ES2628206T3 - Derivados de etinilo como antagonistas de los receptores metabotrópicos del glutamato - Google Patents

Derivados de etinilo como antagonistas de los receptores metabotrópicos del glutamato Download PDF

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ES2628206T3 ES14739714.5T ES14739714T ES2628206T3 ES 2628206 T3 ES2628206 T3 ES 2628206T3 ES 14739714 T ES14739714 T ES 14739714T ES 2628206 T3 ES2628206 T3 ES 2628206T3
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Lothar Lindemann
Rainer E. Martin
Antonio Ricci
Daniel Rueher
Heinz Stadler
Eric Vieira
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Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** en la que Y es N o CH; R1 es hidrógeno, flúor o cloro; y R2 es hidrógeno o alquilo inferior; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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DESCRIPCION
Derivados de etinilo como antagonistas de los receptores metabotropicos del glutamato La presente invencion se refiere a derivados de etinilo de formula I
imagen1
en la que
Y es N o CH;
R1 es hidrogeno, fluor o cloro; y
R2 es hidrogeno o alquilo inferior;
o a una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable de los mismos.
Ahora se ha descubierto sorprendentemente que los compuestos de formula general I son antagonistas de los receptores metabotropicos del glutamato (NAM = moduladores alostericos negativos). Se han descrito genericamente compuestos con un nucleo principal similar como moduladores alostericos positivos del receptor mGluR5. Sorprendentemente, se ha descubierto que se obtenian antagonistas de mGluR5 muy potentes en lugar de moduladores alostericos positivos de mGluR5, que tienen una farmacologia completamente opuesta a la de los moduladores alostericos positivos.
Un modulador alosterico positivo (PAM) de mGluR5 aumenta la actividad del receptor (movilizacion de Ca2+) en presencia de una concentracion fija de glutamato, mientras que un antagonista alosterico (modulador alosterico negativo, NAM) reduce la activacion del receptor.
Los compuestos de formula I se distinguen por tener propiedades terapeuticas valiosas. Se pueden usar en el tratamiento o la prevencion de trastornos mediados por el receptor mGluR5.
En el sistema nervioso central (SNC) la transmision de estimulos tiene lugar por la interaccion de un neurotransmisor, que envia una neurona, con un neurorreceptor.
El glutamato es el neurotransmisor excitador principal en el cerebro y desempena una funcion unica en distintas funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estimulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, es decir, los receptores ionotropicos, forma canales ionicos controlados por ligandos. Los receptores metabotropicos del glutamato (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y, ademas, pertenecen a la familia de receptores acoplados a la proteina G.
En la actualidad, se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y de estos algunos incluso tienen subtipos. Segun su homologia de secuencia, los mecanismos de transduccion de senales y la selectividad de los agonistas, estos ocho receptores se pueden subdividir en tres subgrupos:
mGluRI y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los moduladores alostericos negativos de los receptores metabotropicos del glutamato, que pertenecen al primer grupo, se pueden usar para el tratamiento o la prevencion de trastornos neurologicos agudos y/o cronicos tales como la enfermedad de Parkinson, el sindrome del cromosoma X fragil, trastornos autistas, trastornos cognitivos y deficits de memoria, asi como el dolor cronico y agudo y la enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE).
Otras indicaciones tratables en este contexto son la disfuncion cerebral causada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguineo insuficiente al cerebro, lesiones de la medula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, asistolia e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica (ELA), demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatia, parkinsonismo
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idiopatico o parkinsonismo causado por medicamentos, asi como afecciones que dan lugar a funciones de insuficiencia de glutamato, tales como, por ejemplo, espasmos musculares , convulsiones, migrana, incontinencia urinaria, adiccion a la nicotina, adiccion a los opiaceos, ansiedad, vomitos, discinesia y depresiones.
Los trastornos mediados por completo o en parte por mGluR5 son, por ejemplo, procesos degenerativos agudos, traumaticos y cronicos del sistema nervioso, tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrofica y esclerosis multiple, enfermedades psiquiatricas tales como esquizofrenia y ansiedad, depresion, dolor y drogodependencia (Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)).
