KR20230018351A - 렘데시비르와 면역조절제 병용투여법을 통한 자가면역류마티스 질환 치료용 조성물 - Google Patents
렘데시비르와 면역조절제 병용투여법을 통한 자가면역류마티스 질환 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 항바이러스제를 이용한 류마티스 관절염의 치료용 조성물 관한 것으로서, 본 발명의 렘데시비르 또는 이버멕틴은, 류마티스 관절염이 유도된 마우스에 투여되면, 관절염 지수를 감소시키고, 비멘틴에 특이적인 IgG 및 제 2형 콜라겐 특이적 IgG2A의 발현을 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, Th2 및 Th17의 활성을 조절하고, 관절 파괴 및 연골손상을 억제시키는 것을 확인하였다. 또한, 관절 내 염증성사이토카인 발현 면역세포의 침윤을 감소시키며, 미생물의 감염 또는 TNFF-α의 활성으로 발현이 유도되는 STING의 발현을 억제시키는 것을 확인하였다. 또한, 신규한 화합물인 SD282와 병용투여 하면, 관절 보호 효과가 더욱 우수한 것을 확인하였는 바, 관절염 치료에 대한 신규한 용도를 규명하였다. 또한, 면역조절제인 신규한 화합물인 SD282와 병용투여 하면, 관절 보호 효과가 더욱 우수한 것을 확인하였다. 따라서, 면역억제제 사용으로 인한 바이러스 감염 치료가 어려운 자가면역질환 환자에 대한 맞춤형 치료를 제공할 수 있어, 관련 산업에 유용하게 이용할 수 있다.
Description
본 발명은, 렘데시비르와 면역조절제 병용투여법을 통한 자가면역류마티스 질환 치료용 조성물 관한 것이다.
류마티스 관절염(rheumatoid arthritis; RA)은 관절이나 힘줄의 활막에 비세균성 염증 반응이 만성적으로 나타나며, 이로 인해 활막이 증식되고 활액의 양이 증가하여 관절의 부종과 동통을 초래하는 질환이다. 류마티스 관절염은 전신성 염증반응으로 인체 내 많은 조직과 기관(피부, 혈관, 심장 폐, 근육)들에 영향을 주며, 특히 관절에 영향을 주어 비가역적인 증식성 활막염을 일으키며 이는 관절연골의 파괴와 관절의 강직으로 진행된다. 류마티스 관절염의 원인은 아직 밝혀지지 않았으나 자가면역반응이 이 질환의 만성화와 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 즉, 염증성 매개체들과 사이토카인(cytokine)의 국소적인 방출과 함께 T 세포가 중요한 역할을 하여 결과적으로 관절을 파괴하는 지속적인 자가면역반응으로서 주요 증상으로는 피로, 무력감, 동통 등이며, 관절염이 진행되면서 발열 및 체력쇠약을 동반한다. 또한 염증이 일어난 관절 부근에 근육강직(muscle atrophy)과 근육경축(muscle spasm)이 나타나 관절의 움직임에 영향을 준다.
따라서 관절염을 치료하기 위한 목적은 관절의 통증과 염증을 감소시키고, 관절의 변형을 방지할 뿐만 아니라 보다 근본적으로는 관절염을 유발하는 세포내 작용 메카니즘을 밝히고 그 기작을 제어하는데 있다. 그러나 류마티스 관절염의 발병 원인 및 기전에 대한 많은 연구와 그 결과를 이용한 다양한 신약개발에도 불구하고 아직까지 완치에 이르게 하는 치료제는 개발되어 있지 않은 상태이다.
그나마 지금까지 알려진 관절염 치료제로는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAIDs)(아스피린 이부프로펜), 금제제, 페니실라민(penicillamine), 스테로이드(steroid)성 호르몬제 등이 있다. 그러나 이러한 치료제는 장기간 복용시 부작용이 따르는 문제점이 있다. 이에 최근에는 염증 기전의 중심 역할을 하는 TNF(tumor necrosis factor)의 수용성 수용체를 유전자 재조합 기술로 생산하여 치료제로 개발하려는 노력이 있었으나, 염증, 부종, 비정상적인 신혈관 생성, 골 및 연골조직의 침식 등 예상치 못했던 부작용이 발생하는 문제점이 있다.
최근 2019년 12월에 중국 후베이성 우한시에서 발생한 폐렴환자에서 신종 코로나바이러스가 확인되어 처음에 2019년 신종 코로나바이러스(2019 novel coronavirus, 2019-nCoV)로 불렸고 이후 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)라는 정식명칭으로 명명되었으며, 이 균주가 유발한 감염증은 세계보건기구(WHO)에 의해 Coronavirus disease 2019(COVID-19)로 명명되었다(한국에서는 한글명칭 "코로나바이러스감염증-19"과 그 약칭 "코로나-19"로 명명됨). 지금까지 개발되고 있는 코로나 19 치료제는 작용 기전에 따라 크게 "항바이러스제"와 "면역조절제"로 나누어진다. 항바이러스제는 감염의 원인이 되는 바이러스를 제거하는 의약품으로, 가장 일반적으로 개발되어 있고 있으며, 최근 허가 받은 렘데시비르가 대표적인 항바이러스 제제이다.
렘데시비르(Remdesivir)는 바이러스 RNA 중합효소를 억제하는 아데노신 삼인산 유사체로서, 세포 내에서 대사되는 뉴클레오티드 유사체의 전구 약물이다. 렘데시비르는 주로 필로 바이러스 및 코로나 바이러스에 대하여 광범위한 작용을 하여, 바이러스 감염성 질환에 대하여 예방 및 치료 효과를 보이는 약물로서 주목받고 있다. 특히 렘데시비르는 2019년 말 중국 우한에서 발병해 전세계로 확산된 코로나19 감염증의 최초 치료제로 인정받아, 코로나 바이러스에 효과가 우수한 것으로 알려져 있다.
