ES2960991T3 - Benzoimidazol-1,2-ilamidas como activadores del canal Kv7 - Google Patents

Benzoimidazol-1,2-ilamidas como activadores del canal Kv7 Download PDF

Info

Publication number
ES2960991T3
ES2960991T3 ES19185319T ES19185319T ES2960991T3 ES 2960991 T3 ES2960991 T3 ES 2960991T3 ES 19185319 T ES19185319 T ES 19185319T ES 19185319 T ES19185319 T ES 19185319T ES 2960991 T3 ES2960991 T3 ES 2960991T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
mmol
benzo
etoac
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES19185319T
Other languages
English (en)
Inventor
Lynn Resnick
George T Topalov
Steven A Boyd
Justin K Belardi
Charles A Flentge
James S Hale
Scott S Harried
David A Mareska
Kai Zhang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biohaven Therapeutics Ltd
Original Assignee
Biohaven Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biohaven Therapeutics Ltd filed Critical Biohaven Therapeutics Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2960991T3 publication Critical patent/ES2960991T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/30—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Se pueden usar benzoimidazol-1,2-il amidas (fórmula) opcionalmente sustituidas para tratar trastornos asociados con un activador del canal de potasio Kv7. También se describen en el presente documento composiciones, medicamentos y formas de dosificación relacionadas con el tratamiento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Benzoimidazol-1,2-ilamidas como activadores del canal Kv7
Referencia cruzada con casos relacionados
Esta solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de EE. UU. n.° 62/050.023, presentada el 12 de septiembre de 2014.
Antecedentes
Los canales de potasio (K+), presentes en las membranas plasmáticas de la mayoría de tipos celulares, son la clase más diversa de todos los canales iónicos y están asociados con un amplio intervalo de funciones fisiológicas incluyendo la regulación de las propiedades eléctricas de las células excitables. Las subunidades formadoras de poro primarias (a) de estos canales catiónicos altamente selectivos se dividen en tres clases estructurales primarias basadas en el número de regiones transmembrana (TM) y regiones de poro (P): actualmente son conocidos los canales de K+ 6TM/1P, 2TM/1P y 4TM/2P. Los genes Kv7 (originalmente denominados KCNQ, un nombre asignado por el Comité de nomenclatura génica HUGO (HGNC)) se asignaron a una subfamilia de canales de K+ accionados por voltaje por la International Union of Pharmacology (IUPHAR). La subfamilia de Kv7 consiste en cinco subunidades a formadoras de poro homólogas, Kv7.1-7.5, que tienen una estructura típica de los canales de K+ accionados por voltaje con 6 regiones TM (S1-S6) flanqueadas por dominios intracelulares N-terminales y C-terminales, un dominio sensor de voltaje típico localizado en S4 que comprende residuos cargados positivamente alternados y una sola región P entre S5 y S6 de cada subunidad. Los canales se forman como tetrámeros de las subunidades a primarias, como homotetrámeros o heterotetrámeros. Las neuronas son conocidas por expresar canales Kv7 que comprenden subunidades a Kv7.2-7.5. Algunos de estos productos génicos pueden ser exclusivamente neuronales mientras que otros, tales como Kv7.4 y Kv7.5, pueden encontrarse en otros tejidos tales como músculo liso y esquelético.
Los canales M nativos, y la correspondiente corriente M macroscópica, se caracterizaron por primera vez en neuronas simpáticas de anfibios. Los canales M eran notables porque se activaban y desactivaban lentamente, eran activos a potenciales de membrana en o cerca del potencial de membrana de reposo de neuronas y los agonistas colinérgicos muscarínicos producían una reducción de la corriente M, demostrando un enlace directo e inhibidor entre los receptores acoplados a proteína G (GPCR) y una corriente de K+ fisiológica. No fue hasta la clonación de esta subfamilia de genes que se estableció la identidad farmacológica y biofísica entre los heteromultímeros Kv7.2/7.3 (y probablemente Kv7.5/7.3) y el canal “M” elusivo, proporcionando nuevas evidencias significativas de su importancia en la regulación neuronal.
La distribución de estos canales, tanto por regiones como por desarrollo, así como sus características biofísicas, apoya su papel en la provisión de resistencia permanente a influencias excitatorias despolarizantes. En condiciones fisiológicas, como se demostró con canales M nativos, pueden ser muy eficaces en la regulación de la excitabilidad subumbral de ciertas poblaciones neuronales con papeles significativos en la regulación de la frecuencia y en última instancia del patrón de descarga de potencial de acción en muchos tipos de neuronas. Su importancia en la regulación neuronal estaba acompañada por el descubrimiento de que las mutaciones de Kv7 neuronal conducen a convulsiones neonatales familiares benignas (CNFB), indicando que la reducción o retirada de la influencia de los canales Kv7.2 y Kv7.3 puede alterar drásticamente la excitabilidad neuronal. Los análisis de mutaciones demostraban su implicación en las CNFB y sugerían su utilidad como dianas para fármacos antiepilépticos (FAE).
Al contrario que la terminología farmacológica establecida para GCPR, el modo de acción de los moduladores de canal de K+, en particular compuestos que activan el canal, se sigue refinando. La aplicación de técnicas de fijación de voltaje al estudio de la farmacología de canales iónicos posibilitaba estudios biofísicos detallados sobre corrientes en célula completa o canales individuales, permitiendo cierta caracterización de la naturaleza de las interacciones de compuesto-canal, pero no evitando la confusión continua sobre la terminología. El término abridor o activador se usa comúnmente en la bibliografía, pero no describe adecuadamente el modo de acción de todos estos compuestos “moduladores positivos”. En general, los abridores o activadores se espera que aumenten la probabilidad de apertura del canal o que aumenten la amplitud de corriente macroscópica, pero esta nomenclatura es ciertamente demasiado simplista. Por ejemplo, la retigabina, el primer abridor de Kv7 divulgado públicamente, tiene un perfil complejo e interesante porque tiene actividad inhibidora a potenciales de membrana mayores. Los abridores del canal Kv7 neuronal pueden funcionar concertadamente con la actividad de un canal en el intervalo de voltaje de activación “normal” y potenciar las corrientes sin afectar significativamente el umbral de activación, mientras que otros pueden alterar significativamente el umbral de activación. Además, algunos abridores parecen retirar la dependencia del voltaje de la activación enteramente. Si estos efectos representan algún continuo es actualmente dudoso, puesto que los efectos son a menudo dependientes de la concentración. Claramente, los modos de interacción de compuestos que pueden aumentar la corriente de canal son complejos y en la mayoría de casos no bien entendidos, y las implicaciones de estos perfiles sobre la sensibilidad neuronal y la fisiología de los sistemas son también dudosas. La retigabina es moderadamente potente, no altamente específica, pero es un abridor muy eficaz de los canales Kv7.2, Kv7.5 y Kv7 heteromultiméricos. Sus efectos se caracterizan por un aumento significativo de la corriente de canal en un intervalo de voltaje estrecho. Como se menciona anteriormente, a voltajes más positivos el abridor es menos eficaz y en ciertas condiciones la corriente de canal disminuye significativamente a voltajes más positivos respecto a las corrientes de control (esta dependencia del voltaje “cruzada” de la acción del abridor es una característica de muchos abridores del canal Kv7 neuronal). Este efecto es también dependiente de la concentración y es más pronunciado a concentraciones mayores.
El documento US 2003/0109549 se refiere a compuestos de 1-piperidil benzimidazol 2-sustituidos como agonistas del receptor opioide de tipo 1 (ORL1).
Sumario
Se describen en el presente documento compuestos que pueden ser potentes y/o al menos sesgados para el heteromultímero Kv7.2/7.3 frente al homomultímero Kv7.4. Estos compuestos pueden tener efectos secundarios indeseados reducidos en comparación con retigabina. La invención se define en las reivindicaciones.
Por consiguiente, la invención proporciona un compuesto representado por la fórmula:
en donde D es t-butilo; A es alquilo C1-8; X es H; Y es H; R1 es Cl, Br, CN, OCH3 o CF3; R2 es H, F, o -CH2OH; R3 es H, F, Cl, Br o I; y R4 es H, -CH3 o -CF3
Las realizaciones de la invención proporcionan el compuesto de acuerdo con la invención para su uso en el tratamiento de epilepsia, dolor, jaqueca o acúfenos.
En realizaciones de la invención, el dolor es dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor persistente, dolor por cáncer o dolor posoperativo.
En realizaciones de la invención, el compuesto está representado por una fórmula:
También se divulga un compuesto representado por la fórmula 1:
Fórmula 1
en donde D es carbociclilo C3-6 opcionalmente sustituido, heterociclilo C2-5 o alquilo C1-4; Bz es benzoimidazol-1,2-diílo opcionalmente sustituido o benzoimidazol-1,2,6-triílo opcionalmente sustituido; A es alquilo C1-8; X es H, F, CF3, fenilo opcionalmente sustituido o piridinilo opcionalmente sustituido; e Y es H, F, Cl, Br, I, o un resto que tiene un peso molecular de 15 Da a 300 Da y que consta de 2 a 5 elementos químicos, en donde los elementos químicos son independientemente C, H, O, N, S, F, Cl o Br.
Descripción detallada
A menos que se indique otra cosa, cuando se hace referencia a un compuesto o rasgo estructural químico tal como benzoimidazol-1,2-ilo como “opcionalmente sustituido”, incluye un rasgo que no tiene sustituyentes (concretamente, no sustituido) o un rasgo que está “sustituido”, lo que significa que el rasgo tiene uno o más sustituyentes. El término “sustituyente” tiene el significado más amplio conocido por un especialista en la técnica e incluye un resto que reemplaza a uno o más átomos de hidrógeno enlazados con el compuesto o rasgo estructural original. Un sustituyente puede ser un resto orgánico ordinario conocido en la técnica, que puede tener un peso molecular (p. ej., la suma de las masas atómicas de los átomos del sustituyente) de 15 Da a 50 Da, de 15 Da a 100 Da, de 15 Da a 150 Da, de 15 Da a 200 Da, de 15 Da a 300 Da o de 15 Da a 500 Da. Un sustituyente puede comprender, o consiste en: 0-30, 0-20, 0-10 o 0-5 átomos de carbono y 0-30, 0-20, 0-10 o 0-5 heteroátomos, en donde cada heteroátomo puede ser independientemente: N, O, S, Si, F, Cl, Br o I; a condición de que el sustituyente incluya un átomo de C, N, O, S, Si, F, Cl, Br o I. Los ejemplos de sustituyentes incluyen, pero sin limitación, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi, ariloxi, acilo, aciloxi, alquilcarboxilato, tiol, alquiltio, ciano, halógeno, tiocarbonilo, O-carbamilo, N-carbamilo, O-tiocarbamilo, N-tiocarbamilo, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, isocianato, tiocianato, isotiocianato, nitro, sililo, sulfenilo, sulfinilo, sulfonilo, halogenoalquilo, halogenoalcoxilo, trihalogenometanosulfonilo, trihalogenometanosulfonamido, amino, etc.
Por conveniencia, la expresión “peso molecular” se usa con respecto a un resto o parte de una molécula para indicar la suma de las masas atómicas de los átomos en el resto o parte de una molécula, aunque puede no ser una molécula completa.
Las estructuras asociadas con algunos de los nombres químicos a los que se hace referencia en el presente documento se representan a continuación. Las estructuras pueden estar no sustituidas, como se muestra a continuación, o un sustituyente puede estar independientemente en cualquier posición normalmente ocupada por un átomo de hidrógeno cuando la estructura está no sustituida. A menos que se indique un punto de enlace por
el enlace puede aparecer en cualquier posición ocupada normalmente por un átomo de hidrógeno.
Como se usa en la presente memoria, el término “alquilo” tiene el significado más amplio entendido generalmente en la técnica y puede incluir un resto compuesto por carbono e hidrógeno que no contiene dobles o triples enlaces. Alquilo puede ser alquilo lineal, alquilo ramificado, cicloalquilo o una combinación de los mismos y puede contener de 1 a 35 átomos de carbono. Alquilo puede incluir alquilo lineal C1-10, tal como metilo (-CH3), metileno (-CH2-), etilo (-CH2CH3), etileno (-C2H4-), propileno (-C3CH6-), n-butilo (-CH2CH2CH2CH3), n-pentilo (-CH2CH2CH2CH2CH3), nhexilo (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), etc.; alquilo ramificado C3-10, tal como C3H7 (p. ej., isopropilo), C4H9 (p. ej. isómeros de butilo ramificados), C5H11 (p. ej. isómeros de pentilo ramificados), C6H13 (p. ej. isómeros de hexilo ramificados), C7H15 (p. ej. isómeros de heptilo), etc.; cicloalquilo C3-10, tales como C3H5 (p. ej. ciclopropilo), C4H7 (p. ej. isómeros de ciclobutilo tales como ciclobutilo, metilciclopropilo, etc.), C5H9 (p. ej. isómeros de ciclopentilo tales como ciclopentilo, metilciclobutilo, dimetilciclopropilo, etc.), CaHn (p. ej. isómeros de ciclohexilo), C7H13 (p. ej. isómeros de cicloheptilo), etc.; y similares.
Como se usa en el presente documento, el término "carbociclilo” tiene el significado más amplio generalmente entendido en la técnica e incluye anillos libres de heteroátomos, tales como cicloalquilo, p. ej. ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.; cicloalquenilo, p. ej. ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo; cicloalquinilo, p. ej. ciclopropinilo, ciclobutinilo, ciclopentinilo, ciclohexinil; así como anillos arilo libres de heteroátomos.
Como se usa en el presente documento, el término “arilo” tiene el significado más amplio generalmente entendido en la técnica y puede incluir un anillo aromático o sistema de anillo aromático tal como fenilo, naftilo, etc.
El término “heterociclilo” incluye cualquier anillo o sistema de anillo que contenga un heteroátomo tal como N, O, S, P, etc. Heterociclilo incluye anillos o sistemas de anillo heteroarílicos (tales como los enumerados a continuación) y anillos o sistemas de anillo no aromáticos. Los ejemplos de heterociclilo no aromático incluyen azetidinilo, oxatanilo, tietanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tiolanilo, imidazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, dioxalanilo, ditiolanilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolino, etc.
El término “heteroarilo” tiene también el significado entendido por un especialista en la técnica e incluye un “arilo” que tiene uno o más heteroátomos en el anillo o sistema de anillo, tal como piridinilo, furilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, oxadiazolilo, isoxazolilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, etc.
A menos que se indique otra cosa, cualquier referencia a un compuesto en el presente documento por estructura, nombre o cualquier otro medio incluye las sales farmacéuticamente aceptables, tales como sales de HCl, HBr, HI, H2SO4, acetato, citrato, sodio, potasio y amonio; formas sólidas alternativas tales como polimorfos, solvatos, hidratos, etc.; tautómeros o cualquier otra especie química que pueda convertirse rápidamente en un compuesto descrito en el presente documento en las condiciones en que se usan los compuestos como se describen.
Si la estereoquímica no está indicada, un nombre o representación estructural incluye cualquier estereoisómero o cualquier mezcla de estereoisómeros.
Con respecto a la fórmula 1, Bz puede ser benzoimidazol-1,2-ilo opcionalmente sustituido. Si el benzoimidazol-1,2-ilo está sustituido, puede tener 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. Se puede incluir cualquier sustituyente en el benzoimidazol-1,2-ilo. Algunos o todos los sustituyentes en el benzoimidazol-1,2-ilo pueden tener: de 0 a 10 átomos de carbono y de 0 a 10 heteroátomos, en donde cada heteroátomo es independientemente: O, N, S, F, Cl, Br o I (con la condición de que haya al menos y átomo distinto de hidrógeno); y/o un peso molecular de 15 g/mol a 500 g/mol. Algunos o todos los sustituyentes pueden tener cada uno un peso molecular de 15 Da a 200 Da, 15 Da a 100 Da o 15 Da a 50 Da, y constar de 2 a 5 elementos químicos, en donde los elementos químicos son independientemente C, FI, O, N, S, F, Cl o Br. Bz puede ser benzoimidazol-1,2-diílo opcionalmente sustituido. Bz puede ser benzoimidazol-1,2, 6-triílo opcionalmente sustituido.
