PT1558612E - Derivados de imidazopiridina, processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm - Google Patents
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Description
1
Descrição "Derivados de imidazopiridina, processo para a sua preparação e as composições farmacêuticas que os contêm"
Do ponto de vista estrutural, numerosos exemplos de derivados de imidazopiridina são conhecidos na literatura particularmente pelas suas qualidades terapêuticas. A titulo de exemplo, certos derivados são utilizados no tratamento das perturbações do sistema nervoso central (WO 0153263), das infecções virais (WO 0100611), das alergias (EP 144101) ou dos cancros (WO 0244156). A proteína quinase activada pelo AMP (AMPK) é uma proteína quinase implicada na resposta celular do stresse energético. Essa proteína é activada por um aumento das concentrações intra-celulares de AMP na sequência de uma diminuição da concentração de ATP, quando de um exercício físico, por exemplo. 0 AMPK fosforila e modifica a actividade de enzimas--chave do metabolismo glucido-lipídico. Com efeito, o AMPK desempenha um papel importante na lipogénese uma vez que inibe a síntese dos ácidos gordos e do colesterol por inactivação da acetil CoA Carboxilase e da HMGCoredutase. 0 AMPK diminui a expressão da Fatty Acid Synthase (FAS) que controla a síntese dos triglicéridos.
Além disso, o AMPK diminui igualmente a expressão de uma das enzimas chaves da neoglucogénese (PEPCK) que se traduz por uma inibição da produção hepática de glicose.
Finalmente, o AMPK aumenta a utilização de glicose ao facilitar o transporte da glicose no músculo.
Todas essas propriedades concorrem para fazer do AMPK um alvo de eleição no tratamento da diabetes e das perturbações metabólicas que lhe estão associadas e conferem, por consequência, à investigação de activadores farmacológicos do AMPK um interesse essencial no tratamento 2 dessas patologias [veja-se Winder WW e Hardie DG: ΆΜΡ--activated protein kinase, a metabolic master switch: possible roles in type 2 diabetes; Am. J. Physiol., 4_0: El--E10, (1999) e referências citadas]. A Requerente deparou presentemente com novos derivados de imidazopiridina de estrutura original cicloaiquilimida-zopiridina que lhes confere propriedades de activador de AMPK e mais precisamente propriedades antidiabéticas e anti-hiperlipidemiantes.
Mais particularmente, a presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I):
na qual: • o simbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, poli-halogenoalquilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo ou dialquilaminocarbonilo, • o simbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral R20-C (X) - na qual: > o símbolo R20 representa um grupo alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo eventualmente substituído ou heteroarilo eventualmente substituído, 3 > o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR21 na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, • o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, • o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 6 inclusive,
R • a representação J significa:
os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que: - o termo "alquilo" designa uma cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada, que contém 1 a 6 átomos de carbono, - o termo "alcoxi" designa um grupo alquilo-oxi cuja cadeia alquilo, linear ou ramificada, contém entre 1 e 6 átomos de carbono, - o termo "arilo" designa um grupo fenilo ou bifenilo, o termo "poli-halogenoalquilo" designa uma cadeia carbonada, linear ou ramificada, que contém entre 1 e 3 átomos de carbono e entre 1 e 7 átomos de halogéneo, - o termo "heteroarilo" designa um grupo com 5 a 11 anéis, monociciico ou biciclico, no qual pelo menos um dos anéis é aromático, comportando no monociclo ou no biciclo 1, 2 ou 3 heteroátomos, escolhidos de entre o azoto, o oxigénio e o enxofre, e 4 4 a expressão "eventualmente substituído" associada às expressões arilo e heteroarilo significa que os grupos em questão são eventualmente substituídos por um ou dois substituintes, iguais ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo, alcoxi, poli--halogenoalquilo, hidroxi, ciano, nitro, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo) e um grupo de fórmula geral -C(0)Rd na qual o símbolo Rd representa um grupo escolhido de entre grupos hidroxi, alcoxi e amino, entendendo-se que o grupo heteroarilo pode ser além disso substituído por um grupo oxo na parte não aromática do heteroarilo.
