WO2011108961A1 - Производное пиридопиразиндиона и его применение в качестве противоязвенного средства - Google Patents

Производное пиридопиразиндиона и его применение в качестве противоязвенного средства Download PDF

Info

Publication number
WO2011108961A1
WO2011108961A1 PCT/RU2011/000103 RU2011000103W WO2011108961A1 WO 2011108961 A1 WO2011108961 A1 WO 2011108961A1 RU 2011000103 W RU2011000103 W RU 2011000103W WO 2011108961 A1 WO2011108961 A1 WO 2011108961A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
gastric
omeprazole
stomach
atpase
Prior art date
Application number
PCT/RU2011/000103
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Владимир Григорьевич ГРАНИК
Валерия Марковна ЛЮБЧАНСКАЯ
Валерий Александрович ПАРШИН
Марина Алексеевна КАЛИНКИНА
Original Assignee
Анулекс, Общество С Ограниченной Ответственностью
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Анулекс, Общество С Ограниченной Ответственностью filed Critical Анулекс, Общество С Ограниченной Ответственностью
Priority to EP11750980.2A priority Critical patent/EP2543668B1/en
Priority to EA201201272A priority patent/EA022895B1/ru
Priority to UAA201211359A priority patent/UA106523C2/ru
Publication of WO2011108961A1 publication Critical patent/WO2011108961A1/ru
Priority to US13/602,239 priority patent/US8440670B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to the field of the pharmaceutical industry and medicine, and relates to a new compound that may find use as an antiulcer drug.
  • Digestive diseases have always been in the focus of attention of doctors because of their significant prevalence. Of a large number of diseases of this group, peptic ulcer of the stomach and duodenum is of particular social and medical importance, since in frequency it exceeds all other pathologies of the gastrointestinal tract.
  • Treatment measures for peptic ulcer disease are directed to reducing the damaging effects of gastric juice (antisecretory drugs) in relation to surrounding tissues; increased resistance of exposed tissues, primarily the gastric mucosa (gastroprotective agents) and antimicrobial therapy aimed at destroying Helicobacter pylori microorganisms.
  • the basis for the treatment of ulcer is a course or maintenance therapy with anti-secretory drugs, these are proton pump inhibitors, histamine H 2 receptor blockers, antacids, bismuth preparations (bismuth subsalicylate / subcitrate), sucralfate (a combination of aluminum hydroxide and sugar octasulfate).
  • proton pump inhibitors these are proton pump inhibitors, histamine H 2 receptor blockers, antacids, bismuth preparations (bismuth subsalicylate / subcitrate), sucralfate (a combination of aluminum hydroxide and sugar octasulfate).
  • PPIs proton pump inhibitors
  • PPIs proto pump inhibitors
  • TINs have been used to treat ulcer for a little over 15 years, so it is not yet fully known how safe they are. Dangerous side effects or interactions of a new drug with other drugs that pose a threat to a patient’s life may not be detected until sufficient experience has been gained - it may involve hundreds of thousands of cases of use. However, already now there is information about the negative impact of the drug drugs of this type (mainly omeprazole) on the liver when used in children [1]. The clinic also noted such side effects when using PPIs, such as diarrhea, nausea, abdominal colic, drowsiness, headache.
  • omeprazole and other proton pump inhibitors as well as with some other antisecretory drugs
  • persistent and deep inhibition of acidic gastric secretion, and in some cases atrophy of the secretory cells of the stomach is possible, which leads to serious complications (development of neoplasms such as gastrinoma, adenocarcinoma, Helicobacter pylori seeding, intestinal infections, intestinal upset of fats, minerals and vitamins). All these complications are described in the following works:
  • PPIs are effective drugs that are widely used for the treatment of ulcer, however, it is necessary to take into account their side effects and adverse effects (the most dangerous, even fatal, are Helicobacter pylori infection and the development of stomach tumors), as well as a certain percentage of cases when they are not active during treatment. By- Therefore, the search for new antiulcer drugs is an important and urgent task.
  • prostaglandins are based on prostaglandins.
  • the positive properties of prostaglandins in the treatment of gastric ulcers are their ability to activate protein kinase, which, acting on cell membranes, can protect the gastric mucosa from the aggressive effects of acid and pepsin, as well as stimulate mucus secretion.
  • Prostaglandins on the other hand, have antisecretory activity against gastric juice. This combination of antiulcer effects makes prostaglandins very attractive as medicines, however, the experience of using these drugs is relatively small, only at the level of clinical trials [5].
  • Nitric oxide acts as a multifunctional gastroprotective mediator that affects a number of aspects of the physiology of the gastrointestinal tract (GIT), including secretion of mucus and bicarbonate, blood flow in the walls of the gastrointestinal tract [6].
  • GIT gastrointestinal tract
  • antimicrobial properties of NO are known, in particular with respect to Helicobacter bacteria pylori [7].
  • NO donors do not have a direct antisecretory effect, but bicarbonate secreted in the stomach by nitric oxide donors interacts with hydrochloric acid and thus neutralizes it.
  • H 2 receptor blockers have several disadvantages compared to proton pump inhibitors: firstly, only the signal that occurs when histamine binds is blocked, secondly, their action is reversible and they are quickly eliminated from the bloodstream, so the patient must - Wives drink several tablets per day. And finally, their use leads to increased synthesis of histamine receptors, as a result of which, after cancellation of H 2 -blockers, a rebound flash of HC1 secretion is observed.
  • omeprazole (Astra-Zeneca firm), which is a substituted benzimidazole, was the first on the market in the 80s.
  • proton pump inhibitors are also substituted benzimidazoles. These are nexium (purified S-isomer of omeprazole or esomeprazole, Astra Zeneca firm), numerous generics of omeprazole, pariet (rabeprazole, Jansen Silag firm) and controls (pantoprazole, Bik Gulden firm, the latter is absent in Russia). All of these compounds are prodrugs.
  • reversible inhibitors are also known, drugs on the basis of which are not yet available. Apparently, this is due to the very high efficiency and safety of the action of drugs based on irreversible proton pump inhibitors.
  • imidozopyridine SCH-28080 is most known, which inhibits ⁇ , ⁇ -ATPase in a competitive manner with respect to K + with Kj (inhibition constant) in the series 0.2–0.24 ⁇ M [21].
  • Analogues of SCH-28080 interact with the ieri, race wiseshift ⁇ -ATPase ⁇ -subunit fragment, 44 amino acid residues in length, starting with Leu-854 and ending with Arg-897. This fragment is homologous to that of the ⁇ , ⁇ -ATPase, which SCH-28080 also inhibits, but with less affinity. Apparently, it is the K-binding center of these related enzymes.
  • MAKE EVERYTHING IN BLACK FONT, NOT COLOR, can be indicated as the closest analogue [19].
  • the compound is effective, but a competing effect with respect to K ions is possible, which can lead to adverse side effects.
  • An object of the invention is to provide a compound having an effective anti-ulcer activity and without the side effects possessed by known agents.
  • the problem is solved by the synthesis of a new compound, which is a derivative of pyridopyrazinediones.
  • the invention provides a compound- 9- (quinonyl-2) -2-p-ethoxyphenylethyl-4,5,6,7,8,9, 10, 1 1-octahydropyrido [1, 2-a] pyrazinedione-1, 4 of the formula (I) and its pharmaceutically acceptable complex derivatives.
  • compounds with cyclodextrins can be prepared. New compounds have antisecretory and gastroprotective activity.
