CN102718772A - 一类羟喜树碱衍生物和其制剂的制备及临床应用 - Google Patents
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Abstract
本品为一类羟喜树碱的衍生物，简称联哌羟喜{化学名：(+)-(4S)-4-乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3’，4’，6’，7’]吲哚嗪[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)二酮及其(0-10)水合物}，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是羟喜树碱的前体药物，在体内转化为闭环的羟喜树碱，克服了羟喜树碱制剂(注射液、冻干针、口服制剂)开环，疗效差、不稳定的缺点；水溶性好，适合制成各种类型的制剂；将联哌羟喜加不同盐类制成不同的水溶性化合物及其水合物有利于制成各种制剂，质量稳定，疗效将明显优于羟喜树碱及其制剂。联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物及其制剂有片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液，大输液、冻干针。
Description
一、技术领域
本发明属一类羟喜树碱衍生物(简称联哌羟喜)和其制剂的制备及临床应用。
二、背景技术
羟喜树碱为喜树碱类前沿药物，其抗肿瘤效果比喜树碱高、毒性比喜树碱小，但是，其水溶性和酯溶性差，不易制成合适的制剂，必须开环，否则制成口服制剂不吸收，制成注射剂(开环)则不稳定，且开环效果较差。因此，将羟喜树碱制成前体药物，不仅解决了羟喜树碱不稳定、开环疗效不好的缺点，而且吸收好、易于制成不同的制剂，将完全取代羟喜树碱且将成为同类药物中的最优秀品种。
三、发明内容
(1)一种新型化合物(抗肿瘤药)联哌羟喜及其盐类及其盐类水合物原料及无菌原料联哌羟喜化学结构式如下：
化学名：(+)-(4S)-4-乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3’，4’，6’，7’]吲哚嗪[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)二酮及其(0-10)水合物。简称联哌羟喜。
联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是羟喜树碱的前体药物，在体内转化为闭环的羟喜树碱，克服了羟喜树碱制剂(注射液、冻干针、口服制剂)开环疗效差、不稳定的缺点；水溶性好，适合制成各种类型的制剂；质量稳定，疗效高明显优于羟喜树碱并将取代羟喜树碱。其抗肿瘤谱与羟喜树碱相同，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。
将联哌羟喜加不同盐类制成不同的水溶性化合物及其水合物(如：盐酸联哌羟喜及其水合物、硫酸联哌羟喜及其水合物、硝酸联哌羟喜及其水合物、磷酸联哌羟喜及其水合物、门冬氨酸联哌羟喜及其水合物、乳糖酸联哌羟喜及其水合物、乳酸联哌羟喜及其水合物、酒石酸联哌羟喜及其水合物、重酒石酸联哌羟喜及其水合物、枸橼酸联哌羟喜及其水合物、丙酸联哌羟喜及其水合物、甲磺酸联哌羟喜及其水合物、醋酸联哌羟喜及其水合物、亚硫酸酸联哌羟喜及其水合物、硬脂酸联哌羟喜及其水合物、烟酸联哌羟喜及其水合物、马来酸联哌羟喜及其水合物、苯甲酸联哌羟喜及其水合物、甘草酸联哌羟喜及其水合物、氢溴酸联哌羟喜及其水合物等)，有利于制成各种制剂，均为闭环，质量稳定，疗效将明显优于羟喜树碱及其制剂。联哌羟基喜盐类及其(0-10)水合物结构式有如下通式。
M代表联哌的数量；HA代表各种酸；n代表酸的量；X代有水的数量；m、n、X为0至10的自然数
(2)、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制备方法
①联哌羟喜制备方法
联哌羟喜合成系以喜树碱或羟喜树碱为起始原料，经(3×2)+2＝8条合成路线中至少一条路线合成制得，再经重结晶或柱层析纯化，精制制得。其合成路线见下表所示。
②联哌羟喜盐类及其盐类(0-10)水合物制备方法
联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是联哌羟喜分别与不同酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、门冬氨酸、乳糖酸、乳酸、酒石酸、重酒石酸、枸橼酸、丙酸、甲磺酸、醋酸、亚硫酸、硬脂酸、烟酸、马来酸等中的一种在水或其他适宜的溶剂中成盐溶解，再加入适宜的低级醇或醚或酮如甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮等溶剂中的至少一种使结晶析出而得。
联哌羟喜合成路线表
四哌啶基哌啶甲酰氯合成
(3)联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物及其制剂有片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液，大输液、冻干针。
I、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的注射液(注射用浓溶液)
①处方
②制备
取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物、等渗调节剂加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至200-500ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装制成的注射液(小针)。
II、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物的注射液(大输液)
①处方
②制备
取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物、等渗调节剂加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至10000ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装制成的注射液(大输液)。
