KR102000834B1 - 항암제 및 비스테로이드성 항염증제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
항암제 및 비스테로이드성 항염증제를 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 항암제 및 비스테로이드성 항염증제를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로서, 구체적으로 상기 약학적 조성물은 항암제 및 비스테로이드성 항염증제를 병용함으로써, 상기 항암제 또는 비스테로이드성 항염증제를 단독으로 사용하는 경우보다 암세포의 사멸율이 증가되고, 암세포 증식율이 감소되는 상승 효과를 나타냄에 따라 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 항암제 및 비스테로이드성 항염증제를 병용투여하여 암을 예방 또는 치료하는 화학요법 및 이를 위한 암 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
현재, 암의 치료를 위해서는 수술 요법, 방사선 치료 요법 및 화학요법 등이 사용되고 있다. 이 중에서, 화학요법은 항암제를 이용하여 암을 치료하는 방법을 말한다. 오늘날에는 약 60여종의 다양한 항암제가 사용되고 있으며, 최근 암 발생 및 암 세포의 특성에 관한 지식이 많이 알려짐에 따라, 새로운 항암제 개발에 관한 연구가 활발하게 진행되고 있다.
항암 화학치료에 있어 많은 환자들은 항암제의 부작용에 의하여 고통을 받고 있으며, 특히 항암제의 독성으로 인하여 제한적인 투여가 이루어지고 있다. 임상에서 사용되고 있는 항암물질은 암세포뿐만 아니라 정상세포에도 영향을 미치며 투여회수가 반복되면서 치료에 실패하는 등 부작용 및 항암제 내성과 같은 문제점을 가지고 있다. 암 자체의 다양성 및 발병기전의 다양화로 인해 야기되는 기존항암제의 부작용을 극복할 수 있는 새로운 형태의 항암제 치료물질 연구가 진행되고 있으며, 항암 화학증감제와의 병용요법은 항암제의 용량을 감소시켜 부작용을 경감시킬 수 있을 뿐 아니라 기존 항암제와 다른 타겟에 작용함으로써 항암활성을 증가시킬 수 있는 장점이 있다.
한편, 항암화학요법제의 타겟으로 알려져 있는 기전 중에 오토파지(autophagy)가 있다. 오토파지는 이중막을 가진 오토파고솜이 세포 내에 불필요한 소기관이나 단백질을 포식하여 리소좀을 통해 분해시키는 과정이며, 정상적으로 작동하지 않을 경우 세포의 항상성이 깨져 다양한 질병을 일으키는 원인이 된다. 또한 암세포는 저산소, 항암화학요법, 방사선조사와 같은 스트레스 상황에서 오토파지의 활성이 크게 증가되는 것이 관찰되었고 높아진 오토파지 활성을 통해 암세포는 항암약물에 대한 저항성을 가지게 된다. 따라서 오토파지를 억제하는 약물을 항암제와 병용투여하게 되면 상승된 효과를 기대할 수 있으며 오토파지 억제제로 잘 알려진 클로로퀸(chloroquine)과 하이드록시클로로퀸(hydroxychloroquine)과 같은 물질은 다양한 암에서 여러 항암요법과 함께 병용 투여하는 것이 임상시험 중에 있다.
이에, 본 발명자들은 비스테로이드성 항염증제 계열의 약물들을 이용하여 오토파지를 억제함으로써 항암제의 항암활성을 증가시킬 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 타목시펜(tamoxifen), 소라페닙(sorafenib), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil) 및 파클리탁셀(paclitaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 항암제; 및 다이클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 아세클로페낙(aceclofenac), 프루비프로펜(flurbiprofen) 및 덱시부프로펜(dexibuprofen)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs; NSAIDs)를 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물, 건강기능식품 조성물 및 건강식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 타목시펜(tamoxifen), 소라페닙(sorafenib), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil) 및 파클리탁셀(paclitaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 항암제; 및 다이클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 아세클로페낙(aceclofenac), 프루비프로펜(flurbiprofen) 및 덱시부프로펜(dexibuprofen)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs; NSAIDs)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일실시예에 있어서, 상기 암은 유방암, 간암, 대장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 타목시펜(tamoxifen), 소라페닙(sorafenib), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil) 및 파클리탁셀(paclitaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 항암제; 및 다이클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 아세클로페낙(aceclofenac), 프루비프로펜(flurbiprofen) 및 덱시부프로펜(dexibuprofen)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs; NSAIDs)를 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 타목시펜(tamoxifen), 소라페닙(sorafenib), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil) 및 파클리탁셀(paclitaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 항암제; 및 다이클로페낙(diclofenac), 나프록센(naproxen), 아세클로페낙(aceclofenac), 프루비프로펜(flurbiprofen) 및 덱시부프로펜(dexibuprofen)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs; NSAIDs)를 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물은 항암제 및 비스테로이드성 항염증제를 병용함으로써, 상기 항암제 또는 비스테로이드성 항염증제를 단독으로 사용하는 경우보다 암세포의 사멸율이 증가되고, 암세포 증식율이 감소되는 상승 효과를 나타냄에 따라 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 타목시펜(tamoxifen; TAM) 및 다이클로페낙(diclofenac; DCF)을 단독 또는 병용처리한 후, 유방암 세포주인 MCF7의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 타목시펜(TAM) 및 나프록센(naproxen)을 단독 또는 병용처리한 후, 유방암 세포주인 MCF7의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 타목시펜(TAM) 및 아세클로페낙(aceclofenac; ace)을 단독 또는 병용처리한 후, 유방암 세포주인 MCF7의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 타목시펜(TAM) 및 프루비프로펜(flurbiprofen)을 단독 또는 병용처리한 후, 유방암 세포주인 MCF7의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 타목시펜(TAM) 및 덱시부프로펜(dexibuprofen; dexi)을 단독 