KR102357396B1

KR102357396B1 - 아스파탐의 새로운 용도

Info

Publication number: KR102357396B1
Application number: KR1020207002086A
Authority: KR
Inventors: 런 콩; 리엔화 피아오; 시아오슈앙 쉬
Original assignee: 지앙수 유니버시티 오브 테크놀로지
Priority date: 2017-10-30
Filing date: 2018-10-26
Publication date: 2022-02-08
Also published as: WO2019085828A1; KR20200059210A; CN107898777A; CN107898777B

Abstract

본 발명은 박테리아 글루쿠로니다아제에 의한 질환을 치료하기 위한 화합물의 용도를 개시하며, 상기 화합물은 아스파탐, 이의 대사산물 또는 상기 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염이다. 상기 화합물은 암 치료에 사용할 수 있으며, 이리노테칸으로 인한 설사, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위궤양 완화, 또는 기타 박테리아 글루쿠로니다아제 대사를 거친 약물의 치료효능 및 부작용 조절, 및 박테리아 글루쿠로니다아제로 인한 관련 질환에 사용할 수도 있다.

Description

아스파탐의 새로운 용도

본 발명은 의약 기술 분야의 기술에 속하며, 아스파탐의 새로운 용도에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 박테리아 베타-글루쿠로니다제 억제제로서의 아스파탐 및 그 응용에 관한 것이다.

박테리아 베타(β)-글루쿠로니다제를 통해 위장관 내의 미생물은 글루크론산화된 화합물로부터 글리코실을 빼앗아 에너지 공급에 사용하므로 다양한 약물이나 그 대사산물을 비독성 상태에서 독성 상태로 전환하기 때문에 약물의 대사와 독성 부작용에 영향을 미친다^[1,2]. 박테리아 베타-글루쿠로니다제에 의해 영향을 받는 증상으로는 이리노테칸으로 인한 지연성 설사와 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위궤양 등이 있다^[3,4].

상표명이 캠토사(Camptosar)인 이리노테칸(Irinotican, CPT-11)은 임상에서 통상적으로 사용하는 항종양 화학요법 약물 중 하나이며, 주요 표적은 I형 DNA 토포이소머라아제(topoisomerase)이다. 이리노테칸은 1996년 출시 이래 대장암, 폐암, 뇌종양 및 약물 내성 백혈병 및 림프종의 치료에 널리 사용되어 전이성 대장암의 1차 치료제로 선정되었다. 수년간의 임상 적용에서 장독성이 이리노테칸의 주요 용량 제한성 부작용 중 하나로 지연성 설사가 나타났으며, 이는 통상적으로 환자가 약물을 사용한 지 24시간 이후에 발생하였고, 주된 특징에는 예측 불가능성, 높은 발병률 및 일정 정도의 치사율이 포함되었다. 통계에 따르면, 이리노테칸 치료를 받은 환자의 최대 88%에게서 설사 증상이 나타났으며, 그 중 20% 내지 30%의 환자는 3 내지 4급의 심각한 설사(CTCAE 분류) 증상이 나타났고, 약 3.5%의 환자는 심각한 설사로 인한 합병증으로 사망하였다^[5,6]. 상당수의 환자가 설사 때문에 약물 용량을 줄이거나 복용을 중단해야 했으나 현재까지 효과적인 치료법이 없다.

최근 몇 년 동안 오니바이드(ONIVYDE, MM-398, PEP02 또는 nal-IRI로 칭하기도 함, Merrimack Pharmaceuticals, Inc.)와 같이 다양한 "2세대 이리노테칸"이 개발되었으며, 이리노테칸 리포좀 배합 캡슐이 2015년 미국 FDA의 승인을 받아 출시되었고, PEG-SN38(폴리에틸렌을 연결한 SN38, BelrosePharma Inc.)은 3상 임상 시험 단계에 있다. 이러한 "새로운 이리노테칸"은 생체이용률과 약효가 향상되었으나 설사는 여전히 용량 제한성 부작용을 극복하기 어려운 상황이다.