De entre os ácidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar, a título não limitativo, os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfónico, acético, trifluooacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutárico, fumárico, tartárico, maleico, cítrico, ascórbico, metano-sulfónico, canfórico, etc. ...
De entre as bases aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, pode-se citar, a título não limitativo, o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, etc. ...
R'-t® A representação preferida de * é
Um aspecto vantajoso da presente invenção diz respeito aos compostos em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio.
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são aqueles em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula gerai R20-C(0)-. 5
Um outro aspecto vantajoso diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio.
Um grupo representado pelo símbolo R20 preferido de acordo com a presente invenção é o grupo alcoxi e, mais particularmente, o grupo etoxi.
Nos compostos preferidos de acordo com a presente invenção, o símbolo n representa um número inteiro igual a 4, 5 ou 6 e mais particularmente o número 5.
Um aspecto particularmente vantajoso da presente invenção diz respeito aos compostos de fórmula geral (I) na qual o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo de fórmula geral R20-C(O)- na qual o símbolo R20 representa um grupo alcoxi, e o símbolo n representa o número 4 ou 5.
De entre os compostos preferidos de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais particularmente a 3--ciclo-heptil-3i3-imidazo [4,5-b] piridin-2-amina e a 3-ciclo-octil-3íf-imidazo [4,5-b] piridin-2-amina. A presente invenção refere-se igualmente ao processo para a preparação dos compostos de fórmula geral (I), caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral (II):
(CH2)n na qual os símbolos R1 e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), 6 compostos de fórmula geral (II) que se condensam para se obter os derivados de isotiocianato de fórmula geral (III): S = C — N - C (X) -R20 (III) na qual os símbolos X e R^° têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter os compostos intermediários de fórmula geral (IV) :
na qual os símbolos R1, η, X e R20 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), compostos de fórmula geral (IV) que são submetidos a uma ciclização intramolecular em meio básico e na presença de um catalisador apropriado para se obter os compostos de fórmula geral (I/a):
(I/a) 7 caso particular dos compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos R1, η, X e R20 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), compostos de fórmula geral (I/a) que, em meio ácido, são transformados eventualmente em compostos de fórmula geral (I/b):
(CH2)„ caso particular dos compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos R1 e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), compostos de fórmula geral (I/b) cuja função amina pode ser funcionalizada em meio básico, por intermédio de halogeneto de alquilo de fórmula geral Alq-Z (na qual o símbolo Alq representa um grupo alquilo e o símbolo Z representa um átomo de halogéneo) para se obter os compostos de fórmula geral (I/c):
caso particular dos compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos R1 e n têm os significados definidos antes na 8 fórmula geral (I) e o símbolo Alq tem os significados definidos antes, compostos de fórmulas gerais (I/b) e (I/c) que podem, em meio básico, eventualmente na presença de catalisadores apropriados, reagir com um composto de fórmula geral R2 - Z' (na qual o símbolo R2 tem os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Z' representa um grupo nucleófugo tal como um átomo de halogéneo ou um grupo tri-halogenoalquilo) para se obter os compostos de fórmula geral (I), compostos de fórmulas gerais (I/a), (I/b) e (I/c) que formam a totalidade dos compostos de fórmula geral (I), e: - que podem ser, neste último caso, purificados de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separam, neste último caso, os estereoisómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transformam, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se: - que em qualquer momento considerado oportuno no decurso do processo descrito anteriormente, o ou os grupos carbonilo, amino, alquilamino dos reagentes iniciais de fórmulas gerais (II) e (III) podem ser protegidos e depois, após condensação, desprotegidos para as necessidades da síntese, - que os reagentes de fórmulas gerais (II) e (III) são preparados de acordo com modos operatórios conhecidos, descritos na literatura.
