CN1809567A - 具有治疗效果的新咪唑并吡啶化合物ⅱ - Google Patents

具有治疗效果的新咪唑并吡啶化合物ⅱ Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I的咪唑并吡啶衍生物，其可外源性或内源性的抑制受到刺激的胃酸分泌，由此，其可用于预防或治疗与胃酸相关的疾病或胃肠道炎性疾病。

Description

具有治疗效果的新咪唑并吡啶化合物II
技术领域
本发明涉及一种新的化合物及其治疗上可接受的盐，其可抑制受外源性或内源性刺激的胃酸分泌，从而可用于预防或治疗胃肠道炎性疾病。
进一步的，本发明涉及本发明化合物的在治疗中的用途、制备所述新化合物的方法、含有本发明化合物或其治疗上可接受的盐作为活性成分的药物组合物，还涉及本发明化合物在制备用于上述治疗用途的药物中的用途。
背景技术
可用于消化性溃疡治疗的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶是本领域公知化合物，例如，可见于EP-B-0033094和US 4,450,164(舍林公司)；还可见于EP-B-0204285和US 4,725,601(藤泽药品工业株式会社)；还可见于WO99/55706和WO99/55705(阿斯特拉曾尼卡)；还可见于WO03/018582(阿斯特拉曾尼卡)；还可见于由J.J.Kaminski等人在医学化学杂志(Journal of Medical Chemistry)(vol.28，876-892，1985；vol.30，2031-2046，1987；vol.30，2047-2051，1987；vol.32，1686-1700，1989；and vol.34，533-541，1991)上的出版文章。
胃酸泵(H+、K+-ATPase)的药理学综述可参见Sachs等人(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35：277-305。
我们发现，一种可用于消化道溃疡治疗的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶具有很多优点，例如起效快、效价高和/或持续时间久、溶解度高、溶出度高。
发明详述
令人惊奇地，我们发现式I化合物是非常有效的胃肠道H+，K+-ATPase抑制剂，从而可抑制胃酸分泌。
因此，一方面，本发明涉及式I化合物或其药学可接受的盐。
Figure A20048001757800061
根据反应条件，得到的式I最终产物可以是中性或盐的形式。最终产物的游离碱和盐的形式都属于本发明的范围之内。
在酸加城盐的制备过程中，优选的，所述酸类是治疗上可接受盐中所使用的酸。所述酸类的离子是氢卤酸，诸如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂肪族酸、脂环酸、芳香族酸、杂环酸、羧酸或磺酸、诸如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸，对-羟基苯甲酸(P-hydroxybensoic acid)、双羟萘酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、halogenbensenesulphonic acid，甲苯磺酸(toluenesulphonic acid)或萘磺酸(naphthalene sulphonic acid).
制备
本发明还提供了一下制备式I化合物的方法。
制备式I化合物的方法包括以下步骤：
a)式II化合物
其中，R表示C1-C6-烷氧基或-NH2，
在标准条件下，在水性的酸或碱的存在下，(式II化合物)可以水解成相应的式III的羧酸化合物。
Figure A20048001757800072
所述酸和碱可选自HCl、H2SO4和NaOH。
b)式III化合物可以与式IV的氨基化合物进行反应
在偶联试剂，诸如氧-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟化硼(TBTU)存在的情况下进行反应，生成相应的酰胺，例如式I化合物。反应可以在惰性溶剂，诸如二甲基甲酰胺(DMF)、氯代甲烷和乙腈或它们的混合物中，在标准条件下进行。
在本发明的一项具体实施方式中，上述步骤a)中的反应可以按照如下方式进行：在水性醇类诸如水性甲醇或乙醇中含有NaOH的条件下，以回流1-3小时的方式，将式II化合物水解成相应的酸。
制备本发明化合物的另一项方法包括步骤
a)式V化合物
其中的R代表C1-C6-烷氧基，
将(式V化合物)与式IV的氨基化合物进行反应
Figure A20048001757800082
以获得相应的酰胺化合物，例如式I化合物。
反应可以通过以下方式进行：在标准条件下，如在醇类诸如甲醇中，在加热条件诸如40-60℃下，或者在回流条件下，将反应物投入氨基化合物中或溶于惰性溶剂中加热。该反应可以在碱类或氰化盐中进行。
