CN1753893A - 泰妥拉唑的对映体及其在治疗中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及泰妥拉唑的光学活性物质，即(+)和(－)－5－甲氧基－2－{[(4－甲氧基－3，5－二甲基－2－吡啶基)甲基]亚磺酰基}－1H－咪唑并[4，5－b]吡啶。该化合物及其药物组合物可用于抗溃疡药剂。

Description

泰妥拉唑的对映体及其在治疗中的应用
技术领域
本发明涉及泰妥拉唑(Tenatoprazole)，更具体地讲，涉及泰妥拉唑的对映体、其制备方法及其在人或动物治疗中的应用。
背景技术
泰妥拉唑，或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶，在专利NO.EP 254,588中有所描述。其属于抑制胃酸分泌并用于胃及十二指肠溃疡治疗的质子泵抑制剂类药物。如法国专利NO.FR 02.13113中所述，因为其具有相对长的消除半衰期，其还可用于治疗胃-食管反流、消化性出血和消化不良。
第一个已知的这类质子泵抑制剂衍生物为专利NO.EP 001,529中所述的奥美拉唑(omeprazole)，其具有抑制胃酸分泌的性质并作为抗溃疡药广泛用于人的治疗。
除了奥美拉唑之外，其它质子泵抑制剂也是公知的，具体包括雷贝拉唑(rabeprazole)、泮托拉唑(Pantoprazole)和兰索拉唑(Lansoprazole)，其都具有结构相似性并属于吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑类。这些化合物是在硫原子水平上以不对称形式存在的亚砜，因此通常作为两种对映体的外消旋混合物的形式存在。
与奥美拉唑和其它具有类似结构的亚砜一样，泰妥拉唑具有不对称结构，并因此可以以其外消旋混合物或其对映体的形式存在。因此，泰妥拉唑可以分别以其R和S构型、或(+)或(-)的两种对映体形式存在。
最近的研究表明，与所有的其它质子泵抑制剂如奥美拉唑或兰索拉唑不同，也是出人意料地发现，泰妥拉唑具有显著较长的持续作用时间，原因是其血浆半衰期约长出七倍。因此，收集的临床数据表明，泰妥拉唑能够缓解症状并治疗胃损害，其程度优于其它同属于质子泵抑制剂治疗类别的药物，从而使其可有效用于如上所述的具有非典型和与食管有关的症状的胃食管反流、消化性出血和消化不良的治疗。
本申请进行的研究能够表明：两种对映体对泰妥拉唑的性质贡献不同，并且(+)和(-)两种对映体表现出显著不同的药物动力学性质。因此，有可能通过分离对映体制备具有特殊活性的药品，并且这些对映体本身表现出与已知的外消旋混合物不同的药物动力学曲线。然后，有可能在明确的适应症中更有效地使用这些对映体中的每一种，用于完全确诊病症的治疗。
发明概述
因此，本发明的目的如下：
1.化合物(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种。
2.制备(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种的方法，其包括对外消旋混合物进行柱色谱分离。
3.上述2的方法，其中所述柱色谱分离为手性色谱分离或HPLC色谱分离。
4.上述2或3的方法，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在包含碱金属或碱土金属平衡离子的碱性无机试剂的作用下成盐。
5.一种药物组合物，其包括；(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种，以及一种或多种可药用的赋形剂或物质。
6.上述5的药物组合物，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶为其碱金属盐或碱土金属盐的形式。
7.上述5的药物组合物，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶为其钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐的形式。
8.上述5到7中任一项所述的药物组合物，其包括含约10mg到约80mg活性成分的单剂。
9.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在治疗消化性病状中的应用。
10.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在其中必须强烈和长时间地抑制酸分泌的治疗消化性病状中的应用。
11.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在治疗巴雷特综合症、具有非典型症状和与食管有关的症状的胃食管反流和其它质子泵抑制剂难治的消化性出血中的应用。