Por ejemplo, en referencia a la fórmula 1, los sustituyentes de Bz pueden ser alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, tal como CH3, C2H5, C3H7, C3H5 cíclico, C4H9, C4H7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, C6H13, CaHn cíclico, etc., el cual puede estar opcionalmente sustituido; alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido tal como OCH3, OC2H5, OC3H7, OC3H5 cíclico, OC4H9, OC4H7 cíclico, OC5H11, OC5H9 cíclico, OCaH13, OCaHn cíclico, etc.; halo, tal como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; fluoroalquilo C1-a, tal como CF3, CF2H, C2F5, etc.; fluoroalcoxi C1-a, tal como OCF3, OCF2H, OC2F5, etc.; un éster C1-10 tal como -O2CCH3, -CO2CH3, -O2CC2H5, -CO2C2H5, -O2C-fenilo, -CO2-fenilo, etc.; una cetona C1-10 tal como -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenilo, etc.; o una amina C1-10 tal como NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc. Un sustituyente de Bz puede ser F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, O-alquilo C1-3, CF3, COH, CO-alquilo C1-4, CO2H, CO2-alquilo C1-4, NH2 o alquilamino C1-4.
También se divulga un compuesto representado por la fórmula 2:
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, D es carbociclilo C3-a opcionalmente sustituido o heterociclilo C2-5. Si D es ciclobutilo sustituido, puede tener 1,2,3, 4, 5, a o 7 sustituyentes. Si D es fenilo sustituido, puede tener 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes. Si D es isoxazolilo sustituido, puede tener 1 o 2. D puede incluir cualquier sustituyente. Algunos o todos los sustituyentes de D pueden tener de 0 a 10 átomos de carbono y de 0 a 10 heteroátomos, en donde cada heteroátomo es independientemente: O, N, S, F, Cl, Br o I (con la condición de que haya al menos un átomo distinto de hidrógeno); y/o un peso molecular de 15 g/mol a 500 g/mol. Algunos o todos los sustituyentes pueden tener cada uno un peso molecular de 15 Da a 200 Da, 15 Da a 100 Da o 15 Da a 50 Da, y constar de 2 a 5 elementos químicos, en donde los elementos químicos son independientemente C, H, O, N, S, F, Cl o Br.
Por ejemplo, con respecto a cualquier representación relevante, tal como la fórmula 1 o 2, los sustituyentes de D pueden ser alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, tal como CH3, C2H5, C3H7, C3H5 cíclico, C4H9, C4H7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, C6H13, CaHn cíclico, etc., el cual puede estar opcionalmente sustituido; alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido tal como OCH3, OC2H5, OC3H7, OC3H5 cíclico, OC4H9, OC4H7 cíclico, OC5H11, OC5H9 cíclico, OCaH13, OCaHn cíclico, etc.; halo, tal como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; fluoroalquilo C1-a, tal como CF3, CF2H, C2F5, etc.; fluoroalcoxi C1-a, tal como OCF3, OCF2H, OC2F5, etc.; un éster C1-10 tal como -O2CCH3, -CO2CH3, -O2CC2H5, -CO2C2H5, -O2C-fenilo, -CO2-fenilo, etc.; una cetona C1-10 tal como -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenilo, etc.; o una amina C1-10 tal como NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc. Un sustituyente de D puede ser F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, O-alquilo C1.3, CF3, COH, CO-alquilo C1.4, CO2H, CO2-alquilo C1-4, NH2 o alquilamino C1-4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, D puede ser:
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, D es ciclobutilo opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, isoxazolilo o isopropilo opcionalmente sustituido.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, D es ciclobutilo opcionalmente sustituido. D puede ser ciclobutilo. D puede ser
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, D puede ser isopropilo.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, D puede ser t-butilo oterc-butilo.
a
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, D puede ser fenilo opcionalmente sustituido. D puede ser
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, D puede ser piridinilo opcionalmente sustituido, tal como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo o piridin-4-ilo opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, D puede ser
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, D puede ser isoxazolilo opcionalmente sustituido. D puede ser
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, A es alquilo C2-8, tal como
lineal o ramificado
lineal o ramificado
lineal o ramificado
lineal o ramificado
lineal o ramificado, que contiene un anillo
que contiene un anillo,
que contiene un anillo,
que contiene un anillo, o
que contiene un sistema de anillo bicíclico.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, X es H, F, CF3, fenilo opcionalmente sustituido o piridinilo opcionalmente sustituido. X puede ser H. X puede ser F. X puede ser CF3.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, si X es fenilo sustituido, puede tener 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes. Si X es piridinilo sustituido, puede tener 1, 2, 3 o 4 sustituyentes. Algunos o todos los sustituyentes de X pueden tener de 0 a 10 átomos de carbono y de 0 a 10 heteroátomos, en donde cada heteroátomo es independientemente O, N, S, F, Cl, Br o I (con la condición de que haya al menos un átomo distinto de hidrógeno); y/o un peso molecular de 15 g/mol a 500 g/mol. Algunos o todos los sustituyentes pueden tener cada uno un peso molecular de 15 Da a 200 Da, 15 Da a 100 Da o 15 Da a 50 Da, y constar de 2 a 5 elementos químicos, en donde los elementos químicos son independientemente C, H, O, N, S, F, Cl o Br.
Por ejemplo, con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2, los sustituyentes de X pueden ser alquilo C1-10 opcionalmente sustituido, tal como CH3, C2H5, C3H7, C3H5 cíclico, C4H9, C4H7 cíclico, C5H11, C5H9 cíclico, C6H13, C6H11 cíclico, etc., el cual puede estar opcionalmente sustituido; alcoxi C1-10 opcionalmente sustituido tal como OCH3, OC2H5, OC3H7, OC3H5 cíclico, OC4H9, OC4H7 cíclico, OC5H11, OC5H9 cíclico, OC6H13, OC6H11 cíclico, etc.; halo, tal como F, Cl, Br, I; OH; CN; NO2; fluoroalquilo C1-6, tal como CF3, CF2H, C2F5, etc.; fluoroalcoxi C1-6, tal como OCF3, OCF2H, OC2F5, etc.; un éster C1-10 tal como -O2CCH3, -CO2CH3, -O2CC2H5, -CO2C2H5, -O2C-fenilo, -CO2-fenilo, etc.; una cetona C1-10 tal como -COCH3, -COC2H5, -COC3H7, -CO-fenilo, etc.; o una amina C1-10 tal como NH2, NH(CH3), N(CH3)2, N(CH3)C2H5, etc. Un sustituyente de X puede ser F, Cl, Br, I, CN, NO2, alquilo C1-4, alquil C1-4-OH, O-alquilo C1-3, CF3, Co H, CO-alquilo C1-4, CO2H, CO2-alquilo C1-4, NH2 o alquilamino C1-4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1o 2, Y es H, F, Cl, Br, I o un resto que tiene un peso molecular de 15 Da a 300 Da y que consta de 2 a 5 elementos químicos, en donde los elementos químicos son independientemente C, H, O, N, S, F, Cl o Br. Y puede ser H, F, Cl, Br, I, CN, -COH, -CO alquilo C1-6, CF3, O-alquilo C1-5, amino C0-6 o fluoroamino C0-6. Y puede ser H. Y puede ser OH. Y puede ser F. Y puede ser CF3. Y puede ser O-alquilo C1-3, tal como -OCH3, OC2H5, OC3H7. Y puede ser fluoroamino C0-6. Y puede ser tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido, tal como
Y puede incluir un alquilo C1-8 que puede incluir uno o dos anillos carbociclilo C3-6. Cuando Y incluye al menos un anillo carbociclilo, los anillos pueden estar conectados entre sí. Y puede ser-C(CF3)2OH (o 1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hidroxipropan-2-ilo). Y puede ser
(o metil-(2,2,2-trifluoroetil)amino). Y puede ser dimetilamino.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2,
puede ser alquilo C2-8, tal como
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2,
puede ser hidroxialquilo C2-8, tal como
o
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2,
puede ser fluoroalquilo C2-8, tal como
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2,
puede ser alcoxialquilo C2-8, tal como
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2,
puede ser hidroxifluoroalquilo C2-8, tal como
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2,
puede ser 2-hidroxi-2-fenMetMo, tal como
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2,
puede ser 2-hidroxi-2-fenilpiridilo, tal como
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 1 o 2,
puede ser fluoroaminoalquilo C2-8 opcionalmente sustituido, tal como
Generalmente, R1-18 puede ser H o cualquier sustituyente, tal como un sustituyente que tiene de 0 a 12 átomos o de 0 a 6 átomos de carbono y de 0 a 5 heteroátomos, en donde cada heteroátomo es independientemente: O, N, S, F, Cl, Br o l, y/o tiene un peso molecular de 15 g/mol a 300 g/mol. Cualquiera de R1-18 puede comprender: a) 1 o más restos alquilo opcionalmente sustituidos con, u opcionalmente conectados por b) 1 o más grupos funcionales tales como C=C, CeC, CO, CO2, CON, NCO2, OH, SH, O, S, N, N=C, F, Cl, Br, I, CN, NO2, CO2H, NH2, etc.; o puede ser un sustituyente que no tiene porción alquilo, tal como F, Cl, Br, I, NO2, CN, NH2, OH, COH, CO2H, etc. Cada uno de R1-18 puede ser independientemente H, F, Cl, Br, l o un sustituyente que tiene un peso molecular de 15 Da a 300 Da, 15 Da a 200 Da, 15 Da a 100 Da o 15 Da a 60 Da, y que consiste en 2 a 5 elementos químicos, donde los elementos químicos son independientemente C, H, O, N, S, F, Cl o Br.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, algunos ejemplos no limitantes de R1-18 pueden incluir RA, F, Cl, Br, CN, ORA, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. R1-18 puede ser H; F; Cl; Br; CN; fluoroalquilo C1-3, tal como CHF2, CF3, etc; OH;
NH2; alquilo C1-6, tal como metilo, etilo, isómeros de propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), ciclopropilo, isómeros de butilo, isómeros de ciclobutilo (por ejemplo, ciclobutilo y metilciclopropilo), isómeros de pentilo, isómeros de ciclopentilo, isómeros de hexilo, isómeros de ciclohexilo, etc.; alcoxi C1-6, tal como -O-metilo, -O-etilo, isómeros de
-O-propilo, -O-ciclopropilo, isómeros de -O-butilo, isómeros de -O-ciclobutilo, isómeros de -O-pentilo, isómeros de -O-ciclopentilo, isómeros de-O-hexilo, isómeros de-O-ciclohexilo, etc.; hidroxialquilo C1-4, tal como -CH2OH, -C2H4-OH, -C3H6-OH, C4H8-OH, etc.; -CO2-alquilo C2-5, tal como -CO2-CH3, -CO2-C2H5, -CO2-C3H7, -CO2-C4H9, etc.
NRACORB CONRARB
un ejemplo de acilamino un ejemplo de aminoacilo
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, cada RA puede ser independientemente H, o alquilo
C1.12, que incluye alquilo lineal o ramificado que tiene una fórmula CaHa+1, o cicloalquilo que tiene una fórmula CaHa-1, en donde a es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, tal como alquilo lineal o ramificado de fórmula: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21, etc., o cicloalquilo de fórmula: C3H5, C4H7, C5H9, C6H1 C8H15, C9H17, C10H19, etc. RA puede ser H o alquilo C1-6. RA puede ser H o alquilo C1-3. RA puede ser H o CH3. RA puede ser H.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, cada RB puede ser independientemente H, o alquilo
C1-12, que incluye alquilo lineal o ramificado que tiene una fórmula CaHa+1, o cicloalquilo que tiene una fórmula CaHa-1, en donde a es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 o 12, tal como alquilo lineal o ramificado de fórmula: CH3, C2H5, C3H7, C4H9, C5H11, C6H13, C7H15, C8H17, C9H19, C10H21, etc., o cicloalquilo de fórmula: C3H5, C4H7, C5H9, C6H11, C7H13, C8H15, C9H17, C10H19, etc. RB puede ser H o alquilo C1-3. RB puede ser H o CH3. RB puede ser H.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R1 puede ser H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, -CO2-alquilo C1-4, alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4. R1 puede ser H, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, -CO2CH2CH3, -CH2OH,
R1 puede ser H. R1 puede ser Cl. R1 puede ser Br. R1 puede ser CN. R1 puede ser OCH3. R1 puede ser CHF2. R1 puede ser CF3. R1 puede ser -CO2CH2CH3. R1 puede ser -CH2OH. R1 puede ser
R1 puede ser
R1 puede ser
R1 puede ser
R1 puede ser -OCH3, -CN, -CF3, -CH2OH, -COOCH2CH3, -C(CH3)2OH, -CHOHCH2CH3, -CHOHCH3, -CHF2, -CH(CH3)2, -C(CH2CH3)OH, -CH2COOCH2CH3, -CH2C(CH3)2OH, -CH2COOH o -CH2CON(CH3)2.
Con respecto a las realizaciones enunciadas en este párrafo, los grupos restantes de R1'18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, CN, ORA, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, O<c>O<r>A, NR<a>COR<b>, CONR<a>R<b>, etc. Los grupos restantes de R1'18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4.
Con respecto a cualquier representación estructurar relevante, tal como la fórmula 2, R2 puede ser H, F, Cl, Br, CN, -OCH3, CHF2, CF3, CO2-alquilo C1.4, alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1-4. R2 puede ser H. R2 puede ser CH2OH. R2 puede ser-CO2CH3. Con respecto a las realizaciones enunciadas en este párrafo, los grupos restantes de R1'18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, CN, ORA, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, Co Ra, CO2RA, O<c>O<r>A, NR<a>COR<b>, CONR<a>R<b>, etc. Los grupos restantes de R1'18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4. R2 puede ser -CH2OH, -CO2Me o -C(CH3)2OH.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R3 puede ser H, F, Cl, Br, CN, -OCH3, CHF2, CF3, CO2-alquilo C1-4, alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4. R3 puede ser H. Con respecto a la divulgación de este párrafo, los grupos restantes de R1’18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, C<n>, OR<a>, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Los grupos restantes de R1_18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1-4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R4 puede ser H, F, Cl, Br, CN, -OCH3, CHF2, CF3, cO2-alquilo C1.4, alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1.4. R4 puede ser H. En algunas realizaciones, R4 es CH3. En algunas realizaciones, R4 es CF3. Con respecto a la divulgación de este párrafo, los grupos restantes de R1-18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, CN, ORA, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, CORA,<c>O2R<a>, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Los grupos restantes de R1_18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R5 puede ser H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, CO2-alquilo C1-4, alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4. R5 puede ser H. Con respecto a la divulgación de este párrafo, los grupos restantes de R1_18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, C<n>, OR<a>, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Los grupos restantes de R1_18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1-4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R6 puede ser H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, cO2-alquilo C1.4, alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1.4. R6 puede ser H. Con respecto al objeto de este párrafo, los grupos restantes de R1_18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, CN, ORA, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Los grupos restantes de R1-18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R7 puede ser H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, CO2-alquilo C1-4, alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4. R7 puede ser H. Con respecto al objeto de este párrafo, los grupos restantes de R1-18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, CN, Ora, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Los grupos restantes de R1-18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1.6, alcoxi C1.6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1-4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R8 puede ser H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, CO2-alquilo C1-4, alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1-4. R8 puede ser H. Con respecto al objeto de este párrafo, los grupos restantes de R1-18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, CN, ORA, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1-4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Los grupos restantes de R1-18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R9 puede ser H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, CO2-alquilo C1.4, alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1.4. R9 puede ser H. Con respecto al objeto de este párrafo, los grupos restantes de R1'18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, CN, Ora, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Los grupos restantes de R1-18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R10 puede ser H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, CO2-alquilo C1-4, alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4. R10 puede ser H. Con respecto al objeto de este párrafo, los grupos restantes de R1’18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, CN, Ora, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Los grupos restantes de R1-18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R11 puede ser H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, CO2-alquilo C1.4, alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1-4. R11 puede ser H. Con respecto al objeto de este párrafo, los grupos restantes de R1_18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, CN, Ora, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Los grupos restantes de R1-18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1.6, alcoxi C1.6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R12 puede ser H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, CO2-alquilo C1.4, alquilo C1-4 o hidroxialquilo C1.4. R12 puede ser H. Con respecto al objeto de este párrafo, los grupos restantes de R1_18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, CN, Ora, fluoroalquilo C1-3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Los grupos restantes de R1-18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R13 puede ser H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, CO2-alquilo C1.4, alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1-4. En algunas realizaciones, R13 es H. Con respecto al objeto de este párrafo, los grupos restantes de R1_18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, CN, ORA, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CO grupos restantes de R1_18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1.6, alcoxi C1-6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1.4.