Los antagonistas selectivos de mGluR5 son especialmente utiles para el tratamiento de trastornos en los que se desea reducir la activacion del receptor mGluR5, tales como la ansiedad y el dolor, la depresion, el sindrome del cromosoma X fragil, trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE). La patente internacional WO 2011/128279 divulga derivados de ariletinilo como moduladores alostericos de los receptores mGluR5.
Los objetivos de la presente invencion son compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables, los compuestos mencionados anteriormente como sustancias farmaceuticamente activas y su produccion. Otros objetivos de la invencion son medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invencion y su fabricacion, asi como el uso de los compuestos en el control o la prevencion de trastornos mediados por el receptor mGluR5 (NAM), que son la ansiedad y el dolor, la depresion, el sindrome del cromosoma X fragil, trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE) y, respectivamente, para la produccion de los medicamentos correspondientes.
Un modo de realizacion de la presente invencion es los compuestos de formula I, en la que Y es N y R1 y R2 son como se describe anteriormente, por ejemplo, los siguientes compuestos:
2-[5-[2-(3-clorofenil)etinil]-2-pirimidil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona
3.5.5- trimetil-2-[5-(2-feniletinil)-2-pirimidil]imidazol-4-ona o 2-[5-[2-(3-fluorofenil)etinil]-2-pirimidil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona.
Un modo de realizacion adicional de la presente invencion es los compuestos de formula I, en la que Y es CH y R1 y R2 son como se describe anteriormente, por ejemplo, los siguientes compuestos:
2-[5-[2-(3-fluorofenil)etinil]-2-piridil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona
3.5.5- trimetil-2-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]imidazol-4-ona o 2-[5-[2-(3-clorofenil)etinil]-2-piridil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona.
Los compuestos de formula I se pueden fabricar por los procedimientos expuestos a continuacion, por los procedimientos de los ejemplos o por procedimientos analogos. Las condiciones de reaccion apropiadas para las etapas de reaccion individuales son conocidas para los expertos en la tecnica. La secuencia de reaccion no esta limitada a la que se muestra en los esquemas; sin embargo, dependiendo de los materiales de partida y su reactividad respectiva, la secuencia de las etapas de reaccion se puede alterar libremente. Los materiales de partida estan disponibles comercialmente o se pueden preparar por procedimientos analogos a los procedimientos expuestos a continuacion, por procedimientos descritos en las referencias citadas en la descripcion o en los ejemplos, o por procedimientos conocidos en la tecnica.
Los presentes compuestos de formula I y sus sales farmaceuticamente aceptables se pueden preparar por procedimientos descritos a continuacion; que comprenden
a) hacer reaccionar un compuesto de formula
imagen2
con un compuesto de formula
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en un compuesto de formula
imagen4
en la que los sustituyentes son como se describe anteriormente, o b) ciclar un compuesto de formula
imagen5
en un compuesto de formula
imagen6
y, si se desea, alquilar el compuesto obtenido en un compuesto de formula
imagen7
en la que los sustituyentes son como se describe anteriormente.
La preparacion de compuestos de formula I se describe adicionalmente en mas detalle en los esquemas 1 y 2, y en los ejemplos 1-6.
Esquema 1
Br *
0
1. base de Hunig TBTU, DMF 5 a
HCL \ OH
0 V , 2. NaOMe, MeOH 16
C.NH2 ,
h, TA C NH2 , h 65 °C
H2N -J
O
Br 3r
Y
II
O
Br 3r
O
imagen8
6. Bis-(tpp)-Pd(ll)CI | Et N, TPP, CuI DMF, 3 h 80 °C
R1'
imagen9
imagen10
3
Los compuestos finales de formula I (para R2 = CH3) se pueden obtener, por ejemplo, haciendo reaccionar acido 5- bromo-piridin-2-carboxilico 1 con clorhidrato de 2-amino-2-metiIpropanamida 2 en presencia de una base tal como base 5 de Hunig (diisopropiletilamina) y un reactivo de acoplamiento de peptidos tal como TBTU en un disolvente tal como DMF. La ciclacion de 3 con una base tal como metoxido de sodio en un disolvente como metanol proporciona el compuesto de bromopiridina 4 deseado. La alquilacion del compuesto de bromopiridina 4 con un agente alquilante tal como yodometano en presencia de hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF proporciona el compuesto alquilado 5 deseado. El acoplamiento de Sonogashira de 5 con un derivado de arilacetileno 6 proporciona los compuestos finales 10 de formula I (para R2 = CH3) deseados.