  • As comparison drugs were used - famotidine in doses of 25 and 50 mg / kg inside and omeprazole in a dose of 50 mg / kg inside.
  • test compound in doses of 25, 50 and 100 mg / kg was introduced into the stomach with a probe 1, 3 and 6 hours before the introduction of absolute ethanol (0.3 ml), another hour later the animals were sacrificed, the stomachs were removed and the length of the injured was measured sections of the mucous membrane in millimeters.
  • test compound at a dose of 25 and 100 mg / kg was administered by a probe into the stomach 1 and 6 hours before the intraperitoneal administration of compound 48/80, the development of damage to the gastric mucosa was observed 3 hours after administration of compound 48/80. Animals were sacrificed, the stomach was removed, and the length of damaged sections of the mucous membrane in millimeters was measured.
  • .- famotidine at doses of 25 and 50 mg / kg orally and omeprazole at a dose of 50 mg / kg orally.
  • Chronic gastric ulcer in rats was caused by the administration of 0.025 ml of 20% acetic acid under the serous membrane of the stomach at the border of the fundus and antrum.
  • the test compound at a dose of 50 mg / kg
  • comparison preparations (omeprazole - 50 mg / kg and famotidine 50 mg / kg) were administered by probe into the stomach once a day for 21 days. Every 7 days, 6 animals from the control and experimental groups were killed and the area of the gastric ulcer in mm was determined.
  • the test compound was administered orally at a dose of 100 mg / kg in the form of an aqueous suspension with the addition of tween-80 60 minutes before ligation of the pylorus. Distilled water with tween-80 was added to control animals. Famotidine in doses of 25 and 50 mg / kg inside and omeprazole in a dose of 50 mg / kg inside were used as comparison drugs.
  • Famotidine in doses of 25 and 50 was used as comparison drugs mg / kg orally and omeprazole at a dose of 50 mg / kg orally. 4 hours after the operation, gastric contents were examined; the secretion volume was calculated per 100 g of the animal’s body weight, the pH of the gastric juice, free hydrochloric acid and the total acidity of the gastric juice.
  • Example 3 The study of motor-motor activity.
  • the studied compounds were injected into male mice weighing 22-24 g with a probe into the stomach 60 minutes before the introduction of activated charcoal (0.3 ml of a 10% suspension in the stomach). After 2 hours, the animals were sacrificed with C0 2 and the length of the small intestine (in cm) filled with activated charcoal was measured. Control animals were injected with 0.3 ml of water inside, and the reference preparation was cerucal at a dose of 25 mg / kg inside.
  • omeprazole blocks basal secretion by 25% 1 hour after its administration and by 40% after 3 hours; famotidine: after 1 hour - by 56% and after 3 hours - by 80%.
  • the studied new compound does not suppress basal acid gastric secretion, which fundamentally distinguishes them from the known proti- ulcerative agents (blockers of H 2 receptors, proton pump inhibitors).
  • famotidine strongly blocks basal secretion
  • omeprazole moderately blocks basal gastric secretion.
  • the new compound studied does not inhibit the basal level of gastric secretion.
  • omeprazole blocks the secretion stimulated by histamine by 70% after 1 hour after its administration and by 80% after 3 hours; stimulated by pentagastrin also on average by 90% and stimulated by 1 - aminopyrene - by 90%.
  • Famotidine blocks histamine-stimulated secretion by 90% 1 hour after administration and 95% after 3 hours; stimulated by pentagastrin by an average of 40% and stimulated by 1-aminopyrene - after 1 hour - by 36% and after 3 hours - by 40%.
  • the new compound blocks the secretion stimulated by histamine by 40%> 1 hour after its administration and by 57% after 3 hours; stimulated by pentagastrin also by an average of 54% and stimulated by 1 - aminopyrene - by 50%.
  • omeprazole blocks the secretion of gastric juice stimulated by all three compounds (histamine, pentagastrin, 1-aminopyrene), famotidine blocks only secretion stimulated by histamine and slightly other compounds (pentagastrin and 1-aminopyrene), the studied compound blocks all three types of stimulated secretion (as well as omeprazole), but is more moderate.
  • omeprazole slows the motor-motor work of the intestine by an average of 35%, famotidine does not affect the motor-motor activity of the intestine, and the new compound also does not affect the motor-motor intestinal activity. Thus, only omeprazole has an effect on the motor-motor activity of the intestine. This property of the drug, especially with its long-term use, can negatively affect the main antiulcer effect, since when the motor and motor activity of the stomach and intestines slows down, the contents of the stomach have an additional irritating effect on the ulcer defect.
  • Example 5 Checking the effect of compound I on the enzymatic activity of ⁇ , ⁇ -ATPase from the mucous membrane of the rabbit’s stomach, studying the reversibility of this action and evaluating the effect of this compound in the presence of K + ions.
  • the microsome preparation enriched with the activity of ⁇ , ⁇ -ATPase was obtained according to the method proposed by R.A. Farley and L.D. Fallen
  • the gastric mucosa was obtained from a rabbit that had previously been decapitated. All operations were performed on ice. The stomach was cut along the line of greatest curvature, washed and scraped off the mucous membrane from the walls of the stomach. The resulting mucosa was frozen and stored at -80 ° C.
  • the gastric mucosa was thawed and homogenized in the isolation medium (0.25 M sucrose, 5 mM PIPES, 20 mM TRIS, pH 7.4) with a Polytron type homogenizer (max, revolutions, 30 sec) .
  • the ratio of the weight of the tissue: the selection medium is 1: 20.
  • the homogenate was then centrifuged for 10 min at lOOOOg. The pellet was discarded, and the supernatant was centrifuged for 1 hour at lOOOOOg. The resulting precipitate was resuspended in isolation medium (in a minimal volume, necessary for resuspension).
  • the suspension was layered on a stepwise gradient of Ficol 400, prepared on the isolation medium: 12% Ficol solution, 4% Ficol solution. Then it was centrifuged for 180 min at lOOOOOg. After centrifugation, at the border of 4% Ficol and 12% Ficol, a white band is visible, which is a fraction of microsomes enriched with ⁇ , ⁇ -ATPase. The fraction was collected, aliquoted and stored at -80 ° C.
  • the activity was measured by the increase in the inorganic phosphate in the medium, which is formed during the hydrolysis of ATP.
  • the concentration of inorganic phosphate was measured by the method of Ratbun and Betlach.
  • the incubation medium contained: 30 mM imidazole, pH 7.4, 3 mM MgCl 2 , 130 mM NaCl, 20 mM KCl, 3 mM ATP, 2 mM ouabain, 0.1 mM EGTA, 2.25 ⁇ M valinomycin, 5 mM NaN3, 5 ⁇ M USSR (protonophore carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazone).
  • the incubation medium and the thawed and homogenized microsome fraction were added to the incubation sample.
  • the sample was incubated at 37 ° C for 20 min and the reaction was stopped by adding a cold stop solution (3 M sodium acetate, 3.7% formaldehyde, pH 4.3).
  • ⁇ , ⁇ -ATPase activity was defined as the activity inhibited by 0.1 mM SCH-28080.
  • the H, K-ATPase activity suppressed by this inhibitor was about 30%.
  • the concentration of the test compounds ranged from 10 " 8 to 10 " 4 M.
  • the effect of the unity of I on ⁇ , ⁇ -ATPase is reversible, it develops in time instantly and is eliminated when the enzyme-inhibitor complex is diluted.
  • Substance I reversibly inhibits the hydrolytic activity of H, K-ATPase, a value of 1 50 is at 20 mM KCl.
  • the inhibitory ability of substance I increases with increasing concentration of K + .
  • the value of 1 50 decreases from 10 ⁇ 5 M at 2 mM KC1 to