또는 병용처리한 후, 유방암 세포주인 MCF7의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 소라페닙(sorafenib; sora) 및 아세클로페낙(ace)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 HepG2의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 소라페닙(sora) 및 다이클로페낙(DCF)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 HepG2의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 소라페닙(sora) 및 프루비프로펜(flurbiprofen; flur)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 HepG2의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 소라페닙(sora) 및 덱시부프로펜(dexi)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 HepG2의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 소라페닙(sora) 및 나프록센(naproxen; nap)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 HepG2의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 소라페닙(sora) 및 나프록센(nap)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 HepG2의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 소라페닙(sora) 및 다이클로페낙(DCF)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 Huh7의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU) 및 다이클로페낙(DCF)을 단독 또는 병용처리한 후, 대장암 세포주인 HCT116의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU) 및 덱시부프로펜(dexi)을 단독 또는 병용처리한 후, 대장암 세포주인 HCT116의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU) 및 아세클로페낙(ace)을 단독 또는 병용처리하여 48시간 후의 대장암 세포주인 HCT116의 사멸세포 비율(% of dead cell)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 파클리탁셀(paclitaxel) 및 덱시부프로펜(dexi)을 단독 또는 병용처리한 후, 폐암 세포주인 A549의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 파클리탁셀(paclitaxel) 및 나프록센(nap)을 단독 또는 병용처리한 후, 폐암 세포주인 A549의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 타목시펜(TAM) 및 나프록센(naproxen)을 단독 또는 병용처리한 후, 유방암 세포주인 MCF7의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 타목시펜(TAM) 및 아세클로페낙(aceclofenac; ace)을 단독 또는 병용처리한 후, 유방암 세포주인 MCF7의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 타목시펜(TAM) 및 프루비프로펜(flurbiprofen)을 단독 또는 병용처리한 후, 유방암 세포주인 MCF7의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 타목시펜(TAM) 및 덱시부프로펜(dexibuprofen; dexi)을 단독 또는 병용처리한 후, 유방암 세포주인 MCF7의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 소라페닙(sorafenib; sora) 및 아세클로페낙(ace)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 HepG2의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 소라페닙(sora) 및 다이클로페낙(DCF)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 HepG2의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 소라페닙(sora) 및 프루비프로펜(flurbiprofen; flur)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 HepG2의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 소라페닙(sora) 및 덱시부프로펜(dexi)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 HepG2의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 소라페닙(sora) 및 나프록센(naproxen; nap)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 HepG2의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 소라페닙(sora) 및 나프록센(nap)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 HepG2의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 소라페닙(sora) 및 다이클로페낙(DCF)을 단독 또는 병용처리한 후, 간암 세포주인 Huh7의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU) 및 다이클로페낙(DCF)을 단독 또는 병용처리한 후, 대장암 세포주인 HCT116의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU) 및 덱시부프로펜(dexi)을 단독 또는 병용처리한 후, 대장암 세포주인 HCT116의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU) 및 아세클로페낙(ace)을 단독 또는 병용처리하여 48시간 후의 대장암 세포주인 HCT116의 사멸세포 비율(% of dead cell)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 파클리탁셀(paclitaxel) 및 덱시부프로펜(dexi)을 단독 또는 병용처리한 후, 폐암 세포주인 A549의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 파클리탁셀(paclitaxel) 및 나프록센(nap)을 단독 또는 병용처리한 후, 폐암 세포주인 A549의 사멸세포 비율(% of dead cell) 및 세포 증식율(cell proliferation, %)을 확인한 결과를 나타낸 것이다.
본 발명은 항암제(anti-cancer agnets) 및 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs; NSAIDs)를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명자들은 비스테로이드성 항염증제 계열의 약물들을 이용하여 오토파지를 억제함으로써 항암제의 항암활성을 증가시킬 수 있음을 확인하여 본 발명을 완성하였다. 구체적으로, NSAIDs는 이미 항염증 약으로서 오랜기간 사용되어온 안전성이 입증된 약물이며, 이를 항암제와 병용함으로써, 암세포 사멸율 증가 및 암세포 증식율 감소에 대한 상승 효과가 나타남을 실험적으로 입증함에 따라, 세포독성이 강한 항암제의 용량을 낮추어 독성은 경감시키면서 보다 큰 항암 효과를 기대할 수 있음을 확인하였다(실험예 1 내지 4 참조).