Esquema 2
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Esquema 2
imagen11
Bis-(tpp)-Pd(ll)Cl2 ^ Et3N, TPP, CuI DMF, 3 h 80 2C
imagen12
imagen13
2. base de Hunig TBTU, °H DMF 5 h, TA
H2N
HCL
imagen14
imagen15
Los compuestos de formula I (para R2 = CH3) tambien se pueden obtener, por ejemplo, por acoplamiento de Sonogashira del acido 5-bromo-pirimidin-2-carboxilico 1 con un derivado de arilacetileno 6 correspondiente para proporcionar el acido carboxilico de acetileno 8 deseado. Hacer reaccionar 8 con clorhidrato de 2-amino-2- metilpropanamida 2 en presencia de una base tal como base de Hunig y un reactivo de acoplamiento de peptidos tal como TBTU en un disolvente tal como DMF proporciona el compuesto 9 correspondiente. La ciclacion de 9 en presencia de una base tal como metoxido de sodio en un disolvente como metanol proporciona el derivado de acetileno I (para R2 = H) deseado. La alquilacion del compuesto I con un agente alquilante tal como yodometano en presencia de hidruro de sodio en un disolvente tal como DMF proporciona los compuestos finales deseados de formula I (para R2 = CH3).
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la presente invencion, asi como su sal farmaceuticamente aceptable para la fabricacion de medicamentos para el tratamiento y la prevencion de trastornos mediados por el receptor mGluR5 como se explica anteriormente.
Las sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de formula I se pueden fabricar facilmente de acuerdo con procedimientos conocidos por si mismos y teniendo en consideracion la naturaleza del compuesto que se va a convertir en una sal. Los acidos inorganicos u organicos tales como, por ejemplo, acido clorhidrico, acido bromhidrico, acido sulfurico, acido nitrico, acido fosforico o acido citrico, acido formico, acido fumarico, acido maleico, acido acetico, acido succinico, acido tartarico, acido metanosulfonico, acido p-toluenosulfonico y similares son adecuados para la formacion de sales farmaceuticamente aceptables de compuestos basicos de formula I. Los compuestos que contienen metales alcalinos o metales alcalinoterreos, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio o similares, aminas basicas o aminoacidos basicos son adecuados para la formacion de sales farmaceuticamente aceptables de compuestos acidos.
Ademas, la invencion tambien se refiere a medicamentos que contienen uno o mas compuestos de la presente invencion y excipientes farmaceuticamente aceptables para su uso en el tratamiento y la prevencion de trastornos mediados por el receptor mGluR5, tales como la ansiedad y el dolor, la depresion, el sindrome del cromosoma X fragil, trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE).
La actividad farmacologica de los compuestos se sometio a prueba usando el siguiente procedimiento: el ADNc que codifica el receptor mGlu5a de rata se transfecto transitoriamente en celulas EBNA usando un procedimiento descrito por E. J. Schlaeger y K. Christensen (Cytotechnology 1998, 15, 1-13). Las mediciones de [Ca2+]i se realizaron en celulas EBNA transfectadas con mGlu5a despues de la incubacion de las celulas con Fluo 3-Am (obtenible de Fluka, concentracion final 0,5 p M) durante 1 hora a 37 °C seguido de 4 lavados con tampon de ensayo (DMEM suplementado
con sal de Hank y HEPES 20 mM). Las mediciones de [Ca2+]i se hicieron usando un lector de fluorescencia en placas (FLIPR, Molecular Devices Corporation, La Jolla, CA, EE. UU.). Cuando se evaluaron los compuestos como antagonistas, se sometieron a prueba frente a glutamato 10 pM como agonista.
5 Las curvas de inhibicion (antagonistas) se ajustaron con una ecuacion logistica de cuatro parametros que da la CI50 y el coeficiente de Hill usando el programa informatico de ajuste iterativo a curva no lineal Origen (Microcal Software Inc., Northampton, MA, EE. UU.).
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Se dan los valores de Ki de los compuestos sometidos a prueba. El valor de Ki se define por la siguiente formula:
imagen16
en la que los valores de CI50 son las concentraciones de los compuestos sometidos a prueba en pM que antagonizan un 50 % el efecto de los compuestos. [L] es la concentracion y el valor CE50 es la concentracion de los compuestos en pM 15 que consigue una estimulacion de aproximadamente un 50 %.
