KR101643041B1 - 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물은 단독으로 처리할 경우에 암세포 사멸을 유도하지 않으나, 병용처리할 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도한다. 즉, 디히드로피리딘계 화합물이 프로테아좀 저해제의 항암효과를 효과적으로 상승시켜 암세포 사멸을 유도함으로써 매우 우수한 항암효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물은 암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 디히드로피리딘계 화합물은 항암보조제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Description

프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating tumor comprising proteasome inhibitor and dihydropyridine compound}
본 발명은 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
세포에는 항상성을 유지하고 세포의 운명을 결정해주는 많은 기작들이 존재한다. 이러한 기작들이 오작동 할 경우 세포는 사멸할 수도 있지만 반대로 끊임없이 분열하는 암세포로 변화할 수도 있다. 따라서 이런 기작들을 적절히 조절할 수 있는 저해제나 약물들은 암세포들의 증식을 억제하는 치료제가 될 수 있다. 이런 기작의 연구 중에서 최근에 큰 관심을 모으는 것이 유비퀴틴-프로테아좀(ubiquitin-proteasome) 시스템이다. 유비퀴틴-프로테아좀 시스템은 세포 내에서 단백질 분해 역할을 하여 세포 내 항상성을 유지하고 세포의 운명을 조절하는 신호기전이다. 유비퀴틴은 수명이 다한 단백질에 달라붙어 단백질 분해과정에 참여하는 인체 내 단백질이고, 프로테아좀은 실제 단백질을 분해하는 효소이다. 유비퀴틴은 수명이 다한 단백질에 꼬리표처럼 달라붙어 단백질 분해효소인 프로테아좀으로 이동한 뒤 프로테아좀이 단백질을 분해시킨다. 이후 유비퀴틴은 떨어져 나와 다시 똑같은 역할을 되풀이한다. 분해된 단백질은 작은 펩티드나 아미노산이 되어서 다른 단백질의 합성에 재사용된다.
그러나 유비퀴틴-프로테아좀은 이런 불필요한 단백질의 제거 기능 외에도 헌팅톤병(Huntington diseases)처럼 뉴런(neuron)에 분해되지 않는 단백질이 축적되면서 발생되는 퇴행성 신경질환의 주요 원인으로 의심되고 있다. 또한 외부항원을 분해해서 격퇴하는 면역시스템의 기능도 프로테아좀의 단백질 분해 기능에 크게 의존하고 있다. 또한, 유비퀴틴-프로테아좀 경로는 세포분열과정에도 관여하는 등 기초적인 세포대사과정에서 중요한 위치를 점하고 있다. 이처럼 유비퀴틴-프로테아좀 시스템이 단백질 분해과정에서 중요한 역할을 하기 때문에 이들의 구조나 역할이 밝혀지면 여러 질환의 치료제도 개발할 수 있을 것으로 기대되고 있다.
암과 관련해서는 유비퀴틴-프로테아좀 시스템이 박스-베타(box-beta) 또는 녹사(Noxa)와 같이 세포사멸을 유도하는 세포내 단백질을 분해시켜 세포 사멸의 진행을 억제하므로 암세포가 계속 증식하게 된다. 따라서 프로테아좀을 저해하는 약물은 암세포의 세포 사멸을 촉진시킬 것으로 기대되며, 실제로 프로테아좀 저해제로서 보르테조밉이 첫 번째로, 칼필조밉이 두 번째로 FDA 승인을 받았다.
보르테조밉(N-(2-피라진) 카보닐-L-페닐알라닌-L-류신 보론산; Velcade™로서 시판, Millennium Pharmaceuticals)은 여러 신종양 질환(neoplastic disease)의 치료, 특히 재발성 다발성 골수종(relapsed multiple myeloma) 및 외투막 세포 림프종(mantle cell lymphoma)의 치료에 사용이 승인된 26S 프로테아좀 저해제이다. 상기 보르테조밉은 보르테조밉 내 붕소 원자가 프로테아좀의 촉매 자리에 결합하여, 궁극적으로는 프로테아좀 저해 및 아폽토시스 촉진 인자(pro-apoptotic factor)의 분해 감소를 유도하고, 이는 이어서 치료된 세포의 아폽토시스를 촉발시키는 것으로 여겨진다.
한편, 대한민국 등록특허공보 제 10-793564호에는 암 및 기타 질병의 치료 및 관리를 위해 면역 조절 화합물을 이용하는 방법 및 조성물을 개시하면서, 다수의 항암제 중 보르테조밉을 개시하고 있다. 그러나, 보르테조밉은 다발성 골수종과 임파선 암에만 효과를 보이는 반면, 다른 백혈병이나 고형암에서는 항암 효과가 만족스럽지 않은 것으로 보고되고 있다.
따라서, 암세포 증식을 막고 세포사멸을 촉진시킬 수 있는 프로테아좀 저해제를 이용하여 항암효과를 상승시킬 수 있는 방법에 대한 연구의 필요성이 절실히 요구되고 있다.