따라서, 본 발명은 타목시펜(tamoxifen; TAM), 소라페닙(sorafenib; sora), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU) 및 파클리탁셀(paclitaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 항암제; 및 다이클로페낙(diclofenac; DCF), 나프록센(naproxen), 아세클로페낙(aceclofenac; ace), 프루비프로펜(flurbiprofen; flur) 및 덱시부프로펜(dexibuprofen; dexi)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs; NSAIDs);를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공함에 특징이 있다.
본 발명에서의 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미하고, "치료"란 상기 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 의심 및 발병 개체의 증상이 호전되거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에 따른 상기 약학적 조성물은 타목시펜 및 다이클로페낙의 조합; 타목시펜 및 나프록센의 조합; 타목시펜 및 아세클로페낙의 조합; 타목시펜 및 프루비프로펜의 조합; 타목시펜 및 덱시부프로펜의 조합; 소라페닙 및 아세클로페낙의 조합; 소라페닙 및 다이클로페낙의 조합; 소라페닙 및 프루비프로펜의 조합; 소라페닙 및 덱시부프로펜의 조합; 소라페닙 및 나프록센의 조합; 5-플루오로우라실 및 다이클로페낙의 조합; 5-플루오로우라실 및 덱시부프로펜의 조합; 5-플루오로우라실 및 아세클로페낙의 조합; 파클리탁셀 및 덱시부프로펜의 조합; 및 파클리탁셀 및 나프록센의 조합;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조합일 수 있다. 바람직하게는, 타목시펜 및 다이클로페낙의 조합; 타목시펜 및 아세클로페낙의 조합; 타목시펜 및 프루비프로펜의 조합; 타목시펜 및 덱시부프로펜의 조합; 소라페닙 및 아세클로페낙의 조합; 소라페닙 및 다이클로페낙의 조합; 소라페닙 및 프루비프로펜의 조합; 소라페닙 및 덱시부프로펜의 조합; 소라페닙 및 나프록센의 조합; 5-플루오로우라실 및 다이클로페낙의 조합; 및 파클리탁셀 및 덱시부프로펜의 조합;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조합일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 타목시펜 및 다이클로페낙의 조합; 타목시펜 및 아세클로페낙의 조합; 소라페닙 및 다이클로페낙의 조합; 소라페닙 및 프루비프로펜의 조합; 소라페닙 및 덱시부프로펜의 조합; 및 소라페닙 및 나프록센의 조합;으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조합일 수 있다.
본 발명에 따른 상기 암은 다발성 골수종, 간암, 대장암, 유방암, 자궁암, 자궁경부암, 난소암, 전립선암, 뇌종양, 두경부암종, 흑색종, 골수종, 백혈병, 림프종, 위암, 폐암, 췌장암, 비소세포성폐암, 간암, 식도암, 소장암, 항문부근암, 나팔관암종, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병, 방광암, 신장암, 수뇨관암, 신장세포암종, 신장골반암종, 골암, 피부암, 두부암, 경부암, 피부흑색종, 안구내흑색종, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직육종, 요도암, 음경암, 중추신경계(central nervous system; CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수종양, 뇌간신경교종 및 뇌하수체선종으로 이루어진 그룹에서 선택되는 1종 이상의 암일 수 있다. 바람직하게는 유방암, 간암, 대장암 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다. 더욱 바람직하게는 유방암 및 간암으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 암의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 허용 가능한"이란 상기 조성물에 노출되는 세포나 인간에게 독성이 없는 특성을 나타내는 것을 의미한다. 상기 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제 화할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물은 유효성분으로서 상기 항암제 및 NSAIDs 이외에 공지된 항암제를 추가로 포함할 수 있고, 이들 질환의 치료를 위해 공지된 다른 치료와 병용될 수 있다. 다른 치료에는 화학요법, 방사선치료, 호르몬 치료, 골수 이식, 줄기-세포 대체치료, 다른 생물학적 치료, 면역치료 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약학적 조성물에 포함될 수 있는 항암제의 예시에는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents)로 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부술판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 항암 항생제(anti-cancer antibiotics)로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C) 및 블레오마이신(bleomycin); 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan) 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에서 사용되는 용어, "개체"란, 상기 암이 발병하였거나 발병할 수 있는 인간을 포함한 원숭이, 소, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 마우스, 쥐, 토끼 또는 기니아 피그를 포함한 모든 동물을 의미하고, 본 발명의 약학적 조성물을 개체에게 투여함으로써 상기 질환들을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 기존의 치료제와 병행하여 투여될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어, "투여"란, 임의의 적절한 방법으로 환자에게 소정의 물질을 제공하는 것을 의미하며, 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다. 본 발명의 약학적 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수도 있다. 바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스테르(예, 올레인산에칠 등), 알코올 류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 발육을 저지하기 위한 보존제 (예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약학적 담체를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 타목시펜(tamoxifen; TAM), 소라페닙(sorafenib; sora), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU) 및 파클리탁셀(paclitaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 항암제; 및 다이클로페낙(diclofenac; DCF), 나프록센(naproxen), 아세클로페낙(aceclofenac; ace), 프루비프로펜(flurbiprofen; flur) 및 덱시부프로펜(dexibuprofen; dexi)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs; NSAIDs);를 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공함에 특징이 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술 분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조 시에는 통상의 기술 분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한, 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한 없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항암제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
본 발명의 상기 건강기능식품 조성물은 본 발명의 항암제 및 NSAIDs를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 이외에 식품학적으로 허용 가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명의 용어, "식품보조첨가제"는 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 타목시펜(tamoxifen; TAM), 소라페닙(sorafenib; sora), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU) 및 파클리탁셀(paclitaxel)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 항암제; 및 다이클로페낙(diclofenac; DCF), 나프록센(naproxen), 아세클로페낙(aceclofenac; ace), 프루비프로펜(flurbiprofen; flur) 및 덱시부프로펜(dexibuprofen; dexi)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종의 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs; NSAIDs);를 포함하는 암 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공함에 특징이 있다.