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к области химико-фармацевтической промыш- ленности и медицины и касается нового соединения, которое может найти применение в качестве противоязвенного препарата. Соединение, пред- ставляет собой 9-(Хинонил-2)-2-п-этоксифенилэтил-4,5,6,7,8,9, 10, 11- октагидропиридо[1,2-а]пиразиндион- 1,4 формулы (I) или его фармацевти- чески приемлемые комплексные производные. Соединение может быть применено в качестве противоязвенного средства.

Description

Производное пиридопиразиндиона и его применение
в качестве противоязвенного средства
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промыш- ленности и медицины и касается нового соединения, которое может найти применение в качестве противоязвенного препарата.
Предшествующий уровень техники
Заболевания органов пищеварения всегда находились в центре внима- ния врачей по причине своей значительной распространенности. Из боль- шого числа болезней данной группы особое социальное и медицинское значение имеет язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, поскольку по частоте она превышает всю другую патологию желудочно- кишечного тракта.
Лечебные мероприятия при язвенной болезни направляют на снижение повреждающего воздействия желудочного сока (антисекреторные препа- раты) в отношении окружающих тканей; повышение резистентности под- вергающихся его воздействию тканей, в первую очередь, слизистой же- лудка (гастропротекторные средства) и антимикробная терапия, направ- ленная на уничтожение микроорганизмов Helicobacter Pylori.
Основа лечения ЯБ— курсовая или поддерживающая терапия анти- секреторными препаратами, это - ингибиторы протонного насоса, блока- торы Н2-рецепторов гистамина, антацидные препараты, препараты висмута (висмута субсалицилат/субцитрат), сукральфат (комбинация гидроокиси алюминия и сахарного октасульфата). При этом некогда популярные пре- параты 80-х годов блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в значительной мере уступили место более эффективным антисекреторным средствам— ингибиторам протонной помпы (ИПП).
Блокаторы протонного насоса впервые были синтезированы в 1976 го- ду. Ими оказались два вещества— тимопразол и омепразол. Тимопразол не нашел широкого применения, а омепразол получил широкое распро- странение. Именно он был официально рекомендован для клинического применения в 1988 году на Всемирном конгрессе гастроэнтерологов в Ри- ме. Одной из причин такого признания омепразола стало подтверждение его высокой эффективности в уничтожении бактерии Helicobacter pylori (HP), открытие которой в 1983 году заставило пересмотреть взгляды на природу гастродуоденальных заболеваний. Значимость хеликобактерной инфекции приобрела огромное значение еще и потому, что эксперты ВОЗ, после анализа результатов многочисленных исследований, признали ее канцерогенной для человека. В связи с этим чрезвычайную актуальность приобретают вопросы эрадикации - уничтожения Helicobacter pylori в сли- зистой оболочке желудка с целью обеспечить благоприятные условия для заживления язв.
Несмотря на всеобщее признание омепразола как первого эффективно- го представителя ИНН, поиски в направлении его совершенствования про- должались. И в 1992 году специалисты японской фирмы Такеда синтези- ровали ИНН нового поколения— лансопразол. Спустя несколько лет в ар- сенале врачей всего мира появились ИПП следующих генераций: пантоп- разол, рабепразол, эзомепразол.
Таким образом, ИПП (ингибиторы протонной помпы) наиболее часто используемые препараты для лечения язвы желудка и двенадцатиперстной кишки в настоящее время во всем мире.
ИНН используются для лечения ЯБ чуть больше 15 лет, поэтому еще не в полной мере известно о том, насколько они безопасны. Опасные по- бочные эффекты или представляющие угрозу для жизни пациента взаимо- действия нового препарата с другими лекарственными средствами могут не быть выявлены до тех пор, пока не будет накоплен достаточный опыт применения - речь может идти о сотнях тысяч случаев использования. Од- нако, уже и сейчас появляются сведения о негативном воздействии препа- ратов этого типа (в основном омепразола) на печень при применении у де- тей [1]. В клинике также отмечены такие побочные эффекты при примене- нии ИПП, как диарея, тошнота, абдоминальная колика, сонливость, голов- ная боль.
При длительном применении омепразола и других ингибиторов про- тонной помпы (также как и при применении некоторых других антисекре- торных препаратов) возможно стойкое и глубокое угнетение кислой желу- дочной секреции, а в некоторых случаях атрофии секреторных клеток же- лудка, что приводит к серьезным осложнениям (развитие новообразований типа гастриномы, аденокарциомы, обсеменение Helicobacter Pylori, кишеч- ные инфекции, расстройство всасывания кишечником жиров, минералов и витаминов). Все указанные осложнения описаны в следующих работах:
[2]. Наряду с этим, надо учитывать, что метаболизм ИПП происходит с участием цитохром Р450 - оксидазной системы, поэтому при длительном применении ИПП может развиться толерантность к данным препаратам при истощении активности данной ферментной системы [3]. С этим воз- можно связан синдром отмены препарата - рецидивы заболевания отмече- ны в разные сроки (от 2 до 22 недель) в среднем 14 недель после отмены омепразола [4].
Наблюдаются и другие побочные и нежелательные эффекты препара- тов этого класса, которые в частности указаны в инструкции по примене- нию препаратов (головная боль, диарея, аллергические реакции, гинекома- стия, и др.).
Таким образом, ИПП являются эффективными препаратами, получив- шими широкое распространение для лечения ЯБ, однако, необходимо учи- тывать их побочные эффекты и неблагоприятные последствия (наиболее опасные, вплоть до смертельных исходов - это инфицирование Helicobacter pylori и развитие опухолей желудка), а также определенный процент случаев, когда они оказываются не активными при лечении. По- этому поиск новых противоязвенных средств является важной и актуаль- ной задачей.
Наиболее перспективным направлением в создании новых противояз- вен-ных препаратов является получение препарата с гастропротекторными свойствами, так как в этом случае не происходит «жесткого» подавления желудочной секреции. Последнее приводит к основным неблагоприятным событиям - обсеменению желудка Helicobacter pylori и развитию онколо- гических процессов. В ряде случаев такое подавление желудочной секре- ции и не нужно при сохранении нормальной секреции или вообще пони- женной, что часто встречается при язвенной болезни. Просто достаточно «защитить» слизистую оболочку желудка от ее раздражающего действия, чтобы поврежденная слизистая желудка не разъедалась кислотой, а была защищена от нее.
Такие препараты созданы на основе простагландинов. Положительны- ми свойствами простагландинов при лечении язвы желудка является их способность активировать протеинкиназу, которая, воздействуя на клеточ- ные мембраны, может защищать слизистую оболочку желудка от агрес- сивного влияния кислоты и пепсина, а также стимуляция ими секреции слизи. С другой стороны, простагландины обладают антисекреторной ак- тивностью в отношении желудочного сока. Такое сочетание противоязвен- ных эффектов делает простагландины очень привлекательными в качестве лекарственных средств, однако, опыт применения этих препаратов относи- тельно невелик, только на уровне клинических испытаний [5].
Перспективным направлением является создание гастропротекторых препаратов - доноров NO. Оксид азота действует как многофункциональ- ный гастропротекторный медиатор, влияющий на ряд аспектов физиоло- гии желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), включая секрецию слизи и би- карбоната, ток крови в стенках ЖКТ [6]. Кроме того, известны противо- микробные свойства NO, в частности в отношении бактерий Helicobacter pylori [7]. Прямым антисекреторным действием доноры NO не обладают, но бикарбонат, секретируемый в желудке под действием доноров оксида азота, взаимодействует с соляной кислотой и таким образом нейтрализует ее.