본 발명자들은 프로테아좀 저해제를 이용하여 보다 효과적으로 암세포 증식을 막고 세포사멸을 촉진시킬 수 있는 방법에 대해 연구하던 중, 프로테아좀 저해제와 혈압강하제로 사용되고 있는 디히드로피리딘계 화합물을 병용 투여할 경우 디히드로피리딘계 화합물이 프로테아좀 저해제의 항암효과를 효과적으로 증가시켜 암세포 사멸을 효과적으로 유도함으로써 매우 우수한 항암효과를 나타냄을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암보조제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암보조제를 제공한다.
본 발명에 따른 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물은 단독으로 처리할 경우 암세포 사멸을 유도하지 않으나, 병용처리할 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도한다. 즉, 디히드로피리딘계 화합물이 프로테아좀 저해제의 항암효과를 효과적으로 상승시켜 암세포 사멸을 효과적으로 유도함으로써 매우 우수한 항암효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물은 암의 예방, 개선 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 디히드로피리딘계 화합물은 항암보조제로서 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 프로테아좀 저해제의 종류와 각각의 화학적 구조를 나타낸 도이다.
도 2는 본 발명의 디히드로피리딘계 화합물의 종류 및 각각의 화학적 구조를 나타낸 도이다.
도 3은 프로테아좀 저해제인 보르테조밉 (BZ) 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀(Amlodipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 4는 프로테아좀 저해제인 보르테조밉(BZ) 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀(Amlodipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)에서의 아이소볼로그램 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 5는 프로테아좀 저해제인 칼필조밉(Car.) 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀(Amlodipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 6은 프로테아좀 저해제인 칼필조밉 Car.) 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀(Amlodipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)에서의 아이소볼로그램 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 7은 프로테아좀 저해제인 MLN9708 (MLN) 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀(Amlodipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 8은 프로테아좀 저해제인 MLN9708 (MLN) 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀(Amlodipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)에서의 아이소볼로그램 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 9는 프로테아좀 저해제인 에폭소마이신(Epo.) 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀(Amlodipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 10은 프로테아좀 저해제인 에폭소마이신(Epo.) 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀(Amlodipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)에서의 아이소볼로그램 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 11은 프로테아좀 저해제인 MG132(MG) 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀(Amlodipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 12는 프로테아좀 저해제인 MG132(MG) 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀(Amlodipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)에서의 아이소볼로그램 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 13은 프로테아좀 저해제인 보르테조밉 (BZ), 칼필조밉 (Car.), MLN9708(MLN), 에폭소마이신(Epo.) 또는 MG132(MG)과 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀 (Amlodipine)의 병용처리에 의한 다발성 골수암 세포 (RPMI-8226)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 14는 프로테아좀 저해제인 보르테조밉 (BZ), 칼필조밉 (Car.), MLN9708(MLN), 에폭소마이신(Epo.) 또는 MG132(MG)과 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀 (Amlodipine)의 병용처리에 의한 다발성 골수암 세포 (RPMI-8226)에서의 아이소볼로그램 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 15는 프로테아좀 저해제인 보르테조밉 (BZ), 칼필조밉 (Car.), MLN9708(MLN), 에폭소마이신(Epo.) 또는 MG132(MG)과 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀 (Amlodipine)의 병용처리에 의한 정상 유방 상피세포 (MCF-10A)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 16은 프로테아좀 저해제인 보르테조밉 (BZ), 칼필조밉 (Car.), MLN9708(MLN), 에폭소마이신(Epo.) 또는 MG132(MG)과 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀 (Amlodipine)의 병용처리에 의한 정상 대장섬유모세포 (CCD-112CoN)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 17은 프로테아좀 저해제인 보르테조밉 (BZ), 칼필조밉 (Car.), MLN9708(MLN), 에폭소마이신(Epo.) 또는 MG132(MG)과 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀 (Amlodipine)의 병용처리에 의한 정상 대장상피세포 (CCD-841CoN)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 18은 프로테아좀 저해제인 보르테조밉 (BZ) 및 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀 (Lercanidipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 19는 프로테아좀 저해제인 보르테조밉(BZ) 및 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀 (Lercanidipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)에서의 아이소볼로그램 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 20은 프로테아좀 저해제인 칼필조밉(Car.) 및 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀 (Lercanidipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 21은 프로테아좀 저해제인 칼필조밉 Car.) 및 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀 (Lercanidipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)에서의 아이소볼로그램 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 22는 프로테아좀 저해제인 MLN9708 (MLN) 및 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀 (Lercanidipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 23은 프로테아좀 저해제인 MLN9708 (MLN) 및 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀 (Lercanidipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)에서의 아이소볼로그램 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 24는 프로테아좀 저해제인 에폭소마이신(Epo.) 및 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀 (Lercanidipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 25는 프로테아좀 저해제인 에폭소마이신(Epo.) 및 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀(Lercanidipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)에서의 아이소볼로그램 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 26은 프로테아좀 저해제인 MG132(MG) 및 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀(Lercanidipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암 세포(HeLa), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 27은 프로테아좀 저해제인 MG132(MG) 및 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀(Lercanidipine)의 병용처리에 의한 자궁경부암자궁경부암), 뇌종양 세포(T98G), 유방암 세포(MDA-MB 435S) 및 대장암세포(DLD-1)에서의 아이소볼로그램 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 28은 프로테아좀 저해제인 보르테조밉 (BZ), 칼필조밉 (Car.), MLN9708(MLN), 에폭소마이신(Epo.) 또는 MG132(MG)과 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀(Lercanidipine)의 병용처리에 의한 다발성 골수암 세포 (RPMI-8226)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 29는 프로테아좀 저해제인 보르테조밉 (BZ), 칼필조밉 (Car.), MLN9708(MLN), 에폭소마이신(Epo.) 또는 MG132(MG)과 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀(Lercanidipine)의 병용처리에 의한 다발성 골수암 세포 (RPMI-8226)에서의 아이소볼로그램 분석 결과를 나타낸 도이다.