본 발명의 상기 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 상기 항암제 및 비스테로이드성 항염증제를 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 조성물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
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실시예
> 항암제 및
NSAIDs
약물 시료 제조
항암제 약물인 타목시펜(tamoxifen; TAM), 소라페닙(sorafenib; sora), 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU) 및 파클리탁셀(paclitaxel)과 비스테로이드성항염증제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs; NSAIDs) 약물인 다이클로페낙(diclofenac; DCF), 아세클로페낙(aceclofenac; ace), 프루비프로펜(flurbiprofen; flur) 및 덱시부프로펜(dexibuprofen; dexi)은 모두 DMSO에 용해시켜 stock을 제조하였다.
NSAIDs 약물 나프록센(naproxen)은 물에 용해시켜 stock을 제조하였다.
세포 배양
인간 유방암 세포주 MCF7, 인간 간암 세포주 HepG2 및 인간 대장암 세포주 HCT116은 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS(fetal bovine serum), 1% 페니실린-스트렙토마이신(penicillin streptomycin) 및 1% 피루빈산(pyruvate)을 포함한 phenol red free Dulbecco's Modified Eagle Medium(phenol red free DMEM, HyClone BRL)을 이용하여 배양하였다.
인간 폐암 세포주 A549 및 인간 간암 세포주 Huh7은 37℃, 5% CO2 인큐베이터에서 10% FBS 및 1% penicillin streptomycin을 포함한 phenol red free Roswell Park Memorial Institute medium 1640(phenol red free RPMI 1640, Gipco BRL)을 이용하여 배양하였다.
모든 세포주는 American Type Culture Collection (Manassas, VA, USA)에서 분양받은 것을 사용하였다.
세포사멸 및 세포증식 측정 방법
항암제와 NSAIDs의 암세포에 대한 세포사멸 및 세포증식억제 효과를 시간대별로 확인하기 위하여 HCS(High Contents Screening)를 실시하였다.
Nunc™ MicroWell™ 96-Well Optical-Bottom Plates with Polymer Base에 각 세포주 10000개/100uL의 농도로 100uL씩 plate의 가장자리 부분을 제외한 well에 seeding하고 24시간 후에 YOYO-1 염료(dye) 100nM이 포함된 배지를 이용하여 약물 농도별로 3개의 well에 상기 실시예 1의 항암제 및 NSAIDs 약물을 단독 또는 병용하여 처리하였다. 약물 처리 후 30분동안 인큐베이션(incubation)한 뒤, BioTek Cytation 3 Cell Imaging Multi-Mode Reader를 이용하여 48시간 동안 2시간 간격으로 bright field 및 GFP filter에서 10X lens를 이용하여 하나의 well에서 가운데의 4부분의 영역의 이미지를 촬영하였다. 이때, YOYO-1은 세포의 사멸 및 증식에 큰영향을 미치지 않는 염료이며, 살아있는 세포에 대해서는 투과성이 없는 세포막 불투과성(impermeable) 염료로서, 세포가 죽었을 때는 세포막 투과성이 증가하므로 YOYO-1이 세포막 내로 들어가 핵을 염색시킬 수 있기 때문에 사멸한 세포(death cell)를 판별할 수 있다.
Bright field에서는 모든 세포 object의 수를 카운팅(counting)하고 GFP에서 YOYO-1 positive한 세포 object의 수를 카운팅하여 전체 세포의 수 대비 죽은 세포의 비율(%)을 ‘% of dead cell’이라 정의하여 각 약물의 암세포에 대한 독성(toxicity)을 측정하였다.