설사의 발생기전은 이리노테칸의 대사 경로와 밀접한 관련이 있다. CPT-11의 주요 대사 부위는 간이며, CPT-11은 먼저 카르복실에스테라아제(carboxylesterase, CES)를 통해 디피페리딘(dipiperidine)을 제거하여 활성 대사산물 SN-38을 생성하고, 이어서 글루쿠로노실 트랜스퍼라아제(UDP-glucuronosyl-transferase, UGT)의 촉매 작용 하에서 SN-38가 글리코실화 반응으로 인해 비활성 대사산물 SN-38G로 추가로 변환된다^[7]. SN-38은 이리노테칸의 주요 활성 대사산물이며, DNA 토포이소머라아제에 대한 억제 능력은 최초 약물 CPT-11 및 비활성 대사산물 SN-38G의 100배 이상이고, 빠르게 분열하는 종양세포에 대해 강력한 살상력을 나타낸다^[8]. CPT-11 및 대사산물 부분은 혈액 순환에 들어가고 나머지 부분은 담즙을 따라 장내로 배설된다. 연구에 따르면, 장내에 풍부한 공생 박테리아는 비활성 대사산물 SN-38G를 에너지 공급원 중 하나로 사용하며, 박테리아의 β-글루쿠로니다아제(β-glucuronidase, β-GUS)는 SN-38G의 글리코실을 제거하여 자체 에너지를 공급하고 이를 SN-38로 재활성화하므로 장내 독성 화합물 SN-38의 농도가 크게 증가하며, 장 상피세포를 죽이고 장 점막에 돌이킬 수 없는 손상을 유발하여 결국 지연성 설사를 일으킨다^[3,9]. 따라서 장내 박테리아 β-GUS 효소의 활성을 선택적으로 억제하면 SN-38의 국소 농도를 직접 감소시키고 장 조직을 보호할 수 있으며, 지연성 설사를 근본적으로 예방 및 치료할 수 있다.

박테리아 β-GUS 효소는 사량체 형태로 존재하며, 소분자 화합물은 효소의 촉매 포켓에 결합되고, 박테리아 효소 특유의 17개 아미노산 잔기로 구성된 루프(loop) 구조와 비교적 강한 상호 작용을 일으킨다. 이 루프 영역은 인간 상동성 단백질 β-GUS 중 상응하는 영역 서열 및 구조가 현저하게 다르기 때문에, 박테리아 효소에 특유의 루프 구조와 결합하면 상기 일련의 화합물이 박테리아 중 β-GUS를 선택적으로 억제하게 되나, 포유동물의 β-GUS에 대해서는 현저한 영향을 미치지 않았다^[3]. 동물 실험 결과에 따르면, 박테리아 β-GUS 억제제 inhibitor 2가 설사의 발병률을 떨어뜨리고 동물의 생존 시간을 연장시키는 것으로 나타나 상기 표적의 안전성 및 유효성을 추가로 입증했다. 효소 활성의 고속대량 스크리닝(high-throughput screening) 방법을 기반으로 일련의 β-GUS 억제제를 발견하였다^[3,10]. 그러나 새로 개발된 화합물 자체의 독성 및 약학적 성질이 명확하지 않아 CPT-11과의 병용의 안전성 및 약효를 평가하기가 더욱 어렵기 때문에 임상 적용까지는 여전히 큰 격차가 있다.

본 발명은 가상 스크리닝 및 실험 측정을 통합한 방법을 채택하여 아스파탐이 박테리아 글루쿠로니다아제를 선택적으로 억제할 수 있음을 발견하였다. 아스파탐은 식품 첨가제로 인체에 이미 사용되어 왔기 때문에 그 안전성과 약학적 성질이 명확하므로, 이리노테칸으로 인한 설사 완화, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위궤양, 또는 기타 박테리아 글루쿠로니다아제 대사를 거친 약물 치료효능과 부작용 조절, 및 박테리아 글루쿠로니다아제로 인한 관련 질환에 사용하기 위하여 임상 시험 단계에 빠르게 진입할 수 있다.
[종래 기술 문헌]
[특허 문헌]
(특허문헌) US6436429B1, Process and composition for temporarily suppressing pain ,
(특허문헌) 한국특허공개공보 제10-2017-0099827호, 아스파탐을 포함하는 아토피성 피부염 치료용 조성물

본 발명은 가상 스크리닝 및 실험 측정을 통합한 방법을 채택하여 아스파탐이 박테리아 글루쿠로니다아제를 선택적으로 억제할 수 있음을 발견하였다. 아스파탐은 식품 첨가제로 인체에 이미 사용되어 왔기 때문에 그 안전성과 약학적 성질이 명확하므로, 이리노테칸으로 인한 설사 완화, 비스테로이드성 항염증 약물로 인한 위궤양, 또는 기타 박테리아 글루쿠로니다아제 대사를 거친 약물 치료효능과 부작용 조절, 및 박테리아 글루쿠로니다아제로 인한 관련 질환에 사용하기 위하여 임상 시험 단계에 빠르게 진입할 수 있다.