도 30은 프로테아좀 저해제인 보르테조밉 (BZ), 칼필조밉 (Car.), MLN9708(MLN), 에폭소마이신(Epo.) 또는 MG132(MG)과 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀(Lercanidipine)의 병용처리에 의한 정상 유방 상피세포 (MCF-10A)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 31은 프로테아좀 저해제인 보르테조밉 (BZ), 칼필조밉 (Car.), MLN9708(MLN), 에폭소마이신(Epo.) 또는 MG132(MG)과 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀(Lercanidipine)의 병용처리에 의한 정상 대장섬유모세포 (CCD-112CoN)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
도 32는 프로테아좀 저해제인 보르테조밉(BZ), 칼필조밉(Car.), MLN9708(MLN), 에폭소마이신(Epo.) 또는 MG132(MG)과 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀(Lercanidipine)의 병용처리에 의한 정상 대장상피세포 (CCD-841CoN)의 세포 생존율을 나타낸 도이다.
본 발명은 프로테아좀 저해제 및 하기 화학식 1로 표시되는 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다:
Figure 112014039658448-pat00001
상기 화학식 1에서, R1은 C1~C10의 알킬이고,
R2는 (C=O)-O-(C1~C10의 알킬) 이며,
R3는 하나 이상의 할로겐 또는 나이트로(NO2)로 치환되거나 치환되지 않은 C6~C20의 아릴 또는 C5~C20의 헤테로아릴이고,
R4는 (C=O)-O-(C1~C10의 알킬) 또는 (C=O)-O-(C1~C4의 알킬)-N(C1~C10의 알킬)-(C1~C10의 알킬)(C6H5)2이며,
R5는 C1~C10의 알킬 또는 CH2-O-(CH2)n-NH2 이며, 여기서 n은 1 내지 5의 정수이다.
상기 조성물은 약학적 조성물 또는 식품 조성물을 포함한다.
본 발명에 있어서, 프로테아좀 저해제는 보르테조밉, 칼필조밉, MLN9708, 에폭소마이신 및 MG132로 이루어진 군으로부터 선택된 것이나, 이에 제한되지 않는다. 상기 보르테조밉, 칼필조밉, MLN9708, 에폭소마이신 및 MG132의 구체적인 화학식을 도 1에 나타내었다.
본 발명에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 디히드로피리딘계 화합물은 바람직하게는 상기 화학식 1에서, R1은 메틸이고,
R2는 (C=O)-O-메틸, (C=O)-O-에틸 또는 (C=O)-O-이소프로필이며,
R3는 2-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐 또는 3-나이트로페닐이고,
R4는 (C=O)-O-메틸, (C=O)-O-에틸, (C=O)-O-이소프로필 또는 2-(3,3-다이페닐프로필)아미노-1,1-디메틸에틸 메틸이며,
R5는 메틸 또는 CH2-O-(CH2)n-NH2 이며, 여기서 n은 1 또는 2의 정수이다.
가장 바람직하게는, 상기 화학식 1로 표시되는 디히드로피리딘계 화합물은 암로디핀, 레르카니디핀이다. 그 구체적인 화학식을 도 2에 나타내었다.
상기 디히드로피리딘계 화합물은 프로테아좀 저해제의 항암제 내성을 감소시킬 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 프로테아좀 저해제를 1 내지 50 중량% 로, 디히드로피리딘계 화합물 50 내지 99 중량% 로 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 항암활성 보조제를 제공한다.
본 발명에 따른 프로테아좀 저해제는 고용량으로 투여시, 저혈압의 급성 발현과 혈소판 감소 등의 부작용이 나타날 수 있고, 디히드로피리딘계 화합물은 암 세포에 단독으로 처리할 경우 항암 효과를 나타내지 않으나, 상기 두 약물을 병용처리할 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도한다. 즉, 디히드로피리딘계 화합물이 프로테아좀 저해제의 항암효과를 효과적으로 상승시켜 저용량의 프로테아좀 투여만으로도 암세포 사멸을 효과적으로 유도함으로써 매우 우수한 항암효과를 나타낸다. 따라서, 본 발명에 따른 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있으며, 디히드로피리딘계 화합물은 항암보조제로서 유용하게 사용될 수 있다.