Los compuestos de la presente invencion son antagonistas del receptor mGluR5. Las actividades de los compuestos de formula I, medidas en el ensayo descrito anteriormente y que se presentan en la tabla a continuacion en el presente documento estan en el intervalo de Ki < 300 nM.
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Ej.
Estructura Nombre Ki (nM) Union a MPEP
1
2-[5-[2-(3-fluorofenil)etinil]-2-piridil]- 3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona 18
2
3,5,5-trimetil-2-[5-(2-feniletinil)-2- piridil]imidazol-4-ona 38
3
a 0 2-[5-[2-(3-clorofenil)etinil]-2-piridil]- 3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona 16
4
2-[5-[2-(3-clorofenil)etinil]-2- pirimidil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4- ona 80
5
3,5,5-trimetil-2-[5-(2-feniletinil)-2- pirimidil]imidazol-4-ona 281
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Los compuestos de formula I y las sales farmaceuticamente aceptables los mismos se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmaceuticas. Las preparaciones farmaceuticas se pueden administrar por via oral, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, capsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administracion tambien se puede lograr por via rectal, por ejemplo, en forma de supositorios o, parenteralmente, por ejemplo, en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de formula I y las sales farmaceuticamente aceptables de los mismos se pueden procesar con vehiculos inorganicos u organicos, farmaceuticamente inertes para la produccion de preparaciones farmaceuticas. Se puede usar lactosa, almidon de maiz o derivados del mismo, talco, acido estearico o sus sales y similares, por ejemplo, como dichos vehiculos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y capsulas de gelatina dura. Los vehiculos adecuados para las capsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisolidos y liquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, sin embargo, habitualmente no se requieren vehiculos en el caso de capsulas de gelatina blanda. Los vehiculos adecuados para la produccion de soluciones y jarabes incluyen, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azucar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden usar para soluciones acuosas para inyeccion de sales solubles en agua de compuestos de formula I, pero como norma no son necesarios. Los vehiculos adecuados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semiliquidos o liquidos y similares.
Ademas, las preparaciones farmaceuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para modificar la presion osmotica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Tambien pueden contener todavia otras sustancias terapeuticamente valiosas.
Como se menciona anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de formula I o sales farmaceuticamente aceptables del mismo y un excipiente terapeuticamente inerte tambien son un objetivo de la presente invencion, asi como un procedimiento para la produccion de dichos medicamentos, que comprende introducir uno o mas compuestos de formula I o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o mas de otras sustancias terapeuticamente valiosas, en una forma galenica junto con uno o mas vehiculos terapeuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de limites amplios y, por supuesto, se puede ajustar a las necesidades individuales en cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administracion oral o parenteral esta entre 0,01-20 mg/kg/dia, siendo preferente una dosis de 0,1-10 mg/kg/dia para todas las indicaciones descritas. En consecuencia, la dosis diaria para un ser humano adulto que pesa 70 kg se encuentra entre 0,7 y 1.400 mg por dia, preferentemente entre 7 y 700 mg por dia.
Preparacion de composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la invencion:
Los comprimidos de la siguiente composicion se producen de una manera convencional:
mg/comprimido

Principio activo 100

Lactosa en polvo 95

Almidon de maiz blanco 35

Polivinilpirrolidona 8

Carboximetilalmidon de Na 10

Estearato de magnesio 2

Peso del comprimido 250
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar adicionalmente la invencion:
Ejemplo 1
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imagen18
Etapa 1: N-(2-amino-1.1-dimetil-2-oxo-etil)-5-bromo-piridin-2-carboxamida
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El acido 5-bromopicolfnico (1 g. 4.95 mmol) se disolvi6 en DMF (10 ml) y se anadieron base de Hunig (2.59 ml. 14.9 mmol. 3 equiv.). TBTU (1.75 g. 5.45 mmol. 1.1 equiv.) y clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanamida (755 mg. 5.45 mmol. 1.1 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agit6 durante 5 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacci6n se extrajo con soluci6n saturada de NaHCO3 y dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas se extrajeron con agua. se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purific6 por cromatograffa ultrarrapida en una columna de gel de sflice de 50 g y eluyendo con un gradiente de 0:100 a 100:0 de acetato de etilo:heptano. La N-(2-amino-1.1-dimetil-2-oxo-etil)-5-bromo-piridin-2-carboxamida deseada (1.1 g. 78 % de rendimiento) se obtuvo como un s6lido blanco. EM: m/e = 286.3/288.3 (M+H+).
