CN1671691A - (s)－泛托派唑的盐及其水合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及(－)－泛托派唑镁及其水合物，并涉及包含该些化合物的药物。

Description

(S)-泛托派唑的盐及其水合物
技术领域
本发明涉及活性化合物(S)-泛托派唑的新颖盐。该些新颖盐可用于医药工业中供制备药物用。
背景技术
吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑(例如自(例如)EP-A-0005129、EP-A-0166287、EP-A-0174726号及EP-A-0268956号中所熟知者)的H+/K+-腺苷三磷酸酶(ATPase)抑制作用使得其在治疗与胃酸分泌增加相关的疾病方面占有相当重要的地位。
已市售或处于临床研制阶段的该类化合物中的活性化合物实例是5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：奥美派唑(omeprazole))、(S)-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：伊索派唑(esomeprazole))、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：泛托派唑(pantoprazole))、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑(INN：南索派唑(lansoprazole))、2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑(INN：雷贝派唑(rabeprazole))及5-甲氧基-2-((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基甲基)亚磺酰基)-1H-咪唑[4，5-b]吡啶(INN：替那派唑(tenatoprazole))。
上述亚磺酰基衍生物是手性化合物，由于其作用机理亦称为质子泵抑制剂或简称为PPI。
相关技术说明
国际专利申请案WO92/08716首次阐述一种可将吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑分离为其旋光对映体的化学过程。所述以实例性方式制备的化合物主要包括化合物(+)-及(-)-5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑[＝(+)-及(-)-泛托派唑]。国际专利申请案WO92/08716提及，吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑的旋光对映体(即，(+)-及(-)-对映异构体或(R)-及(S)-对映异构体)可在用于治疗胃肠病的药物中作为活性化合物。对于该些活性化合物的施用方式及剂量，主要参照欧洲专利第166 287号。
国际专利申请案WO94/24867及WO94/25028主张化合物(-)-及(+)-泛托派唑用于治疗人类胃病的用途。据悉，每一立体异构体与对应的另一立体异构体相比皆具有医疗优点。阐述内容亦提及该些立体异构体的许多不同的可能盐，且特别佳者是钠盐。
国际专利申请案WO94/27988号揭示(+)-及(-)-奥美派唑的某些盐及其制备方法。
国际专利申请案WO97/41114阐述用于制备吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑镁盐的某一方法。其主要以实例性方式阐述外消旋泛托派唑镁盐的制备。根据所给出的分析数据，所制备的盐为呈无水形式的外消旋泛托派唑镁。
国际专利申请案第WO 00/10995号阐述外消旋泛托派唑镁盐的二水合物。
