217 c 0,065
-17CZ 279774 B6
Tabulka 1 - pokračování
Příklad X Y Z n R t.t. (’C) Cesta Mozek3 Pankreas3 Gastrin3
45 3-Me,4-MeO 5-Br H 1 E 241-243 C 0,029
46 3,4-diMeO 5-Br E 1 E 226-229 C 0,13 + 0,037
47 4-Et 5-Br H 1 E 250-253 c 0,028 + 0,0047
48 4-iPr 5-Br E 1 B 238-240 c 0,037 + 0,0137
49 4-iPr 5-C1 E 1 E 240-241 c 0,038
50 4-nBu 5-Br E 1 E 238-240 c 0,93
51 4-MeO E E 1 E 229-230 A,E2 0,098 + 0,0077
52 4-MeO 5-Br E 1 B 252-253 C 0,031 + 0,0067 0,3 í (10 pM)
53 4-EtO 5-Br H 1 E 253-256 C 0,088 i 0,0107
54 4-nPrO 5-Br E 1 E 253-255 (rozklad) C 1,2
55 4-iPrO 5-Br B 1 E 240-242 C 0,11 + 0,027
56 4-nBuO 5-Br B 1 B 256-258 C 1,1
57 4-NMe2 5-Br E 1 E 285-287 (rozklad) C 0,-033 + 0,0067
58 4-NMe2 5-C1 E 1 E 283-286 (rozklad) C 0,087
59 4-NEt2 5-Br B 1 B 247-249 C 0,047
60 4-MeS 5-Br E 1 E 257-259 C 0,037 + 0,0107
61 4-CF3 E E 1 E 227-229 A,D3 0 1, 53 ΐ (10 pM)
62 E H E 2 B 202-204 A,E 20 í (10 pM) 11 1 (10 pM)
63 3-MeO 5-Br E 1 Me 208-211 C 0,10
64 3-Et 5-Br E 1 Me 186-188 C 0,10 + 0,017 1,6 + 0,l7
65 3-MeO E B 1 0CB2 pěna C 70 % (10 pM)
66 3-iPrO 5-Br Cl 1 E 180-185 c 90 % (1 pM)
Průmyslová využitelnost
3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle vynálezu vykazuje specifické vázání na cholecystokinin /CCK/ receptory v mozku a/nebo v periferní oblasti, jako jsou pankreas a ileum.
-18CZ 279774 B6
Chinazolinony jsou CCk receptorovými antagonisty a mají terapeutické použití při ošetřování gastrointestinálních poruch a poruch centrálního nervového systému a jsou užitečné pro řízení chuti savců. Používají se ve formě farmaceutických prostředků podle vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (29)

1. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista obecného vzorce I kde znamená
1 nebo 2 a n
0 nebo 1, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu , atom vodíku nebo atom halogenu,
X2, X3, X4, X5 navzájem nezávisle atom vodíku, atom halogenu, trifluormetylovou skupinu, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -NR2R3 kde znamená
R2 a R3 na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, nebo spolu s atomem dusíku, na který jsou vázány, vytváří R2 a R3 5 nebo 6 členný kruh nebo
-19CZ 279774 B6
Xr a Xr+1 kde znamená r 2, 3 nebo 4, vytvářejí dohromady dvojmocnou alkylenovou skupinu nebo metylendioxyskupinu a
Yg a Yg na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenu nebo trifluormetylovou skupinu,· a jeho farmaceuticky vhodné soli.
2. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
3. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená m 0 a n 2 a ostatní symboly mají v nároku 2 uvedený význam.
4. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená Y5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo atom halogenu a Y6 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 3 uvedený význam.
5. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená Y5 atom halogenu, methoxyskupinu nebo metylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.
6. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamenají alespoň dva ze symbolů X2, X3, X4 a X5 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 4 uvedený význam.
7. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená X3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
8. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená X3 alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
9. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená m 0 a n 2 a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
10.3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Y5 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, nebo atom halogenu a Yg atom vodíku, a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
-20CZ 279774 B6
11.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamenají alespoň dva ze symbolů X2, X3 , X4 a X5 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
12.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X2, X4 a X5 atom vodíku a X3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
13.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená X2, X4 a X5 atom vodíku a X3 alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
14.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená X2, X4 a X^ atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
15.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 6 obecného vzorce I, kde znamená X3 izopropoxyskupinu a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
16.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 15 obecného vzorce I, kde znamená Y atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 15 uvedený význam.
17.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 15 obecného vzorce I, kde znamená Yj atom chloru a ostatní symboly mají v nároku 15 uvedený význam.
18.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 15 obecného vzorce I, kde znamená Y5 atom fluoru a ostatní symboly mají v nároku 15 uvedený význam.
19.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 15 obecného vzorce I, kde znamená atom bromu a ostatní symboly mají v nároku 15 uvedený význam.
20.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z atom halogenu a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
21.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 20 obecného vzorce I, kde znamená Z atom chloru a ostatní symboly mají v nároku 20 uvedený význam.
22.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 21 obecného vzorce I, kde znamená m 0 a n 2 a ostatní symboly mají v nároku 21 uvedený význam.
23.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 22, kde znamená Y5 atom chloru nebo bromu a ostatní symboly mají v nároku 22 uvedený význam.
-21CZ 279774 B6
24.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 23 obecného vzorce I, kde znamená X3 alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, X2, X4 a X5 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 23 uvedený význam.
25.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 1 obecného vzorce I, kde znamená m 1 a R skupinu metylovou, benzylovou nebo fenylovou a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
26.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 25 obecného vzorce I, kde znamená η 1 a ostatní symboly mají v nároku 25 uvedený význam.
27.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 26 obecného vzorce I, kde znamená Y5 atom vodíku nebo atom bromu, Y6 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 26 uvedený význam.
28.3- Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonista podle nároku 27 obecného vzorce I, kde znamená X3 alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, X2, X4 a X5 atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 27 uvedený význam.
29.Farmaceutický prostředek, vykazující specifické vázání na cholecystokininové /CCK/ receptory v mozku a/nebo v periferní oblasti, vyznačující se tím, že obsahuje jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 až 28 spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči, excipienty nebo ředidly.
CS912799A 1990-09-13 1991-09-11 3-Aryl-4(3H)-chinazolinonový CCK antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje CZ279774B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/581,943 US5075313A (en) 1990-09-13 1990-09-13 3-aryl-4(3H)quinazolinone CCK antagonists and pharmaceutical formulations thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS279991A3 CS279991A3 (en) 1992-04-15
CZ279774B6 true CZ279774B6 (cs) 1995-06-14

Family

ID=24327210

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS912799A CZ279774B6 (cs) 1990-09-13 1991-09-11 3-Aryl-4(3H)-chinazolinonový CCK antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5075313A (cs)
EP (1) EP0475755B1 (cs)
JP (1) JPH04247080A (cs)
KR (1) KR920006350A (cs)
CN (1) CN1059722A (cs)
AU (1) AU641043B2 (cs)
CA (1) CA2050994A1 (cs)
CZ (1) CZ279774B6 (cs)
DE (1) DE69113379T2 (cs)
ES (1) ES2078455T3 (cs)
FI (1) FI914262A (cs)
HU (1) HUT59128A (cs)
IE (1) IE913217A1 (cs)
IL (1) IL99402A0 (cs)
MX (1) MX9101035A (cs)
NO (1) NO913579L (cs)
NZ (1) NZ239712A (cs)
PT (1) PT98915A (cs)
YU (1) YU151691A (cs)
ZA (1) ZA917149B (cs)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340801A (en) * 1991-05-08 1994-08-23 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having cholecystokinin and gastrin antagonistic properties
US5204354A (en) * 1992-02-14 1993-04-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinazolinones as neurotensin antagonists useful in the treatment of CNS disorders
GB0031315D0 (en) * 2000-12-21 2001-02-07 Glaxo Group Ltd Indole derivatives
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
US7235543B2 (en) 2003-03-07 2007-06-26 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
AU2004259738B2 (en) * 2003-07-17 2011-11-17 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
US7348338B2 (en) * 2003-07-17 2008-03-25 Plexxikon, Inc. PPAR active compounds
GB0319126D0 (en) * 2003-08-14 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp Chemical compounds
EP1819673A2 (en) * 2004-11-30 2007-08-22 Plexxikon, Inc. Indole derivatives for use as ppar active compounds
JP2008521831A (ja) * 2004-11-30 2008-06-26 プレキシコン,インコーポレーテッド Ppar活性化合物
RU2008108221A (ru) * 2005-09-07 2009-10-20 Плекссикон, Инк. (Us) Соединения, активные в отношении ppar (рецепторов активаторов пролиферации пероксисом)
AU2006287528A1 (en) * 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as PPAR active compounds
TWI409070B (zh) * 2005-11-04 2013-09-21 Hydra Biosciences Inc 用於調節trpv3功能之化合物
PE20090159A1 (es) * 2007-03-08 2009-02-21 Plexxikon Inc COMPUESTOS DERIVADOS DE ACIDO INDOL-PROPIONICO COMO MODULADORES PPARs
AU2021212754A1 (en) 2020-01-29 2022-08-04 Kamari Pharma Ltd. Compounds and compositions for use in treating skin disorders