在本发明的一项具体实施方案中，反应可以在选自1，8-重氮双环(5.4.0)十一碳-7-烯(DBU)或1，5-重氮双环(4.3.0)壬-5-烯(DBN)的碱类存在的条件下进行。
在本发明另一项具体实施方案中，反应可以在醇化物诸如甲醇钠、甲醇钾或乙醇钾存在的条件下进行。
在本发明的一项具体实施方案中，式V化合物与式IV化合物在一种溶剂，诸如醇类，例如甲醇或乙醇中混合。将碱类加入到加热了的反应混合物中，反应在加热温度，例如40-60℃下，或者在回流条件下完成。碱类选自甲醇钾或甲醇钠及其他。
医学用途
在另一方面，本发明还涉及式I化合物在治疗中的用途。更明确的，本发明提供了式I化合物在制备用于抑制胃酸分泌、或用于治疗胃肠道炎性疾病的药物中的用途。
本发明化合物可用于预防和治疗哺乳动物包括人类的胃肠道炎性疾病和与胃酸相关的疾病，诸如胃炎、反流性食管炎、佐-埃二氏综合征和消化性溃疡疾病诸如胃溃疡和十二指肠溃疡。进而，化合物还可用于治疗需要抑制胃酸分泌的胃肠道疾病，例如患有胃泌素瘤的患者和患有急性上消化道出血的患者。化合物还可用于有效的控制和治疗胃灼热和其他的胃食管返流疾病(GERD)综合征(急性和持续性症状性GERD、腐蚀性食管炎愈合和维持)、返流、酸回流疾病和恶心的短期或长期治疗。这些化合物也可用于重症监护状况的患者，以及术前和术后患者用于预防酸吸入和应激性溃疡。
活性物质的典型的每日剂量范围很大，并且可根据各种因素诸如每一患者的个体需要、给药途径和疾病状进行变化。通常，活性物质的口服和非肠道剂量在5-1000mg/天，优选20-60mg/天，例如50mg/天。根据患者的个人所需和疾病状况，本发明化合物可以连续的治疗方式以及按需治疗的方式给予患者。本发明化合物提供了改善患有与胃酸相关的疾病和/或胃肠道炎性疾病的患者的个体生活质量的可能。
药物制剂
在本发明的另一方面，涉及了含有本发明化合物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
对于临床应用，本发明化合物可制成用于口服、直肠、非肠道或其他给药方式的制剂。药物制剂重含有与一种或多种药学可接受的成分相结合的本发明化合物。载体可以是固体的、半固体或液体稀释剂或胶囊形式的。这些药物制剂是本发明的进一步的发明目的。通常，本发明化合物的量为制剂重量的0.1-95％，对于非肠道使用，优选重量的0.1-20％，对于口服给药，优选重量的0.1-50％。
在用于口服的含有本发明化合物的药物制剂的剂量单元中，化合物可与固体、粉末化的成分诸如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其他适宜的成分，以及崩解剂和润滑剂诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡相混合。然后，混合物进行制粒或处理成片剂。
软明胶胶囊可以用含有本发明活性化合物、植物油、脂肪或其他适宜的用于软明胶的载体的胶囊来制备。硬明胶胶囊可含有本发明的颗粒。硬明胶胶囊还可含有与鹘突粉末化成分诸如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶相结合的本发明化合物。
用于直肠给药的剂量单元可以制备成：(i)含有与中性脂肪基质相混合的本发明化合物的栓剂；(ii)含有与植物油、液体石蜡或其他适宜的用于明胶直肠胶囊的载体相混合的本发明化合物的凝胶直肠胶囊；(iii)即用即配的微灌肠剂(micro enema)；或(iv)可在给药前重新混溶于适宜的溶剂中的干微灌肠剂。
用于口服给药的液体制剂可以制备成糖浆剂或混悬液，例如含有0.1％-20重量％的本发明化合物的的溶液或混悬液，剩余物为糖或糖醇，以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物。如有需要，所述液体制剂可含有着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其他的增稠剂。用于口服给药的液体制剂可以制成可在使用前在适宜的溶剂中重新溶解的干粉的形式。
用于非肠道给药的溶液可以制备成将本发明化合物溶于药学可接受的载体，优选浓度为0.1-10重量％的溶液。这些溶液可以含有稳定化了的成分和/或缓冲成分，并且分散在安瓿或小瓶形式的单位剂量中。用于非肠道给药的溶液可以制备成可以在使用前重新溶解在适宜溶剂中的干性制剂。
本发明化合物可与其他活性成分一同配置，例如，用于治疗或预防人类胃粘膜的幽门螺旋杆菌感染相关的病况的成分。所述其他活性成分可以是抗微生物试剂，特别是：
·β-内酰胺抗生素诸如阿莫西林、氨苄西林、头孢菌素、头孢克洛或头孢克肟；
·大环内酯类诸如红霉素或克拉霉素；
·四环素类诸如四环素或多西环素；
·氨基糖甙类诸如庆大霉素、卡那霉素或阿米卡星；
·喹诺酮类诸如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星；
·其他诸如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素；或
