KR20160017026A

KR20160017026A - 대사형 글루타메이트 수용체 길항제로서의 에틴일 유도체

Info

Publication number: KR20160017026A
Application number: KR1020167000013A
Authority: KR
Inventors: 게오르크 얘슈케; 로타르 린데만; 라이너 에 마르틴; 안토니오 리치; 다니엘 뤼허; 하인츠 스타틀러; 에릭 비아이라
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 2013-07-08
Filing date: 2014-07-04
Publication date: 2016-02-15
Also published as: UA116023C2; DK3019486T3; EP3019486B1; PL3019486T3; CL2015003761A1; TW201506019A; MA38659B1; ES2628206T3; AR096824A1; SI3019486T1; BR112015029724A2; IL242682B; SG11201510607RA; MA38659A1; AU2014289398A1; CR20150650A; US20170217926A1; MY181847A; EP3019486A1; PE20160604A1

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 I]

상기 식에서,
Y는 N 또는 CH이고;
R¹은 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
R²는 수소 또는 저급 알킬이다.
놀랍게도, 본 발명에 의해 상기 화학식 I의 화합물이 불안, 통증, 우울증, 취약 X 증후군, 자폐 범주성 장애, 파킨슨병 또는 위식도 역류병(GERD)의 치료에 사용하기 위한 대사형 글루타메이트 수용체 길항제(음성 알로스테릭 조절제)임이 발견되었다.

Description

대사형 글루타메이트 수용체 길항제로서의 에틴일 유도체{ETHYNYL DERIVATIVES AS METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR ANTAGONISTS}

본 발명은 하기 화학식 I의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염에 관한 것이다:

[화학식 I]

상기 식에서,

Y는 N 또는 CH이고;

R¹은 수소, 플루오로 또는 클로로이고;

R²는 수소 또는 저급 알킬이다.

놀랍게도, 본 발명에 의해 화학식 I의 화합물이 대사형 글루타메이트 수용체 길항제(음성 알로스테릭 조절제; NAM)임이 발견되었다. 유사한 주요 중심부를 갖는 화합물은 mGluR5 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서 포괄적으로 기술되어 왔다. 놀랍게도, mGluR5 양성 알로스테릭 조절제 대신에 양성 알로스테릭 조절제에 비교시 정반대의 약리학을 갖는 매우 강력한 mGluR5 길항제가 수득되었음이 발견되었다.

mGluR5 양성 알로스테릭 조절제(PAM)는 고정 농도의 글루타메이트의 존재하에 증가된 수용체 활성(Ca² ⁺ 가동화)을 초래하는 반면, 알로스테릭 길항제(음성 알로스테릭 조절제; NAM)는 수용체 활성화의 감소를 초래한다.

화학식 I의 화합물은 가치있는 치료적 특성을 가짐으로써 구별된다. 이는 mGluR5 수용체 매개된 장애의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

중추 신경계(CNS)에서 자극의 전달은 뉴런에 의해 전달되는 신경전달물질과 신경수용체의 상호작용에 의해 발생한다.

글루타메이트는 뇌에서 주요 흥분성 신경전달물질이고 다양한 CNS 기능에서 고유의 역할을 한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2 개의 주요 군으로 나누어진다. 이온성 수용체로 명명된 제1 주요 군은 리간드-제어된 이온 채널을 형성한다. 대사형 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제2 주요 군에 속하고, 더욱이 G-단백질 커플링된 수용체 계열에 속한다.

현재, 상기 mGluR의 8 개의 상이한 구성원이 공지되어 있고, 이들 중 일부는 하위유형을 가진다. 이들의 서열 상동성, 신호 전달 기전 및 작용제 선택성에 따라 상기 8 개 수용체를 다음 3 개의 하위군으로 세분할 수 있다:

mGluR1 및 mGluR5는 군 I에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 군 II에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 군 III에 속한다.

군 I에 속하는 대사형 글루타메이트 수용체의 음성 알로스테릭 조절제는 급성 및/또는 만성 신경 장애, 예컨대 파킨슨병, 취약 X 증후군, 자폐 장애, 인지 장애 및 기억 결함, 및 만성 및 급성 통증 및 위식도 역류병(GERD)의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.