В качестве противоязвенных средств используются также вещества, блокирующие секрецию соляной кислоты: это блокаторы Н2-рецепторов (фамотидин, ранитидин, циметидин) и ингибиторы протонного насоса. Блокаторы Н2-рецепторов имеют ряд недостатков по сравнению с ингиби- торами протонного насоса: во-первых, блокируется только сигнал, возни- кающий при связывании гистамина, во-вторых, их действие обратимо и они быстро элиминируются из кровеносного русла, поэтому пациент дол- жен пить несколько таблеток в день. И, наконец, их применение приводит к усилению синтеза рецепторов для гистамина, в результате чего после от- мены Н2-блолкаторов наблюдается рикошетная вспышка секреции НС1.
Из ингибиторов протонного насоса первым на рынке в 80-е годы поя- вился омепразол (фирма «Астра-Зенека»), который представляет собой за- мещенный бензимидазол. Ингибиторы протонного насоса, имеющиеся на рынке в настоящее время, также относятся к замещенным бензимидазолам. Это нексиум (очищенный S-изомер омепразола или эзомепразол, фирма «Астра Зенека»), многочисленные генерики омепразола, париет (рабепра- зол, фирма «Янсен Силаг») и контролок (пантопразол, фирма Бик Гульден, последний в России отсутствует). Все эти соединения представляют собой пролекарства. Они являются слабыми основаниями, которые при попада- нии в кислую среду париетальных канальцев связывают Н+ и претерпевают внутримолекулярную перестройку, приводящую к их превращению в соб- ственно лекарство, активный сульфенамид, взаимодействующий с SH- группами Η, -АТФазы, экспонированными в полость секреторного ка- нальца. Сульфенамиды образуют ковалентную связь с SH-группами, вследствие чего их действие необратимо. Их эффект устраняется только после элиминации молекулы Η, -АТФазы, модифицированной ингибито- ром, а время полужизни Η,Κ-АТФазы человека составляет около 40 часов. Именно по этой причине применение необратимых ингибиторов протон- ного насоса второго поколения, таких как париет и иексиум, обеспечивает очень высокую эффективность лечения кислотозависимых заболеваний. При лечении язвенной болезни этими ингибиторами в сочетании с анти- биотиками, устраняющими инфекцию Helicobacter pylori, эффективность составляет более 90% [20].
Кроме необратимых ингибиторов протонного насоса известны также обратимые ингибиторы, лекарства, на основе которых до настоящего вре- мени не выпускаются. По-видимому, это связано с очень высокой эффек- тивностью и безопасностью действия лекарств на основе необратимых ин- гибиторов протонного насоса.
Среди обратимых ингибиторы протонного насоса наиболее известен имидозопиридин SCH-28080, который ингибирует Η,Κ-АТФазу конку- рентным по отношению к К+ способом с Kj (константой ингибирования) в ряду 0,2-0,24 мкМ [21]. Аналоги SCH-28080 взаимодействуют с фрагмен- том а-субъединицы Η,Κ-АТФазы длиной в 44 аминокислотных остатка, начинающимся с Leu-854 и заканчивающимся Arg-897. Этот фрагмент го- мологичен подобному у Η,Κ-АТФазы, которую SCH-28080 также ингиби- рует, но с меньшим сродством. По-видимому, он представляет собой К- связывающий центр этих родственных ферментов. Помимо SCH-28080 из- вестен более специфичный ингибитор SK&F, который ингибирует только Η,Κ-АТФазу с 0,5 мкМ и конкурирует с SCH-28080 и К+, а также SK.&F 96356, ингибирующий Η,Κ-АТФазу с Κρ=0,07 мкМ, который также конку- рирует с SCH-28080 и К+.
Препарат SCH 28080, имеющий формулу:
Figure imgf000009_0001
СДЕЛАЙТЕ ВСЕ ЧЕРНЫМ ШРИФТОМ, А НЕ ЦВЕТНЫМ может быть указан в качестве наиболее близкого аналога [19]. Соединение является эффективным, однако возможно конкурирующее действие по от- ношению к ионам К, что может привести к неблагоприятным побочным эффектам.
Сущность изобретения
Задачей изобретения является создание соединения, обладающего эф- фективной противоязвенной активностью и не имеющего побочных дей- ствий, которыми обладают известные средства.
Задача решается синтезом нового соединения, представляющего собой производное пиридопиразиндионов. Согласно изобретению предлагается соединение- 9-(хинонил-2)-2-п-этоксифенилэтил-4,5,6,7,8,9, 10, 1 1- октагидропиридо[1 ,2-а]пиразиндион- 1 ,4 формулы (I) и его фармацевтиче- ски п иемлемые комплексные производные.
Figure imgf000009_0002
Подробное описание изобретения
Синтез целевого соединения I Исходным для синтеза является производное хромена (II), которое под действием хлорацетилхлорида превращено в соответствующее хлораце- тильное производное (Ш).
Действие на последнее β (п-этоксифенил)этиламина привело к раскры- тию пиранового. цикла, образованию пиперазиндионового кольца. После- дующее окисление гидрохинонового фрагмента в промежуточном IV при- вело к целевому соединению I. (Получение хромена II описано нами в ра- боте: В.М.Любчанская, Л.М.Алексеева, С.А.Савина, А.С.Шашков, В.Г.Г аник, Изв. АН, сер.хим., 2002Д» Ю, стр. 1736- 1743).
Figure imgf000010_0001
Получение Ш:
К суспензии 4,23 г (19 ммоля) хромена II в 35 мл толуола добавляют при перемешивании 7,7 мл (95 ммоля) хлорацетилхлорида, кипятят 1 час, охлаждают, отфильтровывают 5,47г Ш (98%), т.пл.1 9-162°С (спирт). Спектр Ή ЯМР (d6 ДМСО) δ м.д.: 2,01(кв.2Н), 2,89 (т., 2Н), 3,71(уш с. 2Н), 4,38 (с. 2Н), 7,03 (м. 2Н), 7,26 (д. Ш), 9,60 (с. 1 Н).
Получение IV: К раствору 0, 88 г (3 ммоль) III в 6 мл ДМФА прибавляют 12 ммоля β (п-этоксифенил)этиламина, перемешивают 10 час при 20°С, разбавляют водой, отфильтровывают 1 г IV, выход 93%, т.пл. 169- 171°С (ацетонитрил). Получение I:
К суспензии 1 ммоля IV в 10 мл хлороформа прибавляют раствор 0,14 г бикарбоната натрия в 2,5 мл воды и окисляющую смесь из 0,6 г K3[Fe(CN)6], 0, 14 г NaHCC^ и 0, 18 г поташа 6 мл воды. Смесь перемеши- вают 1 час при 20°С, органический слой отделяют и упаривают, остаток растирают с эфиром, получают 85% I, т.пл.137- 140°С. Найдено: С 68.36, Н 6.12, N 6.57. C24H24N204. Вычислено: С 68.56, Н 5.75, N 6.66. Спектр Ή ЯМР (ДМСО-с16 , δ, м.д.): 1.32, 4.25 (тр., кв. ЗН, СН3СН2, J=7,5 Гц), 1.86 (к, 2Н, 7-СН2, J=7,5 Гц), 2.34 (уш.с, 2Н, 8-СН2), 2,68 и 3.40 (оба т., по 2Н, 2- СН2СН2, J=7,2 Гц), 4.04 (с, 2Н, 3-СН2), 6.68 (д., 1Н, J=2,8 Гц), 6.78 (к., 1 Н, 4'-Н), 6.89 (к., 1Н, 5'-Н, J=8,4 Гц), 6,80-7, 10 (АА'ВВ*, 4Н, С6Н4).
В качестве фармацевтически приемлемых комплексных соединений могут быть получены, например, соединения с циклодекстринами. Новые соединения обладают антисекреторной и гастропротекторной активно- стью.
Пример 1
Исследование противоязвенной активности соединения I изучали на следующих моделях:
1.1. Повреждения слизистой оболочки желудка у мышей, вызванные введением 0,6 Н соляной кислотой и индометацином [13].
Мышей-самцов массой 23-24 г лишали пищи в течение 24 часов, дос- туп к воде не ограничивали. Исследуемое соединение в дозах 25, 50 и 100 мг/кг вводили зондом в желудок за 1 , 3 и 6 часов до введения 0,6 Н соля- ной кислоты (5 мл/кг) и индометацина (20 мг/кг), еще через 1 час живот- ных забивали, извлекали желудки и подсчитывали число язв. В качестве препаратов сравнения применяли - фамотидин в дозах 25 и 50 мг/кг внутрь и омепразол в дозе 50 мг/кг внутрь.
1.2. Повреждение слизистой оболочки у мышей, вызванные введением абсолютного этанола [14].
Мышей-самцов массой 20-23 г лишали пищи за 24 часа до опыта и за
18 часов до опыта ограничивали доступ к воде. Исследуемое соединение в дозах 25, 50 и 100 мг/кг вводили зондом в желудок за 1 ,3 и 6 часов до вве- дения абсолютного этанола (0,3 мл), еще через час животных забивали, из- влекали желудки и измеряли длину поврежденных участков слизистой оболочки в миллиметрах.
В опытах использовали контроль - животных, не получавших иссле- дуемое соединение, а только по 0,3 мл физиологического раствора. В каче- стве препаратов сравнения применяли - фамотидин в дозах 25 и 50 мг/кг внутрь и омепразол в дозе 50 мг/кг внутрь.