Os compostos mostram em particular uma excelente actividade na redução das taxas de trigiicéridos e de glicose sanguínea. Estas propriedades justificam a sua aplicação em terapêutica no tratamento e/ou a profilaxia 9 das hiperglicémias, dislipidémias e, ma is particularmente, no tratamento da diabetes não insulino dependentes de tipo II, da obesidade, da intolerância à glicose, e das complicações diabéticas, em particular ao nivel cardiovascular. A actividade destes compostos é igualmente recomendada para o tratamento e/ou a profilaxia de outras doenças que incluem a diabetes de tipo I, as hipertrifliceridémias, o síndroma metabólico, a resistência à insulina, as dislipidémias no diabético, as hiperlipidémias e a hipercolesterolémia. Ά presente invenção tem igualmente por objecto as composições farmacêuticas que contêm, como princípio activo, pelo menos um composto de fórmula geral (I) sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes não tóxicos, aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
De entre as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção, pode-se citar mais particularmente as que são convenientes para a administração por via oral, parentérica, nasal, os comprimidos simples ou drageifiçados, os comprimidos sublinguais, as gélulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, etc. ... A posologia útil varia consoante a idade e o peso do paciente, a natureza e a gravidade da afecção assim como a via de administração. Esta última pode ser oral, nasal, rectal ou parentérica. De uma maneira geral, a posologia unitária encontra-se compreendida entre 0,1 e 500 mg para um tratamento em 1 a 3 tomas por 24 horas.
Os exemplos seguintes ilustram a invenção e não a limitam de modo nenhum. As estruturas dos compostos 10 descritos foram confirmadas por técnicas espectroscópicas e espectrométricas habituais.
Os produtos iniciais utilizados são produtos conhecidos ou então são preparados de acordo com modos operatórios conhecidos. PREPARAÇÃO 1 : N2-Ciclo-hexil-2,3-piridinadiamina
Estádio a : A7-ciclo-hexil-3-nitro-2-piridinamina
Aqueceu-se à temperatura de 120°C durante 4 horas uma mistura constituída por 0,1 mole (15,85 g) de 2-cloro-3--nitropiridina e por 0,1 mole (11,50 ml) de eiclo--hexilamina em 250 ml DMF na presença de 13,81 g de carbonato de potássio. Extraiu-se em seguida a solução com 200 ml de éter e lavou-se a fase orgânica três vezes com água. Após secagem sobre sulfato de magnésio evaporou-se o éter.
Estádio b : U2-ciclo-hexil-2,3-piridinamina
Introduziu-se na autoclave 800 ml de etanol, 0,05 mole (11,06 g) do derivado nitrado preparado no estádio anterior e 3,5 g de carvão paladiado. Aqueceu-se a mistura até à temperatura de 60°C durante 30 minutos sob uma pressão de hidrogénio de 50 kg e depois agitou-se horizontalmente à temperatura ambiente durante 3 horas para homogeneizar a solução. Decorrido este intervalo de tempo, filtrou-se a solução no "buchner", e depois filtrou-se duas vezes para eliminar os últimos resíduos de carvão paladiado e evaporou-se o etanol sob pressão reduzida. PREPARAÇÃO 2 : N2-Ciclo-heptil-2,3-piridinadiamina O protocolo experimental é idêntico ao utilizado na preparação 1, mas partindo no estádio a da ciclo--hepíilamina em vez da ciclo-hexilamina. PREPARAÇÃO 3 : N2-Ciclooctil-2,3-piridinadiamina 0 protocolo experimental é idêntico ao utilizado na preparação 1, mas partindo no estádio a da ciclooctilamina em vez da ciclo-hexilamina. EXEMPLO 1 : 3-Cxclo-hexil-3H-intidazol [4,5-Jb3pxridin-2- -ilcarbamato de etilo
Estádio a: {[2-(ciclo-hexilamino)-3-piridinil]-imino)-(die-tilamino)-metilcarbamato de etilo
Agitou-se uma mistura de 0,02 mole (3,82 g) de 3--amino-2-ciclo-hexilaminopiridina da preparação 1 e de 0,02 mole de isocianato de etoxicarbonilo em 50 ml de DMF à temperatura ambiente durante 3 horas. Arrefeceu-se então a solução até à temperatura de 0°C e depois adicionaram-se 0,05 mole de dipropilamina e depois 0,02 mole de cloreto mercúrico, sucessivamente. Decorridos 15 minutos, retirou--se o banho de gelo e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 4 horas. Após ter diluído a solução com 00 ml de acetato de etilo, filtrou-se sobre celite e evaporou--se os solventes sob pressão reduzida. Recristalizou-se em seguida o produto bruto obtido em acetonitrilo.