이와 관련하여 다른 치료가능한 적응증은 우회 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 불충분한 뇌 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이다. 추가의 치료가능한 적응증은 국소 빈혈, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약제로 인한 파킨슨병, 및 글루타메이트-결핍 기능을 초래하는 질환, 예컨대 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안, 구토, 운동장애 및 우울증이다.

mGluR5에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개된 장애는 예를 들어 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정, 예컨대 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신병, 예컨대 조현병 및 불안, 우울증, 통증 및 약물 의존증이다(문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)]).

선택적 mGluR5 길항제는 mGluR5 수용체 활성화의 감소가 요구되는 장애, 예컨대 불안, 통증, 우울증, 취약 X 증후군, 자폐 범주성 장애, 파킨슨병 및 위식도 역류병(GERD)의 치료에 특히 유용하다.

본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염, 약학적 활성 물질로서 상기 화합물 및 이의 제조이다. 본 발명의 추가적 목적은 본 발명에 따른 화합물을 기초로 한 약제 및 이의 제조, 및 mGluR5 수용체(NAM) 매개된 장애, 예컨대 불안, 통증, 우울증, 취약 X 증후군, 자폐 범주성 장애, 파킨슨병 및 위식도 역류병(GERD)의 제어 또는 예방에서 각각 당해 약제의 제조를 위한 상기 화합물의 용도이다.

본 발명의 한 실시양태는 Y가 N이고 R¹ 및 R²가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 예컨대 다음 화합물이다:

2-[5-[2-(3-(클로로페닐)에틴일]-2-피리미딜]-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온;

3,5,5-트라이메틸-2-[5-(2-페닐에틴일)-2-피리미딜]이미다졸-4-온; 또는

2-[5-[2-(3-플루오로페닐)에틴일]-2-피리미딜]-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온.

본 발명의 하나의 추가적 실시양태는 Y가 CH이고 R¹ 및 R²가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 예컨대 다음 화합물이다:

2-[5-[2-(3-플루오로페닐)에틴일]-2-피리딜]-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온;

3,5,5-트라이메틸-2-[5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]이미다졸-4-온; 또는

2-[5-[2-(3-클로로페닐)에틴일]-2-피리딜]-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온.

화학식 I의 화합물은 하기 제공된 방법으로, 실시예에 제공된 방법으로, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 개별적인 반응 단계에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 반응식에 나타낸 것으로 제한되지 않지만, 출발 물질 및 이의 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 하기 제공된 방법과 유사한 방법으로, 상세한 설명에 또는 실시예에 언급된 참조문헌에 기술된 방법으로, 또는 당분야에 공지된 방법으로 제조될 수 있다.

본 발명의 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은

(a) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 또는

(b) 하기 화학식 9의 화합물을 환화시켜 R²가 H인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및

필요에 따라, 수득된 화합물을 알킬화시켜 R²가 알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계

를 포함하는 방법으로 제조될 수 있다:

[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 I]

[화학식 9]

상기 식에서,

치환기들은 상기 정의된 바와 같다.

또한, 화학식 I의 화합물의 제조는 하기 반응식 1 및 2, 및 하기 실시예 1 내지 6에 보다 상세히 기술된다.

[반응식 1]

예를 들어 5-브로모-피리딘-2-카복실산(1)을 염기, 예컨대 휘니히 염기(다이이소프로필에틸아민) 및 펩티드 커플링 시약, 예컨대 TBTU의 존재하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드(2)와 반응시켜 R²가 CH₃인 화학식 I의 최종 화합물을 수득할 수 있다. 화합물(3)을 용매, 예컨대 메탄올 중에서 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드로 환화시켜 목적 브로모피리딘 화합물(4)을 수득한다. 브로모피리딘 화합물(4)을 수소화 나트륨의 존재하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 알킬화제, 예컨대 요오도메탄으로 알킬화시켜 목적 알킬화된 화합물(5)을 수득한다. 화합물(5)을 아릴아세틸렌 유도체(6)와 소노가시라 커플링하여 R²가 CH₃인 화학식 I의 목적 최종 화합물을 수득한다.