한편, 이버맥틴은 선충류, 진드기, 곤충등의 구제에 효능을 보이는 신규한 거대 환상 락톤(lactone)계 물질의 집합명칭으로서, 이 물질을 생산하는 토양방선균류인 스트랩토마이세스 에버미틸리스(Streptomyces avermitilis)는 토양샘플에서 처음 분리되었다. 아버맥틴의 구충능이 처음 확인된 이래 소, 돼지, 양 등을 포함한 여러 동물에서, 아버맥틴계열 화합물 중의 한가지인 이버멕틴은 장결절충, 란솜간충, 폐충, 회충, 위충 등 체내부 기생충과 이, 개선충, 진드기 등의 체외부 기생충에 효력이 있음이 알려졌으나, 최근 코로나19 치료를 위하여, 항바이러스 제로서의 효과가 확인되면서, 항바이러스제로의 이용에 관한 연구가 진행중이다. 일예로서, in vitro상에서 COVID-19 바이러스에 감염된 Vero/hSLAM 세포에 이버멕틴을 노출시키면, 대조군과 비교하여, 바이러스 RNA가 5000배 감소하고, 48시간 이내에 대부분의 바이러스 입자를 사멸시키는 것이 보고되었다(Leon Caly et al, Antiviral Research Volume 178, June 2020).
그러나, 렘데시비르는 바이러스 감염성 질환에 대하여, 이버멕틴은 선충류, 진드기, 곤충등의 구제에 효능과, 항바이러스제로서의 효과가 입증되고 있을 뿐, 염증 또는 자가면역질환의 치료효과에 대해서는 알려진 바가 없다.
면역조절제는 면역작용을 조절하여 치료효과를 나타내는 의약품으로, 코로나19 환자의 주요 사망 원인이 면역작용과 염증반응이 과도하게 발생하는 급성호흡곤란증후군(ARDS)으로 밝혀지면서 활발히 개발되고 있다. 면역조절제에는 항염증제와 면역증강제가 있으며, 항염증제는 코로나19 감염으로 발생하는 과도한 면역작용을 조절하여 염증반응을 억제하는 것으로, 과도한 염증반을을 일으키는 물질(사이토카인)을 억제하여 정상 세포의 손상을 보호하는 제제이다. 또한, 적절한 면역반응은 바이러스 증식을 억제하고, 바이러스에 감염된 세포를 제거하며, 일부 면역력이 떨어진 환자의 경우 바이러스 침투에 취약하다고 보고되었다. 이러한 경우, 적절히 자가 면역을 높이는 면역증강제가 질병의 진행을 막거나 회복하는 데 도움을 줄 수 있다.
이에, 본 발명자들은, 렘데시비르와 이버멕틴의 신규한 용도로서, 렘데시비르와 이버멕틴이 류마티스 관절염을 효과적으로 억제하고, 신규한 면역조절제인 SD282와 병용투여 하면, 류마티스 관절염을 개선시키는 효과가 우수한 것을 확인하여, 항바이러스제의 신규한 용도의 확인 및 면역조절제와의 병용효과를 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은, 항바이러스제를 유효성분으로 포함하는 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은, 항바이러스제를 유효성분으로 포함하는 관절염의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공하는 것이다.
상기의 목적을 해결하기 위하여, 본 발명은 항바이러스제를 유효성분으로 포함하는 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 항바이러스제를 유효성분으로 포함하는 관절염의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.
본 발명의 렘데시비르 또는 이버멕틴은, 류마티스 관절염이 유도된 마우스에 투여되면, 관절염 지수를 감소시키고, 비멘틴에 특이적인 IgG 및 제 2형 콜라겐 특이적 IgG2A의 발현을 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, Th2 및 Th17의 활성을 조절하고, 관절 파괴 및 연골손상을 억제시키는 것을 확인하였다. 또한, 관절 내 염증성사이토카인 발현 면역세포의 침윤을 감소시키며, 미생물의 감염 또는 TNF-α의 활성으로 발현이 유도되는 STING의 발현을 억제시키는 것을 확인하였다. 또한, 신규한 화합물인 SD282와 병용투여 하면, 관절 보호 효과가 더욱 우수한 것을 확인하였는 바, 관절염 치료에 대한 신규한 용도를 규명하였다. 또한, 면역조절제인 신규한 화합물인 SD282와 병용투여 하면, 관절 보호 효과가 더욱 우수한 것을 확인하였다. 따라서, 면역억제제 사용으로 인한 바이러스 감염 치료가 어려운 자가면역질환 환자에 대한 맞춤형 치료를 제공할 수 있어, 관련 산업에 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 본 발명의 렘데시비르의 처리에 따른 류마티스 관절염 진행을 확인한 도이다(A: 관절염 지수 확인, B: 자가 항체 발현 조절 확인).
도 2는 본 발명의 렘데시비르의 처리에 따른 관절 보호 효과를 H&E 염색 및 사프라닌 O(safranine) 염색으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 3은 본 발명의 렘데시비르의 면역세포 조절효과를 면역형광염색 및 유세포분석으로 확인한 도이다(A: Th17 세포 발현 확인, B: Treg 세포 발현 확인, C: Th17 및 Treg 세포 유세포 분석).
도 4는 본 발명의 렘데시비르의 염증성 사이토카인 발현 억제효과를 면역조직화학염색으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 5는 본 발명의 렘데시비르의 STING 발현에 따른 염증 제어 효과를 확인한 도이다(A: 면역조직화학 염색 결과, B: 웨스턴블랏 분석 결과, C: 배지 내 염증성 사이토카인 억제 확인).