Etapa 2: 2-(5-bromo-2-piridil)-4.4-dimetil-1 H-imidazol-5-ona
imagen20
La N-(2-amino-1.1-dimetil-2-oxo-etil)-5-bromo-piridin-2-carboxamida (ejemplo 1, etapa 1) (1 g. 3.49 mmol) se disolvi6 en metanol (20 ml ) y se le anadi6 una soluci6n 5.4 M de met6xido de sodio en metanol (6.47 ml. 34.9 mmol. 10 equiv.) a temperatura ambiente. La mezcla se agit6 en un tubo cerrado durante 16 horas a 65 °C. La mezcla de reacci6n se extrajo con soluci6n saturada de NaHCO3 y dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas se lavaron con agua. se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. El producto en bruto se purifico por cromatograffa ultrarrapida en una columna de gel de sflice de 50 g y eluyendo con un gradiente de 0:100 a 100:0 de acetato de etilo:heptano. La 2-(5-bromo-2-piridil)-4.4-dimetil-1H-imidazol-5-ona deseada (785 mg. 84 % de rendimiento) se obtuvo como un s6lido blanco. EM: m/e = 268.3/270.3 (M+H+).
Etapa 3: 2-(5-bromo-2-piridil)-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona
imagen21
La 2-(5-bromo-2-piridil)-4.4-dimetil-1H-imidazol-5-ona (ejemplo 1, etapa 2) (785 mg. 2.93 mmol) se disolvi6 en DMF (5 ml) y se enfri6 hasta 0-5 °C. Se anadieron yodometano (275 ^l. 4.39 mmol. 1.5 equiv.) y NaH (55 %) (211 mg. 4.39 mmol 1.5 equiv.) y la mezcla se dej6 calentar hasta temperatura ambiente y se agit6 durante 2 horas. La mezcla de reacci6n se trat6 con soluci6n sat. de NaHCO3 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las capas organicas se extrajeron con agua. se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron a sequedad. La 2-(5-bromo-2-piridil)-3.5.5- trimetil-imidazol-4-ona (710 mg. 86 % de rendimiento) se obtuvo como un s6lido amarillo. EM: m/e = 282.3/284.3 (M+H+).
imagen22
La 2-(5-bromo-2-piridil)-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona (ejemplo 1, etapa 3) (250 mg, 0,87 mmol) se disolvio en DMF (3 ml).
5 Se anadieron 3-fluorofenilacetileno (213 mg, 1,77 mmol, 2 equiv.), trietilamina (1,24 ml, 8,86 mmol, 10 equiv.), dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(II) (19 mg, 28 pmol, 0,03 equiv.), trifenilfosfina (14 mg, 56 pmol, 0,06 equiv.) y yoduro de cobre (I) (3 mg, 18 pmol, 0,02 equiv.) bajo una atmosfera de nitrogeno y la mezcla se agito durante 3 horas a 80 °C. La mezcla se evaporo a sequedad en presencia de sorbente Isolute ®. El material en bruto adsorbido se purifico por cromatografia ultrarrapida con una columna de gel de silice de 50 g eluyendo con heptano:acetato de etilo 100:0 -> 10 30:70. La 2-[5-[2-(3-fluorofenil)etinil]-2-piridil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona deseada (210 mg, 74 % de rendimiento) se
obtuvo como un solido amarillo claro, EM: m/e = 322,4 (M+H+).
Ejemplo 2
15 3,5,5-Trimetil-2-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]imidazol-4-ona
imagen23
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco, EM: m/e = 304,4 (M+H+), usando quimica similar a la descrita 20 en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de la 2-(5-bromo-2-piridil)-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona (ejemplo 1, etapa 3) y el fenilacetileno.