[반응식 2]

또한, 예를 들어 5-브로모-피리딘-2-카복실산(1)을 상응하는 아릴아세틸렌 유도체(6)와 소노가시라 커플링하여 목적 아세틸렌 카복실산(8)을 수득함으로써 R²가 CH₃인 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 화합물(8)을 염기, 예컨대 휘니히 염기 및 펩티드 커플링 시약, 예컨대 TBTU의 존재하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드(2)와 반응시켜 상응하는 화합물(9)을 수득한다. 화합물(9)을 염기, 예컨대 나트륨 메톡시드의 존재하에 용매, 예컨대 메탄올 중에서 환화시켜 R²가 H인 화학식 I의 목적 아세틸렌 유도체를 수득한다. 화합물(I)을 수소화 나트륨의 존재하에 용매, 예컨대 DMF 중에서 알킬화제, 예컨대 요오도메탄으로 알킬화시켜 R²가 CH₃인 화학식 I의 목적 최종 화합물을 수득한다.

또한, 본 발명은 상기 개략 기술된 mGluR5 수용체 매개된 장애의 치료용 및 예방용 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 그 자체로 공지된 방법에 따라 염으로 전환될 수 있는 화합물의 성질을 고려하여 용이하게 제조될 수 있다. 무기산 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 함유하는 화합물, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산이 산성 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형성에 적합하다.

또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, mGluR5 수용체 매개된 장애, 예컨대 불안, 통증, 우울증, 취약 X 증후군, 자폐 범주성 장애, 파킨슨병 및 위식도 역류병(GERD)의 치료용 및 예방용 약제에 관한 것이다.

본 발명의 화합물의 약리 활성을 하기 방법을 사용하여 시험하였다:

래트 mGlu 5a 수용체를 암호화하는 cDNA를 문헌[E.-J. Schlaeger and K. Christensen, Cytotechnology 1998, 15, 1-13]에 기술된 절차를 사용하여 EBNA 세포 내로 일시적으로 형질감염시켰다. 플루오(Fluo) 3-AM(플루카(FLUKA)에서 수득가능, 0.5 μM 최종 농도)을 사용하여 37 ℃에서 1 시간동안 세포를 항온처리한 후, 분석 완충제(행크(Hank) 염 및 20 mM HEPES로 보충된 DMEM)로 4회 세척한 후, mGlu 5a 형질감염된 EBNA 세포 상에서 [Ca² ⁺]i 측정을 수행하였다. [Ca² ⁺]i 측정은 형광 영상 플레이트 판독기(FLIPR; 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 몰레큘러 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation))를 사용하여 수행되었다. 화합물이 길항제로서 평가되면, 작용제로서 10 μM 글루타메이트에 대해 시험되었다.

반복적 비선형 곡선 피팅 소프트웨어 오리진(Origin; 미국 매사추세츠주 노쓰앰프튼 소재의 마이크로컬 소프트웨어 인코포레이티드(Microcal Software Inc.))을 사용하여, IC₅₀을 제공하는 4개의 파라미터 로지스틱 방정식, 및 힐 계수로 억제(길항제) 곡선을 피팅하였다.

시험된 화합물의 K_i 값을 제공한다. K_i 값은 하기 수학식 1에 의해 정의된다:

[수학식 1]

상기 식에서,

IC₅₀ 값은 화합물의 효과의 50 %가 길항되는 시험된 화합물의 농도(μM)이고;

[L]은 농도이고;

EC₅₀ 값은 50 % 자극을 야기하는 화합물의 농도(μM)이다.

본 발명의 화합물은 mGluR5a 수용체 길항제이다. 상기 기술된 분석에서 측정되고 하기 표에 제시된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 활성은 K_i < 300 nM의 범위이다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장으로, 예를 들어 좌제의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사 용액의 형태로 투여될 수도 있다.

화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특성에 따라 통상적으로 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조용으로 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화당, 글루코스 등이다. 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등과 같은 애쥬번트가 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액에 사용될 수 있지만, 일반적으로는 필요하지 않다. 좌제용으로 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.

또한, 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 약학 제제는 다른 치료적으로 가치있는 물질도 함유할 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적 불활성 부형제를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 필요에 따라 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여량 형태로 만듦을 포함하는 상기 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.