Estádio b : 3-Ciclo-hexil-3ff-imidzo[4,5-b]piridin-2-ilcar-bamato de etilo
Dissolveu-se 0,0048 mole do composto preparado no estádio anterior em 100 ml de uma solução de metanol e de soda a 15% (50/50) . Após ter aquecido a solução a refluxo durante 3 horas, evaporou-se o metanol. Escorreu-se o precipitado assim obtido, lavou-se com água e recristalizou-se em acetonitrilo.
Ponto de fusão: 264°C. EXEMPLO 2 : 3-Ciclo-heptil-3ff-imidazol [4,5-±>]piridin-2- -ilcarbamato de etilo 0 protocolo experimental é idêntico ao utilizado no exemplo 1, mas partindo no estádio a da 3-amino-2-ciclo- 12 -heptilaminopiridina da preparação 2, em vez da 3-amino-2--ciclo-hexilaminopiridina.
Ponto de fusão: 177°C. EXEMPLO 3 : 3-Cxclo-hexxl-3H-xmidazol [4,5-Jb]pxrxdxn-2-amina
Adiconou-se o composto do exemplo 1 a 100 ml de uma solução de dioxano saturada com ácido clorídrico gasoso e aqueceu-se a solução durante 12 horas a refluxo. Após arrefecimento da solução, escorreu-se o precipitado, lavou--se com bicarbonato de soda e depois recristalizou-se e acetonitrilo.
Ponto de fusão: 210°C. EXF.MPLO 4 : 3-Cxclo-heptil-3H-imxdazol [4,5-ib]piridin-2- -amina 0 protocolo experimental é idêntico ao utilizado no exemplo 3 mas utilizando como produto de partida o composto do exemplo 2.
Ponto de fusão: 210°C. EXEMPLO 5 : 3-Cxclooctxl-3ff-imxdazol [4,5-jb]pxridxn-2-amxna 0 protocolo experimental é idêntico ao utilizado no exemplo 1, mas partindo no estádio a da 3-amino-2-ciclo- octilaminopiridina da preparação 3, em vez da 3-amino-2--ciclo-hexilaminopiridína.
Ponto de fusão: 198°C.
ESTUDO FARMACOLÓGICO EXEMPLO A: Actividade do AMPK num modelo celular: hepatócxtos isolados de rato
Isolaram-se os hepatócitos de acordo com a técnica de Berry e Friend [J. Cell Bíol, 43, 506-520 (1969)]. Mediu-se a actividade do AMPK de acordo com o método descrito por Davies et al. [Eur. J. Biochem., 186, 123-128 (1989)]. Este implica a fosforilação a partir de [γ—32P] -ATP de um substrato peptidico (SAMS), com base na sequência que 13 rodeia o sitio fosforilado peio AMPK do ACC. A reacção de medição da actividade do AMPK termina pelo depósito de uma aliquota do meio reaccional sobre um papel de fosfocelulose (Whatman P81) , sobre o qual o péptido SAMS se fixa e cuja radioactividade é medida após lavagem. A título de exemplo, o composto do Exemplo 4 activa o AMPK, após 30 minutos para a concentração de 500 μΜ, de 312% (versus o valor de base) enquanto que para a mesma concentração nas mesmas condições o AICARibosido, tomado como referência, activa de 178%. EXEMPLO B: Actividade hipolipemiante
Ensaiaram-se os produtos de acordo com a presente invenção in vivo no murganho obeso ob/ob, utilizado como modelo de insulino-resistência associada à obesidade. A título de exemplo, o composto do exemplo 4 baixa significativamente os triglicéridos para 125 mg/kg per os, enquanto que para a metformina, se obtém a mesma diminuição para 250 mg/kg per os.