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ192392A (en) * 1978-12-19 1983-02-15 M Ishikawa 3-(substituted (phenyl or pyridyl)) -3,4-dihydroquinazolin-4-ones
EP0336356A3 (en) * 1988-04-05 1991-09-25 Abbott Laboratories Derivatives of tryptophan as cck antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP0475755B1 (en) 1995-09-27
DE69113379T2 (de) 1996-03-21
CA2050994A1 (en) 1992-03-14
CS279991A3 (en) 1992-04-15
HUT59128A (en) 1992-04-28
FI914262A0 (fi) 1991-09-10
PT98915A (pt) 1992-08-31
JPH04247080A (ja) 1992-09-03
DE69113379D1 (de) 1995-11-02
US5075313A (en) 1991-12-24
NO913579L (no) 1992-03-16
AU641043B2 (en) 1993-09-09
NO913579D0 (no) 1991-09-11
KR920006350A (ko) 1992-04-27
AU8382991A (en) 1992-03-19
MX9101035A (es) 1992-05-04
ZA917149B (en) 1992-05-27
IL99402A0 (en) 1992-08-18
IE913217A1 (en) 1992-02-25
EP0475755A1 (en) 1992-03-18
YU151691A (sh) 1994-01-20
FI914262A (fi) 1992-03-14
CN1059722A (zh) 1992-03-25
NZ239712A (en) 1993-06-25
HU912921D0 (en) 1992-01-28
ES2078455T3 (es) 1995-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ279774B6 (cs) 3-Aryl-4(3H)-chinazolinonový CCK antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP1948617B1 (en) Pyrimidinones as casein kinase ii (ck2) modulators
RU2155187C2 (ru) Производные индола, их таутомеры, смеси их изомеров или отдельные изомеры и фармацевтически приемлемые соли, фармацевтическая композиция с антиопухолевой или ингибирующей протеин-тирозинкиназу активностью и способ торможения зависящего от протеин-тирозинкиназы заболевания или борьбы с аберрантным ростом клеток млекопитающего или человека.
JP6976947B2 (ja) 自己免疫疾患の処置に有用なビピラゾリル誘導体
NO179868B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive kondenserte heterocykliske forbindelser
CN106536491B (zh) 作为盐皮质激素受体调节剂的苯并噁嗪酮酰胺
CZ289787A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
WO1993012095A1 (en) Quinazolinone antianginal agents
US4548932A (en) 3-Amino-4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzoxazepine derivatives
EA005809B1 (ru) Производные хиназолина в качестве ингибиторов киназы
US5175164A (en) Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted indole or dihydroindole
SK56994A3 (en) 1,3-substituted cycloalkenes and cycloalkanes as central nervous system agents
JPH0597811A (ja) アンギオテンシンii拮抗薬としての置換キノリン類
CA2079079A1 (en) Quinazolinones and pyridopyrimidinones
US5264439A (en) Quinazolinone, triazolinone and pyrimidinone angiotensin II antagonists incorporating a substituted benzyl element
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
US5196427A (en) 3-aryl-4(3H) quinazolinone CCK antagonists and pharmaceutical formulations thereof
KR960005950B1 (ko) 피라졸리디논 cck 및 가스트린 길항물질 및 그의 약학 조성물
HU180135B (en) Process for preparing 6-substituted 11-alkylene-morphanthridines
WO2006000912A2 (en) Pyridyl piperazines for the treatment of cns disorders
Keshari et al. Novel Mannich-bases as potential anticonvulsants: syntheses, characterization and biological evaluation
IE883136L (en) Ó(2)-adreno receptor antagonists
JPS6330910B2 (cs)
SK283489B6 (sk) Piperazinylalkyltiopyrimidínové deriváty, spôsob ich prípravy, farmaceutické kompozície s ich obsahom a ich použitie
JP2004043456A (ja) ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