所有上述PPI的共性是其对酸敏感(对于疗效而言至关重要)，此表现为其在中性且尤其酸性环境中呈强分解倾向，产生重着色分解产物。虽然PPI对酸敏感，但过去人们作出大量努力以获得包括该些PPI的稳定且可储存的口服剂型。现已可获得此等稳定及可储存口服剂型(例如片剂或胶囊)。然而，该些口服剂型的制备相对复杂，且对于包装而言亦如此，必须采取某些复杂的预防措施才能使该些剂型即使在极端储存条件(例如，在高温及高大气湿度的热带区域)下储存亦足够稳定。此外，过去人们作出大量努力以便以最可能的方式使PPI在人体内的释放满足相应的要求。
发明内容
现已发现(-)-或(S)-泛托派唑的钠盐(其是国际专利申请案WO 94/24867中尤佳者)未能形成一稳定储存形式。在为获得(-)-泛托派唑这稳定口服剂型而作的各种尝试期间，现已发现镁盐(尤其是水合物形式)具有极其令人惊奇的稳定性，此使得其成为特别适合用于固体或口服剂型的候选化合物。与(-)-泛托派唑的钠盐相比，镁盐具有大大提高的稳定性。因此，举例而言，二水合(-)-泛托派唑镁在70℃下一周内十分稳定且实质上未出现变色或分解，而在相同的时间段内且在完全相同的条件下，水合(-)-泛托派唑钠的颜色变为褐色，并形成大量的分解产物。
此外，本发明的较佳标题化合物水合(-)-泛托派唑镁为非吸湿性盐，其具有约4.4％的确定含水量(相当于二水合物的含水量)，而(-)-泛托派唑钠根据干燥条件及大气湿度吸收水分，相应地其含水量在2至12％之间变化。由于该水吸收是可逆的，因此难以调整一准确含水量。令人惊讶地是，不仅(-)-泛托派唑钠，而且(-)-泛托派唑钙亦表现出该些差的稳定性。(-)-泛托派唑钙的含水量根据干燥条件及大气湿度而在4至8％之间变化。
令人惊奇地，与外消旋二水合泛托派唑镁相比，二水合(-)-泛托派唑镁具有更佳的润湿性，在pH7至7.4时具有相当高的溶解速率且在pH10时具有约十倍高的溶解度。
因此，本发明第一方面提供(-)-泛托派唑[＝(S)-泛托派唑]的镁盐。较佳地，本发明提供(-)-泛托派唑[＝(S)-泛托派唑]镁盐水合物，即，化合物(-)-双{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑化}镁的水合物。在本文中，着重阐述水合物，其在50℃下在减压下干燥后具有约4.0至约6.7％的含水量，尤其为约4.0至约5.5％。特别佳者是含水量为约4.0至约5.0％(尤其为约4.2至约4.6％)的水合物形式，其对应于二水合物。
(-)-泛托派唑镁及其水合物可用于治疗及预防所有可用PPI治疗或预防的疾病。特定而言，(-)-泛托派唑镁及其水合物可用于治疗胃病。关于这点，尤其应提及呈二水合物形式的(-)-泛托派唑镁相对高的稳定性。当在大气条件下储存时，二水合(-)-泛托派唑镁中副产物的总量实际上保持恒定，而对于(-)-泛托派唑钠而言，在相同条件(在60至70℃下储存)下纯度(根据HPLC)自99.5降至96至97％。此相对高的储存稳定性使二水合(-)-泛托派唑镁尤其适合用于药物中。
(-)-泛托派唑镁的水合物可用本身已为人熟知的方式制备，其可通过使泛托派唑与一镁碱(例如，烃氧基镁)反应来制备或使用溶于水或水与极性有机溶剂(例如，醇(较佳为甲醇、乙醇或异丙醇)或酮(较佳为丙酮))的混合物中的镁盐自一易溶(-)-泛托派唑盐(例如(-)-泛托派唑钠)来制备。
适用于此方法的镁盐为(例如)氯化镁、溴化镁、氟化镁、碘化镁、甲酸镁、乙酸镁、丙酸镁、葡糖酸镁或碳酸镁。亦可使溶于醇化物介质中的烃氧基镁(例如，甲氧基镁、乙氧基镁、(异)丙氧基镁、丁氧基镁、己氧基镁或苯氧基镁)与(-)-泛托派唑或(-)-泛托派唑钠反应并通过添加水使水合(-)-泛托派唑镁结晶。此外，亦可用(例如)甲醇/水混合物使水合(-)-泛托派唑镁重结晶。
为了供固体(尤其口服)医药调配物使用，将本发明的水合(-)-泛托派唑镁研磨以获得具有90％(较佳99％)小于100μm的粒径分布的晶体。
根据本发明，“(-)-泛托派唑”应理解为包含“(-)-泛托派唑，实质上不含(+)-对映异构体”。
以下实例将更详细阐述本发明，而非限制本发明。m.p.表示熔点，min.表示分钟，h表示小时。
具体实施方式
1.二水合(-)-双{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基) 甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑化}镁