Neste modelo, os compostos de acordo com a presente invenção revelaram-se como potentes hipolipemiantes. EXEMPLO C: Composição farmacêutica Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 5 mg:
Composto do exemplo 4 ............ 5 g
Hidroxipropilmetilcelulose ............................ 2 g
Amido de trigo ....................................... 10 g
Lactose ............................................. 100 g
Estearato de magnésio ................................. 3 g
Lisboa, 13 de Outubro de 2006
Claims (17)
1 Reivindicações Compostos de fórmula geral (I)
(CH2)n na qual: • o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo, poli-halogenoalquilo, ciano, nitro, hidroxicarbonilo, alcoxicarbonílo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo ou dialquilaminocarbonilo, • o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, arilo eventualmente substituído, heteroarilo eventualmente substituído ou um grupo de fórmula geral R20-C(X)- na qual: > o símbolo R20 representa um grupo alquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, arilo eventualmente substituído ou heteroarilo eventualmente substituído, > o símbolo X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NRzl na qual o símbolo R21 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, • o símbolo RJ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, • o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 6 inclusive, 2 2
• a representação Λ significa:
os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se que: - o termo "alquilo" designa uma cadeia hidrocarbonada, linear ou ramificada, que contém 1 a 6 átomos de carbono, - o termo "alcoxi" designa um grupo alquilo-oxi cuja cadeia alquilo, linear ou ramificada, contém entre 1 e 6 átomos de carbono, - o termo "arilo" designa um grupo fenilo ou bifenilo, o termo "poli-halogenoalquilo" designa uma cadeia carbonada, linear ou ramificada, que contém entre 1 e 3 átomos de carbono e entre 1 e 7 átomos de halogéneo, - o termo "heteroarilo" designa um grupo com 5 a 11 anéis, monocíclico ou biciclico, no qual pelo menos um dos anéis é aromático, comportando no monociclo ou no biciclo 1, 2 ou 3 heteroátomos, escolhidos de entre o azoto, o oxigénio e o enxofre, e - a expressão "eventualmente substituído" associada às expressões arilo e heteroarilo significa que os grupos em questão são eventualmente substituídos por um ou dois substítuintes, iguais ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de halogéneo e os grupos alquilo, alcoxi, poli--halogenoalquílo, hidroxi, ciano, nitro, amino (eventualmente substituído por um ou dois grupos alquilo) e um grupo de fórmula geral -C(O)Rd na qual o símbolo Rd representa um grupo escolhido de entre grupos hidroxi, 3 alcoxi e amino, entendendo-se que o grupo heteroarilo pode ser além disso substituído por um grupo oxo na parte não aromática do heteroarilo.
2. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 em que a representação
corresponde a
i , os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
3. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 ou 2 em que o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
4. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3 em que o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
5. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3 em que o símbolo Rz representa um grupo de fórmula geral R20-C(O)-, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
6. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 5 em que o símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um 4 ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
7. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, 5 ou 6 em que o símbolo R20 representa um grupo alcoxi, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
8. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 7, em que o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 4 e 6 inclusive, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
9. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8 em que a representação
representa
, o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral R20-C(O)- na qual o símbolo R20 representa um grupo alcoxi e o símbolo n representa um número igual a 4 ou 5, os seus enantiómeros e diastereoisómeros, assim como os seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
10. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, 6, 8 ou 9 que éa3--ciclo-heptíl-3fí-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina.