또한, bright field의 각 시간대별 세포 object의 수를 시작시점 시간(0시간)의 수로 각각 나눠서 시작시점의 값을 100%로 설정하여 세포가 얼마나 증가하는지 세포증식(cell proliferation) 비율(%)을 측정하였다.
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실험예
1> 유방암 세포에 대한 세포독성 및 세포증식 억제 효과
상기 실험예 1의 방법을 이용하여, 유방암 치료제로 알려진 타목시펜(TAM)과 NSAIDs의 병용에 따른 유방암 세포 MCF7에 대한 세포사멸 효과 및 세포증식 억제 효과를 평가하였다.
타목시펜(TAM)은 10uM 농도로 처리하였으며, 다이클로페낙(DCF) 500uM, 나프록센(naproxen) 1mM 및 2mM, 아세클로페낙(ace) 500uM, 800uM 및 1000uM, 프루비프로펜(flur) 750uM 및 1000uM 및 덱시부프로펜(dexi) 3mM 및 4mM을 각각 단독으로 처리하거나 상기 타목시펜(TAM) 10uM과 병용처리하였다.
먼저, 도 1에 나타난 바와 같이, 타목시펜(TAM) 및 다이클로페낙(DCF)의 병용처리시 단독처리군보다 세포사멸 비율(% of dead cell)이 현저하게 증가하는 상승효과를 확인하였다.
타목시펜(TAM) 10uM과 나프록센(naproxen) 1mM 또는 2mM의 병용처리군에서 각 약물 단독처리군보다 세포사멸 비율(% of dead cell)은 현저하게 증가하였고, 세포증식은 유의하게 감소되었다(도 2).
아세클로페낙(ace)은 500uM 및 1000uM 처리군에서 타목시펜(TAM)과의 상승작용이 나타나 유방암 세포사멸(cell death) 비율이 현저하게 증가됨이 확인되었으며, 1000uM에서는 단독처리군에서도 암세포사멸이 약간 증가하였고, 세포증식(cell proliferation)은 타목시펜 10uM 및 아세토클로페낙(ace) 1000uM 병용처리군에서 단독처리군보다 억제 효과가 비교적 증가된 것으로 나타났다(도 3).
타목시펜(TAM) 10uM 및 프루비프로펜(flur) 750uM 병용처리군에서, 약물 처리 40시간 후부터 단독처리군보다 세포사멸이 증가하였고, 프루비프로펜(flur) 1000uM을 병용처리한 군에서는 약물 처리 20시간 후부터 세포사멸이 현저하게 증가하는 것으로 나타났다(도 4). 세포증식 역시 병용처리군에서 단독처리군보다 모두 감소되었다(도 4).
타목시펜(TAM) 10uM과 덱시부프로펜(dexi) 3mM, 4mM을 병용처리했을 때 세포사멸과 세포증식의 억제 효과 모두 단독처리군보다 크게 증가되는 것을 확인하였다.(도 5)
따라서, 타목시펜(TAM)을 다이클로페낙(DCF), 나프록센(naproxen), 아세클로페낙(ace), 프루비프로펜(flur) 또는 덱시부프로펜(dexi)과 병용투여하는 경우, 두 약물의 상승작용에 의해 세포사멸 효과 또는 세포증식 억제효과가 현저하게 증가되어 유방암을 더 효과적으로 치료할 수 있음을 확인하였다.
| 실시 예 |
약물 투여량 | 투여 시간 (hr) |
% of dead cell | cell proliferation | ||||||
| 항암제 | NSAIDs | 항암제 단독투여 | NSAIDs 단독투여 | 병용 투여 |
항암제 단독투여 | NSAIDs 단독투여 | 병용 투여 |
|||
| 1 | 타목 시펜 (TAM) 10uM |
다이클로페낙 (DCF) | 500uM | 48 | 10.0 | 5.2 | 56.1 | 168.6 | 149.7 | 150.7 |
| 2 | 나프록센 (naproxen) | 1mM | 24 | 24.5 | 7.2 | 42.9 | 185.7 | 239.9 | 148.4 | |
| 3 | 2mM | 24 | 24.5 | 18.1 | 54.2 | 185.7 | 171.5 | 113.6 | ||
| 4 | 아세클로페낙 (ace) | 500uM | 48 | 10.4 | 5.1 | 34.5 | 175.7 | 154.4 | 223.1 | |
| 5 | 800uM | 48 | 10.4 | 4.9 | 49.3 | 173.5 | 190.8 | 177.0 | ||
| 6 | 1000uM | 48 | 10.4 | 24.1 | 61.9 | 175.7 | 228.6 | 135.2 | ||
| 7 | 프루비프로펜 (flur) | 750uM | 48 | 30.6 | 4.7 | 50.0 | 186.2 | 176.2 | 136.0 | |
| 8 | 1000uM | 48 | 30.6 | 8.8 | 72.9 | 186.2 | 152.6 | 130.4 | ||
| 9 | 덱시부프로펜 (dexi) | 3mM | 48 | 13.4 | 9.1 | 45.3 | 233.0 | 221.2 | 156.4 | |
| 10 | 4mM | 48 | 13.4 | 13.3 | 33.6 | 233.0 | 199.1 | 136.8 | ||
<
실험예
2> 간암 세포에 대한 세포독성 및 세포증식 억제 효과
상기 실험예 1의 방법을 이용하여, 간암 치료제로 알려진 소라페닙(sora)과 NSAIDs의 병용에 따른 간암 세포 HepG2 또는 Huh7에 대한 세포사멸 효과 및 세포증식 억제 효과를 평가하였다.