·含有铋盐的制剂，诸如次柠檬酸铋、碱式水杨酸铋、碱式碳酸铋、次硝酸铋或碱式没食子酸铋。
本发明化合物还可与制酸剂诸如氢氧化铝、碳酸镁和氢氧化镁或海藻酸一同使用或与之相结合用于同时、单独或顺序使用；或者，与可抑制酸分泌的药物诸如H2-阻断剂(例如，西米替丁、雷尼替丁)、H+、K+-ATPase抑制剂(例如奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑)一同使用或与之相结合用于同时、单独或顺序使用；或者，与胃蠕动促进剂(gastroprokinetics)(例如西沙必利或莫沙必利)一同使用或与之相结合用于同时、单独或顺序使用。
本发明化合物还可与其他的活性成分，诸如用于治疗或预防与胃溃疡相关的病况的药物一同使用或与之相结合用于同时、单独或顺序使用。所述其他的活性成分可以是非甾体抗炎药、NO-释放型非甾体抗炎药、COX-2抑制剂或二膦酸化物。
本发明化合物还可与胃泌素拮抗剂诸如CCK2拮抗剂一同使用或与之相结合用于同时、单独或顺序使用。
中间体
本发明另一个方面是一个可用于合成本发明化合物的新的中间体。
因此，本发明还包括式III化合物
实施例
1、本发明化合物的制备
实施例1
8-[(2，6-二甲基苄基)氨基1-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6羧酸的合成
Figure A20048001757800122
向甲醇(900ml)和水(100ml)中加入8-异丙基-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酯(100g，0.274mol)。向所得混合物中加入氢氧化钠(45g，1.13mol)，混合物回流2小时。当一半的溶剂蒸发之后，通过加入醋酸(100ml)和水(1000ml)使产物析出。混合物在室温下搅拌过夜。
产物进行过滤，并用水和丙酮洗涤。得到88g(99％)的本发明化合物。
1H NMR(DMSO，400MHz)δ2.22(s，3H)，2.33(s，6H)，2.36(s，3H)，4.36(d，2H)，5.03(t，1H)，6.64(s，1H)，7.04-7.15(m，3H)，8.05(s，1H)。
实施例2
8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-N-[(2S)-2-羟丙基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺
向二甲基甲酰胺(DMF)(250ml)中加入8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(30g，0.0928mol)和30g的二异丙基乙胺(30g，0.233mol)。再加入氧-苯并三唑-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟化硼(TBTU)(36g，0.112mol)。混合物在室温下搅拌15分钟。向混合物中加入(S)-1-氨基-2-丙醇(8.4g，0.112mol)并在室温下继续搅拌1小时。再加入水(100ml)并将反应混合物加入到70C。通过加入过量的水(200ml)将产物缓慢的沉淀出来。然后在65-70℃，将混合物搅拌5小时。当冷却至室温之后，产物过滤并用40％甲醇洗涤。得到33.7g的本发明化合物。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.20(d，3H)，2.29(s，3H)，2.32(s，3H)，2.35(s，6H)，3.12-3.21(m，1H)，3.58-3.66(m，2H)，3.96-4.06(m，1H)，4.29(d，2H)，5.00(t，1H)，6.41(s，1H)，6.89(t，1H)，7.02-7.15(m，3H)，7.71(s，1H)。
实施例3
8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-N-[(2S)-2-羟丙基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐
Figure A20048001757800141
8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-N-[(2S)-2-羟丙基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺(29.0g，0.0762mol)溶解于回流的异丙醇(280ml)中。向溶液中再加入溶解在异丙醇(20ml)的甲磺酸(7.4g，0.0770mol)。冷却之后，沉淀出晶型物质。将混合物在室温下放置过夜。产物过滤后用异丙醇洗涤。得到29.9g的甲磺酸盐形式的本发明化合物。