Con respecto a cualquier representación estructural relevante, tal como la fórmula 2, R14 puede ser H, F, Cl, Br, CN, OCH3, CHF2, CF3, CO2-alquilo C1.4, alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1-4. R14 puede ser H. R14 puede ser F. Con respecto al objeto de este párrafo, los grupos restantes de R1_18 pueden ser independientemente RA, F, Cl, Br, CN, ORA, fluoroalquilo C1.3, hidroxialquilo C1.4, NO2, NRARB, CORA, CO2RA, OCORA, NRACORB, CONRARB, etc. Los grupos restantes de R1_18 pueden ser H, F, Cl, Br, CN, fluoroalquilo C1-3, OH, NH2, alquilo C1-6, alcoxi C1.6, CO2-alquilo C1.4 o hidroxialquilo C1-4.
También se divulgan:
��
��
��
��
��
��
��
��
��
��
��
��
��
��
Los compuestos descritos en el presente documento, tales como un compuesto de fórmula 1 o fórmula 2 (a los que se hace referencia de aquí en adelante como “compuesto en cuestión” o “compuestos en cuestión”) se pueden usar para tratar un trastorno asociado con un activador del canal de potasio Kv7. El tratamiento de un trastorno incluye diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento o prevención del trastorno en el hombre u otros animales. El trastorno puede ser epilepsia, dolor, jaqueca, un trastorno de liberación de neurotransmisores, un trastorno de contractilidad del músculo liso, una discinesia, distonía, manía o un trastorno de la audición. El trastorno puede ser epilepsia, dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor persistente, dolor oncológico, dolor posoperatorio, jaqueca, ansiedad, abuso de sustancias, esquizofrenia, un trastorno de la vejiga, un trastorno vascular, una discinesia, distonía, manía, un trastorno auditivo o acúfenos.
Los excipientes apropiados para su uso en una composición farmacéutica que comprende un compuesto en cuestión (a los que se hace referencia de aquí en adelante como “composiciones en cuestión” o una “composición en cuestión”) pueden incluir, por ejemplo, uno o más portadores, aglutinantes, cargas, vehículos, disgregantes, tensioactivos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes espesantes o emulsionantes, agentes isotónicos, conservantes, lubricantes y similares o combinaciones de los mismos, como sea adecuado para una forma de dosificación particular deseada. Pharmaceutical Sciences de Remington, 16a edición, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga diversos portadores usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para la preparación de los mismos.
Una composición en cuestión puede formularse para cualquier vía deseable de suministro incluyendo, pero sin limitación, parenteral, intravenosa, intradérmica, subcutánea, oral, inhalativa, transdérmica, tópica, transmucosa, rectal, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, bucal e intraocular.
Las formulaciones parenterales, intradérmicas o subcutáneas pueden ser suspensiones o soluciones acuosas u oleaginosas inyectables estériles. Los vehículos, soluciones, suspensiones y disolventes aceptables pueden incluir, pero sin limitación, agua u otro diluyente estéril; solución salina; solución de Ringer; cloruro de sodio; aceites no volátiles tales como monoglicéridos o diglicéridos; ácidos grasos tales como ácido oleico; polietilenglicoles; glicerina; propilenglicol u otros disolventes sintéticos; agentes antibacterianos tales como alcohol bencílico o metilparabenos; antioxidantes tales como ácido ascórbico o bisulfato de sodio; agentes quelantes tales como ácido etilendiaminotetraacético; tampones tales como acetatos, citratos o fosfatos y agentes para el ajuste de la tonicidad tales como cloruro de sodio o dextrosa. El pH puede ajustarse con ácidos o bases, tales como ácido clorhídrico o hidróxido de sodio. Una preparación parenteral puede encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis hechos de vidrio o plástico.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para uso inyectable pueden incluir soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. Para administración intravenosa, los portadores adecuados incluyen, pero sin limitación, solución salina, agua bacteriostática, CREMOPHOR EL® (BASF, Parsippany, NJ) o solución salina tamponada con fosfato (PBS). El disolvente o medio de dispersión puede contener, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido y similares) y mezclas adecuadas de los mismos. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y mediante el uso de tensioactivos. Puede conseguirse la prevención del crecimiento de microorganismos mediante diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido ascórbico, timerosal y similares. La composición puede incluir también agentes isotónicos tales como, por ejemplo, azúcares; polialcoholes tales como manitol; sorbitol; o cloruro de sodio. La absorción prolongada de composiciones inyectables puede potenciarse mediante la adición de un agente que retarde la absorción, tal como por ejemplo monoestearato de aluminio o gelatina.
Las composiciones orales pueden incluir un diluyente inerte o un portador comestible. Pueden encerrarse en cápsulas de gelatina o comprimirse en comprimidos. Los comprimidos, píldoras, cápsulas, pastillas para chupar y similares pueden contener cualquiera de los siguientes ingredientes, o compuestos de naturaleza similar: un aglutinante tal como celulosa microcristalina, goma de tragacanto o gelatina; un excipiente tal como almidón o lactosa; un agente disgregante tal como ácido algínico, Primogel o almidón de maíz; un lubricante tal como estearato de magnesio; un deslizante tal como dióxido de silicio coloidal; un agente edulcorante tal como sacarosa o sacarina o un agente aromatizante tal como menta piperita, salicilato de metilo o aroma de naranja.
Además de administración oral o inyectada, la administración sistémica puede ser por medios transmucosos o transdérmicos. Para administración transmucosa o transdérmica, pueden usarse penetrantes. Tales penetrantes son generalmente conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, detergentes, sales biliares y derivados de ácido fusídico. La administración transdérmica puede incluir un agente bioactivo y puede formularse en pomadas, ungüentos, geles o cremas como es generalmente conocido en la técnica. La administración transmucosa se puede conseguir mediane el uso de pulverizadores nasales o supositorios.
Un compuesto en cuestión se puede administrar en una cantidad terapéuticamente eficaz, según un régimen de dosificación apropiado. Como se entiende por un especialista en la técnica, la cantidad exacta requerida puede variar de sujeto a sujeto, dependiendo de la especie del sujeto, la edad y la condición general, la gravedad de la infección, el agente o agentes particulares y el modo de administración. Se pueden administrar aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de la composición farmacéutica basándose en el peso corporal del sujeto, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado. Se pueden administrar aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de la composición farmacéutica basándose en el peso corporal del sujeto, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
La dosificación diaria total de un compuesto en cuestión puede determinarse por el médico a cargo dentro del alcance del criterio médico fundado. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente o sujeto particular dependerá de una variedad de factores, incluyendo el trastorno que se esté tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del paciente o sujeto; el momento de administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado y otros factores bien conocidos en las técnicas médicas.
Esquema 1
El esquema 1 muestra una metodología general para la síntesis de 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas 1.5. Se hace reaccionar un 1-fluoro-2-nitrobenceno 1.1 apropiadamente sustituido con una amina primaria procurando 1-amino-2-nitrobenceno 1.2. Como alternativa, se hace reaccionar un 1-cloro-2-nitrobenceno con una amina primaria bajo catálisis de paladio proporcionando el 1-amino-2-nitrobenceno 1.2 deseado. El grupo nitro puede reducirse a la correspondiente amina mediante una variedad de métodos bien establecidos proporcionando 1,2-diaminobencenos 1.3. La reacción de 1.3 con bromuro de cianógeno procura 1H-benzo[d]imidazol-2-aminas 1.4. El acoplamiento de amida con un ácido carboxílico o bien cloruro de ácido apropiado puede procurar 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas tales como 1.5.
Esquema 2
Esquema 3
El esquema 2 y el esquema 3 describen metodologías generales que pueden usarse para crear moduladores de Kv7 novedosos después de usar la reacción de formación del enlace amida inicial para sintetizar 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas tales como 2.3. La etanólisis promovida con ácido sulfúrico del nitrilo a 2-amino-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo (2.1) da el éster etílico 2.2. Este aminoheterociclo puede usarse como amina en una reacción de formación de enlace amida estándar dando la amida de éster 2.3. El éster etílico puede servir como herramienta sintética para acceder a diversos otros grupos funcionales. El éster puede reducirse con DiBAL-H al alcohol primario 2.4. Como alternativa, puede usarse reactivo de Grignard en exceso para generar un alcohol terciario 2.7. El alcohol primario 2.4 puede oxidarse fácilmente con peryodinano de Dess-Martin o un oxidante similar generando un aldehído intermedio 2.5. El aldehído 2.5 puede servir como entrada para una reacción de difluoración, por ejemplo, usando el reactivo Xtal-FluorE, proporcionando las amidas sustituidas con difluorometilo 2.6 (véase Couturier, M, et al,J. Org. C hem .2010, 75, 3401-3411). Los alcoholes terciarios 2.7 pueden reducirse bajo la acción de trietilsilano y ácido trifluoroacético en diclorometano dando los grupos alquilo bencílico ramificados presentes en las amidas 2.8. Se destaca que las nuevas moléculas 2.4-2.8 son convenientes como intermedios para conversión adicional a sustituyentes de anillo bencénico adicionales, tales como amidas, éteres y heterociclos, usando metodologías conocidas.
Pueden transformarse ortogonalmente un intervalo de grupo funcionales en presencia de la funcionalidad amida de 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas. El esquema 3 muestra cómo el nitrilo 3.1 puede reaccionar selectivamente con un reactivo de Grignard produciendo una arilcetona 3.2. Esta cetona puede reducirse con reactivos de hidruro comunes, tales como borohidruro de sodio, dando el alcohol secundario 3.3. Tales reducciones de cetona pueden realizarse de manera estereoquímicamente definida, usando una variedad de reactivos reductores quirales conocidos en la bibliografía (p. ej., a través del reactivo CBS, véase Corey, EJ, Shibata, S, Bakshi, RK,J. O rg. C hem .1988, 53, 2861-2863).
Esquema 4
Puede usarse la metodología general del esquema 1 para sintetizar un amplio intervalo de 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas funcionalizadas. El bromuro 4.1 del esquema 4 es un ejemplo de una 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamida halogenada que proporciona también un grupo funcional ortogonalmente reactivo. El bromuro puede reducirse por la acción de trietilsilano en cloroformo y metanol con una cantidad catalítica de paladio sobre carbón, dando el producto desbromado 4.2 (véase Mandal, PK, McMurray, JS,J. Org. C hem .2007, 72, 6599-6601). El bromuro aromático en 4.1 puede usarse también para efectuar reacciones de acoplamiento cruzado con paladio tales como reacciones de Sonogashira, Suzuki o Stille, proporcionando alquinos, biarilo u otros productos acoplados cruzados.
Esquema 5
El esquema 5 describe un método sintético general para la síntesis de ácidos a-alquilcarboxílicos quirales que contienen ácidos protegidos con p-sililoxiéter 5.4 o ent-5.4. Estos ácidos ópticamente activos se usan como componente ácido en la reacción de formación de amida (Etapa D del esquema 1) dando amidas de alcohol pterciarias. Se usó la construcción de enlace diestereoselectivo a través de la química de enolato de titanio descrita por Evans para condensar la imida 5.1 o ent-5.1 quiral con una cetona u otro electrófilo, dando los aductos de aldol diastereoisoméricamente puros 5.2 o ent-5.2, respectivamente (véase Evans, DA, Urpi, F, Somers, TC, Clark, JS, Bilodeau, MT,J. Am . C hem . Soc.1990, 112, 8215-8216). La elección apropiada de la imida quiral 5.1 dará lugar a la estereoquímica absoluta deseada del a-estereocentro en los ácidos carboxílicos 5.4 o ent-5.4. La protección con sililéter de los aductos de aldol 5.2 y ent-5.2 con triflato de terc-butildimetilsililo y diisopropiletilamina da los tercbutildimetilsililéteres 5.3 y ent-5.3. Las condiciones de hidrólisis de aciloxazolidinona estándares usando hidróxido de litio y peróxido de hidrógeno en tetrahidrofurano y agua proporcionan los ácidos deseados 5.4 o ent-5.4 (véase Evans, DA, Britton, TC, Ellman, JA,T e trah ed ro n Lett.1987, 28(49), 6141-6144). La selección apropiada de las cetonas u otros electrófilos en la química de enolato de titanio dará lugar a aductos de aldol apropiadamente sustituidos que varían en la naturaleza de los grupos R2 y R3. El cambio del grupo R1 de las imidas de partida 5.1 y ent-5.1 puede usarse para variar el tamaño y naturaleza del grupo R1 en los ácidos 5.4 o ent-5.4. Esta metodología permite sintetizar un amplio intervalo de ácidos ópticamente activos con estereocontrol absoluto del centro quiral a del carbonilo del ácido carboxílico.
Esquema 6
Se describe en el esquema 6 un método sintético general para la síntesis de ácidos carboxílicos quirales a-metil-pramificados 6.4 o ent-6.4. Ambas de las oxazolidinonas enantioméricamente puras (S)-4-benciloxazolidin-2-ona 6.1 y (R)-4-benciloxazolidin-2-ona ent-6.1 están comercialmente disponibles. Estas oxazolidononas pueden acilarse fácilmente por desprotonación con n-butil-litio seguido de reacción con los cloruros de ácido 6.5 dando las imidas quirales 6.2 y ent-6.2, respectivamente. Hay un gran número de cloruros de ácido 6.5 comercialmente disponibles con una amplia variación de los grupos R1, R2y R3 de esta entrada. Esto permite la síntesis rápida de imidas quirales 6.2 y ent-6.2 que tienen sustitución diferente en la posición p del grupo carbonilo exocíclico. Puede usarse entonces la reacción de alquilación asimétrica de enolatos de sodio de imida quiral como la desarrollada por Evans para introducir un grupo metilo de forma estereoselectiva (véase Evans, DA, Ennis, MD, Mathre, DJ,J. Am . C hem . Soc.
1982, 104, 1737-1739). El enolato de sodio de la imida 6.2 puede producirse por tratamiento de 6.2 con hexametildisilazida de sodio en tetrahidrofurano. El enolato de sodio resultante puede metilarse entonces estereoselectivamente mediante la adición de yoduro de metilo. Pueden aislarse los diastereómeros puros e individuales 6.3 y ent-6.3 por cromatografía de columna de gel de sílice. Como alternativa, pueden obtenerse los diastereómeros individuales por recristalización de los productos cristalinos 6.3 y ent-6.3. Las condiciones de hidrólisis auxiliar quiral bien conocidas descritas anteriormente para el esquema 5 dan los ácidos carboxílicos quirales a-metil-p-ramificados ópticamente activos 6.4 o ent-6.4, respectivamente.
Esquema 7
El esquema 7 muestra una metodología general para la síntesis de ácidos 3-hidroxipropanoicos tales como 7.3. Se hace reaccionar un éster 2-bromoetanoico 7.1 apropiadamente sustituido con una cetona o aldehído, procurando los ésteres 3-hidroxipropanoicos 7.2. El grupo éster puede hidrolizarse al correspondiente ácido por saponificación, proporcionando ácidos 3-hidroxipropanoicos tales como 7.3.
Esquema 8
El esquema 8 representa métodos adicionales para la preparación de ácidos 3-hidroxipropanoicos opcionalmente sustituidos. Se hace reaccionar una 3-acetiloxazolidin-2-ona 8.1 apropiadamente sustituida con una cetona o aldehído, procurando las 3-(3-hidroxipropanoil)oxazolidin-2-onas 8.2. Se funcionaliza el grupo hidroxilo con un grupo protector, proporcionando los diastereómeros 8.3, que son separables por cromatografía en gel de sílice. Se hace reaccionar entonces cada diastereómero 8.3 en una secuencia en dos etapas, en cualquier orden, de desprotección de grupo hidroxilo y escisión de oxazolidinona, proporcionando ácidos 3-hidroxipropanoicos tales como 8.6.
Esquema 9
El esquema 9 describe métodos que pueden aplicarse a las síntesis de 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas sustituidas con aminoácido tales como 9.4. Pueden acoplarse 1H-benzo[d]imidazol-2-aminas 9.1 apropiadamente sustituidas con derivados de aminoácido protegidos con carbamato tales como 9.2 procurando las correspondientes amidas 9.3. El grupo protector de carbamato puede retirarse de la amina a través de uno de una serie de reactivos fuertemente ácidos procurando aminas como 9.4. Tales aminas secundarias pueden funcionalizarse adicionalmente en condiciones de alquilación de amina estándares proporcionando 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas que contienen amina terciaria tales como 9.5.
Esquema 10
El esquema 10 describe métodos que pueden emplearse para preparar 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas sustituidas con amidas que contienen hidroxilo tales como 10.4. Pueden acoplarse 1H-benzo[d]imidazol-2-aminas 10.1 apropiadamente sustituidas con derivados de alcohol protegidos tales como 10.2 procurando las correspondientes amidas 10.3. El grupo protector de alcohol puede retirarse a través de varios métodos incluyendo fluoruro de tetrabutilamonio, proporcionando 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas que contienen alcohol tales como 10.4.