투여량은 넓은 제한 내에서 달라질 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 투여량은 기술된 모든 적응증에 대하여 0.01 내지 20 mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이다. 따라서, 체중 70 kg의 성인에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400 mg/일, 바람직하게는 7 내지 700 mg/일이다.

본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조:

하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:

본 발명을 추가로 설명하기 위해 하기 실시예를 제공한다:

실시예 1

2-[5-[2-(3- 플루오로페닐 ) 에틴일 ]-2- 피리딜 ]-3,5,5- 트라이메틸 - 이미다졸 -4-온

단계 1: N-(2-아미노-1,1- 다이메틸 -2-옥소-에틸)-5- 브로모 -피리딘-2- 카복스아미드

5-브로모피콜린산(1 g, 4.95 mmol)을 DMF(10 ml)에 용해하고 휘니히 염기(2.59 ml, 14.9 mmol, 3 당량), TBTU(1.75 g, 5.45 mmol, 1.1 당량) 및 2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드(755 mg, 5.45 mmol, 1.1 당량)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 추출하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 물로 추출하고 황산 나트륨으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 50 g 실리카 겔 컬럼 상에서 0:100 내지 100:0 에틸 아세테이트:헵탄 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 N-(2-아미노-1,1-다이메틸-2-옥소-에틸)-5-브로모-피리딘-2-카복스아미드(1.1 g, 78 % 수율)를 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 286.3/288.3 (M+H⁺).

단계 2: 2-(5- 브로모 -2- 피리딜 )-4,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-온

N-(2-아미노-1,1-다이메틸-2-옥소-에틸)-5-브로모-피리딘-2-카복스아미드(실시예 1, 단계 1)(1 g, 3.49 mmol)를 메탄올(20 ml)에 용해하고 메탄올 중 나트륨 메톡시드 5.4 M 용액(6.47 ml, 34.9 mmol, 10 당량)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 65 ℃에서 16 시간동안 밀봉관에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 추출하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 물로 세척하고 황산 나트륨으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 50 g 실리카 겔 컬럼 상에서 0:100 내지 100:0 에틸 아세테이트:헵탄 구배로 용리하는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 2-(5-브로모-2-피리딜)-4,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-온(785 mg, 84 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 268.3/270.3 (M+H⁺).

단계 3: 2-(5- 브로모 -2- 피리딜 )-3,5,5- 트라이메틸 - 이미다졸 -4-온

2-(5-브로모-2-피리딜)-4,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-온(실시예 1, 단계 2)(785 mg, 2.93 mmol)을 DMF(5 ml)에 용해하고 0 내지 5 ℃로 냉각하였다. 요오도메탄(275 μl, 4.39 mmol, 1.5 당량) 및 NaH(55 %)(211 mg, 4.39 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온으로 가온시키고 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO₃ 용액으로 처리하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기 층을 물로 추출하고 황산 나트륨으로 건조시키고 증발 건조시켰다. 목적 2-(5-브로모-2-피리딜)-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온(710 mg, 86 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 282.3/284.3 (M+H⁺).

단계 4: 2-[5-[2-(3- 플루오로페닐 ) 에틴일 ]-2- 피리딜 ]-3,5,5- 트라이메틸 - 이미다졸 -4-온

2-(5-브로모-2-피리딜)-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온(실시예 1, 단계 3)(250 mg, 0.87 mmol)을 DMF(3 ml)에 용해하였다. 3-플루오로페닐아세틸렌(213 mg, 1.77 mmol, 2 당량), 트라이에틸아민(1.24 ml, 8.86 mmol, 10 당량), 비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(19 mg, 28 μmol, 0.03 당량), 트라이페닐포스핀(14 mg, 56 μmol, 0.06 당량) 및 구리(I)요오다이드(3 mg, 18 μmol, 0.02 당량)를 질소 대기하에 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 이솔루트(Isolute, 등록상표) 흡착제의 존재하에 증발 건조시켰다. 흡착된 조질 물질을 50 g 실리카 겔 상에서 헵탄:에틸 아세테이트 100:0→30:70으로 용리하는 컬럼 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 목적 2-[5-[2-(3-플루오로페닐)에틴일]-2-피리딜]-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온(210 mg, 74 % 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 322.4 (M+H⁺).