먼저, 간암 세포 HepG2에 대하여 소라페닙(sora)은 2.5uM 농도로 처리하였으며, 아세클로페낙(ace) 1000uM, 다이클로페낙(DCF) 100uM, 250uM 및 500uM, 프루비프로펜(flur) 1mM 및 2muM, 덱시부프로펜(dexi) 2mM 및 3mM 및 나프록센(naproxen) 500uM, 750uM, 1000uM 및 1500uM을 각각 단독으로 처리하거나 상기 소라페닙(sora) 2.5uM과 병용처리하였다. 이때, 소라페닙(sora) 2.5uM 및 다이클로페낙(DCF) 100uM 단독 또는 병용 처리군은 72시간동안 2시간 간격으로 세포사멸율 및 세포증식 정도를 측정하였다.
도 6에 나타난 바와 같이, 소라페닙(sora) 및 아세클로페낙(ace)의 병용처리군에서 약물처리 14시간 후부터 세포사멸(cell death)이 단독처리군보다 현저하게 증가되는 상승효과를 확인하였다.
소라페닙(sora)과 다이클로페낙(DCF) 100uM, 250uM 또는 500uM의 병용처리군 에서 각 약물 단독처리군보다 세포사멸이 현저하게 증가하였고, 세포증식은 소라페닙(sora) 2.5uM 및 다이클로페낙(DCF) 500uM 병용처리군에서 단독처리군보다 유의하게 감소되었다(도 7).
소라페닙(sora) 및 프루비프로펜(flur) 1mM 또는 2mM 병용처리군에서 단독처리군보다 세포사멸이 매우 크게 증가하였고, 프루비프로펜(flur) 1mM을 병용처리한 군에서는 약물 처리 34시간 후부터 단독처리군보다 세포증식이 더 억제되는 것으로 나타났다(도 8).
소라페닙(sora)과 덱시부프로펜(dexi) 2mM 또는 3mM과의 병용처리군 역시 세포사멸에 대한 상승작용이 나타나 암세포에 대한 세포독성이 현저하게 증가되었고, 2mM 병용처리군에서는 단독처리군보다 세포증식이 비교적 감소된 것으로 나타났다(도 9).
또한, 소라페닙(sora)과 나프록센(nap) 500uM, 750uM, 1000uM 및 1500uM과의 병용처리군 역시 세포사멸에 대한 상승작용이 나타나 암세포에 대한 세포독성이 현저하게 증가되었고 750uM 처리군을 제외한 다른 군에서는 세포증식 억제 또한 상승효과가 나타남을 확인할 수 있었다(도 10 및 11).
| 실시 예 |
약물 투여량 | 투여시간 (hr) |
% of dead cell | cell proliferation | ||||||
| 항암제 | NSAIDs | 항암제 단독투여 | NSAIDs 단독투여 | 병용 투여 |
항암제 단독투여 | NSAIDs 단독투여 | 병용 투여 |
|||
| 11 | 소라 페닙 (sora) 2.5uM |
아세클로페낙 (ace) | 1000uM | 48 | 10.9 | 22.5 | 56.9 | 125.8 | 104.7 | 110.4 |
| 12 | 다이클로페낙 (DCF) | 100uM | 72 | 13.1 | 2.9 | 42.2 | 210.0 | 260.2 | 129.2 | |
| 13 | 250uM | 48 | 10.6 | 9.7 | 41.1 | 128.2 | 132.2 | 103.4 | ||
| 14 | 500uM | 48 | 10.6 | 9.2 | 61.6 | 128.2 | 104.7 | 82.1 | ||
| 15 | 프루비프로펜 (flur) | 1mM | 48 | 16.9 | 4.0 | 53.6 | 122.1 | 137.3 | 97.7 | |
| 16 | 2mM | 48 | 16.9 | 29.0 | 69.1 | 122.1 | 119.0 | 106.3 | ||
| 17 | 덱시부프로펜 (dexi) | 2mM | 48 | 8.1 | 16.1 | 69.2 | 148.8 | 83.5 | 69.2 | |
| 18 | 3mM | 48 | 8.1 | 28.7 | 81.8 | 148.8 | 79.3 | 80.1 | ||
| 19 | 나프록센 (nap) |
500uM | 48 | 10.4 | 5.2 | 31.2 | 161.2 | 166.2 | 98.3 | |
| 20 | 750uM | 48 | 10.4 | 7.0 | 47.6 | 161.2 | 155.0 | 144.3 | ||
| 21 | 1000uM | 48 | 10.4 | 11.9 | 42.5 | 161.2 | 152.6 | 99.3 | ||
| 22 | 1500uM | 48 | 10.4 | 18.8 | 55.3 | 161.2 | 135.8 | 99.3 | ||
또 다른 간암 세포 Huh7에 대하여 소라페닙(sora) 5uM과 다이클로페낙(DCF) 100uM, 200uM 또는 300uM을 단독 또는 병용처리하여, 세포사멸율을 측정하였다.