1.3. Повреждения слизистой оболочки желудка у крыс, вызванные введе- нием соединения 48/80 [15].
Исследуемое соединение в дозе 25 и 100 мг/кг вводили зондом в же- лудок за 1 и 6 часов до внутрибрюшинного введения соединения 48/80, развитие повреждений слизистой оболочки желудка наблюдали через 3 ча- са после введения соединения 48/80. Животных забивали, извлекали же- лудка и измеряли длину поврежденных участков слизистой оболочки в миллиметрах. В качестве препаратов сравнения применяли.- фамотидин в дозах 25 и 50 мг/кг внутрь и омепразол в дозе 50 мг/кг внутрь.
1.4. Хроническая язва желудка, вызванная введением крысам 0,025 мл 20% уксусной кислоты [16].
Хроническую язву желудка у крыс вызывали введением 0,025 мл 20% уксусной кислоты под серозную оболочку желудка на границе фун- дального и антрального отделов. Через сутки после операции исследуемое соединение (в дозе 50 мг/кг) и препараты сравнения (омепразол - 50 мг/кг и фамотидин 50 мг/кг) вводили зондом в желудок один раз в день в тече- ние 21 дня. Каждые 7 дней по 6 животных из контрольной и подопытных групп забивали и определяли площадь язвенного дефекта желудка в мм . Пример 2 Исследование антисекреторной активности.
2.1. Изучение базальной секреции у крыс под влиянием исследуемых веществ [17].
Исследование проводили на крысах-самцах массой 180 - 200 г. Жи- вотных лишали пищи в течение 24 часов, воду не ограничивали. Под эфирным наркозом вскрывали брюшную полость и накладывали лигатуру на пилорический отдел желудка. Через 4 часа после операции исследовали желудочное содержимое; определяли объем секреции в расчете на 100 г массы тела животного, рН желудочного сока, свободную соляную кислоту и общую кислотность желудочного сока. Исследуемое соединение вводили внутрь при дозе 100 мг/кг в виде водной взвеси с добавлением твин-80 за 60 минут до перевязки пилоруса. Контрольным животным вводили дис- тиллированную воду с добавлением твин-80. В качестве препаратов срав- нения применяли - фамотидин в дозах 25 и 50 мг/кг внутрь и омепразол в дозе 50 мг/кг внутрь.
2.2 Изучение секреции желудка, стимулированной гистамином, пентагаст- рином и 1-аминопиреном.
Исследование проводили на крысах-самцах массой 180 - 200 г. Жи- вотных лишали пищи в течение 24 часов, воду не ограничивали. Перед на- ложением лигатур на пилорический отдел желудка, крысам вводили под- кожно гистамин (2,5 мг/кг), другой группе животных пентагастрин 10 мг/кг подкожно и третей группе животных 1-аминопирен 1 мг/кг. Иссле- дуемое соединение вводили внутрь при дозе 100 мг/кг в виде водной взве- си с добавлением твин-80 за 1 и 3 часа до перевязки пилоруса. Контроль- ным животным вводили дистиллированную воду с добавлением твин-80. В качестве препаратов сравнения применяли - фамотидин в дозах 25 и 50 мг/кг внутрь и омепразол в дозе 50 мг/кг внутрь. Через 4 часа после опе- рации исследовали желудочное содержимое; определяли объем секреции в расчете на 100 г массы тела животного, рН желудочного сока, свободную соляную кислоту и общую кислотность желудочного сока.
Пример 3. Исследование моторно-двигательной активности.
3.1. Исследование пропульсивной активности кишечника [18].
Исследуемые соединения вводили мышам-самцам массой 22-24 г зондом в желудок за 60 минут до введения активированного угля (0,3 мл 10% суспензии в желудок). Через 2 часа животных забивали с помощью С02 и измеряли длину участка тонкого кишечника (в см), заполненного ак- тивированным углем. Контрольным животным вводили внутрь по 0,3 мл воды, препаратом сравнения был церукал в дозе 25 мг/кг внутрь.
Пример 4. Определение токсичности (ЛД5о) исследуемых веществ при од- нократном введении [19].
Результаты исследования
1. Показано, что изученные производные пиперазиндиона обладают гастро-протекторным действием в отношении язв желудка вызванных вве- дением абсолютного этанола, введением вольтарена и язвы желудка, вы- званной введением соединения 48/80; а также оказывают противоязвенное действие, способствуя заживлению язвенного дефекта на модели хрониче- ской уксусной язвы желудка. Их эффективность выше, чем у фамотидина и равна омепразолу. По длительности эффекта, изученные соединения также равны омепразолу и фамотидину, пролонгированным действием они не обладают.
2. При изучении антисекреторной активности показано, что омепразол блокирует базальную секрецию на 25% через 1 час после его введения и на 40% - через 3 часа; фамотидин: через 1 час - на 56% и через 3 часа - на 80 %. Изучаемое новое соединение не подавляют базальную кислотную же- лудочную секрецию, что принципиально отличает их от известных проти- воязвенных средств (блокаторов Н2 -рецепторов, ингибиторов протонной помпы).
Таким образом, фамотидин сильно блокирует базальную секрецию, омепразол - умеренно блокирует базальную желудочную секрецию. Изу- ченное новое соединение не подавляют базальный уровень желудочной секреции.
3. При изучении стимулированной секреции желудочного сока, показа- но, что омепразол блокирует секрецию, стимулированную гистамином на 70% через 1 час после его введения и на 80% - через 3 часа; стимулирован- ную пентагастрином также в среднем на 90% и стимулированную 1 - аминопиреном - на 90%. Фамотидин блокирует стимулированную гиста- мином секрецию на 90% через 1 час после его введения и на 95% - через 3 часа; стимулированную пентагастрином в среднем на 40% и стимулиро- ванную 1-аминопиреном - через 1 час - на 36% и через 3 часа - на 40 %. Новое соединение блокирует секрецию стимулированную гистамином на 40%> через 1 час после его введения и на 57% - через 3 часа; стимулирован - ную пентагастрином также в среднем на 54% и стимулированную 1 - аминопиреном - на 50%.
Таким образом, омепразол блокирует секрецию желудочного сока, стимули-рованную всеми тремя соединениями (гистамином, пентагастри- ном, 1-аминопиреном), фамотидин блокирует только секрецию стимули- рованную гистамином и слабо другими соединениями (пентагастрином и 1-аминопиреном), изученное соединен ея блокирует все три вида стимул и- рованной секреции (также как и омепразол), но более умерено.
4. При изучении моторно-двигательной активности желудка показано, что омепразол замедляет моторно-двигательную работу кишечника в среднем на 35%, фамотидин - не влияет на моторно-двигательную актив- ность кишечника, новое исследованное соединение также не влияет на мо- торно-двигательную активность кишечника. Таким образом, влияние на моторно-двигательную активность ки- шечника оказывает только омепразол. Данное свойство препарата, осо- бенно при его длительном применении может отрицательно сказаться на основном противоязвенном эффекте, так как при замедлении моторно- двигательной активности желудка и кишечника содержимое желудка ока- зывает дополнительное раздражающее действие на язвенный дефект.
При изучении общей токсичности показано, что новое соединение и его соли малотоксичны, также как и омепразол. При сравнении ЛД50 омеп- разола, фамотридина и изученных соединений; показано, что новые соеди- нения менее токсичны, по сравнению с фамотидином и омепразолом.
Пример 5. Проверка действия соединения I на ферментативную ак- тивность Η,Κ-АТРазы из слизистой оболочки желудка кролика, исследова- нии обратимости этого действия и оценке эффекта этого соединения в присутствии ионов К+.
Препарат микросом, обогащенный активностью Η,Κ-АТРазы, был получен по методу, предложенному R.A. Farley и L.D. Fallen Слизистую оболочку желудка получали из кролика, которого предварительно подвер- гали декапитации. Все операции проводили на льду. Желудок разрезали по линии наибольшей кривизны, промывали и соскребали со стенок желудка слизистую оболочку. Полученную слизистую замораживали и хранили при -80°С.
Для выделения препарата микросом, обогащенных Н, -АТРазой, слизистую желудка размораживали и гомогенизировали в среде выделения (0,25 М сахароза, 5 мМ PIPES, 20 мМ ТРИС, рН 7,4) гомогенизатором типа Polytron (макс, обороты, 30 сек). Соотношение веса ткань: среда выделения - 1 :20.