12.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶的应用，其用于对接受多种药物治疗的患者的消化性病状、胃食管反流和消化性出血进行治疗。
13.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶与一种或多种抗生素的组合在生产用于治疗由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染引起的十二指肠溃疡的药品中的应用。
14.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在生产表现出改善的药物动力学性质的药品中的应用。
15.化合物(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种。
16.制备(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种的方法，其包括使用氯仿作为溶剂并使5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并-[4，5-b]吡啶进行不对称氧化。
17.上述16的方法，其中使用光学活性的联萘酚、四异丙氧基钛、水和叔丁基过氧化氢。
18.一种药物组合物，其包括：(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种，以及一种或多种可药用的赋形剂或物质。
19.上述18的药物组合物，其中(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶为其碱金属盐或碱土金属盐的形式。
20.上述18的药物组合物，其中(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶为其钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐的形式。
21.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种在治疗消化性病状中的应用。
22.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在治疗巴雷特综合症、具有非典型症状和与食管有关的症状的胃食管反流和其它质子泵抑制剂难治的消化性出血中的应用。
23.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶的应用，其用于对接受多种药物治疗的患者的消化性病状、胃食管反流和消化性出血进行治疗。
具体实施方式
泰妥拉唑的(-)对映体可以以盐的形式使用，包括碱金属盐或碱土金属盐，例如以钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐的形式使用。这些盐可根据成盐技术的标准方法如在含有碱金属或碱土金属平衡离子的碱性无机试剂的作用下通过使事先分离的泰妥拉唑的(-)对映体成盐得到。
可以使用任何适当的分离方法简单地从外消旋混合物得到纯的光学形式的本发明的(-)对映体，更具体地说，所述分离方法包括通过制备柱色谱分离，例如手性色谱分离或HPLC色谱分离。“纯的光学形式”是指(-)对映体基本上不含(+)对映体，或只包含痕量的(+)对映体。如果有关的话，然后在适当的溶剂中进行与碱的成盐作用以形成盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐。
手性色谱分离方法的原理基于在(+)和(-)对映体与作为固定相的手性选择剂之间存在的亲合力不同。该方法能够以令人满意的收率分离对映体。
泰妥拉唑的(-)对映体对应于(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶或(-)泰妥拉唑。这种形式可通过旋光度测量法使用标准技术测定。
例如，有可能制备浓度为0.25％的所需对映体的二甲基甲酰胺(DMF)或乙腈溶液(每20ml溶剂溶解50mg样品)，并使用通常使用类型(Jobin Yvon)的旋光计测量。因此，(-)泰妥拉唑在二甲基甲酰胺和乙腈中的旋光角为左旋的，并且其熔点为130℃(分解)。
可通过已知工艺(例如根据专利No.EP 254,588中所述的方法)得到用作起始材料的外消旋混合物。因此，可使用氧化剂例如过苯甲酸处理由硫醇与吡啶缩合得到的相应硫化物而制备，该制备过程优选在碱如氢氧化钾的存在下、在适当的溶剂如乙醇中、在加热条件下进行。
通过高效液相色谱(HPLC)从外消旋混合物分离对映体的方法有可能分离出高纯度的(-)对映体(手性纯度：最低为98.8％表面积)。
出人意料的是，对如上制备的对映体进行的研究表明其具有与标准质子泵抑制剂和外消旋泰妥拉唑根本不同的药物动力学性质，因此暗示其可用于特殊的适应症。
因此，如以下所述研究所示，泰妥拉唑的外消旋混合物和(-)异构体的药物动力学性质显著不同。这种特征是必要的，因为这将使得临床医生有可能使用特别适用于有效治疗确诊病状的药品。