상기 암의 종류로는 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성림프종 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 조성물은 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물과 함께 항암 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 또는 광물유 등을 들 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제할 수 있다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 화합물은 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 사용하여 조제할 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등도 사용할 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 제형으로 제제화할 수 있고, 여기에는 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "투여"는 임의의 적절한 방법으로 개체에 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물의 투여량은 프로테아좀 저해제 0.1~100 mg/㎡/day 및 디히드로피리딘계 화합물 0.1~100 mg/㎡/day 이다. 이를 주 2회 1~4 주기로 투여하는 것이 바람직하나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 조성물은 암의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
본 발명에서,‘건강기능식품’이란 질병의 예방 및 개선, 생체방어, 면역, 병후의 회복, 노화 억제 등 생체조절기능을 가지는 식품을 말하는 것으로, 장기적으로 복용하였을 때 인체에 무해하여야 한다.
본 발명의 유효성분은 암의 예방 또는 개선을 목적으로 건강기능식품에 첨가될 수 있다. 본 발명의 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 식품 첨가물로 사용할 경우, 상기 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 사용 목적 (예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 식품 또는 음료의 제조 시에 본 발명의 유효성분은 원료에 대하여 15중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하의 양으로 첨가된다. 그러나, 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 상기 물질을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 수프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강식품을 모두 포함한다.
본 발명의 건강음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 포함할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 수크로오스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100 ml 당 일반적으로 약 0.01 내지 10 g, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1 g 이다.
상기 외에 본 발명의 조성물은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산 음료에 사용되는 탄산화제 등을 포함할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 조성물은 천연 과일주스, 과일주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 프로테아좀 억제제 및 디히드로피리딘계 화합물의 준비
프로테아좀 억제제인 보르테조밉, 칼필조밉, MNL9708은 셀레캠(Selleckchem, Houston, TX, USA)으로부터 구입하였으며, 에폭소마이신, MG132, 암로디핀, 레르카니디핀은 씨그마(Sigma Chemical Corporation)로부터 구입하였다.
또한, 디히드로피리딘계 화합물인 에폭소마이신, MG132, 암로디핀, 레르카니디핀은 씨그마(Sigma Chemical Corporation)로부터 구입하였다.
실험예 1. 보르테조밉 및 암로디핀의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 보르테조밉 및 암로디핀의 병용투여에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1-1. 세포배양
본 실험에서 사용된 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)는 사람 유래 종양 세포주로, ATCC (American Type Culture Collection, USA)에서 분양받았다. 이들 세포주는 배양 및 유지를 위해 10% FBS(fetal bovine serum), L-글루타민(2 mM), 페니실린(100 i.u./㎖) 및 스트렙토마이신(10 ㎎/㎖)이 포함되어 있는 DMEM 배지를 사용하였으며, 37℃, 5% CO2 배양기 내에서 배양하였다.
1-2. 세포생존율 측정 및 아이소볼로그램 분석
사람 유래 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에 대한 보르테조밉 및 암로디핀의 단독 또는 병용처리에 의한 세포생존율을 측정하기 위하여, 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 각각 5×104(HeLa), 3×104(T98G), 5×104(MDA-MB 435S), 7×104(DLD-1)이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 보르테조밉(0~80 nM) 및 암로디핀(0~20 μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하였다. 그 결과를 도 3에 나타내었다.
또한, 보르테조밉 및 암로디핀의 단독 또는 병용처리 시 효과 확인과 각 화합물의 효과적인 농도를 결정하기 위하여 아이소볼로그램 분석을 수행하였다. 각 프로테아좀 저해제와 디히드로피리딘계 화합물의 상호작용은 전형적인 아이소볼로그램에 따른 조합 지수(CI)를 측정하여 정량하였다. 아이소볼로그램 정량법은 CI = (D)/(Dx) + (D)/(Dx)로 여기서 (Dx)과 (Dx)는 각 프로테아좀 저해제와 디히드로피리딘계 화합물의 효과를 나타내는데 필요한 개별 용량이며, (D)과 (D)는 각 프로테아좀 저해제와 디히드로피리딘계 화합물을 병용처리 하였을 때 동등한 효과를 나타낼 수 있는 용량을 나타낸다. 이러한 분석을 통하여 두 약물의 병합효과를 CI < 1은 상승작용, CI = 1은 가중, CI > 1 길항작용으로 나타내었다. 그 결과는 도 4에 나타내었다.
도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이, 사람 유래 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 보르테조밉과 암로디핀을 각각 단독으로 처리한 경우는 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, 보르테조밉과 암로디핀을 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다. 이로써, 보르테조밉과 암로디핀의 병용 투여가 각종 고형암 세포의 보르테조밉에 대한 저항성을 극복하여 향상된 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 2. 칼필조밉 및 암로디핀의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 칼필조밉 및 암로디핀의 병용투여에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1-1.에서와 같이 배양한 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 각각 5×104(HeLa), 3×104(T98G), 5×104(MDA-MB 435S), 7×104(DLD-1)이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 칼필조밉(0~800 nM) 및 암로디핀(0~20μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하고 상기 실험예 1-2.와 동일한 방법으로 아이소볼로그램 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 5 및 도 6에 나타내었다.