본 발명은 박테리아 글루쿠로니다아제에 의해 유발된 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에 화합물 A를 사용하는 용도를 제공하며, 상기 화합물 A는 식 I 화합물, 식 I 화합물의 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 식 I 화합물의 염이다.

식 I

본 발명의 상기 화합물 A는 바람직하게는 설사, 위장관 독성 또는 기타 박테리아 글루쿠로니다아제에 의한 질환에 사용된다. 상기 설사는 화학요법 약물에 의한 것을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 상기 위장 독성은 비스테로이드성 항염증 약물에 의한 것을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 화학요법 약물은 이리노테칸 또는 이의 활성 대사산물 7-에틸-10-하이드록시캄프토테신(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin), 또는 캄프토테신류 화합물 및 이의 유도체를 주요 유효 성분으로 갖는 약물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본 발명의 화합물 A는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 약학 조성물을 구성할 수 있다.

본 발명은 종양 치료를 위한 복합 약물의 제조에 화학요법 약물과 화합물 A를 사용하는 용도를 더 제공하며, 상기 화합물 A는 식 I 화합물, 식 I 화합물의 대사산물 또는 약학적으로 허용 가능한 식 I 화합물의 염이다. 상기 화학요법 약물은 이리노테칸 또는 이의 활성 대사산물 7-에틸-10-하이드록시캄프토테신(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin), 또는 캄프토테신류 화합물 및 이의 유도체를 주요 유효 성분으로 갖는 약물을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 화합물 A는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 약학 조성물을 구성하며, 상기 약학 조성물의 제형은 정제, 캡슐제, 과립제, 환제 또는 기타 제조 가능한 제형이다.

본 발명에서 상기 종양은 바람직하게는 대장암, 위암, 간암, 유방암, 뇌종양, 약물 내성 백혈병, 림프종, 전립선암, 폐암 또는 방광암 중 하나 이상을 포함하나 이에 제한되지 않는다.

본 발명은 약물 재배치를 기본 전략으로 삼아 컴퓨터 시뮬레이션 방법을 채택해 약물 분자의 유효성을 미리 평가하고 생물학적 실험 방법을 채택해 활성을 측정함으로써, 아스파탐이 유효한 박테리아 β-GUS 선택적 억제제라는 것을 발견하였다. 이의 효소학적 레벨 IC₅₀ 값은 각각 3.6040±0.4755μM이고(도 1), 세포 레벨 IC₅₀ 값은 5.3730±1.6070μM(도 2)이고, 포유동물 유래의 β-GUS 효소는 100μM 농도에서 현저한 작용이 없었는데 이는 그 우수한 선택성을 나타낸다(도 3). 또한 화합물은 대장균의 성장에 현저한 영향을 미치지 않았는데 이는 화합물이 현저한 세포 독성이 없으며 대장균을 죽이지 않고 그 β-GUS 효소의 활성을 억제할 수 있다는 것을 나타낸다(도 4).

적절한 용량의 아스파탐은 박테리아 β-GUS 효소를 선택적으로 억제하는 데 사용함으로써, 박테리아 β-GUS 효소 대사에 의한 약물의 약효 및 부작용에 영향을 미쳐 박테리아 β-GUS 효소로 인한 질환을 치료할 수 있다. 예를 들어, 아스파탐은 CPT-11 또는 기타 캄프토테신류 유도체 약물과 함께 사용되어 장 독성을 줄이고 설사 부작용을 완화하며 항종양 효과를 향상시킬 수 있다.

아스파탐은 식품 첨가제로 인체에 이미 사용되어 왔기 때문에 그 안전성과 약학적 성질이 명확하므로, 이리노테칸으로 인한 설사 완화, 또는 기타 박테리아 글루쿠로니다아제 대사를 거친 약물 치료효능과 부작용 조절, 및 박테리아 글루쿠로니다아제로 인한 관련 질환에 사용하기 위하여 임상 시험 단계에 빠르게 진입할 수 있다.