更具体地说，由于表现出的不同的药物动力学参数和显著的AUC0-inf(曲线下面积)和t1/2(消除半衰期)，可对某些个体进行基因型分析，以识别代谢者属于慢还是快的类型。
同时，进行了手性药物动力学研究以评价外消旋的泰妥拉唑的药物动力学中(-)异构体的药物动力学特征的优势。
通常，质子泵抑制剂代谢遇到的主要问题在于它们大部分被由第10号染色体控制的细胞色素2C19代谢，因此它们表现出遗传多态性，即，其活性随患者群的类型的变化而变化。这导致了由于被治疗的个体的不同，血浆水平和对可能有害的药物相互作用的敏感性是可变的。
似乎清楚的是，在外显子5上突变而导致CYP2C19*2/*2基因型的纯合子个体其药物动力学特征表现出与从标准群体中观察到的完全不同。这些个体具有非常弱的涉及CYP2C19的代谢活性，其中CYP2C19负责催化泰妥拉唑的代谢。手性分离之后的血浆分析表明这些个体表现出与(-)异构体相比(+)异构体极为显著的增加。这些个体被称为慢代谢者。
相反地，具有CYP2C19*1/*1基因型特征的个体为快代谢者，表现出(-)异构体的浓度比(+)异构体更高。
因此，(+)异构体通过一种占优势的途径即CYP2C19代谢，而(-)异构体通过两种途径即CYP2C19和CYP3A4代谢。
这些观察结果产生了将单一异构体—(-)异构体分离并给药的方案，其具有以下优点：
—不同个体之间的变化减少，从而可更好地使用药品并能使所有患者对治疗的反应更均一；
—药品的渗透的改善，因为消除速率减慢并且体内平均滞留时间(MRT)更长；
—与可能伴随的药物治疗之间的药物相互作用的数目的减少。实际上，(-)异构体通过两种途径即细胞色素2C19和3A4代谢，其中细胞色素3A4可补偿细胞色素2C19的任何却失或阻滞；
—容易被所有类型的患者使用，无论这些患者为慢型还是快型代谢者。实际上，在慢代谢者中，(-)异构体通过CYP3A4代谢，因此无论怎样的患者、无论这些患者为慢型还是快型代谢者都有可能达到统一的药物动力学参数。
此外，(-)对映体的分离使得有可能确定不同于外消旋混合物的药物动力学曲线，值得注意的是20mg到80mg剂量的(-)对映体的平均血浆半衰期为约10到12小时。相比之下，外消旋化合物的平均血浆半衰期在20mg的剂量时为约7小时，在80mg剂量时为约9小时。
除了在外消旋混合物中发现的、人所共知的药学治疗类质子泵抑制剂的药理学性质(和值得注意的H+-K+-ATP酶泵对胃液分泌的抑制活性)之外，这些显著不同的性质表明泰妥拉唑的(-)对映体可有利地用于需要强烈和长期抑制胃酸分泌的消化性病状的治疗。在巴雷特综合症的情况中就是这样，该症引起与胃食管反流关联的癌前损伤，其中患食道腺癌的危险与胃食管反流急性发作的发病率、严重程度和持续时间成正比。
泰妥拉唑的(-)对映体还适合于佐-埃综合征(Zollinger-Ellison syndrome)和其它涉及胃酸分泌过多的综合症的治疗，具有非典型和与食管有关症状的胃食管反流和其它质子泵抑制剂难治的消化性出血的治疗，以及在接受多重药物疗法的患者中的这些疾病的治疗(特别是接受涉及几种药物给药的治疗的那些患者，特别是老年患者，以防止与药物相互作用有关的发病率)。
泰妥拉唑的(-)对映体(优选与一种或多种抗生素组合)也可用于治疗发生幽门螺杆菌感染的溃疡，并显著地清除幽门螺杆菌以有利于十二指肠溃疡的治疗和预防任何复发。
在上述病状的治疗中，尤其是在巴雷特综合症、佐-埃综合征、胃食管反流和消化性出血的治疗中，可以将泰妥拉唑的(-)对映体以标准形式给药以适合于所选给药方法，例如通过口服或肠胃外途径、并优选通过口服或静脉途径给药。
例如，有可能使用包含泰妥拉唑的(-)对映体作为活性物质的片剂或胶囊剂，或包含例如可选自泰妥拉唑的钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐的口服溶液或乳液或肠胃外给药用溶液。
例如，对于包含20mg泰妥拉唑的(-)异构体并结合了可药用的基质和赋形剂的片剂而言，适当的制剂如下所示：
(-)泰妥拉唑                 30.0mg
乳糖                        40.0mg
氢氧化铝                    17.5mg
羟丙基纤维素                8.0mg
滑石                        4.5mg
二氧化钛                    5.0mg
硬脂酸镁                    20.mg
适当的标准赋形剂            160.0mg
对于包含40mg泰妥拉唑的(-)异构体的2号肠溶衣胶囊(胶囊壳由乙酰基邻苯二甲酸酯(acetophtalate)、聚乙烯吡咯烷酮衍生物和丙烯酸树脂制成)而言，制剂的例子如下所示：
(-)-泰妥拉唑                40mg
乳糖                        200.0mg