도 6은 본 발명의 렘데시비르의 염증성 세포사멸 억제 인자의 발현을 웨스턴블랏 및 면역조직화학염색으로 확인한 도이다(A: 염증성 세포사멸 인자 웨스턴블랏 분석 결과, B: 염증성 세포사멸 인자 면역조직화학염색 결과).
도 7은 본 발명의 렘데시비르 단독투여 또는 렘데시비르와 SD282의 병용투여에 따른, 관절염 지수를 확인한 도이다.
도 8은 본 발명의 렘데시비르 단독투여 또는 렘데시비르와 SD282의 병용투여에 따른, 비멘틴 특이적 IgG의 발현을 확인한 도이다(A: citrulinted vimentin specific IgG, B: total vimentin specific IgG).
도 9는 본 발명의 렘데시비르 단독투여 또는 렘데시비르와 SD282의 병용투여에 따른, Th2 및 Th17 활성의 조절을 유세포분석으로 분석한 도이다(A: 유세포분석 결과, B: 유세포 분석 정량화).
도 10은 본 발명의 렘데시비르 단독투여 또는 렘데시비르와 SD282의 병용투여에 따른, 관절 파괴 또는 연골 손상을 H&E 염색 및 사프라닌 O(safranine) 염색으로 확인한 도이다.
도 11은 본 발명의 이버멕틴 단독투여 또는 이버멕틴과 SD282의 병용투여에 따른, 관절염 지수를 확인한 도이다.
도 12는 본 발명의 이버멕틴 단독투여 또는 이버멕틴과 SD282의 병용투여에 따른, 비멘틴 특이적 IgG의 발현을 확인한 도이다(A: citrulinted vimentin specific IgG, B: total vimentin specific IgG)
도 13은 본 발명의 이버멕틴 단독투여 또는 이버멕틴과 SD282의 병용투여에 따른, Th2 및 Th17 활성의 조절을 유세포분석으로 분석한 도이다(A: 유세포분석 결과, B: 유세포 분석 정량화).
도 14는 본 발명의 이버멕틴 단독투여 또는 이버멕틴과 SD282의 병용투여에 따른, 관절 파괴 또는 연골 손상을 H&E 염색 및 사프라닌 O(safranine) 염색으로 확인한 도이다.
도 2는 본 발명의 렘데시비르의 처리에 따른 관절 보호 효과를 H&E 염색 및 사프라닌 O(safranine) 염색으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 3은 본 발명의 렘데시비르의 면역세포 조절효과를 면역형광염색 및 유세포분석으로 확인한 도이다(A: Th17 세포 발현 확인, B: Treg 세포 발현 확인, C: Th17 및 Treg 세포 유세포 분석).
도 4는 본 발명의 렘데시비르의 염증성 사이토카인 발현 억제효과를 면역조직화학염색으로 확인한 도이다(A: 염색 결과, B: 염색 결과 정량화).
도 5는 본 발명의 렘데시비르의 STING 발현에 따른 염증 제어 효과를 확인한 도이다(A: 면역조직화학 염색 결과, B: 웨스턴블랏 분석 결과, C: 배지 내 염증성 사이토카인 억제 확인).
도 6은 본 발명의 렘데시비르의 염증성 세포사멸 억제 인자의 발현을 웨스턴블랏 및 면역조직화학염색으로 확인한 도이다(A: 염증성 세포사멸 인자 웨스턴블랏 분석 결과, B: 염증성 세포사멸 인자 면역조직화학염색 결과).
도 7은 본 발명의 렘데시비르 단독투여 또는 렘데시비르와 SD282의 병용투여에 따른, 관절염 지수를 확인한 도이다.
도 8은 본 발명의 렘데시비르 단독투여 또는 렘데시비르와 SD282의 병용투여에 따른, 비멘틴 특이적 IgG의 발현을 확인한 도이다(A: citrulinted vimentin specific IgG, B: total vimentin specific IgG).
도 9는 본 발명의 렘데시비르 단독투여 또는 렘데시비르와 SD282의 병용투여에 따른, Th2 및 Th17 활성의 조절을 유세포분석으로 분석한 도이다(A: 유세포분석 결과, B: 유세포 분석 정량화).
도 10은 본 발명의 렘데시비르 단독투여 또는 렘데시비르와 SD282의 병용투여에 따른, 관절 파괴 또는 연골 손상을 H&E 염색 및 사프라닌 O(safranine) 염색으로 확인한 도이다.
도 11은 본 발명의 이버멕틴 단독투여 또는 이버멕틴과 SD282의 병용투여에 따른, 관절염 지수를 확인한 도이다.
도 12는 본 발명의 이버멕틴 단독투여 또는 이버멕틴과 SD282의 병용투여에 따른, 비멘틴 특이적 IgG의 발현을 확인한 도이다(A: citrulinted vimentin specific IgG, B: total vimentin specific IgG)
도 13은 본 발명의 이버멕틴 단독투여 또는 이버멕틴과 SD282의 병용투여에 따른, Th2 및 Th17 활성의 조절을 유세포분석으로 분석한 도이다(A: 유세포분석 결과, B: 유세포 분석 정량화).
도 14는 본 발명의 이버멕틴 단독투여 또는 이버멕틴과 SD282의 병용투여에 따른, 관절 파괴 또는 연골 손상을 H&E 염색 및 사프라닌 O(safranine) 염색으로 확인한 도이다.