도 1은 단백질 레벨에서 아스파탐의 박테리아 β-GUS 효소 억제 능력에 대한 IC₅₀을 도시하였다. 아스파탐은 단백질 레벨에서 우수한 박테리아 β-GUS 효소 억제 효과를 가지며, 그 IC₅₀ 값은 3.6040±0.4755μM이다.
도 2는 세포 레벨에서 아스파탐의 박테리아 β-GUS 효소 억제 능력에 대한 IC₅₀을 도시하였다. 아스파탐은 세포 레벨에서 우수한 박테리아 β-GUS 효소 억제 효과를 가지며, 그 IC₅₀값은 5.3730±1.6070μM이다.
도 3은 100μM 농도에서 아스파탐은 포유동물 유래의 Bovine taurus β-GUS 효소에 대한 현저한 억제 활성을 갖지 않는다. 100μM 농도의 아스파탐을 사용하여 이의 포유동물 유래 Bovine taurus β-GUS 효소 활성에 대한 시험을 진행한 결과, 화합물이 포유동물 유래의 β-GUS 효소에 대해 현저한 억제 효과를 갖지 않는 것으로 밝혀졌다.
도 4는 아스파탐의 박테리아에 대한 세포 독성 실험을 도시하였고, 여기에서 검은 색, 짙은 회색 및 옅은 회색 칼럼은 1% DMSO 용액, 100μM 아스파탐 및 10μM 아스파탐을 각각 사용하여 대장균을 함께 배양한 결과이다. 결과에 따르면, 화합물이 대장균의 성장에 현저한 영향을 미치지 않는데, 이는 화합물이 현저한 세포 독성이 없으며 대장균을 죽이지 않는 상황에서 그 β-GUS 효소의 활성을 억제할 수 있음을 나타낸다.

시험예

一. 박테리아 글루쿠로니다아제에 대한 아스파탐의 억제 활성의 측정

1. 실험 방법

1.1 수용체 기반의 가상 스크리닝

먼저

소프트웨어 패키지 중 단백질 제조 모듈 Protein Preparation Wizard를 채택하여 결합 차수 수정, 수소 원자 첨가 및 부분 전하를 포함하여 박테리아 β-GUS 효소의 결정체 구조(PDB:3LPF)를 처리한다. 모든 결정 물 분자를 제거하고, 전체 시스템은 OPLS-2005 포스 필드(force field)를 기반으로 최적화하며, RMSD 값이 0.3 Å에 도달하면 최적화를 종료한다.

중의 Ligprep 2.5 모듈을 채택하여 공지된 약물 분자 라이브러리 LOPAC와 Microsource Spectrum 전자 버전 분자 파일에 대한 사전 처리를 진행하며, 여기에는 가중치 제거, 염 이온과 무기물 제거가 포함되고, pH=7.4 조건에서 화합물의 가능한 이온화 상태와 호변 이성질체를 생성하고, 미확정 키랄 중심(chiral center)의 키랄 화합물에 대하여 각종 가능한 키랄의 저에너지 화합물 구조를 생성하고, 디폴트 조건에서 각 분자는 최대 32개 입체 이성질체를 생성하며, 최종적으로 약 5만개의 화합물 형태를 얻는다. 먼저 Glide SP 모드를 채택해 도킹 및 스코어링을 진행하여 모든 소분자 결합 모드를 보류한다. 문헌에 보고된 바에 따르면, 활성 분자는 기본적으로 2개의 현저한 약리작용단 특징을 포함하고, GLU413과 수소 결합을 형성하며 PHE365와 소수성 상호 작용을 형성한다. 도킹에 의해 생성된 앞 1만 개의 소분자 결합 모드의 경우, 스크리닝 조건으로 약리작용단 특징을 채택하고, GLU413과 수소 결합을 형성하고 PHE365와 소수성 상호 작용을 형성하는 결합 모드를 선택 하였으며, 마지막으로 일부 화합물을 선택 및 구매해 실험 활성 측정을 진행하였다.