在20至25℃下，将20.2g(52.7mmol)(-)-泛托派唑{(-)-[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑}悬浮于200ml净化水中。添加溶于10ml水中的(55.2mmol)氢氧化钠溶液，并在20至30℃下将混合物搅拌30分钟。在添加助滤剂(1g Hyflo-Super-Cel)的情况下，过滤此混浊液。然后在搅拌的情况下经30分钟滴加在150ml水中的6.32g(31.2mmol)六水合二氯化镁。再搅拌30分钟后，用吸滤器以吸力滤出沉淀的固体，与水(2×50ml)一起搅拌并再次以吸力滤出。在减压下50至60℃干燥获得产量为17.36g(80％)的(-)-双{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑化}镁的水合物，其含水量为4.5至4.7％，是无色至浅褐色粉末(m.p.158至161℃，分解)。
比旋光度：aD 20°＝-114°(c＝0.5，在甲醇中测得)
为进行重结晶，在55℃下将1.88g该水合物溶于6ml甲醇中，在搅拌的情况下添加20ml水。结晶出一无色至浅褐色固体，获得m.p.为160-163℃(分解)且含水量为4.3至4.4％的标题化合物。
或者，标题化合物亦可采用有机-水性溶剂混合物制备。为此，将(-)-泛托派唑钠或(-)-泛托派唑与一当量(例如)2N的氢氧化钠水溶液一起溶于一有机溶剂(例如，温热丙酮)中。然后，滴加溶于水中的0.5至0.55当量镁盐(例如，六水合氯化镁)，并搅拌冷却混合物。滤出沉淀的固体，用所述溶剂混合物洗涤并在50℃下在减压下干燥，直至重量保持恒定为止。由此获得无色至浅褐色粉末状标题化合物。
2. 二水合(-)-双{[5-(二氟甲氧基)]-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基) 甲基亚磺酰基]-1H-苯并咪唑化}镁
A.(-)-泛托派唑-Na
将36g(-)-泛托派唑悬浮于180ml甲基异丁基酮(MIBK)及18ml 2-丙醇中并加热至内部温度为45℃。在此温度下将悬浮液搅拌15分钟。在50℃下，将11g 30％(w/w)氢氧化钠水溶液缓慢滴加至此悬浮液中。获得一清澈至轻微混浊的溶液。将此溶液搅拌稍长时间，然后过滤，获得一清澈溶液。
将此清澈滤液慢慢冷却至室温。在45至30℃之间开始结晶，可藉由加种晶(-)-泛托派唑钠来加速结晶。将所得悬浮液在内部温度＜20℃下再搅拌2小时。然后过滤悬浮液并用40ml MIBK洗涤晶体。
在＜50mbr及40-45℃下在一真空干燥室中实施干燥。[亦可省却干燥并将该湿产物(MIBK含量为10-20％)直接用于步骤B]。干燥后获得的白色-浅褐色结晶产物具吸湿性，其含水量自2至12％。水的吸收与释放可逆。产量：34g＝理论产量的90％(基于无水产物)。比旋光度：aD 20°＝-95(c＝0.5，在甲醇中测得，钠盐含水量为12％)。m.p.：145至165℃(分解，钠盐含水量为2％)；102至109℃(分解，钠盐含水量为12％)。
B.(-)-泛托派唑-Mg
将30g(-)-泛托派唑钠盐(以无水物质计算)悬浮于260ml水中。将悬浮液加热至35至40℃并在35至40℃下再搅拌10分钟。获得一清澈溶液。将此清澈溶液冷却至22至27℃。将14.3g六水合氯化镁溶于100ml水中，并在室温在加以搅拌的情况下将溶液缓慢滴加至(-)-泛托派唑钠盐溶液中。然后，将所得悬浮液在室温下再搅拌4小时。将悬浮液在压力下用Nutsche过滤器过滤，并每次将少许产物用300ml水洗涤两次。在＜50mbr及40-45℃下在一真空干燥室中干燥，获得27.5g(90％)标题化合物，m.p.为160-163℃。含水量为4.3-4.4％；比旋光度：aD 20°＝-129(c＝0.5，在甲醇中测得)。
(-)-泛托派唑-Mg的重结晶