Далее гомогенат центрифугировали 10 мин при lOOOOg. Осадок от- брасывали, а супернатант центрифугировали 1 час при lOOOOOg. Получен- ный осадок ресуспендировали в среде выделения (в минимальном объеме, необходимом для ресуспендирования). Суспензию наслаивали на ступен- чатый градиент Фикола 400, приготовленного на среде выделения: 12% раствор Фикола, 4% раствор Фикола. Далее центрифугировали 180 мин при lOOOOOg. После центрифугирования, на границе 4% Фикола и 12% фи- кола видна белая полоса, которая представляет собой фракцию микросом, обогащенную Η,Κ-АТРазой. Фракцию собирали, разделяли на аликвоты и хранили при -80°С.
Активность измеряли по нарастанию в среде неорганического фосфа- та, который образуется при гидролизе АТФ. Концентрацию неорганиче- ского фосфата измеряли по методу Ратбуна и Бетлах. Среда инкубации со- держала: 30 мМ имидазол, рН 7,4, 3 мМ MgCl2, 130 мМ NaCl, 20 мМ КС1, 3 мМ АТР, 2 мМ уабаина, 0, 1 мМ ЭГТА, 2,25 мкМ валиномицина, 5 мМ NaN3, 5 мкМ СССР (протонофор карбонилцианид м-хлорофенил гидра- зон).
В инкубационную пробу вносили среду инкубации и размороженную и гомогенизированную фракцию микросом. Пробу инкубировали при 37°С 20 мин и останавливали реакцию добавлением холодного стоп-раствора (3 М ацетат натрия, 3,7% формальдегид, рН 4,3).
Для оценки содержания фосфата, получаемого при энзиматическом гидролизе АТР, в пробу добавляли 2% раствор молибдата аммония и рас- твор хлорида олова (3 мг/мл). После развития синий окраски, через 15 мин, пробы колориметрировали при длине волны 650 нм.
Активность Η,Κ-АТРазы определяли как активность, ингибируемую 0,1 мМ SCH-28080. Подавляемая этим ингибитором активность Н,К- АТРазы составляла около 30%. Концентрация исследуемого соединения варьировали в диапазоне от 10" 8 до 10" 4 М.
Результаты исследования
Соединение I оказывает ингибирующее действие на активность Н;К- АТРазы из слизистой оболочки желудка кролика с I50=10"6 М. Эффект со- единения I на Η,Κ-АТРазу обратим, он развивается во времени мгновенно и устраняется при разведении комплекса фермент-ингибитор.
Было исследовано, существует ли конкуренция между I и ионами ка- лия. С этой целью исследована зависимость активности Η,Κ-АТФазы от концентрации КО, а затем - ингибирующее , действие I на этот фермент при насыщающих (20 мМ) и ненасыщающих (2 мМ) концентрациях КС1.
Установлено, что соединение I не конкурирует с ионами К+, напро- тив, эффект соединения I на активность Η,Κ-АТРазы из слизистой оболоч- ки желудка кролика усиливался под действием ионов К+: значение 150 со- ставило 10"5 М при 2 мМ КС1 и10"6 М при 20 мМ КС1.
Выводы
1. Вещество I обратимо ингибирует гидролитическую активность Н,К- АТРазы значение 150 составляет при 20 мМ КС1.
2. Ингибиторная способность вещества I усиливается при повышении концентрации К+. Значение 150 снижается от 10~5 М при 2 мМ КС1 до
10"6 М при 20 мМ КС1. Такое свойство вещества I возможно дает преимущество при его использовании в живых системах.
Полученные результаты свидетельствуют, что соединение I является эффективным обратимым ингибитором Η,Κ-АТФазы. Однако в отличие от известного обратимого ингибитора SCH-28080 действие I не является кон- курентным по отношению к калию. По-видимому, I не связывается в К- связывающем центре фермента. Более того, К+ усиливает, ингибирующее действие I. Это может оказаться важным вне зависимости от того, со сто- роны цитоплазмы или со стороны секреторного канальца действует инги- битор, так как концентрация К+ может достигать высоких значений и в секреторном канальце, который непосредственно связан с полостью же- лудка. Таким образом, соединение I является новым неизвестным ранее типом обратимых ингибиторов Η,Κ-АТФазы, действие которых неконку- рентно по отношению к К+. Литература
1. El-Matary W., Dalzell M. "Omeprazole- induced hepatitis" // Pediatr. Emerg. Care, 2005, V. 21(8): 529 - 530.
2. Raghunath A.S., O'Morain C, McLoughlin R.C. "Rewiew article: the long-term use of proton-pump inhibitors" // Aliment Pharmacol. Ther., 2005 V.
22, Suppl. 1 : 55 - 63.
3. Reilly J.P. "Safety profile of the proton-pump inhibitors" // Best Pract. Res. Clin. Gastroenterol., 2001 , V 15 (3): 355 370.
4. Clissold S.P. and Campoli-Richards D.M. "Omeprazole : A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in peptic ulcer disease and Zollinger-Ellison syndrome" // Drugs, 1986, V. 32: 15 - 47.
5. Katz, L.B., Shriver, D.A. "Rioprostil heals pre-existing aspirin- induced gastric lesions in dogs during daily aspirin administration without altering the anti-inflammatory or analgesic efficacy of aspirin" // J Pharmacol. Exp. Ther., 1989, 251(2): 774.
6. Esplugues J.V., Calatayund S., Beltran B. et al. "Role of nitric oxide in gastric functions" // Meth. And Find. Exp. And Clin. Pharmacol., 1997, V. 19 A, 25 - 27.
7. Cuzzolin L., Adami A., Crivellente F. et al. "Role of endogenous and ex- ogenous nitric oxide on intestinal mucosa and microflora in the rat" // Inflamma- tion, 1997, V. 21 , N 4: 443 - -450.
8. Yoshimura-Mishima, M., Akamatsu, H., Adachi, Y., Horio, Т., «Suppres- sive effect of Oren-gedoku-to (Huang-Li an- Jie-Du-Tang) on the production of superantigen by Staphylococcus aureus» //Jpn Pharmacol. Ther., 2002, 30(3): 225.
9. ido, T. et al. Inhibitory effect of Oren-gedoku-to (TJ- 15) on gastric mu- cosal in-jury induced by compound 48/80 Jpn J Pharmacol., 1999, 79(Suppl. I) Abst P-24. 10. Hayashi, Т. et al. Inhibitory action of Oren-gedoku-to extract on enzy- matic lipid peroxidation in rat liver microsomes. Biol. Pharm. Bull., 2001 , 24(10): 1 165.
1 1. Saha, J.K., Wang, Т., Glavin, A., Chen, L., Garvey, D.S., Letts, L.G., Tarn, S.W. Nitric-oxide donating H2-receptor antagonist and proton pump in- hibitor with enhanced anti-ulcerogenic activities in rats FASEB J, 2000, 14(8) Abst 1399.
12. Saha, J. . et al. Enhanced gastroprotective and anti-ulcerogenic activities in rats of a new class of proton pump inhibitor containing nitrosothiol nitric ox- ide donor Dig Dis Week (May 20-23, Atlanta) 2001 , Abst 772.
13. Yano S., Harada M., Watanabe K. et al. "Antiulcer activities of glycyr- rhetinic acid derivatives in experimental gastric lesion models" // Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 1989, V. 37, N 9, P. 2500 - 2504.
14. Derelanko M., Long J. "Carbenoxolone Sodium protects rat gastric mu- cosa against Ethanol-induced necrosis"// Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1981 , V.
166, N 3, P. 394 - 397.
15. 0hta Y., obayashi Т., Inui . et al. "Protective effect of teprenone against acute gastric mucosal lesions induced by compound 48/80, a mast cell degranulator, in rats" // J. Pharmacol. Sci., 2003, V. 93: 337 - 346.
16. Shay H., Komarov S., Fels S.,et al. "A simple methods for the uniform production of gastric ulceration in the rat" // Gastroenterology, 1945, N 5, P. 43 - 61.
17. Janssen P., Jageneau A. "Research papers a new series of potent analge- sics: dextro 2;2;diphenyl-3-methyl-4-mo holino-butyryl-pyrrolidine and related amides" // J. Pharm. Pharmacol., 1957, V. 9, P. 381 - 399.
18. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологиче- ского эффекта. Ленинград, 1963.
19. Kaminski J., et al. Antiulcer agents. 5. Inhibition of gastric H+/K(+)- ATPase by substituted imidazo[l ,2-a]pyridines and related analogues and its implication in modeling the high affinity potassium ion binding site of the gastric proton pump enzyme. J. Med. Chem., 1991 Feb;34(2):533-41.
20. Sachs G., Shin, J.M, Vagin, O., Lambrecht, N., Yakubov, I, Munson K. (2007) The gastric Η,Κ-ATPase as a drag target: past, present, and future. J. Clin. Gastroenterol., 41(6 Suppl 2):S226-242. ,
21. Vagin, O., Munson K., Denevich, S., Sachs, G., SCH28080, a K+- competitive inhibitor of the gastric Η,Κ-ATPase, binds near the M5-6 lu- minal loop, preventing K+ access to the ion binding domain. Biochemistry., 2002 41(42): 12755-12762.