그 결과, 도 12에 나타난 바와 같이, 소라페닙(sora) 및 다이클로페낙(DCF) 병용처리군 모두 단독처리군보다 세포사멸 효과가 현저하게 증가됨을 확인하였고, 특히, 300uM의 다이클로페낙(DCF) 처리군의 경우, 소라페닙(sora) 2.5uM과 병용처리한 군이 5uM과 병용처리한 경우보다 더 높은 세포사멸율을 보였다.
| 실 시 예 |
약물 투여량 | 투여 시간 (hr) |
% of dead cell | ||||
| 항암제 | NSAIDs | 항암제 단독투여 | NSAIDs 단독투여 | 병용투여 | |||
| 23 | 소라페닙 (sora) 2.5uM |
다이클로페낙 (DCF) |
100uM | 48 | 8.3 | 5.5 | 19.5 |
| 24 | 200uM | 48 | 8.3 | 15.3 | 50.7 | ||
| 25 | 300uM | 48 | 8.3 | 27.4 | 50.8 | ||
| 26 | 소라페닙 (sora) 5uM |
100uM | 48 | 7.8 | 5.5 | 36.3 | |
| 27 | 200uM | 48 | 7.8 | 15.3 | 38.5 | ||
| 28 | 300uM | 48 | 7.8 | 27.4 | 45.6 | ||
따라서, 소라페닙(sora)을 아세클로페낙(ace), 다이클로페낙(DCF), 프루비프 로펜(flur), 덱시부프로펜(dexi) 또는 나프록센(nap)과 병용투여하는 경우, 두 약물의 상승작용에 의해 세포사멸 효과 또는 세포증식 억제효과를 현저하게 증가시켜 간암을 더 효과적으로 치료할 수 있음을 확인하였다.
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실험예
3> 대장암 세포에 대한 세포독성 및 세포증식 억제 효과
상기 실험예 1의 방법을 이용하여, 대장암 치료제로 알려진 5-플루오로우라실(5-FU)과 NSAIDs의 병용에 따른 대장암 세포 HCT116에 대한 세포사멸 효과 및 세포증식 억제 효과를 평가하였다.
5-플루오로우라실(5-FU)은 3uM 농도로 처리하였으며, 다이클로페낙(DCF) 75uM, 덱시부프로펜(dexi) 3mM 및 4mM 및 나프록센(naproxen) 2mM을 각각 단독으로 처리하거나 상기 5-플루오로우라실(5-FU)과 병용처리하였다.
그 결과, 5-플루오로우라실(5-FU) 또는 다이클로페낙(DCF)을 단독처리한 군보다 두 약물을 병용처리한 군에서 세포사멸(cell death)이 현저하게 증가되는 상승효과가 나타났으며, 세포증식 역시 병용처리군에서 더 억제되는 것을 확인하였다(도 13).
5-플루오로우라실(5-FU)과 덱시부프로펜(dexi) 3mM 및 4mM 또는 아세클로페낙(ace) 500uM의 병용처리 역시 세포사멸이 크게 증가되는 것을 확인할 수 있었다(도 14 및 15).
따라서, 5-플루오로우라실(5-FU)을 다이클로페낙(DCF), 덱시부프로펜(dexi)또는 아세클로페낙(ace)과 병용투여하는 경우, 두 약물의 상승작용에 의해 세포사멸효과 또는 세포증식 억제효과가 현저하게 증가됨에 따라, 대장암을 훨씬 효과적으로 치료할 수 있음을 확인하였다.
| 실시예 | 약물 투여량 | 투여 시간 (hr) |
% of dead cell | cell proliferation | ||||||
| 항암제 | NSAIDs | 항암제 단독투여 | NSAIDs 단독투여 | 병용 투여 |
항암제 단독투여 | NSAIDs 단독투여 | 병용 투여 |
|||
| 29 | 5-플루오로 우라실 (5-FU) 3uM |
다이클로페낙 (DCF) | 75uM | 48 | 9.4 | 6.7 | 30.4 | 247.1 | 341.1 | 185.3 |
| 30 | 덱시부프로펜 (dexi) |
3mM | 48 | 9.3 | 32.0 | 55.0 | 261.4 | 163.3 | 128.3 | |
| 31 | 4mM | 48 | 9.3 | 39.2 | 60.5 | 261.4 | 168.6 | 169.5 | ||
| 32 | 아세클로페낙 (ace) |
500uM | 48 | 8.8 | 63.0 | 80.3 | - | - | - | |
<
실험예
4> 폐암
세포에
대한 세포독성 및 세포증식 억제 효과
상기 실험예 1의 방법을 이용하여, 폐암 치료제로 알려진 파클리탁셀(PAC) 및 NSAIDs를 병용처리하여 폐암 세포 A549에 대한 세포사멸 효과 및 세포증식 억제 효과를 평가하였다.