도 5 및 도 6에 나타낸 바와 같이, 사람 유래 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 칼필조밉과 암로디핀을 각각 단독으로 처리한 경우는 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, 칼필조밉과 암로디핀을 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다. 이로써, 칼필조밉과 암로디핀의 병용투여가 각종 암 세포의 칼필조밉에 대한 저항성을 극복하여 향상된 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 3. MLN9708 및 암로디핀의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 MLN9708 및 암로디핀의 병용투여에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1-1.에서와 같이 배양한 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 각각 5×104(HeLa), 3×104(T98G), 5×104(MDA-MB 435S), 7×104(DLD-1)이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 MLN9708(0~1600 nM) 및 암로디핀(0~20μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하고 상기 실험예 1-2.와 동일한 방법으로 아이소볼로그램 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 7 및 도 8에 나타내었다.
도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같이, 사람 유래 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 MLN9708과 암로디핀을 각각 단독으로 처리한 경우는 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, MLN9708과 암로디핀을 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다. 이로써, MLN9708과 암로디핀의 병용 투여가 각종 고형암 세포의 MLN9708에 대한 저항성을 극복하여 향상된 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 4. 에폭소마이신 및 암로디핀의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 에폭소마이신 및 암로디핀의 병용투여에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1-1.에서와 같이 배양한 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 각각 5×104(HeLa), 3×104(T98G), 5×104(MDA-MB 435S), 7×104(DLD-1)이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 에폭소마이신(0~80 nM) 및 암로디핀(0~20μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하고 상기 실험예 1-2.와 동일한 방법으로 아이소볼로그램 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 9 및 도 10에 나타내었다.
도 9 및 도 10에 나타낸 바와 같이, 사람 유래 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 에폭소마이신과 암로디핀을 각각 단독으로 처리한 경우는 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, 에폭소마이신과 암로디핀을 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다. 이로써, 에폭소마이신과 암로디핀의 병용 투여가 각종 고형암 세포의 에폭소마이신에 대한 저항성을 극복하여 향상된 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 5. MG132 및 암로디핀의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 MG132 및 암로디핀의 병용투여에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1-1.에서와 같이 배양한 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 각각 5×104(HeLa), 3×104(T98G), 5×104(MDA-MB 435S), 7×104(DLD-1)이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 MG132(0~4μM) 및 암로디핀(0~20μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하고 상기 실험예 1-2.와 동일한 방법으로 아이소볼로그램 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 11 및 도 12에 나타내었다.
도 11 및 도 12에 나타낸 바와 같이, 사람 유래 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 MG132과 암로디핀을 각각 단독으로 처리한 경우는 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, MG132과 암로디핀을 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다. 이로써, MG132과 암로디핀의 병용 투여가 각종 고형암 세포의 MG132에 대한 저항성을 극복하여 향상된 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 6. 다발성 골수종 세포주에서 프로테아좀 저해제 및 암로디핀의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
다발성 골수종 세포주(RPMI-8226)에서 본 발명의 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀의 병용투여에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
6-1. 세포배양
본 실험에서 사용된 다발성 골수종 세포주(RPMI-8226)는 사람 유래 종양 세포주로, ATCC (American Type Culture Collection, USA)에서 분양받았다. 이 세포주를 배양 및 유지를 위해 10% FBS(fetal bovine serum), L-글루타민(2 mM), 페니실린(100 i.u./㎖) 및 스트렙토마이신(10 ㎎/㎖)이 포함되어 있는 DMEM 배지를 사용하였으며, 37℃, 5% CO2 배양기 내에서 배양하였다.
6-2. 세포생존율 측정 및 아이소볼로그램 분석
사람 유래 다발성 골수종 세포주(RPMI-8226)에 대한 본 발명의 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀 단독 또는 병용처리에 의한 세포생존율을 측정하기 위하여, 다발성 골수종 세포주(RPMI-8226)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 2×104이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 프로테아좀 저해제, 즉 보르테조밉(0~2nM), 칼필조밉(0~20nM), MLN9708(0~40nM), 에폭소마이신(0~4nM) 또는 MG132(0~0.2μM), 및 암로디핀(0~10μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하고 상기 실험예 1-2.와 동일한 방법으로 아이소볼로그램 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 13 및 도 14에 나타내었다.