III、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的粉针(冻干)
①处方
②制备
取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，加入填充剂，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至200ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装，冻干制成的注射剂(冻干针)。
IV、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的粉针(粉末分装)
(I)、干燥后分装
①处方
②制备
取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物、填充剂加入适当溶剂溶解，经或不经活性炭脱色、除热原，经微孔滤膜过滤，冻干或喷雾干燥，无菌分装，制成的注射剂(溶媒结晶)。
(II)、直接粉末分装
联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物不加入或加入填充剂，混匀后进行无菌分装制成的粉针。
V、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的口服液
①处方
②制备
取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物、矫味剂加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至1000ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装制成的口服液。
VI、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成固体制剂(片剂、胶囊、颗粒剂等)
①处方
联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物加中加入崩解剂、稀释剂、矫味剂中的一种或数种，混匀，加入粘合剂制软材，干燥后，整粒分装成颗粒剂；或加入润滑剂制成胶囊；或压片制成片剂。
(4)联哌羟喜及盐类制成的制剂时所用的辅料
①配制样品的溶剂
配制样品的溶剂可以是水、乙醇、注射用油中至少一种；
②pH调节剂
pH调节剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、依地酸钠、枸橼酸钠、碳酸钾、磷酸二氢钾(钠)、磷酸氢二钾(钠)、依地酸、盐酸、枸橼酸、门冬氨酸、葡萄糖酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚硫酸中至少一种。
③填充剂
填充剂可以是右旋糖酐、环糊精类、甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖中至少一种。
④固体分散剂(崩解剂、稀释剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂)
固体分散剂(崩解剂、稀释剂、矫味剂)可以是淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、食用香精中至少一种、蔗糖、阿司帕坦、甜菊素、安塞蜜；粘合剂可以是水、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中至少一种，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中至少一种。
(5)联哌羟喜及盐类制成的制剂的临床应用
联哌羟喜临床用作抗肿瘤药，其抗肿瘤谱与羟喜树碱相同，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。
四、具体实施方式
实例1：
盐酸联哌羟喜合成(自羟喜树碱起)
(1)4-哌啶基哌啶甲酰氯的合成
在装有干燥管的100ml反应瓶中加入三光气2.82g(9.5mmol)、二氯甲烷20ml，冷却到-10℃，滴加4-哌啶基哌啶1.6g(9.5mmol)、二氯甲烷20ml与三乙胺63.9ml(28.5mmol)组成的混合液，加毕自然升至室温，过滤，滤液浓缩至一半，再次过滤。弃去滤饼，滤液浓缩至干得产物2.02g，收率：81％。
(2)盐酸联哌羟喜的合成
取10-羟基喜树碱1.4g(2.6mmol)、吡啶50ml，电磁搅拌器使之溶解，将4-哌啶基哌啶甲酰氯1.16g(5.04mmol)溶于二氯甲烷30ml，滴加反应液，搅拌过夜。滤液真空浓缩至干，加二氯甲烷50ml，以水洗至中性。经无水Na2SO4干燥，通入HCl气，析出黄色固体，用甲醇-乙醚重结晶得产物1.4g，收率：90％。经结构确证为该结构。
实例2
盐酸联哌羟喜合成(自羟喜树碱起)
(1)10-氯甲酰氧基喜树碱的合成：
将7-乙基-10-羟基喜树碱500mg(1.27mmol)悬浮于干燥的二恶烷(400ml)中，加入2ml三乙胺，加热使之溶解。边加入临时调制的碳酰氯边在室温下搅拌，在活性炭催化剂的存在下分解其中的碳酰氯二聚体(氯甲酸三氯甲酯)(400ml)。0.5小时后，当确认原料消失后，滤去不溶物，再于减压下蒸去溶剂，便得到10-氯甲酰氧基喜树碱的白色粉末565mg(97.0％)。
(2)盐酸联哌羟喜的合成
将10-氯甲酰氧基喜树碱300mg(0.66mmol)悬浮于干燥的二恶烷(50ml)中，加入4-哌啶基哌啶330mg(1.96mmol)，在不加热或加热下搅拌使原料消失。然后在减压下蒸去溶剂，将残留物用硅胶层析法分离精制可得到联哌羟喜151mg(39.0％)。经结构确证为该结构。
实例3
注射用盐酸联哌羟喜制备
(1)处方
(2)操作方法
取盐酸联哌羟喜(相当于羟喜树碱500mg)加水溶解，加0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为2.5～6.0，加入甘露醇10g，经活性炭脱色、除热原，经微孔滤膜过滤，定容至200ml，按2ml/瓶分装，冻干即得。