본 발명은 항바이러스제를 유효성분으로 포함하는 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 항바이러스제는, 렘데시비르(Remdesivir) 인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 이버멕틴(Ivermectin)을 더 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 "렘데시비르(Remdesivir)"는 에볼라 치료제로서 개발된 항바이러스제로서, 뉴클레오타이드 유사체 항바이러스 제제이다. 초기에는 에볼라 바이러스의 치료제로 개발되었으나, 에볼라 바이러스에 대한 치료에 효능을 입증하지 못하여 개발이 중단되었다. 그 후, 2019년 발생한 COVID-19(Corona Virus Infectious Disease 19)의 치료를 위한 임상에서, 렘데시비르가 COVID-19에 대한 치료 효능을 인정받아, COVID-19 치료제로 승인받은 화합물이다.
상기 렘데시비르는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 것일 수 있다
[화학식 1]
본 발명의 "이버멕틴(Ivermectin)"은 광범위 구충제로서, 아프리카 대륙 강가에서 주로 감염되는 강맹안증(river blindness)을 유발하는 선충 치료제로 널리 알려져 있으나, 열대 지방의 풍토병에 뛰어난 효과가 있어, 중남미와 아프리카에서 매년 약 2억명에게 투약되고 있는 화합물이다. 이버멕틴은 기생충의 신경 및 근육세포의 단백질에 선택적으로 강하게 결합하여 신경신호전달을 차단하여, 기생충을 사멸시키는 효과가 있으며, 이러한 작용과 관련되어 사람에서 염증성 주사의 원인 중 하나로 여겨지는 모낭충을 제거하는데 사용하기도 한다.
상기 이버멕틴은 하기 화학식 2로 표시되는 화합물인 것 일 수 있다
[화학식 2]
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 하기 화학식 3으로 표시되는 SD282와 병용투여 될 수 있으며, 본 발명의 용어, "SD282 화합물"은 아닐린 화합물을 아세토나이트릴 용매에 녹인 후 다이시아노다이아마이드와 진한 황산을 첨가하고 밀봉한 후 교반하여 수득된 흰색 고체로부터, 용매를 제거하고, 세척하여 수득될 수 있으며, 구체적인 합성방법은 하기 제조에 1에 나타내었다.
[화학식 3]
상기 약학적으로 허용가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의하여 형성된 산 부가염을 포함할 수 있으며, 상기 유리산은 유기산과 무기산을 사용할 수 있다. 상기 유기산은 구연산, 초산, 젖산, 주석산, 말레인산, 푸마르산, 포름산, 프로피온산, 옥살산, 트리플로오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메타술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 글루탐산, 아스파르트산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 인산 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 억제하거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"는 본 발명의 조성물의 투여로 특정 질환의 증상을 호전 또는 이롭게 변경시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 약학 조성물에는 유효성분 이외에 보조제(adjuvant)를 추가로 포함할 수 있다. 상기 보조제는 당해 기술분야에 알려진 것이라면 어느 것이나 제한 없이 사용할 수 있으나, 예를 들어 프로인트(Freund)의 완전 보조제 또는 불완전 보조제를 더 포함하여 그 효과를 증가시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 유효성분을 약학적으로 허용된 담체에 혼입시킨 형태로 제조될 수 있다. 여기서, 약학적으로 허용된 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 부형제 및 희석제를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물에 이용할 수 있는 약학적으로 허용된 담체는 이들로 제한되는 것은 아니지만, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀전, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다.
제제화할 경우에는 통상 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 그러한 고형 제제는 유효성분에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면 전분, 칼슘 카르보네이트, 수크로스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 일반적으로 사용되는 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수용성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 좌제가 포함된다. 비수용성용제, 현탁제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식이 예상될 수 있는데, 예를 들면 경구, 정맥, 근육, 피하, 복강내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량은 개체의 연령, 체중, 성별, 신체 상태 등을 고려하여 선택된다. 상기 약학 조성물 중 포함되는 유효성분의 농도는 대상에 따라 다양하게 선택할 수 있음은 자명하며, 바람직하게는 약학 조성물에0.01 ~ 5,000 ㎍/ml의 농도로 포함되는 것이다. 그 농도가 0.01 ㎍/ml 미만일 경우에는 약학 활성이 나타나지 않을 수 있고, 5,000 ㎍/ml를 초과할 경우에는 인체에 독성을 나타낼 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 관절염은, 골관절염(osteoarthritis) 또는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)인 것일 수 있으며, 바람직하게는 류마티스 관절염이나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은, 비멘틴(Vimentin) 특이적 IgG의 발현을 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은, 제 2형 콜라겐(type 2 collagen) 특이적 IgG2A의 발현을 감소시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은, T 세포의 활성을 조절하는 것일 수 있으며, 상기 T 세포는 Th2 또는 Th17인 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은, 관절 파괴를 억제하는 것 일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은, 연골 손상을 억제하는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은, IFN-γ, IL-17, IL-6, MCP-1, IL-1β 및 TNF-α로 이루어진 군에서 선택된 염증성 사이토카인의 발현을 억제시키는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 따르면, 상기 조성물은 감염으로 유도된 STING의 발현을 억제시키는 것일 수 있고, 상기 STING의 발현은 TNF-α의 활성으로 유도되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 항바이러스제를 유효성분으로 포함하는 관절염의 예방 또는 개선용 식품조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "개선"은 치료되는 상태와 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 적어도 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 본 발명의 유효성분을 함유하는 것 외에 통상의 식품 조성물과 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 향미제는 천연 향미제 (타우마틴), 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제 (사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 상기 약학적 조성물과 동일한 방식으로 제제화되어 기능성 식품으로 이용하거나, 각종 식품에 첨가할 수 있다. 본 발명의 조성물을 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 음료류, 육류, 초코렛, 식품류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 사탕류, 아이스크림류, 알코올 음료류, 비타민 복합제 및 건강보조식품류 등이 있다.