도 13 및 도 14에 나타낸 바와 같이, 사람 유래 다발성 골수종 세포주(RPMI-8226)에서 프로테아좀 저해제 또는 암로디핀을 단독으로 처리한 경우에는 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, 프로테아좀 저해제와 암로디핀을 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다. 이로써, 프로테아좀 저해제 및 암로디핀의 병용 투여가 사람 유래 다발성 골수종 세포주(RPMI-8226)에서 향상된 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 7. 정상 세포에서 프로테아좀 저해제 및 암로디핀의 병용투여에 의한 세포 생존율 측정
정상 세포에서 본 발명의 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀의 병용투여가 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
7-1. 세포배양
본 실험에서 사용된 정상 유방상피세포주 (MCF-10A), 정상 대장섬유모세포주 (CCD-112CoN), 및 정상 대장상피세포주 (CCD-841CoN)는 ATCC (American Type Culture Collection, USA)로부터 분양받았다. 이들 세포의 배양 및 유지를 위하여, 정상 유방상피세포주 (MCF-10A)는 소 뇌하수체 추출물, 인슐린, 사람 상피 성장 인자, 히드로코르티손, 항생제가 포함된 MEGM (Mammary Epithelial Growth Medium) 배지를 사용하였고, 정상 대장섬유모세포주 (CCD-112CoN)와 정상 대장상피세포주 (CCD-841CoN)는 10% FBS(fetal bovine serum), L-글루타민(2 mM), 페니실린(100 i.u./㎖) 및 스트렙토마이신(10 ㎎/㎖)이 포함되어 있는 DMEM 배지를 사용하였으며, 37℃, 5% CO2 배양기 내에서 배양하였다.
7-2. 세포생존율 측정
정상 유방상피세포주(MCF-10A), 정상 대장섬유모세포주(CCD-112CoN), 및 정상 대장상피세포주(CCD-841CoN)에 대한 본 발명의 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물인 암로디핀 단독 또는 병용처리에 의한 세포생존율을 측정하기 위하여, 정상 유방상피세포주(MCF-10A), 정상 대장섬유모세포주(CCD-112CoN), 및 정상 대장상피세포주(CCD-841CoN)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 각각 6×104(MCF-10A), 7×104(CCD-112CoN), 7×104(CCD-841CoN)이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 프로테아좀 저해제, 즉 보르테조밉(0~20nM), 칼필조밉(0~100nM), MLN9708(0~100nM), 에폭소마이신(0~20nM) 또는 MG132(0~0.5μM), 및 암로디핀(0~10μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하였다. 그 결과를 도 15 내지 도 17에 나타내었다.
도 15 내지 도 17에 나타낸 바와 같이, 프로테아좀 저해제(보르테조밉, 칼필조밉, MLN9708, 에폭소마이신 또는 MG132) 및 암로디핀의 단독 및 병용처리가 정상 세포에서는 세포 사멸을 거의 유도하지 않음을 확인하였고, 상기 결과로부터 각 프로테아좀 저해제들과 암로디핀의 병용처리는 정상세포에는 영향을 거의 주지 않고 암 세포 선택적인 세포 사멸을 유도함을 알 수 있다.
실험예 8. 보르테조밉 및 레르카니디핀의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 보르테조밉 및 레르카니디핀의 병용투여에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1-1.에서와 같이 배양한 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 각각 5×104(HeLa), 3×104(T98G), 5×104(MDA-MB 435S), 7×104(DLD-1)이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 보르테조밉(0~80 nM) 및 레르카니디핀(0~20μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하고 상기 실험예 1-2.와 동일한 방법으로 아이소볼로그램 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 18 및 도 19에 나타내었다.
도 18 및 도 19에 나타낸 바와 같이, 사람 유래 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 보르테조밉과 레르카니디핀을 각각 단독으로 처리한 경우는 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, 보르테조밉과 레르카니디핀을 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다. 이로써, 보르테조밉과 레르카니디핀의 병용투여가 각종 암 세포의 보르테조밉에 대한 저항성을 극복하여 향상된 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 9. 칼필조밉 및 레르카니디핀의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 칼필조밉 및 레르카니디핀의 병용투여에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1-1.에서와 같이 배양한 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 각각 5×104(HeLa), 3×104(T98G), 5×104(MDA-MB 435S), 7×104(DLD-1)이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 칼필조밉(0~800 nM) 및 레르카니디핀(0~20μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하고 상기 실험예 1-2.와 동일한 방법으로 아이소볼로그램 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 20 및 도 21에 나타내었다.
도 20 및 도 21에 나타낸 바와 같이, 사람 유래 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 칼필조밉과 레르카니디핀을 각각 단독으로 처리한 경우는 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, 칼필조밉과 레르카니디핀을 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다. 이로써, 칼필조밉과 레르카니디핀의 병용투여가 각종 암 세포의 칼필조밉에 대한 저항성을 극복하여 향상된 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 10. MLN9708 및 레르카니디핀의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 MLN9708 및 레르카니디핀의 병용투여에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1-1.에서와 같이 배양한 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 각각 5×104(HeLa), 3×104(T98G), 5×104(MDA-MB 435S), 7×104(DLD-1)이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 MLN9708(0~1600 nM) 및 레르카니디핀(0~20μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하고 상기 실험예 1-2.와 동일한 방법으로 아이소볼로그램 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 22 및 도 23에 나타내었다.
도 22 및 도 23에 나타낸 바와 같이, 사람 유래 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 MLN9708과 레르카니디핀을 각각 단독으로 처리한 경우는 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, MLN9708과 레르카니디핀을 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다. 이로써, MLN9708과 레르카니디핀의 병용 투여가 각종 고형암 세포의 MLN9708에 대한 저항성을 극복하여 향상된 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 11. 에폭소마이신 및 레르카니디핀의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 에폭소마이신 및 레르카니디핀의 병용투여에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1-1.에서와 같이 배양한 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 각각 5×104(HeLa), 3×104(T98G), 5×104(MDA-MB 435S), 7×104(DLD-1)이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 에폭소마이신(0~80 nM) 및 레르카니디핀(0~20μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하고 상기 실험예 1-2.와 동일한 방법으로 아이소볼로그램 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 24 및 도 25에 나타내었다.