1H NMR(DMSO，500MHz)δ1.10(d，3H)，2.25(s，3H)，2.36(s，6H)，2.42(s，3H)，2.48(s，3H)，3.21-3.33(m，2H)，3.82-3.85(m，1H)，4.42(d，2H)，6.16(s，1H)，7.13-7.21(m，3H)，7.36(s，1H)，8.42(s，1H)8.79(t，1H)13.68(bs，1H)。
实施例4
8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-N-[(2S)-2-羟丙基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺
将8-异丙基-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸酯(5g，13mmol)和(S)-1-氨基-2-丙醇(3.8g，50mmol)溶于甲醇(10ml)和甲苯(10ml)中的混合物加热到40-45℃。甲醇钾(0.57g，2.6mmol)加入到甲醇中形成溶液(32％-w/w)。反应混合物加热至回流(67-68℃)并在此温度下保持至发生所需的转换(2-4h)，使用HPLC进行检测。
冷却后加入水(15ml)，析出产物。过滤产物，用水洗涤，在真空下干燥。得到4.1g(80％)的白色固体的本发明化合物。
生物学测试
按照如下方法对本发明化合物进行生物学测试。8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-N-(2-羟乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺作为参照化合物也进行测试。8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-N-(2-羟乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺在WO 99/55705有明确的描述。
1、体外测试
离体兔子胃腺中酸分泌的抑制
按照Berglindh et al.(1976)Acta Physiol.Scand.97，401-414.所描述的，在离体兔子胃腺中，测定对体外酸分泌的抑制效果。
测定本发明化合物的抑制值IC50为0.26amol/l。8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-N-(2-羟乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺的IC50测得为0.28mol/l。
H+、K+-ATPase活性的确定
膜性囊(2.5 to 5μg)在+37℃的含有2mM MgCl2、10mM KCl和2mM ATP的pH为7.4的18mM Pipes/Tris缓冲液中培养15分钟。如LeBel et al.(1978)Anal.Biochem.85，86-89.所述，当无机相从ATP释放出来时估算ATPase的活性。
本发明化合物的抑制值，IC50测得为0.69μmol/l。
8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-N-(2-羟乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺的IC50值测得为0.75μmol/l。
2.体内测试
雌性大鼠体内的酸分泌的抑制作用
使用Sprague-Dawly系雌性大鼠。这些大鼠的胃(腔)中和十二指肠上端装有插管，分别用于收集胃分泌物和给予测试物质。手术之后到测试开始之前，给予大鼠14天的恢复期。
在分泌测试之前，动物予以禁食20小时，但不禁水。通过胃插管，用自来水(+37℃)连续洗涤胃部，并且通过皮下给予6ml的林格氏-葡萄糖(Ringer-Glucose)。在2.5-4小时之内，通过输注(1.2ml/h，皮下的)的五肽胃泌素和卡巴胆碱(分别为20和110nmol/kg-h)刺激酸的分泌，在此期间，胃分泌物分成每30分钟收集的部分。测试物质或载体可在开始刺激后60分钟(静脉十二指肠内给药，5ml/kg)时给予，或者在刺激开始前2小时进行(口服剂量，5ml/kg，胃插管闭合)。在给药和刺激之间的时间间隔可以增加，用以研究药物作用的持续时间。胃液样本用0.1M的NaOH滴定至pH7.0，通过 产物的滴定体积和 浓度计算酸的输出量。
进一步的计算方法以4-6只大鼠的群体平均应答值为基础。在刺激期间进行给药的情况中，在给予测试物质或载体之后的时间内，酸的输出量以 份数应答值的形式表达，在给药之前30分钟时酸输出量定为1.0。抑制百分数由测试化合物和载体导出的份数应答值计算而得到。在刺激发生前进行给药的情况中；抑制百分数直接根据给予测试化合物和载体后记录的酸输出量计算而得到。
大鼠的生物利用度
使用Sprague-Dawley系成年大鼠。在试验前1-3天，所有的大鼠都在麻醉状态下进行左颈动脉插管。进行静脉试验的大鼠也要进行颈静脉插管(Popovic(1960)J.Appl.Physiol.15，727-728)。插管在颈背部穿出。