또한 상기 식품 조성물은 유효성분인 추출물 외에 여러 가지 영양제, 비타민, 광물 (전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제 (치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 식품 조성물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다.
본 발명의 기능성 식품 조성물은 류마티스 관절염의 예방 또는 치료 목적으로, 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공될 수 있다. 본 발명에서 '건강기능성 식품 조성물'이라 함은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 말하며, 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 식품 첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전청에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다. 상기 '식품 첨가물 공전'에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼슘, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물; 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물; L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료 제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류 등을 들 수 있다. 예를 들어, 정제 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분을 부형제, 결합제, 붕해제 및 다른 첨가제와 혼합한 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축 성형할 수 있다. 또한 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수도 있다. 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질 캅셀제는 통상의 경질 캅셀에 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질 캅셀제는 본 발명의 유효성분을 부형제 등의 첨가제와 혼합한 혼합물을 젤라틴과 같은 캅셀기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질 캅셀제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다. 환 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분과 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 제피제로 제피할 수 있으며, 또는 전분, 탈크와 같은 물질로 표면을 코팅할 수도 있다. 과립 형태의 건강기능식품은 본 발명의 유효성분의 부형제, 결합제, 붕해제 등을 혼합한 혼합물을 기존에 공지된 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 이들 실시예는 단지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
<제조예 1> SD282 화합물 합성
밀봉반응기에 아닐린 화합물(1.0 mmol)을 아세토나이트릴 용매에 녹인 후 다이시아노다이아마이드(1.0 mmol)와 진한 황산(1.0 mmol)을 첨가하고 밀봉한 후 175 ℃에서 1시간 교반하였다. 이후실온으로 식혀 흰색 고체를 생성하였고, 용매를 제거한 후 헥산과 이소프로필알콜로 세척하여 흰색 고체 형태의 하기 화합물(SD282)을 합성하였다. 합성된 화합물에 대해서는 1H-NMR 분석을 통해 각 화합물을 동정하였고 그 결과는 다음과 같다.
1H-NMR 분석 결과 상기 SD-282 화합물은 1H-NMR (600MHz, DMSO) δ(ppm) : 7.36-7.34 (m, 2H), 7.31-7.28 (m, 2H) 7.105 (s, 2H) 6.89 (s,4H) 3.69 (t, 2H, J=7.2Hz), 1.07 (t, 3H, J=7.2 Hz), MS (m/z) : [M+H]+ 224의 결과를 얻었다.
<실시예 1> 류마티스 관절염 동물모델 제작
본 발명의 SD282, 렘데시비르 및 이버멕틴이 류마티스 관절염을 개선시키는지 확인하기 위하여, 류마티스 관절염 동물 모델을 제작하였다. 구체적으로, 정상 DBA/1 마우스에 꼬리 dermal에 type II collagen 100ug을 주입 하였으며, 2주 후 type II collagen 100ug을 주입하여 관절염을 유발하였다. 류마티스 관절염 유발 후 3주차에 류마티스 관절염 징후를 보이는 군(관절염 지수 1점 이상)을 선별하였다. 류마티스 관절염 징후는, 관절염 지수로 평가하였으며, 류마티스 관절염 지수는 하기 표 2의 방법으로 평가하였다.
| 점수 | 평가기준 |
| 0점 | 부종이나 종창이 없다. |
| 1점 | 발 또는 발목관절에 국한된 경한 부종과 발적 |
| 2점 | 발목관절에서 족근골 (Metatarsal bone)에 걸친 경한 부종과 발적 |
| 3점 | 발목관절에서 족근골에 걸친 중등도의 부종과 발적 |
| 4점 | 발목에서 다리 전체에 걸쳐 부종과 발적이 있는 경우 |
상기 선별된 군의 마우스를 이용하여, 렘데시비르 및 이버멕틴, SD282의 병용투여 효과를 확인하고자 하였다.
<실시예 2>렘데시비르의 류마티스 관절염 치료 효과 확인
<2-1>렘데시비르의 류마티스 관절염 발생 억제 확인
본 발명의 렘데시비르가 류마티스 관절염의 발생을 억제시키는지 확인하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1에서 류마티스 관절염이 유도된 마우스에, 렙데시비르를 주 3회 10 mg/kg의 농도로 피하 주사(Subcutaneous, SC)하였다. 그 후 상기 표 2의 기준으로 관절염 지수를 평가하였다. 또한, 마우스에서 자가 항체의 발현을 확인하기 위하여, 실험 종료 후 마우스를 인도적으로 희생하여, 전혈을 수득하였으며, 수득된 전혈에서 혈청을 분리하고, 자가 항체인 제 2형 콜라겐 특이적 IgG2A(Type II collagen-specific IgG2A)의 양을 확인하였다. 대조군으로는 상기 실시예 1의 동물모델에 생리식염수를 투여한 Vehicle 군을 이용하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, 렘데시비르를 투여한 군에서는 관절염 지수 및 관절염 유병율이 유의적으로 감소되는 것을 확인하였다. 또한, 마우스 혈청 내 자가 항체인 제 2형 콜라겐 특이적 IgG2A의 양도 유의적으로 감소한 것을 확인하여, 렘데시비르가 관절염 발생을 억제시키는 것을 확인하였다.