실시예 2

3,5,5- 트라이메틸 -2-[5-(2- 페닐에틴일 )-2- 피리딜 ] 이미다졸 -4-온

2-(5-브로모-2-피리딜)-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온(실시예 1, 단계 3) 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 304.4 (M+H⁺).

실시예 3

2-[5-[2-(3- 클로로페닐 ) 에틴일 ]-2- 피리딜 ]-3,5,5- 트라이메틸 - 이미다졸 -4-온

2-(5-브로모-2-피리딜)-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온(실시예 1, 단계 3) 및 3-클로로페닐아세틸렌으로부터 실시예 1의 단계 4에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 338.4/340.4 (M+H⁺).

실시예 4

2-[5-[2-(3- 클로로페닐 ) 에틴일 ]-2- 피리미딜 ]-3,5,5- 트라이메틸 - 이미다졸 -4-온

단계 1: 5-(3- 클로로 - 페닐에틴일 )-피리미딘-2- 카복실산

비스-(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II)다이클로라이드(86 mg, 123 μmol, 0.01 당량)를 DMF(12 ml)에 용해하였다. 5-브로모-피리미딘-2-카복실산(2.5 g, 12.3 mmol) 및 3-클로로페닐아세틸렌(2.02 g, 14.8 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 트라이에틸아민(11 ml, 78.8 mmol, 6.4 당량), 트라이페닐포스핀(65 mg, 246 μmol, 0.02 당량) 및 구리(I)요오다이드(24 mg, 123 μmol, 0.01 당량)를 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(5 ml) 및 물(20 ml)로 희석하였다. 2 N HCl(20 ml) 용액을 적가하고 혼합물을 실온에서 20 분동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 진공 농축된 TBME(10 ml)로 세척하였다. 목적 5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산(2.8 g, 88 % 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 259.4/261.4 (M+H⁺).

단계 2: N-(2-아미노-1,1- 다이메틸 -2-옥소-에틸)-5-[2-(3- 클로로페닐 ) 에틴일 ]피리미딘-2- 카복스아미드

5-(3-클로로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산(실시예 4, 단계 1) 및 2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 단계 1에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 341.3/343.4 (M+H⁺).

단계 3: 2-[5-[2-(3- 클로로페닐 ) 에틴일 ]피리미딘-2-일]-4,4- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -5-온

N-(2-아미노-1,1-다이메틸-2-옥소-에틸)-5-[2-(3-클로로페닐)에틴일]피리미딘-2-카복스아미드(실시예 4, 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 325.4/327.4 (M+H⁺).

단계 4: 2-[5-[2-(3- 클로로페닐 ) 에틴일 ]-2- 피리미딜 ]-3,5,5- 트라이메틸 - 이미다졸 -4-온

2-[5-[2-(3-클로로페닐)에틴일]피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-온(실시예 4, 단계 3) 및 요오도메탄으로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 339.4/341.3 (M+H⁺).

실시예 5

3,5,5- 트라이메틸 -2-[5-(2- 페닐에틴일 )-2- 피리미딜 ] 이미다졸 -4-온

단계 1: 5-(2- 페닐에틴일 )피리미딘-2- 카복실산

5-브로모-피리미딘-2-카복실산 및 페닐아세틸렌으로부터 실시예 4의 단계 1에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 암갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 222.9 (M-H⁺).

단계 2: N-(2-아미노-1,1- 다이메틸 -2-옥소-에틸)-5-(2-페닐에틴일)피리미딘-2- 카복스아미드

5-(2-페닐에틴일)피리미딘-2-카복실산(실시예 5, 단계 1) 및 2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 단계 1에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 309.4 (M+H⁺).

단계 3: 4,4- 다이메틸 -2-[5-(2- 페닐에틴일 )피리미딘-2-일]-1H- 이미다졸 -5-온

N-(2-아미노-1,1-다이메틸-2-옥소-에틸)-5-(2-페닐에틴일)피리미딘-2-카복스아미드(실시예 5, 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 291.4 (M+H⁺).

단계 4: 3,5,5- 트라이메틸 -2-[5-(2- 페닐에틴일 )피리미딘-2-일] 이미다졸 -4-온

4,4-다이메틸-2-[5-(2-페닐에틴일)피리미딘-2-일]-1H-이미다졸-5-온(실시예 5, 단계 3) 및 요오도메탄으로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 305.4 (M+H⁺).