도 24 및 도 25에 나타낸 바와 같이, 사람 유래 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 에폭소마이신과 레르카니디핀을 각각 단독으로 처리한 경우는 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, 에폭소마이신과 레르카니디핀을 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다. 이로써, 에폭소마이신과 레르카니디핀의 병용 투여가 각종 고형암 세포의 에폭소마이신에 대한 저항성을 극복하여 향상된 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 12. MG132 및 레르카니디핀의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 MG132 및 레르카니디핀의 병용투여에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
구체적으로, 상기 실험예 1-1.에서와 같이 배양한 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 각각 5×104(HeLa), 3×104(T98G), 5×104(MDA-MB 435S), 7×104(DLD-1)이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 MG132(0~4μM) 및 레르카니디핀(0~20μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하고 상기 실험예 1-2.와 동일한 방법으로 아이소볼로그램 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 26 및 도 27에 나타내었다.
도 26 및 도 27에 나타낸 바와 같이, 사람 유래 자궁경부암 세포주(HeLa), 뇌종양 세포주(T98G), 유방암 세포주(MDA-MB 435S) 및 대장암 세포주(DLD-1)에서 MG132과 레르카니디핀을 각각 단독으로 처리한 경우는 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, MG132과 레르카니디핀을 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다. 이로써, MG132과 레르카니디핀의 병용 투여가 각종 고형암 세포의 MG132에 대한 저항성을 극복하여 향상된 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 13. 다발성 골수종 세포주에서 및 레르카니디핀의 병용투여에 따른 항암 효과 확인
다발성 골수종 세포주(RPMI-8226)에서 본 발명의 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀의 병용투여에 따른 항암 효과를 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
13-1. 세포배양
본 실험에서 사용된 다발성 골수종 세포주(RPMI-8226)는 사람 유래 종양 세포주로, ATCC (American Type Culture Collection, USA)에서 분양받았다. 이 세포주를 배양 및 유지를 위해 10% FBS(fetal bovine serum), L-글루타민(2 mM), 페니실린(100 i.u./㎖) 및 스트렙토마이신(10 ㎎/㎖)이 포함되어 있는 DMEM 배지를 사용하였으며, 37℃, 5% CO2 배양기 내에서 배양하였다.
13-2. 세포생존율 측정 및 아이소볼로그램 분석
사람 유래 다발성 골수종 세포주(RPMI-8226)에 대한 본 발명의 프로테아좀 저해제 및 레르카니디핀 단독 또는 병용처리에 의한 세포생존율을 측정하기 위하여, 다발성 골수종 세포주(RPMI-8226)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 2×104이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 프로테아좀 저해제, 즉 보르테조밉(0~2nM), 칼필조밉(0~20nM), MLN9708(0~40nM), 에폭소마이신(0~4nM) 또는 MG132(0~0.2μM) 및 레르카니디핀(0~10μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하고 상기 실험예 1-2.와 동일한 방법으로 아이소볼로그램 분석을 수행하였다. 그 결과를 도 28 및 도 29에 나타내었다.
도 28 및 도 29에 나타낸 바와 같이, 사람 유래 다발성 골수종 세포주(RPMI-8226)에서 프로테아좀 저해제 또는 레르카니디핀을 단독으로 처리한 경우에는 암세포 사멸을 유도하지 않았으나, 프로테아좀 저해제와 레르카니디핀을 병용처리한 경우에는 서로 상승적으로 암세포 사멸을 효과적으로 유도함을 확인하였다. 이로써, 프로테아좀 저해제 및 레르카니디핀의 병용 투여가 사람 유래 다발성 골수종 세포주(RPMI-8226)에서 향상된 항암 효과를 나타냄을 확인하였다.
실험예 14. 정상 세포에서 프로테아좀 저해제 및 레르카니디핀의 병용투여에 의한 세포 생존율 측정
정상 세포에서 본 발명의 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물인 레르카니디핀의 병용투여가 미치는 영향을 확인하기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
14-1. 세포배양
본 실험에서 사용된 정상 유방상피세포주 (MCF-10A), 정상 대장섬유모세포주 (CCD-112CoN), 및 정상 대장상피세포주 (CCD-841CoN)는 ATCC (American Type Culture Collection, USA)로부터 분양받았다. 이들 세포의 배양 및 유지를 위하여, 정상 유방상피세포주 (MCF-10A)는 소 뇌하수체 추출물, 인슐린, 사람 상피 성장 인자, 히드로코르티손, 항생제가 포함된 MEGM (Mammary Epithelial Growth Medium) 배지를 사용하였고, 정상 대장섬유모세포주 (CCD-112CoN)와 정상 대장상피세포주 (CCD-841CoN)는 10% FBS(fetal bovine serum), L-글루타민(2 mM), 페니실린(100 i.u./㎖) 및 스트렙토마이신(10 ㎎/㎖)이 포함되어 있는 DMEM 배지를 사용하였으며, 37℃, 5% CO2 배양기 내에서 배양하였다.