<2-2> 렘데시비르의 관절 보호 효과 확인
본 발명의 렘데시비르가 관절 파괴를 억제하는지 확인하고자 하였다. 구체적으로 상기 실시예 2-1의 각군의 마우스로부터 관절 synovium 조직을 수득하였으며, 수득된 조직을 헤마토실린 및 에오신(Hematoxylin and eosin, H&E) 염색과, 사프라닌 O(Safranin O) 염색으로 조직의 손상 정도를 관찰하였다. 또한, 염증 지수(inflammation score), 골 손상(bone damage) 및 연골 손상(cartilage damage)를 정량화 하였다.
그 결과 도 2에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, 렘데시비르를 투여한 군에서는 관절 조직의 손상이 억제되는 것을 확인하였으며, 염증 지수, 골 손상 및 염골 손상이 유의적으로 억제된 것을 확인하였다.
<2-3>류마티스 관절염에서 렘데시비르의 면역세포 조절 효과 확인
본 발명의 렘데시비르가 류마티스 관절염과 관련된 면역세포를 조절하는지 확인하였다. 구체적으로, 상기 실시예 2-1의 마우스로부터 비장조직을 수득하였으며, 수득된 비장 조직에서 Th17 세포 및 Treg 세포의 발현 정도를 면역형광분석으로 확인하였다. 또한, 유세포분석을 이용하여, Th17 세포 및 Treg 세포의 활성을 확인하였다.
그 결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군에서는 Th17 세포의 발현이 증가하였으나, 렘데시비르를 투여한 군에서는 Th17 세포의 발현이 유의적으로 감소하였다. 또한, Vehicle 군과 비교하여 렘데시비르를 투여한 군에서는 Th17 세포의 활성이 유의적으로 감소한 것을 확인하여, 렘데시비르가 Th17 세포의 발현 및 활성을 억제시키는 것을 확인하였다.
<2-4> 류마티스 관절염에서 렘데시비르의 염증성 사이토카인 발현 조절 확인
본 발명의 렘데시비르가 류마티스 관절염에서 염증성 사이토카인 발현 면역세포의 침윤을 억제시키는지 확인하였다. 구체적으로 상기 실시예 2-1의 마우스로부터 수득된 Synovium 조직 내 염증성 사이토카인인 IFN-γ, IL-17, IL-6, MCP-1, IL-1β 및 TNF-α의 발현을 면역조직화학염색으로 확인하였다.
그 결과 도 4에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, 렘데시비르를 투여한 군에서는, 염증성 사이토카인인 IFN-γ, IL-17, IL-6, MCP-1, IL-1β 및 TNF-α를 발현하는 면역세포의 침윤을 유의적으로 억제시키는 것을 확인하였다.
<2-5> 렘데시비르의 STING 발현 면역세포 조절 확인
바이러스 또는 세균과 같은 감염에 의해서 발현이 유도되는 STING 발현 면역세포를 렘데시비르가 조절할 수 있는지 확인하였다. 구체적으로 상기 실시예 2-1의 마우스에서 synovium 조직을 수득한 후 면역조직화학염색으로 STING 발현 면역세포를 확인하였다.
또한, TNF-α로 활성이 유도되는 STING을 렘데시비르가 조절할 수 있는지 확인하였다. 구체적으로 류마티스 관절염 섬유모세포양 활막세포(rheumatoid arthritis fibroblast like synoviocytes, RA FLS)에 TNF-α를 30 ng/ml의 농도로 처리한 후 렘데시비르를 1 및 10 μM의 농도로 처리하여 24시간 배양하였다. 배양 후 각 세포의 단백질을 수득하여 웨스턴블랏 분석으로 STING, NF-κB의 단백질 발현을 확인하였으며, GAPDH 단백질의 발현량을 이용하여 정량화 하였으며, 세포 배양액을 수득하여, 염증성 사이토카인인 IL-6 및 MCP-1의 발현을 확인하였다.
그 결과, 도 5A에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, 렘데시비르를 투여한 마우스의 synovium 조직에서는 STING을 발현하는 면역세포의 침윤이 유의적으로 감소한 것을 확인하였다.
또한, TNF-α로 활성이 유도된 RA FLS에서 STING 발현을 확인한 결과, Vehicle 군과 비교하여, 렘데시비르를 투여한 RA FLS에서는 유의적으로 STING 및 NF-κB의 발현이 감소한 것을 확인하였다(도 5B). 또한 세포 배양액 내의 IL-6 및 MCP-1의 양이 렘데시비르를 처리한 군에서는 감소된 것을 확인하여(도 5C), 렘데시비르가 STING의 발현을 조절하여 류마티스 관절염에서 항염증 효과가 있는 것을 확인하였다.
<2-6> 류마티스 관절염에서 염증성 세포사멸에 대한 렘데시비르의 효과 확인
본 발명의 렘데시비르가 TNF-α의 활성으로 매개되는 염증성 세포사멸에 효과가 있는지 확인하였다. 구체적으로 RA FLS에 TNF-α를 30 ng/ml의 농도로 처리한 후 렘데시비르를 1 및 10 μM의 농도로 처리하여 24시간 배양하였다. 그 후 각 세포의 단백질을 수득하여 웨스턴블랏분석으로 염증성 세포사멸 인자인 RIP3, pMLKL의 발현을 확인하였으며, GAPDH 단백질의 발현량을 이용하여 정량화하였다. 또한, 상기 실시예 2-1 마우스의 synovium 조직을 수득한 후 면역조직화학염색으로 RIP3 및 pMLKL 발현 면역세포의 침윤을 확인하였다.
그 결과, 도 6A에 나타낸 바와 같이, Vehicle 군과 비교하여, 렘데시비르를 처리한 RA FLS에서는 염증성 세포사멸 인자인 RIP3, pMLKL의 발현이 유의적으로 감소된 것을 확인하였다. 또한, 마우스의 synovium 조직에서도 Vehicle 군과 비교하여, 렘데시비르를 처리한 군에서 RIP3 및 pMLKL 발현 면역세포의 침윤이 유의적으로 감소한 것을 확인하여(도 6B), 렘데시비르가 염증성 세포사멸을 억제하는 것을 확인하였다.