实例4
盐酸联哌羟喜注射液的制备
(1)处方
(2)操作方法
取盐酸联哌羟喜(相当于羟喜树碱500mg)加水溶解，加0.1mol/L盐酸溶液调节pH值为2.5～6.0，加入甘露醇10g，经活性炭脱色、除热原，经微孔滤膜过滤，定容至200ml，按2ml/瓶分装，灭菌，即得。
Claims (5)
1.一类羟喜树碱的衍生物(简称联哌羟喜)原料及无菌原料
联哌羟喜化学结构式如下：
化学名：(+)-(4S)-4-乙基-4-羟基-9[(4-哌啶基哌啶)羰基]-1H-吡喃并[3’，4’，6’，7’]吲哚嗪[1，2-b]喹啉-3，14-(4H，12H)二酮及其(0-10)水合物。简称联哌羟喜。
联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是羟喜树碱的前体药物，在体内转化为闭环的羟喜树碱，克服了羟喜树碱制剂(注射液、冻干针、口服制剂)开环疗效差、不稳定的缺点；水溶性好，适合制成各种类型的制剂；质量稳定，疗效高明显优于羟喜树碱并将取代羟喜树碱。其抗肿瘤谱与羟喜树碱相同，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。
将联哌羟喜加不同盐类制成不同的水溶性化合物及其水合物(如：盐酸联哌羟喜及其水合物、硫酸联哌羟喜及其水合物、硝酸联哌羟喜及其水合物、磷酸联哌羟喜及其水合物、门冬氨酸联哌羟喜及其水合物、乳糖酸联哌羟喜及其水合物、乳酸联哌羟喜及其水合物、酒石酸联哌羟喜及其水合物、重酒石酸联哌羟喜及其水合物、枸橼酸联哌羟喜及其水合物、丙酸联哌羟喜及其水合物、甲磺酸联哌羟喜及其水合物、醋酸联哌羟喜及其水合物、亚硫酸酸联哌羟喜及其水合物、硬脂酸联哌羟喜及其水合物、烟酸联哌羟喜及其水合物、马来酸联哌羟喜及其水合物、苯甲酸联哌羟喜及其水合物、甘草酸联哌羟喜及其水合物、氢溴酸联哌羟喜及其水合物等)，有利于制成各种制剂，均为闭环，质量稳定，疗效将明显优于羟喜树碱及其制剂。联哌羟基喜盐类及其(0-10)水合物结构式有如下通式。
M代表联哌的数量；HA代表各种酸；n代表酸的量；X代有水的数量；m、n、X为0至10的自然数。
2.联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制备方法
①联哌羟喜制备方法
联哌羟喜合成系以喜树碱或羟喜树碱为起始原料，经(3×2)+2＝8条合成路线中至少一条路线合成制得，再经重结晶或柱层析纯化，精制制得。其合成路线见下图1所示。
②联哌羟喜盐类及其盐类(0-10)水合物制备方法
联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物是联哌羟喜分别与不同酸，如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、门冬氨酸、乳糖酸、乳酸、酒石酸、重酒石酸、枸橼酸、丙酸、甲磺酸、醋酸、亚硫酸、硬脂酸、烟酸、马来酸等中的一种在水或其他适宜的溶剂中成盐溶解，再加入适宜的低级醇或醚或酮如甲醇、乙醇、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯、丙酮等溶剂中的至少一种使结晶析出而得。
联哌羟喜合成路线
四哌啶基哌啶甲酰氯合成 。
3.联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物及其制剂有片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、注射液，大输液、冻干针。
I、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的注射液(注射用浓溶液)
①处方
②制备
取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物、等渗调节剂加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至200-500ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装制成的注射液(小针)。
II、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物的注射液(大输液)
①处方
②制备
取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物、等渗调节剂加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至5000-50000ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装制成的注射液(大输液)。
III、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的粉针(冻干)
①处方
②制备
取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，加入填充剂，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至200ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装，冻干制成的注射剂(冻干针)。
IV、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的粉针(粉末分装)
(I)、干燥后分装
①处方
②制备
取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物、填充剂加入适当溶剂溶解，经或不经活性炭脱色、除热原，经微孔滤膜过滤，冻干或喷雾干燥，无菌分装，制成的注射剂(溶媒结晶)。
(II)、直接粉末分装
联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物不加入或加入填充剂，混匀后进行无菌分装制成的粉针。
V、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成的口服液
①处方
②制备