25
Ejemplo 3
2-[5-[2-(3-Clorofenil)etinil]-2-piridil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona
imagen24
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco, EM: m/e = 338,4/340,4 (M+H+), usando quimica similar a la 30 descrita en el ejemplo 1, etapa 4 a partir de la 2-(5-bromo-2-piridil)-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona (ejemplo 1, etapa 3) y el 3-clorofenilacetileno.
35
Ejemplo 4
2-[5-[2-(3-Clorofenil)etinil]-2-pirimidil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona
5
10
15
20
25
30
imagen25
Etapa 1: acido 5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidin-2-carboxilico
imagen26
El dicloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio(N) (86 mg, 123 jamol, 0,01 equiv.) se disolvio en 12 ml de DMF. Se anadieron acido 5-bromo-pirimidin-2-carboxilico (2,5 g, 12,3 mmol) y 3-clorofenilacetileno (2,02 g, 14,8 mmol, 1,2 equiv.) a temperatura ambiente. Se anadieron trietilamina (11 ml, 78,8 mmol, 6,4 equiv.), trifenilfosfina (65 mg, 246 jamol, 0,02 equiv.) y yoduro de cobre(I) (24 mg, 123 jamol, 0,01 equiv.) y la mezcla se agito durante 2 horas a 80 °C. La mezcla de reaccion se enfrio hasta temperatura ambiente, se diluyo con 5 ml de acetato de etilo y 20 ml de agua. Se le anadio gota a gota una solucion 2 N de HCl (20 ml) y la mezcla se agito durante 20 minutos a temperatura ambiente. El solido se filtro, se lavo con 10 ml de TBME y se concentro a vacio. El acido 5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidin-2-carboxilico deseado (2,8 g, 88 % de rendimiento) se obtuvo como un solido blanco, EM: m/e = 259,4/261,4 (M+H+).
Etapa 2: N-(2-amino-1,1 -dimetil-2-oxo-etil)-5-[2-(3-clorofenil)etinil1pirimidin-2-carboxamida
imagen27
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo, EM: m/e = 341,3/343,4 (M+H+), usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1 a partir del acido 5-(3-cloro-feniletinil)-pirimidin-2-carboxilico (ejempfo 4, etapa 1) y el clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanamida.
Etapa 3: 2-[5-[2-(3-clorofenil)etinil]pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-1 H-imidazol-5-ona
imagen28
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco, EM: m/e = 325,4/327,4 (M+H+), usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2 a partir de la N-(2-amino-1, 1 -dimetil-2-oxo-etil)-5-[2-(3-clorofenil)etinil]pirimidin-2- carboxamida (ejempfo 4, etapa 2).
imagen29
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido blanco, EM: m/e = 339,4/341,3 (M+H+), usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3 a partir de la 2-[5-[2-(3-clorofenil)etinil]pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-1H-imidazol-5-ona 5 (ejemplo 4, etapa 3) y el yodometano.
10
Ejemplo 5
3,5,5-Trimetil-2-[5-(2-feniletinil)-2-pirimidil]imidazol-4-ona
imagen30
Etapa 1: acido 5-(2-feniletinil)pirimidin-2-carboxilico
15
imagen31
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido marron oscuro, EM: m/e = 222,9 (M-H+), usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 4, etapa 1 a partir del acido 5-bromo-pirimidin-2-carboxilico y el fenilacetileno.
20 Etapa 2: N-(2-amino-1.1-dimetil-2-oxo-etil)-5-(2-feniletinil)pirimidin-2-carboxamida
imagen32
El compuesto del titulo se obtuvo como un aceite amarillo, EM: m/e = 309,4 (M+H+), usando quimica similar a la descrita 25 en el ejemplo 1, etapa 1 a partir del acido 5-(2-feniletinil)pirimidin-2-carboxilico (ejemplo 5, etapa 1) y el clorhidrato de 2- amino-2-metilpropanamida.
Etapa 3: 4.4-dimetil-2-[5-(2-feniletinil)pirimidin-2-il1-1 H-imidazol-5-ona
5
10
15
20
25
imagen33
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo, EM: m/e = 291,4 (M+H+), usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2 a partir de la N-(2-amino-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-5-(2-feniletinil)pirimidin-2-carboxamida (ejempfo 5, etapa 2).