硬脂酸镁                    10.0mg
由执业医生根据患者状态和疾病状况的严重程度来决定剂量。其通常为每天10mg到120mg的泰妥拉唑的(-)-对映体，优选为每天20mg到40mg。例如，在最初或维持治疗的情况下，可以以每天一次摄取1或2个单位剂量(如片剂)，每个单位剂量含10mg到80mg活性物质，优选含20mg到40mg活性物质，可持续治疗4到12周的时间。在适合用于年幼的儿童的儿科用剂型情况中，例如口服溶液的剂型中，单位剂量可更低，例如2mg或5mg。在严重病症的情况中，首先通过静脉内途径施用药品，随后通过口服途径给药，这样可能是有效的。本发明的优点还在于允许进行每周施用包含40mg或80mg的单个片剂的有效的、顺序的治疗。
本发明的一个优点在于，与需要每天两次给药的包括标准质子泵抑制剂的标准药物不同，其允许针对上述病症以每天单剂药物的剂量进行治疗(包括在由幽门螺杆菌感染引起的十二指肠溃疡的治疗)。
本发明的目的也在于泰妥拉唑的(+)构型的对映体及其在人或动物治疗中的应用。
例如，可以使用工业上可接受的溶剂氯仿根据如下所述的上村等人提出的方法(J.Org.Chem.1993，58，4592)得到泰妥拉唑的(+)构型对映体：
Figure A20048000494600141
本发明提供的不对称氧化的选择性为约80％ee，而通过上村等人的方法，使用四氯化碳作为溶剂光学活性物质的纯度较低(参见以下表1)。
[表1]
  溶剂  (+)泰妥拉唑的选择性(％ee)
  氯仿   82
  二氯甲烷   6
  四氯化碳   15
  THF   14
  乙酸乙酯   12
本发明中所述的方法能够通过使用联萘酚(R)形成(+)泰妥拉唑，而通过使用联萘酚(S)形成(-)泰妥拉唑。
本发明的泰妥拉唑的(+)对映体或结构式所示的(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶的碱金属盐包含无机化合物如钠和钾的化合物。用于本发明中的碱金属盐为药物级的。
因为具有上述结构的化合物及其碱金属盐可能以水合物或溶剂化物的形式存在，因此这些水合物和溶剂化物也被包括在本发明的活性成分中。
泰妥拉唑的(+)对映体给药和配制的方式可以与如上所述的泰妥拉唑的(-)对映体的相同。
为说明本发明，以下描述制备泰妥拉唑的(-)和(+)对映体的实施例。
实施例
实施例1：(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
举例来说，制备色谱法的条件如下：
柱：265×110mm ChiralPak
Amylose tris型[(S)-a氨基甲酸甲基苄酯]为手性固定相选择剂
流速：570ml/min
检测：UV 240nm
温度：环境温度
在液相制备色谱装置上实施这些条件。
如果泰妥拉唑表现出高于99.5％的纯度，则引入约2g的外消旋混合物。通过测量旋光角鉴别(-)对映体，所述旋光角必须为左旋的。可直接在柱上进行测量。产物溶于溶剂(乙腈)中。
实施例2：(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将(R)-(+)-联萘酚85g(0.311mol，0.2当量)、异丙基正钛酸42g(0.148mol，0.1当量)、水55g(3.06mol)和氯仿7.5L在室温下搅拌1小时。向所得混合物中加入0.5kg的5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基}咪唑并[4，5-b]吡啶(MPI)并在室温下搅拌0.5小时。将如此制备的混合物冷却到5℃，然后加入叔丁基过氧化氢的70％水溶液0.4L(约3.0摩尔，2.0当量)并在如上同样的温度下搅拌72小时。在通过HPLC证实反应达到终点之后，向其中加入氢氧化钠水溶液，分离水层，从而除去杂质。然后，浓缩生成物。向浓缩的残余物中加入乙酸乙酯，然后加热并搁置。将如此制备的粗结晶物溶于水并用冰冷却后的稀硫酸溶液中和到pH 6.8。过滤出沉淀的晶体、干燥并通过加入乙醇重结晶，以得到(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶{(+)-TU-199}
收率：77％
光学纯度：96.6％ee
化学纯度：94.5％
熔点：135℃
旋光度：+184°(条件C＝1.0，N，N-二甲基甲酰胺溶液)
紫外吸收光谱：(10μg/mL)，λmax(nm)：316、273、206
当测量泰妥拉唑的(+)、(-)形式和消旋形式(±)在水中的溶解度时，发现溶解的(+)形式几乎是溶解的消旋体的3倍，溶解的(-)形式是溶解的消旋体的2倍，表现出在制备药物中有利的物理性质(参见以下表2)。
[表2]
  (+)形式   (-)形式   (±)消旋形式
  溶解度(水)μg/mL   93.0   74.4   34.6

Claims (23)