Claims

Формула изобретения
1. Соединение, представляющее собой 9-(Хинонил-2)-2-п- этоксифенилэтил-4,5,6,7,8,9, 10, 1 1-октагидропиридо[1 ,2-а]пиразиндион-1 ,4 форм лы (I)
Figure imgf000022_0001
или его фармацевтически приемлемое комплексное производное.
2. Соединение по п.1, обладающее обратимым ингибирующим дей- ствием в отношении Н,К-АТФазы
3. Соединение по п.1, обладающее антисекреторной и гастропротек- торной активностью.
4. Применение соединения, представляющего собой 9-(Хинонил-2)-2- п-этоксифенилэтил-4,5,6,7,8,9, 10, 1 1-октагидропиридо[1 ,2-а]пиразиндион-
1 ,4 фо мулы (I)
Figure imgf000022_0002
или его фармацевтически приемлемого комплексного производного в ка- честве противоязвенного средства.
PCT/RU2011/000103 2010-03-05 2011-02-28 Производное пиридопиразиндиона и его применение в качестве противоязвенного средства WO2011108961A1 (ru)

Priority Applications (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11750980.2A EP2543668B1 (en) 2010-03-05 2011-02-28 Pyridopyrazindione derivative and use thereof as an antiulcer agent
EA201201272A EA022895B1 (ru) 2010-03-05 2011-02-28 Производное пиридопиразиндиона и его применение в качестве противоязвенного средства
UAA201211359A UA106523C2 (ru) 2010-03-05 2011-02-28 Производное пиридопиразиндиона и его применение как противоязвенное средство
US13/602,239 US8440670B2 (en) 2010-03-05 2012-09-03 Pyridopyrazindione derivative and its use as an antiulcer drug

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2010107989/04A RU2465274C2 (ru) 2010-03-05 2010-03-05 Производное пиридопиразиндиона и его применение в качестве противоязвенного средства
RU2010107989 2010-03-05

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US13/602,239 Continuation US8440670B2 (en) 2010-03-05 2012-09-03 Pyridopyrazindione derivative and its use as an antiulcer drug

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2011108961A1 true WO2011108961A1 (ru) 2011-09-09

Family

ID=44542426

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2011/000103 WO2011108961A1 (ru) 2010-03-05 2011-02-28 Производное пиридопиразиндиона и его применение в качестве противоязвенного средства

Country Status (6)

Country Link
US (1) US8440670B2 (ru)
EP (1) EP2543668B1 (ru)
EA (1) EA022895B1 (ru)
RU (1) RU2465274C2 (ru)
UA (1) UA106523C2 (ru)
WO (1) WO2011108961A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU241446A1 (ru) * Всесоюзный научно исследовательский химико фармацевтический институт имени Серго Орджоникидзе Способ получепия 5-оксо-1н,2,3,4,5,6,7,8,11-октагидро-пиридо-
WO2005030214A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Solvay Pharmaceuticals B.V. HEXA- AND OCTAHYDRO-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVES WITH NK1 ANTAGONISTIC ACTIVITY

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004066987A2 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
US20110077250A1 (en) * 2009-06-26 2011-03-31 Ryder Sean Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU241446A1 (ru) * Всесоюзный научно исследовательский химико фармацевтический институт имени Серго Орджоникидзе Способ получепия 5-оксо-1н,2,3,4,5,6,7,8,11-октагидро-пиридо-
WO2005030214A1 (en) * 2003-09-26 2005-04-07 Solvay Pharmaceuticals B.V. HEXA- AND OCTAHYDRO-PYRIDO[1,2-a]PYRAZINE DERIVATIVES WITH NK1 ANTAGONISTIC ACTIVITY