14-2. 세포생존율 측정
정상 유방상피세포주(MCF-10A), 정상 대장섬유모세포주(CCD-112CoN), 및 정상 대장상피세포주(CCD-841CoN)에 대한 본 발명의 프로테아좀 저해제 및 레르카니디핀 단독 또는 병용처리에 의한 세포생존율을 측정하기 위하여, 정상 유방상피세포주(MCF-10A), 정상 대장섬유모세포주(CCD-112CoN), 및 정상 대장상피세포주(CCD-841CoN)를 96 웰 플레이트에 웰 당 세포수가 각각 6×104(MCF-10A), 7×104(CCD-112CoN), 7×104(CCD-841CoN)이 되도록 접종하고, 다양한 농도의 프로테아좀 저해제, 즉 보르테조밉(0~20nM), 칼필조밉(0~100nM), MLN9708(0~100nM), 에폭소마이신(0~20nM) 또는 MG132(0~0.5μM), 및 레르카니디핀(0~10μM)을 각각 단독으로 또는 병용하여 24 시간 동안 처리하였다. 그 다음, 2μM 칼세인-아세톡실메틸 에스테르(Calcein AM, calcein acetoxymethyl ester)(Invitrogen , Carlsbad, CA)와 4μM 에티듐 동종이중체-1(EthD-1, ethidium homodimer)(Invitrogen , Carlsbad, CA)을 이용하여 세포 생존율을 측정하였다. 그 결과를 도 30 내지 도 32에 나타내었다.
도 30 내지 도 32에 나타낸 바와 같이, 프로테아좀 저해제(보르테조밉, 칼필조밉, MLN9708, 에폭소마이신 또는 MG132) 및 레르카니디핀의 단독 및 병용처리가 정상 세포에서는 세포 사멸을 거의 유도하지 않음을 확인하였고, 상기 결과로부터 각 프로테아좀 저해제들과 레르카니디핀의 병용처리는 정상세포에는 영향을 거의 주지 않고 암 세포 선택적인 세포 사멸을 유도함을 알 수 있다.
이하 본 발명의 상기 조성물을 포함하는 약학적 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명을 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1 : 정제의 제조
보르테조밉 3.5㎎
암로디핀 4mg
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예 2 : 캡슐제의 제조
보르테조밉 3.5㎎
암로디핀 4mg
옥수수전분 50㎎
유 당 50㎎
스테아르산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
제제예 3 : 주사제의 제조
보르테조밉 3.5㎎
암로디핀 4mg
소듐 메타비설파이트 3.0㎎
메틸파라벤 0.8㎎
프로필파라벤 0.1㎎
주사용 멸균 증류수 적량
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분을 혼합하여 주사제를 제조하였다.

Claims (10)

  1. 보르테조밉, 칼필조밉, MLN9708, 에폭소마이신 및 MG132로 구성되는 군으로부터 선택된 프로테아좀 저해제; 및 암로디핀 또는 레르카니디핀;을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 암은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 암의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  6. 보르테조밉, 칼필조밉, MLN9708, 에폭소마이신 및 MG132로 구성되는 군으로부터 선택된 프로테아좀 저해제; 및 암로디핀 또는 레르카니디핀;을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  7. 레르카니디핀을 유효성분으로 함유하며, 보르테조밉, 칼필조밉, MLN9708, 에폭소마이신 및 MG132로 구성되는 군으로부터 선택된 프로테아좀 저해제의 항암활성을 증진시키는 항암활성 증진용 약학조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제7항에 있어서, 상기 레르카니디핀은 뇌종양, 양성성상세포종, 악성성상세포종, 뇌하수체 선종, 뇌수막종, 뇌림프종, 핍지교종, 두개내인종, 상의세포종, 뇌간종양, 두경부 종양, 후두암, 구인두암, 비강/부비동암, 비인두암, 침샘암, 하인두암, 갑상선암, 흉부종양, 소세포성 폐암, 비소세포성 폐암, 흉선암, 종격동 종양, 식도암, 유방암, 남성유방암, 복부종양, 위암, 간암, 담낭암, 담도암, 췌장암, 소장암, 대장암, 항문암, 방광암, 신장암, 남성생식기종양, 음경암, 요도암, 전립선암, 여성생식기종양, 자궁경부암, 자궁내막암, 난소암, 자궁육종, 질암, 여성외부생식기암, 여성요도암, 피부암, 골수종, 백혈병 및 악성림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 암에 대한 프로테아좀 저해제의 항암활성을 증진시키는 것을 특징으로 하는, 항암활성 증진용 약학조성물.
KR1020140049821A 2014-04-25 2014-04-25 프로테아좀 저해제 및 디히드로피리딘계 화합물을 유효성분으로 함유하는 암의 예방 또는 치료용 조성물 KR101643041B1 (ko)

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