为进行重结晶，在55℃下将6.0g二水合(-)-泛托派唑-Mg溶于18ml甲醇中。15分钟后，在搅拌的情况下将90ml水添加至该橙褐色溶液。结晶析出一无色至浅褐色的固体。然后，将所得悬浮液在20至25℃下再搅拌1小时。滤出固体，用10ml水洗涤并在真空下在50℃干燥20小时。标题化合物的产量为88％(5.26g)并具有以下数据：
M.P.：161至165℃(分解)
比旋光度：aD 20°＝-130°(c＝0.5，在甲醇中测得)
XRD-数据：室温下在3°≤2φ≤80°范围内在Philips PW 1800衍射仪上测量X-射线粉末衍射图案。二水合(-)-泛托派唑镁的X-射线粉末衍射图案通过具有强(2φ约23°)、中等(2φ约6°、12°、14°、17°、19°、22°、24°、25°、30°、33°及35°)及弱(2φ约13°、16°、26°、28°、33°及36°至62°之间)强度的反射来表征。下文展示一实例性X-射线粉末衍射图：
计数
二水合(-)-泛托派唑镁的X-射线粉末衍射图
工业应用
(-)-泛托派唑镁及其水合物具有有用的药理性质，此使得其具有工业利用价值。特定而言，其在恒温动物(尤其是人类)中对胃酸分泌具有显著的抑制效果且具有极佳的胃肠保护作用。此处，本发明化合物的特征为：作用选择性高，作用持续时间有利，生物利用率特别高，在不同个体中代谢曲线一致，无明显副作用以及治疗范围宽。
在这里，“胃肠保护”应理解为胃肠病的预防与治疗，尤其是由(例如)微生物(例如，幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori))、细菌毒素、药物(例如，某些消炎药及抗风湿药)、化学品(例如，乙醇)、胃酸或紧张引起的胃肠炎症及损伤(例如，胃溃疡、十二指肠溃疡、胃炎、因酸性产物增加或由药物导致的易感性肠、GERD、克隆氏病(Crohn’s disease)、IBD)。
由于其性质极佳，在各种用于确定抗溃疡及抑制分泌性质的模型中，(-)-泛托派唑镁及其水合物令人惊奇地明显优于先前技术化合物，尤其是其稳定性及其代谢性质。由于该些性质，(-)-泛托派唑镁及其水合物非常适用于人类药物及兽药，其中该些化合物尤其用于胃肠病的治疗及/或预防。
因此，本发明另外提供(-)-泛托派唑镁及其水合物用于治疗及/或预防上述疾病的用途。
本发明亦涵盖(-)-泛托派唑镁及其水合物用于制备治疗及/或预防上述疾病所用药物的用途。
本发明亦提供包含(-)-泛托派唑镁及其水合物的药物。
该些药物可以本身已为所属领域的技术人员所熟知的方法制备。作为药物，水合(-)-泛托派唑镁可以其本身形式使用或较佳与适宜医药助剂或载剂结合以片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、药膏(例如作为TTS)、乳剂、悬浮液或溶液形式使用，其中活性化合物的含量较佳自约0.1至约95％且其可通过适当选择助剂及载剂制成适合于该活性化合物及/或期望作用开始时间及/或作用持续时间的医药剂型(例如，流动释放型或经肠型)。
适用于该些期望医药调配物的助剂或载剂已为所属领域的技术人员所熟知。除溶剂、凝胶成型剂、栓剂基质、压片助剂及其他适合于活性化合物的载剂以外，可使用(例如)抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、气味掩蔽剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或(特定而言)渗透促进剂及络合物形成剂(例如，环糊精)。
(-)-泛托派唑镁及其水合物可经口、非经肠或经皮施与。
在人类医药中，通常发现有利状况是，当经口给予时，可(若合适)以多(较佳1至4)个体剂量形式以约0.1至约2(较佳约0.2至约1.5且尤佳约0.3至约1.1)mg/kg体重[基于(-)-泛托派唑]的日剂量投与水合(-)-泛托派唑镁来获得期望结果。对于非经肠治疗，可使用类似或(尤其当活性化合物静脉内投与时)通常较低的剂量。所属领域的技术人员可容易地确定所有情况下所需活性化合物的最佳剂量及投与形式。
因此，本发明另一方面是一种包括水合(-)-泛托派唑镁和传统助剂的药物，其中单次剂量包括约10至约100mg(-)-泛托派唑。