Métodos sintéticos
Sección 1. Procedimientos representativos para la preparación de intermedios de 1H-benzo[d]imidazol-2-aminas (compuestos 1.4, esquema 1).
Método 1:
Etapa A. Preparación de 3-(cidobutilamino)-4-nitrobenzonitrilo. Se cargó un matraz de fondo redondo de 500 ml con 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (5,00 g, 30,1 mmol) y tetrahidrofurano (100 ml) y se colocó en un baño a 0 °C. Después de 5 minutos, se añadió ciclobutilamina-ácido clorhídrico (3,60 g, 33,0 mmol) en una porción con agitación antes de la adición gota a gota de diisopropiletilamina (15 ml, 82 mmol). Se dejó agitar la mezcla a 0 °C durante 1 hora. Se retiró el baño de hielo y se dejó calentar el matraz a temperatura ambiente y se dejó agitar durante una noche. Se retiró el grueso del tetrahidrofurano en rotavapor antes de diluir la mezcla con EtOAc (200 ml). Se lavó la capa orgánica con cloruro de amonio acuoso saturado dos veces, bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera y se secó entonces sobre sulfato de sodio anhidro. Se filtró la solución secada y se concentró dando los productos deseados en forma de un sólido naranja bruto (6,25 g). TLC Rf= trazo de 0,70-0,45 en EtOAc al 20 % en hexanos. MS (ESI)m /z218,0 (MH+). RMN-1H (CDCh): 88,24 (d, J= 8,68 Hz, 1H), 8,11 (s a, 1H), 7,01 (d, J= 1,48 Hz, 1H), 6,86
Etapa B. Preparación de 4-amino-3-(ciclobutilamino)benzonitrilo. Se añadieron hierro en polvo (8,8 g, 150 mmol) y una solución de cloruro de amonio (8,1 g, 150 mmol) en agua (30 ml) a una solución de 3-(ciclobutilamino)-4-nitrobenzonitrilo (6,50 g, 30,1 mmol) en EtOH (160 ml). Se calentó la mezcla en un baño de arena a 90 °C durante 16 horas con exposición al aire. Se dejó enfriar la mezcla, se diluyó con EtOAc (200 ml) y se filtró la mezcla resultante a través de Celite. Se aclaró la Celite con bicarbonato de sodio acuoso saturado y EtOAc. Se separaron los filtrados combinados y se extrajo la capa acuosa con EtOAc. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron con sulfato de sodio anhidro y se concentraron proporcionando el compuesto del título bruto (6,2 g). Se sometió el material a columna de gel de sílice Isco de 120 g (EtOAc al 10 a 40 % en hexanos) proporcionando el producto deseado (4,17 g) con un rendimiento de 74 % para dos etapas en forma de un sólido de color rosa. MS (ESI)m /z188,0 (MH+). RMN-1H (CDCla): 87,01 (dd, J= 8,00, 1,76 Hz, 1H), 6,73 (d, J= 1,72 Hz, 1H), 6,68 (d, J= 8,0 Hz, 1H), 3,92-3,85 (m, 1H), 3,65-3,45 (m a, 2H), 2,53-2,44 (m, 2H), 1,88-1,83 (m, 4H).
Etapa C. Preparación de 2-amino-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo. Se añadió una solución de bromuro de cianógeno (3 M en CH<2>Ch, 14 ml, 42 mmol) a una solución de 4-amino-3-(ciclobutilamino)benzonitrilo (4,0 g, 21,3 mmol) en EtOH (100 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas y se concentró entonces a vacío. Se repartió el residuo entre EtOAc (150 ml) y Na<2>CO<3>acuoso (10 %, 100 ml). Se extrajo la capa acuosa dos veces con EtOAc. Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se concentraron dando un sólido rosa (4,5 g). Se sometió el sólido a trituración con hexanos y EtOAc proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido rosa pálido (3,1 g, 69 %). Rf= trazo de 0,1 en EtOAc al 100 %. MS (ESI)m /z213,2 (MH+). RMN-1H (MeOH-d<4>): 87,78 (s, 1H), 7,38 (d, J= 8,28, 1H), 7,28 (d, J= 8,20, 1H), 4,92-4,81 (m, 1H), 2,88-2,78 (m, 2H), 2,54-2,45 (m, 2H), 2,08-1,78 (m, 2H). Se recuperó una porción adicional del producto deseado (1,0 g) del disolvente de trituración y mostró ser el producto deseado, con >90 % de pureza por RMN-1H.
Se prepararon las siguientes 1H-benzo[d]imidazol-2-aminas usando los procedimientos generales descritos en la Sección 1, Método 1, con materiales de partida apropiados. Se describen procedimientos alternativos para ciertos materiales de partida en los Métodos 2-5.
1-c¡clobutil-6-(tr¡fluoromet¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-am¡na
2-amino-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-7-carboxilato de metilo
2-amino-1-(terc-butil)-1H-benzo[d]iiTiidazol-6-carbomtnlo
2-amino-1-(terc-butN)-5-irietiMH-benzo[d]iiTiidazol-6-carbomtrilo
1-cidobutil-7-fluoro-5-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
1-(4-(tnfluorometoxi)feml)-6-(tnfluoroiTietM)-1H-benzo[d]iiTHdazol-2-aiTHna
1-(3,5-diflurofenil)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
2-amino-1-(5-fluoropiridin-2-N)-1H-benzo[d]iiTiidazol-6-carbomtnlo
1-(3,4-difluorofenil)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
1-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina
2-(2-amino-1-cidobutil-7-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-6-il)acetato de etilo
2-(2-amino-7-fluoro-1-(4-fluorofernl)-1H-benzo[a]imidazol-6-M)acetato de etilo
Método 2: Preparación de 3-((4-fluorofenil)amino)-4-nitrobenzonitrilo para su uso en el Método 1, Etapa B.
Se calentó a 60 °C una mezcla de 3-fluoro-4-nitrobenzonitrilo (2 g, 12 mmol), trietilamina (1,7 ml, 1,5 equivalentes) y 4-fluoroanilina (1,7 ml, 1,5 equivalentes) bajo atmósfera de nitrógeno durante 60 horas. Se enfrió la masa rojamarrón sólida resultante a temperatura ambiente y se suspendió en 50 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 N. Se extrajo la mezcla extensamente con diclorometano y se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio anhidro. La concentración de los extractos orgánicos a presión reducida a presión reducida procuró 2,9 g de un sólido rojo, prácticamente puro por LC/MS. MS (ESI)m /z256 (M-H-).
Se calentó en un vial sellado a 100 °C una mezcla de clorhidrato de ciclobutilamina (2,15 g), trietilamina (2,8 ml), 2,4-dicloro-1-nitrobenceno (3,84 g, 20 mmol, reactivo limitante) y tetrahidrofurano (40 ml) durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se añadieron<0 , 2>equivalentes tanto de clorhidrato de ciclobutilamina como de trietilamina y se calentó la mezcla resultante a 100 °C durante 17 horas adicionales. Se diluyó la mezcla de reacción enfriada con agua, se extrajo concienzudamente con diclorometano y acetato de etilo, se secaron los extractos orgánicos sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentraron. La purificación del producto bruto por cromatografía en sílice con diclorometano al 20 % en hexanos como eluyente procuró el producto deseado (1,65 g) en forma de un sólido naranja. RMN-1H (CDCh):<8>8,16 (NH, s a), 8,12 (1H, d), 6,70 (1H, s), 6,60 (1H, d), 4,02 (1H, m), 2,53 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,92 (2H, m).
Método 4: Preparación de 3-metil-N-(2-nitro-5-(trifluorometil)fenil)isoxazol-5-amina para su uso en el Método 5.
Se añadió acetato de paladio (II) (1,00 g, 0,443 mmol) a Xantphos (0,513 g, 0,887 mmol) en dioxano desgasificado (10 ml) y se agitó la suspensión durante 15 minutos bajo N<2>. Se añadió la solución resultante a una mezcla de 2-cloro-3-nitro-6-(trifluorometil)benceno (1,00 g, 4,43 mmol), 3-metilisoxazol-5-amina (0,522 g, 5,32 mmol) y K<2>CO<3>(0,919 g, 6,65 mmol) en dioxano desgasificado (40 ml) y se calentó a reflujo la mezcla de reacción durante una noche. Se confirmó la conversión por TLC y se filtró la solución a través de un tapón de Celite. Se retiraron los productos volátiles y se purificó el residuo bruto por cromatografía en sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) dando 0,811 g (63 %) del compuesto del título. MS (ESI)m /z288 (MH+).
Se prepararon los siguientes intermedios para su uso en el Método 1, Etapa B, usando el procedimiento general descrito en la Sección 1, Método 4, con materiales de partida apropiados.
3-((5-fluoropiridin-2-i|)amino)-4-nitrobenzonitrilo
N-(3,5-difluorofen i l)-2-nitro-5-(trifluorometil)anilina
N-(3-fluoro-4-(trifluorometoxi)fenil)-2-nitro-5-(trifluorometil)anilina
2-nitro-N-(4-(trifluorometoxi)fenil)-5-(trifluorometil)anilina
N-(3,4-difluorofenil)-2-nitro-5-(trifluorometil)anilina
Método 5: Preparación de N1-(3-metilisoxazol-5-il)-5-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina para su uso en el Método 1, Etapa C.
Se añadieron bicarbonato de sodio (0,410 g, 4,88 mmol) y entonces hidrosulfito de sodio (1,27 g, 7,31 mmol) a una solución del núcleo aromático nitro (0,700 g, 2,44 mmol) en tetrahidrofurano:H<2>O (2:1; 24 ml). Se dejó agitar la mezcla de reacción resultante durante 4 horas, se diluyó con H<2>O y se extrajo entonces con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO<4>) y se retiraron los productos volátiles, dejando un residuo bruto que se purificó por cromatografía en sílice (MeOH al 0-5 %/diclorometano) dando 380 mg (61 %) del compuesto del título. MS (ESI)m /z258 (MH+).
Se preparó la siguiente benceno-1,2-diamina usando los procedimientos generales descritos en la Sección 1, Métodos 4 y 5, con materiales de partida apropiados, para su uso en el Método 1, Etapa C:
4-amino-3-((3-metilisoxazol-5-il)amino)benzonitrilo
Método 6: Preparación de 2-amino-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de etilo
Se añadieron agua (3 ml) y ácido sulfúrico concentrado (3 ml) a una solución de 4-amino-3-(ciclobutilamino)benzonitrilo (1,5 g, 7,0 mmol) en EtOH (30 ml). Se colocó la solución en un baño de arena a 150 °C con agitación durante 4 días. Se dejó enfriar la reacción a temperatura ambiente y se inactivó cuidadosamente vertiendo lentamente en bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se separaron las capas. Se reextrajo la capa acuosa con diclorometano y se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron dando el compuesto del título en forma de un sólido tostado (790 mg, 43%de rendimiento). MS (ESI)m/z 260,0(MH+), tiempo de retención= 2,21 min (Método B). Sección 2. Procedimientos representativos para la preparación de 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas (1,5, esquema 1). Método 7: Procedimiento general para la formación de amida usando HATU (hexafluorofosfato (V) de 3-óxido de 1-((dimetilamino)(dimetiliminio)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol) como reactivo de acoplamiento.
Se disolvió el ácido carboxílico apropiado en dimetilformamida o THF (0,20-0,7 M) y se añadió diisopropiletilamina o piridina (2 equivalentes) antes de la adición de hexafluorofosfato (V) de 3-óxido de 1-((dimetilamino)(dimetiliminio)metil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (HATU, 1,2 equivalentes) en una porción. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 0 a 15 minutos antes de la adición del 2-aminobencimidazol sustituido requerido (1 equivalente) y se colocó el matraz en un baño de arena calentado (40-65 °C) durante 8 a 48 horas. Se diluyó la mezcla con EtOAc y se lavó secuencialmente con NH4Cl acuoso saturado (2x), NaHCO3 acuoso saturado (2x), Na2CO3 acuoso al 10 % (2x) y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía en sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos o MeOH al 0-10 %/diclorometano) proporcionó las 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas correspondientes del título.
Método 8: Procedimiento general para la formación de amida usando cloruros de acilo
Se añadieron piridina (1,5 equivalentes) y cloruro de acilo (1,2 equivalentes) a una solución del intermedio de 1H-benzo[d]imidazol-2-amina apropiado (0,22 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas. Se repartió la mezcla entre EtOAc y agua. Se secó la capa orgánica (Na2SO4) y se concentró. Se purificó el residuo por cromatografía en sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) proporcionando los compuestos del título.
Método 9: Procedimiento general para el acoplamiento de amida usando cloruro de ácido en exceso seguido de tratamiento con amoniaco.
(R e fe re n c ia ) E je m p lo 46. P re p a ra c ió n d e 3 ,3 -d im e t i l-N - (1 - (3 -m e t i l is o x a z o l-5 - i l) -6 - ( t r i f lu o ro m e t i l) -1 H -b e n z o [d ] im id a z o l-2 - i l)b u ta n a m id a
Se añadió gota a gota cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (0,187 ml, 1,04 mmol) a una solución a 0 °C de 1-(3-metilisoxazoI-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,030 g, 0,104 mmol) y trietilamina (0,180 ml, 1,56 mmol) en CH<2>Ch (1 ml) y se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y agitar durante 30 minutos. Se añadió amoniaco (2,0 M en MeOH, 1 ml) y se agitó la mezcla a 50 °C durante 2 horas antes de inactivar con NH<4>CI acuoso saturado. Se extrajo la porción acuosa con EtOAc, se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO<4>) y se retiraron los productos volátiles dando un residuo bruto que se purificó por cromatografía en sílice (MeOH al 0-5 %/DCM) facilitando 0,017 g (43 %) del compuesto del título. MS (ESI)m /z381 (MH+).
Método 10: Procedimiento general para la formación de amida usando EDC (clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida) y HOBt (1-hidroxibenzotriazol) como reactivos de acoplamiento.
Se calentó a 50 °C bajo nitrógeno una solución de la 1H-benzo[d]imidazol-2-amina apropiada (0,13 mmol), ácido carboxílico (0,16 mmol), EDC (0,19 mmol), HOBt (0,19 mmol) y diisopropiletilamina (0,66 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) durante 2-4 horas. Se enfrió la reacción a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. Se concentró la solución orgánica a vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (gel de sílice, MeOH al 0-10 %/DCM) procurando los compuestos del título.
Método 11: Procedimiento representativo para la formación de amida usando las condiciones de Yamaguchi.
(Referencia) Ejemplo 45. Preparación de (S)-2,2-dimetil-N-(1-(3-metilisoxazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-<2>-il)ciclopropanocarboxamida.
Se agitaron ácido (S)-2,2-dimetilciclopropilcarboxílico (0,018 g, 0,159 mmol), trietilamina (0,042 ml, 0,318 mmol) y cloruro de 2,4,6-triclorobenzoílo (0,025 ml, 0,159 mmol) en 1 ml de tetrahidrofurano durante 30 minutos. Se añadieron 1-(3-metilisoxazol-5-il)-6-(trifluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,030 g, 0,106 mmol) y 4(dimetilamino)piridina (0,003 g, 0,026 mmol) a la mezcla de reacción, se calentó la solución resultante a 50 °C y se agitó durante una noche. Se inactivó la reacción con H2O, se extrajo (EtOAc 3x), se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO4) y se retiraron los productos volátiles dando un producto bruto que se purificó por cromatografía en sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos) seguida de HPLC (MeCN al 0-100 %/H2O) facilitando 21 mg (71 %) del producto deseado. MS (ESI)m/z379 (M<h>+).
Método 12: Procedimiento general para la formación de amida usando acilbenzotriazoles.
Se agitó durante 5 min a temperatura ambiente una solución del intermedio 1H-benzo[d]imidazol-2-amina apropiado (0,66 mmol) y trietilamina (0,5 ml, 3,3 mmol, 5 equivalentes) en tetrahidrofurano (3 ml). Se añadió a esta solución una solución de un acilbenzotriazol apropiado (0,7 M en diclorometano, 3,0 ml, 2,0 mmol, 3 equivalentes; véase Katritzky, AR, et al,Synlett,2005, 11, 1656) y se colocó la mezcla en un baño de arena a 50 °C durante 12 horas. Se dejó enfriar la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 ml) y se lavó secuencialmente con Na2CO3 acuoso saturado (tres veces) y salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na2SO4 y se concentró. La purificación por cromatografía en sílice (EtOAc al 0-100 %/hexano o MeOH al 0-10 %/diclorometano) proporcionó los compuestos del título.