<실시예 3> 렘데시비르 단독투여 또는 면역조절제인 SD282와 병용투여에 대한 효과
<3-1> 렘데시비르 단독투여; SD282 및 렘데시비르 병용투여의 관절염 지수 영향 확인
본 발명의 렘데시비르 단독투여; 렘데시비르 및 SD282의 병용투여가, 류마티스 관절염에 효과가 있는지 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 동물 모델에, 렘데시비르(Remdesivir 10 mg/kg 군), SD282 및 렘데시비르(Remdesivir 10mg/kg + SD282 50 mg/kg군)를 병용투여하여, 상기 표 2의 기준으로 관절염 지수를 평가하였다. 대조군으로는 상기 실시예 1의 동물모델에 생리식염수를 투여한 Vehicle 군을 이용하였다.
그 결과, Vehicle군과 비교하여, 렘데시비르를 단독투여한 군에서, 유의적으로 관절염 지수가 감소하는 것을 확인하였으며, 렘데시비르를 SD282와 병용투여 하였을 때, 관절염 지수가 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다(도 7).
<3-2> 렘데시비르 단독투여; SD282 및 렘데시비르 병용투여의 혈청학적 확인
본 발명의 렘데시비르 단독투여; 렘데시비르 및 SD282의 병용투여에 따른 citrulineted vimentin specific IgG 또는 total vimentin specific IgG의 변화를 효소결합 면역측정법(ELISA)으로 측정하였다. 상기 실시예 3-1의 각군의 마우스를 인도적으로 희생하고, 혈청을 수득하였다. citrulineted vimentin 혹은 vimentin 이 코팅된 플레이트에 수득한 혈청과 반응 시키고, anti-mouse IgG HRP 항체를 이용하여 citrulineted vimentin 혹은 vimentin에 특이적인 IgG를 측정 하였다.
그 결과, Vehicle군과 비교하여, 렘데시비르를 단독투여한 군에서는 citrulineted vimentin 특이적 IgG 및 total vimentin 특이적 IgG가 감소한 것을 확인하였으며, 렘데시비르를 SD282와 병용투여할 경우, 렘데시비르를 단독으로 투여한 군 보다 현저히 citrulineted vimentin specific IgG 및 total vimentin specific IgG가 유의적으로 감소한 것을 확인하였다(도 8).
<3-3> 렘데시비르 단독투여; SD282 및 렘데시비르 병용투여의 T 세포 조절 확인
상기 실시예 3-2의 마우스로부터, 비장조직을 수득하였으며, 비장 조직의 T 세포 활성을 분석하였다. 구체적으로 마우스의 비장 조직에서 세포를 분리하여, Th2 및 Th17 세포 마커로 각각 염색하였다. 염색 후 유세포 분석기로 분석하고, 각 군 개체의 면역세포 수 결과를 평균±표준 편차로 기록하여 그래프화 하였으며, 각 면역세포에 대한 군 별 대표 dot plot을 나열하였다.
그 결과, Vehicle군과 비교하여, 렘데시비르를 단독으로 투여하면 Th2의 활성에는 유의적인 차이는 없었으나, Th7의 활성이 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 렘데시비르를 SD282와 병용투여하면 Th2 및 Th17 모두 유의적으로 활성을 감소시키는 것을 확인하였다(도 9).
<3-4> 렘데시비르 단독투여; SD282 및 렘데시비르 병용투여의 관절 보호 확인
본 발명의 렘데시비르 단독투여; SD282 및 렘데시비르 병용투여가 관절 파괴를 억제하는지 확인하고자 하였다. 구체적으로 상기 실시예 3-2의 각군의 마우스로부터 관절 synovium 조직을 수득하였으며, 수득된 조직을 헤마토실린 및 에오신(Hematoxylin and eosin, H&E) 염색과, 사프라닌 O(Safranin O) 염색으로 조직의 손상 정도를 관찰하였다.
그 결과, Vehicle군과 비교하여, 렘데시비르를 단독투여한 군에서는, 관절의 손상 정도가 억제된 것을 확인하였으며, 렘데시비르 및 SD282를 병용투여하면, 관절의 손상정도가 현저히 억제된 것을 확인하였다(도 10).
<실시예 4> 이버멕틴 단독투여 또는 면역조절제인 SD282와 병용투여에 대한 효과
<4-1> 이버멕틴 단독투여; SD282 및 이버멕틴 병용투여의 관절염 지수 영향 확인
본 발명의 이버멕틴 단독투여; 이버멕틴 및 SD282의 병용투여가, 류마티스 관절염에 효과가 있는지 확인하기 위하여, 상기 실시예 1의 동물 모델에, 이버멕틴(Ivermectin 10 mg/kg 군), SD282 및 이버멕틴(Ivermectin 10 mg/kg + SD282 50 mg/kg 군)을 병용투여하여, 상기 표 2의 기준으로 관절염 지수를 평가하였다. 대조군으로는 상기 실시예 1의 동물모델에 생리식염수를 투여한 Vehicle 군을 이용하였다.
그 결과, Vehicle군과 비교하여, 이버멕틴 단독투여 및 이버멕틴과 SD282를 병용투여한 군 모두, 유의적으로 관절염 지수가 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다(도 11).