本发明再一方面是一种包括水合(-)-泛托派唑镁和传统助剂的药物，其中单次剂量包括约20至约80mg(-)-泛托派唑。
本发明另一方面是(-)-泛托派唑镁及其水合物用于治疗胃肠病的用途。
本发明另一方面是(-)-泛托派唑镁及其水合物用于治疗代谢缓慢患者的胃肠病的用途。
本发明再一方面是(-)-泛托派唑镁及其水合物用于治疗有药物相互作用危险患者的胃肠病的用途。
本发明又一方面是(-)-泛托派唑镁及其水合物用于治疗需要长时间抑制胃酸分泌的患者的胃肠病的用途。
本发明另一方面是一种用于代谢缓慢患者中治疗胃肠病的药物，其包括水合(-)-泛托派唑镁和传统助剂，其中单次剂量包括约10至约100mg(-)-泛托派唑。
本发明另一方面是一种用于代谢缓慢患者中治疗胃肠病的药物，其包括水合(-)-泛托派唑镁和传统助剂，其中单次剂量包括约20至约80mg(-)-泛托派唑。
本发明再一方面是一种用于有药物相互作用危险的患者中治疗胃肠病的药物，其包括水合(-)-泛托派唑镁和传统助剂，其中单次剂量包括约10至约100mg(-)-泛托派唑。
本发明另一方面是一种用于有药物相互作用危险患者中治疗胃肠病的药物，其包括水合(-)-泛托派唑镁和传统助剂，其中单次剂量包括约20至约80mg(-)-泛托派唑。
本发明再一方面是一种用于需要长时间抑制胃酸分泌的患者中治疗胃肠病的药物，其包括水合(-)-泛托派唑镁和传统助剂，其中单次剂量包括约10至约100mg(-)-泛托派唑。
本发明再一方面是一种用于需要长时间抑制胃酸分泌的患者中治疗胃肠病的药物，其包括水合(-)-泛托派唑镁和传统助剂，其中单次剂量包括约20至约80mg(-)-泛托派唑。
若使用(-)-泛托派唑镁及其水合物治疗上述疾病，则该些医药制剂亦可包括一或多种来自其他类药物的医药活性成份。可提及的实例包括镇静剂(例如，来自苯并二氮杂  类，例如，苯甲二氮杂(diazepam))、抗痉挛药(例如，苯哌乙胺酯(bietamiverine)或胺苯戊酯(camylofine))、抗胆碱药(例如，羟苄利明(oxyphencyclimine)或苯卡巴胺(phencarbamide))、局部麻醉剂(例如，丁卡因(tetracaine)或普鲁卡因(procaine))，且视情况亦包括酶、维生素或氨基酸。
在这里，着重阐述本发明化合物与其他可缓冲或中和胃酸或抑制胃酸分泌的药物(例如，解酸剂(例如，镁铝水化物(magaldrate))或H2阻断剂(例如，西眯替丁(cimetidine)、雷尼替丁(ranitidine))及与胃泌激素拮抗剂的组合，其目的是以相加或超加和程度增强主要作用及/或消除或缓解副作用或使作用更快速地开始。亦应提及与以下物质的固定或自由组合：NSAID(例如，依托芬那酯(etofenamate)、双氯芬酸(diclofenac)、吲哚美辛(indometacin)、布洛芬(ibuprofen)或吡罗昔康(piroxicam))，以预防由NSAID造成的胃肠损害；或缓和胃肠蠕动的化合物；或减少瞬时下食管括约肌松弛(TLOSR)发病率的化合物；或抗菌物质(例如，头孢菌素(cephalosporin)、四环素(tetracyclin)、青霉素(penicillin)、大环内酯类、硝基咪唑或其他铋盐)，以控制幽门螺旋杆菌。可涉及的抗菌组合搭配剂包括(例如)美洛西林(mezlocillin)、氨苄西林(ampicillin)、阿莫西林(amoxicillin)、头孢噻吩(cefalothin)、头孢西丁(cefoxitin)、头孢噻肟(cefotaxim)、亚胺南(imipenem)、庆大霉素(gentamycin)、丁胺霉素(amicacin)、红霉素(erythromycin)、环丙沙星(ciprofloxacin)、甲硝达唑(metronidazole)、克拉霉素(clarithromycin)、阿尔奇霉素(azithromycin)及其组合(例如，克拉霉素+甲硝唑或阿莫西林+克拉霉素)。
药理学研究
1.在人类肝微粒体上的代谢
I.材料及方法