Non-Patent Citations (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
B.M. LUB- CHANSKAYA; L.M. ALEXEEVA; S.A.SAVINA; A.S. SHASHKOV; V.G. GRANIK: "Synthesis of chromene II is described by us in the paper", ACADEMY OF SCIENCES IZV., CHEM., 2002, pages 1736 - 1743
BELENKY M.L.: "Elements of quantitative evaluation of pharmacological effect", 1963
CLISSOLD S.P.; CAMPOLI-RICHARDS D.M.: "Omeprazole : A preliminary review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in peptic ulcer disease and Zollinger-Ellison syndrome", DRUGS, vol. 32, 1986, pages 15 - 47
CUZZOLIN L.; ADAMI A.; CRIVELLENTE F. ET AL.: "Role of endogenous and exogenous nitric oxide on intestinal mucosa and microflora in the rat", INFLAMMATION, vol. 21, no. 4, 1997, pages 443 - 450
DERELANKO M.; LONG J.: "Carbenoxolone Sodium protects rat gastric mucosa against Ethanol-induced necrosis", PROC. SOC. EXP. BIOL. MED., vol. 166, no. 3, 1981, pages 394 - 397
EI-MATARY W.; DALZELL M.: "Omeprazole-induced hepatitis", PEDIATR. EMERG. CARE, vol. 21, no. 8, 2005, pages 529 - 530
HAYASHI, T. ET AL.: "Inhibitory action of Oren-gedoku-to extract on enzymatic lipid peroxidation in rat liver microsomes", BIOL. PHARM. BULL., vol. 24, no. 10, 2001, pages 1 165
IDO, T. ET AL.: "Inhibitory effect of Oren-gedoku-to (TJ-1 5) on gastric mucosal injury induced by compound 48/80 Jpn", J. PHARMACOL., vol. 79, no. I, 1999, pages 24
J PHARMACOL. EXP. THER., vol. 251, no. 2, 1989, pages 774
JANSSEN P.; JAGENEAU A.: "Research papers a new series of potent analgesics: dextro 2;2;diphenyl-3-methyl-4-mo holino-butyryl-pyrrolidine and related amides", J. PHARM. PHARMACOL., vol. 9, 1957, pages 381 - 399
KAMINSKI J. ET AL.: "Antiulcer agents. 5. Inhibition of gastric H+/K(+)-ATPase by substituted imidazo [I ,2-a]pyridines and related analogues and its implication in modeling the high affinity potassium ion binding site of the gastric proton pump enzyme", J. MED. CHEM., vol. 34, no. 2, February 1991 (1991-02-01), pages 533 - 41
KAMINSKI, JAMES J. ET AL: "Antiulcer agents. 5. Inhibition of gastric H+/K+-ATPase by substituted imidazo[1,2-a]pyridines and related analogues and its implication in modeling the high affinity potassium ion binding site of the gastric proton pump enzyme", J. MED. CHEM., vol. 34, 1991, pages 533 - 541, XP000919185 *
OHTA Y.; OBAYASHI T.; INUI ET AL.: "Protective effect of teprenone against acute gastric mucosal lesions induced by compound 48/80, a mast cell degranulator, in rats", J. PHARMACOL. SCI., vol. 93, 2003, pages 337 - 346
RAGHUNATH A.S.; O'MORAIN C; MCLOUGHLIN R.C.: "Review article: the long-term use of proton-pump inhibitors", ALIMENT PHARMACOL. THER., vol. 22, no. 1, 2005, pages 55 - 63
REILLY J.P.: "Safety profile of the proton-pump inhibitors", BEST PRACT. RES. CLIN. GASTROENTEROL., vol. 15, no. 3, 2001
SACHS G.; SHIN, J.M; VAGIN, O.; LAMBRECHT, N.; YAKUBOV; MUNSON K.: "The gastric H,K-ATPase as a drag target: past, present, and future", J. CLIN. GASTROENTEROL., vol. 41, no. 6, 2007, pages 226 - 242
SAHA, J. ET AL.: "Enhanced gastroprotective and anti-ulcerogenic activities in rats of a new class of proton pump inhibitor containing nitrosothiol nitric oxide donor", DIG DIS WEEK, 20 May 2001 (2001-05-20)
SAHA, J.K.; WANG, T.; GLAVIN, A.; CHEN, L.; GARVEY, D.S.; LETTS, L.G.; TARN, S.W.: "Nitric-oxide donating H2-receptor antagonist and proton pump inhibitor with enhanced anti-ulcerogenic activities in rats", FASEB J, vol. 14, no. 8, 2000, pages 1399
SHAY H.; KOMAROV S.; FELS S. ET AL.: "A simple methods for the uniform production of gastric ulceration in the rat", GASTROENTEROLOGY, vol. 5, 1945, pages 43 - 61
VAGIN, O.; MUNSON K.; DENEVICH, S.; SACHS, G.: "SCH28080, a K+-competitive inhibitor of the gastric H,K-ATPase, binds near the M5-6 luminal loop, preventing K+ access to the ion binding domain", BIOCHEMISTRY, vol. 41, no. 42, 2002, pages 12755 - 12762
YANO S.; HARADA M.; WATANABE K. ET AL.: "Antiulcer activities of glycyrrhetinic acid derivatives in experimental gastric lesion models", CHEM. PHARM. BULL. (TOKYO, vol. 37, no. 9, 1989, pages 2500 - 2504, XP008137782
YOSHIMURA-MISHIMA, M.; AKAMATSU, H.; ADACHI, Y.; HORIO, T.: "Suppressive effect of Oren-gedoku-to (Huang-Li and Jie-Du-Tang) on the production of superantigen by Staphylococcus aureus", JPN. PHARMACOL. THER., vol. 30, no. 3, 2002, pages 225

Also Published As

Publication number Publication date
US20120329804A1 (en) 2012-12-27
EP2543668A1 (en) 2013-01-09
US8440670B2 (en) 2013-05-14
EP2543668B1 (en) 2015-08-19
RU2465274C2 (ru) 2012-10-27
UA106523C2 (ru) 2014-09-10
RU2010107989A (ru) 2011-09-10
EA022895B1 (ru) 2016-03-31
EA201201272A1 (ru) 2013-03-29
EP2543668A4 (en) 2013-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Szczeklik et al. Clinical patterns of hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs and their pathogenesis
CN104662007B (zh) 胱硫醚‑γ‑裂合酶(CSE)抑制剂
JP6366548B2 (ja) 胃酸分泌の即効性阻害剤
JP5378221B2 (ja) 非常に高い皮膚浸透率を有するオキシカム及び関連化合物の正荷電水溶性プロドラッグ
US20040116493A1 (en) Anti-helicobacterial agents
JP2002518443A (ja) 一酸化窒素源の治療的投与に起因する副作用を治療するための一酸化窒素捕捉剤の使用
JP6047203B2 (ja) 消化管の炎症性疾患の予防および／または治療のための宿主防御タンパク質（ｈｄｐ）模倣薬
ES2354317T3 (es) Derivados de mononitrato de isosorbida para el tratamiento de trastornos intestinales.
JP2005501870A (ja) 治療効果を有する新規なイミダゾピリジン化合物
KR102401604B1 (ko) 데스메틸클로자핀의 새로운 용도
KR20110014401A (ko) 복분자 추출물을 함유하는 비스테로이드성 항염증제에 의해 유발된 위염 및 위궤양 예방 및 치료용 조성물
WO2011108961A1 (ru) Производное пиридопиразиндиона и его применение в качестве противоязвенного средства
Pustovit et al. Muscarinic receptor 1 allosteric modulators stimulate colorectal emptying in dog, mouse and rat and resolve constipation
TW201619129A (zh) 含吡咯環質子泵抑制劑的半富馬酸鹽及其晶型、中間體和醫藥用途
IE59739B1 (en) The use of nitrofurantoin for the treatment and prophylaxi of gastrointestinal disorders
US20120058961A1 (en) Pharmaceutical Composition for Treating Cancers
JPH0930967A (ja) 抗潰瘍剤
RU2467758C1 (ru) Способ лечения предраковых и ранних стадий раковых заболеваний желудка
KR102357396B1 (ko) 아스파탐의 새로운 용도
US20100041630A1 (en) Methods for Treating or Preventing Inflammation Using a Glycerophosphate Salt
WO2024175053A1 (zh) 治疗或预防败血症或与败血症相关的病情的化合物
US20080096927A1 (en) Combination Therapy for Treating Cyclooxygenase-2 Mediated Diseases or Conditions in Patients at Risk of Thrombotic Cardiovascular Events
Karimovich et al. PHARMACOCORRECTION OF NSAID–GASTROPATHY IN RHEUMATOID ARTHRITIS
KR20060030479A (ko) 치료 효과를 갖는 신규 이미다조피리딘 화합물 ｉｉ
RU2448702C2 (ru) Фармацевтическая композиция для лечения язвенной болезни желудка и/или 12-перстной кишки

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11750980

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011750980

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: A201211359

Country of ref document: UA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201201272

Country of ref document: EA