파클리탁셀(PAC)은 2.5nM 농도로 처리하였으며, 덱시부프로펜(dexi) 4mM 및 나프록센(nap) 2mM을 각각 단독으로 처리하거나 상기 파클리탁셀(PAC) 2.5nM과 병용처리하였다.
그 결과, 파클리탁셀(PAC)을 덱시부프로펜(dexi) 4mM과 병용투여 했을 때 약물에 의한 세포사멸이 크게 증가하였고, 세포증식 억제 효과 역시 상승되는 것을 확인할 수 있었다(도 16).
또한 파클리탁셀(PAC)과 나프록센(nap) 2mM을 병용투여 했을 때에도 세포사멸이 증가하였다(도 17).
따라서, 파클리탁셀(PAC)을 덱시부프로펜(dexi) 또는 나프록센(nap)과 병용투여하는 경우, 두 약물의 상승작용에 의해 세포사멸효과 또는 세포증식 억제효과가 증가됨에 따라, 대장암을 효과적으로 치료할 수 있음을 확인하였다.
| 실시예 | 약물 투여량 | 투여 시간 (hr) |
% of dead cell | cell proliferation | ||||||
| 항암제 | NSAIDs | 항암제 단독투여 | NSAIDs 단독투여 | 병용 투여 |
항암제 단독투여 | NSAIDs 단독투여 | 병용 투여 |
|||
| 33 | 파클리탁셀 (PAC) 2.5nM |
덱시부프로펜 (dexi) |
4mM | 48 | 2.2 | 30.9 | 62.5 | 327.4 | 203.6 | 169.7 |
| 34 | 나프록센 (nap) |
2mM | 48 | 14.9 | 32.2 | 52.7 | 117.3 | 125.2 | 134.4 | |
이제까지 본 발명에 대하여 그 바람직한 실시예들을 중심으로 살펴보았다. 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 본 발명의 본질적인 특성에서 벗어나지 않는 범위에서 변형된 형태로 구현될 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 개시된 실시예들은 한정적인 관점이 아니라 설명적인 관점에서 고려되어야 한다. 본 발명의 범위는 전술한 설명이 아니라 특허 청구범위에 나타나 있으며, 그와 동등한 범위 내에 있는 모든 차이점은 본 발명에 포함된 것으로 해석되어야 할 것이다.
Claims (8)
- 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs; NSAIDs)로서, 다이클로페낙(diclofenac; DCF); 및
항암제로서, 타목시펜(tamoxifen; TAM) 및 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU) 로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종;을 포함하고,
상기 다이클로페낙 및 상기 타목시펜을 포함할 경우 유방암 예방 또는 치료에 사용하는 것을 특징으로 하고;
상기 다이클로페낙 및 상기 5-플루오로우라실을 포함할 경우 대장암 예방 또는 치료에 사용하는 것을 특징으로 하는,
유방암 및 대장암 중 1종 이상의 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물. - 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs; NSAIDs)로서, 다이클로페낙(diclofenac; DCF); 및
항암제로서, 타목시펜(tamoxifen; TAM) 및 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종;을 포함하고,
상기 다이클로페낙 및 상기 타목시펜을 포함할 경우 유방암 예방 또는 개선에 사용하는 것을 특징으로 하고;
상기 다이클로페낙 및 상기 5-플루오로우라실을 포함할 경우 대장암 예방 또는 개선에 사용하는 것을 특징으로 하는,
유방암 및 대장암 중 1종 이상의 암 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물. - 비스테로이드성 항염증제(Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs; NSAIDs)로서, 다이클로페낙(diclofenac; DCF); 및
항암제로서, 타목시펜(tamoxifen; TAM) 및 5-플루오로우라실(5-Fluorouracil; 5-FU)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종;을 포함하고,
상기 다이클로페낙 및 상기 타목시펜을 포함할 경우 유방암 예방 또는 개선에 사용하는 것을 특징으로 하고;
상기 다이클로페낙 및 상기 5-플루오로우라실을 포함할 경우 대장암 예방 또는 개선에 사용하는 것을 특징으로 하는,
유방암 및 대장암 중 1종 이상의 암 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
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Applications Claiming Priority (1)
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| WO2016073835A1 (en) | 2014-11-06 | 2016-05-12 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Compositions and methods of diazeniumdiolate-based prodrugs for treating cancer |
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-
2017
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