Sección 3. Síntesis ejemplares para los ejemplos de la tabla 1 que implican transformación adicional de 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas.
(Referencia) Ejemplo 51. Preparación de N-(1-ciclobutil-6-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamida.
Se colocó una solución de 1-ciclobutil-2-(3,3-dimetilbutanamido)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de etilo (112 mg) en CH<2>Cl<2>(15 ml) en un baño a -78 °C durante 10 minutos antes de la adición gota a gota de hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en CH<2>Ch, 2 ml). Se dejó agitar la reacción a -78 °C durante 1 h antes de inactivar mediante la adición gota a gota de MeOH (2 ml). Se diluyó la reacción inactivada con CH<2>Ch (50 ml), se añadió tartrato de sodio/potasio (1 M, 50 ml) y se dejó agitar la mezcla vigorosamente durante una noche. En este marco temporal, se desarrollaron dos capas claras y se extrajo la porción acuosa con CH<2>Ch (2<x>), se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron (Na<2>SO<4>) y se retiraron los productos volátiles dando un residuo bruto que se purificó por cromatografía (columna de gel de sílice lsco de 12 g, MeOH al 0-10 %/CH<2>Ch) facilitando 56 mg (57 %) del compuesto del título. MS (ESI)m/z316,4 (MH+), tiempo de retención= 2,35 min. Se purificó adicionalmente el material sometiéndolo a otra columna de gel de sílice Isco de 12 g (EtOAc al 40 a 100 % en hexanos) dando 10 mg del compuesto del título.
(R e fe re n c ia ) E je m p lo 53. P re p a ra c ió n d e N - (1 -c ic lo b u t i l-6 - (2 -h id ro x ip ro p a n -2 - i l ) -1 H -b e n z o [d ] im id a z o l-2 - i l) -3 ,3 -d im e t ilb u ta n a m id a .
Se dejó enfriar a 0 °C durante 10 minutos bajo nitrógeno una solución de 1-ciclobutil-2-(3,3-dimetilbutanamido)-1H-benzo[d]imidazol-6-carboxilato de etilo (50 mg, 0,14 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) antes de la adición gota a gota de bromuro de metilmagnesio (2 M en éter, 0,3 ml). Se dejó agitar la reacción a 0 °C durante 1,5 horas y se inactivó entonces mediante la adición de bicarbonato de sodio saturado (25 ml) y EtOAc (25 ml). Se extrajo la capa acuosa dos veces con EtOAc y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron dando un residuo bruto. Se sometió el material bruto a cromatografía en columna (dos columnas Isco de gel de sílice de 4 g en serie, EtOAc al 5 a 50 % en hexanos) dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco (16 mg, 33 % de rendimiento). MS (ESI)m /z344,4 (MH+), tiempo de retención= 2,44 minutos (Método B).
(Referencia) Ejemplo 57. Preparación de N-(1-ciclobutil-6-(1-hidroxietil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamida.
Etapa A. Se colocó en un baño a 0 °C una solución de N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamida (112 mg) en tetrahidrofurano (2 ml) durante 10 minutos antes de la adición gota a gota de bromuro de etilmagnesio (3 M en dietiléter, 0,45 ml). Se dejó agitar la reacción a 0 °C durante 1 h y se dejó calentar entonces a temperatura ambiente. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante una noche y se colocó entonces de vuelta en un baño a 0 °C durante 10 minutos antes de inactivar con MeOH (0,5 ml). Después de 5 minutos, se repartió la reacción inactivada entre cloruro de amonio acuoso saturado (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). Se extrajo la capa acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron con sulfato de sodio. Se filtró la reacción secada, se concentró y se sometió a una columna de gel de sílice Isco de 12 g (EtOAc al 15 a 100 % en hexanos) dando el compuesto de etilcetona N-(1 -ciclobutil-6-propionil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamida (75 mg, 70 %) en forma de un sólido blanco. MS (ESI)m /z342,4 (MH+), tiempo de retención= 3,51 minutos (Método B).
Etapa B. Se colocó N-(1-ciclobutil-6-propionil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamida (41 mg) en un matraz de fondo redondo con etanol (6 ml) y se dejó enfriar el matraz en un baño a 0 °C durante 10 minutos antes de la adición por porciones de borohidruro de sodio (60 mg). Se dejó agitar la reacción durante 30 minutos y se inactivó entonces mediante la adición lenta de HCl (1,0 M, 10 ml). Se diluyó la reacción inactivada con EtOAc (30 ml) y se dejó agitar durante 1 hora. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc (2x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 ml) y salmuera y se secaron con sulfato de sodio. Se filtró la solución secada y se concentró dando un material bruto que se sometió a una columna de gel de sílice Isco de 12 g (EtOAc al 20-50 % en hexanos) dando el compuesto del título (25 mg, 60 %) en forma de un sólido blanco. MS (ESI)m /z344,4 (MH+), tiempo de retención= 2,57 minutos (Método B).
(R e fe re n c ia ) E je m p lo 65. P re p a ra c ió n d e (S ) -N - (1 -c ic lo b u t i l- 6 - is o p ro p il-1 H -b e n z o [d ] im id a z o l-2 - i l ) -2 ,3 -d im e t ilb u ta n a m id a .
Se disolvió (S)-N-(1-cidobutil-6-(2-hidroxipropan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,3-dimetilbutanamida sólida (15 ml) en diclorometano (2 ml). Se añadió TFA (1,5 ml) antes de la adición gota a gota de trietilsilano puro (1 ml). Se dejó agitar la reacción durante una noche, se diluyó entonces con diclorometano (15 ml) y se lavó con bicarbonato de sodio saturado (20 ml). Se extrajo la capa acuosa dos veces con diclorometano. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron con sulfato de sodio. Se filtró la solución secada y se concentró dando un producto bruto. Se sometió el material bruto a alto vacío durante 48 h antes de someter a cromatografía en columna (gel de sílice Isco de 4 g, MeOH al 0-5 % en diclorometano) dando el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (9 mg, 63 % de rendimiento). MS (ESI)m /z328.4 (m H+), tiempo de retención= 3,36 min (Método B).
(Referencia) Ejemplo 66. Preparación de N-(1-ciclobutil-6-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamida.
Etapa A. Se disolvió N-(1-ciclobutil-6-(hidroximetil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamida sólida (100 mg) en diclorometano (5 ml) y se añadió bicarbonato de sodio sólido (106 mg, 4 equivalentes) en una porción antes de la adición de peryodinano de Dess-Martin (270 mg, 2 equivalentes) en una porción. La reacción pasó de incolora a una solución de color rojo tras la adición del reactivo de Dess-Martin. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora antes de añadir tiosulfato de sodio (10 %, 25 ml) y EtOAc (25 ml) para inactivar la reacción. Se dejó agitar la reacción inactivada durante 1 hora y en este tiempo la solución de color rojo se decoloró a una solución incolora. Se extrajo la capa acuosa dos veces con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio, salmuera y se secaron con sulfato de sodio. Se filtró la solución secada y se concentró dando un producto bruto que se sometió a cromatografía en columna (Isco de 12 g, EtOAc al 5 a 75 % en hexanos) facilitando 83 mg (84 %) de N-(1-ciclobutil-6-formil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamida que se usó directamente en la siguiente reacción.
Etapa B. Se disolvió el aldehído recién preparado (N-(1-ciclobutil-6-formil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamida, 37 mg, 0,118 mmol) de la parte experimental anterior en diclorometano (2 ml) y se añadió TEA-3HF (58 mg, 3 equivalentes) antes de la adición por porciones de XtalFluor-E (81 mg, 3 equivalentes) a temperatura ambiente. El análisis de LC/MS a las 3 horas de tiempo de reacción mostraba una progresión lenta de la reacción. Por lo tanto, se añadieron dos equivalentes más de cada reactivo a la reacción. El análisis de LC/MS 4 horas después mostraba una conversión lenta y limpia en el producto deseado. Se dejó agitar la reacción durante una noche, se inactivó entonces mediante la adición de bicarbonato de sodio saturado (20 ml) y se diluyó con diclorometano (20 ml). Se dejó agitar la reacción inactivada durante 15 minutos, se extrajo entonces con diclorometano (3x) y se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron dando un material bruto. Se sometió el material bruto a cromatografía en gel de sílice (Isco de 12 g, EtOAc al 0-25 % en hexanos, el producto es de mayor Rf que el correspondiente aldehído) dando el compuesto del título (7,5 mg, 19 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. MS (ESI)m /z336,4 (MH+), tiempo de retención= 3,37 min (Método B). Se recuperó el aldehído intermedio también de la cromatografía (16 mg, 43 %). (Véase: Couturier, M. et al,J. O rg. C hem .2010, 75, 3401-3411).
(R e fe re n c ia ) E je m p lo 1. P re p a ra c ió n d e N - (1 -c ic lo b u t i l-1 H -b e n z o [d ] im id a z o l-2 - i l) -3 ,3 -d im e t i lb u ta n a m id a .
Se disolvió N-(6-bromo-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3,3-dimetilbutanamida solida (75 mg) en cloroformo (9 ml) y metanol (3 ml) antes de la adición de paladio sobre carbono (10 %, 30 mg). Se dejó agitar la mezcla durante 2 minutos antes de la adición gota a gota de trietilsilano (0,9 ml). Se dejó agitar la reacción durante 30 minutos y se pasó entonces a través de papel de filtro. Se concentró el filtrado y se sometió a cromatografía en gel de sílice (columna Isco de 12 g, EtOAc al 0 a 70 % en hexanos) dando el producto deseado que contenía una impureza. Se purificó adicionalmente el material sometiéndolo a otra columna de gel de sílice (gel de sílice Isco de 4 g, MeOH al 0 10 % en diclorometano) dando una muestra pura del compuesto del título (22 mg, 31 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco espumoso. MS (ESI)m /z286,4 (MH+), tiempo de retención= 2,71 min (Método B). (Véase Mandal, PK, McMurray, JS,J. O rg. C hem .2007, 72, 6599-6601).
(Referencia) Ejemplo 22. Preparación de (R)-N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(metil-(2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamida.
Etapa A: Preparación de (R)-(1-((6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo. Se usaron 2-amino-3-ciclobutil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-5-carbonitrilo (100 mg, 0,47 mmol) y ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)(metil)amino)propanoico (115 mg, 0,57 mmol) siguiendo el Método 7 proporcionando el producto deseado (112 mg, 59 %).
Etapa B: Preparación de clorhidrato de (R)-N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(metilamino)propanamida. Se añadió ácido clorhídrico acuoso concentrado (3 ml) a una solución de (R)-(1-((6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)(metil)carbamato de terc-butilo (112 mg, 0,30 mmol) de la Etapa A en MeOH (4 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante 1 hora y se concentró entonces a vacío. Se concentró el residuo dos veces con metanol proporcionando el producto deseado (98 mg, 99 %).
Etapa C: Preparación de (R)-N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(metil-(2,2,2-trifluoroetil)amino)propanamida. Se añadió DIEA (130 pl, 0,76 mmol) a una solución a temperatura ambiente de clorhidrato de (R)-N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(metilamino)propanamida de la Etapa B en dimetilformamida (2 ml). Se agitó la mezcla durante varios minutos y se trató entonces con trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (55 pl, 0,38 mmol). Se agitó la mezcla durante ocho horas con DIEA adicional (130 pl, 0,76 mmol) y añadiéndose trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (55 pl, 0,38 mmol) a intervalos de 2 horas durante el periodo de reacción. Se concentró la mezcla a vacío y se purificó por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 10-50 %/hexanos) proporcionando el compuesto del título (24 mg, 21 %). MS (ESI)m /z380,4 (MH+).
(Referencia) Ejemplo 24. Preparación de N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(dimetilamino)-4,4,4-trifluorobutanamida
Se añadió CF3CO2H (1 ml) a (4-((6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)amino)-1,1,1-trifluoro-4-oxobutan-2-il)carbamato de terc-butilo (23 mg, 0,051 mmol, preparado según el procedimiento del Método 7 usando ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4,4,4-trifluorobutanoico) en CH2Ch (1 ml) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Se retiraron los disolventes por rotavapor, se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado y salmuera y entonces se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró dando 3-amino-N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-4,4,4-trifluorobutanamida (18 mg, 0,051 mmol) en forma de un aceite incoloro. Se disolvió este material en CH3OH/HOAc 20:1 (0,5 ml) seguido de Et3N (9 pl, 0,10 mmol) y solución de formaldehído (37 % en H2O, 12 pl, 0,23 mmol). Se añadió NaCNBH3 (18 mg, 0,51 mmol) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas. Se concentró el disolvente por rotavapor, se distribuyó el residuo entre NaHCO3 acuoso saturado y EtOAc y se separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa con EtOAc, se combinaron los extractos, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. Se realizó la purificación en una columna de gel de sílice de 4 g eluyendo con EtOAc al 0-50 %/hexanos dando el compuesto del título (11,8 mg, 61 %). MS (ESI)m/z380,4 (MH+).
Sección 4. Síntesis ejemplares para los ejemplos en la tabla 1 que implican preparación de 1H-benzo[d]imidazol-2-ilamidas quirales ramificadas.
(Referencia) Ejemplo 18. Preparación de (2S,3R)-N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-hidroxi-2-metil-3-ifenilbutanamida.
Etapa A: Preparación de ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-metil-3-fenilobutanoico. Se añadió gota a gota una solución de (R)-4-bencil-3-propioniloxazolidin-2-ona (1,0 g, 4,3 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a una solución a -78 °C de L¡N(TMS)<2>(1,0 M en tetrahidrofurano, 4,5 ml, 4,5 mmol) en tetrahidrofurano (14 ml). Se agitó la mezcla durante 30 minutos a -78 °C y se añadió entonces acetofenona (0,53 ml, 4,5 mmol) durante 10 minutos. Se agitó la mezcla a -78 °C durante dos horas y se inactivó entonces mediante la adición de NH<4>Cl acuoso saturado. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se extrajo dos veces con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-20 %/hexanos) proporcionando mezclas parcialmente separadas del material de partida de oxazolidinona y cuatro posibles diastereómeros (Rf= 0,57 en EtOAc/hexanos 1:4, 0,56 g, 37 %, fracción que contiene (2S,3S); Rf= 0,50 en EtOAc/hexanos 1:4, 0,26 g, 17 %, fracción que contiene (2S,3R)). Se realizó la asignación estereoquímica para los dos diastereómeros principales observados mediante extrapolación de los datos reseñados en Bartroli, et al;J. Org. Chem,1995, 60, 3000.
Etapa B: Preparación de (R)-4-bencil-3-((2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metil-3-fenilbutanoil)oxazolidin-2-ona. Se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de terc-butildimetilsililo (200 pl, 0,88 mmol) a una solución de la mezcla diastereoisomérica que contenía ácido (2S,3R)-3-hidroxi-2-metil-3-fenilbutanoico aislado de la Etapa A (0,26 g, 0,74 mmol) y Et<3>N (200 pl, 1,5 mmol) en CH<2>Ch (5 ml). Se agitó la solución a temperatura ambiente durante una hora y se repartió entonces entre EtOAc y NaHCO<3>acuoso saturado. Se separaron las fases y se lavaron los productos orgánicos con NaCl acuoso saturado. Se secaron los productos orgánicos sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. Se purificó el residuo dos veces por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-20 %/hexanos y entonces CH<2>Ch al 0-50 %/hexanos) proporcionando el producto esperado (0,11 g, 32 %).
Etapa C: Preparación de ácido (2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metil-3-fenilbutanoico. Se añadieron hidróxido de litio (29 mg, 1,2 mmol) y peróxido de hidrógeno acuoso al 30 % (0,12 ml, 1,2 mmol) a una mezcla a 0 °C de (R)-4-bencil-3-((2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metil-3-fenilbutanoil)oxazolidin-2-ona de la Etapa B (110 mg, 0,24 mmol) en tetrahidrofurano/H<2>O 1:1 (3 ml). Se agitó la mezcla de 0 °C a temperatura ambiente durante una noche. Se ajustó la mezcla a pH 2 mediante la adición de HCl acuoso 1 M y se trató entonces con NaCl sólido hasta que los sólidos dejaron de disolverse. Se repartió entonces la mezcla entre NaCl acuoso saturado y EtOAc. Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa de nuevo con EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (CH<2>Cl<2>al 0-50 %/hexanos) proporcionando el producto esperado (10 mg, 24 %).