1.化合物(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种。
2.制备(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种的方法，其包括对外消旋混合物进行柱色谱分离。
3.权利要求2的方法，其中所述柱色谱分离为手性色谱分离或HPLC色谱分离。
4.权利要求2或3的方法，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在包含碱金属或碱土金属平衡离子的碱性无机试剂的作用下成盐。
5.一种药物组合物，其包括；(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种，以及一种或多种可药用的赋形剂或物质。
6.权利要求5的药物组合物，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶为其碱金属盐或碱土金属盐的形式。
7.权利要求5的药物组合物，其中所述(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶为其钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐的形式。
8.权利要求5到7中任一项所述的药物组合物，其包括含约10mg到约80mg活性成分的单剂。
9.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在治疗消化性病状中的应用。
10.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在治疗消化性病状中的应用，其中必须对酸分泌进行强烈的和长时间的抑制。
11.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在治疗巴雷特综合症、具有非典型症状和与食管有关的症状的胃食管反流和其它质子泵抑制剂难治的消化性出血中的应用。
12.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶的应用，其用于对接受多种药物治疗的患者的消化性病状、胃食管反流和消化性出血进行治疗。
13.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶与一种或多种抗生素的组合在生产用于治疗由幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染引起的十二指肠溃疡的药品中的应用。
14.(-)-泰妥拉唑或(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在生产表现出改善的药物动力学性质的药品中的应用。
15.化合物(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种。
16.制备(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的-种的方法，其包括使用氯仿作为溶剂并使5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫代]咪唑并-[4，5-b]吡啶进行不对称氧化。
17.权利要求16的方法，其中使用光学活性的联萘酚、四异丙氧基钛、水和叔丁基过氧化氢。
18.-种药物组合物，其包括：(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种，以及一种或多种可药用的赋形剂或物质。
19.权利要求18的药物组合物，其中(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶为其碱金属盐或碱土金属盐的形式。
20.权利要求18的药物组合物，其中(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶为其钠盐、钾盐、锂盐、镁盐或钙盐的形式。
21.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶、或其盐中的一种在治疗消化性病状中的应用。
22.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶在治疗巴雷特综合症、具有非典型症状和与食管有关的症状的胃食管反流和其它质子泵抑制剂难治的消化性出血中的应用。
23.(+)-泰妥拉唑或(+)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}咪唑并-[4，5-b]吡啶的应用，其用于对接受多种药物治疗的患者的消化性病状、胃食管反流和消化性出血进行治疗。
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