I)人类肝微粒体：将泛托派唑外消旋体及(+)-与(-)-对映异构体(各10μM)与人类肝微粒体(来源：TEBU，在1mg/ml蛋白质、100mM Tris-HCl(pH为7.4)、1mM NADPH2中培养)一起培养。30及120分钟后用液态氮终止反应，然后用HPLC(10mM KH2PO4，pH7.4，乙腈梯度20-48％)检测母体化合物。
II)重组CYP 2C19(来源：GENTEST)；培养方法如I)中所述(在存在0.1mg/ml蛋白质的情况下)。
III)重组CYP 3A4(来源：GENTEST)；培养方法如I)中所述(在存在0.3mg/ml蛋白质的情况下)。
II.结果
分别与(+)对映异构体(44％，平均值，n＝3，SD＝2，120min)及外消旋体(44％，平均值，SD＝4，120min)相比，(-)-泛托派唑(26％，平均值，n＝3，SD＝3，120min)在人类微粒体上的代谢显著降低。同样，在CYP2C19上该些值为：(-)-泛托派唑(54％，平均值，n＝3，SD＝3，120min)；(+)-泛托派唑(64％，平均值，n＝3，SD＝5，120min)；外消旋体(67％，平均值，n＝3，SD＝1，120min)。在CYP 3A4上的生物转化，对映异构体与外消旋体没有差别。
与(+)对映异构体相比，(-)-泛托派唑的生物转化速率较低，由此可预计(-)-泛托派唑的活体内生物转化较低且血浆浓度较高。在临床上，此可转化为(-)-泛托派唑的药物相互作用危险甚低。
2.静脉投与后对Ghosh-Schild大鼠排酸量的抑制作用
I.简介
吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑是手性化合物。每一吡啶-2-基甲基亚磺酰基-1H-苯并咪唑皆存在两种对映异构体，该两种对映异构体是需要酸催化活化为亚磺酰胺的前药，亚磺酰胺是非手性的且对于两种对映异构体而言相同。然后，非手性亚磺酰胺与胃质子泵的半胱氨酸以共价方式反应以将其阻断。因此，就药效而言，倘若该两种对映异构体在活体内以相同的速率代谢，则其应展示相同的效能及疗效。基于大鼠数据可判断此推论适用于泛托派唑的情况，其中所述大鼠数据表明了泛托派唑钠盐的两种对映异构体可展示几乎相同的百分比抑制作用(参见Kromer，W.，Scand.J.Gastroenterol.2001，36，suppl.234：3-9，图5)。此等先前试验于静脉内投与药物后经3.5小时且现已用泛托派唑镁盐的两种对映异构体重复。此外，现已确定以1μmol/kg静脉投与两种对映异构体的镁盐后3与7.5小时之间的时间间隔内泛托派唑镁盐两种对映异构体的效力。
II.材料与方法
将雌性Sprague Dawley CD大鼠(体重190至210g)用溶于5ml/kg生理盐水中的1.5g/kg胺基甲酸酯肌肉注射麻醉。将插管插入气管并将插管插入左外侧颈静脉(用于投与药物)及左侧股静脉(用于输注五肽胃液素)。将一食道/贲门-插管(直径：1.7mm)经口插入，并将一幽门-插管(直径：2.6mm)通过十二指肠插入，且两者皆用结扎线固定。使幽门导管通过右腹壁。通过红外辐射及电座垫(通过直肠温度传感器自动无限控制)将体温维持在37.0±0.2℃。彻底冲洗(约50-100ml)后，以0.5ml/min生理盐水(37℃)持续灌注胃。以15min的间隔收集流出物，测定pH及排酸量，后者通过用新制备的0.01N NaOH滴定至pH7进行。
确定胃酸分泌的两个基本值后(即，胃灌注开始后30分钟)，通过持续静脉输注(左股静脉)1μg/kg×min五肽胃液素(于1.6ml/h生理盐水中)来刺激胃酸分泌。参见图1及2中五肽胃液素输注的条形图。将1μmol/kg(-)-泛托派唑-Mg或(+)-泛托派唑-Mg以1ml/kg体重的体积经静脉内30秒静脉注射投与。对照组灌注相应量的生理盐水。注意，1μmol泛托派唑-Mg相当于2μmol泛托派唑游离酸。
试验1：开始五肽胃液素刺激后1小时投与药物(参见图1)。
试验2：开始五肽胃液素刺激前3小时投与药物(参见图2)。
III.结果
试验1的图1明确显示，泛托派唑-Mg的两种对映异构体在投与药物后前3.5小时期间在阻止排酸方面效力相等。
图1：静脉内泛托派唑-Mg对映异构体对胃酸的抑制。开始五肽胃液素刺激后1小时投与药物
(°)1μmol/kg静脉内(-)-泛托派唑-Mg