실시예 6

2-[5-[2-(3- 플루오로페닐 ) 에틴일 ]-2- 피리미딜 ]-3,5,5- 트라이메틸 -이미다졸-4-온

단계 1: 5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리미딘-2- 카복실산

5-브로모-피리미딘-2-카복실산 및 3-플루오로페닐아세틸렌으로부터 실시예 4의 단계 1에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 수득하였다.

단계 2: N-(2-아미노-1,1- 다이메틸 -2-옥소-에틸)-5-[2-(3- 플루오로페닐 ) 에틴일 ]피리미딘-2- 카복스아미드

5-(3-플루오로-페닐에틴일)-피리미딘-2-카복실산(실시예 6, 단계 1) 및 2-아미노-2-메틸프로판아미드 하이드로클로라이드로부터 실시예 1의 단계 1에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 327.4 (M+H⁺).

단계 3: 2-[5-[2-(3- 플루오로페닐 ) 에틴일 ]피리미딘-2-일]-4,4- 다이메틸 -1H-이미다졸-5-온

N-(2-아미노-1,1-다이메틸-2-옥소-에틸)-5-[2-(3-플루오로페닐)에틴일]피리미딘-2-카복스아미드(실시예 6, 단계 2)로부터 실시예 1의 단계 2에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 309.3 (M+H⁺).

단계 4: 2-[5-[2-(3- 플루오로페닐 ) 에틴일 ]-2- 피리미딜 ]-3,5,5- 트라이메틸 -이미다졸-4-온

2-[5-[2-(3-플루오로페닐)에틴일]피리미딘-2-일]-4,4-다이메틸-1H-이미다졸-5-온(실시예 6, 단계 3) 및 요오도메탄으로부터 실시예 1의 단계 3에 기술된 바와 유사한 화학반응을 사용하여 표제 화합물을 주황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 323.4 (M+H⁺).

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 산 부가 염:
[화학식 I]

상기 식에서,
Y는 N 또는 CH이고;
R¹은 수소, 플루오로 또는 클로로이고;
R²는 수소 또는 저급 알킬이다.
제1항에 있어서,
Y가 N인, 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서,
2-[5-[2-(3-(클로로페닐)에틴일]-2-피리미딜]-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온;
3,5,5-트라이메틸-2-[5-(2-페닐에틴일)-2-피리미딜]이미다졸-4-온; 또는
2-[5-[2-(3-플루오로페닐)에틴일]-2-피리미딜]-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온
인 화학식 I의 화합물.
제1항에 있어서,
Y가 CH인, 화학식 I의 화합물.
제1항 또는 제4항에 있어서,
2-[5-[2-(3-플루오로페닐)에틴일]-2-피리딜]-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온;
3,5,5-트라이메틸-2-[5-(2-페닐에틴일)-2-피리딜]이미다졸-4-온; 또는
2-[5-[2-(3-클로로페닐)에틴일]-2-피리딜]-3,5,5-트라이메틸-이미다졸-4-온
인 화학식 I의 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
(a) 하기 화학식 5의 화합물을 하기 화학식 6의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계; 또는
(b) 하기 화학식 9의 화합물을 환화시켜 R²가 H인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계, 및
필요에 따라, 수득된 화합물을 알킬화시켜 R²가 알킬인 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
[화학식 5]

[화학식 6]

[화학식 I]

[화학식 9]

상기 식에서,
치환기들은 제1항에 정의된 바와 같다.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학 조성물.
불안, 통증, 우울증, 취약 X 증후군, 자폐 범주성 장애, 파킨슨병 또는 위식도 역류병(GERD)의 치료를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
불안, 통증, 우울증, 취약 X 증후군, 자폐 범주성 장애, 파킨슨병 또는 위식도 역류병(GERD)의 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
불안, 통증, 우울증, 취약 X 증후군, 자폐 범주성 장애, 파킨슨병 또는 위식도 역류병(GERD)의 치료에 사용하기 위한 화합물.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 불안, 통증, 우울증, 취약 X 증후군, 자폐 범주성 장애, 파킨슨병 또는 위식도 역류병(GERD)의 치료 방법.
전술된 바와 같은 발명.