Etapa 4: 3,5,5-trimetil-2-[5-(2-feniletinil)pirimidin-2-il1imidazol-4-ona
imagen34
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo, EM: m/e = 305,4 (M+H ), usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 3 a partir de la 4,4-dimetil-2-[5-(2-feniletinil)pirimidin-2-il]-1 H-imidazol-5-ona (ejempfo 5, etapa 3) y el yodometano.
Ejemplo 6
2-[5-[2-(3-Fluorofenil)etinil]-2-pirimidil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona
imagen35
Etapa 1: acido 5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidin-2-carboxilico
imagen36
El compuesto del titulo se obtuvo usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 4, etapa 1 a partir del acido 5- bromo-pirimidin-2-carboxilico y el 3-fluorofenilacetileno.
Etapa 2: N-(2-amino-1,1 -dimetil-2-oxo-etil)-5-[2-(3-fluorofenil)etinil1pirimidin-2-carboxamida
imagen37
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo, EM: m/e = 327,4 (M+H+), usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 1 a partir del acido 5-(3-fluoro-feniletinil)-pirimidin-2-carboxilico (ejemplo 6, etapa 1) y el 5 clorhidrato de 2-amino-2-metilpropanamida.
Etapa 3: 2-[5-[2-(3-fluorofenil)etinil1pirimidin-2-il1-4.4-dimetil-1 H-imidazol-5-ona
imagen38
10
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido amarillo, EM: m/e = 309,3 (M+H+), usando quimica similar a la descrita en el ejemplo 1, etapa 2 a partir de la N-(2-amino-1,1-dimetil-2-oxo-etil)-5-[2-(3-fluorofenil)etinil]pirimidin-2-carboxamida (ejemplo 6, etapa 2).
15 Etapa 4: 2-[5-[2-(3-fluorofenil)etinil1-2-pirimidil1-3.5.5-trimetil-imidazol-4-ona
imagen39
El compuesto del titulo se obtuvo como un solido naranja, EM: m/e = 323,4 (M+H+), usando quimica similar a la descrita 20 en el ejemplo 1, etapa 3 a partir de la 2-[5-[2-(3-fluorofenil)etinil]pirimidin-2-il]-4,4-dimetil-1H-imidazol-5-ona (ejemplo 6, etapa 3) y el yodometano.

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula I
    imagen1
    en la que Y es N o CH;
    R1 es hidrogeno, fluor o cloro; y R2 es hidrogeno o alquilo inferior;
    o una sal de adicion de acido farmaceuticamente aceptable del mismo.
  2. 2. Un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que Y es N.
  3. 3. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que son los compuestos
    2-[5-[2-(3-clorofenil)etinil]-2-pirimidil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona
  4. 3.5.5- trimetil-2-[5-(2-feniletinil)-2-pirimidil]imidazol-4-ona o 2-[5-[2-(3-fluorofenil)etinil]-2-pirimidil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona.
  5. 4. Un compuesto de formula I de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que Y es CH.
  6. 5. Un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 4, que son los compuestos
    2-[5-[2-(3-fluorofenil)etinil]-2-piridil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona
  7. 3.5.5- trimetil-2-[5-(2-feniletinil)-2-piridil]imidazol-4-ona o 2-[5-[2-(3-clorofenil)etinil]-2-piridil]-3,5,5-trimetil-imidazol-4-ona.
  8. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para uso como sustancia terapeuticamente activa.
  9. 7. Un procedimiento para la preparacion de un compuesto de formula I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende las variantes
    a) hacer reaccionar un compuesto de formula
    imagen2
    con un compuesto de formula
    imagen3
    5
    10
    en un compuesto de formula
    imagen4
    en la que los sustituyentes son como se describe en la reivindicacion 1, o b) ciclar un compuesto de formula
    imagen5
    en un compuesto de formula
    15
    imagen6
    y, si se desea, alquilar el compuesto obtenido en un compuesto de formula
    imagen7
    en la que los sustituyentes son como se describe en la reivindicacion 1.
    2
  10. 8. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y un vehiculo terapeuticamente activo.
  11. 9. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la ansiedad y el dolor, la depresion, el smdrome del cromosoma X fragil, trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE).
    5
  12. 10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para su uso en el tratamiento de la ansiedad y el dolor, la depresion, el smdrome del cromosoma X fragil, trastornos del espectro autista, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de reflujo gastroesofagico (ERGE).
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