1.2 박테리아 글루쿠로니다아제 효소학적 레벨 활성 측정 단계

4mg/ml 박테리아 β-GUS(300,000×125pM)를 50mM HEPES 완충액(0.017% Triton x-100으로 pH7.4)으로 1×125pM까지 희석하고, 기질 4MUG는 50mM HEPES(pH7.4)로 용해하여 312.5μM까지 희석하였다. 구체적인 단계는 다음과 같다. 1) 시험 화합물 20μl를 96웰 플레이트(블랙 보드)에 첨가한다. 2) 40μl GUS 효소(125pM) 첨가한다. 3) 40μl 기질(4MUG, 312.5μM)을 첨가한다. 4) 실온에서 30분 동안 배양하고, 40μl의 1M Na2CO3를 첨가하여 반응을 종료시킨다. 5) EnVision(Perkin Elmer USA) 다기능 마이크로플레이트 리더 상에서 형광 검출을 수행하며, 여기 파장은 335nm, 방출 파장은 460nm이다. 여기에서 화합물을 첨가하지 않는 웰 플레이트를 양성 대조군으로 사용하고, 효소를 첨가하지 않은 웰 플레이트를 음성 대조군으로 사용한다.

1.3 포유 동류 유래 글루쿠로니다아제의 효소학적 레벨 활성 측정 단계

구체적인 단계는 박테리아 글루쿠로니다아제의 효소학적 활성 측정 시험의 단계와 동일하며, 여기에서 효소는 포유동물 유래의 Bovine taurus β-GUS 효소로 대체하고 최종 농도는 1nM이다.

1.4 세포 레벨 GUS 효소 활성 측정 실험

공플라스미드(empty plasmid) pGex-4T-1을 E.coli(DH5a)로 형질전환시키고, 37℃에서 LB(100μM 암피실린)에서 밤새 배양한다. 그 후 OD600를 0.6까지 1/100 확대 배양하고, 8000rpm에서 5분간 원심 분리한다. 침전물을 50mM HEPES(100μM 암피실린, pH 7.4)로 2회 세척하고 침전된 OD600을 1.0까지 농축시키고, 이 균액은 GUS 효소를 대체하여 실험 검출에 사용된다. 반응은 37℃에서 2시간 동안 수행하고 완충액은 50mM HEPES(pH 7.4)를 채택하며, 기타 실험 단계와 데이터 처리는 모두 GUS 효소 실험과 동일하다.

1.5 박테리아 세포 독성 실험

GUS 세포 실험에 사용된 대장균 균액을 채택하여 세포 독성 실험을 수행한다. 시험 화합물 최종 농도 100μM 및 10μM(1% DMSO)의 2가지 농도를 선택해 세포 독성 실험을 진행한다. 시험 화합물 20μL 및 균액 80μL를 96웰 플레이트에 첨가하며 1% DMSO를 대조군으로 사용하고, 반응을 37℃에서 2시간 동안 수행한 후, 10μL의 Cell Counting Kit-8(일본 도진도)을 각 웰에 첨가하여 균일하게 혼합한다. 반응을 각각 37℃에서 5분, 30분 및 60분 동안 수행한 후, 다기능 마이크로플레이트 리더(Thermo Scientific, USA)를 사용하여 490nm에서의 흡광도를 측정한다.

2. 실험 결과

단백질 레벨에서 박테리아 β-GUS 및 포유동물 유래 β-GUS 효소에 대한 아스파탐의 활성, 및 세포 레벨에서 박테리아 β-GUS 효소에 대한 화합물의 활성, 및 화합물의 세포 독성을 측정하였다.

단백질 레벨에서 박테리아 β-GUS 활성을 억제하는 IC50 곡선은 도 1에서 도시하는 바와 같다. 아스파탐은 단백질 레벨에서 우수한 박테리아 β-GUS 효소 억제 효과를 가지며, 그 IC₅₀ 값은 3.6040±0.4755μM이다.

세포 레벨에서 박테리아 β-GUS 효소를 억제하는 IC50 곡선은 도 2에서 도시하는 바와 같다. 아스파탐은 세포 레벨에서 우수한 박테리아 β-GUS 효소 억제 효과를 가지며, 그 IC₅₀값은 5.3730±1.6070μM이다.

100μM 농도의 아스파탐을 사용하여 이의 포유동물 유래의 β-GUS 효소 활성에 대한 시험을 진행한 결과, 상기 화합물이 포유동물 유래의 β-GUS 효소에 대해 현저한 억제 효과를 갖지 않는 것으로 밝혀졌다(도 3).