在给予剂量之后，最多间隔5.5小时，从颈动脉中重复抽取血样(0.1-0.4g)。冷冻样本直至开始对测试化合物进行分析。
通过计算分别给予大鼠或狗(i)十二指肠内(i.d.)或口服(p.o.)给药和(ii)静脉内(i.v.)给药之后的血液/血浆浓度曲线下面积(AUC)的商数值来计算评估生物利用度。
血液浓度VS时间的曲线下面 积(AUC)是由对数/线性梯形规则，并 且通过将最终确定的血液浓度按照清楚率常数在最终阶段进行分割， 外推至无穷大来确定的。十二指肠给药或口服给药之后的全身性生物利用度(F％)按照F(％)＝(AUC(p.o.或i.d.)/AUC(i.v.))×100来计算。
清醒的狗体内的胃酸分泌的抑制以及体内生物利用度
使用Labrador retriever或Harrier狗，性别不计。这些狗具有十二指肠插管用于给予测试化合物或载体，还具有胃套管或Heidenhaim-pouch用于收集胃分泌物。
在分泌测试开始之前，动物需禁食18小时，但是可自由取用水。刺激胃酸分泌直至6.5小时的二盐酸组胺(12ml/h)的输注，输注剂量为能产生约80％的个体最大分泌应答值的量，并且以连续的30-分钟为份数收集胃酸。在开始组胺输注之后1或1.5小时后，口服、i.d..或i.v.给予测试物或载体，给予体积为0.5ml/kg体重。在口服给药的情况中，必须注意的是，测试化合物需给予到Heidenham-pouch狗的酸分泌的主导胃中。
胃酸样本的酸度通过滴定到Ph7.0来确定，并计算酸的输出量。在给予测试物质或载体之后的收集期间的酸的输出量以份数应答值的形式表达，将给药前的份数中的酸的输出量设为1.0。根据由测试化合物和载体导出的份数应答值来计算抑制百分数。
在给药后，每隔至多4小时提取用于分析测试化合物在血浆中的浓度的血样。在收集后分离血浆，并且在30分钟内冷冻，随后进行分析。口服和i.d.给药的全身性的生物利用度(F％)按照上文在大鼠模型中的描述来进行计算。
测定给予了0.25μmol/l的本发明化合物后，对Heidenhain-pouch狗的组胺-刺激的酸分泌的抑制作用，1-3小时之后的平均抑制百分数(平均值，n＝2)为91％。
8-[2，6-二甲基苄基]氨基]-N-(2-羟乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺(0.25mol/l)的生物利用度为61％。在受禁食状态刺激的肠液(FaSSIF)中的溶解度
该方法描述了一种测定固体物质在FaSSIF(受禁食状态刺激的肠液)的溶解度的方法。FaSSIF溶液是一种等渗磷酸缓冲液，其中pH调节至6.5，用于模拟空肠内的pH。分别加入3mmol/l和0.75mmol/l浓度的牛磺胆酸和卵磷脂。
1mg的固体物料，也即本发明化合物加入到1ml FaSSIF溶液中，并在37℃下平衡。在1和24小时时取出样本。样本转移到eppendorf试管中，并且在10000G和37℃下旋转10分钟。除去适宜体积的上清液，稀释至适宜的浓度。用LC/UV/MS分析样本中化合物的浓度。
在24小时之后测定的本发明化合物的溶解度为48μmol/l，甲磺酸盐形式的本发明化合物在24小时之后的溶解度为218μmol/l。

Claims (8)

1.式I化合物
Figure A2004800175780002C1
或其药学可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其为8-[(2，6-二甲基苄基)氨基]-N-[(2S)-2-羟丙基]-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酰胺甲磺酸盐。
3.权利要求1或2的化合物的方法，包括步骤
a)在水性酸或碱存在的条件下，在标准条件下，将式II化合物
Figure A2004800175780002C2
其中R代表C1-C6-烷氧基或-NH2，处理成式III化合物
b)将式III化合物与式IV化合物进行反应
Figure A2004800175780003C2
反应在存在有偶联试剂的惰性溶剂中，在标准条件下进行，得到式I化合物。
4.用于治疗的权利要求1或2的化合物。
5.含有与药学可接受的稀释剂或载体相结合的，作为活性物质的权利要求1或2的化合物的药物制剂。
6.权利要求1或2的化合物在值班用于治疗或抑制与胃酸相关的疾病，胃肠道炎性疾病、症状性GERD、腐蚀性食管炎、消化性溃疡病、胃灼热、返流、酸返流疾病或恶心的药物中的用途。
7.一种治疗和/或预防人类或非人类哺乳动物中与胃酸相关的疾病，胃肠道炎性疾病，胃灼热，症状性GERD、腐蚀性食管炎、消化性溃疡病、胃灼热、返流、酸返流疾病或恶心的方法，包括向有此需要的人类或非人类哺乳动物给予有效量的权利要求1或2的化合物。
8.式III化合物
Figure A2004800175780004C1
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