取联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物、矫味剂加入适当溶剂溶解，加入酸或酸性盐或碱或碱性盐调节pH值，1.5～12，经或不经活性炭脱色、除热原，定容至1000ml，经微孔滤膜过滤，灭菌或无菌分装制成的口服液。
VI、联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物制成固体制剂(片剂、胶囊、颗粒剂等)
①处方
联哌羟喜及其盐类及其盐类(0-10)水合物加中加入崩解剂、稀释剂、矫味剂中的一种或数种，混匀，加入粘合剂制软材，干燥后，整粒分装成颗粒剂；或加入润滑剂制成胶囊；或压片制成片剂。
4.联哌羟喜及盐类制成的制剂时所用的辅料
①配制样品的溶剂
配制样品的溶剂可以是水、乙醇、注射用油中至少一种；
②pH调节剂
pH调节剂可以是氢氧化钠、氢氧化钾、氨水、碳酸钠、碳酸氢钠、依地酸钠、枸橼酸钠、碳酸钾、磷酸二氢钾(钠)、磷酸氢二钾(钠)、依地酸、盐酸、枸橼酸、门冬氨酸、葡萄糖酸、硫酸、硝酸、磷酸、亚硫酸中至少一种。
③填充剂
填充剂可以是右旋糖酐、环糊精类、甘露醇、山梨醇、氯化钠、葡萄糖、乳糖中至少一种。
④固体分散剂(崩解剂、稀释剂、矫味剂、粘合剂、润滑剂)
固体分散剂(崩解剂、稀释剂、矫味剂)可以是淀粉、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、乳糖、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、食用香精中至少一种、蔗糖、阿司帕坦、甜菊素、安塞蜜；粘合剂可以是水、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中至少一种，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉中 至少一种。
5.联哌羟喜及盐类制成的制剂的临床应用
联哌羟喜临床用作抗肿瘤药，其抗肿瘤谱与羟喜树碱相同，为广谱抗肿瘤药，对原发性肝癌、胃癌、头颈部腺源性上皮癌、白血病、直肠癌、膀胱癌等恶性肿瘤均有疗效。
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|---|---|---|---|
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Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102988366A (zh) * | 2012-12-31 | 2013-03-27 | 成都中医药大学 | 羟喜树碱的用途及鼻腔给药剂 |
| CN103848840A (zh) * | 2012-12-03 | 2014-06-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 喜树碱衍生物及其医药用途 |
| EP2881396A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-10 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of irinotecan |
| CN107898777A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-04-13 | 江苏理工学院 | 一种天冬甜素的新用途 |
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2012
- 2012-04-17 CN CN2012101119998A patent/CN102718772A/zh active Pending
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103848840A (zh) * | 2012-12-03 | 2014-06-11 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 喜树碱衍生物及其医药用途 |
| CN102988366A (zh) * | 2012-12-31 | 2013-03-27 | 成都中医药大学 | 羟喜树碱的用途及鼻腔给药剂 |
| CN102988366B (zh) * | 2012-12-31 | 2014-07-02 | 成都中医药大学 | 羟喜树碱的用途及鼻腔给药剂 |
| EP2881396A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-10 | Synbias Pharma AG | Method for the synthesis of irinotecan |
| WO2015082240A1 (en) * | 2013-12-03 | 2015-06-11 | Synbias Pharma Ag | Method for the synthesis of irinotecan |
| JP2016539107A (ja) * | 2013-12-03 | 2016-12-15 | シンバイアス ファーマ アー・ゲー | イリノテカンの合成方法 |
| US9765083B2 (en) | 2013-12-03 | 2017-09-19 | Synbias Pharma Ag | Method for the synthesis of irinotecan |
| KR101813423B1 (ko) | 2013-12-03 | 2017-12-28 | 신바이어스 파마 아게 | 이리노테칸의 합성 방법 |
| RU2648989C2 (ru) * | 2013-12-03 | 2018-03-29 | Синбиас Фарма АГ | Способ получения иринотекана |
| CN107898777A (zh) * | 2017-10-30 | 2018-04-13 | 江苏理工学院 | 一种天冬甜素的新用途 |
| CN107898777B (zh) * | 2017-10-30 | 2020-05-05 | 江苏理工学院 | 一种天冬甜素的新用途 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20121010 |