10μM, 100μM 농도의 아스파탐과 대장균의 공동 배양은 대장균의 성장에 현저한 영향을 미치지 않았는데, 이는 상기 화합물에 현저한 세포 독성이 없으며 대장균을 죽이지 않고 그 β-GUS 효소 활성을 억제할 수 있다는 것을 설명한다(도 4).

二. 아스파탐이 이리노테칸으로 인한 쥐의 설사를 완화하는 실험

CT-26 세포계는 쥐 종양 모형을 구성하는데 사용된다. 6주 내지 8주량의 암컷 쥐 Balb/cJ 18마리를 선택하고, 쥐의 등 부위에 세포의 PBS 현탁액을 피하 주사한다. 약 10일 후 쥐의 종양이 약 500mm³에 도달하였다(종양 부피는 π/6×α²×b 공식으로 계산하며, 여기에서 a는 종양의 단축이고 b는 종양의 장축임). 그 후 쥐를 3개 그룹으로 나누어 투약을 진행한다. (1) 대조군이며, 동일 부피의 증류수를 복강내주사하고 1% DMSO 용액을 위내 투여한다(총 약 100μL, 매일 2회). (2) CPT-11 투여군이며, CPT-11을 복강내주사하고, 용량은 50mg/kg이고, 1% DMSO 용액을 위내 투여한다(총 약 100μL, 매일 2회). (3) CPT-11과 아스파탐 약물 병용군이며, CPT-11를 복강내주사하고, 용량은 50mg/kg이고, 아스파탐은 위내 투여하고(총 약 100μL, 매일 2회), 용량은 50mg/kg이다. 쥐 설사 모형을 얻기 위하여, 여기에서 CPT-11 투여군 및 약물 병용 투여군은 연속 9일간 CPT-11을 주사하고, 약물 병용군은 CPT-11 주사 하루 전날부터 아스파탐을 경구 복용시키고, CPT-11 주사 종료 후 다시 계속해서 2일간 경구 투여한 후 투약을 종료한다. 대조군, CPT-11 투여군 및 CPT-11과 아스파탐 약물 병용군의 설사 상황을 각각 관찰하여 쥐의 체중 및 종양 크기를 기록한다. 실험 결과에 따르면, CPT-11 투여군 쥐의 혈액 샘플에서 설사 발생률은 83.33%인 반면, CPT-11과 아스파탐 약물 병용군의 혈액 샘플에서 설사 발생률은 50%인 것으로 나타났다. 이는 약물을 병용하면 CPT-11을 단독으로 사용할 때보다 설사 발생률이 현저하게 개선되는 것을 의미한다. 또한 약물 병용군의 체중 감소 현상이 CPT-11 단독 투여군에 비해 역시 현저하게 개선되었다(P<0.05). 또한 약물 병용군과 CPT-11 단독 투여군은 종양 크기 억제 효과 측면에서는 현저한 차이가 없었다.

Claims

박테리아 글루쿠로니다아제에 의해 유발된 질환을 치료하기 위한, 화합물 A를 포함하는 약학 조성물에 있어서,
상기 질환은 설사 또는 위장관 독성이고,
상기 화학요법 약물은 이리노테칸 또는 이의 활성 대사산물 7-에틸-10-하이드록시캄프토테신(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)이고,
상기 화합물 A는 식 I 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 식 I 화합물의 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

식 I
삭제
제1항에 있어서,
상기 설사는 화학요법 약물에 의한 것이고; 상기 위장 독성은 비스테로이드성 항염증 약물에 의한 것임을 특징으로 하는 약학 조성물.
삭제
제1항에 있어서,
상기 식 I 화합물은 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 약학 조성물을 구성할 수 있는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
복합 약물의 제조에 사용하는 화학요법 약물과 화합물 A를 포함하는, 종양 치료에 의한 설사를 완화시키기 위한 약학 조성물에 있어서,
상기 화학요법 약물은 이리노테칸 또는 이의 활성 대사산물 7-에틸-10-하이드록시캄프토테신(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)이고,
상기 화합물 A는 식 I 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 식 I 화합물의 염인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.

식 I
삭제
제6항에 있어서,
상기 화합물 A는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 약학 조성물을 구성하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제8항에 있어서,
정제, 캡슐제, 과립제, 또는 환제인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
제6항에 있어서,
상기 종양은 대장암, 위암, 간암, 유방암, 뇌종양, 약물 내성 백혈병, 림프종, 전립선암, 폐암 또는 방광암 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.