11. Compostos de fórmula geral (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4, 6 ou 8 que é a 3--ciclooctil-3H-imidazo[4,5-b]piridin-2-amina.
12. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1, 5 caracterizado pelo facto de se utilizar como composto inicial um composto de fórmula geral (II):
na qual os símbolos R" e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), compostos de fórmula geral (II) que se condensam para se obter os derivados de isotiocianato de fórmula geral (III): S = C = N - C (X) -R20 (III) na qual os símbolos X e R20 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), para se obter os compostos intermediários de fórmula geral (IV) :
<CH2)n na qual os símbolos R1, η, X e R20 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), compostos de fórmula geral (IV) que são submetidos a uma ciclização intramolecular em meio básico e na presença de 6 um catalisador apropriado para se obter os compostos de fórmula geral (I/a):
caso particular dos compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos R1, η, X e R20 têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), compostos de fórmula geral (I/a) que, em meio ácido, são transformados eventualmente em compostos de fórmula geral (I/b):
caso particular dos compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos R1 e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I), compostos de fórmula geral (I/b) cuja função amina pode ser funcionalizada em meio básico, por intermédio de halogeneto de alquilo de fórmula geral Alq-Z (na qual o símbolo Alq representa um grupo alquilo e o símbolo Z representa um átomo de halogéneo) para se obter os compostos de fórmula geral (I/c): 7
caso particular dos compostos de fórmula geral (I) na qual os símbolos R1 e n têm os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Alq tem os significados definidos antes, compostos de fórmulas gerais (I/b) e (I/c) que podem, em meio básico, eventualmente na presença de catalisadores apropriados, reagir com um composto de fórmula geral R2 - Z' (na qual o símbolo R2 tem os significados definidos antes na fórmula geral (I) e o símbolo Z' representa um grupo nucleófugo tal como um átomo de halogéneo ou um grupo tri-halogenoalquilo) para se obter os compostos de fórmula geral (I), compostos de fórmulas gerais (I/a), (I/b) e (I/c) que formam a totalidade dos compostos de fórmula geral (I), e: - que podem ser, neste último caso, purificados de acordo com uma técnica clássica de purificação, - de que se separam, neste último caso, os estereoisómeros de acordo com uma técnica clássica de separação, - que se transformam, se assim se desejar, nos seus sais de adição com um ácido ou com uma base aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, entendendo-se: - que em qualquer momento considerado oportuno no decurso do processo descrito anteriormente, o ou os grupos carbonilo, amino, alquilamino dos reagentes iniciais de 8 fórmulas gerais (II) e (III) podem ser protegidos e depois, após condensação, desprotegidos para as necessidades da síntese, - que os reagentes de fórmulas gerais (II) e (III) são preparados de acordo com modos operatórios conhecidos, descritos na literatura.
13. Composição farmacêutica que contém, como princípio activo, pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11, sozinho ou em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos e aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
14. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 que contém pelo menos um princípio activo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11 úteis para a fabricação de medicamentos úteis como activadores de AMPK.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 que contém pelo menos um princípio activo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11 úteis para a fabricação de medicamentos para o tratamento da diabetes de tipo II não insulino-dependente, da obesidade, da diabetes de tipo I, da hiperlipidémia, da hipercolesterolémia e das suas complicações cardiovasculares.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 que contém pelo menos um princípio activo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11 úteis para a fabricação de medicamentos para o tratamento da diabetes de tipo I e II e das suas complicações cardiovasculares.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13 que contém pelo menos um princípio activo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 11 úteis 9 para a fabricação de medicamentos para o tratamento da diabetes de tipo I e II. Lisboa, 13 de Outubro de 2006
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