Etapa D: Preparación de (2S,3R)-3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-N-(6-c¡ano-1-c¡clobut¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-2-met¡l-3-fenilbutanamida. Se ag¡tó a 50 °C durante 3 días una mezcla de 2-am¡no-3-c¡clobut¡l-3H-¡m¡dazo[4,5-b]p¡r¡d¡n-5-carbon¡tr¡lo (7,0 mg, 0,032 mmol), ác¡do (2S,3R)-3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-2-met¡l-3-fen¡lbutano¡co de la Etapa C (10 mg, 0,032 mmol), HOBt (7,0 mg, 0,049 mmol), EdC (8,0 mg, 0,049 mmol) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (17 pl, 0,097 mmol) en d¡met¡lformam¡da (2 ml). Se enfr¡ó la mezcla a temperatura amb¡ente y se repart¡ó entre agua y EtOAc. Se extrajo la fase acuosa dos veces más con EtOAc. Se lavaron los extractos orgán¡cos comb¡nados con NaCl acuoso saturado, se secaron sobre Na<2>SO<4>anh¡dro y se concentraron. Se usó el mater¡al bruto como tal en la s¡gu¡ente etapa.
Etapa E: Preparac¡ón de (2S,3R)-N-(6-c¡ano-1-c¡clobut¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-3-h¡drox¡-2-met¡l-3-fen¡lbutanam¡da. Se añad¡ó TBAF (tetrah¡drofurano 1,0 M, 160 pl, 0,16 mmol) a una soluc¡ón del producto bruto de la Etapa D anter¡or en tetrah¡drofurano (0,32 ml). Se agitó la mezcla a 50 °C durante una noche, se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró. Se pur¡f¡có el res¡duo por cromatografía en fase ¡nversa (CH<3>CN al 10 %/H<2>O a CH<3>CN) procurando el compuesto del título (1,7 mg, 14 % en dos etapas). MS (ESI)m/z389,2 (MH+).
(Referenc¡a) Ejemplo 29. Preparac¡ón de (S)-N-(6-c¡ano-1-c¡clobut¡l-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-3-h¡drox¡-3-fen¡lbutanam¡da.
Etapa A: Preparac¡ón de (S)-4-benc¡l-3-((S)-3-h¡drox¡-3-fen¡lbutano¡l)oxazol¡d¡n-2-ona. Se añad¡ó b¡s(tr¡met¡ls¡l¡l)am¡duro de l¡t¡o (tetrah¡drofurano 1,0 M, 9,2 ml, 9,2 mmol) durante 15 m¡nutos a una suspens¡ón a -78 °C de (S)-3-acet¡l-4-benc¡loxazol¡d¡n-2-ona (2,0 g, 9,2 mmol) en tetrah¡drofurano (9 ml). Se ag¡tó la mezcla a -78 °C durante dos horas. Se añad¡ó una soluc¡ón de acetofenona (485 pl, 4,2 mmol) en tetrah¡drofurano (3 ml) durante 35 m¡nutos. Se ag¡tó la mezcla a -78 °C durante 1 hora y se ¡nact¡vó entonces med¡ante la ad¡c¡ón de HCl acuoso 0,5 M. Se calentó la mezcla a temperatura amb¡ente y se extrajo entonces con CH<2>Ch. Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa dos veces más con CH<2>Ch. Se secaron los extractos orgán¡cos comb¡nados sobre Na<2>SO<4>anh¡dro y se concentraron. Se pur¡f¡có el res¡duo por cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-30 %/hexanos) proporc¡onando el compuesto deseado de forma parc¡almente pur¡f¡cada (1,6 g) que se usó como tal. Se as¡gnó la estereoquímica como se reseña en Theurer, et al;Tetrahedron,2010, 66, 3814.
Etapa B: Preparac¡ón de (S)-4-benc¡l-3-((S)-3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-3-fen¡lbutano¡l)oxazol¡d¡n-2-ona. Se añad¡ó gota a gota tr¡fluorometanosulfonato de terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo (1,3 ml, 5,7 mmol) a una soluc¡ón a temperatura amb¡ente del res¡duo preparado como se descr¡be en la Etapa A y Et<3>N (1,1 ml, 7,5 mmol) en CH<2>Ch (24 ml). Se ag¡tó la mezcla a temperatura amb¡ente durante una noche y se repart¡ó entonces entre EtOAc y NaHCO<3>acuoso saturado. Se separaron las fases y se lavaron los productos orgán¡cos con NaCl acuoso saturado. Se extrajeron entonces secuenc¡almente las dos fases acuosas dos veces con EtOAc. Se secaron los extractos orgán¡cos comb¡nados sobre Na<2>SO<4>anh¡dro y se concentraron. Se pur¡f¡có el res¡duo dos veces por cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-30 %/hexanos y entonces CH<2>Ch al 0-50 %/hexanos) proporc¡onando el producto esperado (0,57 g, 30 % en dos etapas).
Etapa C: Preparac¡ón de ác¡do (S)-3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-3-fen¡lbutano¡co. Se añad¡eron h¡dróx¡do de l¡t¡o (150 mg, 6,3 mmol) y peróx¡do de h¡drógeno acuoso al 30 % (0,64 ml, 6,3 mmol) a una mezcla a 0 °C de (S)-4-benc¡l-3-((S)-3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-3-fen¡lbutano¡l)oxazol¡d¡n-2-ona de la Etapa B (570 mg, 1,3 mmol) en tetrah¡drofurano/H<2>O 1:1 (13 ml). Se ag¡tó la mezcla de 0 °C a temperatura amb¡ente durante 80 m¡nutos. Se ajustó la mezcla a pH 2 med¡ante la ad¡c¡ón de HCl acuoso 1 M y se trató entonces con NaCl sól¡do hasta que los sól¡dos dejaron de d¡solverse. Se repart¡ó entonces la mezcla entre NaCl acuoso saturado y EtOAc. Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa de nuevo con EtOAc. Se comb¡naron los extractos orgán¡cos, se secaron sobre Na<2>SO<4>anh¡dro y se concentraron. Se pur¡f¡có el res¡duo por cromatografía en gel de síl¡ce (EtOAc al 0-60 %/hexanos) proporc¡onando el producto esperado (0,21 g, 57 %).
Se preparó entonces el compuesto del título usando los proced¡m¡entos descr¡tos en la Etapa D y la Etapa E del ejemplo 18. MS (ESI)m/z375 (MH+).
(Referencia) Ejemplo 30: Preparación de (R)-N-(6-c¡ano-1-c¡clobut¡MH-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-3-h¡drox¡-3-fenilbutanamida.
Se usó el mismo procedimiento para preparar el compuesto del título que se usó para el ejemplo 29, con la excepción de partir de (R)-3-acet¡l-4-benciloxazol¡d¡n-2-ona en lugar del enantiómero (S). MS (ESI)m /z375 (MH+).
(Referencia) Ejemplo 20. Preparación de (S)-N-(6-c¡ano-1-c¡clobut¡MH-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-3-h¡drox¡-3-(p¡r¡d¡n-2-il)butanamida.
Se usó el mismo procedimiento para preparar el compuesto del titulo que el usado para el ejemplo 29, con la excepción de partir de (R)-3-acet¡l-4-benciloxazol¡d¡n-2-ona en lugar del enantiómero (S) y usar 2-acetopiridina en lugar de acetofenona. MS(ESI)m /z376 (MH+). Asignación esteroquímica basada en Peters R, et al.,J. O rg. Chem .
2006, 71, 7583-7595.
(Referencia) Ejemplo 21. Preparación de (S)-N-(6-c¡ano-1-c¡clobut¡MH-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-3-h¡drox¡-3-(p¡r¡d¡n-3-¡l)butanamida.
Se usó el mismo procedimiento para preparar el compuesto del título que el usado para el ejemplo 29, con la excepción de partir de (R)-3-acetil-4-benciloxazol¡d¡n-2-ona en lugar del enantiómero (S) y usar 3-acetopiridina en lugar de acetofenona.
(Referencia) Ejemplo 23. Preparación de (S)-N-(6-c¡ano-1-c¡clobutil-1H-benzo[d]¡m¡dazol-2-¡l)-2,3,3-tr¡met¡lbutanam¡da.
Etapa A: Preparación de (S)-4-bencil-3-(3,3-dimetilbutanoil)oxazolidin-2-ona.
Se cargó un matraz de fondo redondo de 1,0 l con barra de agitación, tetrahidrofurano (200 ml, anhidro) y (S)-4-benciloxazolidin-2-ona (10,0 g, 56,4 mmol). Se colocó el matraz en un baño a -78 °C durante 15 minutos antes de la adición gota a gota de n-BuLi (2,5 M en hexanos, 25,0 ml, 1,1 equivalentes) bajo atmósfera de nitrógeno. Se dejó agitar la reacción durante 1 hora antes de la adición de cloruro de 3,3-dimetilbutanoílo (11,7 ml, 1.5 equivalentes). Se dejó agitar la reacción a -78 °C, se retiró entonces el baño de enfriamiento y se dejó calentar lentamente el matraz a temperatura ambiente y agitar durante una noche. Se inactivó la reacción mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y se retiró el grueso del tetrahidrofurano por rotavapor. Se disolvió el residuo restante en acetato de etilo (300 ml) y se lavó secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado (dos veces), carbonato de sodio acuoso saturado (dos veces) y salmuera y se secó entonces sobre sulfato de sodio. Se filtró la solución secada y se concentró dando 20 g de producto bruto. Se recristalizó el material con acetato de etilo caliente (aproximadamente 30 ml) y hexanos calientes (aproximadamente 70 ml) dando la primera recogida del producto deseado (9,0 g. 58 % de rendimiento) en forma de cristales blancos. Se obtuvo una segunda recogida adicional (3,8 g, 25 % de rendimiento) de las aguas madre. RMN-1H (CDCh): 87,36-7,22 (m, 5H), 4,73-4,67 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 2H), 3,34 (dd, J= 13,28, 3,32 Hz, 1H), 2,99 (d, J= 14,9 Hz, 1H), 2,86 (d, J= 14,9 Hz, 1H), 2,71 (dd, J= 13,24, 10,00 Hz, 1H), 1,09 (s a, 9H).
Etapa B: Preparación de (S)-4-bencil-3-((S)-2,3,3-trimetilbutanoil)oxazolidin-2-ona.
Se mezcló azeotrópicamente (S)-4-bencil-3-(3,3-dimetilbutanoil)oxazolidin-2-ona recién cristalizada (8,75 g, 31,77 mmol) con diclorometano (2x, 30 ml) y se colocó entonces a alto vacío durante 10 minutos antes de disolver en tetrahidrofurano (40 ml). En un matraz de fondo redondo de 1,0 l provisto de un balón de nitrógeno y una barra de agitación se colocó NaHMDS (1,0 M en tetrahidrofurano, 35 ml, 1,1 equivalentes) y se colocó el matraz en un baño a -78 °C. Después de enfriar durante 15 minutos, se añadió gota a gota la solución de (S)-4-bencil-3-(3,3-dimetilbutanoil)oxazolidin-2-ona en 40 ml de tetrahidrofurano a NaHMDS a -78 °C. Se dejó formar la formación del enolato de sodio durante 1 hora a -78 °C y se añadió entonces yoduro de metilo (6 ml, 3 equivalentes) por jeringuilla. Se dejó agitar la reacción y calentar lentamente a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la reacción mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (150 ml) y se retiró el grueso del tetrahidrofurano por rotavapor. Se transfirió el residuo a un embudo separador usando acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separaron las capas y se lavó la capa orgánica con tiosulfato de sodio acuoso al 10 % (150 ml) para retirar el color amarillo pálido. Se reextrajeron las capas orgánicas combinadas con acetato de etilo (2x). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron dando un sólido blanco (8,61 g, 94 % de rendimiento). El análisis de RMN-1H indicaba la conversión completa del material de partida en los productos metilados y una relación diastereoisomérica de aproximadamente 15:1 de productos a favor del diastereómero (S)-4-bencil-3-((S)-2,3,3-trimetilbutanoil)oxazolidin-2-ona A deseado. Un intento de enriquecer la relación diastereomérica por recristalización con hexanos calientes no consiguió mejorar la relación diastereoisomérica. Por lo tanto, se dividió el producto sólido inicial en tres porciones y se sometió cada una a cromatografía en columna (lsco, gel de sílice de 120 g, EtOAc al 0-10 % en hexanos). Se apartaron las fracciones de Rf de elución anterior del pico de UV de las fracciones de elución posterior dando un producto de relación diastereoisomérica mejorada (1,83 g, d.r. aproximadamente 70:1) en forma de un sólido blanco. Se repitió la cromatografía en el producto original dando dos muestras de relación diastereoisomérica mejorada (2,28 g, d.r. >20:1 y 4,59 g, d.r. 30:1) en favor del diastereómero (S)-4-bencil-3-((S)-2,3,3-trimetilbutanoil)oxazolidin-2-ona. Diastereómero principal A RMN-1H (CDCh): 8 7,33-7,23 (m, 5H), 4,73-4,67 (m, 1H), 4,17-4,13 (m, 2H), 3,90 (c, J= 7,00 Hz, 1H), 3,28 (dd, J= 13,32, 3,20 Hz, 1H), 2,77 (dd, J= 13,32, 9,72 Hz, 1H), 1,20 (d, J= 7,00 Hz, 3H), 1,02 (s a, 9H). Se combinaron las fracciones de Rf de elución posterior dando el producto deseado con una relación diastereoisomérica disminuida (360 mg, d.r. 3:1) contaminado con el diastereómero B minoritario (S)-4-bencil-3-((R)-2,3,3-trimetilbutanoil)oxazolidin-2-ona indeseado (Referencia: Evans, DA; Ennis, MD; Mathre, DJJ. A m . C hem . Soc.
1982, 104, 1737-1739).
Etapa C: Preparación de ácido (S)-2,3,3-trimetilbutanoico.
Se disolvió (S)-4-bencil-3-((S)-2,3,3-trimetilbutanoil)oxazolidin-2-ona sólida (2,24 g, 7,73 mmol, diastereómero A de la Etapa B anterior, d.r. aprox. 30:1) en tetrahidrofurano (50 ml) y agua (10 ml) y se dejó enfriar el matraz a 0 °C durante 10 minutos antes de la adición de hidróxido de litio (326 mg, 13,6 mmol, 2 equivalentes) en una porción. Después de pocos minutos, se añadió peróxido de hidrógeno (30 %, 6 ml) por jeringuilla. Después de aproximadamente 30 min, se añadió una porción adicional de tetrahidrofurano (60 ml) y agua (10 ml) al matraz. Se dejó agitar la reacción a 0 °C durante 1 hora y se dejó calentar entonces a temperatura ambiente y agitar durante 24 horas. Se volvió a enfriar el matraz a 0 °C y se inactivó entonces mediante la adición de sulfito de sodio (19 g en 125 ml de agua) y bicarbonato de sodio acuoso saturado (75 ml). Se dejó agitar la reacción inactivada durante 1,5 horas y se retiró entonces el grueso del tetrahidrofurano por rotavapor. Se transfirió la mezcla a un embudo separador usando diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (3 x 50 ml) retirando el grueso del auxiliar quiral. Se acidificó cuidadosamente la capa acuosa con HCI (1 M, hasta pH= 2) y se extrajo entonces con diclorometano (4 x 50 ml). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera y se secaron con sulfato de sodio. Se filtró la solución secada y se evaporó cuidadosamente dando el ácido carboxílico deseado en forma de un aceite (925 mg, > 100 % de rendimiento, impureza diclorometano). Se diluyó el ácido (S)-2,3,3-trimetilbutanoico hasta un volumen de 9 ml con diclorometano haciendo una solución madre que se usó directamente en la reacción de acoplamiento de amida. RMN-1H (CDCla): 812,02 (s a, 1H), 2,29 (c, J= 7,08 Hz, 1H), 1,13 (d, J= 7,08 Hz, 3H), 0,99 (s a, 9H). (Referencia: Evans, DA, Britton, TC, Ellman, JA,T e trah ed ro n Lett.
1987, 28(49), 6141-6144).
Etapa D: Preparación de (S)-N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,3,3-trimetilbutanamida.
Se transfirió la solución madre de ácido (S)-2,3,3-trimetilbutanoico en diclorometano de la Etapa C a un matraz tarado y se evaporó cuidadosamente. Se disolvió este ácido en dimetilformamida y se siguió el Método 7 de acoplamiento de amida estándar dando el producto deseado.
(Referencia) Ejemplo 13. Preparación de (S)-N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-hidroxi-2,3-dimetilbutanamida.
Etapa A. Preparación de (R)-4-bencil-3-((S)-3-hidroxi-2,3-dimetilbutanoil)oxazolidin-2-ona.