(  )1μmol/kg静脉内(+)-泛托派唑-Mg
(□)对照
在试验2中，其中在用五肽胃液素进行酸刺激前3小时投与药物，并测量之后4.5小时的排酸量，惊奇地发现，在抑制胃酸分泌方面(-)-对映异构体明显优于(+)-对映异构体(图2)。
Figure A0381734300161
图2：静脉内泛托派唑-Mg对映异构体的影响。开始五肽胃液素刺激前3小时投与药物
(°)1μmol/kg静脉内(-)-泛托派唑-Mg
(  )1μmol/kg静脉内(+)-泛托派唑-Mg
(□)对照
投与药物后在3与7.5小时之间的时间间隔内(-)-对映异构体明显较(+)-对映异构体更有效。重要的是注意到，甚至在静脉内投与药物后7.5小时还保持(-)-对映异构体有利的差异且该差异仍明显。
举例而言，如果泛托派唑对质子泵半光胺酸822的优先及有利结合主要是归因于其(-)-对映异构体的结合，则可解释此意想不到的发现。此可通过投与泛托派唑的(-)-对映异构体在治疗上加以利用，以便与外消旋体或与其他完全不与半光胺酸822结合的PPI相比达成更长的作用持续时间(Shin，J.M.及Sachs，G.，Gastroenterology 2002，123：1588-1597)。

Claims (18)

1、一种(-)-泛托派唑镁[(S)-泛托派唑镁]及其水合物。
2、一种水合(-)-泛托派唑镁[(S)-泛托派唑镁]。
3、如权利要求2所述的水合(-)-泛托派唑镁，其具有4.0至6.7％的含水量。
4、如权利要求2所述的水合(-)-泛托派唑镁，其具有4.0至5.5％的含水量。
5、如权利要求2所述的水合(-)-泛托派唑镁，其具有4.0至5.0％的含水量。
6、如权利要求2所述的水合(-)-泛托派唑镁，其具有4.2至4.6％的含水量。
7、如权利要求2所述的水合(-)-泛托派唑镁，其为二水合(-)-泛托派唑镁。
8、如权利要求2至7中任一权利要求所述的水合(-)-泛托派唑镁，其具有99％小于100μm的粒径分布。
9、如权利要求2至7中任一权利要求所述的水合(-)-泛托派唑镁，其具有以具有强(2φ约23°)、中等(2φ约6°、12°、14°、17°、19°、22°、24°、25°、30°、33°及35°)及弱(2φ约13°、16°、26°、28°、33°及36°至62°之间)强度的反射来表征的X-射线粉末衍射图案。
10、一种药物，其包含如权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物和传统助剂。
11、一种药物，其包含如权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物和传统助剂，其中单次剂量包含约10至约100mg的(-)-泛托派唑。
12、一种(-)-泛托派唑镁及其水合物用于治疗胃肠病的用途。
13、一种(-)-泛托派唑镁及其水合物用于治疗代谢缓慢患者中胃肠病的用途。
14、一种(-)-泛托派唑镁及其水合物用于治疗具有药物相互作用危险患者中胃肠病的用途。
15、一种(-)-泛托派唑镁及其水合物用于治疗需要长时间抑制胃酸分泌的患者中胃肠病的用途。
16、一种用于代谢缓慢患者中治疗胃肠病的药物，其包含如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物和传统助剂，其中单次剂量包含约10至约100mg的(-)-泛托派唑。
17、一种用于具有药物相互作用危险的患者中治疗胃肠病的药物，其包含如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物和传统助剂，其中单次剂量包含约10至约100mg的(-)-泛托派唑。
18、一种用于需要长时间抑制胃酸分泌的患者中治疗胃肠病的药物，其包含如权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物和传统助剂，其中单次剂量包含约10至约100mg的(-)-泛托派唑。
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