<4-2> 이버멕틴 단독투여; SD282 및 이버멕틴 병용투여의 혈청학적 확인
본 발명의 이버멕틴 단독투여; 이버멕틴 및 SD282의 병용투여에 따른 citrulineted vimentin specific IgG 또는 total vimentin specific IgG의 변화를 효소결합 면역측정법(ELISA)으로 측정하였다. 상기 실시예 4-1의 각군의 마우스를 인도적으로 희생하고, 혈청을 수득하였다. citrulineted vimentin 혹은 vimentin 이 코팅된 플레이트에 수득한 혈청과 반응 시키고, anti-mouse IgG HRP 항체를 이용하여 citrulineted vimentin 혹은 vimentin에 특이적인 IgG를 측정 하였다.
그 결과, Vehicle군과 비교하여, 이버멕틴을 단독투여한 군에서는 citrulineted vimentin 특이적 IgG는 감소하였으나 및 total vimentin 특이적 IgG는 유의미한 차이가 나타나지 않았다. 그러나, 이버멕틴을 SD282와 병용투여할 경우, 이버멕틴을 단독으로 투여한 군 보다 citrulineted vimentin 특이적 IgG 및 total vimentin 특이적 IgG가 유의적으로 감소한 것을 확인하였다(도 12).
<4-3> 이버멕틴 단독투여; SD282 및 이버멕틴 병용투여의 T 세포 조절 확인
상기 실시예 4-2의 마우스로부터, 비장조직을 수득하였으며, 비장 조직의 T 세포 활성을 분석하였다. 구체적으로 마우스의 비장 조직에서 세포를 분리하여, Th2 및 Th17 세포 마커로 각각 염색하였다. 염색 후 유세포 분석기로 분석하고, 각 군 개체의 면역세포 수 결과를 평균±표준 편차로 기록하여 그래프화 하였으며, 각 면역세포에 대한 군 별 대표 dot plot을 나열하였다.
그 결과, Vehicle군과 비교하여, 이버멕틴을 단독으로 투여하면 Th2 및 Th17의 활성을 유의적으로 감소하는 것을 확인하였다. 또한, 렘데시비르를 SD282와 병용투여하면 Th2를 감소시키고, Th17의 활성을 조절하는 것을 확인하였다(도 13).
<4-4> 이버멕틴 단독투여; SD282 및 이버멕틴 병용투여의 관절 보호 확인
본 발명의 이버멕틴 단독투여; SD282 및 이버멕틴 병용투여가 관절 파괴를 억제하는지 확인하고자 하였다. 구체적으로 상기 실시예 4-2의 각군의 마우스로부터 관절 synovium 조직을 수득하였으며, 수득된 조직을 헤마토실린 및 에오신(Hematoxylin and eosin, H&E) 염색과, 사프라닌 O(Safranin O) 염색으로 조직의 손상 정도를 관찰하였다.
그 결과, Vehicle군과 비교하여, 이버멕틴을 단독투여한 군에서는, 관절의 손상 정도가 억제된 것을 확인하였으며, 이버멕틴 및 SD282를 병용투여하면, 관절의 손상정도가 현저히 억제된 것을 확인하였다(도 14).
따라서, 본 발명의 렘데시비르 또는 이버멕틴은, 류마티스 관절염이 유도된 마우스에 투여되면, 관절염 지수를 감소시키고, 비멘틴에 특이적인 IgG 및 제 2형 콜라겐 특이적 IgG2A의 발현을 감소시키는 것을 확인하였다. 또한, Th2 및 Th17의 활성을 조절하고, 관절 파괴 및 연골손상을 억제시키는 것을 확인하였다. 또한, 관절 내 염증성사이토카인 발현 면역세포의 침윤을 감소시키며, 미생물의 감염 또는 TNFF-α의 활성으로 발현이 유도되는 STING의 발현을 억제시키는 것을 확인하였다. 또한, 신규한 화합물인 SD282와 병용투여 하면, 관절 보호 효과가 더욱 우수한 것을 확인하였다.
Claims (15)
- 항바이러스제를 유효성분으로 포함하는 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제 1항에 있어서,
상기 항바이러스제는 렘데시비르(Remdesivir)인, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 이버멕틴(Ivermectin)을 더 포함하는 것인, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 더 포함하는 것인 조성물
[화학식 3]
.
- 제 1항에 있어서,
상기 관절염은, 골관절염(osteoarthritis) 또는 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis)인, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은, 비멘틴(Vimentin) 특이적 IgG의 발현을 감소시키는 것인, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은, 제 2형 콜라겐(type 2 collagen) 특이적 IgG2A의 발현을 감소시키는 것인, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은, T 세포의 활성을 조절하는 것인, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 8항에 있어서,
상기 T 세포는 Th2 또는 Th17인, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은, 관절 파괴를 억제하는 것인, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은, 연골 손상을 억제하는 것인, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은, IFN-γ, IL-17, IL-6, MCP-1, IL-1β 및 TNF-α로 이루어진 군에서 선택된 염증성 사이토카인의 발현을 억제시키는 것인, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 1항에 있어서,
상기 조성물은 감염으로 유도된 STING의 발현을 억제시키는 것인, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 제 13항에 있어서,
상기 STING의 발현은 TNF-α의 활성으로 유도되는 것인, 관절염의 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 코로나바이러스 감염증-19(corona virus disease 19, COVID-19) 치료제인, 항바이러스제를 유효성분으로 포함하는 관절염의 예방 또는 개선용 식품조성물.
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|---|---|---|---|
| KR1020220094970A KR20230018351A (ko) | 2021-07-29 | 2022-07-29 | 렘데시비르와 면역조절제 병용투여법을 통한 자가면역류마티스 질환 치료용 조성물 |
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-
2022
- 2022-07-29 KR KR1020220094970A patent/KR20230018351A/ko unknown
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