Se disolvió (R)-4-bencil-3-propioniloxazolidin-2-ona comercialmente disponible (3,0 g, 12,85 mmol, 1,0 equivalentes) en diclorometano (40 ml) y se enfrió a 0 °C durante 10 minutos antes de la adición de TiCl<4>(1,0 M en diclorometano, 14,15 ml, 1,1 equivalentes) por jeringuilla bajo atmósfera de nitrógeno. Después de 5 minutos, se añadió gota a gota diisopropiletilamina (2,5 ml, 1,1 equivalentes) por jeringuilla. Se dejó agitar la reacción a 0 °C durante 1 hora y se formó un enolato de titanio rojo oscuro. En ese momento, se añadió acetona (1,4 ml, 1,5 equivalentes, secada sobre carbonato de potasio anhidro durante 24 horas) por jeringuilla. Se dejó agitar la reacción a 0 °C durante 15 minutos y se dejó calentar lentamente entonces a temperatura ambiente durante una noche. Se inactivó la reacción mediante la adición de cloruro de amonio acuoso (1 M, 100 ml) y se extrajo con diclorometano (tres veces). Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron dando 4,0 g de un aceite bruto. Se sometió el aceite bruto a cromatografía en columna (lsco, gel de sílice de 120 g, EtOAc al 0-25 % en hexanos) dando el producto deseado (3,0 g, 80 % de rendimiento) en forma de un sólido blanco. El análisis de RMN indicaba un diastereómero individual del producto purificado. Rf= 0,75 en EtOAc al 20 % en hexanos. RMN-1H (CDCh): 87,32-7,23 (m, 5H), 4,72-4,66 (m, 1H), 4,20-4,13 (m, 2H), 3,95 (c, J= 7,00 Hz, 1H), 3,38 3,34 (m, 2H), 2,75 (dd, J= 13,36, 9,88 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,24-1,23 (m, 6H). (Referencia: Evans, DA, Urpi, F, Somers, TC. Clark, JS, Bilodeau, MT, J.A m . C hem . Soc.1990, 112, 8215-8216).
Etapa B: Preparación de (R)-4-bencil-3-((S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dimetilbutanoil)oxazolidin-2-ona.
Se disolvió el alcohol terciario sólido (1000 mg, 3,43 mmol, 1,0 equivalentes) del procedimiento anterior, (R)-4-bencil-3-((S)-3-hidroxi-2,3-dimetilbutanoil)oxazolidin-2-ona, en diclorometano (10 ml) y se añadió diisopropiletilamina (0,9 ml, 1,5 equivalentes) por jeringuilla. Se enfrió el matraz durante 10 minutos en un baño a 0 °C antes de la adición gota a gota de triflato de terc-butildimetilsililo (0,9 ml, 1,1 equivalentes) por jeringuilla. Se dejó agitar la reacción durante una noche y se inactivó entonces mediante la adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml). Se extrajo la capa acuosa dos veces con diclorometano. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron dando un aceite bruto. Se sometió el material bruto a cromatografía en columna de gel de sílice (lsco, gel de sílice de 24 g, EtOAc al 0-20 % en hexanos) dando el éter TBS deseado (1,23 g, 95 %) en forma de un sólido blanco. Rf= 0,75 en EtOAc al 20 % en hexanos.<r>M<n>-1H (CDCla): 8 7,24-7,12 (m, 5H), 4,57-4,51 (m, 1H), 4,10-3,93 (m, 3H), 3,33 (dd, J= 13,08, 3,16 Hz, 1H), 2,47 (dd, J= 13,00, 10,88 Hz, 1H), 1,25 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,07 (d, J= 7,00 Hz, 3H), 0,76 (s a, 9H), 0,00 (d, J= 5,72 Hz, 6H).
Etapa C: Preparación de ácido (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dimetilbutanoico
Se disolvió (R)-4-bencil-3-((S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2,3-dimetilbutanoil)oxazolidin-2-ona sólida (3,8 g, 9,7 mmol, d.r. > 30:1) en tetrahidrofurano (50 ml) y agua (10 ml) y se dejó enfriar a 0 °C el matraz durante 5 minutos antes de la adición de hidróxido de litio (450 mg, 18,7 mmol, 2 equivalentes) en una porción. Después de pocos minutos, se añadió peróxido de hidrógeno (30 %, 12 ml) por jeringuilla. Se dejó agitar la reacción a 0 °C durante 1 hora y se dejó calentar entonces a temperatura ambiente y agitar durante 24 horas. Se volvió a enfriar el matraz a 0 °C y se inactivó entonces mediante la adición de sulfito de sodio (12 g en 100 ml de agua). Se dejó agitar la reacción inactivada durante 1,5 horas y se retiró entonces el grueso del tetrahidrofurano por rotavapor. Se transfirió la mezcla a un embudo separador usando diclorometano y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrajo la capa acuosa con diclorometano (2 x 50 ml). Se encontró que este extracto de diclorometano inicial contenía tanto el auxiliar quiral como el ácido de éter TBS deseado. Se lavaron los productos orgánicos combinados con salmuera y se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron dando el producto bruto en forma de aceite (3,1 g). Se sometió el material bruto a cromatografía en columna de gel de sílice (lsco, 40 g, EtOAc al 0-25 % en hexanos, detección por ELSD) dando el producto deseado en forma de un aceite (1,2 g, 52 % de rendimiento). Rf= 0,50 en EtOAc al 20 % en hexanos, púrpura ante tinción con anisaldehído y no es activo para UV. RMN-1H (CDCh): 8 10,4-9,80 (s a, 1H), 2,32 (c, J= 7,16 Hz, 1H), 1,19 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 1,03 (d, J= 7,16 Hz, 3H), 0,72 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Etapa D: Preparación de (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,3-dimetilbutanamida.
Se usó el método 7 para proporcionar el producto de amida deseado (38 mg, 65 % de rendimiento), aislado mediante cromatografía en columna. El material aislado estaba contaminado con el éster activado del correspondiente copartícipe de acoplamiento de ácido carboxílico. Se llevó el material a la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional.
Etapa E: Preparación de (S)-N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-hidroxi-2,3-dimetilbutanamida mediante desprotección del éter TBDMS.
Se disolvió la (S)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2,3-dimetilbutanamida bruta de la Etapa D anterior (38 mg) en MeOH (4 ml) y se añadió HCI (3 M en dietiléter, 2 ml) a la reacción por jeringuilla. Se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante 30 minutos, cuando el análisis de LC/MS indicaba una desprotección lenta y limpia del éter TBS. Se colocó el matraz en un baño de arena a 50 °C y se dejó agitar tapado durante 20 horas. Se dejó enfriar el matraz y se inactivó entonces mediante la cuidadosa adición de bicarbonato de sodio acuoso saturado (30 ml) y acetato de etilo (30 ml). Se extrajo la capa acuosa dos veces con acetato de etilo. Se lavaron los extractos orgánicos combinados con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron, dando un aceite bruto. Se sometió el material bruto a cromatografía en columna (lsco, gel de sílice de 12 g, EtOAc al 5-75 % en hexanos) dando el producto deseado (18 mg, 64 % de rendimiento). MS (ESI)m /z327,2 (MH+).
(Referencia) Ejemplo 12. Preparación de N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-metoxi-3-metilbutanamida.
Etapa A. Preparación de ácido 3-metoxi-3-metilbutanoico.
Se añadió N-óxido de N-metilmorfolina monohidratado (6,8 g, 50 mmol, 10 equivalentes) a una solución de 3-metoxi-3-metilbutan-1-ol (0,6 g, 5 mmol) en acetonitrilo (20 ml) y se dejó agitar la mezcla a temperatura ambiente. Después de 5 min, se añadió perrutenato de tetrapropilamonio (175 mg, 0,5 mmol, 0,1 equivalentes) en una porción y se dejó agitar la reacción durante 3 h antes de retirar cuidadosamente el grueso del disolvente en un rotavapor (precaución, el producto es volátil). Se purificó el residuo por cromatografía en columna (EtOAc al 50-100 %/hexanos). Se retiraron hexanos y EtOAc tanto por rotavapor como un corto periodo de tiempo a alto vacío. El producto es volátil y no debe dejarse a vacío durante más de 30 s. Se diluyó el ácido purificado resultante con dimetilformamida (7 ml) haciendo una solución aproximadamente 0,2 M que se usó para la reacción de acoplamiento de amida como tal. Rf= trazo de 0,4 a 0,8 en EtOAc al 100 %, no activo para UV, se tiñe de púrpura con anisaldehído. M-1= 131,2. RMN-1H (CDCla): 8 12,0-9,0 (s a, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,57 (s, 2H), 1,32 (s, 6H). (Referencia: Schmidt, A-KC, Stark, BW,Org. Lett.2011, 13, 4164-4167).
Etapa B. Preparación de N-(6-ciano-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-metoxi-3-metilbutanamida.
Se preparó el compuesto del título a partir de ácido 3-metoxi-3-metilbutanoico y 4-amino-3-(ciclobutilamino)benzonitrilo según el Método 7. MS (ESI)m /z327 (MH+).
(Referencia) Ejemplo 103. Preparación de (S)-N-(6-cloro-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutanamida.
Etapa A: Preparación de (S)-4-benci|-3-((S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutanoil)oxazolidin-2-ona. Se añadió bis(trimetilsilil)amiduro de litio (tetrahidrofurano 1,0 M, 6,6 ml, 6,6 mmol) durante 15 minutos a una suspensión a -78 °C de (S)-3-acetil-4-benciloxazolidin-2-ona (1,5 g, 6,6 mmol) en tetrahidrofurano (18 ml). Se agitó la mezcla a -78 °C durante dos horas. Se añadió gota a gota acetofenona (330 pl, 3,2 mmol) durante 5 minutos. Se agitó la mezcla a -78 °C durante 1 hora y se inactivó entonces mediante la adición de HCl acuoso 0,5 M. Se calentó la mezcla a temperatura ambiente y se extrajo entonces con CH<2>Ch. Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa dos veces más con CH<2>Ch. Se secaron los extractos orgánicos combinados sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron. Se purificó el residuo por cromatografía en gel de sílice (EtOAc al 0-30 %/hexanos) proporcionando el deseado (0,80 g).
Etapa B: Preparación de ácido (S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutanoico. Se añadió hidróxido de litio (210 mg, 9,0 mmol) a una mezcla a 0 °C de (S)-4-bencil-3-((S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutanoil)oxazolidin-2-ona (0,80 g, 2,2 mmol) y peróxido de hidrógeno acuoso al 50 % (0,51 ml, 9,0 mmol) en tetrahidrofurano/H<2>O 1:1 (9 ml). Se agitó la mezcla a 0 °C durante 15 minutos y entonces a temperatura ambiente durante 3 horas. Se ajustó la mezcla a pH 7 mediante la adición de HCl acuoso 1 M y se diluyó entonces con EtOAc. Se separaron las capas, se ajustó la fase acuosa a pH 2 mediante la adición de HCl acuoso 1 M y se trató entonces con NaCl sólido hasta que los sólidos dejaron de disolverse. Se repartió entonces la mezcla entre NaCl acuoso saturado y EtOAc. Se separaron las fases y se extrajo la capa acuosa de nuevo con EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron sobre Na<2>SO<4>anhidro y se concentraron proporcionando el producto esperado (0,35 g, 79 %).
Se preparó entonces el compuesto del título usando los procedimientos descritos en la Etapa D del ejemplo 18, sustituyendo el ácido (S)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxibutanoico por ácido (2S,3R)-3-((terc-butildimetilsilil)oxi)-2-metil-3-fenilbutanoico y la 6-cloro-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina por 2-amino-1-ciclobutil-1H-benzo[d]imidazol-6-carbonitrilo. MS (ESI)m /z402 (MH+).
Preparación de ácido 2-(1-hidroxiciclopentil)acético.
Etapa A. Preparación de 2-(1-hidroxiciclopentil)acetato de etilo.
Se añadió clorotrimetilsilano (181 pl, 1,4 mmol) a una suspensión de cinc en polvo (1,2 g, 19 mmol) en Et<2>O (30 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos y entonces se calentó a reflujo durante 15 minutos. Se retiró la fuente de calor y se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (1,8 ml, 14 mmol) a la mezcla caliente. Se calentó a reflujo entonces la mezcla durante una hora y se agitó entonces a temperatura ambiente durante una hora. Se añadió gota a gota entonces ciclopentanona (1,0 g, 12 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante una hora y se vertió entonces en amoniaco acuoso concentrado enfriado con hielo (80 ml). Se separaron las capas y se extrajo la fase acuosa con Et<2>O (3 x 40 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados (K<2>CO<3>) y se concentraron facilitando 1,7 g de un aceite incoloro. Se usó este material en la siguiente etapa.
Etapa B. Preparación de ácido 2-(1-hidroxiciclopentil)acético. Se añadió hidróxido de litio (1,4 g, 58 mmol) a una solución a temperatura ambiente del éster bruto preparado como se describe en la etapa anterior (1,0 g, 5,8 mmol) en EtOH:agua 1:1 (29 ml). Después de 2 horas, se repartió la reacción entre agua (100 ml) y MTBE (100 ml). Se aisló la capa acuosa y se ajustó el pH a pH= 2 con HCl acuoso 1,0 N. Se extrajo la mezcla acuosa tres veces con EtOAc. Se secaron los extractos orgánicos combinados (Na<2>SO<4>) y se concentraron procurando el producto deseado (500 mg, 60 %). (ESI)m /z143,2 (M-H).
Se prepararon los siguientes ácidos carboxílicos usando un procedimiento análogo al descrito para la preparación de ácido 2-(1-hidroxiciclopentil)acético con materiales de partida apropiados.
ácido 3,3-diciclopropil-3-hidroxipropanoico
ácido 3-ciclopentil-3-hidroxibutanoico
ácido 3-ciclobutil-3-hidroxibutanoico
Preparación de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetil-3-fenilpropanoico
Se detalla la preparación de ácido 3-hidroxi-2,2-dimetil-3-fenilopropanoico enJ. Org. Chem, 2012,77 (11), 4885 4901.
Sección 5. Métodos analíticos generales
Se realizó la LCMS en un instrumento Agilent 1100 MSD equipado con columna Ascentis Express C18, 10 cm x 4,6 mm x 2,7 mm, usando los siguientes métodos:
Método A de HPLC
Disolvente A:ácido fórmico al 0,1 % en agua
Disolvente B:Acetonitrilo
Caudal:1,4 ml/min
Método:
0-6,0 min gradiente de B= 10 % a B= 95 %
6.0- 8,0 min, se mantiene B= 95 %
8.0- 8,2 min, gradiente de B= 95 % a B= 10 %
8.2- 10,0 min, se mantiene B=10 %
Método B de HPLC:
Disolvente A:ácido fórmico al 0,1 % en agua
Disolvente B:Acetonitrilo
Caudal:1,4 ml/ min
Método:
0-3,0 min gradiente de B= 10 % a B= 95 %
3.0- 4,0 min, se mantiene B= 95 %
4.0- 4,2 min, gradiente de B= 95 % a B= 10 %
4.2- 6,0 min, se mantiene B= 10 %
La tabla 1 muestra las estructuras de los diversos ejemplos preparados mediante estos métodos generales, e indica el método de acoplamiento usado junto con un resumen de los datos analíticos de LCMS.
Tabla 1. Lista de ejemplos, rutas sintéticas y datos analíticos
��
��
��
��
En la tabla 1, el compuesto de ejemplo 127 es parte de la invención reivindicada, mientras que los otros no lo son.
Métodos de ensayo biológicos
Ensayo de activación de Kv7.2/7.3
Se valoró la capacidad de los compuestos de potenciar las corrientes K en células HEK que contienen Kv7.2/7.3 usando fijación de membrana planar en la plataforma de cribado automatizado QPatch.
Estirpe celular: Se obtuvo la estirpe celular hKv7.2/7.3 de Chantest (Cleveland, OH 44128) n.° de cat. CT6147. Estas células HEK expresarán los canales iónicos Kv7.2/7.3 cuando se induzcan.
Cultivo celular: Se mantuvieron las células en un medio que contenía DMEM/F12; 50/50 (n.° de cat. GIBCO 11330), suero fetal bovino (FBS) al 10 % (n.° de cat. GIBCO 26140), 100 unidades/ml de penicilina-estreptomicina (n.° de cat. GIBCO 15140), blasticidina 0,005 mg/ml (n.° de cat. INVIVOGEN ant-bl-1), geneticina 0,5 mg/ml (n.° de cat. GIBCO 10131), zeocina 0,1 mg/ml (n.° de cat. GIBCO R25001). Se mantuvieron las células usadas en el ensayo de electrofisiología en medio sin blasticidina, geneticina y zeocina durante 2 días y se indujo la expresión de canal añadiendo tetraciclina (n.° de cat. BIOLINE BIO-87030) a una concentración final de 1 mg/ml. Se hicieron crecer las células en matraz T-175 a ~75 % de confluencia. Se registraron las corrientes durante 24 horas después de la inducción de canal.
Placas de compuesto: Se prepararon compuestos de prueba efectuando diluciones en serie en un Biomek NXP (BECKMAN COULTER). Se realizaron las diluciones finales en solución de registro externa con una concentración final de DMSO de DMSO al 0,1 %. Para cribados de concentración individual, cada placa tenía retigabina 10 pM como control positivo y DMSO al 0,1 % como control negativo.
Electrofisiología: El día del experimento, se lavaron las células con solución salina equilibrada de Hank (HBBS) (n.° de cat. GIBCO 14175) y se recolectaron con Tryple (n.° de cat. GIBCO 12604). Se centrifugaron entonces las células a 2000 rpm durante 5 minutos y se resuspendieron en CHO-S-SFM (n.° de cat. GIBCO 12052) a ~3x106 células/ml. Se agitaron las células durante 30 minutos antes de iniciar los experimentos. La solución de registro externa contenía (en mM): NaCl (145), KCI (4), CaCh (2), MgCh (1), HEPES (10) y glucosa (10); se ajustó el pH a 7,4 con NaOH y se ajustó la osmolaridad a 300-305 mOsM con sacarosa si es necesario. La solución interna contenía (en mM): KCI (125), KF (10), EGTA (5), Na<2>ATP (5), MgCh (3,2), HEPES (5); se ajustó el pH a 7,2 con KOH y se ajustó la osmolaridad a 298-302 mOsM con sacarosa.
Se midió la actividad de canal de potasio en QPatch HTX (Sophion Bioscience) usando QPIates con 48 pocillos/placa. Cada pocillo se tomó como un experimento independiente y se probó solo un compuesto por pocillo. Se desencadenó la actividad de canal de potasio manteniendo a -80 mV y escalonando a -30 mV durante 2 s seguido de un pulso de 100 ms a -120 mV.
Cribado de concentración individual: Se obtuvieron las condiciones basales registrando 5 barridos solo en la solución externa, esto se repitió durante tres aplicaciones de la solución externa. Se valoró entonces el efecto de los compuestos de prueba sobre la corriente desencadenada registrando 5 barridos en presencia de una solución de compuesto 3 pM. Se midió la corriente en estado estacionario al final del pulso de 2 s a -30 mV para determinar el aumento en veces desde el valor basal.
Tabla 2. Resultados del cribado de concentración individual de Kv7.2/7.3
(continuación)
(continuación)
A menos que se indique otra cosa, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, propiedades tales como peso molecular, condiciones de reacción y demás usados en la memoria descriptiva y reivindicaciones han de entenderse como modificados en todos los casos por el término “aproximadamente”. Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos expuestos en la memoria descriptiva y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se busque obtener. Como mínimo, y no como un intento de limitar la aplicación de la doctrina de equivalentes al alcance de las reivindicaciones, cada parámetro numérico debería considerarse en vista del número de dígitos significativos reseñados y aplicando técnicas de redondeamiento ordinarias.
Los términos “un”, “una”, “el/la” y referentes similares usados en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) ha de considerarse que cubren tanto el singular como el plural, a menos que se indique otra cosa en el presente documento o se contradiga claramente por el contexto. Todos los métodos descritos en el presente documento pueden efectuarse en cualquier orden adecuado a menos que se indique otra cosa en el presente documento o se contradiga de otro modo claramente por el contexto. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o vocabulario ejemplar (p. ej., “tal como”) proporcionados en el presente documento se pretende simplemente para ilustrar mejor la invención y no plantea ninguna limitación sobre el alcance de ninguna reivindicación. Ningún vocabulario de la memoria descriptiva debería considerarse como indicativo de ningún elemento no reivindicado esencial para la práctica de la invención.

Claims (4)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto representado por la fórmula:
    en donde: D es t-butilo; A es alquilo C<1-8>; X es H; Y es H; R1 es Cl, Br, CN, OCH<3>, o CF<3>; R2 es H, F, o -CH<2>OH; R3 es H, F, Cl, Br o I; y R4 es H, -CH<3>o -CF<3>.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 para su uso en el tratamiento de epilepsia, dolor, jaqueca o acúfenos.
  3. 3. Un compuesto para su uso según la reivindicación 2, en donde el dolor es dolor neuropático, dolor inflamatorio, dolor persistente, dolor oncológico o dolor posoperatorio.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 representado por la fórmula:
ES19185319T 2014-09-12 2015-09-14 Benzoimidazol-1,2-ilamidas como activadores del canal Kv7 Active ES2960991T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462050023P 2014-09-12 2014-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2960991T3 true ES2960991T3 (es) 2024-03-07

Family

ID=55454102

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15840730T Active ES2749103T3 (es) 2014-09-12 2015-09-14 Benzoimidazol-1,2-ilamidas como activadores del canal Kv7
ES19185319T Active ES2960991T3 (es) 2014-09-12 2015-09-14 Benzoimidazol-1,2-ilamidas como activadores del canal Kv7

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15840730T Active ES2749103T3 (es) 2014-09-12 2015-09-14 Benzoimidazol-1,2-ilamidas como activadores del canal Kv7

Country Status (13)

Country Link
US (6) US9481653B2 (es)
EP (3) EP4289822A3 (es)
DK (2) DK3572405T3 (es)
ES (2) ES2749103T3 (es)
FI (1) FI3572405T3 (es)
HR (1) HRP20231071T1 (es)
HU (1) HUE064331T2 (es)
LT (1) LT3572405T (es)
PL (1) PL3572405T3 (es)
PT (1) PT3572405T (es)
RS (1) RS64708B1 (es)
SI (1) SI3572405T1 (es)
WO (2) WO2016040952A2 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2970277B1 (en) 2013-03-15 2021-07-28 Knopp Biosciences LLC Imidazo(4,5-b) pyridin-2-yl amides as kv7 channel activators
LT3572405T (lt) * 2014-09-12 2023-10-25 Biohaven Therapeutics Ltd. Benzoimidazol-1,2-ilo amidai, kaip kv7 kanalų aktyvatoriai
US10590067B2 (en) 2018-02-20 2020-03-17 H. Lundbeck A/S Alcohol derivatives of carboxamides as Kv7 potassium channel openers
EP4241843A3 (en) * 2018-02-20 2023-09-27 H. Lundbeck A/S Alcohol derivatives as kv7 potassium channel openers
MX2020009693A (es) * 2018-03-19 2021-01-08 Knopp Biosciences Llc Composiciones y metodos de uso de los activadores del canal kv7.
AR119521A1 (es) 2019-08-02 2021-12-22 H Lundbeck As DERIVADOS DE ALCOHOL COMO ABRIDORES DEL CANAL DE POTASIO Kv7
WO2021041536A1 (en) * 2019-08-28 2021-03-04 Ferro Therapeutics, Inc. Benzimidazole and hydrogenated carbazole derivatives as gpx4 inhibitors
CN114728961A (zh) * 2019-09-17 2022-07-08 诺普生物科学有限责任公司 Kv7通道激活剂的使用方法
CN118510777A (zh) * 2022-01-07 2024-08-16 拜奥海芬治疗学有限公司 作为Kv7通道激活剂的吡唑并[1,5-A]吡啶-2,3-基酰胺
WO2024054811A1 (en) * 2022-09-06 2024-03-14 Biohaven Therapeutics Ltd. Combination therapies including metal channel activators

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1022554A (en) 1973-03-07 1977-12-13 Haukur Kristinsson 1-carbamoyl-2-alkoxycarbonylaminoimidazo (4,5-b) pyridines
US4002623A (en) 1974-08-07 1977-01-11 Pfizer Inc. Anti-inflammatory 1-[3-(dialkylamino)propyl]-2-acylaminobenzimidazoles and 2-acylamino-3-[3-(dialkylamino)-propyl]imidazo[4,5-b]pyridines
ES473201A1 (es) 1977-09-26 1979-03-16 Degussa Procedimiento para la preparacion de 7-azabencimidazoles
US4391811A (en) 1981-10-02 1983-07-05 Sterling Drug Inc. 2-Amino-6-(pyridinyl)-3H-imidazo[4,5-b]pyridines and their cardiotonic use
JPH0772181B2 (ja) * 1989-06-26 1995-08-02 株式会社大塚製薬工場 ベンズイミダゾール誘導体
JPH0772181A (ja) 1993-09-03 1995-03-17 Advantest Corp 電位波形測定方法および装置
GB9413724D0 (en) * 1994-07-07 1994-08-24 Wellcome Found Therapeutic nucleosides
CA2305370C (en) 1997-09-26 2006-11-28 Gerald Mcmahon Azabenzimidazole-based compounds for modulating serine/threonine protein kinase function
US20030109549A1 (en) * 1999-08-05 2003-06-12 Fumitaka Ito 2-Substituted-1-piperidyl benzimidazole compounds as ORL1-receptor agonists
JP2001199968A (ja) 2000-01-18 2001-07-24 Teijin Ltd アミノベンズイミダゾール誘導体
US6384049B1 (en) 2000-05-25 2002-05-07 The Procter & Gamble Company Cancer treatment
US6855714B2 (en) * 2001-07-06 2005-02-15 Schering Aktiengesellschaft 1-alkyl-2-aryl-benzimidazole derivatives, their use for the production of pharmaceutical agents as well as pharmaceutical preparations that contain these derivatives
FR2846656B1 (fr) 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
WO2005021547A2 (en) 2003-08-28 2005-03-10 Pharmaxis Pty Ltd. Heterocyclic cannabinoid cb2 receptor antagonists
AU2005318465A1 (en) 2004-12-21 2006-06-29 Devgen N.V. Compounds with Kv4 ion channel activity
US20080146536A1 (en) 2005-08-16 2008-06-19 Pharmacopeia, Inc. 2-Aminoimidazopyridines for treating neurodegenerative diseases
ES2274712B1 (es) 2005-10-06 2008-03-01 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados imidazopiridina.
JP5128600B2 (ja) * 2007-08-10 2013-01-23 日本曹達株式会社 含窒素複素環化合物および有害生物防除剤
AU2008289101A1 (en) 2007-08-17 2009-02-26 Icagen, Inc. Heterocycles as potassium channel modulators
US8227463B2 (en) * 2007-11-22 2012-07-24 Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha Amorphous body composed of heterocyclic compound, solid dispersion and pharmaceutical preparation each comprising the same, and process for production of the same
GB0723794D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators and uses thereof
JP5520831B2 (ja) * 2007-12-19 2014-06-11 アムジエン・インコーポレーテツド Ｐｉ３キナーゼの阻害薬
WO2010051819A1 (en) * 2008-11-10 2010-05-14 Neurosearch A/S Novel 2,3-diamino-quinazolinone derivatives and their medical use
KR101685718B1 (ko) * 2008-12-19 2016-12-12 제넨테크, 인크. 헤테로시클릭 화합물 및 사용 방법
WO2010094645A1 (en) 2009-02-17 2010-08-26 Neurosearch A/S Substituted pyridine derivatives and their medical use
SI2493895T1 (sl) 2009-10-29 2017-10-30 Vectura Limited Derivati heteroarila, ki vsebujejo N, kot inhibitorji JAK3 kinaze
US20130165426A1 (en) 2010-07-06 2013-06-27 Université de Montréal Imidazopyridine, imidazopyrimidine and imidazopyrazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
CN102971307A (zh) * 2010-07-08 2013-03-13 辉瑞大药厂 作为kv7钾通道开放剂的哌啶基嘧啶酰胺
RU2013109143A (ru) * 2010-08-05 2014-09-10 Амджен Инк. Бензимидазол- и азабензимидазолсодержащие соединения, которые ингибируют киназу анапластической лимфомы
EP2970277B1 (en) 2013-03-15 2021-07-28 Knopp Biosciences LLC Imidazo(4,5-b) pyridin-2-yl amides as kv7 channel activators
LT3572405T (lt) 2014-09-12 2023-10-25 Biohaven Therapeutics Ltd. Benzoimidazol-1,2-ilo amidai, kaip kv7 kanalų aktyvatoriai
MX2020009693A (es) * 2018-03-19 2021-01-08 Knopp Biosciences Llc Composiciones y metodos de uso de los activadores del canal kv7.
CN114728961A (zh) * 2019-09-17 2022-07-08 诺普生物科学有限责任公司 Kv7通道激活剂的使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
US20170114022A1 (en) 2017-04-27
US9914708B2 (en) 2018-03-13
DK3191457T3 (da) 2019-10-07
EP3572405B1 (en) 2023-07-26
PL3572405T3 (pl) 2023-11-13
DK3572405T3 (da) 2023-10-16
PT3572405T (pt) 2023-10-26
US20210188782A1 (en) 2021-06-24
ES2749103T3 (es) 2020-03-19
US11834418B2 (en) 2023-12-05
RS64708B1 (sr) 2023-11-30
WO2016040952A3 (en) 2016-05-06
US20200002292A1 (en) 2020-01-02
EP3572405B8 (en) 2023-09-06
US9481653B2 (en) 2016-11-01
EP3191457A2 (en) 2017-07-19
US20240300903A1 (en) 2024-09-12
HRP20231071T1 (hr) 2024-03-01
HUE064331T2 (hu) 2024-03-28
EP3572405A1 (en) 2019-11-27
US10906877B2 (en) 2021-02-02
FI3572405T3 (fi) 2023-09-22
US20160075663A1 (en) 2016-03-17
LT3572405T (lt) 2023-10-25
EP4289822A2 (en) 2023-12-13
US20180148419A1 (en) 2018-05-31
EP3191457B1 (en) 2019-07-10
EP3191457A4 (en) 2018-02-07
WO2018081825A1 (en) 2018-05-03
SI3572405T1 (sl) 2023-12-29
EP3572405B9 (en) 2023-12-06
EP4289822A3 (en) 2024-01-24
WO2016040952A2 (en) 2016-03-17
US10385025B2 (en) 2019-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2960991T3 (es) Benzoimidazol-1,2-ilamidas como activadores del canal Kv7
CN107949558B (zh) 毒蕈碱激动剂
ES2760261T3 (es) Ciclopropilaminas como inhibidores de LSD1
EP3166939B1 (en) Therapeutic compounds and methods of use thereof
BR112016018555B1 (pt) Ciclopropilaminas como inibidores de lsd1, seu uso, composição farmacêutica que os compreende e método de inibição de lsd1
AU2015339196A1 (en) Substituted tetrahydropyrans and method of use
CN105008362A (zh) 作为詹纳斯相关激酶（jak）抑制剂的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物
CA2994203A1 (en) Azaspiro compounds as muscarinic agonists
CN116583502A (zh) 二环-杂环衍生物及其作为食欲素-2受体激动剂的用途
KR20150042269A (ko) N형 칼슘 채널 차단제로서의 치환된 피라졸
CA3172589A1 (en) Piperidine-2,6-diones as small molecule degraders of helios and methods of use
ES2628206T3 (es) Derivados de etinilo como antagonistas de los receptores metabotrópicos del glutamato
JP2022519301A (ja) Ｎ－（ピリジン－２－イル）ピリジン－スルホンアミド誘導体及び疾患の処置におけるそれらの使用
JPWO2018016547A1 (ja) ピロリジン誘導体
TWI726916B (zh) 治療性化合物及其使用方法
BR112021004999A2 (pt) composto e método de inibição de cdk7 em um sujeito
CA2924022A1 (en) 5-aryl-1-imino-1-oxo-[1,2,4]thiadiazines
ES2378861T3 (es) Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina
CN117242080A (zh) 含硼吡唑化合物、包括其的组合物、其方法和用途
US20200062714A1 (en) BENZOIMIDAZOL-1,2-YL AMIDES AS Kv7 CHANNEL ACTIVATORS
JP6543697B2 (ja) ２，２，２−トリフルオロエチル−チアジアジン類
WO2023133256A1 (en) Pyrazolo[1,5-a]pyridin-2,3-yl amides as kv7 channel activators
JP2023527792A (ja) Ｔｌｒ２調節剤化合物、医薬組成物、及びそれらの使用
BR112016018544B1 (pt) Compostos ciclopropilaminas, composição farmacêutica que os compreende e seus usos no tratamento de câncer ou uma doença viral ou um beta-globinopatia ou para a inibição de lsd1